MXPA03008666A - Uso de antagonistas de lhrh para el tratamiento de demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis intermedias. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al tratamiento de la demencia y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer con dosis intermedias de antagonistas de LHRH que no provocan una castracion. Un antagonista preferido de LHRH es el cetrorelix.

Description

DE ANTAGONISTAS DE LHRH PARA EL TRATAMIENTO DEMENCIA Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CON DOSIS INTERMEDIAS La presente invención se refiere al tratamiento de la demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis intermedias de antagonistas de LHRH que no provocan una castración. FURUYA, Shuichi et al, en WO 01/78780 enseñan las prevenciones y los remedios para la enfermedad de Alzheimer que contienen un compuesto que tiene antagonismo de GnRH, que tienen efectos de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer con poca toxicidad. Se ha mostrado en un estudio realizado por Bowen R.L. et al. que las concentraciones en suero de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) fueron significativamente más altas en individuos que sufren de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer. Bowen R.L. et al. proponen en su solicitud de patente CA 2,309,395 (prioridad de los Estados Unidos de Junio 4 de 1999, 09/326,180) disminuir el FSH y LH a niveles mínimos mediante el uso de dosis de castración de análogos de la hormona liberadora de LH (LHRH) , ya sea super-agonistas o antagonistas.

Este tratamiento podría ser acompañado por efectos colaterales altamente indeseables ya que la disminución de los niveles de hormona sexuales a niveles de castración podría dar como resultado la pérdida o la reducción de la libido, el deseo sexual y la potencia sexual. En hombres y en mujeres pre-menopáusicas , ese tratamiento podría dar también como resultado los síntomas típicos de la declinación de las hormonas sexuales como los bochornos, etc. Las mujeres podrían sufrir adicionalmente de pérdida de los minerales óseos que podrían limitar el tratamiento. Estos efectos colaterales podrían ser reducidos por la terapia de reemplazo de hormonas. Se ha encontrado ahora que el tratamiento con dosis intermedias de antagonistas del LHRH da como resultado una disminución sub-máxima de FSH y LH a niveles normales, que deja los niveles de las hormonas sexuales por arriba del umbral de castración. Este tratamiento es altamente ventajoso ya que da los resultados deseados de normalización de los niveles de FSH y LH sin los efectos colaterales indeseables del bloqueo de hormonas sexuales. De este modo, el tratamiento adicional del reemplazo de hormonas sexuales se vuelve superfluo.

La presente invención se refiere al tratamiento de la demencia y enfermedades neurodegenera ivas con dosis intermedia de antagonistas de LHRH, en donde el antagonista es preferentemente cetrorelix, teverelix, antide o abarelix. El antagonista puede también ser el antagonista de LHRH, D63 153 (Ac-D-Nal -D-pCl - Phe -D- Pal - Ser-N-Me - Tyr-D-Hci -Nle-Arg- Pro-D -Ala-NH2 ) como se describe en la solicitud del PCT WO 00/55190 Al. Los antagonistas de LHRH mencionados pueden también mostrar una estructura de esqueleto heterocíclico . Tales peptidomimét icos pueden ser por ej emplo : 1- [7 -eloro -3 - (3 , 5 -dimet il - fenil ) -2-oxo-4- (2-piperidin-2-il -etoxi) - 1 , 2 -dihidro-qinol in- 6 - il] -3 -piridin-2-il-urea (descrito en WO 97/44339), -[benci 1 -metil -amino-metil]-2 - ter-but il - 8 - (2-f luoro-bencil ) -6- ( 3 -me oxi - feni 1 ) -7-metil-8H-imidazo[l , 2a]pirimidin- 5 -ona (descrito en WO 01/29044), éster 1-etilpropí 1 ico del ácido 2 - (2 , 5-dimetil-furan-3-il) -8- (2 - fluoro-bencil ) -3- ([metil- (2 -piridin-2 -il-e il) -amino]-metil) -5-oxo-5, 8-dihidro-imidazo[l , 2a]pirimidin-6-carboxílico (descrito en WO 00/69859) , 3 - ( (2- [2- (3,5-difluoro-fenil) -1- ( 2 -metoxi -benzoi 1 ) -2 -oxo-e il iden]-2 ,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-il-amino) -metil ) -benzonitrilo (descrito en WO 02/02533) .

El antagonista de LHRH es administrado en una dosis mensual de 10 a 100 mg por mes y el tratamiento es repetido mensualmente , cada dos meses o dura varios meses . En una modalidad preferida el antagonista de LHRH es administrado en una dosis mensual de 30 a 60 mg por mes y el tratamiento es repetido mensualmente, cada dos meses o cada varios meses. Las formulaciones farmacéuticas del antagonista del LHRH adecuado para el manejo terapéutico de la demencia y las enfermedades neurodenerat ivas , puede ser por ejemplo: a) formulaciones de sal de acetato del compuesto activo en la concentración de 1 mg/l mi o menos, donde el polvo liofilizado puede ser disuelto en agua para inyección o en ácido glucólico; b) las formulaciones de sal de acetato de los compuestos activos en la concentración de 1.5 mg/l mi hasta 5.0 g/l mi, preferentemente 2.5 mg/ml donde el polvo liofilizado puede estar disuelto en agua para inyección o en ácido glucólico; c) formulaciones de sal de pamoato de los compuestos activos en la concentración de 10 mg/1 mi hasta 30 mg/l mi, preferentemente 15 mg/l mi donde el polvo liofilizado puede ser disuelto en ácido glucónico o en agua para inyección. Los excipientes adecuados y las formas de dosificación adecuadas son por ejemplo descritos por K.H. Bauer, K.-H. Frómming y C. Führer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie , 6a edición, Stuttgart 1999, páginas 163-186 (excipientes) y páginas 227-386 (formas de dosificación) , incluyendo las referencias citadas en ésta. El antagonista de LHRH puede ser administrado por ejemplo de manera subcutánea, oral, intramuscular o inhalación . La enfermedad como se mencionó, por ejemplo puede ser tratada de acuerdo con el siguiente esquema.

Ejemplo En una modalidad de la invención se administra una dosis simple de 30-60 mg de cetrorelix mediante inyección, por mes. El tratamiento es continuado mensualmente . En otra modalidad más, el tratamiento es continuado cada dos meses o cada varios meses después de la administración de la dosis simple.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un antagonista de LHRH para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia y enfermedades neurogenerativas en humanos, mediante la administración de dosis intermedias, que no provocan una castración.

2 . Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis simple mensual está en el intervalo de 10-100 mg de antagonista de LHRH.

3. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 , caracterizado porque la dosis simple mensual es de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg de antagonista de LHRH.

4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la administración es continuada en una base mensual o cada dos meses o cada varios meses.

5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la enfermedad tratada es la enfermedad de Alzheimer.

6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es cetrorelix.

7. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es teverelix.

8. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es antide.

9. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es abarelix.

10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es D-63 153 (Ac-D-Nal-D-pCl -Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2) .

11. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antagonista de LHRH es un peptidomimético .

12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el pept idomimético es un compuesto: - 1-[7 -cloro- 3 - ( 3 , 5 -dimet il - fenil ) -2 -oxo-4 - (2-piperidin-2-i 1 -etoxi ) - 1 , 2 -dihidro-qinol in- 6 -il]-3-piridin-2-il-urea; - 3 - [bencil -met il -amino-meti 1] - 2 - ter-but il - 8 - ( 2 -f luoro-bencil ) -6- ( 3 -metoxi - fenil ) - 7 -met il - 8H-imidazo[l , 2 ajpirimidin- 5 -ona ; - éster 1 -etilpropí 1 ico del ácido 2 - ( 2 , 5 -dimet il - furan- 3 - il ) - 8 - (2 - fluoro-bencil) -3- ([metil- (2 -piridin-2 -il-etil) -amino]-metil ) -5-oxo-5 , 8 -dihidro- imidazo[l , 2a]pirimidin-6-carboxílico; o 3 - ( (2-[2- (3, 5 -dif luoro- fenil ) -1- ( 2 -metoxi -benzoil ) -2-oxo-et il iden]-2 , 3 - dihidro- lH-benzoimidazol-5-il-amino) -metil) -benzoni trilo .