KR20090043542A - 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염 및 그의 제제 - Google Patents

벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염 및 그의 제제 Download PDF

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KR20090043542A
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람푸르나 굴라팔리
아마드 하샤쉬
피오트르 에이치. 카르핀스키
캉웬 엘. 린
에릭 엠. 로에저
아우구스투스 오. 오크하마페
폴 앨런 서튼
에두아르도 시
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노파르티스 아게
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Abstract

벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염, 특히 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염이 제공된다. 상기 염 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 제제, 및 상기 조성물 및 제제의 제조 방법이 제공된다.
벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염, 제제, 암, 맥관형성

Description

벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염 및 그의 제제 {SALTS OF BENZIMIDAZOLYL PYRIDYL ETHERS AND FORMULATIONS THEREOF}
본 발명은 전반적으로, 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염 및 상기 염의 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 내용은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염, 및 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 투여 제형, 및 상기 제제를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
암의 발병에 키나제가 관여한다는 점은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 종양형성과 연관된 것으로 알려져 있는 키나제에는 Raf 세린/트레오닌 키나제 및 수용체 티로신 키나제 (RTK)가 포함된다. 상기 두 유형의 키나제는, 궁극적으로 전사 인자를 인산화시키는 신호 전달 경로의 일부이다. 상기 경로 내에서, Raf 키나제는 증식, 분화, 생존, 발암성 형질전환 및 아팝토시스 (apoptosis)와 같은 수많은 세포 기능에 영향을 미치며 그러한 세포 기능을 조절하는 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 모듈의 일부이다.
여러 Raf 키나제 억제제가 시험관내 및/또는 생체내 분석에서 종양 세포 증식을 억제하는 효능을 나타내는 것으로 기술되었다 (예를 들어, 미국 특허 제6,391,636호, 제6,358,932호, 제6,037,136호, 제5,717,100호, 제6,458,813호, 제6,204,467호 및 제6,268,391호 참조). 다른 특허 및 특허출원에서는 백혈병의 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,391호 및 제6,204,467호, 및 미국 특허출원 공보 제20020137774호; 제20020082192호; 제20010016194호; 및 제20010006975호 참조), 또는 유방암의 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,358,932호; 제5,717,100호; 제6,458,813호; 제6,268,391호; 및 제6,204,467호, 및 미국 특허출원 공보 제20010014679호 참조)가 시사된다. 초기 임상 시험에서는, B-Raf를 또한 억제하는 Raf-1 키나제 억제제가 항암 요법에서의 치료제로서 가능성을 나타냈다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248 (2002)]; [Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253 (2002)]).
수용체 티로신 키나제 (RTK), 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR)는 성체 조직의 발달성 세포 성장 및 분화, 리모델링 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다 (문헌 [Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 729:895-898 (1995)]; [van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 (1994)]). VEGF 및 VEGF 하위군의 구성원은 혈관 투과능 및 내피 세포 이동 및 증식을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 맥관형성 (angiogenesis) 및 혈관형성 (vasculogenesis)을 유도할 수 있다 (문헌 [Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997)]; [Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989)]; [Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478 (1989)]; [Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989)]; [Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801-3806 (1989)]).
맥관형성은 조직에서 새로운 혈관이 형성되는 과정이며, 암 세포의 성장에 있어서 중요하다. 암에서, 한 무리의 암 세포들이 특정 크기, 즉 직경 약 1 내지 2 mm에 도달하면, 확산으로는 충분한 산소 및 영양소가 암 세포에게 공급되기에 충분하지 않기 때문에 종양이 보다 크게 성장하기 위해 이들 암세포가 혈액 공급을 발달시켜야 한다. 따라서, 맥관형성에 관여하는 키나제의 억제에 의한 맥관형성 억제는 암 세포 증식을 중지시킬 것으로 예상된다.
맥관형성을 억제하고/거나, 종양의 증식을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Ras, Raf, 돌연변이 B-Raf, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRβ, CSF-1R과 같은 키나제를 억제하는 한 화합물 부류는 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르로 알려져 있는 화합물 부류이다. 각종 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 합성 및 사용 방법이 WO 2003/082272 및 WO 2005/032458, 및 미국 가출원 제60/712,539호 (2005년 8월 30일자로 출원됨); 제60/731,591호 (2005년 10월 27일자로 출원됨); 제60/774,684호 (2006년 2월 17일자로 출원됨); 제60/713,108호 (2005년 8월 30일자로 출원됨); 제60/832,715호 (2006년 7월 21일자로 출원됨); "치환된 벤즈이미다졸 및 그의 사용 방법"을 제목으로 하여 2006년 8월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 (U.S.S.N. 11/513,959) 및 "치환된 벤즈이미다졸 및 그의 제조 방법"을 제목으로 하여 2006년 8월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 (U.S.S.N. 11/513,745)에 개시되어 있으며, 이들의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다. 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르는 탁월한 생물학적 활성을 나타냄에도 불구하고 생리적 pH에서 낮은 수용해도를 갖기 때문에, 이러한 부류의 화합물을 제제화하는 것에는 도전할 가치가 있다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염 및 상기 염의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 유리 염기에 비해 상당히 개선된 수용해도 (예를 들어, 2배 이상)를 갖도록 선별된 염이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 염의 조성물, 제제 및 의약, 및 상기 조성물, 제제 및 의약을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 상기 제제에는 특히, 캡슐 및 정제 형태, 및 비경구용 형태의 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염의 고체 및 액체 제제가 포함된다. 제제는 경구 투여되거나 당업계에 공지된 여타 방법에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 제제는 제제화되지 않은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물, 예컨대 그의 유리 염기 및 염 형태에 비해, 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 개선된 수용해도, 빠른 용해 속도 및 개선된 생체내 노출/약동학을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르, 예컨대 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염을 제공한다. {1-메틸-5-[2-(5-트리플루 오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112009012300357-PCT00001
화학식 I의 화합물의 염에는 아세테이트, 토실레이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 술페이트, 말레에이트, 시트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트 및 메탄술포네이트 염이 포함된다. 일부 실시양태에서, 염은 수용액 중에서 적어도 0.058 mg/mL의 최소 용해도를 갖도록 선별된 염이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르, 예컨대 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 산 염에 있어서, 수많은 제약상 허용되는 산이 동족 산으로서 사용될 수 있으며, 산 염의 동족 산은 통상적으로 약 4.7 또는 4.7 미만의 pKa를 갖는다. 예를 들어, 산 염의 동족 산은 아세트산, 톨루엔 술폰산, 숙신산, 락트산, 말산, 황산, 말레산, 시트르산, 염산, 인산 및 메탄술폰산일 수 있다.
임의의 적합한 계면활성제 (예를 들어, 약 8 또는 8 초과의 HLB 값을 갖는 계면활성제 포함)가 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 예시적인 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 화합물, 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르, C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르와 C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 당 지방산 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다.
또다른 측면에서, 본원에 기재된 제제는 캡슐 또는 정제 내에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 400 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 상기 캡슐 또는 정제는 중합체 또는 젤라틴으로 코팅되거나, 또는 젤라틴 외피 (sheath) 내에 둘러 싸여 캡슐화된다. 캡슐은 경질 외피 캡슐일 수 있으며, 밴드-밀봉된 헤드 (head) 부분 및 바디 (body) 부분을 추가로 가질 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제제의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활 성제를 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물/제제를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 별법으로, 상기 방법은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 화합물, 제약상 허용되는 산 및 계면활성제를 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물 및 산을 함께 혼합하여 상기 화합물의 염을 제공하고, 이어서 화합물의 염을 계면활성제와 혼합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공함으로써 화학식 I의 화합물, 산 및 계면활성제를 조합한다. 화학식 I의 화합물 및 산을 단독으로 혼합하여 페이스트를 형성하거나, 화합물 및 산을 유기 용매에 용해시켜 동일계에서 화합물의 염을 형성할 수 있다.
또한, 일부 실시양태에서, 본원에서 구현되는 바와 같은 제제를 포함하는 1개 이상의 캡슐 또는 정제를 포함하는 저장 용기를 포함하는 제약 포장 용기가 제공된다.
화학식 I의 화합물의 염 및 그의 제제는 암의 치료 및/또는 맥관형성의 억제가 필요한 대상체에서 암의 치료 및/또는 맥관형성의 억제를 위한 제약 제제 또는 의약에서/으로서 유용하다. 따라서, 또다른 측면에서, 대상체에게 염 또는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 및/또는 맥관형성의 억제를 위한 방법이 제공된다. 메실레이트, 에실레이트 및 말레에이트 염 (이에 제한되지는 않음)을 비롯하여, 본원에 기재된 염들 중 어느 것이든 사용될 수 있다. 암의 치료 방법과 관련된 일부 실시양태에서, 상기 염 또는 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 단일 용량 투여 후의 Cmax가 약 0.1 내지 약 6,000 ng/mL, 약 0.1 내지 1,000 ng/mL, 약 0.1 내지 500 ng/mL, 약 1 내지 150 ng/mL, 또는 1 내지 10 ng/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다.
암의 치료 방법과 관련된 다른 실시양태에서, 염 또는 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 하루에 또는 일주일에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여 후 안정 상태에서의 Cmax가 약 0.1 내지 약 6,000 ng/mL, 약 0.1 내지 1,000 ng/mL, 약 0.1 내지 500 ng/mL, 약 1 내지 150 ng/mL, 또는 1 내지 10 ng/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다.
암의 치료 방법과 관련된 다른 실시양태에서, 염 또는 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 하루에 또는 일주일에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여 후 안정 상태에서의 Cmin이 약 0.1 내지 약 6,000 ng/mL, 약 0.1 내지 1,000 ng/mL, 약 0.1 내지 500 ng/mL, 약 1 내지 150 ng/mL, 또는 1 내지 10 ng/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다.
암의 치료 방법과 관련된 다른 실시양태에서, 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 단일 경구 용량 투여 후 0시간으로부터 무한대 시간까지의 AUC가 약 0.01 내지 약 2,500 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 2,500 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 2,000 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 1,000 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 100 ㎍*h/mL, 또는 약 1 내지 10 ㎍*h/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다.
암의 치료 방법과 관련된 다른 실시양태에서, 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 하루에 또는 일주일에 1회, 2회, 3회, 4회 투여 후 안정 상태에서의 투여 간격 동안의 AUC가 약 0.01 내지 약 2,500 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 2,5000 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 2,000 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 1,000 ㎍*h/mL, 약 1 내지 약 100 ㎍*h/mL, 약 0.1 내지 10 ㎍*h/mL, 또는 약 0.1 내지 1 ㎍*h/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 치료 방법에서, 제제는 하루에 또는 일주일에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여된다.
암의 치료 방법과 관련된 다른 실시양태에서, 염 또는 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의, 안정 상태에서의 투여 간격 동안의 Cmin이 약 0.1 내지 약 6,000 ng/mL, 약 0.1 내지 1,000 ng/mL, 약 0.1 내지 500 ng/mL, 약 1 내지 150 ng/mL, 또는 1 내지 10 ng/mL를 유지하기에 충분한 양으로 투여된다. 안정 상태의 혈장중 농도 수준을 신속히 달성하기 위해, 염 또는 제제를 일일 투여하기 전에 부하 용량의 염 또는 제제를 투여할 수 있다. 일일 용량에 대한 부하 용량의 비율은 약 3 내지 20이다.
암의 치료 방법의 다른 실시양태에서, 치료되는 암에는 방광암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 간암, 담관암, 암종, 급성 및 만성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 결장직장암, 위암, 위장관계 기질성 종양, 신경교종, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 신경내분비계 종양, 폐암, 소세포 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장세포암, 육종 및 갑상선암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1A는 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 1B는 메실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 1C는 에실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 1D는 말레에이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 SEM 현미경사진을 나타낸다.
도 2A는 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물의 흡탈착 분석 결과를 나타낸다.
도 2B는 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물의 TG/DTA 분석 결과를 나타낸다.
도 3A는 메실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 흡탈착 분석 결과를 나타낸다.
도 3B는 메실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 TG/DTA 분석 결과를 나타낸다.
도 4A는 에실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 흡탈착 분석 결과를 나타낸다.
도 4B는 에실레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 TG/DTA 분석 결과를 나타낸다.
도 5A는 말레에이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 흡탈착 분석 결과를 나타낸다.
도 5B는 말레에이트 염으로서의 화학식 I의 화합물의 TG/DTA 분석 결과를 나타낸다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 및 염 형태에 대한 흡탈착 분석 결과의 오버레이 그래프를 나타낸다 (
Figure 112009012300357-PCT00002
: 유리 염기;
Figure 112009012300357-PCT00003
; 말레에이트 염;
Figure 112009012300357-PCT00004
: 에실레이트;
Figure 112009012300357-PCT00005
: 메실레이트).
도 7은 단일 경구 용량 (100 mg) 투여 후 화학식 I의 화합물의 유리 염기, 메실레이트 염 및 에실레이트 염 형태의 혈장중 농도를 나타낸다.
벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염 및 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염의 제제가 제공된다. 상기 제제는 MAPK 경로에서 중요한 키나제 효소인 키나제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 상기 제제는 예를 들어, 암을 앓고/거나 RAF 키나제 억제제가 필요한 환자의 치료에 있어서 유용하다.
하기 약어 및 정의가 본원 전반에 걸쳐 사용된다.
"흡착성 담체"는 액체 제제를 흡착 및/또는 흡수하는 데 사용되는 물질 (통상적으로, 고체)을 지칭한다.
"API"는 활성 제약 성분의 약어이다. 달리 언급되지 않는다면, 본원에서 사용된 API는 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 화합물을 지칭한다.
"AUC"는 시간에 따른 혈장 중 화합물 농도의 그래프에서 곡선 하부 면적의 약어이다.
"셀룰로스"에는 제약 제제용으로 알려져 있는 다양한 형태의 셀룰로스, 예를 들어 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, No. 2208, 2906, 2910), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 미정질 셀룰로스 형태로는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC 코포레이션 (FMC Corporation) 미국 비스코스 사업부 아비셀 판매팀 (미국 펜실베이니아주 마커스 후크 소재)로부터 입수가능함)로서 시판되는 물질 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"Cmax"는 화합물이 투여된 대상체의 혈장, 조직 또는 혈액 중의 화합물의 최대 관측 농도를 지칭하는 약어이다. 전형적으로, Cmax는 화합물을 대상체에게 투여한지 수 분 내지 수 시간 내에 발생하며, 화합물의 고유한 물리화학적 및 생물학적 성질에 따라 달라진다.
"Cmin"은 화합물 투여 사이의 시간 간격 동안 대상체의 혈장, 조직 또는 혈액 중의 화합물의 최소 관측 농도를 지칭하는 약어이다. 전형적으로, Cmin은 화합물 투여 시간 사이의 간격의 말엽에 발생한다.
본원에서 사용된 "안정 상태"란, 고정된 투여 일정에 따라 화합물을 반복 투여하는 동안의 시간 (이때, 각 투여 간격에서의 Cmax 및 Cmin은 시간 경과에 따라 일정해짐)을 지칭한다. 각 투여 간격에서의 Cmax 및 Cmin은 고정된 투여 일정에 따른 화합물의 반복 투여 초기에 증가할 수 있다. 결과적으로, 특정 시간 후, 투여 간격에서의 Cmax 및 Cmin은 더이상 증가하지 않고 시간 경과에 따라 일정하게 유지되어 안정 상태로 간주될 것이다. 고정된 투여 일정에 따른 화합물의 반복 투여 후에 "안정 상태"에 도달하는 시간은 대상체의 혈액에서 화합물이 소실되는 속도에 따라 달라진다.
"크로스카르멜로스 나트륨"은 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스이다.
"크로스포비돈"은 실험적으로 측정된 평균 분자량이 전형적으로 1,000,000 초과인 1-비닐-2-피롤리디논의 가교된 수불용성 단독중합체이다.
"시클로덱스트린"은 6개 이상의 D-(+)-글루코피라노스 단위를 함유하는 시클릭 올리고당 군을 지칭한다.
"DMSO"는 디메틸술폭시드의 약어이다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트의 약어이다.
"EtOH"는 에탄올의 약어이다.
본원에서 사용된 "지방산"은 대규모의 1염기산 군의 임의의 구성원, 특히 동물성 및 식물성 지방 및 오일에서 발견되는 지방산을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 지방산은 6개 내지 22개의 탄소를 가지며 탄소 쇄의 한쪽 말단에 카르복실산이 존재하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 기이다.
본원에서 사용된 "글리세리드"는, 하나 이상의 산과 글리세롤 사이에 형성된 에스테르를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 산은 지방산이다. 중쇄 글리세리드는 6 내지 12개의 탄소 원자 또는 일부 실시양태에서 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 중쇄 지방산의 글리세롤 에스테르이다. 중쇄 지방산에는 카프로산 (C6); 카프릴산 (C8), 카프르산 (C1O) 및 라우르산 (C12)이 포함된다. 장쇄 글리세리드는 12 내지 22개의 탄소 원자 또는 일부 실시양태에서 12 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르이다.
"HDPE"는 고밀도 폴리에틸렌의 약어이다.
"HGC"는 경질 젤라틴 캡슐의 약어이다.
"HLB"는 친수성-친지성 평형의 약어이다. HLB는 분자의 지용성 부분에 대한 수용성 부분의 비율이며, 다음 식에 따라 계산된다:
HLB = 분자 중 친수체의 중량％ / 5
(문헌 [Griffin WC, Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949) 311]; [Griffin WC, Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954) 259]).
"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피의 약어이다.
"HPMC"는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 약어이다.
"Hr"은 시간의 약어이다.
본원에서 사용된 "친수성"은, 용이하게 물에 용해되거나 물을 용해시키는 물질을 지칭한다. "친수성 용매"는 용질을 용해 또는 분산시키고 그 자체가 또한 물에 용해되거나 물을 용해시키는 용매이다.
"LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드의 약어이다.
본원에서 사용된 "지질"은, 수불용성이지만 비극성 유기 용매 중에서는 가용성이며 오일성 촉감인 유기 화합물 군 (지방, 오일, 왁스, 스테롤 및 트리글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 중 임의의 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 "친지성"은, 용이하게 지질에 용해되거나 지질을 용해시키는 물질을 지칭한다. "친지성 용매"는 용질을 용해 또는 분산시키고 그 자체가 지질에 용해되거나 지질을 용해시키는 용매이다.
"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광법의 약어이다.
"MeOH"는 메탄올의 약어이다.
"MPEG"는, 폴리에테르가 화학식 CH3O[CH2CH2O]nH를 가지며 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 메톡시폴리에틸렌 글리콜의 약어이다. 달리 명시된 경우를 제외하고는, 본원에서 사용된 MPEG는 약 100 내지 약 20,000 g/mol 또는 그 초과의 평균 분자량을 가질 수 있다.
"MTBE"는 메틸-tert-부틸 에테르의 약어이다.
"NMR"은 핵 자기 공명의 약어이다.
"PEG"는, 에틸렌 옥시드의 폴리에테르 중합체가 화학식 HO[CH2CH2O]nH를 가지며 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜의 약어이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, PEG는 약 1000 g/mol 내지 약 20,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 1,000 g/mol 내지 약 10,000 g/mol, 및 다른 실시양태에서 약 1,000 g/mol 내지 약 4,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
본원에서 사용된 "인지질"은, 지방산, 포스페이트 기 및 간단한 유기 분자 (예를 들어, 글리세롤)로 주로 구성된 인-함유 지질을 지칭한다. 인지질은 포스파티드로도 지칭될 수 있다.
"PEO"는 폴리에틸렌 옥시드의 약어이다. 달리 명시된 경우를 제외하고는, 본원에서 사용된 폴리에틸렌 옥시드는 20,000 g/mol 초과의 평균 분자량을 갖는 에틸렌 글리콜의 폴리에테르 중합체이다. 일부 실시양태에서, PEO의 평균 분자량은 20,000 초과 내지 300,000 g/mol 이하이다. PEO는 다른 중합체와의 공중합체 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 겉보기 (apparent) pKa는, pH 프로파일 용해도 연구에 의해 측정된 화학식 I의 화합물의 겉보기 이온화 상수를 지칭한다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 겉보기 pKa는 화학식 I의 염기성 질소들의 3개의 중첩 이온화 상수로 이루어진 복합 용어이다.
본원에서 사용된 "포비돈"은 폭넓은 범위의 평균 분자량을 갖는 1-비닐-2-피롤리디논의 중합체이다. 일부 실시양태에서, 포비돈은 약 2,500 g/mol 내지 약 300,000 g/mol 또는 그 초과의 평균 분자량을 갖는다.
"RH"는 상대 습도의 약어이다.
"rt"는 실온의 약어이다.
"SEDDS"는 자체-에멀션화 약물 전달 시스템의 약어이다.
본원에서 사용된 "모의 위액"은 모의 위액 USP/NF를 지칭한다.
"SMEDDS"는 자체-마이크로에멀션화 약물 전달 시스템의 약어이다.
본원에서 사용된 "소르비탄"은 탈수 소르비톨을 지칭한다.
"전분"은 아밀라제 및 아밀로펙틴으로 구성된 복합 탄수화물을 지칭한다. "전호화 (pregelatinized) 전분"은 물의 존재 하에 과립의 전부 또는 일부를 파열시키기 위해 화학적으로 및/또는 기계적으로 가공한 후에 건조시킨 전분이다. 특정 유형의 전호화 전분은 이들의 특성이 압축성 및 유동성이 되도록 개질될 수 있다.
본원에서 사용된 "당 지방산"은, 당 잔기가 부착된 지방산을 지칭한다.
본원에서 사용된 "계면활성제"는 "표면 활성제 (surface active agent)"를 나타내고, 이는 매질에 용해되어 매질의 표면 장력을 감소시키고/거나 다른 상과의 계면 장력을 감소시키는 물질이며, 따라서 액체/증기 및/또는 다른 계면에 적극적으로 흡착된다. 용어 "계면활성제"에는, 액체의 표면 상에 자연스럽게 확산됨으로써 액체의 표면 장력을 감소시키는 난용성 물질도 포함된다.
"TBACl"은 tert-부틸암모늄 클로라이드의 약어이다.
"TFAA"는 트리플루오로아세트산 무수물의 약어이다.
"THF"는 테트라히드로푸란의 약어이다.
"TLC"는 박층 크로마토그래프의 약어이다.
"제약상 허용되는 염"에는 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 무기 염기의 염에는, 예를 들어 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아의 염이 포함된다. 유기 염기의 염에는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민의 염이 포함된다. 무기 산의 염에는, 예를 들어 염산, 붕화수소산, 질산, 황산 및 인산의 염이 포함된다. 유기 산의 염에는, 예를 들어 포름산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산의 염이 포함된다. 염기성 아미노산의 염에는, 예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴의 염이 포함된다. 산성 아미노산에는, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다.
본원에서 사용된 "대상체"란 용어는 본원에서 구현되는 제제 및 방법의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물을 지칭한다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들중 임의의 2종 이상의 혼합물은 본원에서 제공되는 암 치료 방법에 따라 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 특히 인간이지만, 이에 제한되지는 않는다. 여타 적합한 동물의 예로는 래트, 마우스, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "치료"는, 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 이들 증상의 추가 진행 또는 악화의 중지 또는 지연, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 지칭한다. 예를 들어, 암의 경우, 성공적인 치료에는 증상의 완화, 질환 진행의 중지 또는 지연 (종양 증식 속도의 감소, 종양 증식의 중지, 종양 크기의 감소, 암의 부분적 또는 완전한 진정, 또는 증가된 생존율 또는 임상적 이익으로 측정됨)가 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 "용매화물"은, 용매가 화합물과 회합된 결정 형태를 지칭한다. 통상적으로, 용매 회합은 화합물의 합성, 결정화 및/또는 재결정화에서의 용매 사용으로 인한 것이다.
본원에서 사용된 "수화물"은, 물이 화합물과 회합된 결정 형태를 지칭한다. 통상적으로, 물 회합은 화합물의 합성, 결정화 및/또는 재결정화에서의 물 사용으로 인한 것이며, 또한 화합물의 흡습성의 결과일 수 있다.
본원에서, 제시되는 수치와 함께 사용된 "약"은, 제시된 수치의 ±10％ 이내의 값을 지칭한다.
달리 특정되지 않는다면, 본원에서 사용된 부정관사 ("a" 또는 "an")는 "하나 이상"을 지칭한다.
당업자는, 계면 활성제, 중합체성 담체와 같은 범주에 속하거나 코팅 물질인 것으로 하기 식별되는 일부 물질이, 다른 범주의 일부로서 열거되지 않더라도 상기 범주들 중 하나 이상에 포함될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스는 일부 실시양태에서는 중합체성 담체이고/거나, 다른 실시양태에서는 캡슐 또는 정제용 코팅으로서 사용될 수 있다. 둘 이상의 범주에 속하지만 하나의 범주에만 열거된 그밖의 물질은 당업자에 의해 용이하게 식별될 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염, 및 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르 화합물의 염의 조성물 및 제제가 제공된다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염 및 화학식 I의 화합물의 염을 포함하는 제제, 및 상기 제제를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 전반에 걸쳐 사용된 "화학식 I"은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민, 즉 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
<화학식 I>
Figure 112009012300357-PCT00006
당업자는, 화학식 I의 화합물이 용매화물 및/또는 수화물 형태로도 존재할 수 있고, 이러한 모든 용매화물 및 수화물이 화학식 I의 구조 및 화합물에 포함되는 것임을 이해할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 유기 화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다는 점을 이해해야 한다. 도시된 화학 구조는 단지 하나의 가능한 호변이성질체 형태를 한번에 나타낸 것일 수 있으므로, 화학식 I의 화합물은 도시된 구조의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 하나의 가능한 호변이성질체는 하기 화학식 Ia의 호변이성질체로서 나타낸다.
<화학식 Ia>
Figure 112009012300357-PCT00007
당업자는, 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체가 용매화물 및/또는 수화물 형태로도 존재할 수 있으며, 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 구조에 포함되는 것임을 인식하고 이해할 것이다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염도 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 상응하는 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다.
염 및 염의 제제
한 측면에서, 본 발명은 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르, 예컨대 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 염에는 아세테이트, 토실레이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 술페이트, 말레에이트, 시트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트 및 메탄술포네이트 염이 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 히드로클로라이드, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 에탄술포네이트, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 메탄술포네이트 또는 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 말레에이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기보다 적어도 2, 5 또는 10배 또는 그 초과의 최소 수용해도를 갖도록 선별된 염이다. 예를 들어, 상기 염은 증류수 중에서 적어도 약 0.058 mg/mL의 용해도를 가질 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활성제를 포함하는 조성물 또는 제제를 제공한다. 본원에 기재된 조성물 및 제제는 고체 또는 액체일 수 있고, 일반적으로 제제화되지 않은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 또는 염 형태에 비해 개선된 용해도 및 용해 속도를 가질 수 있다.
본 발명의 산 염에 있어서, 수많은 제약상 허용되는 산이 동족 산으로서 사용될 수 있으며, 약 4.7 또는 4.7 미만의 pKa를 갖는 산이 특히 유용하다. 화학식 I의 화합물의 겉보기 pKa가 약 4.7로 판단되기 때문에, 이 수준 또는 이 수준 미만의 pKa를 갖는 산은 화합물의 용해도를 개선시킬 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물 또는 제제의 일부 실시양태에서, 산 염의 동족 산은 약 4.7 내지 약 -6의 pKa를 갖는다. 다른 실시양태에서, 동족 산은 약 4 내지 약 -6, 약 3 내지 약 -6, 약 2 내지 약 -6, 약 4.7 내지 약 -5, 약 4.7 내지 약 -4, 약 4.7 내지 약 -3, 약 4 내지 약 -5, 약 4 내지 약 -4, 약 4 내지 약 -3, 약 3 내지 약 -6, 약 3 내지 약 -5, 약 3 내지 약 -3, 및 약 2.5 내지 약 -3의 pKa를 갖는다.
본 발명의 산 염의 적합한 동족 산에는 카르복실산, 탄산, 아미노산의 산 염, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아미노산, 폴리아미노산, 알칸술폰산, 무기 산, 중합체성 산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 산 염의 동족 산은 말산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 숙신산, 아디프산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 락트산, 말레산, 프탈산, 크레아티닌 히드로클로라이드, 피리독신 히드로클로라이드, 티아민 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 글리신 히드로클로라이드, 시스틴 디히드로클로라이드, 펩티드, 톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 인산, 포스폰산, 오르토인산, 염산, 술폰산, 황산, 질산, 나트륨 메타비술파이트, 1염기성 인산칼륨, 폴리인산, 폴리비닐황산, 폴리비닐술폰산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 염의 동족 산은 아세트산, 톨루엔 술폰산, 숙신산, 락트산, 말산, 황산, 말레산, 시트르산, 염산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 및 제제는 소정 범위량의 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 염의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 80 중량％, 약 0.5 중량％ 내지 약 70 중량％, 약 1 중량％ 내지 약 50 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％의 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 제제 중에 포함된 활성 제약 성분의 양은 의도된 용도에 따라 달라지고, 본원에 개시된 내용을 기준으로 임의의 특정 용도를 위한 적절한 양을 결정하는 것은 당업계의 기술 범주 내에 있다.
임의의 적합한 계면활성제가 본 발명의 조성물 및 제제 중에 포함되어 사용될 수 있다. 통상적으로, 계면활성제는 API 및 부형제의 습윤화를 개선하고 본 발명의 산 염, 특히 화학식 I의 화합물의 산 염 (수성 매질 중에서 그의 유리 염기 형태와 함께 이온화 평형 상태로 존재함)이 수용액 중에 희석시에 침전되는 것을 방지하기 위해 사용되나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 계면활성제는 약 8 또는 8 초과의 HLB 값을 갖는다. 예를 들어, 계면활성제는 약 8 내지 약 40 또는 그 초과, 또는 약 8 내지 약 40, 18, 16, 14, 12 또는 10의 HLB 값을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 계면활성제는 약 9, 10, 11 또는 12 내지 약 20, 또는 약 9 내지 약 18, 약 9 내지 약 15, 약 9 내지 약 16, 약 10 내지 약 18, 약 10 내지 약 16, 또는 약 10 내지 약 15의 HLB 값을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 제제 중에서 사용될 수 있는 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 화합물, 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르, C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르와 C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물 (예를 들어, 가테포세 (Gattefosse)가 상표명 젤뤼시르 (Gelucire) 44/14, 젤뤼시르 50/13, 젤뤼시르 53/10으로 판매하는 것들), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 당 지방산 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자 오일, 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일, 폴리옥실 60 수소화 피마자 오일, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 150 스테아레이트, 폴리옥실 150 디스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴록사머 (poloxamer) 124, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 소르비탄 모노라우릴 에스테르, 소르비탄 모노팔미틸 에스테르, 소르비탄 모노스테아릴 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴록사머 188, 젤뤼시르 44/14, 젤뤼시르 50/13, 젤뤼시르 53/10 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 제제는 소정 범위량의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 약 60 중량％, 약 0.1 중량％ 내지 약 50 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％의 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 제제 중에 포함된 계면활성제의 양은 의도된 용도에 따라 달라지며, 본원에 개시된 내용을 기준으로 임의의 특정 용도를 위한 적절한 양을 결정하는 것은 당업계의 기술 범주 내에 있다.
본 발명의 조성물 및 제제는 화학식 I의 화합물의 유리 염기 또는 염 형태에 비해 수용액에서의 개선된 용해도 및 용해 속도를 갖는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 계면활성제를 포함하는 조성물 또는 제제는 증류수 또는 모의 위액 중에서 적어도 약 0.058 mg/mL의 용해도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 계면활성제를 포함하는 조성물 또는 제제는 증류수 또는 모의 위액 중에서 적어도 약 0.092, 0.096, 0.46 또는 0.78 mg/mL의 용해도를 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물 또는 제제는 증류수 또는 모의 위액 중에서 적어도 약 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 또는 2.3 mg/mL의 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg에 해당하는 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민을 함유하는 본 발명의 조성물 또는 제제의 샘플의 90 중량％ 이상이 37±0.5 ℃에서 약 90분 또는 90분 미만에 걸쳐 900 mL의 모의 위액에 용해된다. 다른 실시양태에서, 90 중량％ 이상의 샘플이 약 60분 또는 60분 미만, 또는 약 30분 또는 30분 미만에 걸쳐 용해된다. 다른 실시양태에서, 샘플의 95, 98 또는 99 중량％ 이상이 약 90, 60 또는 30분, 또는 약 90, 60 또는 30분 미만에 걸쳐 용해된다.
본 발명의 조성물 및 제제는 추가의 부형제, 예컨대 담체, 예를 들어 중합체성 담체 또는 비-중합체성 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 담체는 약물의 전달을 위한 매질로서 사용하기에 적합한 중합체 또는 여타 물질이다. 따라서, 예를 들어 담체는 대상체로의 약물의 전달을 용이하게 하는 흡착성 담체, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 또는 희석제일 수 있다. 적합한 중합체성 담체로는 가교된 포비돈; 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 가교된 β-시클로덱스트린 중합체; 가교된 덱스트란; 가교된 카르보머; 히드록시에틸셀룰로스; 히드록시프로필메틸셀룰로스; 히드록시프로필셀룰로스; 히드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린; 다가 음이온성-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린; 아크릴산의 단독중합체, 아크릴산 유도체의 단독중합체, 아크릴산과 아크릴산 유도체의 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산-에틸 아크릴레이트), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트)로부터 선택된 아크릴산 수지; 약 20,000 내지 약 200,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘/비닐아세테이트, 약 2,500 내지 약 300,000 g/mol이 평균 분자량을 갖는 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜; 전분; 나트륨 전분 글리콜레이트; 미정질 셀룰로스; 실리카화 미정질 셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 적합한 비-중합체성 담체로는 락토스; 소르비톨; 만니톨; 탄산칼슘; 인산이칼슘; 알루미늄 마그네슘 실리케이트; 탈크; 알루미늄 실리케이트; 벤토나이트; 이산화규소; 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 조성물 및 제제는 캡슐 또는 정제 내에 함유될 수 있다. 캡슐 또는 정제에서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 총 질량은, 예를 들어 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 약 0.1 내지 약 400 mg, 약 1 내지 약 400 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 또는 1 내지 약 5 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 범위이다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 내지 약 50 mg, 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 범위이다.
또한, 본원에서 구현되는 조성물 및 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 항산화제, 착색제, 착향제, 보존제, 감미제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 구현되는 제제에서 사용하기에 적합한 항산화제로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타비술파이트, 비타민 E, 비타민 E의 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현되는 제제에서 사용하기에 적합한 보존제로는 부틸파라벤, 칼슘 소르베이트, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 칼륨 소르베이트, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 소르베이트, 소르브산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현되는 제제에서 사용하기에 적합한 감미제로는 아스파탐, 글리시리진 염, 모노암모늄 글리시리지네이트, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 당, 수크랄로스 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현되는 제제에서 사용하기에 적합한 착향제로는 시트르산, 멘톨, 페퍼민트 오일, 나트륨 시트레이트, 바닐린, 에틸 바닐린 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 구현되는 제제에서 사용하기에 적합한 착색제로는 FD＆C 블루 ＃1, FD＆C 블루 ＃2, FD＆C 그린 ＃3, FD＆C 레드 ＃3, FD＆C 레드 ＃4, FD＆C 옐로우 ＃5, FD＆C 옐로우 ＃6, D＆C 블루 ＃4, D＆C 그린 ＃5, D＆C 그린 ＃6, D＆C 오렌지 ＃4, D＆C 오렌지 ＃5, 산화철 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 제제는 고체 용액 또는 분산물이다. 일부 실시양태에서, 제제는 캡슐 또는 정제 내에 함유된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 외피 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 천연 풀루란 (pullulan) 캡슐 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 외피 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 또는 정제에 포함된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 염의 총 질량은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 상기 캡슐 또는 정제는 중합체 또는 젤라틴으로 코팅되거나, 젤라틴 외피 내에 둘러 싸여 캡슐화된다. 캡슐은 경질 외피 캡슐일 수 있으며, 밴드-밀봉된 헤드 부분 및 바디 부분을 추가로 가질 수 있다. 캡슐 또는 정제는 젤라틴 외피 내에 둘러 싸여 캡슐화될 수 있으며, 젤라틴 외피는 제약상 허용되는 착색제, 감미제, 불투명화제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 임의로, 캡슐 또는 정제는 감미제, 셀룰로스 중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴 또는 임의의 2종 이상의 혼합물로 코팅될 수 있다. 셀룰로스 중합체를 사용하여 캡슐 또는 정제를 코팅하는 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 중합체를 사용하여 캡슐 또는 정제를 코팅하는 실시양태에서, 폴리메타크릴레이트 중합체는 메타크릴산 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
방법
또다른 측면에서, 본원에 기재된 조성물 및 제제의 제조 방법이 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활성제를 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제제를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 화합물, 제약상 허용되는 산 및 계면활성제를 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물 및 제제를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물 및 산을 함께 혼합하여 상기 화합물의 염을 제공하고, 이어서 화합물의 염을 계면활성제와 혼합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제제를 제공함으로써 상기 화합물, 산 및 계면활성제를 조합할 수 있다. 상기 염은, 계면활성제와의 혼합 이전에 건조 및/또는 후처리될 수 있는 페이스트의 형태일 수 있다.
별법으로, 상기 화합물 및 산을 유기 용매와 같은 제제화 보조제에 용해시켜 화합물의 염을 형성함으로써 상기 화합물 및 산을 혼합할 수 있다. 예를 들어, 증발을 통해 또는 감압 하에 유기 용매를 침전 또는 분리함으로써, 또는 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 기술 (이러한 기술 2종 이상의 조합 포함)에 의해 유기 용매로부터 염을 단리할 수 있다. 제제화 보조제로서 사용하기에 적합한 유기 용매로는 케톤, 알콜, 에테르, 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 예시적인 유기 용매로는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 임의의 2종 이상의 혼합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 제제를 제약상 허용되는 담체 상에 분무 건조 및/또는 분무 코팅하여 고체 분산물을 형성하고/거나 고체 분산물을 분쇄하여 과립을 형성함으로써 상기 제제화 보조제를 제거한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법에 의해 형성된 과립은 250 ㎛ 미만의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 과립을 스크리닝하여 (즉, 스크린을 통과시켜), 캡슐에 과립을 충전하기 위한 균일 크기 분포를 제공한다. 캡슐 대신에 정제를 제조하는 실시양태에서, 과립을 하기 기재된 부형제(들)와 혼합하여 제2 혼합물을 형성하고, 이어서 이를 정제로 압축한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 80 중량％, 약 0.5 중량％ 내지 약 70 중량％, 약 1 중량％ 내지 약 50 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％의 범위이다.
본 발명의 조성물 및 제제를 제조하는 모든 방법은 중합체성 또는 비-중합체성 담체를 상기 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법 중 어느 것이든, 항산화제, 착색제, 시클로덱스트린, 착향제, 보존제, 감미제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 상기 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 산, 계면활성제, 중합체성 및 비-중합체성 담체, 항산화제, 착색제, 시클로덱스트린, 착향제, 보존제, 감미제 및 여타 부형제는 본 개시 전반에 걸쳐 기재된 바와 같다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 계면활성제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 약 60 중량％, 약 0.1 중량％ 내지 약 50 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 25 중량％의 범위이다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 감미제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 중량％ 이하로 존재한다. 다른 실시양태에서, 착향제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 2 중량％ 이하로 존재한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제제를 포함하는 하나 이상의 캡슐 또는 정제를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 캡슐 또는 정제에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 염의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 약 0.1 내지 약 400 mg, 약 1 내지 약 400 mg, 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 약 1 내지 약 25 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 또는 1 내지 약 5 mg의 범위이다. 다른 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 범위이다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 총 질량은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 내지 약 50 mg, 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 범위이다. 캡슐을 형성하는 일부 방법에서, 캡슐은 상기 기재된 바와 같은 캡슐일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
캡슐의 밀봉은 당업자에게 알려져 있는 수많은 방법에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 밀봉 방법은 알콜 및 수용액을 헤드 부분의 내측 립 (lip) 상에 미스트 (mist) 분무하여 경질 외피 캡슐이 접착성 겔을 형성하도록 하고, 헤드 부분을 바디 부분 위쪽에 배치하여 캡슐을 형성하고, 캡슐을 약 35 ℃ 내지 약 55 ℃의 승온에 노출시키고, 접착성 겔을 경화시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서는, 캡슐을 밴드-밀봉한다.
일부 실시양태에서, 개시된 방법에 의해 형성된 정제는 통상적인 정제 프레스 또는 한 쌍의 역회전 냉각 성형 롤을 갖는 성형 캘린더를 이용하여 형성한다. 따라서, 고체 제제의 제조 방법에는, 이상 및 이하에 예로서 기재된 고온 용융 방법 및 이상 및 이하에 예로서 기재된 용매 용해/증발 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
패키징
제약 패키징은 산업 전반에 걸쳐 널리 사용되고, 대부분의 제약 패키징이 개시된 제제에 적합하다. 본 발명의 제제를 위한 제약 패키징 및/또는 용기는 본원에서 구현되는 제제의 하나 이상의 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제를 위한 저장 용기를 포함할 수 있다. 이러한 저장 용기의 실시양태로는, 수많은 제약학적으로 상용성인 중합체, 유리 및 금속 (예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌 포함) 중 임의의 것으로 제조된 것들이 포함된다. 개시된 제약 패키징에는 본원에 개시된 제제(들)의 하나 이상의 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제를 포함하는 블리스터 패키징이 포함된다. 또한, 이러한 저장 용기는 면 또는 레이온 코일 및/또는 열 유도 씰을 포함할 수 있다. 적합한 패키징은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 본 개시의 보다 광범위한 측면을 제한하지는 않는다.
치료 방법
또다른 측면에서, 대상체에서의 암의 치료, 맥관형성의 억제 및/또는 RAP 키나제의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 맥관형성 억제제를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 구현되는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 RAF 키나제 억제제를 필요로 하는 대상체에게 본원에서 구현되는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 상기 제제는 대상체 혈장 중의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 Cmax가 약 0.1 내지 약 5,000 ng/mL, 약 0.1 내지 1,000 ng/mL, 약 0.1 내지 500 ng/mL, 또는 약 1 내지 150 ng/mL이 되도록 하고/거나 AUC0→∞가 약 0.01 내지 약 5,000 ㎍*min/mL, 약 1 내지 약 5,000 ㎍*min/mL, 약 1 내지 약 2,000 ㎍*min/mL, 또는 약 1 내지 약 1,000 ㎍*min/mL이 되도록 하기에 충분한 양으로 투여된다. 예시된 투여 속도를 대조 연구에서 사용하는 한편, 대상체에서의 API 투여량은 대상체의 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1, 2, 3, 4 또는 5 mg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물로 대상체를 처치하는 방법 및 치료 요법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 암 치료 및/또는 맥관형성 억제의 방법은 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물의 제제를 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제제의 투여는 이러한 제제를 7, 14, 21 또는 28일간 매일 투여한 후에 7 또는 14일 동안은 제제를 투여하지 않는 치료 주기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료 주기는 제제를 7일간 매일 투여한 후에 7일간 화합물을 투여하지 않는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 1회 이상 반복된다.
상기에서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 대상체에서의 각종 암 치료를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암으로는 방광암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 간암, 담관암, 암종, 급성 및 만성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 결장직장암, 위암, 위장관계 기질성 종양, 신경교종, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 신경내분비계 종양, 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장세포암, 육종 및 갑상선암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 임의의 제제, 방법 또는 패키징에 있어서, 캡슐이 상기와 같이 제공되는 경우에 정제도 제공될 수 있고, 정제가 상기와 같이 제공되는 경우에 캡슐도 제공될 수 있다. 정제 및/또는 캡슐이 상기와 같이 제공되는 경우, 카세제 및/또는 로젠지제도 제공될 수 있다.
당업자는, 논의된 모든 범위가 모든 목적을 위해 모든 하위범위도 나타낼 수 있거나 반드시 나타내고, 이러한 모든 하위범위도 본 발명의 일부를 형성한다는 점을 용이하게 파악할 것이다. 기재된 모든 범위는 기술되어 있으며, 해당 범위가 적어도 동일하게 2등분, 3등분, 4등분, 5등분, 10등분 등으로 분할될 수 있는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로, 본원에서 논의된 각 범위는 하부 1/3, 중부 1/3 및 상부 1/3 등으로 용이하게 분할될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 허여된 특허 및 여타 문헌은, 마치 각 개별 공보, 특허 출원, 허여된 특허 또는 여타 문헌이 그 전문이 본원에 포함되는 것으로 특정하게 개별적으로 명시되는 것처럼 본원에 포함된다. 본원에 포함되는 본문 내에 포함된 정의는 이들이 본 개시에서의 정의와 모순되는 정도까지 배제된다.
포괄적으로 기재된 본 발명의 실시양태는 하기 실시예의 참조를 통해 용이하게 이해될 것이고, 이들 실시예는 예시를 위해 제공된 것이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
실험
화합물의 명칭은 어드밴스드 케미스트리 디벨럽먼트, 인코포레이티드 (Advanced Chemistry Development, Inc.)로부터 입수가능한 ACD 네임 버젼 5.07 소프트웨어 (2001년 11월 14일), 켐이노베이션 소프트웨어, 인코포레이티드 (ChemInnovation Software, Inc.)로부터 입수가능한 켐이노베이션 네임익스퍼트 (ChemInnovation NamExpert) + 노멘클레이터 (Nomenclator, 상표명) 브랜드 소프트웨어, 및 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corporation, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재)으로부터 입수가능한 켐오피스 (ChemOffice, 등록상표) 울트라 소프트웨어 패키지 버젼 7.0에 포함된 오토놈 (AutoNom) 버젼 2.2를 이용하여 제공하였다. 화합물 및 출발 물질의 일부는 표준 IUPAC 명명법을 이용하여 명명하였다.
각종 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있으며, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1 : {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 (화학식 I)의 합성
단계 1
Figure 112009012300357-PCT00008
500 mL의 3-목 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, K2CO3 (4.15 g, 30 mmol)을 도입하였다. 용기를 밀봉하고, 탈기시키고, 화염 건조시켰다. 장치를 실 온으로 냉각시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 플라스크에 4-아미노-3-니트로페놀 1a (3.08 g, 20 mmol), tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 1b (5.2 g, 24 mmol) 및 무수 DMSO (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 강력 교반하고, 약 14시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 빙냉 포스페이트 완충액 (pH = 7)에 붓고, 반응 플라스크를 MTBE 및 물로 세정하였다. 합한 2상 혼합물을 셀라이트 (Celite) (>2 cm 패드)를 통해 여과하였다. 층들을 분배시키고, 분리하고, 수성 상을 MTBE (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5 × 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 SiO2 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 1c 4.92 g (14.9 mmol, 수율 74％)을 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112009012300357-PCT00009
단계 2
Figure 112009012300357-PCT00010
0 ℃에서 CH2Cl2 (85 mL) 중 화합물 1c (5.62 g, 17 mmol)의 용액에 TFAA (2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고, 반응물 을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, TBACl (2.5 g, 8.5 mmol), Me2SO4 (3.2 mL, 4.3 g, 34 mmol) 및 10％ NaOH (34 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 강력 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 층들을 분배시키고, 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 1d 4.5 g (13.0 mmol, 76％)을 황색-오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure 112009012300357-PCT00011
단계 3
Figure 112009012300357-PCT00012
화염 건조된 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 (N2로 퍼징됨)에 LAH (3.0 g, 75 mmol) 및 무수 THF (240 mL)를 도입하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 화합물 1d (20.7 g, 60 mmol)를 서서히 첨가하면서 내부 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤 새 교반하였다. NaBH4 (2.27 g, 60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL), 15％ NaOH (3 mL) 및 물 (9 mL)로 연속적으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류 고체를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기성 부분을 증발시키고, 생성된 조질의 잔류물를 SiO2 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (97:3 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 적색-오렌지색 고체 7.63 g (27.7 mmol, 46％)을 화합물 1e로서 얻었다.
Figure 112009012300357-PCT00013
단계 4
Figure 112009012300357-PCT00014
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 1e (1.38 g, 5.0 mmol), MnO2 (6.52 g, 75 mmol) 및 CHCl3 (20 mL)을 도입하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류 고체를 CHCl3 및 EtOH로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기성 부분을 증발시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키 고, 플래시 크로마토그래피 (98:2 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 오렌지색 고체 790 mg (2.89 mmol, 58％)을 화합물 1f로서 얻었다.
Figure 112009012300357-PCT00015
단계 5
Figure 112009012300357-PCT00016
케톤 1 g (랭커스터 (Lancaster), 25.75 mL, 136.5 mmol)을 H2O (60 mL) 중 나트륨 아세테이트 (NaOAc) (22.4 g, 273 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10분간 100 ℃로 가열하였다. 화합물 1h의 용액을 실온으로 냉각시킨 후, NH4OH (150 mL) 및 MeOH (450 mL) 중 화합물 1f (25 g, 91 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH) 분석에 따르면, 화합물 1f가 완전히 소모된 것으로 나타났다. 조질의 생성물을 수성 슬러리로 농축시키고, 포화 Na2CO3과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 1i 31.6 g (83 mmol)을 오렌지색 고체로서 얻었다 (91％ 수율). 추가의 정제는 필요하지 않았다.
단계 6
Figure 112009012300357-PCT00017
MeOH (220 mL) 및 EtOAc (200 mL) 중 화합물 1i (45.76 g, 120 mmol)의 슬러리에 20분간 N2를 살포하고, 이어서 MeOH (60 mL) 중 10％ Pd/C (12.77 g, 120 mmol)의 현탁액을 도입하였다. 반응물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기 하에 2일간 유지시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수집된 고체를 MeOH 및 EtOAc로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기물 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2와 공비혼합하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 화합물 1j 40.17 g (115 mmol)을 황갈색 분말로서 얻었다 (96％ 수율).
Figure 112009012300357-PCT00018
단계 7
Figure 112009012300357-PCT00019
4-(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트 (23.37 g, 115 mmol)를 실온 에서 MeOH (460 mL) 중 화합물 1j (40.17 g, 115 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 유지시켰다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, MeOH (50 mL) 중 FeCl3 (20.52 g, 126.5 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (750 mL) 및 물 (750 mL)을 함유하는 3 L 분별 깔때기에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (수성 상 보존). 유기 층을 합하고, 포화 수성 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가함으로써, 보존된 수성 상을 염기성화시키고 (pH = 10), 생성된 슬러리를 EtOAc (500 mL)를 함유하는 3 L 분별 깔때기에 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 생성된 에멀션을 여과지를 통해 여과하고, 이어서 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 × 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 후에 건조시키고 (MgSO4), 사전 추출된 물질에 첨가하고, 농축시켰다. 합한 생성물을 CH2Cl2 (500 mL)와 함께 분쇄하고, SiO2 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질을 CH2Cl2와 함께 최종적으로 분쇄하여 화학식 I의 화합물을 순수한 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112009012300357-PCT00020
실시예 2 : API의 수용해도
pH 함수로서의 화학식 I의 화합물의 수용해도를 평가하였다. 진탕 플라스크 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 용해도를 결정하였다. 다음과 같은 염산 (HCl) 수용액을 제조하였다: 100, 33.3, 11.1, 3.7, 1.2, 0.4 및 0 mM. 다음과 같은 수산화나트륨 (NaOH) 수용액을 제조하였다: 1.2 및 0.4 mM. 염화칼륨을 사용하여 각 용액의 이온 강도를 0.15로 조정하였다. 과량의 화학식 I의 화합물을 1.5 mL 폴리프로필렌 튜브에 담긴 상기 각 용액의 1 mL 분취액에 첨가하였다. 분석 전, 튜브를 5일간 실온에서 진탕시켰다. 분석 당일, 20분간 22 ℃에서 마이크로원심분리기를 이용하여 튜브를 분 당 15,000 회전 (rpm)으로 원심분리하였다. 상층액 중의 화학식 I의 화합물의 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 오리온 (Orion) pH계 (사용 전에 캘리브레이션함)를 이용하여 상층액의 pH를 측정하였다.
하기 표 1에는 각종 pH에서의 화합물의 수용해도가 열거되어 있다. 제시된 바와 같이, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민은 실질적으로 수불용성이다.
pH 함수로서의 API의 수용해도
pH 용해도 (mg/mL)
1.36 0.7094
2.19 0.1253
3.75 0.0019
5.78 0.0004
10.13 0.0003
11.00 0.0003
실시예 3 : 화학식 I의 화합물의 염의 제조
실시예 1에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 염산 (HCl), 수산화나트륨 (NaOH), 아세트산, 락트산, 숙신산, 말산, 시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 인산 및 황산은 미국 약전-의약품집 (USP-NF) 등급 또는 ACS 등급의 화합물이었다.
유기 액체 매질 중에서의 산-염기 반응 및 이어서 유기 용매의 저속 증발을 통해 화학식 I의 화합물을 각종 염 형태로 전환시켰다. 정확하게 칭량된 화학식 I의 화합물 (443.4 mg)을 7.39 mL 아세톤 및 1 mL 메탄올로 구성된 용매 혼합물 총 8.39 mL에 용해시켰다. 이 용액의 0.567 mL 분취액을 1.5 mL 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 건조시켰을 때 고체로서의 화학식 I의 화합물 30 mg이 얻어졌다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 튜브를 화학물질 퓸 후드 내에 밤새 방치시켜 공기 건조시켰다. 산의 아세토니트릴 (ACN) 용액 (57.86 mM 산 용액 1 mL)으로부터 등몰량의 각 동족 산을 바이알에 첨가하였다. 결과의 전환된 염 현탁액을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 다음날, 염 현탁액에 0.5 mL 메탄올을 첨가함으로써 용해시키고, 1시간 동안 진탕시키고, 화학물질 퓸 후드 내에서 공기 건조시켰다. 건조되었을 때, 고체 염 물질에 대해 현미경 검사 및 수용해도 시험을 수행하였다. 물질의 결정 특성을 평가하기 위해 편광 현미경으로 현미경 검사를 수행하였다. 과량의 고체 염 물질을 1.5 mL 폴리프로필렌 튜브 중의 1 mL 탈이온수에 첨가하고 실온에서 48시간 동안 진탕시킴으로써 염 용해도 연구를 수행하였다. 이후, 22 ℃에서 20분간마이크로원심분리기에서 튜브를 15,000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액 중의 각종 염의 농도를 HPLC에 의해 측정하고, 각각의 pH를 측정하여 기록하였다. 이후, 상층액을 버리고, 또다른 용해도 측정을 위해 펠렛을 탈이온수에 재현탁시켰다.
워터스 (Waters) 2996 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 얼라이언스 (Alliance, 상표명) 2695 분리 모듈을 이용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 35 ℃의 온도에서 4.6 × 150 mm 시너지 (Synergi) 히드로-RP (Hydro-RP) C18 역상 HPLC 컬럼을 이용하여 분리를 수행하였다. 이동상 조건은 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA) (용매 A) 및 ACN 중의 TFA (용매 B)로 구성되었다. 하기 표 2에 제시된 선형 구배 용리를 이용하고, 유속을 1 mL/min으로 유지시켰다.
HPLC 용매 구배
시간 (분) ％ 용매 A ％ 용매 B
0 95 5
40 40 60
45 95 5
50 95 5
외부 표준 곡선을 이용하여 254 nm 파장에서 화학식 I의 화합물의 정량 분석을 수행하였다.
화학식 I의 화합물의 수용해도 및 용해 속도를 증가시키기 위한 시도에서, 최초에는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물과의 염을 형성하는 능력에 대해 10종의 산을 스크리닝하였다. 이들 산에는 비교적 약한 산, 예컨대 아세트산 및 락트산이 포함된다. 또한, 상기 산에는 하기 표 3에 제시된 바와 같은 강산, 예컨대 황산, 염산, 톨루엔술폰산 및 메탄술폰산이 포함된다.
수집된 염들 각각의 결정 특성을 편광 현미경을 이용하여 마이크로현미경 수준으로 평가하였다. 표 3에 제시된 바와 같이, 수집된 염의 현미경 검사 결과, 일부 염은 결정질이고, 여타 염은 결정질 상과 무정질 상의 혼합물인 것으로 나타났다. 염을 그의 평형 수용해도에 대해 평가한 결과, 포화 용액이 저수준의 용해도 및 낮은 pH를 갖는 것으로 나타났다. 매우 약한 염기성의 화학식 I의 화합물의 경우, 염이 수성 매질 중에서 해리되고, 이들 중 대부분이 평형화 과정 동안에 유리 염기 및 각 유리 산 반대이온으로 복귀하는 것으로 판단되었다. 따라서, 수성 현탁액 중의 잔류 고체를 수집하고, 이들의 수용해도를 새롭게 첨가된 탈이온수 중에서 평가하였다. 표 3에 제시된 바와 같이, 얻어진 용해도는 유리 염기의 경우와 일치하였고, 이는 염이 물과 접촉시에 유리 염기로 복귀한다는 점을 뒷받침한다. 화학식 I의 화합물 염의 약한 염기성 및 낮은 고유 수용해도를 고려하면, 상기 화합물의 관측된 거동이 예상하지 못한 거동은 아니다. 표 1의 화학식 I의 화합물의 pH-용해도 프로파일을 보다 상세히 조사하면, 상기 화합물이 가장 낮은 시험 pH, 즉 pH 1.36에서도 최대 용해도를 달성하지 못한 것으로 나타난다. 이는 화학식 I의 염의 포화 용액의 pH가 1.36 미만이라는 점을 나타낸다. 포화 용액을 달성하기 위해 낮은 pH가 필요한 염은 불안정하여, 수성 매질과 접촉시에 유리 염기로 복귀하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Serajuddin A.T. M. and Pudipeddi M. Salt Selection Strategies. In Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use. Stahl P.H. and Wernauth C.G. (Eds). 2002, Wiley-VCH]).
화학식 I의 화합물의 염
염 결정도1 용해도2 (mg/mL) pH3 잔류 고체의 용해도4 (mg/mL)
유리 염기 결정질 0.004 5.235 0.009
아세테이트 결정질 0.006 3.892 0.002
토실레이트 혼합물 0.011 2.91 0.006
숙시네이트 결정질 0.018 2.552 0.003
락테이트 결정질 0.058 2.668 0.004
말레이트 혼합물 0.092 2.918 0.001
술페이트 혼합물 0.096 2.517 0.021
말레에이트 결정질 0.096 2.415 0.017
시트레이트 혼합물 0.155 2.405 0.006
히드로클로라이드 결정질 0.457 2.079 0.010
메탄술포네이트 결정질 0.774 1.992 0.004
1편광 현미경에 의해 결정도를 평가하였음 2유기 용매로부터 수집된 염의 수용해도 3포화 수용액의 pH 4포화 수용액으로부터 수집된 잔류 고체의 수용해도
실시예 4 : 캡슐 고체 투여 제형
약 염기인 API는 매질의 pH가 낮아짐에 따라 증가된 수용해도를 나타낸다. 따라서, API의 수용해도는 산성 염 형태로의 전환을 통해 개선될 수 있다. API 유리 염기를 그의 염 형태로 전환시키기 위한 2종의 산, 즉 염산 및 메탄술폰산을 원형 산으로서 선택하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하였다. API 유리 염기에 대해 습윤제 및 수용해도 증진제로서 보조하는 계면활성제로서 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS; 이스트맨 케미컬즈 (Eastman Chemicals)), 젤뤼시르 44/14 (가테포세), 폴록사머 188 (플루로닉 (Pluronic) F-68; 시그마 케미컬즈 (Sigma chemicals)) 및 폴리옥실 40 스테아레이트 (미르지 (Myrj) 52-S, 유니케마 (Uniqema))를 선택하였다. 이들 계면활성제를 선택한 이유는, 이들이 높은 HLB 값을 가지며 상온에서 고체이기 때문이었다. 크로스포비돈 (BASF), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분 1500 (칼라콘 (Colorcon))을 잠재적 붕해제로서 선택하였다. 아비셀 PH 101 (FMC), 포비돈 K30 (바스프 (BASF)) 및 퓸드 실리카 (데쿠싸 코포레이션 (Degussa Corporation))를 각각, 벌크화제, 결합제 및 활택제로서 사용하였다. PEG 8000, 올레산, 메탄술폰산, 염산 및 아세톤을 받은 그대로 사용하였다.
제제 제조
다음 3가지 접근법을 이용하여 제제를 제조하였다: (1) 수확된 염 형태의 화합물을 바로 사용함; (2) 용해도 증진제 및 동일계 염 형성을 이용함; 및 (3) 용해도 증진제를 단독으로 사용함. 상기 접근법을 이용하여 제조한 제제들은 하기 표 4 및 5에 각각 요약되어 있다.
1. 수확물 및 동일계 염 형성을 이용한 각종 제제의 제조
각종 염 형성 방법을 이용하여 제조한 제제
성분 조성 (w/w ％)
＃1 ＃2 ＃3 ＃4 ＃5
API (유리 염기) 27.15 27.14 23.48 22.99 23.89
아세톤1 250 250 0 0 0
HCl 37％ 9.10 0 0 24.45 5.43
메탄술폰산 0 9.05 23.53 0 0
PEG 8000 0 0 0 0 41.27
아비셀 PH101 21.67 21.80 18.35 18.18 0
폴록사머 188 36.09 36.14 30.62 30.56 18.19
TPGS 4.60 4.54 4.01 3.82 9.41
퓸드 실리카 1.39 1.32 0 0 1.81
합계 100 100 100 100 100
캡슐 충전 중량 (mg) 368 368 425 435 419
표적 API 용량 (mg) 100 100 100 100 100
1제약 보조제, 제조 후에 제거됨
표 4의 제제 ＃1 및 ＃2 (수확된 (즉, 사전-단리된) 염 형태를 이용함)를 다음과 같이 제조하였다: 3 g의 API를 25 g의 아세톤에 용해시키고, 1 g의 37％ HCl 또는 1 g의 메탄술폰산 (API에 대한 등몰비의 약 2배)과 혼합하였다. API의 염 형태가 용액으로부터 완전히 침전될 때까지, 형성된 투명한 황색 용액을 수시간 동안 그대로 방치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 염 형태를 나머지 부형제 (퓸드 실리카 제외)와 함께 블렌딩하고, 분쇄기에서 약 1.5 mL의 물로 습윤 과립화하였다. 이후, 과립을 층류 후드에서 24시간 넘게 실온에서 건조시켰다. 건조된 과립을 분쇄기에서 퓸드 실리카와 함께 블렌딩하였다. 생성된 과립을 추후 사용시까지 10 mL 섬광 유리 바이알에 저장하였다. 대략 368 mg의 과립 (즉, 100 mg API 유리 염기 용량과 동등함)을 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
표 4의 제제 ＃3 및 ＃4 (동일계에서 제조된 염 형태임)를 다음과 같이 제조하였다: 주걱을 이용하여 3 g의 API를 약 3 g의 37％ HCl 또는 3 g의 메탄술폰산 (API에 대한 등몰비의 약 6배)과 철저하게 혼합하여 균질 페이스트를 형성하였다. 페이스트를 밤새 방치하였다. 페이스트를 다른 부형제와 혼합하고, 분쇄기에서 약 1.5 mL의 물로 과립화하였다. 생성된 과립을 건조시키고, 추후 사용시까지 10 mL 섬광 유리 바이알에 저장하였다. 대략 435 mg의 과립 (즉, 100 mg API 유리 염기 용량과 동등함)을 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
동일계 히드로클로라이드 염을 사용하여 다음과 같이 표 4의 제제 ＃5를 제조하였다: API를 대략 60 ℃에서 PEG 8000과 혼합하여 페이스트를 형성하였다. 페이스트를 37％ HCl 용액과 혼합하였다. 폴록사머 188 및 TPGS를 고온 용융물에 첨가하고, 균질한 용융물 덩어리가 형성될 때까지 철저하게 혼합하였다. 용융물 덩어리를 얇은 시트로서의 알루미늄 호일 상에 펼쳐 바르고, 냉각시켰다. 시트를 절단하고, 분쇄기에서 분쇄하고, 퓸드 실리카와 함께 혼합하여 과립을 형성하였다. 대략 420 mg의 과립 (즉, 100 mg API 유리 염기 용량과 동등함)을 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
2. 비교 실시예: 용해도 증진제로서의 계면활성제를 이용한 습윤 과립화
용해도 증진제를 이용하여 제조한 제제
성분 조성 (w/w ％)
＃6 ＃7 ＃8
API 유리 염기 11.4 12.8 20
PEG 8000 38.6 49.4 0
젤뤼시르 44/14 0 0 39.7
폴리옥실 40 스테아레이트 30.6 0 0
TPGS 0 9.9 0
나트륨 전분 글리콜레이트 0 20 0
크로스포비돈 15.5 0 40.3
올레산 0 7.9 0
PVP K30 3.9 0 0
합계 100 100 100
캡슐 충전 중량 (mg) 877 781 500
표적 API 용량 (mg) 100 100 100
표 5의 원형 제제 ＃6, ＃7 및 ＃8을 다음과 같이 제조하였다: 각 원형 제제에 대해 지정된 모든 성분을 블렌딩하고, 분쇄기에서 2 내지 2.5 mL의 물을 이용하여 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 각 캡슐이 100 mg API 유리 염기를 함유하도록 과립을 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
용해 방법
37±0.5 ℃에서 USP 타입 2 용해 장치를 이용하여 900 mL 모의 위액 (SGF)에서의 용해 시험을 수행하였다. 100 rpm 패들 회전 속도로 용해 시험을 수행하였다. 캡슐이 부유하는 것을 방지하기 위해 싱커 (Sinker)를 사용하였다. 대략 2.5 mL 샘플을 조대한 인라인 필터를 통해 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 간격으로 수거하였다. 샘플을 0.45 ㎛ 디스크 필터를 통해 추가로 여과하고, HPLC 절차를 이용하여 분석하였다. 하기 표 6에는 상기 3가지 접근법을 이용하여 제조한 제제의 용해 프로파일이 요약되어 있다.
SGF 매질 중에서 캡슐 제제의 API의 용해 프로파일
시간 (분) 방출된 API (％)
＃1 ＃2 ＃3 ＃4 ＃5 ＃6 ＃7 ＃8
15 74.1 68.3 94.6 81.5 96.6 53.3 61.9 7.9
30 90.4 91.3 100.3 96.9 99.9 66.4 83.3 17.4
45 99.7 96.8 99.4 98.6 99.6 70.7 93.2 27.0
60 99.8 99.7 99.0 102.0 99.9 72.9 97.6 34.9
90 100 100 100 100 100 75.1 100 43.8
제제 ＃1 내지 5는 용해도 증진제 및 동일계 염 형성의 접근법을 이용하여 제조하였다.
제제 ＃6 내지 8은 용해도 증진제 단독의 접근법을 이용하여 제조하였다.
용해도 증진제 및 동일계 염 형성을 이용한 접근법의 경우, API 및 산을 적합한 용매, 예를 들어 아세톤 또는 용융된 PEG 8000에 용해시키고 (예를 들어, ＃1, ＃2 및 ＃5) 후속의 처리를 위해 용액으로부터 침전된 염을 수확하거나, 또는 두 성분을 함께 산 중에서 직접 혼합하고 블렌드를 과립화액으로 습윤 과립화시킴으로써 (예를 들어, ＃3 및 ＃4) 염 형성이 달성되었다. 그 결과는, 사용된 산의 유형 및 등몰비 (염산 대 메탄술폰산), 또는 동일계 염을 생성하여 과립을 제조하기 위해 이용된 방법 또는 공정 (용매 침전 대 산의 존재 하에서의 직접 과립화)이 용해 프로파일에 영향을 미치지 않았다는 점을 시사한다. 생성된 캡슐은 매우 신속한 용해를 제공하였다 (즉, 90％ 이상의 API가 30분 이하에 걸쳐 캡슐로부터 방출되었음). 한편, 용해도 증진제 단독의 접근법을 이용하여 제조한 제제 (예를 들어, ＃6, ＃7 및 ＃8)는 보다 낮은 최적 수준으로 캡슐로부터의 용해를 제공하였다.
실시예 5 : 정제 및 캡슐 고체 투여 제형
방법 1: 습윤 과립화
습윤 과립화 방법의 경우, API 및 산을 혼합기에서 탈이온수의 존재 또는 부재 하에 1:1 내지 1:6의 몰비로 혼합하여 과립화액을 형성한다. 이후, 과립화액을 사용하여 여타 비-활성 성분을 습윤 과립화한다. 생성된 습윤 혼합물을 건조시키고, 분쇄하여 균일 과립을 생성한다. 추가의 부형제를 과립에 첨가하여 최종 블렌드를 생성할 수 있다. 최종 블렌드를 2-부분 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전한다. 임의로, 최종 블렌드를 정제로 압축할 수 있다. 방출 프로파일의 변경, 외관/맛의 개선 및/또는 저장 환경으로부터의 생성물 보호를 위해 정제 또는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다.
제제 9
나트륨 전분 글리콜레이트, 폴록사머 188 및 미정질 셀룰로스를 키 인터내셔널 (Key International) KG5 과립화기에서 건조 블렌딩하였다. API를 유리 비커 중의 5％ 염산에 용해시키고, 과립화액으로서의 KG5에 옮겼다. 과립을 400 rpm의 임펠러 속도 및 2,000 rpm의 초퍼 (chopper) 속도로 1분간 혼합하였다. 생성된 과립의 수분 함량이 10％ 미만으로 될 때까지, 과립을 오븐 (40 ℃)에서 건조시켰다. 이후, 형성된 과립을 ＃20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 스크리닝된 과립을 V 블렌더에서 5분간 추가의 미정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 함께 혼합하였다. 이산화규소 및 스테아르산을 블렌드에 첨가하고, 3분 더 혼합하였다. 이후, 최종 블렌드를 V 블렌더로부터 배출시키고, 1/2 인치 원형 표준 오목화 장치가 장착된 카버 (Carver) 프레스를 이용하여 정제로 압축하였다.
과립 제제
성분 ％ w/w
API 12.5
염산 4.75
나트륨 전분 글리콜레이트 20.0
폴록사머 188 10.0
미정질 셀룰로스 52.75
합계 100
정제 제제
성분 정제 당 양 (mg)
과립 제제 400 mg (50 mg API와 동등함)
미정질 셀룰로스 158 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 20 mg
이산화규소 10 mg
스테아르산 12 mg
총 정제 중량 600 mg
방법 2: 습윤 과립화
API 및 담체를 고전단 혼합기 또는 행성식 혼합기에서 혼합한다. 이후, 산 용액을 과립화액으로서의 건조 블렌드에 첨가한다. 이후, 생성된 습윤 혼합물을 추가로 건조시키고, 분쇄하여 균일 과립을 생성할 수 있다. 추가의 부형제를 과립에 첨가하여 최종 블렌드를 생성할 수 있다. 이후, 최종 블렌드를 2-부분 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전한다. 별법으로, 최종 블렌드를 정제로 압축할 수 있다. 방출 프로파일의 변경, 외관/맛의 개선 및/또는 저장 환경으로부터의 생성물 보호를 위해 정제 또는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다.
제제 10
API, 크로스포비돈, 폴록사머 188 및 미정질 셀룰로스를 PMS 고속 과립화기에서 건조 블렌딩하였다. 희석된 메탄술폰산을 건조 블렌딩에 첨가하여 습윤 과립을 형성하였다. 생성된 습윤 과립을 GPCG 유동 층 건조기에서 건조시키고, 코밀 (Comill)에 의해 분쇄하여 바람직한 입도 범위를 달성하였다. 분쇄된 과립을 V 블렌더에서 5분간 나트륨 전분 글리콜레이트와 함께 혼합하였다. 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 3분 더 혼합하였다. 최종 블렌드를 V 블렌더로부터 배출시키고, MG2 캡슐화기를 이용하여 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
과립 제제
성분 ％ w/w
API 12.5
메탄술폰산 9.5
크로스포비돈 20.0
폴록사머 188 10.0
미정질 셀룰로스 48
합계 100
캡슐 제제
성분 정제 당 양 (mg)
과립 제제 400 mg (50 mg API와 동등함)
나트륨 전분 글리콜레이트 20 mg
이산화규소 10 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
총 캡슐 충전 중량 440 mg
방법 3: 습윤 과립화
API 및 계면활성제를 휘발성 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성한다. 산을 용액에 첨가하여 과립화액을 형성한다. 이후, 과립화액을 사용하여 제약학적 담체(들) 및 여타 비-활성 성분을 습윤 과립화한다. 생성된 과립을 건조시키고, 분쇄하여 균일 크기의 과립을 생성한다. 추가의 부형제를 과립에 첨가하여 최종 블렌드를 생성할 수 있다. 최종 블렌드를 2-부분 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전할 수 있다. 또한, 최종 블렌드를 정제로 압축할 수 있다. 방출 프로파일의 변경, 외관/맛의 개선 및/또는 저장 환경으로부터의 생성물 보호를 위해 정제 또는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다.
제제 11
API 및 폴록사머 188을 아세톤에 용해시키고, 황산을 첨가하여 과립화액을 형성하였다. 크로스포비돈 및 미정질 셀룰로스를 LB 볼레 (Bohle) 통합형 (one-pot) 처리기에서 건조 블렌딩한 후에 과립화액을 사용하여 습윤 과립화하였다. 통합형 처리기에서 진공 및 열을 이용하여 과립을 건조시켰다. 생성된 과립을 코밀을 이용하여 분쇄하여 바람직한 입도 범위를 달성하였다. 이후, 분쇄된 과립을 V 블렌더에서 5분간 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 혼합하였다. 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 3분 더 혼합하였다. 최종 블렌드를 V 블렌더로부터 배출시키고, MG2 캡슐화기를 이용하여 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
과립 제제
성분 ％ w/w
API 12.5
황산 7.23
크로스포비돈 20.0
폴록사머 188 10.0
미정질 셀룰로스 50.27
합계 100
캡슐 제제
성분 정제 당 양 (mg)
과립 제제 400 mg (50 mg API와 동등함)
크로스카르멜로스 나트륨 20 mg
이산화규소 10 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
총 캡슐 충전 중량 440 mg
방법 4: 분무 건조
API 및 계면활성제를 휘발성 유기 용매에 용해시킨다. 고체 담체를 용액에 첨가하여 현탁액을 형성한 후에 산을 첨가하여, 분무 건조를 위한 최종 현탁액을 형성한다. 추가의 부형제를 분무 건조 과립에 첨가하여 최종 블렌드를 생성할 수 있다. 최종 블렌드를 2-부분 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전할 수 있다. 또한, 최종 블렌드를 정제로 압축할 수 있다. 방출 프로파일의 변경, 외관/맛의 개선 및/또는 저장 환경으로부터의 생성물 보호를 위해 정제 또는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다.
제제 12
API 및 폴록사머 188을 아세톤에 용해시켜 용액을 형성하였다. 크로스포비돈 및 미정질 셀룰로스를 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 황산을 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 니로 (Niro) 분무 건조기로 처리하였다. 생성된 분무 건조 과립을 V 블렌더에서 5분간 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 3분 더 혼합하였다. 최종 블렌드를 V 블렌더로부터 배출시키고, MG2 캡슐화기를 이용하여 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
분무 건조 제제
성분 ％ w/w
API 12.5
황산 7.23
크로스포비돈 30.0
폴록사머 188 10.0
미정질 셀룰로스 40.27
합계 100
캡슐 제제
성분 정제 당 양 (mg)
과립 제제 400 mg (50 mg API와 동등함)
크로스카르멜로스 나트륨 20 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
총 캡슐 충전 중량 430 mg
방법 5: 공침전
공침전 방법의 경우, API 및 계면활성제를 적합한 휘발성 유기 용매에 용해시킨다. 이후, 불용성 고체 담체 및 산을 용액에 첨가하여 동일계 API 염과 계면활성제 및 담체와의 공침전을 유도한다. 이후, 용매를 증발 또는 여타 적절한 방법에 의해 제거할 수 있다. 생성된 공침전물을 수집하여 건조시킬 수 있다. 얻어진 입자를 분쇄하고, 체질하고, 2-부분 경질 캡슐에 충전한다. 별법으로, 분쇄, 체질, 다른 부형제와의 혼합, 및 정제 투여 제형으로의 압축을 통해 제제를 추가로 가공할 수 있다.
제제 13
API 및 폴록사머 188을 아세톤에 용해시켰다. 크로스포비돈 및 이산화규소를 용액에 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 시스테인 히드로클로라이드를 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 증발기로 처리하여 용매를 제거하였다. 이후, 생성된 고체 입자를 분쇄하고, V 블렌더에서 5분간 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 3분 더 혼합하였다. 최종 블렌드를 V 블렌더로부터 배출시키고, 토팩 (Torpac, 상표명) 프로필 (Profill) 캡슐 충전 시스템을 이용하여 HPMC 캡슐에 충전하였다.
공침전 제제
성분 ％ w/w
API 12.5
시스테인 히드로클로라이드 13.0
크로스포비돈 30.0
폴록사머 188 10.0
미정질 셀룰로스 34.5
합계 100
캡슐 제제
성분 정제 당 양 (mg)
과립 제제 400 mg (50 mg API와 동등함)
크로스카르멜로스 나트륨 20 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
총 캡슐 충전 중량 430 mg
블렌딩, 압출, 크기 측정, 캡슐화, 밀봉, 충전, 압축, 및 제약 제제의 제조에서의 여타 공정을 보조하기 위해 임의의 수많은 적절한 장치가 사용될 수 있다. 다양한 유형의 2-부분 경질 캡슐로는 2-부분 HGC, HPMC 캡슐 및 천연 풀룰란 캡슐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 모든 캡슐 외피는 탈크 및 이산화티타늄과 같은 투명화제 및 착색제를 함유할 수 있다. 실험 과정에 사용된 다수의 장치가 본원에 열거되었지만, 산업 환경에는 수많은 다양한 구성, 모델 및 제조업체가 존재함에 따라 상기 장치들은 어떠한 방식으로든 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 블렌딩 장비에는 PK V-블렌더, 원추형 텀블 블렌더, 유동 층 과립화기 (글래트 에어 테크닉스 (Glatt Air Techniques) 및 니로 파마 시스템 (Niro Pharma System)으로부터 입수가능함), 행성식 혼합기 및 리본 블렌더가 포함될 수 있다. 고온 용융 압출 장비에는 ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; 마이크로 (Micro) 18; 및 마이크로 27 동시회전 및 역회전 이축 압출기 (아메리칸 레이스트리츠 익스트루더 코포레이션 (American Leistritz Extruder Corporation)으로부터 입수가능함); 단일축 19/20 DN, 및 이축 DSE 25 ＆ DSE 35 동시회전 및 역회전 이축 압출기 (브라벤더 메져먼트 ＆ 컨트롤 시스템즈 (Brabender Measurement ＆ Control Systems)로부터 입수가능함); 및 칼레바 (Caleva) 압출기 모델 20, 40 및 100 (칼레바 프로세스 솔루션즈 리미티드 (Caleva Process Solutions Ltd.)로부터 입수가능함)이 포함될 수 있다. 크기 측정 장비에는 코밀 크기 측정기 (쿼드로 (Quadro)로부터 입수가능함); 해머밀 (Hammermill) 크기 측정기 (핏츠패트릭 (Fitzpatrick)으로부터 입수가능함); 진동자 크기 측정기 (많은 공급업체로부터 입수가능함)가 포함될 수 있다. 용융물 덩어리의 충전을 위한 경질 캡슐 충전 기기에는, 예컨대 퀄리캡스 (QUALICAPS) F-40-LIQFIL수퍼40, 퀄리캡스 F-80-LIQFIL수퍼80, 퀄리캡스 F-120-LIQFIL수퍼120, 퀄리캡스 F-150-LIQFIL수퍼150 및 캡슈겔 (Capsugel) CFS 1000 캡슐 충전 및 밀봉 기기가 포함된다. 경질 캡슐 밀봉 기기에는, 예컨대 퀄리캡스 S-40 하이캡실 (HICAPSEAL) 및 퀄리캡스 S-100 하이캡실이 포함된다. 고체 분말의 충전을 위한 경질 캡슐 충전 기기에는 MG2의 MG, 보쉬 (Bosch)의 GKF, 및 IMA의 자나시 (Zanasi)가 포함된다. 정제 압착 장치는 마네스티 (Manesty), 페테 (Fette) 및 쿠르토이 (Courtoy)로부터 입수가능하다. 정제 코팅 장치는 니로 파마 시스템즈 [예컨대, 시로코 (SIROCCO, 등록상표); 멀티-프로세서 (MULTI-PROCESSOR, 등록상표); MP-마이크로 (MP-MICRO, 등록상표); 스트레아 (STREA)-1 (등록상표); 및 MP-1 멀티-프로세서 (등록상표)] 및 글래트 (Glatt) [예컨대, 유동 층 과립화기/건조기/코팅기]로부터 입수가능하다.
정제 투여 제형의 추가적인 개질
또한, 정제 제형은 외관, 우아함 및/또는 미감의 개선을 위해 코팅될 수 있다. 일부 경우에서, 정제는 당, 셀룰로스 중합체 및/또는 폴리메타크릴레이트 중합체로 코팅된다. 상업적으로 입수가능한 코팅 물질의 특정 예는 상표명 오파드라이 (OPADRY, 등록상표), 수렐리즈 (SURELEASE, 등록상표), 아쿠아코트 (AQUACOAT, 등록상표) 및 유드라기트 (EUDRAGIT, 등록상표)이다. 코팅 물질은 제약상 허용되는 착색제 및/또는 제약상 허용되는 투명화제 (이산화티타늄 또는 탈크 등의 투명화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않음)를 추가로 함유할 수 있다. 별법으로, 정제 제제는 젤라틴으로 코팅되거나, 젤라틴 외피 내에 둘러 싸여 캡슐화될 수 있다. 젤라틴 외피 물질은 제약상 허용되는 착색제 및/또는 제약상 허용되는 투명화제를 추가로 함유할 수 있다.
실시예 6: 염 안정성, 특성 및 형태학 연구
상기 실시예 3에 기재된 것과 다른 조건 하에 API와의 염을 형성하는 능력에 대해 20종의 산을 추가로 스크리닝하였다. API의 3종의 염 (메실레이트, 에실레이트 및 말레에이트)의 안정성, 화학적 및 물리화학적 특성 및 형태학을 결정하기 위해 이들 염을 추가로 조사하였다. 이들 염 중의 산 대 염기 (API)의 비율은 메실레이트 및 에실레이트 염의 경우에 2:1, 말레에이트 염의 경우에 1:1이었다. 이 연구를 위한 염은 다음과 같이 제조하였다.
메실레이트: 2 당량의 메탄술폰산을 실온에서 20 mL THF 중의 3 g API에 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 평형화시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 50 ℃에서 진공 하에 건조시켰다.
에실레이트: 2 당량의 에탄술폰산을 실온에서 20 mL THF 중의 3 g API에 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 평형화시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 50 ℃에서 진공 하에 건조시켰다.
말레에이트 산: 1 당량의 말레산을 실온에서 20 mL THF 중의 3 g API에 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 평형화시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 50 ℃에서 진공 하에 건조시켰다.
이 연구에 사용된 장치 및 방법은 다음과 같다:
용해도의 측정
과량의 고체를 25±0.1 ℃에서 24시간에 걸쳐 각 용매 중에서 평형화시켰다. UV 및 HPLC에 의해 수성 상층액에서의 농도를 측정하고, 중량 분석에 의해 유기 용매에서의 농도를 측정하였다.
용해도
0.5 cm2 반켈 (VanKel) 다이 어셈블리 및 1 ton의 펠렛 압력에서 고유 용해 속도를 측정하였다. 캐리 (Cary) 50 분광 광도계 (교반 속도 200 rpm)를 이용하여 용해도를 측정하였다. 용해 매질을 37 ℃에서 유지시키고, 276 nm에서 측정을 수행하였다.
흡습성
VTI 증기 흡탈착 장치 (DVS-1)를 이용하여 흡착/탈착 등온선을 측정하였다. 25 ℃에서 측정을 수행하였다.
다형태성 거동
300 ㎕ 용매 중 6 mg 약물의 현탁액을 제조하였다. 샘플을 22±2 ℃에서 24시간 이상 진탕시켰다. 고체를 수집하여 변화량에 대해 조사하였다.
HPLC 방법
컬럼: 시메트리 (Symmetry) C18 (워터스), 3.5 ㎛, 3 × 150 mm
이동 상: A = 0.1％ TFA (물 중); B = 아세토니트릴
구배: 20 → 100％ B (10분)
유속: 0.6 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
주입량: 약 1 ㎍ API
검출: UV 254 nm
3종의 염의 안정성을 색 및 분해 생성물의 측면에서 각종 조건 하에 평가하였다. 하기 표 7에 결과가 제시되어 있다. 3종의 염의 화학적 및 물리화학적 특성을 측정하였고, 이는 하기 표 8에 제시되어 았다. 하기 표 9에는 형태학 연구 결과가 제시되어 있다.
Figure 112009012300357-PCT00021
Figure 112009012300357-PCT00022
Figure 112009012300357-PCT00023
Figure 112009012300357-PCT00024
Figure 112009012300357-PCT00025
염 형성. API는 대부분의 유기 용매에서 낮은 용해도를 갖는다. 아세톤 및 테트라히드로푸란은 염 결정화시에 최상의 결과를 제공하였다. 에탄술폰산 및 메탄술폰산을 이용하여 염을 형성하는 경우에는 신속한 침전이 발생하며, 이로써 용액이 점증되어 후처리가 필요하게 된다. 말레산을 이용한 염 형성은 보다 우수한 결정화 공정 제어를 제공하였다.
수용해도. API 유리 염기는 거의 수불용성이다. 메실레이트 및 에실레이트의 경우, 염 형성은 모든 pH 수준에서의 수용해도를 유의하게 개선시킨다. 말레에이트의 수용해도는 낮은 pH에서는 높고 중성 조건 (pH 3 초과)에서는 낮은 것으로 판단된다. 고유 용해 데이타에 따르면, pH 1에서의 용해 속도는 에실레이트 = 메실레이트 > 말레에이트 >> 유리 염기의 순서로 나타난다. 물의 경우, 그 순서는 말레에이트 > 에실레이트 = 메실레이트 >> 유리 염기로 변한다.
안정성. API의 수중 안정성을 위한 최적 pH는 5이다. 낮은 pH에서는 분해 생성물이 소량 증가되고, 높은 pH (9 및 11)에서는 API가 분해된다. 메탄올의 경우, 유리 염기 및 말레에이트 염은 안정하지만, 에실레이트 및 메실레이트는 2.7％의 불순도를 나타낸다.
염 특성 및 형태학. 유리 염기의 잘 형성된 결정과는 달리, 3종 염의 결정은 그보다 잘 형성되지 않는 경향이 있었다 (도 1A 내지 1D 참조). 유리 염기 및 말레에이트의 열-중량 분석 데이타에 따르면, 전자는 수화물이고, 후자는 잔류 용매가 없는 (LOD 0.1％) 것으로 나타난다 (도 2A 및 5A). 말레에이트의 시차 열 분석 (DTA) 패턴은 용융시까지 편평하고, 용융 흡열 피크는 강력한 균질 전이를 나타낸다 (도 5B). 한편, 메실레이트 및 에실레이트 염은 건조시에 비교적 높은 손실을 나타내며 (도 3A 및 4A), 이는 샘플에 잔류 용매 또는 휘발성 불순물이 포함되어 있다는 점을 시사한다. 또한, 그의 DTA 패턴은 가열시 상변화를 나타내는 다수의 약한 전이를 나타낸다. 수분 흡탈착 프로파일은, 유리 염기가 비-흡습성이고, 말레에이트가 약간 흡습성이고, 메실레이트 및 에실레이트가 흡습성임을 나타낸다. 도 6은 흡착 프로파일의 오버레이 그래프를 나타낸다.
실시예 7 : 개에서 API 및 API의 염의 생체이용률 연구
비글 개에서 API의 유리 염기, 말레에이트 및 메실레이트 염 형태의 생체이용률을 연구하였다. 비교를 위해, 유리 염기의 마이크로에멀션에 대해서도 연구하였다. 체중이 각각 9 내지 15 kg인 4마리의 개를 사용하여 연구를 수행하였다. 1주 이상의 세척 기간이 있는 교차 설계를 이용하였다. 개에게 시험 화합물 100 mg의 단일 경구 용량에 공급하였다 (공복 조건 하에 투여됨). 투여 후 48시간까지, API의 혈장중 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장 샘플을 API 농도에 대해, HPLC-질량 분광법에 의해 분석하였다. 개에서의 사전 연구로부터의 데이타를 이용하여, 유리 염기의 마이크로에멀션의 경우에 기초한 유리 염기, 말레에이트 및 메실레이트 염의 생체이용률을 결정하였다.
연구 결과는 도 7에 제시되어 있다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 유리 염기로서의 API에서는 저수준의 느린 경구 흡착이 나타났다. 메실레이트 및 말레에이트 염은 유리 염기에 비해 높은 Cmax를 갖는 개선된 경구 흡착을 나타냈다. 하기 표 10에는 연구 동안 측정된 약동학적 파라미터가 요약되어 있다.
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Claims (42)

  1. 아세테이트, 토실레이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 술페이트, 말레에이트, 시트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트, 에탄술포네이트 및 메탄술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 염.
  2. 제1항에 있어서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 메탄술포네이트, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 에탄술포네이트 또는 {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 말레에이트로부터 선택된 염.
  3. {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활성제를 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 산 염의 동족 산이 약 4.7 또는 4.7 미만의 pKa를 갖는 것 인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 산 염의 동족 산이 약 4 내지 약 -6의 pKa를 갖는 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 산 염의 동족 산이 카르복실산, 탄산, 아미노산의 산 염, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아미노산, 폴리아미노산, 알칸술폰산, 무기 산, 중합체성 산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 산 염의 동족 산이 말산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 숙신산, 아디프산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 락트산, 말레산, 프탈산, 크레아티닌 히드로클로라이드, 피리독신 히드로클로라이드, 티아민 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 글리신 히드로클로라이드, 시스틴 디히드로클로라이드, 펩티드, 톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 인산, 포스폰산, 오르토인산, 염산, 술폰산, 황산, 질산, 나트륨 메타비술파이트, 1염기성 인산칼륨, 폴리인산, 폴리비닐황산, 폴리비닐술폰산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 산 염의 동족 산이 아세트산, 톨루엔 술폰산, 숙신산, 락트산, 말산, 황산, 말레산, 시트르산, 염산, 에탄술폰산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제3항에 있어서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.0025 중량％ 내지 약 80 중량％인 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 계면활성제가 약 8 또는 8 초과의 HLB 값을 갖는 것인 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 화합물, 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르, C8-C22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르와 C8-C22 지방산의 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 당 지방산 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물로부터 선택된 것인 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥실 35 피마자 오일, 폴리옥실 40 수소 화 피마자 오일, 폴리옥실 60 수소화 피마자 오일, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 150 스테아레이트, 폴리옥실 150 디스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 소르비탄 모노라우릴 에스테르, 소르비탄 모노팔미틸 에스테르, 소르비탄 모노스테아릴 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 조성물.
  13. 제3항에 있어서, 계면활성제가 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴록사머 188 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 조성물.
  14. 제3항에 있어서, 계면활성제의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 약 60 중량％인 조성물.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 증류수 중에서의 용해도가 적어도 약 0.058 mg/mL인 조성물.
  16. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 모의 위액 중에서의 용해도가 적어도 약 0.058 mg/mL인 조성물.
  17. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg에 해당하는 {1-메틸- 5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민을 함유하는 조성물의 샘플의 90 중량％ 이상이 37±0.5 ℃에서 약 90분 또는 90분 미만에 걸쳐 900 mL의 모의 위액에 용해되는 것인 조성물.
  18. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고체인 조성물.
  19. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 착색제, 시클로덱스트린, 착향제, 보존제, 감미제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 또는 정제 내에 함유된 조성물.
  22. 제21항에 있어서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 총 질량이 약 0.01 mg 내지 약 400 mg의 범위인 조성물.
  23. {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염 및 계면활성제를 조합하는 것을 포함하는, 제3항의 조성물을 제공하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 담체를 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 항산화제, 착색제, 시클로덱스트린, 착향제, 보존제, 감미제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민 화합물, 제약상 허용되는 산 및 계면활성제를 조합하는 것을 포함하는, 제3항의 조성물을 제공하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 화합물 및 산을 함께 혼합하여 화합물의 염을 제공하고, 이어서 화합물의 염을 계면활성제와 혼합하여 제3항의 조성물을 제공함으로써 화합물, 산 및 계면활성제를 조합하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화합물 및 산을 유기 용매에 용해시켜 화합물의 염을 형성함으로써 화합물 및 산을 혼합하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유기 용매로부터 염을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 유기 용매로부터의 침전에 의해 염을 단리하는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 유기 용매가 케톤, 알콜, 에테르, 에스테르 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 유기 용매가 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 제약상 허용되는 산이 카르복실산, 탄산, 아미노산의 산 염, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아미노산, 폴리아미노산, 알칸술폰산, 무기 산, 중합체성 산 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물인 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 담체를 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 착색제, 시클로덱스트린, 착향제, 보존제, 감미제 또는 이들 중 임의의 2종 이상의 혼합물을 산 염 및 계면활성제와 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제제를 갖는 하나 이상의 캡슐 또는 정제를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  37. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.0025 중량％ 내지 약 80 중량％인 방법.
  38. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 약 60 중량％인 방법.
  39. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, {1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민의 제약상 허용되는 산 염의 총 질량이 약 0.01 mg 내지 약 400 mg의 범위인 방법.
  40. 암의 치료 및/또는 맥관형성 (angiogenesis)의 억제가 필요한 대상체에게 제1항 또는 제2항의 염, 또는 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 맥관형성의 억제 방법.
  41. 제40항에 있어서, 치료되는 암이 방광암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 간암, 담관암, 암종, 급성 및 만성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 결장직장암, 위암, 위장관계 기질성 종양, 신경교종, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 신경내분비계 종양, 폐암, 췌장암, 전립선암, 신장세포암, 육종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 암인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 대상체에게 제1항 또는 제2항의 염, 또는 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 단일 부하 용량으로 투여한 후, 일일 용량에 대한 부하 용량의 비율을 3 내지 20으로 하여 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 것인 방법.
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