KR20090030329A - 과흥분성 장애 및 이온 채널 기능장애와 연관된 질환의 치료용 펩티드 화합물 - Google Patents

과흥분성 장애 및 이온 채널 기능장애와 연관된 질환의 치료용 펩티드 화합물 Download PDF

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토마스 스퇴르
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Abstract

본 발명은 과흥분성(hyperexcitability)과 연관된 질환을 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물(a class of peptide compounds)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환을 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
라코사미드, 이온 채널, 과흥분성

Description

과흥분성 장애 및 이온 채널 기능장애와 연관된 질환의 치료용 펩티드 화합물{Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders and diseases associated with ion channel dysfunciton}
본 발명은 과흥분성 조직과 연관된 질환과 같은, 과흥분성(hyperexcitability)과 연관된 질환을 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물(a class of peptide compounds)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환을 치료하기 위한 일군의 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 참조에 의해 그 개시가 본 명세서에 포함된, 2006년 10월 12일에 제출된 유럽출원 EP 06 021 470.7, 2006년 10월 12일에 제출된 유럽출원 EP 06 021 469.9 및 2006년 11월 22일에 제출된 유럽출원 EP 06 024 241.9에 기초하여 우선권을 주장한다.
일부 펩티드는 중추 신경계(CNS) 활성을 보이는 것으로 알려져 있으며 간질 및 기타 CNS 질환의 치료에 유용하다. 이 펩티드는 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,378,729호 및 미국특허 제5,773,475호에 기재된다.
WO 02/074297은 말초 신경병증성 통증과 관련된 이질통(allodynia)의 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다. WO 02/074784는 상이한 종류 및 증상의 급성 통증과 만성 통증, 특히, 비-신경병증성 염증성 통증(non neuropathic inflammatory pain), 예를 들면, 류마티스 관절염 통증 및/또는 이차 염증성 골관절염 통증(secondary inflammatory osteoarthritic pain)을 치료하기 위한, 통각억제(antinociceptive) 특성을 보이는 펩티드 화합물의 용도에 관한 것이다.
그들의 조절 방식에 따라, 이온 채널은 전압-개폐 이온 채널(voltage-gated)과 리간드-개폐 이온 채널(ligand-gated ion channel)로 분류될 수 있다. 리간드-개폐 이온 채널은 또한 수용체(receptor)로도 불린다. 전압-개폐 이온 채널의 예는 전압-개폐 소디움 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 및 전압-개폐 클로라이드 채널이다. 리간드-개폐 이온 채널의 예는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nicotinic acetylcholine receptor), 리아노딘(ryanodine) 수용체(칼슘 방출 채널), 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, 및 ASIC(acid-sensing ion channel) 및 TRP 수용체와 같은 pH 민감성 채널(pH sensitive channel)이다.
과흥분성은 본 명세서에서 시냅스 입력(synaptic input)에 대한 중추신경계 또는 말초신경계 뉴런의 반응성의 비정상적 증가로 정의된다. 또한, 과흥분성은 생리적 신호에 대한 근육 세포 막과 같은 흥분성 막의 반응성의 비정상적 증가 또는 병리적(pathophysiological) 신호에 의해 유발된 흥분독성(excitotoxicity)을 의미한다.
과흥분성 조직의 예는 중추신경계 또는 말초신경계, 근육 조직 및 기타 기관 조직(organ tissue)과 같은 모든 신경이 분포된 조직(innervated tissue)이다.
과흥분성과 연관된 질병의 예는 채널병(channelpathty), 불안-장애 및 스트레스-장애이다.
과흥분성은 이온 채널의 기능장애에 의해 유도될 수 있다. 조절 방식에 따르면, 이온 채널은 전압-개폐 이온 채널과 리간드-개폐 이온 채널로 분류될 수 있다. 리간드-개폐 이온 채널은 또한 수용체로도 불린다. 전압-개폐 이온 채널의 예는 전압-개폐 소디움 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 및 전압-개폐 클로라이드 채널이다. 리간드-개폐 이온 채널의 예는 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체(칼슘 방출 채널), 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, 및 ASIC 및 TRP 수용체와 같은 pH 민감성 채널이다.
이온 채널 기능장애는 유전적 원인 또는 조직 손상과 같은 기타 원인을 가질 수 있다.
이온 채널 서브유닛 또는 그들을 조절하는 단백질을 코딩하는 유전자의 하나 이상의 돌연변이에 의해 유발되는 질병은 채널병으로 불린다. 이온 채널 돌연변이에 의해 유발되는 것으로 알려진 다수의 여러 기능장애들이 있다. 그들은 대부분의 경우에 신경 세포 또는 근육 세포의 교란된 흥분성의 에피소드(episode)를 임상적 특징으로 하는 통상적으로 유전성인 질환의 이종 그룹(heterologous group)을 구성한다. 이온 채널의 구축을 위한 유전자는 포유동물 간에 고도로 보존되며 하나의 상태, 과칼륨성 주기성 마비(HYPP: hyperkalemic periodic paralysis)가 혈통 경주마(pedigree race horse)인 Impressive의 후손에서 최초로 확인되었다. 확인된 채널병의 잘 알려진 예는 골격근의 질환(예를 들면, 과칼륨-, 저칼륨-, 및 정상칼륨성(높은 혈중 칼륨 농도, 낮은 혈중 칼륨 농도 및 정상 혈중 칼륨 농도)-주기성 마비, 발작성 근육긴장이상(paroxysmal dystonia), 선천성 근긴장증(myotonia congenita) 및 선천성 이상근긴장증(paramyotonia congenita)), 중추 신경계 흥분성 질환(central nervous disorders of excitability)(예를 들면, 발작적 운동실조증(episodic ataxia) 및 여러 형태의 유전성 간질(inherited epilepsy)), 및 심장 부정맥(예를 들면, LQTS(long QT syndrome))이다.
이온 채널 기능장애는 또한 돌연변이로 분류될 수 있을 정도로 심각하지 않으나, 대신 다형성(polymorphism)으로 지칭되는 이온 채널 유전자의 변이에 의해 유발될 수 있다. 그와 같은 다형성은 이 유전자 변이체의 보인자(carrier)에서 독특한 약물 반응에 기여할 수 있다(Kass, RS, J Clin Invest (2005), 115:1986-1989).
전압-개폐 소디움 채널은 흥분성 세포(excitable cell)에서 활동 전위(action potential)의 생성 및 전파를 담당한다. 조직의 흥분성은 주로 활성화를 위해 이용가능한 전압-개폐 소디움 채널의 갯수에 의존적이다. 활성화를 위해 이용가능한 소디움 채널의 분획(fraction)은 밀리세컨드 단위로 일어나는 빠른 불활성화 및 수초 또는 수분 내에 일어나는 느린 불활성화에 의해 조절된다.
소디움 채널을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 다수의 특징적 질환을 유 발하는 것으로 알려져 있다. 인간의 질환과 연관된 대부분의 유전성 소디움 채널 돌연변이는 불활성화 과정을 변화시키고 따라서 불활성화된 상태로의 전환에 의해 수행되는 전기-충격 지속시간(electrical-impulse duration)의 필수적 조절을 변화시킨다(Jurkat-Rott, K, J Clin Invest (2005), 115:2000-2009). 대부분의 잘 규명된 돌연변이는 골격근 소디움 채널의 알파-서브유닛을 코딩하는 SCN4A 소디움 채널 유전자에 존재한다. 하기의 질환들이 SCN4A 유전자에 대한 NCBI의 OMIM 데이터베이스에 열거된다:
- 칼륨-악화성 가족성 경련(Cramps, familial, potassium-aggravated) MIM: 603967
- 과칼륨성 주기성 마비(Hyperkalemic periodic paralysis) MIM: 170500
- 저칼륨성 주기성 마비(Hypokalemic periodic paralysis) MIM: 170400
- 아세타졸아미드-반응성, 비정형적 선천성 근긴장증(Myotonia congenita, atypical, acetazolamide-responsive) MIM: 608390
- 선천성 이상근긴장증(Paramyotonia congenita) MIM: 168300.
근육긴장이상(dystonia)(글자 뜻대로, "비정상적 근육 긴장(abnormal muscle tone)")은 불수의적, 지속성 근육 수축(involuntary, sustained muscle contraction)을 포함하는 신경 운동 장애를 지칭하기 위해 이용되는 일반적인 용어이다. 근육긴장이상은 신체 전체적으로(전신성) 또는 신체의 특정 부분에서(부분성(segmental)) 근육에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 특정한 근육 또는 근육군(초점성(focal))에 한정될 수 있다. 원발성 근육긴장이상(primary dystonia)은 기저 핵(basal ganglia)과 같은, 운동 기능과 연관된 뇌의 부분들에서 기원될 수 있는, 중추 신경계의 병리에 의해 유발된다. 전압-개폐 소디움 채널의 기능장애와 연관된 근육긴장이상의 예는 발작성 근육긴장이상이다.
근 무력(muscle weakness)(또는 "근력 부족(lack of stregnth)")은 개인의 전반적인 신체 건강도에 비추어 기대되는 정도까지 근육으로 힘을 발휘할 수 없는 상태이다. 근력의 테스트는 종종 병인이 확인되기 전에 근육 장애의 진단 동안 이용된다.
상기 용어는 두 개의 다른 추가적인 특정 용어, 진성 무력(true weakness)과 인지 무력(perceived weakness)를 포함한다. 진성 무력(또는 "객관적 무력(objective weakness)")은 근육에 의해 발휘되는 순간 힘(instantaneous force)이 예상보다 더 낮은 상태를 의미한다. 예를 들면, 환자가 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)을 앓는 경우, 운동 뉴런이 손상되고 더이상 정상적인 힘을 발휘하도록 근육을 자극할 수 없다. 인지 무력(또는 "주관적 무력(subjective weakness)")은 환자가 주어진 양의 힘을 발휘하기 위해 정상적인 경우보다 더 많은 노력이 요구되는 것으로 느끼는 상태를 의미한다. 예를 들면, 만성 피로 증후군을 가진 사람은 특별하게 피곤하게 느낄 때, 계단을 오르기 위해 고생할 수 있으나, 근력이 객관적으로 측정되는 경우(예를 들면, 그들의 다리로 누를 수 있는 최대의 중량) 근력은 본질적으로 정상이다. 중증 근육 무력증(myasthenia gravis)과 같은 일부 상태에서, 휴식기 동안 근력은 정상이나, 근육에 운동이 수행된 후, 진성 무력이 일어날 수 있다.
근긴장증(myotonia)은 수의적 수축 또는 전기적 자극 후 근육의 느린 이완을 특징으로 하는 신경근육 장애이다. 일반적으로, 근육을 이완시키기 위해 반복적인 노력이 요구되고, 근육이 워밍-업된 후에 그 상태가 개선된다. 그러나, 지속적인, 격렬한 운동이 또한 근긴장증을 유발할 수 있다. 근긴장증을 가진 사람들은 물건을 잡고 있다가 풀어놓는 것이 힘들 수 있거나, 또는 앉은 자세에서 일어나기가 어렵고 경직되고 어색한 보행을 가질 수 있다. 임신 동안, 여성에서 근긴장증의 증상이 보다 빈번하게 경험된다.
근긴장증은 모든 근육군에 영향을 미친다. 근긴장증은 후천성이거나 유전성일 수 있고 근육 막의 이상(abnormality)에 의해 유발된다. 근긴장증은 근긴장성 근이양증(myotonic muscular dystrophy) 및 채널병을 갖는 환자에서 통상적으로 관찰되는 증상이다. 채널병으로부터 일어나는 근긴장증은 추위에 대한 노출, 칼륨이 풍부한 식품(예를 들면, 바나나)의 섭취, 및 운동에 의해 악화될 수 있다.
근무력증(myasthenias)은 여러 두드러진 특징을 보이는 일군의 질환이며, 필수적인 특징은 근육의 변동성 무력증(fluctuating weakness) 및 피로증(fatigability)이다. 항상 어느 정도의 무력증이 존재하나, 활동시 악화된다. 무력증 및 피로증은 임상적 징후 및 특정한 전기생리적 테스트에 의해 나타나는 신경근접합부(neuromuscular junction)의 생리적 이상을 반영한다.
마비는 하나 이상의 근육군에 대한 근육 기능의 완전한 상실이다. 주요한 원인은 뇌졸중, 외상, 회색질척수염(poliomyelitis), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 보툴리눔 독소증, 이분 척추(spina bifida), 및 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)이다. 마비는 신경계 또는 뇌, 특히, 척수의 손상에 의해 가장 빈번하게 유발된다. 마비는 종종 영향받은 부위에서 감각의 상실을 포함한다.
선천성 이상근긴장증(Paramyotonia Congenita: PC)은 "역행성(paradoxical)" 근긴장증을 특징으로 하는 희귀한 선천성 상염색체 우성 신경근육 질환(rare congenital autosomal dominant neuromuscular disorder)이다. 선천성 근긴장증에서 볼 수 있는 바와 같이 고전적 근긴장증은 운동에 의해 경감되나, 이 종류의 근긴장증은 운동시 악화되기 때문에 역행성으로 지칭된다. PC는 또한 낮은 온도에 의해 유도될 수 있기 때문에 구별된다. 주기성 마비성 질환에서 보다 전형적이나, PC를 갖는 환자들도 칼륨에 의해 유발되는 마비(potassium provoked paralysis)를 가질 수 있다. PC는 통상적으로 생애의 첫 10년 내에 발현되며 100% 침투율(penetrance)을 갖는다. 이 질환을 갖는 환자들은 일반적으로 얼굴 또는 상지(upper extremities)에 근긴장증을 보인다. 하지(lower extremities)는 일반적으로 덜 영향을 받는다. 일부 다른 관련 질환들은 근육 위축을 초래하나, 일반적으로 PC의 경우에는 해당하지 않는다. 이 질환은 또한 과칼륨성 주기성 마비로 발현될 수 있고 두 질환이 실제로 별개의 것인지의 여부에 대해서는 논란이 있다. 환자들은 통상적으로 초점성 무력증(focal weakness)까지 지속될 수 있는 근육 경직(muscle stiffness)을 호소한다. 이 근육 경직은 선천성 근긴장증과 대조적으로, 걸어서 없앨 수 없다. 이 증상들은 추운 환경에서 증가된다(때때로 유도된다). 예를 들면, 일부 환자들은 아이스크림을 먹으면 목의 경직이 초래된다고 보고했다. 다른 환자들의 경우, 운동이 일관되게 근긴장증 및/또는 무력증의 증상을 유도한 다. 이것의 통상적인 발현은 웅크림(squating) 또는 반복적인 주먹쥐기(fist clenching) 동안 이루어진다. 일부 환자들은 또한 특정한 식품이 선천성 이상근긴장증의 증상들을 유도할 수 있다는 것을 지적한다. 개별적인 사례들이 당근과 수박이 이 증상들을 유도할 수 있다는 것을 보고했다. 이 질환의 정규 정의(canonical definition)는 이 질환의 정의에서 영구 무력증(permanent weakness)을 배제한다. 그러나, 실제로, 문헌에서 이것은 엄격하게 준수되지 않았다. 선천성 이상근긴장증의 진단은 환자 증상의 평가 및 병력(case history)에 근거하여 이루어진다. 근긴장증은 운동/움직임에 따라 증가되어야 하고, 통상적으로 추운 환경에서 악화되어야 한다. 영구적 무력증을 보이는 환자들은 통상적으로 PC를 갖는 것으로 특징지워지지 않는다. 근전도검사법이 선천성 이상근긴장증과 선천성 근긴장증을 구별하기 위해 이용될 수 있다. 의사들은 또한 환자가 PC, 과칼륨성 주기성 마비, 또는 칼륨-악화성 근긴장증(potassium-aggravated myotonias)의 하나를 갖는지 여부를 결정하기 위해 환자에서 에피소드 또는 근긴장증 및 무력증/마비를 유발하고자 시도할 수 있다. SCN4A 유전자의 게놈 서열결정이 명확한 진단 결정인자(efinitive diagnostic determinant)이다.
일부 환자들은 선천성 이상근긴장증의 증상을 관리하기 위해 치료를 필요로 하지 않는다. 그러나, 다른 환자들은 그들의 근육 경직의 치료를 필요로 하고, 종종 멕실렌틴(mexilentine)이 유용하다는 것을 발견한다. 다른 환자들은 아세타졸아미드가도 유용하다는 것을 발견했다. 근긴장증 유발 이벤트의 회피도 또한 근긴장증을 예방하는 효과적인 방법이다.
선천성 이상근긴장증(및 과칼륨성 주기성 마비 및 칼륨-악화성 근긴장증)은 SCN4A에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 이 돌연변이를 가진 환자들의 표현형이 하기의 표 1에 표시된다. 이 돌연변이들은 코딩된 소디움 채널의 빠른 불활성화(inactivation)에 영향을 미친다. 또한, 일부 돌연변이가 변형된 활성화 및 비활성화(deactivation)을 초래한다는 징조가 있다. 채널 동력학(channel kinetics)에서의 이와 같은 변화의 결과는 근육 흥분 후 지연적 내향성(탈분극성(depolarizing)) 전류가 있다는 것이다. 또한, 채널 동력학의 전압 감수성의 변화 때문에 "윈도우 전류(window current)"의 도입이 있다.
Figure 112009005828646-PCT00001
Figure 112009005828646-PCT00002
표 1: SCN4A의 돌연변이(Vicart et al., 2005로부터 변경됨).
돌연변이 영역의 명명은 도메인 번호(예를 들면, D1) 및 그에 뒤이은 세그먼트 번호(예를 들면, S4)이다. 따라서, D2S3은 돌연변이가 2번째 도메인의 3번째 막 관통 루프(membrance spanning loop)(예를 들면, S3)에 있다는 것을 표시한다. 일부 돌연변이는 세그먼트들 사이에서 일어나고 유사하게 표시된다(예를 들면, D4S4-S5는 4번째 도메인의 4번째 세그먼트와 5번째 세그먼트 사이에서 일어난다). 다른 돌연변이들이 도메인들 사이에서 위치하고, X와 Y가 도메인 번호인 DX-Y로 표시된다. C-term은 카르복시-말단을 의미한다.
* PC 및 hyperKPP(Periodica paralytica paramyotonica) 모두의 증상
** 칼륨-악화성 근긴장증(potassium-aggravated myotonia)로도 진단됨.
과흥분성과 연관된 질환 및/또는 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 전압-개폐 클로라이드 채널, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체(칼슘 방출 채널), 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, 및 ASIC 및 TRP 수용체와 같은 pH 민감성 채널과 같은, 전압-개폐 이온 채널 또는 리간드-개폐 이온 채널의 유전적 기능장애에 의해 유발될 수 있다. 이 이온 채널들의 기능장애와 연관된 질환은 특히, 운동실조증, 근긴장증, 근무력증(myasthenia), 롱 QT 증후군, 간질 증후군, 및 고열을 포함한다.
이온 채널 서브유닛이나 또는 그들을 조절하는 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이 및 다형성이 아닌 다른 이유에 의해 유발될 수 있는 과흥분성과 연관된 추가적인 질환의 예는 불안 및 스트레스이다. 스트레스 및 기타 불안유발성(anxiogenic) 자극은 편도 뉴런(amygdala neurones)의 과흥분성을 유발할 수 있다(Rainnie et al. J Neuroscience 2004 24(14):3471- 3479). 편도는 감정에 대한 핵심적인 대뇌 중추이므로, 급성 중증 스트레스 또는 만성 경증(mild) 스트레스가 예를 들면, 외상후 스트레스 장애를 앓는 환자에서 발견되는 것과 같은 감정의 지속적인 변화를 초래할 수 있다.
라코사미드는 전압-개폐 Na+ 채널의 빠른 불활성화 동기(fast inactivation gating)에 영향을 미치는 것에 의해 뉴런의 흥분성에 대해 효과를 발휘하지 않는다(Errington et al., Neuropharmacology, 2006, 50:1016-1029).
본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드가 전압-개폐 소디움 채널의 활성화 및 빠른 불활성화 거동은 정상으로 유지시키면서, 느린 불활성화를 선택적으로 강화시킬 수 있다는 것을 보여준다. 이는 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 신규한 작용 메카니즘을 구성하고, 따라서, 과흥분성과 연관된 질병에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 이 신규한 작용 메카니즘 때문에, 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은 예를 들면, 돌연변이된 채널에서 볼 수 있는 감소된 느린 불활성화와 같은 과도한 소디움 채널 기능을 효율적으로 정상화시킬 수 있다. 또한, 이 신규한 작용 메카니즘은 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체(칼슘 방출 채널), 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, ASIC 및 TRP 수용체와 같은 pH-민감성 채널과 같은 다른 이온 채널의 과다한 기능을 보완할 수 있다.
식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 작용 방식은 전압-개폐 소디움 채널 연관 질환의 치료를 위해 이용되는 통상적인 약물의 작용 방식과 상이하다. 전압-개폐 소디움 채널과 연관된 질환의 치료를 위해 통상적으로 이용되는 약물은 종종 전압-개폐 소디움 채널의 빠른 불활성화에 영향을 미치고, 따라서, 흥분성 조직에서 신호 전파에 영향을 미친다. 대조적으로, 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은 느린 불활성화의 곡선을 보다 음전위로 이동시켜서, 흥분성을 감소시키나, 신호 전파에는 영향을 미치지 않는다.
Lehmann-Hom 등(Current Neurology and Neuroscience Reports (2002) 2:61-69)은 발작적 가족성 주기성 마비(episodic familial periodic paralysis)와 같은, 모든 공지된 발작적-무력증(episodic-weakness) 표현형에서 비흥분성(inexcitability)의 공통 메카니즘은 소디움 이온 채널을 불활성화시키는 장기-지속성 탈분극이라는 것을 보고한다. 본 발명의 화합물에 의해, 그와 같은 환자에서 불활성화는 적어도 부분적으로 회복될 수 있다.
과흥분성과 연관된 질환의 치료 및/또는 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 치료를 위한 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 용도는 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명은 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상황에서, 과흥분성은 하기를 포함한다:
- 이온 채널과 연관된 과흥분성:
라코사미드는 새로운 방식으로 전압-개폐 소디움 채널과 상호작용한다(실시예 1 및 4): 모든 다른 약물과 대조적으로, 라코사미드는 이 채널들의 빠른 불활성화보다 느린 불활성화를 강화시킨다. 이것은 예를 들면, 소디움 채널병에 의해 유도되는, 병리적 소디움 채널 과다활성을 감소시키는 효율적인 방법이다. 소디움 채널의 느린 불활성화를 강화시키는 것에 의해, 소디움 채널과 상이한 채널과 연관된 채널병의 과다활성이 또한 감소될 수 있다.
- 신경퇴행(neurodegeneration)을 초래하는 과다활성:
예를 들면, 결손성(defective) 소디움 채널 활성에 의해 매개되는 것과 같은, 과흥분성이 신경퇴행- 흥분독성(exitotoxicity)이라 불리는 현상-을 초래할 수 있다. 라코사미드는 효과적으로 흥분독성을 차단하여(실시예 3), 과흥분성의 독성 효과를 예방한다. 따라서, 이 효과는 이 경우, 그 결과가 영향을 받는 것이고 과흥분성 자체는 영향을 받지 않기 때문에, 과흥분성에 대한 직접적인 효과로부터 구별될 수 있다. 그와 같은 효과는 진행 중인 신경퇴행을 갖는 다수의 CNS 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 양극성 장애 및 정신분열증의 근원적 원인이다.
- 행동성 과다활성(behavioural hyperactivity)(즉, 반응항진(hyperreactivity))
행동 수준에서, 과흥분성은 불안, 외상후 스트레스 장애, 또는 강박장애와 같은 질환에서 관찰되는 것과 같은 스트레스에 대한 과장된 반응으로 발현될 수 있다. 행동 과흥분성은 예를 들면, 간질 및 신경병성 통증과 같은 장애에서 관찰되는 것과 같은 세포 과흥분성(cellulr hyperexcitability)에 반드시 의존적인 것은 아니다. 라코사미드는 스트레스-유도 불안을 약화시키며(실시예 2), 이는 행동 수준에서도 과흥분성을 감소시킬 수 있는 능력을 보여준다.
일 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 흥분성 조직과 연관된 질환이다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 행동 수준에서 과흥분성과 연관된 질환(즉, 반응항진과 연관된 질환)이다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 예를 들면, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 양극성 장애 및 정신분열증과 같은, 신경퇴행과 연관된 질환이다.
과흥분성과 연관된 질환은 전압-개폐 이온 채널 또는 리간드-개폐 이온 채널과 같은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 전압-개폐 소디움 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 및 전압-개폐 클로라이드 채널로부터 선택된 전압-개폐 이온 채널의 기능장애 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체, 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체 및 pH-민감성 채널로부터 선택된, 리간드-개폐 이온 채널의 기능장애와 연관된다.
이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 전압-개폐 소디움 채널의 기능장애와 연관될 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널의 기능장애와 연관된 질환은 건강한 개체와 비교하여 전압-개폐 소디움 채널의 변화된 불활성화, 특히, 변화된 느린 불활성화와 연관된 질환일 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널의 기능장애와 연관된 질환은 건강한 개체와 비교하여 소디움 채널의 빠른 불활성화가 변화된 것인 전압-개폐 소디움 채널의 변화된 불활성화와 연관된 질환일 수 있다.
과흥분성과 연관된 질환 및/또는 이온 채널 기능장애와 연관된 질환에서, 소디움 채널의 느린 불활성화의 곡선이 영향받을 수 있고, 특히, 느린 불활성화의 곡선이 건강한 개체의 느린 불활성화 곡선에 비해 탈분극된 전위(depolarized potential)로 이동된다. 그와 같은 기능적 변화가 본 발명의 화합물에 의해 완전히 또는 적어도 부분적으로 역전될 수 있다.
전압-개폐 소디움 채널은 임의의 공지된 종류의 전압-개폐 소디움 채널, 특히, 근육 및 신경과 같은 흥분성 조직에서 발현되는 임의의 종류의 전압-개폐 소디움 채널일 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널 및/또는 그의 서브유닛을 코딩하는 유전자의 예는 SCN1A(Nav 1.1), SCN2A(Nav 1.2), SCN4A(Nav 1.4), SCN5A(Nav 1.5), SCN8A(Nav 1.6), SCN9A(Nav 1.7), Nav 1.8(SNS 또는 PN3), 및 Nav 1.9(NaN, SNS-2 또는 PN-5)를 포함한다. 전압-개폐 소디움 채널은 타입 IV 알파 서브유닛 SCN4A를 포함할 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널은 또한 Nav 1.2를 포함할 수 있다.
이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 전압-개폐 소디움 채널과 상이한 이온 채널, 예를 들면, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 전압-개폐 클로라이드 채널, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체, 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, 또는 pH-민감성 채널과 연관될 수 있다.
전압-개폐 소디움 채널과 상이한 이온 채널의 기능장애는 체액, 특히, 혈장과 같은 세포내액(intracellular fluid) 및/또는 세포외액의 전해질 조성의 변화를 유발할 수 있고, 이 변화는 예를 들면, 휴지기 막 전위(resting membrane potential)를 변화시키는 것에 의해 소디움 채널의 활성화 및/또는 불활성화 상태에 영향을 미칠 수 있다. 전해질 조성의 변화는 Na+, K+, 및/또는 Cl- 농도 또는 pH의 변화를 포함한다. 전압-개폐 소디움 채널과 상이한 이온 채널의 기능장애는 또한 시냅스 전 및/또는 시냅스 후 조절(pre- or/and postsynaptic control)의 변화, 및 시냅스 전달 물질(synaptic transmitter) 방출 및/또는 시냅스 후 전달물질 작용의 변화를 유발할 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널과 상이한 이온 채널의 기능장애는 전압-개폐 소디움 채널의 활성의 조절자(modulator)에 의해 예방, 경감 및/또는 치료될 수 있는 과흥분성과 연관된 질환을 초래할 수 있다. 전압-개폐 소디움 채널과 상이한 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 전압-개폐 소디움 채널의 활성의 조절자에 의해 예방, 경감 및/또는 치료될 수 있다.
전압-개폐 소디움 채널 및/또는 그의 서브유닛을 코딩하는 유전자의 예는 CACNA1A, CACNA1S, CACNA1A, CACNB4를 포함한다. 전압-개폐 포타슘 채널 및/또는 그의 서브유닛을 코딩하는 유전자의 예는 KCNA1, KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNE1, KCNE2, hERG를 포함한다. 클로라이드 채널 및/또는 그의 서브유닛을 코딩하는 유전자의 예는 CLCN1, CLCN5, CLCNKB를 포함한다. 리간드-개폐 이온 채널 및/또는 그의 서브유닛을 코딩하는 유전자의 예는 CHRNA4(니코틴성 아세틸콜린 수용체), RYR1(리아노딘 수용체)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 질환은 채널병이다. 채널병은 본 명세서에 정의된 바와 같은, 전압-개폐 소디움 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 전압-개폐 클로라이드 채널, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체, 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체 및/또는 pH-민감성 채널의 기능장애와 연관될 수 있고, 상기 기능장애는 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 채널병은 가족성 칼륨-악화성 근육경련(familial potassium-aggravated cramp)(예를 들면, MIM: 603967), 근육 무력 증후군(myasthenic syndrome)(예를 들면, MIM: 603967), 과칼륨성 주기성 마비(hyperkalemic periodic paralysis)(예를 들면, MIM: 170500), 저칼륨성 주기성 마비(hypokalemic periodic paralysis)(예를 들면, MIM: 170400), 비정형적, 아세타졸아미드-반응성 선천성 근긴장증(atypical, acetazolamide-responsive myotonia congenita)(예를 들면, MIM: 608390), 및 선천성 이상근긴장증(paramyotonia congenita)(예를 들면, MIM: 168300)로부터 선택된다. 채널병은 또한 하기의 SCN4A 폴리펩티드 돌연변이 중 하나 이상과 연관될 수 있다: I693T, T704M, S804F, A1152D, A1156T, V1293I, G1306V, T1313A, T1313M, M1360V, M1370V, L1433R, R1448C, R1448H, R1448P, R1448S, R1456E, V1458F, F1473S, M1592V, G1702K, 및 F1795I.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 질환, 특히, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 근육 질환이다.
본 발명의 질환은 골격근 장애 및/또는 운동 질환(movement disorder), 특히, 운동 장애일 수 있다.
골격근 및/또는 운동 장애는 근긴장증(myotonias) 및 마비로부터 선택될 수 있고, 특히, 유전성 근긴장증 및 주기성 마비(periodic paralysis), 예를 들면, 선천성 이상근긴장증(paramyotonia congenita), 칼륨 악화성 근긴장증(potassium aggravated myotonia), 변동성 근긴장증(myotonia fluctuans), 영구성 근긴장증(myotonia permanens), 아세타졸아미드 반응성 근긴장증(acetazolamide responsive myotonia), 과칼륨성 주기성 마비(hyperkalemic periodic paralysis), 정상칼륨성 마비(normokalemic paralysis), 발작적 근육긴장이상(paroxysmal dystonia), 모르반 증후군(Morvan syndrome) 및 이삭 증후군(Isaak syndrome)으로부터 선택될 수 있다.
마비는 영향받은 부위에서 감각의 상실과 연관될 수 있다. 또한, 마비는 뇌졸중, 외상, 회색질척수염, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 보툴리눔 독소증, 이분 척추, 및 길랑-바레 증후군 및/또는 신경계 및/또는 뇌, 특히, 척수의 손상과 연관될 수 있다. 마비는 신경계 또는 뇌, 특히, 척수의 손상과 연관될 수 있다.
골격근 및/또는 운동 장애는 또한 운동실조증으로부터 선택될 수 있고, 특히, 발작적 운동실조증 2, 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia) 6, 및 발작적 운동실조증으로부터 선택될 수 있다.
골격근 및/또는 운동 장애는 또한 근긴장증으로부터 선택될 수 있고, 특히, 톰슨 근긴장증(Thomsen myotonia), 벡커 근긴장증(Becker myotonia), 선천성 근긴장증, 전신성 근긴장증 및 레비오르 근긴장증(myotonia levior)으로부터 선택될 수 있다.
근긴장증은 수의적 수축 또는 전기적 자극 후 근육의 느린 이완과 연관될 수 있다. 근긴장증은 후천성 근긴장증 및 유전성 근긴장증으로부터 선택될 수 있다. 근긴장증은 근육 막의 이상에 의해 유발될 수 있다. 근긴장증은 근긴장성 근이양증 및/똔느 채널병(특히, 근육 막의 클로라이드, 소디움 또는 포타슘 이온 채널의 돌연변이에 의해 유발된 채널병)과 연관될 수 있다.
근긴장증은 추위에 대한 노출, 칼륨-풍부 식단(예를 들면, 바나나 섭취), 및/또는 운동, 예를 들면, 지속적인, 격심한 운동에 의해 악화될 수 있다.
골격근 및/또는 운동 장애는 근파동증(myokymias) 및 저칼륨성 주기성 마비 1로부터 선택된 근무력증일 수 있다.
근육 질환은 Long QT 증후군 3, Long QT 증후군 5, 제벨-랑쥐-닐센(Jervell- and Lange-Nielsen) 증후군, 유도성 Long QT 증후군, Long QT 증후군 1 , 및 Long QT 증후군 2로부터 선택된 심장 부정맥일 수 있다.
본 발명의 질환은 GEFS+(generalized epilepsy with febrile seizures plus), SMEI(severe myoclonic epilepsy in infancy), BNIFS(benign familial neonatal infantile seizures), ICEGTC(intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures), 영아 연축(infantile spasm)(웨스트 증후군), CACNB4 기능장애와 연관된 전신성 간질(generalized epilepsy associated with CACNB4 dysfunction), 양성 가족성 신생아 경련(benign familial neonatal convulsions) 1, 양성 가족성 신생아 경련 2, 및 NFLE(nocturnal frontal lobe epilepsy)로부터 선택된 간질 증후군(epilepsy syndrome)일 수 있다.
본 발명의 질환은 피부홍통증(erythermalgia) 및 가족성 직장 통증(familial rectal pain)("발작적 통증 장애(paroxysmal extreme pain disorder)"로도 불림)으로부터 선택된 통증 증후군일 수 있다.
본 발명의 질환은 우성 난청(dominant deafness), 악성 고열(malignant hyperthermia) 5, 악성 고열 1, 다낭성 신장병(polycystic kidney disease) 1 , 덴트병(Dent's disease), 바터 증후군(Bartter syndrome), 중심핵 장애(central core disorder), 및 CACNA1A와 연관된 피질 과흥분성(cortical hyperexcitability associated with CACNA1A)으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 표 2a에 열거된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 소디움 채널병일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 표 2b에 열거된 포타슘 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 포타슘 채널병일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 표 2b에 열거된 칼슘 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 칼슘 채널병일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 표 2b에 열거된 클로라이드 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 클로라이드 채널병일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 표 2c에 열거된 질환으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 표 2a에 열거된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 소디움 채널병이다.
또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 표 2b에 열거된 포타슘 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 포타슘 채널병이다.
또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 표 2b에 열거된 칼슘 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 칼슘 채널병이다.
또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 표 2b에 열거된 클로라이드 채널과 연관된 질환으로부터 선택된 채널병과 같은, 클로라이드 채널병이다.
표 2. 흥분성 조직에서 전압-개폐 Na+ 채널의 느린 불활성화의 선택적 강화제에 대한 표적 질환.
표 2a. 전압-개폐 소디움 채널의 기능장애(소디움 채널병)
영향받은 조직
골격근 심장근 CNS PNS
유전성 근긴장증 및 주기성 마비 SCN4A(Nav 1.4) ("Principles of Neurology" & Lehmann-Horn and Jurkat-Rott www.channelpathies.org의 표 54-1 참고) 선천성 이상근긴장증 칼륨 악화성 근긴장증 변동성 근긴장증 영구성 근긴장증 아세타졸아미드 반응성 근긴장증 과칼륨성 주기성 마비 정상칼륨성 마비 운동 장애: SCN8A(Nav 1.6) 발작적 근육긴장이상 (Siep et al., 2002) 모르반 증후군 이삭 증후군 심장 부정맥: SCN5A(Nav 1.5) Long QT 증후군 3 (Lehmann-Horn and Jurkat-Rott www.channelpathies.org) 간질 증후군 SCN1A(Nav 1.1), SCN2A(Nav 1.2) GEFS+(generalized epilepsy with febrile seizures plus) SMEI(severe myoclonic epilepsy in infancy) BNIFS(benign familial neonatal infantile seizures) ICEGTC(intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures) 영아 연축(웨스트 증후군) (Meisler and Kearney, 2005) 통증 증후군 SNC9A(Nav 1.7) 피부홍통증(erythromelagia) (Yang et al., 2004) 가족성 직장 통증 (Meisler and Kearney, 2005)
표 2b. 전압-개폐 이온 채널의 기능장애(채널병)
영향받은 조직
골격근 심장근 CNS 기타
운동실조증 발작적 운동실조증 2 (CACNA1A) 척수소뇌성 운동실조증 6 (CACNA1A) KCNA1(포타슘 채널) 발작적 운동실조증 근긴장증 CLCN1 (클로라이드 채널) 예를 들면, 톰슨 근긴장증, 벡커 근긴장증, 선천성 근긴장증, 전신성 근긴장증, 레비오르 근긴장증(myotonia levior) 근무력증 KCNQ2 (포타슘 채널) 근파동증 저칼륨성 주기성 마비 1(CACNA1S) Long QT 증후군 5 (KCNE1) 제벨-랑쥐-닐센 증후군 (KCNE1, KCNQ1) 유도성 Long QT 증후군 (KCNE2) Long QT 증후군 1 (KCNQ1) Long QT 증후군 2 (hERG) 피질 과흥분성 간질 증후군 전신성 간질 (CACNB4) 양성 가족성 신생아 경련 1(KCNQ2) 양성 가족성 신생아 경련 2(KCNQ3) 야간 전두엽성 간질(nocturnal frontal lobe epilepsy) (CHRNA4) (Lehmann-Horn & Jurkat-Rott, 2000) 청력 장애: 우성 난청(KCNQ4) 고열: 악성 고열 5(CACNA1S) 악성 고열 1(RYR1) 중심핵 질환(RYR1) 신장장애: 다낭성 신장 질환(PKD1) 덴트병(CLCN5), 바터 증후군(CLCNKB)
표 2c. 과흥분성 조직에 의한 기타 질환(과흥분성 장애)
영향받은 조직
CNS PNS
외상후 스트레스 장애 (Centonze et al. 2005) 알쯔하이머병, 파킨슨병, 양극성 장애, 및 정신분열증 (Farber et al. 2002) 말초신경 과흥분성 증후군(peripheral nerve hyperexcitability syndrome)
참조문헌:
Farber, NB et al., Molecular Psychiatry (2002), 7:726-733
Lehmann-Horn, Jurkat-Rott www.channellopathies.org
Meisler MH, Kearney JA. J Clin Invest. 2005 Aug;115(8):2010-7. PMID: 16075041
Siep E, et al. Neurobiol Dis. 2002 Mar;9(2):258-68.
Victor M, Ropper AH Adams and Victor's Principles of Neurology. 7th edition, McGraw-Hill New York 2001.
Yang Y et al. J Med Genet. 2004 Mar;41 (3):171-4.
본 발명의 화합물이 전압-개폐 소디움 채널의 느린 불활성화를 증가시키고, 그에 의해 과흥분성에 대해 작용할 수 있다는 발견에 근거하여, 본 발명의 약제학적 조성물이 불안 및/또는 스트레스와 같은, 과흥분성과 연관된 질환의 치료를 위해 적합하다는 결론에 도달했다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 불안, 스트레스, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애 및 말초신경 과흥분성 증후군으로부터 선택된 질환이다. 상기 질환은 예를 들면, 외상후 스트레스 장애에서 관찰되는 것과 같은 스트레스-유도 불안(stress-induced anxiety)일 수 있다.
과흥분성은 신경퇴행을 유발할 수 있다. 본 발명의 실시예 3은 본 발명의 화합물의 신경보호(neuroprotection) 효과를 보여준다. 일 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료는 신경보호, 특히, 단기 신경보호(short-term neuroprotection)에 의해 이루어진다. 본 발명의 이 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 신경 손상 및/또는 신경퇴행과 연관된 상태이다. 특히, 과흥분성과 연관된 질환은 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병에 의해 유발된 신경 손상 및/또는 신경퇴행과 연관된 상태이다. 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 양극성 장애, 및 정신분열증으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 간질, 간질지속증(status epilepticus), 통증, 신경병증성 통증, 이질통 또는 통각과민이 아니다. 또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 간질 관련 상태 또는 신경병증성 통증 관련 상태가 아니다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 간질 및 통증의 구체적 형태는 이와 같은 부인(disclaimer)의 대상이 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 간질, 간질지속증, 통증, 신경병증성 통증, 이질통, 또는 통각과민이 아니다. 또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 간질 관련 상태 또는 신경병증성 통증 관련 상태가 아니다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 간질 및 통증의 구체적 형태는 이와 같은 부인의 대상이 아니다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 근위축성 측삭 경화증이나 길랑-바레 증후군이 아니다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 근위축성 측삭 경화증 및/또는 길랑-바레 증후군과 연관된 마비는 이 부인의 대상이 아니다.
또 다른 구체예에서, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환은 근위축성 측삭 경화증이나 길랑-바레 증후군이 아니다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 근위축성 측삭 경화증 및/또는 길랑-바레 증후군과 연관된 마비는 이 부인의 대상이 아니다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 양극성 장애, 또는 정신분열증이 아니다. 또 다른 구체예에서, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 양극성 장애, 및 정신분열증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병에 의해 유발된 신경 손상 및/또는 신경퇴행과 연관된 상태는 이 부정의 대상이 아니다.
또 다른 구체예에서, 과흥분성과 연관된 질환은 이명(tinnitus)이나 강박장애(obsessive compulsive disorder)가 아니다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)의 본 발명의 화합물, 특히 라코사미드는 내약성이 우수하고(well tolerated), 이는 과흥분성과 연관된 질환 및/또는 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 치료를 위해 통상적으로 사용되는 다른 치료제 대비 장점이다.
본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 질환의 일차 치료(first line treatment)에서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 질환의 일차 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 질환의 이차 치료(second line treatment)에서도 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 질환의 이차 치료를 위해 적합한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드를 포함하는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드를 포함하는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물이다.
식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 과흥분성과 연관된 질환의 치료를 위한 추가적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 치료를 위한 추가적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물이다.
일 구체예에서, 약제학적 조성물은 ,
(a) 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
(b) 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 추가적인 활성제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은
(a) 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
(b) 하나 이상의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 추가적인 활성제를 포함한다.
전술된 구체예에서, 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 (a) 및 추가적인 활성제 (b)는 동시에 투여하기 위한 하나의 약제학적 제제(단일 투여 제형)로 제제화되거나, 또는 동시 투여 및/또는 순차적(subsequent) 투여를 위한 둘 이상의 별개의 제제(별개의 투여 제형)로 제제화될 수 있다. 별개의 투여 제형인 두 개의 개별적인 제제가 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
개별적인 투여 제형은 선택적으로, 예를 들면 하나의 용기에 또는 하나의 외부 포장 내에 담긴 복수 개의 용기에 함께 포장되거나, 또는 별개의 포장으로 함께 제시될 수 있다("공통 제시(common presentation)"). 동시-포장(co-packaging) 또는 공통 제시의 예로서, 별개의 용기에 담긴 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 및 추가적인 활성제 (b)를 포함하는 키트가 고려된다. 또 다른 실시예에서, 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 및 추가적인 활성제 (b)가 별개로 포장되어 상호 간에 독립적으로 판매될 수 있으나, 본 발명에 따른 용도를 위해 공동-판매 또는 공동-판촉(co-promote)될 수 있다. 별개의 투여 제형은 또한 본 발명에 따른 용도를 위해 개체에게 별개로 및 독립적으로 제시될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제 (b)를 포함하는 단일 투여 제형을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은
(i) 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 본 명세서에 정의된 바와 같은 과흥분성과 연관된 질병의 예방, 경감, 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적 활성제 (b)를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 별개의 투여 제형을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은
(i) 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및
(ii) 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감, 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적 활성제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는, 별개의 투여 제형을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 추가적 활성제를 포함하는 제2 조성물 (ii)는 상업적으로 이용가능한 조성물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간과 같은, 포유동물에서의 투여를 위해 제조될 수 있다.
(a) 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 추가적 활성제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된 바와 같은, 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 제조될 수 있다.
(a) 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 추가적 활성제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된 바와 같은, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 과흥분성과 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이고, 상기 방법은 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 과흥분성과 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이고, 상기 방법은 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드 및 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감, 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적 활성제를 치료적 유효량으로 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이고, 상기 방법은 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이고, 상기 방법은 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드 및 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감, 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적 활성제를 치료적 유효량으로 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함한다.
상기 하나 이상의 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드는 멕실레틴, 탄산 탈수효소 억제제(예를 들면, 아세타졸아미드 또는 디클로로펜아드), 벤조디아제핀(예를 들면, 디아제팜, 미다졸람, 알프라졸람), SSRI(플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 벤라팍신, 미르타자핀과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)), 바클로펜, 퀴닌, 페니토인 및 기타 항경련제(예를 들면, 라모트리긴, 레베티라세탐, 토피라메이트, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 티아가빈, 비가바트린, 조니사미드), 삼중고리형 항우울제(tricyclic antidepressant)(예를 들면, 아미트립틸린, 이미프라민, 데스피라민), 비-스테로이드계 항염증제(아세틸살리실산, 파라세타몰, 이부프로펜, 나프록센과 같은 NSAID), 아세틸콜린에스테라아제(AChE) 억제제(예를 들면, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네제필), 도파 데카르복실라아제 억제제, 도파민 작용제(dopamine agnonist)(예를 들면, 로피니롤, 프라미펙솔, 리수리드, 페르골리드, 피리베딜), 모노아민 옥시다아제-B 및 COMT 억제제(예를 들면, 톨카폰, 엔타카폰, 아포모르핀, 라사길린), 비정형적 항정신성 약물(atypical antipsychotic medication)(예를 들면, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 및 아미술프리드), 또는 포타슘 정제(potassium tablet)와 병용-투여될 수 있다.
용어 "병용 투여(co-administration)"은 개체에게 함께 또는 별개로 투여될 때, 상기 개체에게 치료적 효과를 제공하기 위해 함께 작용하는(co-active) 복수 개의 작용제를 의미한다. 그와 같은 병용-투여는 "조합(combination)", "조합 요법(combination therapy)", "병행요법(co-therapy)", "보조 요법(adjuctive therapy)", 또는 "부가 요법(add-on therapy)"으로 지칭된다. 예를 들면, 하나의 작용제가 또 다른 작용제의 치료적 효과를 강화시키거나 증강시킬 수 있거나, 또는 또 다른 작용제의 유해한 부작용을 감소시키거나, 또는 하나 이상의 작용제가 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 투여량으로 유효하게 투여될 수 있거나, 또는 단독으로 사용되는 경우보다 더 큰 치료적 효과를 제공할 수 있거나, 또는 질병 또는 상태의 상이한 양태들, 증상들 또는 병인학적(etiological) 인자들을 상보적으로 해결할 수 있다.
병용-투여는 필요로 하는 환자에게 치료적 유효 농도, 예를 들면, 혈장 농도를 달성하고 및/또는 유지하기에 충분한 양으로 작용제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 병용-투여는 동시 및/또는 순차적 투여를 포함한다. 동시 투여는 작용제들을 단일 조성물 또는 상이한 조성물로서 투여하는 것을 포함한다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물과 추가적 활성제의 투여 간격은 투여 제형에 의존적일 수 있다. 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 또는 추가적 활성제 (b)가 먼저 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 일반식 (I)을 가지며,
Figure 112009005828646-PCT00003
식 (I)
상기에서,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기(electron-withdrawing group) 및/또는 하나 이상의 전자 공여기(electron-donating group)로 치환되며;
R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 알킬이며, 각각은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되고; 및
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 Z-Y이며, 상기 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합이고;
Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 치환기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
Figure 112009005828646-PCT00004
인 조건을 만족하고;
R'6는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서, R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R7은 R6, COOR8, 또는 COR8이며, 상기에서 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알킬이고, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고, 및
n은 1-4이고; 및
a는 1-3이다.
바람직한 구체예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기의 일반식 (II)를 가지며,
Figure 112009005828646-PCT00005
식 (II)
식 중에서,
Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기, 바람직하게는 할로, 보다 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 아릴이고,
R1은 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이고, 및
R3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 구체예에서, 상기 식 (I) 및/또는 식 (II)의 화합물은 하기의 일반식 (III)을 가지며,
Figure 112009005828646-PCT00006
식 (III)
식 중에서,
R9는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고,
R3은 수소, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
R1은 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 각 비대칭 탄소 주위의 배열은 D형 또는 L형일 수 있다. 키랄 탄소 주위의 배열은 또한 Cahn-Prelog-Ingold 명명 시스템에서 R 또는 S로 기재될 수 있다는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되어 있다. 다양한 거울상이성질체(enantiomer) 및 부분 입체이성질체(diastereomer), 및 라세미 혼합물 및 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 또는 양자 모두를 포함하는 혼합물을 포함한, 각 비대칭 탄소 주위의 모든 다양한 배열들이 본 발명에 의해 고려된다.
본 명세서에서 사용된 용어 배열(configuration)은 분자 내에 다른 키랄 중심이 존재하더라도, 일반적으로 R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 탄소 원자 주위의 배열을 의미한다. 따라서, D 또는 L과 같은 특정한 배열을 지칭할 때, R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 결합된 탄소 원자에서의 D-입체이성질체 또는 L-입체이성질체를 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 존재하는 경우, 화합물 내의 다른 모든 키랄 중심에서 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 모든 광학 이성질체에 관한 것이고, 즉, 본 발명의 화합물은 (R2와 R3 또는 H와 R3이 결합된 결합된 탄소 원자에서) L-형 입체이성질체 또는 D-형 입체이성질체이다. 이 입체이성질체들은 L형과 D형 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물에서 발견될 수 있다. D형 입체이성질체가 바람직하다.
식 (I)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다. 또한 식 (II)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다. 또한, 식 (III)의 화합물이 R 배열인 것이 바람직하다.
R 배열인 식 (I), (II), 및/또는 (III)의 화합물이 실질적으로 순수한 거울상인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 거울상인(substantially enantiopure)"은 99.5% 이상의 R형 거울상이성질체의 함량을 의미한다. 이는 99%의 거울상이상질체 과량(enantiomeric excess: ee)에 해당한다. R형과 S형 거울상이성질체의 각각의 양은 키랄 컬럼 크로마토그래피, 예를 들면, "ChiralPak"을 키랄, 정지상(stationeary phase)으로 이용한 HPLC에 의해 결정될 수 있다.
(단독으로, 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알킬(alkyl)"은 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자(C1-C20-알킬), 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자(C1-C8-알킬), 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자(C1-C6-알킬), 및 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3-알킬)를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄(branched chain)의 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 아밀, 헥실 및 그 등가물을 포함한다. 또한, 알킬기는 달리 표시되지 않으면 과할로겐화(perhalogenation)까지의 할로겐화 알킬기, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함한다.
(단독으로, 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬이고, 바람직하게는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자(C1-C20-알콕시), 보다 바람직하게는 1개 내지 약 8개의 탄소 원자(C1-C8-알콕시), 훨씬 더 바람직하게는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자(C1-C6-알콕시), 및 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3-알콕시)를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 치환기를 의미한다. 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트(tert)-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 또한, 알콕시기는 달리 표시되지 않으면, 과할로겐화까지의 할로겐화 알콕시기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. 알콕시알킬기는 메톡시메틸(-CH2-OCH3)기, 메톡시에틸(-CH2-CH2-OCH3)기, 에톡시메틸(-CH2-O-CH2CH3)기 등을 포함한다.
용어 "N-알콕시아미노(N-alkoxyamino)"는 하나 또는 두 개의 알콕시기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -NH-N(OCH3)2를 의미한다.
용어 "N-알콕시-N-알킬아미노(N-alkoxy-N-alkylamino)"는 알콕시기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -N(CH3)(OCH3), -N(CH3)(OCH2-CH3) 등을 의미한다.
용어 "N-카르발콕시(N-carbalkoxy)"는 카르발콕시기로 치환된 아미노기, 예를 들면, -NH(C(O)-O-CH3), -NH(C(O)O-CH2-CH3)을 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "아릴(aryl)"이라는 용어는 6개 내지 18개까지의 고리 탄소 원자(C6-C18-아릴), 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자(C6-C10-아릴)를 포함하는 방향족 기를 의미하고 다핵 방향족(polynuclear aromatics)을 포함한다. 아릴기는 단일고리형(monocyclic), 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic) 또는 다중고리형(polycyclic)이며 융합된 고리일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 다핵 방향족 화합물은 10-18개의 고리 탄소 원자를 포함하는 이중고리형 또는 삼중고리형 융합된 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴 기는 페닐 및 다핵 방향족, 예를 들면, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 아줄레닐 및 그 등가물을 포함한다. 아릴 기는 또한 페로세닐과 같은 기들을 포함한다. 아릴 기는 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 미치환이거나 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는, 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "아릴 알킬(aryl alkyl)"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 치환기를 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 아릴 알킬기는 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C3-알킬, C6-C10-아릴-알킬, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬이다. 보다 바람직한 아릴 알킬 기는 페닐-C1-C6-알킬 및 페닐-C1-C3-알킬이다. 훨씬 더 바람직한 아릴 알킬기는 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 페닐부틸, 디페닐메틸, 1,1-디페닐에틸, 1,2-디페닐에틸, 등을 포함한다. 가장 바람직한 것은 벤질이다.
(단독으로 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알케닐), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알케닐) 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알케닐), 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자(C2-C3-알케닐)를 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄의 알케닐 치환기를 의미한다. 알케닐기는 Z형 또는 E형일 수 있다. 알케닐기는 비닐, 프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, (Z)-2-펜테닐, (E)-2-펜테닐, (Z)-4-메틸-2-펜테닐, (E)-4-메틸-2-펜테닐, 펜타디에닐, 예를 들면, 1,3-, 또는 2,4-펜타디에닐 및 그 등가물을 포함한다.
(단독으로 또는 또 다른 용어와 조합된) 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알키닐), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알키닐) 및 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알키), 가장 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자(C2-C3-알키닐)를 포함하는 직쇄- 또는 분지쇄의 알키닐 치환기를 의미한다. 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합되어 사용될 때, "시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 3개 내지 18개의 고리 탄소 원자(C3-C18-시클로알킬), 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소원자(C3-C10-시클로알킬)를 포함하는 시클로알킬 기를 의미한다. 시클로알킬기는 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형, 또는 다중고리형일 수 있으며 고리들은 융합될 수 있다. 시클로알킬은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥테닐, 시클로헵테닐, 데칼리닐, 히드로인다닐, 인다닐, 펜킬, 피네닐, 아다만틸 및 그 등가물을 포함한다. 시클로알킬기는 시스형 또는 트랜스형을 포함한다. 시클로알킬기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 또는/및 전자 공여기로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 또한, 다리 비시클릭 시클로알킬기(bridged bicyclic cycloalkyl group)에서 치환기들은 엔도(endo) 위치 또는 엑소(exo) 위치일 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "시클로아킬 알킬(cycloalkyl alkyl)"은 본 명세서에 정의된 시클로알킬 치환기를 갖는, 본 명세서에 정의된 알킬기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 알킬기는 시클로알킬-C1-C6-알킬, 시클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C10-시클로알킬-알킬, C6-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬, C6-C10-시클로알킬-C1-C3-알킬이다. 보다 바람직한 시클로알킬 알킬기는 시클로헥실-C1-C6-알킬 및 시클로헥실-C1-C3-알킬로부터 선택된다.
용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
접두어 "할로(halo)"는 상기 접두어가 부가된 치환기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼에 의해 치환된다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 할로알킬은 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼에 의해 치환된 것인 알킬 치환기를 의미한다. 할로알킬 치환기의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 및 그 등가물을 포함한다. 더 예시하자면, "할로알콕시(haloalkoxy)"는 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼에 의해 치환된 것인 알콕시 치환기를 의미한다. 할로알콕시의 예는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시("퍼플루오로메틸옥시"로도 알려짐), 1,1,1-트리플루오로에톡시, 및 그 등가물을 포함한다. 치환기가 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환되는 경우, (달리 표시되지 않으면) 그 할로겐 라디칼들은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
"전자 흡인(electron-withdrawing)" 및 "전자 공여(electron donating)"라는 용어는 수소 원자가 분자 내에서 동일한 위치를 차지하는 경우의 수소에 비교해 전자를 흡인 또는 공여하는 치환기의 능력을 의미한다. 이 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 충분히 이해되며 Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16-18 (1985)에서 논의되며, 그 논의는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전자 흡인기들은 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도 등을 포함한 할로; 니트로, 카르복시, 알케닐, 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬, 아릴 알카노일, 카르발콕시 등을 포함한다. 전자 공여기들은 히드록시, 메톡시, 에톡시 등을 포함하는 알콕시; 메틸, 에틸 등을 포함하는 알킬; 아미노, 알킬아미노, 디알킬 아미노, 페녹시와 같은 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 디술피드 (알킬디티오) 등과 같은 기들을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 전술된 치환기들 중 일부는 상이한 화학적 조건들 하에서 전자를 공여하거나 전자를 흡인하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 전술된 기들로부터 선택되는 치환기들의 임의의 조합을 고려한다.
전자 공여기 및/또는 전자 흡인기는 독립적으로 식 (I), (II) 및/또는 (III)에서 임의의 치환기에, 예를 들면, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R9 및/또는 R10에 존재할 수 있다.
상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 바람직하게는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 디술피드, 알카노일, 아미노 알킬, 아릴로일, 시아노, 술포닐, 술폭시드, 헤테로시클릭, 구아니딘, 술포늄 염, 머캅토알킬, 및 알킬디티오로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "술피드(sulfide)"는 머캅토, 머캅토 알킬 및 알킬티오를 포괄하고, 용어 디술피드는 알킬디티오를 포괄한다.
본 발명의 화합물에서, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 보다 바람직하게는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토, 및 디술피드로부터 독립적으로 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, C6-C10-아릴, 4차 암모늄, C1-C6-할로알킬, C6-C10-아릴, C2-C6-알카노일, 히드록시, C1-C6-알콕시, C2-C6-카르발콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C6-C10-아릴옥시, 머캅토, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬머캅토, 및 디술피드로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 또한 할로, C1-C6-알콕시, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 4차 암모늄, 히드록시, 아미노, 머캅토, 및 디술피드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
가장 바람직한 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기는 플루오로와 같은 할로 및 메톡시 및 에톡시와 같은 C1-C6-알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "카르발콕시(carbalkoxy)"는 -CO-O-기가 알킬기의 탄소 원자 외에 하나의 탄소 원자를 제공한다는 것을 고려할 때, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같은 것인, -CO-O-알킬을 의미한다. 카르발콕시기는 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-카르발콕시), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-카르발콕시), 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-카르발콕시), 및 가장 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자(C2-C3-카르발콕시)를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일(alkanoyl)"은 -CO-기가 알킬기의 탄소원자 외에 하나의 탄소 원자를 제공한다는 것을 고려하여, 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 알카노일기, -CO-알킬을 의미한다. 알카노일기는 바람직하게는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자(C2-C20-알카노일), 보다 바람직하게는 2개 내지 약 8개의 탄소 원자(C2-C8-알카노일), 훨씬 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자(C2-C6-알카노일), 및 가장 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자(C2-C3-알카노일)를 포함한다. 알카노일기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일기는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3차 부티릴, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 헤테로시클릭기는 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 하나 이상의 헤테로원자는 황, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 헤테로시클릭 기들은 헤테로방향족 및 포화 헤테로시클릭 화합물 및 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 헤테로시클릭은 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형 또는 다중고리형이고 융합된 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 또한 소위 벤조헤테로시클릭 기(benzoheterocyclics)를 포함한다. 헤테로시클릭기는 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 18개 이하의 고리 원자 및 총 17개 이하의 고리 탄소 원자를 포함하고 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 5-원 단일고리형 헤테로시클릭기 또는 6-원 단일고리형 헤테로시클릭기로부터 선택된 수 있고 미치환이거나 또는 전자 흡인기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 또한 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸린디닐(imadazolindinyl), 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐, 질소 함유 헤테로사이클의 N-옥시드, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 및 피리미디닐 등의 N-옥시드 등으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는, 헤테로시클릭 모이어티는 단일고리형인 전술된 헤테로시클릭이다.
헤테로시클릭은 또한 보다 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 메틸피롤릴, 모르폴리닐, 피리딜(pyridiyl), 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 및 피리다지닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 및 피리다지닐로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴, 피리딜 및 옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물에서 단일고리형 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기(monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic group)는 바람직하게는, 하기 식 (IV):
Figure 112009005828646-PCT00007
식 (IV)
또는 그의 상응하는 부분적으로 또는 완전하게 포화된 형태이고, 식 중에서 n은 0 또는 1이며;
R50은 H 또는 전자 흡인기 또는 전자 공여기이고;
A, E, L, J 및 G는 독립적으로 CH, 또는 N, O, S로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자(heteroatom)이며; 그러나, A, E, L, J 및 G의 최대 2개가 헤테로원자인 조건을 만족하며, n은 0일 때, G는 CH 또는 NH, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다.
n은 0일 때, 전술된 헤테로방향족 모이어티는 5-원 고리이며, n은 1인 경우, 헤테로시클릭 모이어티는 6-원 단일고리형 헤테로시클릭 모이어티이다.
식 (IV)에 표시된 고리가 질소 고리 원자를 포함하는 경우, N-옥시드 형태가 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
R2 또는 R3이 식 (IV)의 헤테로시클릭이면, 이는 고리 탄소 원자에 의해 주쇄(main chain)에 결합될 수 있다. n은 0일 때, R2 또는 R3은 질소 고리 원자에 의해 주쇄에 추가적으로 결합될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클릭 알킬(heterocyclic alkyl)"은 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기는 헤테로시클릭-C1-C6-알킬, 헤테로시클릭-C1-C3-알킬이고, 상기 헤테로시클릭은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한, 더 바람직한, 또는 가장 바람직한 헤테로시클릭기일 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본 명세서에서 사용된 용어 "알킬 헤테로시클릭(alkyl heterocyclic)"은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 의미한다. 바람직한 알킬 헤테로시클릭기는 C1-C6-알킬-헤테로시클릭, C1-C3-알킬-헤테로시클릭이고, 상기 헤테로시클릭은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한, 더 바람직한, 또는 가장 바람직한 헤테로시클릭기일 수 있다.
바람직한 화합물은 n은 1인 것인 화합물이나, 디(n=2), 트리(n=3) 및 테트라펩티드(n=4)도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
식 (I) 및/또는 (II)에서 R2 및/또는 R3을 대표하는 ZY 기에서, Z는 0, S, a는 1-3인 S(O)a, NR4, NR'6, PR4 또는 화학 결합일 수 있고, Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭일 수 있으며, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
Figure 112009005828646-PCT00008
인 조건을 만족하고
상기에서 R4, R5, R'6, R6, R7 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (I) 및/또는 (II)에서 R2 및/또는 R3을 대표하는 ZY는 히드록시, 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 티오메톡시, 티오에톡시와 같은 티오알콕시; 티오페녹시와 같은 티오아릴옥시; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노와 같은 알킬아미노; 아닐리노와 같은 아릴아미노; 디메틸아미노와 같은 디알킬아미노; 트리알킬 암모늄 염, 히드라지노; N-메틸히드라지노, N-페닐히드라지노와 같은 알킬히드라지노 및 아릴히드라지노, 카르발콕시 히드라지노, 아랄콕시카르보닐 히드라지노, 아릴옥시카르보닐 히드라지노, N-히드록실아미노(-NH-OH), 알콕시 아미노[R18은 알킬인 (NHOR18)], N-알킬히드록실 아미노[R18은 알킬인 (N(R18)OH], N-알킬-O-알킬히드록시아미노, 즉, [R18 및 R19은 독립적으로 알킬인 N(R18)OR19], 및 O-히드록실아미노(-0-NH2)와 같은 히드록실아미노; 아세트아미도와 같은 알킬아미도; 트리플루오로아세트아미도; 알콕시아미노, (예를 들면, NH(OCH3)); 및 피라조일아미노와 같은 헤테로시클릭아미노일 수 있다.
바람직한 ZY기에서, Z는 0, NR4, 또는 PR4이고 Y는 수소 또는 알킬이다.
또 다른 바람직한 구체예에서,
ZY는 NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009005828646-PCT00009
이다.
ZY는 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 더 바람직하다.
또 다른 보다 바람직한 ZY는 N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노, O-알킬히드록시아미노, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 또는 N-카르발콕시이다.
식 (I)에서, R은 바람직하게는 아릴 또는 아릴 알킬이고, 보다 바람직하게는 R은 아릴 알킬이며, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기로 치환된다. R은 페닐 또는 벤질이고, 가장 바람직하게는 벤질이며, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기로 치환된다. R이 치환되는 경우, R은 바람직하게는 아릴 고리 상에서 치환된다. 이 구체예에서, 상기 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 할로, 보다 바람직하게는 플루오로이다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R1은 알킬이고, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 가장 바람직하게는, R1기는 메틸이다. R1은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환될 수 있다.
또한, R2 및 R3 중 하나는 수소인 것이 바람직하다. R2가 수소인 것이 더 바람직하다. 식 (I)에서 R2의 다른 바람직한 모이어티는 페닐과 같은 아릴, 벤질과 같은 아릴 알킬, 및 알킬이다. R2의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기에 의해 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있는 것으로 이해된다. R2에서 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 독립적으로 알콕시, N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노 또는 O-알킬히드록시아미노이고, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)에서, R3은 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬기, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴기, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이다.
R3은 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬기, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴기, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이고, 상기에서 Z는 0, NR4 또는 PR4이며, Y는 수소 또는 알킬이고,
ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009005828646-PCT00010
인 것이 바람직하다.
또한, R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬이거나 또는 앞서 정의된 바와 같은 것인 Z-Y인 것이 바람직하다.
또한, R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬; R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 바람직하다.
또한, R3은 Q는 알콕시, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이거나, 또는 R3은, R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7인 것이 바람직하다.
R3은 또한 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 알콕시, 특히, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시에 의해 치환된 알킬이다.
R3은 또한 바람직하게는, Q는 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시이고, 보다 바람직하게는 Q는 에톡시 또는 메톡시인 것인 CH2-Q이다.
R3은 또한 바람직하게는 R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7이고, R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 예를 들면, N-알콕시, N-알콕시-N-알킬아미노 또는 N-카르발콕시이다.
R3은 또한 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 아릴이다. R3에서 가장 바람직한 헤테로시클릭은 푸릴 또는 옥사졸릴이다.
R3은 또한 바람직하게는 수소, 알킬, 벤질과 같은 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 페닐과 같은 아킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알킬아미노 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 전자 공여기 및/또는 전자 공여기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 것으로 이해된다. R3에서 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 독립적으로 알콕시, N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노, 또는 O-알킬히드록시아미노이고, 특히, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하다.
R4, R5, R6, R'6, R7 및 R8은 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
R4, R5, 및 R7은 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다.
가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 가장 바람직한 할로는 플루오로이다.
식 (I)의 화합물에서, R은 바람직하게는 아릴 알킬이고, 상기에서 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된다.
식 (I)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬이다.
식 (I)의 화합물에서, R2 및 R3은 바람직하게는 독립적으로, 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴, 또는 ZY이고; 상기에서 Z는 0, NR4 또는 PR4이며, Y는 수소 또는 알킬이거나, 또는
ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Figure 112009005828646-PCT00011
이고, 상기에서 R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (I)의 화합물에서, R2 및 R3의 바람직한 기는 미치환이거나 또는 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 등), N-히드록시아미노, N-알킬히드록시아미노, N-알킬-O-알킬 히드록시아미노 및 O-알킬히드록시아미노와 같은 전자 공여기 및/또는 전자 흡인기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, 상기 R2 및/또는 R3에서 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이다.
식 (I)의 화합물에서, R2는 수소인 것이 더 바람직하다.
식 (II)의 화합물에서, R1은 바람직하게는 메틸이다.
식 (II)의 바람직한 화합물에서, R3은 수소 또는 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬이거나, 또는 R3은 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 Z-Y이고, 상기에서 Z-Y 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 (II)의 다른 바람직한 화합물에서, R3은 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬, NR4OR5 또는 ONR4R7이고, 상기에서, R4, R5, 및 R7은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 상기 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 바람직하게는 히드록시 및 알콕시로부터 선택된다.
식 (II)의 또 다른 바람직한 화합물에서, R3은 Q는 알콕시, 바람직하게는, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시인 것인 CH2-Q이거나, 또는 R3은, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 수소 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬인 것인 NR4OR5, 또는 ONR4R7이다.
식 (II)의 다른 바람직한 화합물에서, R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이다.
식 (II)의 화합물에서, Ar은 바람직하게는 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는 식 (II)에서 Ar은 미치환 페닐이다.
식 (III)의 바람직한 화합물에서, R9는 수소 또는 플루오로이고, R3은 메톡시메틸, 페닐, N-메톡시-N-메틸아미노, 및 N-메톡시아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, R1은 메틸이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은:
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드
O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질-아미드;
O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질-아미드;
N-아세틸-D-페닐글리신 벤질아미드;
D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드;
D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드;
D-α-아세트아미도-N-(2-플루오로벤질)-2-푸란아세트아미드; 및
D-α-아세트아미도-N-(3-플루오로벤질)-2-푸란아세트아미드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 R1, R2, R3, R 및 n의 마쿠쉬 군은 조합되고 치환(permute)될 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에 명시적으로 개시되지 않는 다양한 조합 및 치환(permutaion)이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명은 또한, R1, R2, R3, n 및 R의 각각의 마쿠쉬 군의 하나 이상의 요소들을 포함하는 화합물 및 조성물 및 그의 다양한 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명은 R1은 각 n값에 대해 R2, R3 및 R의 모든 치환기를 갖는 조합에서 전술된 하나 이상의 치환기일 수 있는 것으로 고려한다.
R 배열, 바람직하게는 실질적으로 순수한 거울상이고, 치환기 R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이고 R3은 Q는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시인 것인 CH2-Q이고, R1은 메틸인 것인 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물이 더 바람직하다. 바람직하게는 R은 미치환 벤질 또는 플루오로기인 하나 이상의 할로기로 치환된 벤질이다.
치환기에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 부가염(addition salt)을 형성할 수 있다. 입체이성질체 형태의 혼합물을 포함한 모든 이와 같은 형태가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명에서 이용되는 화합물의 제조는 참조에 의해 그 내용이 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,378,729호 및 제5,773,475호, 및 국제출원 PCT/EP 2005/010603에 기재된다.
식 (I), (II) 또는/및 식 (III)에 기재된 바와 같은 본 발명에서 이용되는 화합물은 그 자체로 유용하거나 또는 유리 아미노 기의 존재에 의한 염기성을 고려할 때 염의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 식 (I), (II) 또는/및 식 (III)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산을 포함한, 광범위한 무기산 및 유기산과 염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한 산과의 염은 물론 증가된 수용성이 가장 유리한 제제(formulation)의 제조에서 유용하다.
이 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 치료 효능을 갖는다. 이 염들은 염화수소산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 과염소산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴 술폰산(예를 들면, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산), 포스포르산, 말론산 및 그 등가물과 같은 유기산의 염을 포함한다.
의사가 본 발명의 치료제의 가장 적합한 투여량을 결정하고 이는 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변하며, 또한, 치료대상인 환자, 환자의 연령, 치료대상인 병의 종류에 따라 변할 것이다. 의사는 일반적으로 해당 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 더 적은 투여량으로 치료를 시작하여 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 투여량을 증가시키기를 원할 것이다. 조성물이 경구로 투여될 때, 비경구로 투여된 보다 적은 양과 동일한 효과를 생성하기 위해 활성제의 보다 많은 양들이 요구될 것이다. 본 발명의 화합물은 유사한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이와 같은 다른 치료제에 일반적으로 적용되는 바와 같은 수준이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 1mg 내지 약 100mg/체중 1 kg/일의 양으로, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg/체중 1 kg/일의 양으로 투여된다. 이 투여 계획(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 의사에 의해 조절될 수 있다. 투여를 필요로 하는 환자들은 50mg/일 이상, 200mg/일 이상, 300mg/일 이상, 400mg/일 이상의 본 발명의 화합물의 투여량으로 치료된다. 일반적으로, 투여를 필요로 하는 환자는 최대 6g/일의 투여량으로, 최대 1g/일의 투여량으로, 최대 800mg/일의 투여량으로, 최대 600mg/일의 투여량으로 치료될 수 있다. 일부 경우에, 그러나, 보다 높거나 또는 보다 낮은 투여량이 요구될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일일 투여량은 추가적인 치료 동안 유지될 사전에 정해진 일일 투여량에 도달할 때까지 증가된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 수개의 분배된 투여량들이 일별로 투여될 수 있다. 예를 들면, 1일 3회 투여량, 또는 1일 2회 투여량, 또는 1일 1회 투여량이 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 복수의 치료된 개체들에 대한 평균으로 산출된, 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 18.5 ㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 본 발명의 화합물의 양이 투여될 수 있다. 응급 치료에서 정맥내 투여는 30 ㎍/ml 까지의 최고 혈장 수준을 가져올 수 있다.
식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물은 편리한 방식으로, 예를 들면, 경구, 정맥내(수용성인 경우), 근육내, 수막강내, 직장(예를 들면, 좌제, 겔, 액체 등), 또는 피하 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물은 경구, 직장 및/또는 정맥내(i.v.)로 투여될 수 있다. 응급 치료에서, 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물은 i.v. 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전술된 바와 같은 치료제 투여 계획(treatment regimen), 특히, 전술된 투여량으로 전술된 바와 같은 본 발명의 구체예들에서 특정된 바와 같은 투여 기간 또는/및 투여 경로로 전술된 바와 같은 혈장 농도를 가져오기 위한 치료제 투여 계획을 위해 제조될 수 있다.
식 (I), (II) 또는/및 (III)의 화합물은 경구로, 예를 들면, 비활성 희석제와 함께 또는 흡수가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 함께 투여될 수 있고, 또는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압착될 수 있으며, 또는 직접 식단의 음식에 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물은 부형제와 함께 결합되어 섭취가능한 정제(ingestible tablet), 구강정(buccal tablet), 트로키(troches), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 이용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 1% 이상의 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제 대비 백분율(percentage)은 물론 변할 수 있으며 편리하게는 단위의 중량의 약 5% 내지 약 80% 사이일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 수 있게 정해진다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 식 (I), (II) 또는/및 (III)의 활성 화합물을 약 10mg 내지 6g 포함할 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 트라가칸스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가될 수 있거나 또는 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 제형(dosage unit form)이 캡슐일 때, 이는 전술된 종류의 물질 외에, 액체 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로 존재하거나 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하기 위해 이용되는 물질은 약제학적으로 순수해야하며 실질적으로 사용되는 양에서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형(sustained release) 제제 및 조성물에 내포될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 수지의 방출 특성을 변형시키기 위해 선택적으로 확산 장벽 코팅(diffusion barrier coating)으로 코팅될 수 있는 이온교환 수지에 결합된 서방형 투여 제형이 고려된다.
활성 화합물은 비경구로 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 분산제(disperison)가 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 제형은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 분산제 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균상태이어야 하며 주사기에서의 용이한 사용(syringability)이 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대비해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산제의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 이용에 의해 유지되어야 한다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제(isotonic agent), 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 보다 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수(prolonged absorption)는 조성물에서 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 전술된 다양한 성분들을 필요에 따라 포함하는 적합한 용매에 원하는 양의 활성 화합물을 혼합하고 여과에 의한 멸균(filtered sterilization)을 통해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산매 및 전술된 성분들로부터 원하는 성분들을 포함하는 멸균 비히클로 혼합하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 선택적으로 추가적인 원하는 성분과 함께 진공 건조, 또는 동결 건조시키는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 약학적 활성 물질을 위한 등장성 작용제 및 흡수 지연제를 포함한다. 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 조화될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료용 조성물에서의 그 이용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물로 혼합될 수 있다.
투여량 단위 제형 또는 투여 용이 및 균일한 투여량의 제형으로 비경구 조성물을 제조하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투여량 단위 제형은 치료대상 개체인 포유 동물에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하며; 각 단위는 원하는 약학적 담체와 조화되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 신규한 투여량 단위 제형의 세부사항들은 (a) 달성하고자 하는 특정한 치료 효과를 위한 활성 물질의 독특한 특성들, 및 (b) 본 명세서에 상세하게 개시된 바와 같이 신체적 건강이 손상된 질병 상태를 갖는 살아있는 개체에서의 질병을 치료하기 위해 그와 같은 활성 물질을 조제하는 기술에 내재된 한계들에 의해 결정되고 이에 직접적으로 의존적이다.
주요한 활성 성분은 유효량으로 편리하고 효과적인 투여를 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 전술된 바와 같이 투여량 단위 제형으로 조제된다. 단위 투여량 제형은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 6g의 양으로 주요한 활성 화합물을 포함할 수 있다. 비율로 표현하면, 활성 화합물은 일반적으로 담체 1ml 당 약 1 내지 약 750 mg으로 존재한다. 보충적인 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 상기 성분들의 통상적인 투여량 및 투여 방식을 참조하여 결정된다.
본 명세서에서 사용된 "환자(patient)" 또는 "개체(subject)"라는 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 예를 들면, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 생쥐, 쥐, 및 인간을 포함하는 영장류와 같은 포유 동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
"치료(treat)"라는 용어는 질병 또는 상태와 연관된 통증을 완화하거나, 또는 환자의 질병 또는 상태의 부분적 경감 또는 완전한 경감을 제공하거나 또는 환자의 질병 또는 상태를 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 전술된 종류의 질환을 앓는 환자에게 유효량으로 투여된다. 이 양은 앞서 기재된 치료적 유효량(therapeutically effective amount)와 동등하다.
본 발명은 하기의 도면 및 실시예에 의해 더 예시된다.
도 1A: 각각 -100 mV 및 -60 mV의 재분극 펄스(repolarizing pulse) 후 이용가능한 채널의 분획. LTG: 라모트리긴, CBZ: 카르바마제핀, DPH: 페니토인, LCM: 라코사미드.
도 1B: 라코사미드의 존재(LCM) 또는 부재(전처리(PRETREATMENT)) 시 느린 불활성화의 전압 의존성. 세포를 -80 mV에서 유지시키고 10초 동안 -10 mV까지 탈분극시키고, 뒤이어 테스트 펄스 전에 1.5초의 회복 구간(recovery interval)을 제공했다. 1.5초의 회복 구간은 빠른 불활성화를 완전히 회복시켜, 느린 불활성화 상태의 지속기간이 2차 테스트 펄스 진폭의 단독 결정인자가 되도록 하기 위해 이용 하였다. 테스트 펄스는 가능한 피크 전류(peak available current)를 측정하기 위해 이용하였다.
도 2: 클로르디아제핀(CDP), 프레가발린 및 라코사미드(LCM, 3 - 30 mg/kg)의 SIH에 대한 효과. 데이터는 처리군당 11-12 마리의 마우스의 평균 ± SEM로 나타냈다. *: 염수와 유의성 있게 상이함, P<0.05.
도 3 및 4: 글루타메이트 흥분독성(Glut) 후 CA1-CA3의 신경 손상에 대한 라코사미드의 효과. Glut(24시간 동안 15 mM) 2시간 전에, 배양물을 비히클(Glut), 10μM MK-801, 1μM 테트로도톡신(TTX), 1μM (S1), 10μM (S2) 및 100μM (S3)의 라코사미드를 처리했다. 화합물들은 Glut 발생 2시간 전부터 Glut 발생 24시간 후까지 존재했다. Glut 발생 24시간 후 프로피디움-요오디드(P1) 흡수의 밀도계 정량(도 3) 또는 LDH 방출의 비색 정량(colorimetric quantification)에 의해(도 4) 신경 손상(neuronal damage)을 평가했다. Glut 손상을 100%로 설정하고, 데이터는 Glut 손상의 %로 표시했다. 2-4회의 독립적 실험으로부터의 데이터를 통합했다. 데이터는 평균 + STD로 표시했다(***p<0.001 vs Glut; **p<0.01 vs Glut. 일원 ANOVA(1-way) ANOVA 후 Tukey 검정).
도 5: 라코사미드는 랫트 타입 II 소디움 채널의 알파 서브유닛을 발현하는 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 느린 불활성화 전압 곡선(slow inactivation voltage curve)을 보다 과분극된 막 전위(hyperpolarized membrane potential)로 이동시킨다(도 5A). 랫트 후근절(dorsal root ganglia)에서, 100 μM의 라코사미드는 느리게 불활성화된 TTX-내성 소디움 전류의 최대 분획을 증가시킨다(도 5B). 라 코사미드는 느린 불활성화로부터 회복을 지연시키지 않았다(도 5C).
실시예 1
초기 연구들은 라코사미드가 기존의 항간질제의 효과와 일치되는 방식으로 소디움 채널의 빠른 불활성화 동기(fast inactivation gating)의 과정에 변화를 생성하지 않는다는 것을 보여주었다. 이는 짧은 탈분극 단계 또는 경사(ramp)에 의해 유발된 활성 전위 발사(action potential firing)에 대한 라코사미드의 매우 제한적인 효과에 의해 입증되었다. 빠른 불활성화에 대한 라코사미드의 효과의 부재는 소디움 채널 알파 서브유닛만을 발현하는 제노푸스를 대상으로 수행된 실험에 의해 더 지지되었다. 또한, 신경모세포종 세포에서 관찰된 바와 같이, 라코사미드는 빠른 불활성화 전압 곡선에서 이동을 생성하거나, 또는 항정 상태의 빠른 불활성화(steady state fast inactivation)으로부터의 회복을 지연시키지 않았다. 라코사미드의 효과의 부재와 대조적으로, 이 동조 과정 모두는 카르바마제핀, 라모트리긴 및 페니토인에 의해 상당히 변화되었다.
그러나, 난모세포 발현 시스템에서, 라코사미드는 여전히 소디움 전류의 빠르고, 현저하게 전압 의존적인 억제를 생성할 수 있었다. 마우스 신경모세포종 N1 E-115 세포에서 소디움 채널은 지연된 탈분극의 기간에 노출시 빠른 불활성화 외에 느린 불활성화의 생리적 과정을 수행한다. 빠르게 불활성화된 형태(fast inactivated conformation)의 소디움 채널은 500 ms 과분극 펄스(hyperpolarizing pulse)에 의해 재활성화될 수 있다. 하기의 테스트 펄스는 느리게 불활성화된 소디 움 채널의 양을 선택적으로 밝힐 것이다.
따라서, 빠른 불활성화와 느린 불활성화를 유도하기 위해 신경모세포종 세포를 -60 mV의 수용 전위(holding potential)에서 유지시키고 이용가능한 채널의 양을 측정하기 위해 0 mV까지 10 ms 테스트 펄스에 의해 탈분극시켰다. 빠른 불활성화를 선택적으로 제거하기 위해 탈분극 테스트 펄스 전에 -100 mV까지 500 ms 과분극 펄스에 의해 각 세포에서 이 프로토콜을 반복했다. 테스트된 모든 세포에서, 카르바마제핀(CBZ), 라모트리긴(LTG), 페니토딘(DPH) 및 라코사미드(LCM, 모든 약물은 100 μM에서 테스트함)는 수용 전위가 -60 mV일때 전류의 감소를 생성했다. CBZ, LTG 및 DPH에 대해, 500 ms 과분극 펄스의 -100 mV까지의 적용은 채널에 대한 차단 활동(blocking action)을 역전시켰고, 이용가능한 분획은 대조군 값 대비, 각각 0.94 ± 0.19, 0.88 ± 0.06 및 0.99 ± 0.05였다(도 1A).
임상적으로 이용되는 소디움 채널 조절 항경련제의 결과 대비, LCM에 의해 생성된 억제는 과분극 프리펄스(hyperpolarizing prepulse)에 의해, 즉, 빠른 불활성화의 제거에 의해 변화되지 않았다. 이는 고전적인 소디움 채널 조절 항경련제인 라모트리긴, 카르바마제핀 및 페니토인이 빠른 불활성화에 대해 선택적으로 작용하나, 라코사미드는 느린 불활성화를 강화시키는 것에 의해 소디움 전류에 대해서만 그 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다.
소디움 채널의 느린 불활성화 상태로의 진입에 대한 리코사미드의 농도-의존적 효과를 평가하기 위해, 세포를 -80 mV에서 유지시키고 10초 동안 -10 mV까지 탈분극시키고, 뒤이어 테스트 펄스 전에 1.5초의 회복 구간을 제공했다. 1.5초의 회 복 구간(recovery interval)은 빠른 불활성화를 완전히 회복시켜, 느린 불활성화 상태의 지속기간이 2차 테스트 펄스 진폭의 단독 결정인자가 되도록 하기 위해 이용하였다. 신경모세포종 세포를 10초 동안 탈분극시킨 경우, 이용가능한 피크 전류가 전조건화 테스트 펄스(preconditioning test pulse)의 전류인 0.73 ± 0.01로 감소되었다. 라코사미드는 농도 의존적 방식으로 소디움 채널의 느린 불활성화 상태로의 진입을 강화시켰다: VEH: 27%. LCM 32 μM: 37%, LCM 100μM: 50%, LCM 320 μM: 62%). 라코사미드(100 μM)는 느린 불활성화 상태로의 진입으로부터 유발된 소디움 채널 이용성(availability)의 감소를 두배 이상 증가시켰다.
느린 불활성화로의 생리적 진입에 대한 시간 상수(time constant)는 12.0초였다. 상기 약물의 존재 하에, 채널은 느린 불활성화 상태로 더 빨리 진입했다(즉, 진입에 대한 시간 상수 4.8초).
그의 보다 빠른 대응물에서와 같이, 소디움 채널이 항정 상태에서 느린 불활성화의 과정을 수행하는 정도는 막 전위에 의존적이다. N1E-115 세포에서 느린 불활성화의 전압 의존성을 평가하고 -80 mV보다 더 탈분극된 전위에서 생리적으로 느린 불활성화를 보여주었다. 그러나, 느린 불활성화는 -10 mV의 최대 조건화 펄스(conditioning pulse)에서 30%만 완료되었다. 라코사미드는 농도 의존적 방식으로 느린 불활성화 전압 곡선을 보다 더 과분극된 막 전위로 이동시켰다. 100 μM LCM의 존재 하에 채널 이용성의 최초의 유의성 있는 변화는 -80 mV의 조건화 전위에서 확인되었다; 다수의 뉴런의 전형적인 휴지기 전위보다 더 과분극되었다. LCM 적용은 -80 mV와 -10 mV 사이의 전위 범위에서 탈분극에 의해 이용가능하지 않게된 전류의 최대 분획을 유의성있게 증가시켰다(-10 mV, 대조군 0.70 ± 0.02, LCM 0.41 ± 0.04). 라코사미드(32 μM 및 100μM)는 느린 불활성화를 위한 V50의 보다 음성 전위로의 이동을 생성시켰고(도 1B), 즉, 라코사미드는 소디움 채널에 대한 느린 불활성화 전압 곡선을 보다 과분극된 전위로 이동시켰다. 따라서, 주어진 항정-상태 전위에서, 활성화를 위해 이용가능한 소디움 채널의 양은 라코사미드에 의해 감소되었다.
랫트 피질 뉴런, NIE-115 세포 및 제노푸스 난모세포에서 소디움 채널에 대한 라코사미드의 하기 효과를 확인하였다:
- 라코사미드는 정상적인 생리적 조건 하에서 시냅스 전달을 변화시키지 않았다.
- 라코사미드는 입체선택적(stereoselective)이고 농도 의존적 방식으로 배양된 뉴런에서 시냅스 전달(synaptic traffic) 속도를 무차별적으로 약화시켰다.
- 미세 흥분 시냅스후 전위(miniature excitatory post-synaptic potential)의 주파수는 라코사미드에 의해 감소되지 않았다.
- 라코사미드는 휴지기 전도도(resting conductance)에 대해 효과를 갖지 않았다.
- 라코사미드는 지속적인 반복적 발사(firing)를 차단하지 않았다.
- 라코사미드는 수질 뉴런에서 느린 연장된 파열(slow prolonged bursting)을 억제했다.
- 라코사미드는 활동 전위에 대한 연장된 지속적인 반복적 발사를 억제했다.
- 라코사미드는 항정 상태의 빠른 불활성화 전압 곡선을 이동시키지 않았다.
- 라코사미드는 소디움 채널의 빠른 불활성화 속도를 변화시키지 않았다.
- 이용가능하지 않은 느리게 불활성화된 상태로부터 소디움 채널의 회복 속도는 변화되지 않았다.
요약하면, 이 실험들은 라코사미드가 빠른 불활성화를 정상으로 유지시키면서, 전압-개폐 소디움 채널의 느린 불활성화를 선택적으로 감소시킨다는 것을 보여준다. 이것은 예를 들면, 돌연변이된 채널에서 보는 바와 같이, 과도한 소디움 채널 기능을 효율적으로 정상화시킬 수 있는 새로운 작용 메카니즘을 구성한다.
특히, 소디움 채널의 느린 불활성화에 대한 효과에 의해, 라코사미드는 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 적합하다. 또한, 소디움 채널의 느린 불활성화에 대한 효과에 의해, 라코사미드는 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 적합하다.
실시예 2: 스트레스-유도 불안을 위한 동물 모델에서의 라코사미드
본 연구에서, 스트레스-관련 불안에 대한 동물 모델에서 라코사미드의 효과를 테스트하였다. 이 동물 모델에서, 스트레스는 직장 온도의 측정에 의해 유도되었다. 스트레스-유도 고열(stress-induced hyperthermia: SIH) 테스트는 마우스가 스트레스-유도 불안의 수준을 반영하는, 스트레스에 대한 자연적인 고열 반응을 갖는다는 원리에 근거한다. 이 모델에서 라코사미드의 효과를 기준 화합물인 임상적 으로 일차 항불안 치료제로 이용되는 클로르디아제폭시드(CDP)에 비교하였다. 또한, 전신성 불안 장애를 위해 개발된 신규한 항경련제인 프레가발린을 추가적인 기준 화합물로 이용하였다.
재료 및 방법
본 연구에서, Taconic Laboratories(Germantown, NY)로부터의 성체 수컷 129SVEV 마우스(8주령)를 이용하였다. 마우스를 필터 상부(filter top)을 갖는 표준 폴리카르보네이트 케이지에 수용시켰다. 케이지당 4마리를 수용시키고 달리 표시된 경우를 제외하고는 연구 기간 동안 사료와 물은 무제한으로(ad libitum) 제공했다. 본 연구의 개시 전에, 양호한 건강 및 적합성을 확인하기 위해 동물들을 검사했다; 또한 동물들은 테스트와 연관된 비-특이적 스트레스를 최소화하기 위해, 테스트 전에 2일의 취급(handling)을 받았다. 마우스를 12/12 광/암 주기로 유지시키고, 조명은 오전 6시에 켰다. 실온을 20 내지 23℃로 유지시키고, 상대적 습도는 30% 내지 70%로 유지시켰다.
클로르디아제폭시드(CDP 10 mg/kg; batch number 94H1023, Sigma)를 멸균수에 용해시켰다. 라코사미드(batch number WE11837 (537.1008,SIFA))와 프레가발린(batch number HS3730)을 염수에 용해시켰다. 모든 약물은 테스트 60분 전에 복막내로(i.p.) 투여하였다.
테스트는 10분 간격으로 동일한 동물에서 반복된 2회의 직장 온도(rectal temperature) 측정을 포함했다. 테스트 전날, 마우스를 예정된 소등 1시간 전에 실 험실로 데려와서 사료와 물을 무제한으로 공급한 상태에서 밤새 단독으로 수용시켰다. 실험일 아침에, 동물들에 먼저 염수, CDP (10 mg/kg) 또는 라코사미드(3, 10 또는 30 mg/kg)를 투여하였다. 주사 1시간 후에, 각 동물을 수용 케이지로부터 꺼내서 바로 누운 자세(supine)로 고정시키고 직장 프로브를 약 0.5 cm 길이로 동물의 직장에 서서히 삽입시키는 것에 의해 직장 온도를 측정하였다. 직장 프로브를 0.1℃ 정확도로 온도 측정값을 제공하는, PhysiTemp 디지털 온도계(Fisher Scientific)에 부착시켰다. 프로브는 약 5초 동안 또는 체온이 안정성에 도달할 때까지 동물의 신체 내에 유지시켰다. 이 온도를 기준선 직장 온도(baseline rectal temperature)(T1)로 기록하였다. 그 후, 동물을 즉시 수용 케이지에 복귀시키고 10분의 간격 후에 T1 측정시와 동일한 절차를 이용하여 제2 직장 온도(T2)를 측정하였다. 2회의 직장 온도 측정의 완료 후에, 동물을 수용 케이지(home cage)에 복귀시키고 그 후 집단수용실(colony room)으로 복귀시켰다. 각 삽입 전에, 직장 프로브를 알코올 패드로 세정하고 멸균 K-Y 젤리로 윤활시켰다. 모든 SIH 연구는 오전 8시에서 오전 11시 사이에 수행하였다.
모든 데이터는 일원 ANOVA(one way analysis variance)를 이용하여 분석하고 뒤이어 Fisher PLSD 사후(post hoc) 분석을 수행하였다. 평균으로부터 2 표준편차 초과 및 미만의 아웃라이어(outlier)는 최종 분석에서 제외시켰다.
결과
일원 ANOVA는 유의성 있는 치료 효과를 보여주었다. Fisher PLSD 사후 분석 은 기준 화합물 CDP(10 mg/kg)가 염수-처리 마우스 대비 마우스의 온도를 유의성 있게 감소시켰다는 것을 보여주었다(도 2). 마찬가지로, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량에서, 라코사미드는 염수 대비 SIH를 유의성있게 감소시켰다(도면 하단). SIH에 대한 프레가발린 또는 라코사미드(30 mg/kg)의 유의성 있는 효과는 발견되지 않았다.
결론
라코사미드는 스트레스-유도 불안에 대한 이 동물 모델에서 효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드는 불안 및/또는 스트레스와 같은 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 적합하다.
실시예 3
본 연구의 초점은 흥분독성 손상을 위한 모델로서 글루타메이트(Glut) 노출 후 랫트의 뇌해마 절편 배양(rat hippocampal slice culture)에서 라코사미드의 잠재적 신경보호 효과의 분석이었다. 라코사미드는 충격(insult) 2시간 전에 투여되고 충격 24시간 후에 실험의 종료때까지 존재했다. 괴사성 세포사의 정량적 분석은 프로피디움 요오디드(PI) 흡수(영역 CA1-CA3에서의 신경 세포사) 및 락테이트 데히드로게나아제(LDH) 방출(전체 절편에서 세포사)에 의해 수행하였다. 라코사미드는 Glut 후에 괴사성 세포사에 대한 보호 효과를 보였다. 이 연구에서 확인된 신경보호 효과 때문에, 라코사미드는 흥분독성 충격과 연관된 질환의 치료를 위해 효과적 일 것으로 예상되었다.
실험 방법
모델 시스템: OHC(Organotypic hippocampal slice culture).
뇌해마 장기양조직 절편배양(OHC) 및 그들 중에서, 해마 절편 배양(hippocampal slice culture)은 상이한 세포 종류를 유지하고 신경 조직의 복잡한 3차원 구조를 보유하는 인 비트로 모델이다. OHC는 인 비트로 시스템의 접근가능성(accessibility)/속도와 인 비보에서 확인된 개별 조직의 유지된 3-D 구조를 결합하기 때문에, 그들은 CNS에서 세포 증식/분화에 대한 화합물의 효과를 신속하게 평가하기 위한 탁월한 모델 시스템이다. OHC는 필요한 실험 동물의 수 및 시간을 크게 감소시킨다. 또한, 그들은 대사-관련 효과, 약리-독성 메카니즘(pharmaco-toxical mechanism)을 검출하기 위해서 및 전반적 기능에 대한 효과를 평가하기 위해 완벽하게 적합하다.
손상 모델(Injury Model)
7 내지 8주의 OHC 간기(interphase) 배양물을 Stoppini 등(1991, J Neurosci Methods, 37(2): 173-82)에 따라 준비하였다. 어린 동물(랫트: 생후 7-9일령)로부터 OHC(400μM 절편 두께)를 수득하였다; 최초 2일 동안, 회복을 촉진하기 위해 25% 말 혈청(horse serum)으로 보충된 배지에서 상기 배양물을 유지시켰다. 그 후, 실험 내내 무혈청(Neurobasal) 배지를 이용하였다. 혈청 성분의 원치않는 효과가 배제될 수 있기 때문에, 무혈청 배양물이 외생적으로 적용된 인자의 분석을 위해 더 적합하다. 11일차(d11)에, 배양물을 2.5 μM PI와 12시간 동안 인큐베이션시키고, 뒤이어 고 품질의 절편(PI 흡수가 없고, 해부학적으로 손상이 없음)만이 실험에서 이용될 수 있도록 전-선택(pre-selection)을 수행했다. 12일 후에, OHC를 충격 2시간 전에 라코사미드(1 , 10, 및 100 μM), 비히클 대조구(DMSO) 및 기준 물질(reference substance)로 처리했다. 신경학적 충격(neurological insult) 2시간 전부터 상기 충격 24시간 후까지 OHC를 지속적으로 라코사미드에 노출시켰다. 따라서, 라코사미드는 테스트의 모든 단계 동안 존재했다.
글루타메이트는 모든 글루타메이트 수용체 서브타입에 작용하는 것에 의해 흥분독성(괴사성 및 자멸성(apoptotic)) 세포사를 유도한다: 카이네이트(kainate), NMDA 및 AMPA 수용체. OHC를 라코사미드 또는 두 개의 신경보호성 기준 물질, NMDA 길항제 MK-801 (10 μM) 또는 Na-채널 차단제 TTX (1 μM) 중 하나로 처리했다. 두 시간 후에, OHC를 24시간 동안 15 mM 글루타메이트의 투여에 의해 흥분독성 충격에 노출시켰다.
손상의 정량적 평가
PI-흡수(괴사) - 신경 손상의 평가. 개별적인 충격 22시간 후에, 배양액을 2시간 동안 프로피디움 요오디드(PI)로 염색시켰다(PI 흡수/내포(incorporation)가 세포 퇴행에 대한 마커로 작용한다). 반-자동(Nikon motorized stage; LUCIA software)으로 형광 이미지를 수득하고 괴사성 세포사를 정량하기 위해 밀도 계(densitometry)에 의해 분석하였다(LUCIA Image analysis software). CA 영역(CA1-CA2-CA3)에서만 손상이 분석되었고, 따라서, 이는 신경 손상을 나타냈다. PI 염색은 AD에서 신뢰성있는 세포사 분석을 위해 적합하지 않는 것으로 입증되었다. 개별적인 실험으로부터의 데이터를 통합하기 위해, 개별적인 실험의 각각의 충격의 밀도계 평균값을 100% 손상으로 설정했다. 모든 다른 데이터는 충격 손상(insult damage)의 %로 표시했다.
LDH 방출(괴사) - 일반적인 세포사의 평가. 이 분석을 위한 중간 시료(medium sample)를 PI-흡수 연구를 위해 이용된 동일한 배양물로부터 수득하였다. 충격 24시간 후에, 세포 배양 배지로부터의 분량(aliquot)(1개의 웰이 2 내지 3개의 절편에 의해 공유됨)을 수집하고, 동결시키고, 4℃에서 보관했다. LDH 활성의 후속 시료 분석은 CytoTox96®(Promega Corp) 비색 세포독성 분석법(colorimetric cytotoxicity assay)을 이용하여 수행하였다. Magellan Plate 판독기(492nm vs. 620nm)에서 측정을 수행했다. 이 분석법은 모든 손상된 세포로부터의 LDH 방출을 검출했고, 따라서, 절편 배양(slice culture)에서 일반적인 세포사의 평가를 나타냈다. 개별적인 실험으로부터의 데이터를 통합하기 위해, 개별적인 실험의 각각의 충격의 평균값을 100% 손상으로 설정했다. 모든 다른 데이터는 충격 손상의 %로 표시했다.
실험 구축(experimental setup) 및 분석 영역. 12일차에, 인 비트로에서, 고품질의 절편만을 선택하여 충격 개시 2시간 전에 라코사미드(1, 10 및 100 μM)를 처리하였다. 라코사미드는 충격 개시 2시간 전부터 충격 개시 24시간 후까지 존재했다. 충격 개시 24시간 후에, 분석을 종료시키고 배양액을 하기 분석을 위해 이용하였다: 1) LDH 방출 측정을 위해 배양 배지 시료를 수득하였다. 2) 배양물에서 PI 흡수를 분석하였다. 영역 CA1 및 CA3에서, PI 흡수의 밀도계 정량에 의해 신경 손상을 평가했다. 모든 도면에서, 오류 막대(error bar)는 표준 편차를 나타낸다. 데이터는 일원 ANOVA 및 뒤이은 Tukey 모든 쌍대 다중 비교 사후 검정(all pairwaise multiple comparison post-hoc test)에 의해 분석하였다. 통계적 유의성은 * p<0.05, ** p<0.01 , 또는 *** p<0.001로 정의하였다.
결과
글루타메이트(Glut) 충격(insult) 후 라코사미드의 효과
신경 손상. 밀도계에 의한 PI 흡수 분석에 의해 평가된 바와 같이, 라코사미드는 Glut 24시간 후에, 모든 CA 서브필드(통합된 CA1, CA2, CA3)에서 신경 손상에 대해 통계적으로 유의성 있는 효과를 가졌다(도 3). 이는 테스트된 라코사미드의 3개의 농도 모두에 대해 동일했다(Glut 대비 S1: p<0.01; Glut 대비 S2 및 S3: p<0.001). 기준 물질 MK-801 (10μM)은 Glut-유도 신경 손상에 대해 유의성 있는 보호를 제공했다(Glut 대비 MK-801: p<0.001). 제2의 기준 물질인 테트로도톡신(1 μM TTX)도 Glut 후에 신경보호 효과를 보였다(Glut 대비 TTX: p<0.01). 라코사미드-매개 신경보호의 정도는 TTX의 경우와 유사하나, MK-801의 경우보다 더 작았다.
전체 손상(Overall Damage). LDH 방출의 비색 측정에 의해 평가된 바와 같이, 라코사미드는 Glut 24시간 후에 전체 손상에 대해 통계적으로 유의성 있는 효과를 가졌다(도 4). 이는 테스트된 라코사미드의 세 농도 모두에 대해 동일했다(Glut 대비 S1 및 S3: p<0.01; Glut 대비 S2: p<0.001). 기준 물질 MK-801 (10μM)은 Glut-유도 세포 손상에 대해 유의성 있는 보호를 제공했다(Glut 대비 MK-801: p<0.001). 제2의 기준 물질인 테트로도톡신(1 μM TTX)도 Glut 후에 신경보호 효과를 보였다(Glut 대비 TTX: p<0.01). 라코사미드-매개 세포 보호의 정도는 TTX 및 MK-801의 경우와 유사했다.
검토 및 결론
본 연구는 인 비트로에서 신경학적 충격 후 라코사미드의 잠재적 보호 효과를 조사하기 위해 설계되었다. 종말점(endpoint)으로서, 두 개의 상이한 판독물(readout)을 이용했다: CA 영역에서 특이적 신경 괴사성 손상(neuronal necrotic damage)을 밀도계에 의한 PI 흡수 분석에 의해 정량하고 일반적인 세포 괴사성 손상을 전체 절편으로부터의 LDH 방출의 측정에 의해 평가했다.
높은 글루타메이트 수준(Glut)은 광범위한 신경 괴사성 세포사(massive neuronal necrotic cell death)를 유발했다(CA1이 CA3보다 더 영향을 받았다). NMDA 길항제인 MK-801의 투여는 신경 손상을 약 80% 감소시키고 전체 손상을 약 50% 감소시켰다. 이는 MK-801이 뉴런에 대한 보호를 제공하나, 아교 세포(glial cell)에 대해서는 보호를 제공하지 않는다는 것을 나타낸다. Na-채널 차단제인 TTX 는 약 50%의 신경 손상 감소 및 약 20-40%의 일반적 손상 감소를 제공했다. 라코사미드는 Glut 후에 신경(CA1 및 CA3) 괴사성 손상 및 일반적 괴사성 손상에 대해 유의성 있는 보호 효과를 보였다. 라코사미드는 유의성 있게 Glut-유도 괴사를 약 40-50% 감소시키고 전체 손상을 약 30-40% 감소시켰다. 이 데이터에 따르면, 라코사미드는 흥분독성 충격(Glut)의 모델에서 항-괴사 효과를 갖는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물, 특히, 라코사미드는 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병의 신경보호적 예방, 경감 및/또는 치료를 위해 적합할 수 있다.
실시예 4
상이한 세포 시스템에서 라코사미드에 의해 유도된 느린 불활성화 전압 곡선의 보다 과분극된 막 전위로의 이동(도 1B 참조) 및/또는 느리게 불활성화된 소디움 채널의 분획의 증가를 관찰했다. 도 5A는 100 μM 라코사미드의 존재 하에 랫트 타입 II 소디움 채널 알파 서브유닛(Nav1.2)을 발현하는 제노푸스 난모세포에서 전압 곡선의 이 현저한 이동을 보여준다. 랫트 후근절(dorsal root ganglia)에서, 100 μM의 라코사미드는 TTX-내성 소디움 전류의 느린 불활성화를 현저하게 증가시켰다(도 5B). 라코사미드(100 μM)는 10s 탈분극 펄스에 의해 느리게 불활성화된 소디움 채널의 분획을 유의성있게 증가시켰으나, 채널 회복의 반감기(τ)는 유의성있게 변하지 않았다(도 5C).

Claims (68)

  1. 과흥분성(hyperexitability)과 연관된 질환의 예방, 경감, 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하기 식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    Figure 112009005828646-PCT00012
    식 (I)
    상기에서,
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬이고, R은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기(electron-withdrawing group) 및/또는 하나 이상의 전자 공여기(electron-donating group)로 치환되며;
    R1은 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 알킬이며, 각각은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴 알킬, 아릴, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 알킬 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 Z-Y이며, 상기 R2 및 R3은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; R2 및 R3에서 헤테로시클릭은 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 메틸피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 피라졸린디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸린디닐, 피롤리디닐, 푸라자닐, N-메틸인돌릴, 메틸푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 에폭시, 아지리디노, 옥세타닐, 아제티디닐 또는, 상기 헤테로시클릭에 N이 존재하는 경우, 그의 N-옥시드이고;
    Z는 0, S, S(O)a, NR4, NR6', PR4 또는 화학 결합이고;
    Y는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 알킬 헤테로시클릭이고, Y는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 치환기로 치환될 수 있고, 상기에서 헤테로시클릭은 R2 또는 R3에서와 동일한 의미를 가지며, Y는 할로이면, Z는 화학결합이거나, 또는
    함께 취해진 ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, 또는 N+R5R6R7,
    Figure 112009005828646-PCT00013
    인 조건을 만족하고;
    R6'는 수소, 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 상기에서, R4, R5 및 R6는 독립적으로 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R7은 R6 또는 COOR8, 또는 COR8이며, 상기에서 R7은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 알킬, 또는 아릴 알킬이고, 상기 아릴 또는 알킬기는 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 흡인기 또는/및 하나 이상의 전자 공여기로 치환될 수 있고; 및
    n은 1-4이고; 및
    a는 1-3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과흥분성과 연관된 질환은 과흥분성 조직과 연관된 질환인 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환은 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환인 것인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 상기 이온 채널은 전압-개폐(voltage-gated) 이온 채널 또는 리간드-개폐(ligand-gated) 이온 채널인 것인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 전압-개폐 이온 채널은 전압-개폐 소디움 채널, 전압-개폐 칼슘 채널, 전압-개폐 포타슘 채널, 및 전압-개폐 클로라이드 채널로부터 선택되고, 및/또는 상기 리간드-개폐 이온 채널은 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 리아노딘 수용체, 시클릭 뉴클레오티드-개폐 수용체, ATP-수용체, GABA-A 수용체, 글루타메이트-NMDA 수용체, 글리신-수용체, 5-HT3-수용체, 및 pH-민감성 채널로부터 선택되는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 채널병인 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 근육 질환인 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환은 골격근 장애 및/또는 운동 장애인 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 질환은 운동 장애인 것인 용도.
  10. 제8항에 있어서, 상기 골격근 및/또는 운동 장애는 근긴장증 및 마비로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 장애는 유전성 근긴장증 및 주기성 마비(periodic paralysis)로부터 선택되는 것인 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 장애는 선천성 이상근긴장증(paramyotonia congenita), 칼륨 악화성 근긴장증(potassium aggravated myotonia), 변동성 근긴장증(myotonia fluctuans), 영구성 근긴장증(myotonia permanens), 아세타졸아미드 반응성 근긴장증(acetazolamide responsive myotonia), 과칼륨성 주기성 마비(hyperkalemic periodic paralysis), 정상칼륨성 마비(normokalemic paralysis), 발작적 근육긴장이상(paroxysmal dystonia), 모르반 증후군(Morvan syndrome) 및 이삭 증후군(Isaak syndrome)으로부터 선택되는 것인 용도.
  13. 제8항에 있어서, 상기 골격근 및/또는 운동 장애는 운동실조증으로부터 선택 되는 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 운동실조증은 발작적 운동실조증 2, 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia) 6, 및 발작적 운동실조증으로부터 선택되는 것인 용도.
  15. 제8항에 있어서, 상기 골격근 및/또는 운동 장애는 근긴장증으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 근긴장증은 톰슨 근긴장증(Thomsen myotonia), 벡커 근긴장증(Becker myotonia), 선천성 근긴장증, 전신성 근긴장증 및 레비오르 근긴장증(myotonia levior)으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제8항에 있어서, 상기 골격근 및/또는 운동 장애는 근파동증(myokymias) 및 저칼륨성 주기성 마비 1로부터 선택되는 근무력증(myasthenia)인 것인 용도.
  18. 제7항에 있어서, 상기 근육 질환은 롱 QT 증후군(long QT syndrome) 3, 롱 QT 증후군 5, 제벨-랑쥐-닐센 증후군(Jervell- and Lange-Nielsen syndrome), 유도성 롱 QT 증후군, 롱 QT 증후군 1, 및 롱 QT 증후군 2로부터 선택된 심장 부정맥인 것인 용도.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 GEFS+(generalized epilepsy with febrile seizures plus), SMEI(severe myoclonic epilepsy in infancy), BNIFS(benign familial neonatal infantile seizures), ICEGTC(intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures), 영아 연축(infantile spasm)(웨스트 증후군), CACNB4 기능장애와 연관된 전신성 간질(generalized epilepsy associated with CACNB4 dysfunction), 양성 가족성 신생아 경련(benign familial neonatal convulsions) 1, 양성 가족성 신생아 경련 2, 및 NFLE(nocturnal frontal lobe epilepsy)로부터 선택된 간질 증후군(epilepsy syndrome)인 것인 용도.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 피부홍통증(erythermalgia) 및 가족성 직장 통증(familial rectal pain)으로부터 선택된 통증 증후군인 것인 용도.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 우성 난청(dominant deafness), 악성 고열 5, 악성 고열 1, 다낭성 신장 질환 1, 덴트병(Dent's disease), 바터(Bartter) 증후군, 중심 핵 장애(central core disorder), 및 CACNA1A와 연관된 피질 과흥분성으로부터 선택되는 것인 용도.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 불안, 스트레스, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애 및 말초신경 과흥분성 증후군으로부터 선택되는 것인 용도.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과흥분성과 연관된 질환은 신경 손상 및/또는 신경퇴행과 연관된 상태인 것인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 과흥분성과 연관된 질환은 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병에 의해 유발된 상태인 것인 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환 및/또는 정신병은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 양극성 장애, 및 정신분열증으로부터 선택되는 것인 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3 중 하나는 수소인 것인 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1인 것인 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 아릴 알킬, 특히, 벤 질이고, 상기 R은 미치환이거나, 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환되는 것인 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기로 치환된 알킬인 것인 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 미치환이거나 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 알킬, 알콕시, 또는 아릴 알킬, 특히, 알콕시알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 또는 ZY이고;
    상기에서, Z는 0, NR4 또는 PR4이고; Y는 수소, 또는 알킬이거나, 또는
    ZY는 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
    Figure 112009005828646-PCT00014
    이며,
    상기에서, R4, R5 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 전자 흡인기 및/또는 하나 이상의 전자 공여기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록 시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및/또는 R3에서 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기는 독립적으로 히드록시 또는 알콕시인 것인 용도.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 일반식 (II)를 가지며,
    Figure 112009005828646-PCT00015
    식 (II)
    상기에서,
    Ar은 미치환이거나 또는 하나 이상의 전자 공여기 및/또는 하나 이상의 전자 흡인기에 의해 치환된 아릴이고,
    R1은 알킬이며, 및
    R3은 제1항, 제26항, 제30항 또는 제32항에서 정의된 바와 같은 것인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 R3은 -CH2-Q이고, 상기에서 Q는 알콕시인 것인 용도.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 R1은 메틸인 것인 용도.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar은 미치환 페닐이거나 또는 바람직하게는 하나 이상의 할로, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 페닐인 것인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 Ar은 미치환 페닐인 것인 용도.
  38. 제36항에 있어서, 상기 화합물은
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시-프로피온아미드;
    (R)-2-아세트아미도-N-벤질-3-에톡시-프로피온아미드
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-m-플루오로벤질아미드; 또는
    O-메틸-N-아세틸-D-세린-p-플루오로벤질아미드;인 것인 용도.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 (III)을 갖는 것인 용도:
    Figure 112009005828646-PCT00016
    식 (III)
    상기에서,
    R9는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 카르복시, 포르밀, 카르복시아미도, 아릴, 4차 암모늄, 할로알킬, 아릴 알카노일, 히드록시, 알콕시, 카르발콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬머캅토 및 디술피드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고,
    R3은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, N-알콕시-N-알킬아미노, N-알콕시아미노, 및 N-카르발콕시로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    R1은 알킬이다.
  40. 제39항에 있어서, 상기 R9는 수소 또는 플루오로 또는 에톡시메틸이고, 및/또는 R1은 메틸인 것인 용도.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 R3은 알콕시알킬, 특히, 메톡시메틸 및 메톡시에틸, 알킬, 특히, 메틸 및 에틸, -NH-O-CH3, -N(CH3)-O-CH3, -NH(C(O)-O-CH3), 아릴, 특히 페닐 및 헤테로시클릭, 특히, 푸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피롤릴, 옥사졸릴 및 티에닐로부터 선택되는 것인 용도.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 N-아세틸-D-페닐글리신벤질아미드, D-1,2-(N,O-디메틸히드록실아미노)-2-아세트아미드 아세트산 벤질아미드, 또는 D-1,2-(O-메틸히드록실아미노)-2-아세트아미도 아세트산 벤질아미드인 것인 용도.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R 배열(configuration)인 것인 용도.
  44. 제43항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 거울상(enantiopure)인 것인 용도.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 100 mg/일 이상, 바람직하게는 200 mg/일 이상, 보다 바람직하게는 300 mg/일 이상, 훨씬 더 바람직하게는 400 mg/일 이상, 및 가장 바람직하게는 600 mg/일 이상의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 최대 6 g/일, 보다 바람직하게는 최대 1 g/일, 훨씬 더 바람직하게는 최대 800 mg/일 및 가장 바람직하게는 최대 600 mg/일의 상기 화합물의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 400 mg/일 이상 및 바람직하게는 600 mg/일 또는 800 mg/일의 투여량에 의한 치료를 위해 제조되는 것인 용도.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 복수의 치료된 개체들에 대한 평균으로 계산된 0.1 내지 15㎍/ml(최저) 및 5 내지 30㎍/ml(최고)의 혈장 농도를 초래하는 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 또는 정맥내(i.v.) 투여, 바람직하게는 정맥내 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
    (a) 하나 이상의 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 것인 용도.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 단일 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  52. 제50항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 별개의 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인간에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  55. (a) 하나 이상의 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 하나 이상의 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 과흥분성과 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
  57. 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드, 및 과흥분성과 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 추가적인 활성제를 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함하는, 과흥분성과 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 투여는 경구로, 주사에 의해(예를 들면, 정맥내 또는 근육내), 또는 직장으로(예를 들면, 좌제, 겔, 액체, 등), 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 이루어지는 것인 방법.
  59. 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  60. 제59항에 있어서, 상기 질환은 제3항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 질환으로부터 선택되는 것인 용도.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
    (a) 하나 이상의 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 것인 용도.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 단일 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 (b)는 별개의 투여 제형에 존재하는 것인 용도.
  64. 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 포유동물에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  65. 제64항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인간에서의 투여를 위해 제조되는 것인 용도.
  66. (a) 하나 이상의 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I), (II) 및/또는 (III)의 화합물, 바람직하게는 라코사미드, 및
    (b) 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
  68. 제1항 및 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 특히, 라코사미드, 및 이온 채널의 기능장애와 연관된 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 추가적인 활성제를 필요로 하는 개체에게 병용-투여하는 단계를 포함하는, 이온 채널의 기능장애와 연관된 질병을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법.
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