CN101516870A

CN101516870A - 苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂

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Publication number: CN101516870A
Application number: CNA2007800319886A
Authority: CN
Inventors: R·古尔拉帕里; A·哈沙什; P·H·卡比恩斯基; K·L·林; E·M·勒泽尔; A·O·奥克哈马弗; P·A·萨顿; E·西
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2009-08-26
Anticipated expiration: 2027-08-30
Also published as: TW200819438A; US8501785B2; JP2010502622A; PT2059518E; TN2009000068A1; PE20080766A1; EP2059518A2; US20120308651A1; HRP20110311T1; IL196811A0; KR20090043542A; WO2008027523A2; US8202998B2; ATE504584T1; AU2007290388A1; CA2660376A1; JO2702B1; MY161829A; WO2008027523A3; CN101516870B

Abstract

本发明提供了苯并咪唑基吡啶基醚的盐，特别是{1－甲基－5－[2－(5－三氟甲基－1H－咪唑－2－基)－吡啶－4－基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－(4－三氟甲基－苯基)胺的盐。本发明还提供了包含所述的盐和表面活性剂的组合物和制剂以及制备所述的组合物和制剂的方法。

Description

苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂

技术领域

本发明总的涉及苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的盐以及所述盐的制剂。更具体而言，本公开物涉及{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐和包含其盐以及它们的混合物的制剂、以及制备和使用该类制剂的方法。

背景

激酶参与癌症的发展是众所周知的。例如，已知与肿瘤生成有关的激酶包括Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)。这两类激酶都是最终磷酸化转录因子的信号转导通路的一部分。在该通路中，Raf激酶是影响和调节许多细胞功能如增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡的Ras/促***原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导模块的组成部分。

据报道，一些Raf激酶抑制剂已经在体外和/或体内试验中表现出抑制肿瘤细胞增殖的功效(参见，例如US专利6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。另一些专利和专利申请提出了Raf激酶抑制剂用于治疗白血病的用途(参见，例如US专利6,268,391和6,204,467，以及公开的US专利申请20020137774；20020082192；20010016194；和20010006975)或用于治疗乳癌的用途(参见，例如US专利6,358,932；5,717,100；6,458,813；6,268,391；和6,204,467，以及公开的US专利申请20010014679)。在早先的临床试验中，已经表明也抑制B-Raf的Raf-1激酶的抑制剂在癌症治疗中是一种有前景的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248(2002)；Sebastien等人，CurrentPharmaceutical Design 8：2249-2253(2002))。

受体酪氨酸激酶(RTK)，如血管内皮生长因子受体(VEGFR)是调节发育的细胞生长和分化、成人组织的重构和再生的跨膜多肽。Mustonen，T.等人，J.Cell Biology 129：895-898(1995)；van der Geer，P.等人，Ann Rev.Cell Biol.10：251-337(1994)。VEGF和VEGF亚家族的成员能诱导血管通透性和内皮细胞迁移及增生，并且可以诱导血管生成和血管发生。Ferrara，N.等人，Endocrinol.Rev.18：4-25(1997)；Connolly，D.等人，J.Biol.Chem.264：20017-20024(1989)；Connolly，D.等人，J.Clin.Invest.84：1470-1478(1989)；Leung，D.等人，Science 246：1306-1309(1989)；Plouet，J.等人，EMBOJ 8：3801-3806(1989)。

血管生成是在组织中形成新血管的过程，其对于癌细胞的生长而言很关键。在癌症中，当癌细胞的巢穴达到一定大小(直径大致为1至2mm)时，扩散就不足以为癌细胞提供足够的氧和营养物，所以癌细胞必需建立血液供应以使得肿瘤生长得更大。因此，预期通过抑制参与血管生成的激酶来抑制血管生成可阻止癌细胞的生长。

一类抑制血管生成、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停滞和/或抑制激酶如Ras、Raf、突变型B-Raf、VEGFR2(KDR、Flk-1)、FGFR2/3、c-Kit、PDGFRβ、CSF-1R的化合物是被称为苯并咪唑基吡啶基醚类的化合物。在WO 2003/082272和WO 2005/032458、于2005年8月30日提交的临时申请序号为60/712,539的美国专利申请；于2005年10月27日提交的临时申请序号为60/731,591的美国专利申请；于2006年2月17日提交的临时申请序号为60/774,684的美国专利申请；于2005年8月30日提交的临时申请序号为60/713,108的美国专利申请和于2006年7月21日提交的临时申请序号为60/832,715的美国专利申请和于2006年8月30日提交的标题为“被取代的苯并咪唑类以及其应用方法”的US实用新型申请(U.S.S.N.11/513,959)和于2006年8月30日申请的标题为“被取代的苯并咪唑类和制备方法”的US实用新型申请(U.S.S.N.11/513,745)中公开了各种苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的合成和使用方法，所述文件的全部公开内容都被引入作为参考用于所有的目的。尽管苯并咪唑基吡啶基醚类表现出极佳的生物学活性，但是由于这些化合物在生理学pH下的水溶性低，因此在这类化合物的配制方面存在挑战。

概述

在一方面，本发明提供了苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及制备所述盐的方法。在一些实施方案中，所选的本发明的盐具有相对于游离碱而言大大改善了的水溶性，例如具有比游离碱的水溶性高2倍或更高的水溶性。本发明另一方面提供了苯并咪唑基吡啶基醚的盐的组合物、制剂和药物以及制备和使用所述组合物、制剂和药物的方法。所述制剂包括胶囊和片剂形式以及胃肠外形式等的{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐的固体和液体制剂。该制剂可以被口服给药或者用现有技术已知的其它方法给药。与未被配制的化合物，如游离碱及其盐相比，本发明的制剂改善了所述苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的水溶性、使其具有更快的溶出速率和改善的体内暴露/药动学。

一方面，本发明提供了苯并咪唑基吡啶基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐。{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺具有式I的结构：

式I化合物的盐包括乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。在一些实施方案中，所选择的盐在水溶液中具有至少0.058mg/mL的最低溶解度。

在另一方面，本发明提供了包含苯并咪唑基吡啶基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用酸盐和表面活性剂的组合物。虽然可以用许多可药用的酸作为本发明酸盐中的同根酸(cognate acid)，但所述酸盐的同根酸通常具有约4.7或低于4.7的pKa。例如，所述酸盐的同根酸可以是乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、乙磺酸和甲磺酸。

在本发明的组合物和方法中可以使用任何适宜的表面活性剂，包括例如具有约8或高于8的HLB值的表面活性剂。示例性的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油类化合物、聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯类、聚氧乙烯C₈-C₂₂脂肪酸单-和二-酯类和甘油C₈-C₂₂脂肪酸单-、二-和三-酯类的混合物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、多库酯钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯类、糖脂肪酸酯类或其任何两种或多种的混合物。

在另一方面，本文所述的制剂可以被包含在胶囊或片剂中。在一些实施方案中，被包含在胶囊或片剂中的式I化合物、其可药用盐或其任何两种或多种的混合物的总质量范围为约0.01mg至约400mg。在一些实施方案中，该胶囊或片剂被聚合物或明胶包衣，或者被包封在明胶壳中。所述胶囊可以是硬壳胶囊并且可进一步具有带密封的头部分和壳体部分。

在另一方面，提供了制备本发明制剂的方法。该方法可包括将{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用酸盐与表面活性剂合并到一起，从而得到本文所述的组合物/制剂。或者，该方法包括将化合物{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺、可药用的酸和表面活性剂结合，从而得到本文所述的组合物。在一些实施方案中，通过将式I的化合物和酸一起混合从而得到该化合物的盐，随后将该化合物的盐与表面活性剂混合来将式I的化合物、酸和表面活性剂合并到一起，从而得到本文所述的组合物。可以仅将式I的化合物和酸混合从而形成糊状物，或者可以通过将该化合物和酸溶解于有机溶剂中而在原位形成该化合物的盐。

在一些实施方案中还提供了药物包装容器，其包含：包含一个或多个胶囊或片剂的储存容器、包含本文所述的制剂的一个或多个胶囊或片剂。

式I化合物的盐以及其制剂可用于/用作治疗需要该治疗的个体的癌症和/或抑制其血管生成的药物制剂或药物。因此，在另一方面，提供了治疗个体的癌症和/或抑制其血管生成的方法，其包括给该个体施用所述盐或制剂。可以使用本文所述的任何盐，非限制性地包括甲磺酸盐、乙磺酸盐和马来酸盐。在涉及癌症治疗方法的一些实施方案中，以在单剂量给药后足以在个体血浆中提供约0.1至约6,000ng/mL、约0.1至1,000ng/mL、约0.1至500ng/mL、约1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的C_max的量施用该盐或制剂。

在涉及癌症治疗方法的另一些实施方案中，以在每天或每周给药一次、两次、三次、四次或更多次后在稳态足以在个体血浆中提供约0.1至约6,000ng/mL、约0.1至1,000ng/mL、约0.1至500ng/mL、约1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的C_max的量施用该盐或制剂。

在涉及癌症治疗方法的另一些实施方案中，以在每天或每周给药一次、两次、三次、四次或更多次后在稳态足以在个体血浆中维持约0.1至约6,000ng/mL、约0.1至1,000ng/mL、约0.1至500ng/mL、约1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的C_min的量施用该盐或制剂。

在治疗癌症的方法的另一些实施方案中，以在单次口服剂量给药后足以在个体血浆中提供约0.01至约2,500μg＊h/mL、约1至约2,500μg＊h/mL、约1至约2,000μg＊h/mL、约1至约1,000μg＊min/mL、约1至约100μg＊h/mL或约1至10μg＊h/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的从零时至无穷大时的AUC的量施用该制剂。

在治疗癌症的方法的另一些实施方案中，以在每天或每周一次、两次、三次、四次给药后在稳态在给药间隔期中，足以在个体血浆中提供约0.01至约2,500μg＊h/mL、约1至约2,500μg＊h/mL、约1至约2,000μg＊h/mL、约1至约1,000μg＊h/mL、约1至约100μg＊h/mL、约0.1至10μg＊h/mL或约0.1至1μg＊h/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的AUC的量施用该制剂。在一些该类治疗方法中，该制剂被每天或每周给药一次、两次、三次、四次或更多次。

在涉及癌症治疗方法的另一些实施方案中，以在稳态在给药间隔期中足以在个体血浆中维持约0.1至约6,000ng/mL、约0.1至1,000ng/mL、约0.1至500ng/mL、约1至150ng/mL或1至10ng/mL的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的C_min的量施用该盐或制剂。为了使得能迅速达到稳态血浆浓度的水平，可以在每天施用所述盐或制剂前施用负荷剂量的该盐或制剂。负荷剂量与日剂量的比例为约3至20。

在癌症治疗方法的另一些实施方案中，所治疗的癌症非限制性地包括膀胱、乳腺、脑、头颈、肝、胆道癌、急性和慢性淋巴细胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、结肠直肠、胃、胃肠间质、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神经内分泌、肺、小细胞肺、胰脏、***、肾细胞肉瘤和甲状腺癌。

附图简要说明

图1A：游离碱形式的式I化合物的SEM显微照片。

图1B：甲磺酸盐形式的式I化合物的SEM显微照片。

图1C：乙磺酸盐形式的式I化合物的SEM显微照片。

图1D：马来酸盐形式的式I化合物的SEM显微照片。

图2A：游离碱形式的式I化合物的吸附结果。

图2B：游离碱形式的式I化合物的TG/DTA结果。

图3A：甲磺酸盐形式的式I化合物的吸附结果。

图3B：甲磺酸盐形式的式I化合物的TG/DTA结果。

图4A：乙磺酸盐形式的式I化合物的吸附结果。

图4B：乙磺酸盐形式的式I化合物的TG/DTA结果。

图5A：马来酸盐形式的式I化合物的吸附结果。

图5B：马来酸盐形式的式I化合物的TG/DTA结果。

图6：式I化合物的游离碱和盐的吸附结果的重叠图：-◆-，游离碱；-●-，马来酸盐；-■-，乙磺酸盐；-x-，甲磺酸盐。

图7：在单次100mg口服给药后式I化合物的游离碱、甲磺酸盐和乙磺酸盐的血浆浓度。

详细说明

提供了苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的盐和制剂。可以用所述制剂来抑制RAF激酶(一种MAPK通路中的重要激酶)。所述制剂可用于例如治疗患有癌症和/或需要RAF激酶抑制剂的患者。

在本申请中使用下面的缩写和定义：

“吸附载体”是指用于吸附和/吸附液体制剂的材料，通常为固体的材料。

“API”是药学活性成分的缩写。除非另有说明，否则用于本文中时，API是指化合物：{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺。

“AUC”是在血浆中化合物的浓度对时间的图中的曲线下面积的缩写。

“纤维素”包括已知可用于药物制剂中的各种形式的纤维素，非限制性地包括乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如，序号2208、2906、2910)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素以及其混合物。用于本发明制剂中的微晶纤维素的适宜形式非限制性地包括以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105的形式销售的物质(得自FMC公司，American Viscose Division，AvicelSales，Marcus Hook，Pa.)以及其混合物。

“C_max”是在已经施用所述化合物的个体的血浆、组织或血液中观察到的化合物最大浓度的缩写。C_max通常在将化合物施用于个体后的数分钟至数小时内出现，并且取决于该化合物的内在物理化学和生物学性质。

“C_min”是在所述化合物给药之间的时间间隔内，在个体的血浆、组织或血液中观察到的化合物最小浓度的缩写。C_min通常出现在化合物给药间隔期的末期。

本文所用的“稳态”是指化合物在以固定给药方案重复给药期间，当各给药间隔中的C_max和C_min随着时间的进行变得恒定时的时间。在开始以固定给药方案重复给予化合物时，各给药间隔中的C_max和C_min可能增加。在一定时间后，各给药间隔中的C_max和C_min最终不再增加并随着时间的流逝变得恒定，这时认为其位于稳态。在以固定给药方案重复给予化合物后，达到“稳态”的时间取决于该化合物在个体血液中的消除速率。

交联羧甲基纤维素钠是交联的羧甲基纤维素钠。

“交联聚维酮”是通常具有根据经验测定高于1,000,000的平均分子量的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶***联均聚物。

“环糊精”是指包含至少6个D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状低聚糖家族。

“DMSO”是二甲基亚砜的缩写。

“EtOAc”是乙酸乙酯的缩写。

“EtOH”是乙醇的缩写。

本文所用的“脂肪酸”是指一大族一价酸、尤其是在动物和植物脂肪和油中发现的那些一价酸的中的任何成员。在一些实施方案中，脂肪酸是具有6至22个碳的直链或支链烷基或链烯基，其中羧酸位于该碳链的一个末端。

本文所用的“甘油酯”是指由一种或多种酸和甘油形成的酯。在一些实施方案中，所述的酸是脂肪酸。中链甘油酯是包含6至12个碳原子的中链脂肪酸的甘油酯，或者，在一些实施方案中，是包含6至10个碳原子的中链脂肪酸的甘油酯。中链脂肪酸包括：己酸(C6)；辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。长链甘油酯是包含12至22个碳原子或者在一些实施方案中是包含12至18个碳原子的长链脂肪酸的甘油酯。

“HDPE”是高密度聚乙烯的缩写。

“HGC”是硬明胶胶囊的缩写。

“HLB”是亲水-亲油平衡值的缩写。其是分子水溶性与油溶性部分的比例并且是根据下式计算的：

HLB＝以分子重量计的亲水％/5。

(Griffin WC，用“HLB”对表面活性剂进行分类；Journal of the Society ofCosmetic Chemists 1(1949)311；Griffin WC，非离子表面活性剂HLB值的计算；Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5(1954)259。)

“HPLC”是高效液相色谱的缩写。

“HPMC”是羟丙基甲基纤维素的缩写。

“Hr”是小时的缩写。

本文所用的“亲水的”是指容易溶解于水中或溶解水的材料。“亲水性溶剂”是溶解或分散溶质并且其本身也溶解于水中或溶解水的溶剂。

“LAH”是氢化铝锂的缩写。

本文所用的“脂质”是指一族非限制性地包括脂肪类、油类、蜡类、甾醇类和甘油三酯类的有机化合物中的任何成员，其在水中不溶但是可溶解于非极性有机溶剂中，并且接触起来感觉油腻。

本文所用的“亲脂性的”是指易于溶解于脂质中或溶解脂质的材料。“亲脂性溶剂”是溶解或分散溶质并且其本身也溶解于脂质中或溶解脂质的溶剂。

“LCMS”是液相色谱质谱的缩写。

“MeOH”是甲醇的缩写。

“MPEG”是甲氧基聚乙二醇的缩写，其是具有通式CH₃O[CH₂CH₂O]_nH且具有宽广的平均分子量范围的聚醚。除非另有说明，否则本文所用的MPEG可具有约100至约20,000g/mol或更高的平均分子量。

“MTBE”是甲基-叔-丁基醚的缩写。

“NMR”是核磁共振的缩写。

“PEG”是聚乙二醇的缩写，其是具有通式HO[CH₂CH₂O]_nH且具有宽广的平均分子量范围的乙二醇的聚醚聚合物。在本发明的一些实施方案中，该PEG具有约1,000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。在另外的实施方案中，该PEG具有约1,000g/mol至约10,000g/mol的平均分子量，且在另外的实施方案中具有约1,000至约4,000g/mol的平均分子量。

本文所用的“磷脂”是指主要由脂肪酸、磷脂基团和简单的有机分子如甘油组成的包含磷的脂质。该类物质称为磷脂类。

“PEO”是聚氧乙烯的缩写。除非另有说明，否则本文所用的聚氧乙烯是具有高于20,000g/mol的平均分子量的乙二醇的聚醚聚合物。在一些实施方案中，PEO的平均分子量从大于20,000至最高300,000g/mol。PEO可以以与其它聚合物的共聚物的形式被使用。

式I化合物的表观pKa是指如通过pH分布情况溶解度法测得的式I化合物的表观电离常数。因此，式I化合物的表观pKa是由式I中三个碱性氮重叠的电离常数组成的复杂项。

本文所用的聚维酮是具有宽广的平均分子量范围的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。在一些实施方案中，聚维酮具有约2,500g/mol至约300,000g/mol或更高的平均分子量。

“RH”是相对湿度的缩写。

“rt”是室温的缩写。

“SEDDS”是自乳化药物传递***的缩写。

本文所用的模拟胃液是指模拟胃液USP/NF。

“SMEDDS”是自微乳化药物传递***的缩写。

本文所用的“山梨坦”是指脱水山梨醇。

“淀粉”是指由直链淀粉和支链淀粉组成的复杂碳水化合物。“预胶化淀粉”是已经在存在水的情况下进行了化学和/或机械处理以破裂所有或部分颗粒且随后被干燥的淀粉。可以对一些类型的预胶化淀粉进行改性从而使其具有可压缩和可流动的特性。

本文所用的“糖脂肪酸”是指连接有糖部分的脂肪酸。

本文所用的“表面活性剂”表示“表面活性物质”并且其是降低其溶解于其中的介质的表面张力和/或降低与其它相之间的界面张力并因此被主动吸附在液体/蒸汽和/或其它界面上的物质。术语表面活性剂进一步包括通过在液体表面上自动扩展而降低液体的表面张力的微溶的物质。

“TBACl”是氯化叔-丁基铵的缩写。

“TFAA”是三氟乙酸酐的缩写。

“THF”是四氢呋喃的缩写。

“TLC”是薄层色谱的缩写。

“可药用的盐”包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、或碱性或酸性氨基酸形成的盐。无机碱的盐包括例如碱金属如钠或钾；碱土金属如钙和镁或铝；和氨的盐。有机碱的盐包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐。无机酸的盐包括例如盐酸、硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸的盐。有机酸的盐包括例如甲酸、乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸的盐。碱性氨基酸的盐包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。酸性氨基酸包括例如天门冬氨酸和谷氨酸的盐。

本文所用的术语“个体”是指可以体验本文具体所述的制剂和方法的有益作用的任何动物。因此，式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物可以施用于根据本文所提供的癌症治疗方法可体验所述化合物的有益作用的任何动物。该动物优选地是哺乳动物，并且特别是人，但是其并不仅限于此。其它适宜动物的实例非限制性地包括大鼠、小鼠、猴子、狗、猫、牛、马、猪、绵羊等。

本文所用的“治疗”是指减轻与病症或疾病有关的症状、或阻止或减缓这些症状的进程或恶化、或阻止或预防该疾病或病症。例如，在癌症中，成功的治疗可包括减轻症状、或阻止或减缓疾病进程(如通过肿瘤生长速率降低测得的)、阻止肿瘤生长、降低肿瘤大小、部分或完全减轻癌症、或增加存活率或临床益处。

本文所用的“溶剂化物”是指溶剂与化合物以结晶形式的缔合物。所述溶剂缔合通常是由于在该化合物的合成、结晶和/或重结晶中使用溶剂造成的。

本文所用的“水合物”是指水与化合物以结晶形式的缔合物。该水缔合通常是由于在该化合物的合成、结晶和/或重结晶中使用水造成的，并且还可能是该化合物吸湿性的结果。

本文中与所述数值连用的“约”是指在所述数值±10％范围内的值。

除非另有说明，否则本文所用的“一种/个”是指“一种/个或多种/个”。

本领域技术人员将容易地认识到，下面被确定为属于例如表面活性剂、聚合物载体或包衣材料范畴的一些材料尽管没有将其列为其他类型的一部分，但其也可以属于一种或多种这些类型。例如，羟丙基纤维素在一些实施方案中是聚合物载体，和/或在另一些实施方案中可用作胶囊或片剂的包衣。本领域技术人员可以容易地确定归属于不止一种类型，但是仅被列在一类中的其他所述材料。

本发明一方面提供了苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的盐以及盐的组合物和制剂。本发明更具体而言涉及式I化合物的盐和包含式I化合物盐的制剂、以及制备和使用所述制剂的方法。如本公开物中所用的那样，式I是指{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺，其是具有下面结构的化合物：

本领域技术人员应意识到，式I的化合物也可以以溶剂化物和/或水合物的形式存在且所有所述溶剂化物和水合物都被包括在式I的化合物和结构中。

还应当清楚的是，本发明的有机化合物可以表现出互变异构现象。因为所绘制的化学结构每次仅能表示一种可能的互变异构形式，所以应当清楚的是，式I化合物包括绘制的结构的任何互变异构形式。例如，下面表示了式I化合物的一种可能的互变异构体——互变异构体Ia：

本领域技术人员应意识到和理解，式I的化合物以及其互变异构体也可以以溶剂化物和/或水合物的形式存在并且也被式I的化合物和/或结构所包括。同样，式I化合物的可药用盐还包括式I化合物的可药用盐的溶剂化物和/或水合物。

盐和盐的制剂

一方面，本发明提供了苯并咪唑基吡啶基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐。式I化合物的盐包括乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐。在一些实施方案中，该盐选自{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺盐酸盐、{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺乙磺酸盐或{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺甲磺酸盐或{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺马来酸盐。在一些实施方案中，所选择的式I化合物盐的最小的水溶性比游离碱高至少2、5或10倍或更高。例如，所述盐在蒸馏水中具有至少约0.058mg/mL的溶解度。

在另一方面，本发明提供了包含{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用酸盐和表面活性剂的组合物或制剂。本文所述的组合物和制剂可以是固体或液体并且相对于式I化合物未被配制的游离碱或盐而言通常具有改善的溶解度和溶出速率。

虽然可以用许多可药用的酸作为本发明酸盐中的同根酸，但特别有用的是具有约4.7或低于4.7的pKa的酸。虽然不希望受该类限制，但是因为认为式I化合物的表观pKa为约4.7，所以具有这一水平或低于这一水平的pKa的酸可改善该化合物的溶解度。因此，在本发明组合物或制剂的一些实施方案中，所述酸盐的同根酸具有约4.7至约-6的pKa。在另一些实施方案中，所述酸盐的同根酸具有约4至约-6、约3至约-6、约2至约-6、约4.7至约-5、约4.7至约-4、约4.7至约-3、约4至约-5、约4至约-4、约4至约-3、约3至约-6、约3至约-5、约3至约-3和约2.5至约-3的pKa。

本发明酸盐的适宜同根酸包括羧酸、碳酸、氨基酸的酸盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、氨基酸、聚氨基酸、链烷磺酸、无机酸、聚合酸、或其任何两种或多种的混合物。例如，所述酸盐的同根酸可以是苹果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酞酸类、盐酸肌酸酐、盐酸吡哆素、盐酸硫胺素、盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、二盐酸胱氨酸、肽类、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、膦酸、正磷酸、盐酸、磺酸、硫酸、硝酸、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钾、聚磷酸、聚乙烯硫酸、聚乙烯磺酸、或其任何两种或多种的混合物。在一些实施方案中，所述酸盐的同根酸选自乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、盐酸和甲磺酸。

本发明的组合物和制剂可包括一定数量范围的{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐。例如，该盐的量的范围可以为该组合物总重量的约0.1wt％至约80wt％、约0.5wt％至约70wt％、约1wt％至约50wt％或约1wt％至约25wt％。药学活性成分在本发明组合物和制剂中的量将根据所需应用而进行变化，本领域技术人员根据本文公开的内容完全能够确定对于任何特定应用而言的适宜量。

在本发明的组合物和制剂中可以使用任何适宜的表面活性剂。通常用表面活性剂来改善API和赋形剂的润湿性，并防止本发明的酸盐、尤其是在含水介质中与其游离碱以电离平衡存在的式I化合物的盐在水溶液中稀释时发生沉淀，但是本发明并不仅限于此。因此，在一些实施方案中，所述表面活性剂具有约8或高于8的HLB值。例如，该表面活性剂具有约8至约40或更高、约8至约40、18、16、14、12或10的HLB值。在另一些实施方案中，该表面活性剂具有约9、10、11或12至约20、或约9至约18、约9至约15、约9至约16、约10至约18、约10至约16、或约10至约15的HLB值。

可用于本发明组合物或制剂中的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油类化合物、聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯C₈-C₂₂脂肪酸单-和二-酯和甘油C₈-C₂₂脂肪酸单-、二-和三-酯的混合物(例如，由Gattefosse公司以商品名Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Gelucire 53/10销售的物质)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、多库酯钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪酸酯或其任何两种或多种的混合物。在一些实施方案中，所述表面活性剂可以是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、单月桂山梨坦、单棕榈山梨坦、单硬脂山梨坦或其任何两种或多种的混合物。在另一个实施方案中，该表面活性剂可以是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Gelucire 53/10或其任何两种或多种的混合物。

本发明的组合物和制剂可以包括一定数量范围的表面活性剂。例如，表面活性剂的量的范围可以为该组合物总重量的约0.01wt％至约60wt％、约0.1wt％至约50wt％或约1wt％至约25wt％。表面活性剂在本发明组合物和制剂中的量可以根据所需应用来进行变化，并且本领域技术人员根据本文公开的内容完全能够确定对于任何特定应用而言的适宜量。

本发明组合物和制剂的特征在于与式I化合物的游离碱或盐相比，在水溶液中具有改善的溶解度和溶出速率。例如，在一些实施方案中，该包含表面活性剂的组合物或制剂在蒸馏水或模拟胃液中具有至少约0.058mg/mL的溶解度。在另一些实施方案中，该包含表面活性剂的组合物或制剂在蒸馏水或模拟胃液中具有至少约0.092、0.096、0.46或0.78mg/mL的溶解度。在另一个实施方案中，该组合物或制剂在蒸馏水或模拟胃液中具有至少约0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0或2.3mg/mL的溶解度。在一些实施方案中，含有相当于约100mg{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的本发明的组合物或制剂样品的至少90wt％在37±0.5℃下在约90分钟或低于90分钟内溶解于900mL模拟胃液中。在另一些实施方案中，该样品的至少90wt％在约60分钟或低于60分钟或约30分钟或低于30分钟的时间内溶解。在另一些实施方案中，该样品的至少95、98或99wt％在约90、60或30分钟或低于90、60或30分钟的时间内溶解。

本发明的组合物和制剂可进一步包含另外的赋形剂如载体，例如聚合物载体或非聚合物载体。本发明的载体是聚合物或适于用作用于传递药物的介质的其它材料。因此，例如，载体可以是帮助将药物传递给个体的吸附剂载体、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂或稀释剂。适宜的聚合物载体包括交联聚维酮；交联羧甲基纤维素钠；交联β-环糊精聚合物；交联葡聚糖；交联卡波姆；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；醋酞纤维素；α-、β-或γ-环糊精；聚阴离子-β-环糊精、磺基丁基醚-7-β-环糊精；选自丙烯酸均聚物、丙烯酸衍生物的均聚物、丙烯酸和丙烯酸衍生物的共聚物的丙烯酸树脂；甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸铵共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)、平均分子量为约20,000至约200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷/醋酸乙烯酯、平均分子量为约2,500至约300,000g/mol的聚维酮、聚乙二醇；淀粉；羟乙酸淀粉钠；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；聚乙二醇；或其任何两种或多种的混合物。适宜的非聚合物载体包括乳糖；山梨醇；甘露醇；碳酸钙；磷酸二钙；硅酸镁铝；滑石粉；硅酸铝；皂土；二氧化硅；或其任何两种或多种的混合物。

本发明的组合物和制剂可以被包含于胶囊或片剂中。在胶囊或片剂中，{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的总质量可以为例如约0.01mg至约400mg、约0.1至约400mg、约1至约400mg、约1至约100mg、约1至约50mg、约1至约25mg、约1至约10mg或1至约5mg。在另一些实施方案中，被包含于胶囊或片剂中的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种混合物的总质量为约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.1mg至约5mg。在另一个实施方案中，被包含于胶囊或片剂中的式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种混合物的总质量为约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约100mg、约0.01至约50mg、约0.1至约50mg、约0.01mg至约25mg或约0.1mg至约25mg。

本文具体所述的组合物和制剂还可以包含可药用的添加剂如抗氧剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、甜味剂或其任何两种或多种的混合物。适用于具体所述制剂的抗氧剂非限制性地包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴香醚、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、维生素E、维生素E的酯或其任何两种或多种的混合物。适用于具体所述制剂的防腐剂非限制性地包括尼泊金丁酯、山梨酸钙、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、单硫代甘油、山梨酸钾、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钠、山梨酸、或其任何两种或多种的混合物。适用于具体所述制剂的甜味剂非限制性地包括阿司帕坦、甘草酸盐、甘草酸单铵、糖精、糖精钙、糖精钠、糖、三氯蔗糖或其任何两种或多种的混合物。适用于具体所述制剂的矫味剂非限制性地包括柠檬酸、薄荷醇、薄荷油、柠檬酸钠、香草醛、乙基香草醛或其任何两种或多种的混合物。适用于具体所述制剂的着色剂非限制性地包括FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、FD&C绿色#3、FD&C红色#3、FD&C红色#4、FD&C黄色#5、FD&C黄色#6、D&C蓝色#4、D&C绿色#5、D&C绿色#6、D&C橙色#4、D&C橙色#5、氧化铁类或其任何两种或多种的混合物。

在一些实施方案中，本公开物的制剂是固体溶液或分散体。在一些该类实施方案中，制剂被包含于胶囊或片剂中。在一些实施方案中，胶囊是硬壳胶囊、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、天然普鲁兰胶囊或羟丙基甲基纤维素壳胶囊。在一些实施方案中，胶囊或片剂中式I化合物可药用酸盐的总质量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，胶囊或片剂被聚合物或明胶包衣，或者被包封于明胶壳中。这些胶囊可以是硬壳胶囊并且可以进一步具有带密封的头部分和壳体部分。所述胶囊或片剂可以被包封于明胶壳中且该明胶壳可进一步包含可药用的着色剂、甜味剂、遮光剂或其任何两种或多种的混合物。可任选地用甜味剂、纤维素聚合物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、明胶或其任何两种或多种的混合物对胶囊或片剂进行包衣。在其中用纤维素聚合物对胶囊或片剂进行包衣的实施方案中，该纤维素聚合物可选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素或其任何两种或多种的混合物。在其中用聚甲基丙烯酸酯聚合物对胶囊或片剂进行包衣的实施方案中，该聚甲基丙烯酸酯聚合物可选自甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸铵共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲基铵乙酯)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)或其任何两种或多种的混合物。

方法

在另一方面，提供了用于制备本文所述组合物和制剂的方法。因此，在一些实施方案中，该方法包括将{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺可药用的酸盐和表面活性剂合并到一起，从而提供本文所述的组合物或制剂。在另一些实施方案中，该方法包括将化合物{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺、可药用的酸和表面活性剂合并到一起，从而得到本文所述的本发明的组合物和制剂。例如，可以通过将所述化合物和酸混合到一起从而得到该化合物的盐，然后将该化合物的盐与表面活性剂混合到一起来将该化合物、酸和表面活性剂合并到一起，从而得到本文所述的组合物或制剂。该盐可以为糊状物的形式，在与表面活性剂混合前，可以对其进行干燥和/或进一步进行处理。

或者，可以通过将所述化合物和酸溶解于制剂助剂如有机溶剂中来对所述化合物和酸进行混合，从而得到该化合物的盐。例如可以通过沉淀或通过蒸发或在减压下除去有机溶剂或通过使用本领域技术人员已知的任何适宜的技术(包括两种或多种所述技术的组合)来从有机溶剂中分离出盐。适宜用作制剂助剂的有机溶剂包括酮类、醇类、醚类、酯类或其任何两种或多种的混合物。示例性的有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇以及其任何两种或多种的混合物。在一些实施方案中，通过喷雾干燥，和/或将该制剂喷涂到可药用的载体上从而形成固体分散体，和/或对该固体分散体进行研磨从而形成颗粒来除去该制剂助剂。在一些实施方案中，用所述方法形成的颗粒具有低于250μm的粒度。在一些实施方案中，对该颗粒进行筛分(即，使其通过筛)，从而得到均匀的粒度分布，用于用所述颗粒对胶囊进行填充。在其中制备片剂而不是胶囊的实施方案中，将颗粒与下述赋形剂混合到一起，从而形成第二混合物，然后将其压缩成片剂。

在本发明方法的一些实施方案中，该{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的数量为该组合物总重量的约0.1wt％至约80wt％、约0.5wt％至约70wt％、约1wt％至约50wt％或约1wt％至约25wt％。

用于制备本发明组合物和制剂的所有方法可进一步包括将聚合物或非聚合物载体与所述酸盐和表面活性剂合并到一起。该方法中的任何一种都可进一步包括将抗氧剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或其任何两种或多种的混合物与所述酸盐和表面活性剂合并到一起。适宜的酸、表面活性剂、聚合物和非聚合物载体、抗氧剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂和其它赋形剂如本公开物中所述。在本发明方法的一些实施方案中，表面活性剂的数量为该组合物总重量的约0.01wt％至约60wt％、约0.1wt％至约50wt％或约1wt％至约25wt％。在一些实施方案中，存在的抗氧剂的量至多为该制剂总重量的约1wt％。在另一些实施方案中，存在的甜味剂的量至多为该制剂总重量的约2wt％。在另一些实施方案中，存在的矫味剂的量至多为该制剂总重量的约2wt％。

在一些实施方案中，该方法进一步包括用所述制剂形成至少一种胶囊或片剂。在所述胶囊或片剂中，式I化合物的可药用酸盐的总质量为约0.01mg至约400mg、约0.1至约400mg、约1至约400mg、约1至约100mg、约1至约50mg、约1至约25mg、约1至约10mg或1至约5mg。在另一些实施方案中，被包含于胶囊或片剂中的式I化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种混合物的总质量为约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg、约0.01mg至约5mg、约0.1mg至约5mg。在另一个实施方案中，被包含于胶囊或片剂中的式I化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种混合物的总质量为约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约100mg、约0.01至约50mg、约0.1至约50mg、约0.01mg至约25mg、或约0.1mg至约25mg。在其中形成胶囊的一些该类方法中，该胶囊可以非限制性地是上述那些胶囊。

可以用本领域技术人员已知的许多方法来完成胶囊的密封。在一些实施方案中，密封方法包括向头部分的内部边缘喷醇和水溶液的喷雾从而使得该硬壳胶囊形成粘性凝胶，将胶囊头部放在壳体的适当位置上从而形成胶囊，使该胶囊暴露于约35℃至约55℃的升高的温度，并使该粘性凝胶凝固。在另一些实施方案中，该胶囊是带密封的。

在一些实施方案中，用所公开的方法制成的片剂是用常规压片机或具有一对相对旋转的、冷却模制辊筒的模制压延机来制成的。因此，制备固体制剂的方法非限制性地包括上面和下面实施例中所述的热熔法，和上面和下面实施例中所述的溶剂溶出/蒸发法。

包装

药物包装在工业中普遍存在并且大部分都可很好地适用于所公开的制剂。用于本发明制剂的药物包装和/或容器可包括用于本文具体公开的制剂的一种或多种胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂的储存容器。所述储存容器的实施方案包括由许多药学可相容的聚合物、玻璃和金属中的任何材料制成的那些容器，所述材料包括例如高密度聚乙烯。所公开的药物包装包括具有至少一种本文所公开制剂的胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂的泡罩包装。此外，该类储存容器可包括棉线或人造纤维线圈和/或热诱导密封。适宜的包装对于本领域技术人员是普遍已知的并且并不会对本公开物的广义方面进行限制。

治疗方法

在另一方面，提供了治疗个体的癌症、抑制其血管生成和/或抑制其RAF激酶的方法。在一些实施方案中，该方法包括对需要进行癌症治疗的个体施用本文所述的组合物或制剂。在一些实施方案中，该方法包括对需要血管生成抑制剂的个体施用本文所述的制剂。在另一些实施方案中，该方法包括对需要RAF激酶抑制剂的个体施用本文具体描述的制剂。通常以足以在个体的血浆中提供式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物约0.1至约5,000ng/mL、约0.1至1,000ng/mL、约0.1至500ng/mL、或约1至150ng/mL的C_max和/或约0.01至约5,000μg＊min/mL、约1至约5,000μg＊min/mL、约1至约2,000μg＊min/mL、或约1至约1,000μg＊min/mL的AUC_0→∞的量施用该制剂。但是，虽然在对照研究中使用了所举例说明的剂量率，但是，施用于个体的API剂量范围可以为每公斤个体体重约0.01mg至约50mg，包括约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.01mg/kg至约1、2、3、4或5mg/kg。

提供了用式I的化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物对个体进行治疗的治疗方案和方法。在一些实施方案中，治疗个体癌症和/或抑制其血管生成的方法包括每天一次、两次、三次、四次或更多次地施用式I化合物、其可药用的盐或其任何两种或多种的混合物的制剂。在一些实施方案中，该类制剂的给药包括每天施用所述制剂达7、14、21或28天，然后7或14天不施用所述制剂的治疗周期。在另一些实施方案中，该治疗周期包括每天施用所述制剂达7天，然后接下来的7天不施用所述化合物。在一些实施方案中，将所述治疗周期重复一次或多次。

如上所述，可以用式I化合物的可药用的盐来治疗个体的各种癌症。在一些实施方案中，所治疗的癌症非限制性地选自膀胱、乳腺、脑、头颈、肝、胆道癌、急性和慢性淋巴细胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、结肠直肠、胃、胃肠间质、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神经内分泌、肺、胰脏、***、肾细胞肉瘤和甲状腺癌。

在本发明的任何制剂、方法或包装中，在提供了胶囊的情况中，也可以提供片剂，并且在提供了片剂的情况中，也可以提供胶囊。在提供胶囊和/或片剂的情况中，也可以提供扁囊剂和/或锭剂。

本领域技术人员将容易地意识到，对于所有目的而言，所讨论的所有范围能够且一定也描述了其中所有子范围，并且所有这些子范围也形成了本申请的一部分和局部。任何所列的范围可以被容易地认为足以描述和确保被分成至少相等的两个半份、三份、四份、十份等的相同范围。作为非限制性实例，本文所讨论的各范围可以被容易地分成下三分之一、中间三分之一和上三分之一等。

本说明书中涉及的所有公开物、专利申请、授权专利和其它文献被引入本文作为参考，就像各个单独的公开物、专利申请、授权专利或其它文献被具体地和单独地所指明的将其全部引入作为参考那样。如果被引入作为参考的文献中所包含的定义与本公开物中的定义相矛盾，则该文献的定义被排除在外。

参考下面的实施例可以更容易地理解至此进行了一般性描述的本发明的实施方案，提供这些实施例仅仅是为了进行说明，并不是要用其对本发明进行限制。

实验

用得自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD Name 5.07版软件(2001年11月14日)、得自ChemInnovation Software，Inc.的商标为ChemInnovation NamExpert+NomenclatorTM的软件和得自CambridgeSoft Corporation(剑桥，MA)的

Ultra 7.0版软件包中的AutoNom 2.2版来提供所述化合物的命名。用标准IUPAC命名法来命名一些化合物和起始材料。

各种起始材料可得自商业来源和用本领域技术人员已知的方法来进行制备。

实施例1：{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺(式I)的合成

步骤1

给一个500mL的三颈烧瓶配备一个机械搅拌器并向其中加入K₂CO₃(4.15g，30mmol)。将该容器密封，抽成真空，并经火焰干燥。使该装置冷却至室温并用氩气对其进行净化。向该反应烧瓶中加入4-氨基-3-硝基苯酚1a(3.08g，20mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔-丁酯1b(5.2g，24mmol)和无水DMSO(30mL)。将所得的混合物强烈搅拌并将其加热至100℃达～14小时。将该反应倾倒到冰冷的磷酸盐缓冲液(pH＝7)上，将该反应烧瓶用MTBE和水充分清洗。将所合并的双相混合物用硅藻土(＞2cm的垫)过滤。将各层进行分配并分离，水相用MTBE(3×100mL)进行萃取。将所合并的有机层用水洗涤(5×100mL)，干燥(MgSO₄)并对其进行蒸发。将该粗品残余物吸附到SiO₂上，并用快速色谱进行纯化(4∶1，2∶1，1∶1己烷/EtOAc)，从而得到4.92g(14.9mmol，收率为74％)黄褐色固体形式的1c。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.58(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.8，5.8，Hz，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.15(br s，2H)，1.62(s，9H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2，131.5，129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4；mp 163-166℃。

步骤2

在0℃下，向1c(5.62g，17mmol)在CH₂Cl₂(85mL)中的溶液中加入TFAA(2.4mL，3.6g，17mmol)。然后，移开冷却浴，然后将该反应在室温下维持2小时。将该反应冷却至0℃并向其中加入TBACl(2.5g，8.5mmol)、Me₂SO₄(3.2mL，4.3g，34mmol)和10％NaOH(34mL)。将所得的混合物在室温下强烈搅拌4小时。将该反应用水稀释并将所得各层进行分配并分离。将水相用CH₂Cl₂(3×100mL)进行萃取，将所合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并对其进行蒸发。将该粗品残余物吸附到硅胶上并用快速色谱进行纯化(4∶1，2∶1，1∶1，1∶2己烷/EtOAc)，从而得到4.5g(13.0mmol，76％)黄色-橙色固体形式的1d。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(br d，J＝4.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(app dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m，2H)，3.04(d，J＝4.9Hz，3H)，1.59(s，9H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.9，164.1，151.5，144.7，142.1，130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4，28.5；mp 187-189℃。

步骤3

向一个用N₂净化了的火焰干燥的500mL三颈圆底烧瓶中加入LAH(3.0g，75mmol)和无水THF(240mL)。将所得的混悬液冷却至0℃并在保持其内部温度低于5℃的同时缓慢向其中加入1d(20.7g，60mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后将其在室温下搅拌一夜。加入NaBH₄(2.27g，60mmol)并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。在判断其反应完全后，通过顺次滴加水(3mL)、15％NaOH(3mL)和水(9mL)来对该反应混合物进行处理。将所得的混合物用硅藻土过滤，将剩余的固体用EtOAc和MeOH洗涤。将所合并的有机部分蒸发并将所得的粗品残余物吸附到SiO₂上并用快速色谱进行纯化(97∶3CH₂Cl₂/MeOH)，从而得到7.63g(27.7mmol，46％)红色-橙色固体形式的1e。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，6.92(d，J＝9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，J＝5.23Hz，3H)。

步骤4

向一个100mL的圆底烧瓶中加入1e(1.38g，5.0mmol)、MnO₂(6.52g，75mmol)和CHCl₃(20mL)。将所得的混悬液在室温下搅拌2天。将该反应混合物用硅藻土过滤并将剩余的固体相继用CHCl₃和EtOH进行洗涤。将所合并的有机部分蒸发，吸附到硅胶上并用快速色谱进行纯化(98∶2CH₂Cl₂/MeOH)，从而得到790mg(2.89mmol，58％)橙色固体形式的1f。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.01(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.37(d，J＝2.48Hz，1H)，7.29(d，J＝2.75Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝9.35Hz，1H)，3.08(d，J＝5.23Hz，3H)。

步骤5

将酮1g(Lancaster，25.75mL，136.5mmol)加入到醋酸钠(NaOAc)(22.4g，273mmol)在H₂O(60mL)中的溶液中并将所得的溶液加热至100℃达10分钟。在将其冷却至室温后，将1h的溶液加入到1f(25g，91mmol)在NH₄OH(150mL)和MeOH(450mL)中的混悬液中。将所得的混合物在室温下搅拌一夜。TLC(95∶5CH₂Cl₂/MeOH)表明1f被完全消耗。将该粗品浓缩至含水的浆液，并用饱和Na₂CO₃溶液和CH₂Cl₂对其进行分配。将水相用CH₂Cl₂萃取三次并将所合并的有机部分用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并对其进行浓缩，从而得到31.6g橙色固体形式的1i(83mmol)(收率为91％)。不需要进一步进行纯化。

步骤6

将1i(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的浆液用N₂鼓泡20分钟，然后向其中加入10％Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的混悬液。将该反应用H₂净化并将其在H₂气氛下维持2天。将该反应用硅藻土垫过滤并将所收集的固体相继用MeOH和EtOAc进行洗涤。将所合并的有机滤液蒸发，将所得的固体与CH₂Cl₂一起共沸并将其真空干燥一夜，从而得到40.17g(115mmol)黄褐色粉末形式的1j(收率为96％)。LCMS m/z 336.1(MH⁺)，t_R＝1.81min。

步骤7

在室温下，将异硫氰酸4-(三氟甲基)苯基酯(23.37g，115mmol)加入到进行着搅拌的1j(40.17g，115mmol)在MeOH(460mL)中的溶液中。将该反应在室温下保持16小时。在判断其反应完全后，向该反应中加入FeCl₃(20.52g，126.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液并将所得的混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物粗品加入到一个3L的包含EtOAc(750mL)和水(750mL)的分液漏斗中。将各层进行分离，将水相用EtOAc进行萃取(保存水相)。将有机层合并，用饱和Na₂CO₃水溶液、水和盐水洗涤，然后将其干燥(MgSO₄)并浓缩。通过加入饱和Na₂CO₃水溶液使所保存的水相呈碱性(pH＝10)并将所得的浆液加入到一个3L的包含EtOAc(500mL)的分液漏斗中。振摇该混合物，并将所得的乳液用滤纸过滤，然后将各层进行分离并将水相用EtOAc(2x500mL)进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，将其加入到之前萃取的物质中并对其进行浓缩。将所合并的产物用CH₂Cl₂(500mL)进行研磨，吸附到SiO₂上并用快速色谱进行纯化。最后，用CH₂Cl₂对该材料进行研磨，得到白色固体形式的纯的式I化合物。LCMS m/z 519.1(MH+)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(app d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，3.76(s，3H)；LCMS m/z＝519.0，t_R＝2.57min(MH⁺)；C₂₄H₁₆F₆N₆O的分析计算值：C 55.6，H 3.11，N 16.21；实测值：C 55.81，H3.43，N 16.42；mp：217-220℃(分解)。

实施例2：API的水溶解度

评价作为pH函数的式I化合物的水溶解度。用摇瓶法来测定式I化合物的溶解度。制备下面浓度的盐酸(HCl)水溶液：100、33.3、11.1、3.7、1.2、0.4和0mM。制备下面浓度的氢氧化钠(NaOH)水溶液：1.2和0.4mM。用氯化钾将这些溶液各自的离子强度调至0.15。向上面的各溶液在1.5-mL聚丙烯管中的1mL的等分试样中加入过量的式I化合物。将这些管在室温下振摇5天，然后对其进行分析。在分析当天，将这些管在15,000转/分钟(rpm)下用微量离心机在22℃下离心20分钟。用HPLC测定式I化合物在上清液中的浓度。用Orion pH计测量上清液的pH，在使用前对该pH计进行校准。

在下面的表1中列出了所述化合物在各种pH下的水溶解度。如所示的那样，{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺在水中几乎不溶。

表1：作为pH函数的API的水溶解度

pH	溶解度(mg/mL)
pH	溶解度(mg/mL)	1.36	0.7094
2.19	0.1253	1.36	0.7094
2.19	0.1253	3.75	0.0019
5.78	0.0004	3.75	0.0019
5.78	0.0004	10.13	0.0003
11.00	0.0003	10.13	0.0003

实施例3：式I化合物的盐的制备

如实施例1所述那样制备式I的化合物。盐酸(HCl)、氢氧化钠(NaOH)、乙酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、乙磺酸、马来酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸和硫酸都是United States Pharmacopoeia-National Formulary(USP-NF)级或ACS级。

除了甲磺酸盐、乙磺酸盐和马来酸盐是如以下实施例6所述而制备的之外，通过在有机液体介质中进行酸-碱反应，然后缓慢蒸发掉有机溶剂来将式I的化合物转化成各种盐形式。将精确称重的式I化合物(443.4mg)溶解于共计8.39mL由7.39mL丙酮和1mL甲醇组成的溶剂混合物中。将这种溶液0.567mL的等分试样放置在1.5mL的各个聚丙烯管中以在干燥时得到30mg式I的固体化合物。将包含式I化合物的各管在化学通风橱中风干一夜。将等摩尔量的各同根酸由该酸的乙腈(ACN)溶液(1mL57.86mM的酸溶液)加入到这些小管中。将所得的被转化的盐的混悬液在室温下振摇一夜。第二天，通过加入0.5mL甲醇来使该盐的混悬液溶解，将其振摇1小时，并使其在化学通风橱中风干。在干燥后，对该固体盐类物质进行显微镜检查和水溶解度测试。显微镜检查是用偏光显微镜进行的，用其来对物质的结晶性质进行评价。所述盐的溶解度研究是通过将过量的固体盐类物质加入到位于1.5mL聚丙烯管中的1mL去离子水中并将其在室温下振摇48小时来进行的。然后，将这些管在15,000rpm下在22℃下在微量离心机中离心20分钟。用HPLC测定各种盐在上清液中的浓度并测量和记录其各自的pH。然后，弃去上清液并将沉积物重新混悬于去离子水中用于另一次溶解度测定。

HPLC分析是用配有Waters 2996二极管阵列检测器的WatersAlliance^TM 2695 Separation Module进行的。用4.6x150mm SynergiHydro-RP C 18反相HPLC柱在35℃的温度下进行分离。流动相条件由0.1％三氟乙酸(TFA)的水溶液(溶剂A)和0.1％TFA的ACN溶液(溶剂B)组成。将流速维持在1mL/min，如表2所示进行线性梯度洗脱。

表2：HPLC溶剂梯度

时间(分)	％溶剂A	％溶剂B
时间(分)	％溶剂A	％溶剂B	0	95	5
40	40	60	0	95	5
40	40	60	45	95	5
50	95	5	45	95	5

在254nm的波长下用外标曲线对式I化合物进行定量分析。

为了增加式I化合物的水溶解度和溶出度，最初对十种酸各自与式I的游离碱化合物形成盐的能力进行了筛选。这些酸包括相对弱的酸如醋酸和乳酸。其还包括强酸如表3中所示的硫酸、盐酸、甲苯磺酸和甲磺酸。

用偏光显微镜对所收集的盐各自的结晶性质进行显微评价。如表3中所示，对所收集的盐进行的显微镜检查表明一些盐是结晶，而另一些盐是结晶和无定形相的混合物。当对这些盐的平衡状态水溶解度进行评价时，其表现出低的溶解度水平，且其饱和溶液的pH低。由于式I化合物的碱性很弱，因此推测这些盐在含水介质中解离并且大部分在平衡过程中恢复成其游离碱和各自的游离酸抗衡离子。因此，收集这些含水混悬液中的残余固体，并在新加入的去离子水中对其进行水溶解度的评价。如表3中所示，所得溶解度与游离碱的溶解度一致，从而证实了这些盐在与水接触时恢复成游离碱。所观察到的该式I化合物的盐的行为对于该化合物的弱碱性和低的内在水溶性而言并不意外。仔细观察表1中式I化合物的pH-溶解度分布情况表明该化合物甚至在所测试的最低pH即pH 1.36时也没有达到最大的溶解度。这表明式I的盐的饱和溶液的pH低于1.36。已知需要低pH来获得饱和溶液的盐不稳定且当与含水介质接触时恢复成游离碱(Serajuddin A.T.M.和Pudipeddi M.，盐的选择策略(Salt SelectionStrategies)。药用盐的性质、选择和应用手册(Handbook of PharmaceuticalSalts Properties，Selection，and Use)。Stahl P.H.和Wernauth C.G.(Eds).2002，Wiley-VCH)。

表3：式I化合物的盐

盐	结晶度¹	溶解度²(mg/mL)	pH³	残留固体的溶解度⁴(mg/mL)
盐	结晶度¹	溶解度²(mg/mL)	pH³	残留固体的溶解度⁴(mg/mL)	游离碱	结晶	0.004	5.235	0.009
乙酸盐	结晶	0.006	3.892	0.002	游离碱	结晶	0.004	5.235	0.009
乙酸盐	结晶	0.006	3.892	0.002	甲苯磺酸盐	混合物	0.011	2.91	0.006
琥珀酸盐	结晶	0.018	2.552	0.003	甲苯磺酸盐	混合物	0.011	2.91	0.006
琥珀酸盐	结晶	0.018	2.552	0.003	乳酸盐	结晶	0.058	2.668	0.004
苹果酸盐	混合物	0.092	2.918	0.001	乳酸盐	结晶	0.058	2.668	0.004
苹果酸盐	混合物	0.092	2.918	0.001	硫酸盐	混合物	0.096	2.517	0.021
马来酸盐	结晶	0.096	2.415	0.017	硫酸盐	混合物	0.096	2.517	0.021
马来酸盐	结晶	0.096	2.415	0.017	柠檬酸盐	混合物	0.155	2.405	0.006
盐酸盐	结晶	0.457	2.079	0.010	柠檬酸盐	混合物	0.155	2.405	0.006
盐酸盐	结晶	0.457	2.079	0.010	甲磺酸盐	结晶	0.774	1.992	0.004

¹用偏光显微镜对结晶度进行评价；

²由有机溶剂收集的盐的水溶解度；

³饱和水溶液的pH；

⁴由饱和水溶液收集的残余固体的水溶解度

实施例4：胶囊固体给药制剂

API(弱碱)在介质的pH降低时表现出水溶性增加。因此，可以通过将其转化成酸性盐形式来改善API的水溶性。选择两种酸，即，盐酸和甲磺酸作为用于将API游离碱转化成其盐形式的原型酸。

如实施例1所述的那样制备式I的化合物。选择d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS；Eastman Chemicals)、Gelucire 44/14(Gattefosse)、泊洛沙姆188(Pluronic F-68；Sigma chemicals)和聚氧乙烯40硬脂酸酯(Myrj 52-S，Uniqema)作为表面活性剂来作为API游离碱的润湿剂和水溶解度增强剂。选择这些表面活性剂是因为其具有较高的HLB值且在环境温度下为固体。选择交联聚维酮(BASF)、羟乙酸淀粉钠和淀粉1500(Colorcon)作为可能的崩解剂。分别用Avicel PH 101(FMC)、聚维酮K30(BASF)和热解法二氧化硅(Degussa Corporation)作为膨胀剂、粘合剂和助流剂。PEG 8000、油酸、甲磺酸、盐酸和丙酮未经处理可直接使用。

制剂的制备

用三种方法来制备这些制剂：(1)直接使用所收获的式I的盐形式，(2)利用溶解度增强剂与原位成盐联合和(3)仅使用溶解度增强剂。分别在表4和5中概述了使用这些方法制备的制剂。

1.用收获的和在原位成盐来制备各种制剂

表4：使用各种成盐方法的制剂

¹药用助剂，在制备后被除去。

表4中使用收获的(即预先分离的)盐形式的制剂#1和#2的制备如下：

将3g API溶解于25g丙酮中并将其与1g 37％的HCl或1g甲磺酸(与API的摩尔比约为2∶1)。将所形成的澄清的黄色溶液静置数小时，直至该API的盐形式从溶液中完全沉淀出来。通过过滤收集这些沉淀并将其干燥。将其盐形式与其余的赋形剂(热解法二氧化硅除外)混合到一起并用约1.5mL水在研磨器中对其进行湿法制粒。然后，将颗粒在层流通风橱中在室温下干燥24小时以上。将进行了干燥的颗粒在研磨器中与热解法二氧化硅混合到一起。将所得的颗粒储存在10mL的闪烁玻璃小瓶中直至需要进行进一步应用。将大约368mg所述颗粒(即，相当于100mg API游离碱剂量)填充到00号硬明胶胶囊中。

在原位制备的盐形式的表4中的制剂#3和#4的制备如下：

用刮铲将3g API与约3g 37％的HCl或约3g甲磺酸(与API的摩尔比约为6∶1)充分混合到一起，从而形成均匀的糊状物。将该糊状物静置一夜。将该糊状物与其它赋形剂混合到一起并用约1.5mL水在研磨器中对其进行制粒。将所得颗粒干燥并储存在10mL的闪烁玻璃小瓶中直至进行进一步应用。将大约435mg所述颗粒(即，相当于100mg API游离碱剂量)填充到00号硬明胶胶囊中。

如下那样制备表4中的制剂#5(原位盐酸盐)：

将API与PEG 8000在大约60℃下混合到一起，从而形成糊状物。将该糊状物与37％的HCl溶液混合到一起。将泊洛沙姆188和TPGS加入到所述热熔化物中并将其充分混合至形成均匀的熔融物。将该熔融物以薄片的形式涂布到铝箔上并使其冷却。将该薄片切割，在研磨器中研磨，与热解法二氧化硅混合到一起，从而形成颗粒。将大约420mg该颗粒(即，相当于100mg API游离碱剂量)填充到00号硬明胶胶囊中。

2.对比实施例：用表面活性剂作为溶解度增强剂进行湿法制粒

表5：使用溶解度增强剂的制剂

表5中制剂原型#6、#7和#8的制备如下：

将被指定用于各制剂原型的所有成分在研磨器中混合到一起并用2-2.5mL水进行制粒。将该颗粒干燥并填充到00号硬明胶胶囊中，从而使得各胶囊包含100mg API游离碱。

溶出方法

在900mL模拟胃液(SGF)中在37±0.5℃下用USP 2型溶出装置来进行溶出试验。该溶出试验是在100rpm的浆转速下进行的。用铅锤来阻止胶囊漂浮起来。通过粗的在线滤器以15、30、45、60、90和120分钟的时间间隔取大约2.5mL的样品。将这些样品进一步用0.45μm的盘式滤器过滤并用HPLC方法对其进行评价。在表6中概述了用三种方法制备的制剂的溶出特性。

表6：在SGF介质中API由胶囊制剂的溶出特性

制剂#1-5是用溶解度增强剂和原位成盐法来进行制备的。

制剂#6-8是仅用溶解度增强剂法制备的。

在将溶解度增强剂与原位成盐法联合的方法中，通过将API和酸都溶解于适宜的溶剂例如丙酮或熔融的PEG8000中(例如，#1、#2和#5)并收集从溶液中沉淀出来的盐进行进一步处理或者通过直接将两种组分在所述酸中混合并用制粒液对该混合物进行湿法制粒(例如，#3和#4)来完成成盐。结果表明，其溶出特性不受所用酸的类型和摩尔比(盐酸与甲磺酸相比)或为了制备颗粒在原位产生盐的过程中所用的方法或过程(溶剂沉淀与存在酸的情况下的直接制粒相比)的影响。所得胶囊可十分迅速地溶出，即≥90％的API在≤30分钟内从胶囊中释放出来。相反，仅用溶解度增强剂法制备的制剂(例如，#6、#7和#8)从胶囊中的溶出度低于最佳溶出度。

实施例5：片剂和胶囊固体给药制剂

方法1：湿法制粒

在湿法制粒法中，将API和酸以1∶1至1∶6的摩尔比在使用或不使用去离子水的情况下在混合器中混合到一起，从而形成制粒液。然后，用该制粒液对其它惰性成分进行湿法制粒。将所得的湿混合物干燥，研磨，从而得到均匀的颗粒。可再向这些颗粒中加入一些其它赋形剂，从而制得最终的混合物。将该最终的混合物填充到两节式的明胶或HPMC胶囊中。可任选地将该最终的混合物压缩成片剂。可以进一步对片剂或胶囊进行包衣以改变其释放性、改善其外观/味道和/或保护该产品不受储存环境的影响。

制剂9

将羟乙酸淀粉钠、泊洛沙姆188和微晶纤维素在Key InternationalKG5制粒机中干混合。将API溶解于位于玻璃烧杯中的5％的盐酸中并将其作为制粒液转移到KG5制粒机中。将该颗粒在400rpm的叶轮转速和2,000rpm的切割刀转速下混合1分钟。将所得的颗粒在烘箱中在40℃下干燥至该颗粒的水分含量低于10％。然后，通过#20目筛对形成的颗粒进行筛分。将进行了筛分的颗粒与另外的微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠在V型混合器中混合5分钟。向该混合物中加入二氧化硅和硬脂酸并将其再混合3分钟。然后将该最后的混合物从V型混合器中卸出并用具有1/2英寸圆形标准凹面工具的Carver压片机将其压成片剂。

颗粒制剂

成分	％w/w
成分	％w/w	API	12.5
盐酸	4.75	API	12.5
盐酸	4.75	羟乙酸淀粉钠	20.0
泊洛沙姆188	10.0	羟乙酸淀粉钠	20.0
泊洛沙姆188	10.0	微晶纤维素	52.75
共计	100	微晶纤维素	52.75

片剂制剂

成分	每片的量，mg
成分	每片的量，mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
微晶纤维素	158mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
微晶纤维素	158mg	羟乙酸淀粉钠	20mg
二氧化硅	10mg	羟乙酸淀粉钠	20mg
二氧化硅	10mg	硬脂酸	12mg
总片重	600mg	硬脂酸	12mg

方法2：湿法制粒

将API和载体在高剪切混合器或行星式混合器中进行混合。然后，将酸溶液以制粒液的形式加入到该干混合物中。然后，将所得的湿混合物进一步干燥，研磨，从而得到均匀的颗粒。可再向该颗粒中加入一些其它赋形剂，从而制得最终的混合物。然后，将该最终的混合物填充到两节式的明胶或HPMC胶囊中。或者，可以将该最终的混合物压成片剂。可以对该片剂或胶囊进一步进行包衣以改变其释放性、改善其外观/味道或保护该产品不受储存环境的影响。

制剂10

将API、交联聚维酮、泊洛沙姆188和微晶纤维素在PMS高速制粒机中干混合。向该干混合物中加入稀甲磺酸，从而形成湿颗粒。将所得的湿颗粒在GPCG流化床干燥器中干燥并用Comill对其进行研磨以获得所需粒度范围。将该进行了研磨的颗粒与羟乙酸淀粉钠一起在V型混合器中混合5分钟。向该混合物中加入二氧化硅和硬脂酸镁并将其再混合3分钟。将该最终的混合物从该V型混合器中卸出来并用MG2包封机将颗粒填充到00号硬明胶胶囊中。

颗粒制剂

成分	％w/w
成分	％w/w	API	12.5
甲磺酸	9.5	API	12.5
甲磺酸	9.5	交联聚维酮	20.0
泊洛沙姆188	10.0	交联聚维酮	20.0
泊洛沙姆188	10.0	微晶纤维素	48
共计	100	微晶纤维素	48

胶囊制剂

成分	每枚胶囊的量，mg
成分	每枚胶囊的量，mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
羟乙酸淀粉钠	20mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
羟乙酸淀粉钠	20mg	二氧化硅	10mg
硬脂酸镁	10mg	二氧化硅	10mg
硬脂酸镁	10mg	总胶囊填充重量	440mg

方法3：湿法制粒

将API和表面活性剂溶解于挥发性有机溶剂中，从而形成溶液。向该溶液中加入酸，从而形成制粒液。然后，用该制粒液将药用载体和其它惰性成分湿法制粒。将所得的颗粒干燥，研磨，从而得到粒度均匀的颗粒。可再向该颗粒中加入一些其它赋形剂，从而制得最终的混合物。可以将该最终的混合物填充到两节式的明胶或HPMC胶囊中。还可以将该最终的混合物压成片剂。可进一步对该片剂或胶囊进行包衣以改变其释放性、改善其外观/味道和/或保护该产品不受储存环境的影响。

制剂11

将API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中，向其中加入硫酸从而形成制粒液。将交联聚维酮和微晶纤维素在LB Bohle一罐式处理器中干混合，然后用所述制粒液将其湿法制粒。将该颗粒在一罐式处理器中在真空和加热下进行干燥。将所得的颗粒用Comill研磨以获得所需粒度范围。然后，将进行了该研磨的颗粒与交联羧甲基纤维素钠一起在V型混合器中混合5分钟。向该混合物中加入二氧化硅和硬脂酸镁并将其再混合3分钟。将该最终的混合物从该V型混合器中卸出来并用MG2包封机将其填充到00号硬明胶胶囊中。

颗粒制剂

成分	％w/w
成分	％w/w	API	12.5
硫酸	7.23	API	12.5
硫酸	7.23	交联聚维酮	20.0
泊洛沙姆188	10.0	交联聚维酮	20.0
泊洛沙姆188	10.0	微晶纤维素	50.27
共计	100	微晶纤维素	50.27

胶囊制剂

成分	每枚胶囊的量，mg
成分	每枚胶囊的量，mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
交联羧甲基纤维素钠	20mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)

二氧化硅	10mg
二氧化硅	10mg	硬脂酸镁	10mg
总胶囊填充重量	440mg	硬脂酸镁	10mg

方法4：喷雾干燥

将API和表面活性剂溶解于挥发性有机溶剂中。向该溶液中加入固体载体，从而形成混悬液，然后向其中加入酸，从而形成最终用于喷雾干燥的混悬液。可以向该喷雾干燥了的颗粒中加入其它一些赋形剂，从而形成最终的混合物。可以将该最终的混合物填充到两节式的明胶或HPMC胶囊中。还可以将该最终的混合物压成片剂。可以进一步对该片剂或胶囊进行包衣以改变其释放性、改善其外观/味道和/或保护该产品不受储存环境的影响。

制剂12

将API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中，从而形成溶液。向该溶液中加入交联聚维酮和微晶纤维素从而形成混悬液。向该混悬液中加入硫酸并将所得混合物用Niro喷雾干燥器进行处理。将所得的喷雾干燥了的颗粒与交联羧甲基纤维素钠一起在V型混合器中混合5分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁并将其再混合3分钟。将该最终的混合物从该V型混合器中卸出来并用MG2包封机将其填充到00号硬明胶胶囊中。

喷雾干燥的制剂

成分	％w/w
成分	％w/w	API	12.5
硫酸	7.23	API	12.5
硫酸	7.23	交联聚维酮	30.0
泊洛沙姆188	10.0	交联聚维酮	30.0
泊洛沙姆188	10.0	微晶纤维素	40.27
共计	100	微晶纤维素	40.27

胶囊制剂

成分	每枚胶囊的量，mg
成分	每枚胶囊的量，mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
交联羧甲基纤维素钠	20mg	颗粒制剂	400mg(相当于50mg API)
交联羧甲基纤维素钠	20mg	硬脂酸镁	10mg
总胶囊填充重量	430mg	硬脂酸镁	10mg

方法5：共沉淀

在共沉淀法中，将API和表面活性剂溶解于适宜的挥发性有机溶剂中。然后，向该溶液中加入不溶性的固体载体和酸以诱导API盐与表面活性剂和载体一起在原位共沉淀。然后，可以通过蒸发或其它适宜的方法除去溶剂。收集所得的共沉淀物并对其进行干燥。将所得的颗粒研磨、筛分并将其填充到两节式的硬胶囊中。或者，可以通过研磨、筛分、与其它赋形剂混合和压成片剂制剂来对这些制剂进一步进行处理。

制剂13

将API和泊洛沙姆188溶解于丙酮中。向该溶液中加入交联聚维酮和二氧化硅，从而形成混悬液。向该混悬液中加入半胱氨酸盐酸盐并将所得的混合物用真空蒸发器进行处理以除去溶剂。然后，将所得的固体颗粒研磨并与交联羧甲基纤维素钠一起在V型混合器中混合5分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁并将其再混合3分钟。将该最终的混合物从该V型混合器中卸出来并用Torpac^TM Profill胶囊填充***将其填充到HPMC胶囊中。

共沉淀制剂

成分	％w/w
成分	％w/w	API	12.5
半胱氨酸盐酸盐	13.0	API	12.5
半胱氨酸盐酸盐	13.0	交联聚维酮	30.0
泊洛沙姆188	10.0	交联聚维酮	30.0

二氧化硅	34.5
二氧化硅	34.5	共计	100

胶囊制剂

可以用众多适宜装置中的任何装置来帮助进行混合、挤出、筛分、包封、密封、填充、压缩和制备药物制剂中进行的其它处理。各种类型的两节式的硬胶囊非限制性地包括两节式的HGC、HPMC胶囊和天然普鲁兰胶囊。所有所述的胶囊壳都可包含遮光剂如滑石粉和二氧化钛以及着色剂。本文列出了许多可用于所述实验操作的装置，但是，因为工业生产中存在许多不同的构造、模型和制造厂家，因此并不是要用其以任何方式进行限制。例如，混合装置可包括PK V-型混合器、锥形翻滚混合器(cone tumbleblenders)、可得自Glatt Air Techniques and Niro Pharma System的流化床制粒机、行星式混合器和带形混合器。热熔融挤出装置可包括可得自美国Leistritz Extruder公司的ZSE 18 HP；ZSE 27 HP；ZSE 40 HP；Micro 18；和Micro 27共旋转和相对旋转的双螺杆挤出机；可得自BrabenderMeasurement&Control Systems的单螺杆19/20DN和双螺杆DSE 25&DSE 35共旋转和相对旋转的双螺杆挤出机；和可得自Caleva ProcessSolutions Ltd.的20、40和100型Caleva挤出机。筛分装置可包括可得自Quadro的Comil筛分机；可得自Fitzpatrick的Hammermill筛分机；可得自许多销售商的Oscillator筛分机。用于填充熔融物质的硬胶囊填充机如QUALICAPS F-40-LIQFILsuper40、QUALICAPSF-80-LIQFILsuper80、QUALICAPS F-120-LIQFILsuper120、QUALICAPS F-150-LIQFILsuper150和Capsugel CFS 1000胶囊填充和密封机。硬胶囊密封机如QUALICAPS S-40HICAPSEAL和QUALICAPSS-100HICAPSEAL。用于填充固体粉末的硬胶囊填充机包括可得自MG2的MG、可得自Bosch的GKF和可得自IMA的Zanasi。压片装置可得自Manesty、Fette和Courtoy。片剂包衣装置可得自Niro Pharma Systems如

MULTI-MP-STREA-

和MP-1MULTI-

以及Glatt如其流化床制粒机/干燥机/包衣机。

对片剂制剂的进一步修饰

还可以对片剂剂型进行包衣以改善其外观、典雅性和/或味道。在一些情况中，用糖、纤维素聚合物和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物对片剂进行包衣。可商业获得的一些包衣材料的实例有商标名为

和

的材料。该包衣材料可进一步包含可药用的着色剂和/或可药用的遮光剂，非限制性地包括遮光剂如二氧化钛或滑石粉。或者，可以用明胶对片剂制剂进行包衣或将该片剂制剂包封在明胶壳中。该明胶壳材料可进一步包含可药用的着色剂和/或可药用的遮光剂。

实施例6：盐的稳定性、特性和形态研究

进一步对20种酸与API在与上面实施例3所述那些条件不同的条件下形成盐的能力进行筛选。进一步对以下三种API的盐进行研究以测定其稳定性、化学和物理化学性质和形态学：甲磺酸盐、乙磺酸盐和马来酸盐。在这些盐中，酸与碱(API)的比例对于甲磺酸盐和乙磺酸盐而言为2∶1，对于马来酸盐而言为1∶1。用于这些研究的盐是如下那样制得的。

甲磺酸盐：在室温下，将2当量甲磺酸缓慢加入到3g位于20mL THF中的API中。将所得的混悬液平衡2小时，然后通过过滤收集固体。将这些固体在50℃下真空干燥。

乙磺酸盐：在室温下，将2当量乙磺酸缓慢加入到3g位于20mL THF中的API中。将所得的混悬液平衡2小时，然后通过过滤收集固体。将这些固体在50℃下真空干燥。

马来酸：在室温下，将1当量马来酸缓慢加入到3g位于20mL THF中的API中。将所得的混悬液平衡2小时，然后通过过滤收集固体。将这些固体在50℃下真空干燥。

在这些研究中所用的仪器和方法如下。

溶解度测定

将过量固体在各溶剂中在25℃±0.1下平衡24小时以上。用UV和HPLC测定在含水上清液中的浓度并用重量分析法测定在有机溶剂中的浓度。

溶出度

特性溶出速率测量是在0.5cm²VanKel模具装置中和1吨的小丸压力下进行的。溶出度是在使用200rpm的搅拌速率的情况下，用Cary 50分光光度计来进行测定的。将溶液介质保持在37℃下并在276nm下进行测定。

吸湿性

吸附/解吸附等温线是用VTI蒸汽吸附装置(DVS-I)来进行测定的。在25℃下进行测定。

多晶型行为

制备6mg药物在300μl溶剂中的混悬液。将样品在22℃±2℃下振摇≥24小时。收集固体并研究其变化。

HPLC法

柱：Symmetry C18(Waters)，3.5μm，3x150mm

流动相：A＝0.1％的TFA水溶液；B＝乙腈

梯度：在10分钟内，20至100％B

流速：0.6ml/min

柱温：40℃

进样量：约1μg API

检测：UV 254nm

就颜色和降解产物方面在各种条件下对三种盐的稳定性进行评价。结果如下面表7中所示。测定了三种盐的化学和物理化学特性并将其表示在表8中。在下面的表9中表示了形态学研究的结果。

表7：API盐的降解产物(DP)(或测定)和外观(颜色，CL)

↓混悬液 ^＊在应力试验后为澄清溶液

-无变化 A颜色未改变

B轻微变色 C介质变色

D严重变色 x未进行试验

用HPLC(见附录2的方法)对DP进行分析。它们是以产物峰面积％或对外标1％而言的形式来进行计算的。

DSC：纯度：100％-(副产物和降解产物的总和)

赋形剂混合物的组成(质量％)

混合物1：乳糖200目/改性的玉米淀粉1500LM/Aerosil 200/硬脂酸镁78.5∶20∶0.5∶1(m/m/m/m)

混合物2：甘露醇/Avicel PH 102/Cutina HR(57∶38∶5)(m/m/m)

表8：API盐的化学和物理化学性质

表9：API盐的形态学上的性质

盐形成.API在大部分有机溶剂中都具有低溶解度。丙酮和四氢呋喃中的盐结晶试验结果最好。用乙磺酸和甲磺酸形成的盐产生了迅速沉淀，其使得溶液变稠，并使得后处理遇到挑战。用马来酸形成盐时可以更好地对结晶过程进行控制。

水溶性.API游离碱在水中几乎不溶。对于甲磺酸盐和乙磺酸盐而言，形成盐显著改善了在所有pH水平下的水溶性。表明马来酸盐在低pH时的水溶性较高，而在中性条件(＞pH 3)下的水溶性较低。特性溶出数据表明在pH 1时的溶出速率次序为乙磺酸盐＝甲磺酸盐＞马来酸盐＞＞游离碱。在水中，其次序变为马来酸盐＞乙磺酸盐＝甲磺酸盐＞＞游离碱。

稳定性.对于API在水中的稳定性而言，最适pH为5。在更低的pH时，降解产物少量增加，且在更高的pH(9和11)时API分解。在甲醇中，游离碱和马来酸盐稳定，而乙磺酸盐和甲磺酸盐表现出具有2.7％的杂质。

盐的性质和形态学.与其游离碱形成良好的结晶不同，所有这三种盐的结晶都倾向于形成得较差(见图1A-D)。其游离碱和马来酸盐的热重量分析数据(图2A和5A)表明，前者是一种水合物，而后者无残留溶剂(LOD0.1％)。马来酸盐的差热分析(DTA)图为一直至其熔化都是平坦的，而其熔化吸热线表现出一种强的同质转变(图5B)。相反，其甲磺酸盐和乙磺酸盐具有相对高的干燥失重(图3A和4A)，表明该样品具有残留的溶剂或易挥发的杂质。此外，其DTA图表现出多个弱的转变，表明在加热时发生相变。吸湿图表明游离碱不吸湿，马来酸盐略微吸湿，而甲磺酸盐和乙磺酸盐为吸湿性的。图6表示了其吸湿性的重叠图。

实施例7：API以及API的盐在狗体内的生物利用度研究

用比格犬对API的游离碱、马来酸盐和甲磺酸盐的生物利用度进行研究。为了进行比较，也对该游离碱的微乳进行研究。该研究是用4条狗进行的，每条狗的体重为9-15kg。采用具有至少1周间歇期的交叉方案。给狗使用100mg试验化合物的单口服剂量，在禁食条件下进行给药。在给药后采集血样直至48小时，用其来测定API的血浆浓度。用HPLC-质谱来对血样中的API浓度进行分析。用前面用狗进行的研究获得的数据来测定游离碱、马来酸盐和甲磺酸盐相对于该游离碱的微乳而言的生物利用度。

本研究的结果如图7中所示。如可以在图7中看到的那样，游离碱形式的API表现出低且缓慢的口服吸收。甲磺酸盐和马来酸盐具有很大改善的口服吸收，其C_max高于游离碱。表10概述了在研究期间测量的药动学参数。

表10：在以100mg单口服剂量对狗给药后的API药动学参数

制剂	T_lag小时	T_max小时	C_maxng/mL	AUC_0→∞ng.h/mL	T_1/2小时	绝对F^b	相对F^c
制剂	T_lag小时	T_max小时	C_maxng/mL	AUC_0→∞ng.h/mL	T_1/2小时	绝对F^b	相对F^c	游离碱	1.0(0.5-2.0)	16.0(2.0-24.0)	62.9±74.4	5310±4514	nd	2.32±1.97	11.4±9.7
马来酸盐	0.12(0-0.25)	4.0(2.0-24.0)	1218±320	29646±5916	18.8±7.7	12.9±2.6	63.9±12.7	游离碱	1.0(0.5-2.0)	16.0(2.0-24.0)	62.9±74.4	5310±4514	nd	2.32±1.97	11.4±9.7
马来酸盐	0.12(0-0.25)	4.0(2.0-24.0)	1218±320	29646±5916	18.8±7.7	12.9±2.6	63.9±12.7	甲磺酸盐	0.13(0-0.5)	5.0(2.0-24.0)	1573±530	54364±14184(n＝3)	21.4±13.0(n＝3)	23.7±6.2	117±31
微乳(被标准化至10mg/kg)		6	3037	46416	10.8	20.3		甲磺酸盐	0.13(0-0.5)	5.0(2.0-24.0)	1573±530	54364±14184(n＝3)	21.4±13.0(n＝3)	23.7±6.2	117±31

a对于T_lag和T_max而言为中值(范围)，对于其它参数而言为均值和sd

b相对于1.25mg/kg的静脉注射剂量而言

c相对于微乳而言

Claims

1.{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐，其选自乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。

2.如权利要求1所述的盐，其选自{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺甲磺酸盐、{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺乙磺酸盐或{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺马来酸盐。

3.包含{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐和表面活性剂的组合物。

4.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸具有约4.7或低于4.7的pKa。

5.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸具有约4至约-6的pKa。

6.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸是羧酸、碳酸、氨基酸的酸盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、氨基酸、聚氨基酸、链烷磺酸、无机酸、聚合酸或其任何两种或多种的混合物。

7.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸是苹果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酞酸、盐酸肌酸酐、盐酸吡哆素、盐酸硫胺素、盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、二盐酸胱氨酸、肽类、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、膦酸、正磷酸、盐酸、磺酸、硫酸、硝酸、焦亚硫酸氢钠、磷酸二氢钾、聚磷酸、聚乙烯硫酸、聚乙烯磺酸或其任何两种或多种的混合物。

8.如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸选自乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、盐酸、乙磺酸和甲磺酸。

9.如权利要求3所述的组合物，其中{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的量为所述组合物总重量的约0.0025wt％至约80wt％。

10.如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂具有约8或高于8的HLB值。

11.如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油类化合物、聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯C₈-C₂₂脂肪酸单-和二-酯和甘油C₈-C₂₂脂肪酸单-、二-和三-酯的混合物、α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、多库酯钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪酸酯或其任何两种或多种的混合物。

12.如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、单月桂山梨坦、单棕榈山梨坦、单硬脂山梨坦或其任何两种或多种的混合物。

13.如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188或其任何两种或多种的混合物。

14.如权利要求3所述的组合物，其中表面活性剂的量为所述组合物总重量的约0.01wt％至约60wt％。

15.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其在蒸馏水中具有至少约0.058mg/mL的溶解度。

16.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其在模拟胃液中具有至少约0.058mg/mL的溶解度。

17.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其中包含相当于约100mg{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的组合物样品的至少90wt％在37±0.5℃下在约90分钟或低于90分钟的时间内溶解于900mL模拟胃液中。

18.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其中该组合物为固体。

19.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其进一步包含载体。

20.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其进一步包含抗氧剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或其任何两种或多种的混合物。

21.如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其中该组合物被包含于胶囊或片剂中。

22.如权利要求21所述的组合物，其中{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的总质量范围为约0.01mg至约400mg。

23.制备如权利要求3所述组合物的方法，其包括将{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐和表面活性剂合并。

24.如权利要求23所述的方法，其进一步包括将载体与所述酸盐和表面活性剂合并。

25.如权利要求23所述的方法，其进一步包括将抗氧剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或其任何两种或多种的混合物与所述酸盐和表面活性剂合并。

26.制备如权利要求3所述组合物的方法，其包括将化合物{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺、可药用的酸和表面活性剂合并。

27.如权利要求26所述的方法，其中通过将所述化合物和酸混合到一起从而得到该化合物的盐且随后将该化合物的盐和表面活性剂混合到一起来将所述化合物、酸和表面活性剂进行合并从而得到权利要求3所述的组合物。

28.如权利要求27所述的方法，其中通过将所述化合物和酸溶解于有机溶剂中形成该化合物的盐来将所述化合物和酸进行混合。

29.如权利要求28所述的方法，其进一步包括从有机溶剂中分离出所述的盐。

30.如权利要求29所述的方法，其中通过从有机溶剂中沉淀来分离所述的盐。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是酮、醇、醚、酯或其任何两种或多种的混合物。

32.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何两种或多种的混合物。

33.如权利要求26所述的方法，其中可药用的酸是羧酸、碳酸、氨基酸的酸盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、氨基酸、聚氨基酸、链烷磺酸、无机酸、聚合酸或其任何两种或多种的混合物。

34.如权利要求26-33中任意一项所述的方法，其进一步包括将载体与所述酸盐和表面活性剂合并。

35.如权利要求26-33中任意一项所述的方法，其进一步包括将抗氧剂、着色剂、环糊精、矫味剂、防腐剂、甜味剂或其任何两种或多种的混合物与所述酸盐和表面活性剂合并。

36.如权利要求23-33中任意一项所述的方法，其进一步包括用所述制剂形成至少一种胶囊或片剂。

37.如权利要求23-33中任意一项所述的方法，其中{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的量为所述组合物总重量的约0.0025wt％至约80wt％。

38.如权利要求23-33中任意一项所述的方法，其中表面活性剂的量为所述组合物总重量的约0.01wt％至约60wt％。

39.如权利要求23-33中任意一项所述的方法，其中{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的可药用的酸盐的总质量为约0.01mg至约400mg。

40.治疗癌症和/或抑制血管生成的方法，其包括给需要其的个体施用权利要求1或2所述的盐或权利要求3-22中任意一项所述的组合物。

41.如权利要求40所述的方法，其中所治疗的癌症是一种或多种选自膀胱、乳腺、脑、头颈、肝、胆道癌、急性和慢性淋巴细胞白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、结肠直肠、胃、胃肠间质、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、神经内分泌、肺、胰脏、***、肾细胞肉瘤和甲状腺癌的癌症。

42.如权利要求40和41所述的方法，其中将权利要求1或2所述的盐或权利要求3-22中任意一项所述的组合物以单负荷剂量的形式施用于需要其的个体，然后每天施用一次、两次、三次或四次，负荷剂量与日剂量的比值为3至20。