BRPI0713994A2 - compostos peptÍdicos para o tratamento de distérbios de hiperexcitabilidade e doenÇas associadas À disfunÇço do canal de Íons - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS PEPETÍDEOS PARA O TRATAMENTO DE DISTéRBIOS DE HIPEREXCITABILIDADE E DOENÇAS ASSOCIADAS À DISFUNÇçO DO CANAL DE ÍONS. A presente invenção refere-se ao udo de uma classe de compostos peptídeos para o tratamento de doenças associadas à hiperrexcitabilidade. A presente invenção refere-se também ao uso de uma classe de compostos peptídeos para o tratamento de doenças associadas à disfunsão de um canal de íons.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS PEPTÍDICOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE HIPE- REXCITABILIDADE E DOENÇAS ASSOCIADAS À DISFUNÇÃO DO CA- NAL DE ÍONS".
A presente invenção refere-se ao uso de uma classe de compos- tos peptídicos para o tratamento de doenças associadas à hiperexcitabilida- de, tais como doenças associadas a um tecido hiperexcitável. A presente invenção é também dirigida ao uso de uma classe de compostos peptídicos para o tratamento de doenças associadas à disfunção de um canal de íons.
O presente pedido reivindica as prioridades do EP 06 021 470.7 depositado em 12 de outubro de 2006, EP 06 021 469.9 depositado em 12 de Outubro de 2006, EP 06 013 655.3 depositado em 30 de Junho de 2006 e EP 06 024 241.9 depositado em 22 de Novembro de 2006, as descrições dos quais são incorporadas aqui por referência.
Determinados peptídeos são conhecidos por exibir atividade no sistema nervoso central (CNS) e são úteis no tratamento de epilepsia e ou- tros distúrbios do CNS. Esses peptídeos são descritos na Patente U.S. N- 5.378.729 e na Patente U.S. Ns 5.773.475, os quais são incorporados aqui por referência.
O WO 02/074297 se refere ao uso de compostos peptídicos para o preparo de composições farmacêuticas úteis para o tratamento de alodinia relacionada à dor neuropática periférica. O WO 02/074784 se refere ao uso de compostos peptídicos mostrando propriedades antinociceptivas para o tratamento de diferentes tipos e sintomas de dor aguda e crônica, especial- mente dor inflamatória não-neuropática, por exemplo, dor por artrite reuma- tóide e/ou dor osteoartrítica inflamatória secundária.
De acordo com seu modo de regulação, canais de íons podem ser divididos em canais de íons controlado por voltagens e canais de íons controlado por ligantess. Canais de íons controlado por Iigantess são tam- bém referidos como receptores. Exemplos de canais de íons controlado por voltagens são canais de sódio controlado por voltagens, canais de cálcio controlado por voltagens, canais de potássio controlado por voltagens e canais de cloreto controlado por voltagens. Exemplos de canais de íons con- trolado por Iigantess são receptores de acetilcolina nicotínicos, receptores de rianodina (canais de liberação de cálcio), receptores nucleotídeo cíclico- ativados, ATP-receptores, receptores de GABA-A, receptores de glutamato- NMDA, receptores de glicína, receptores de 5-HT3 e canais sensíveis ao pH, tais como o canal de íons sensível a ácido (ASIC) e receptores de TRP.
Hiperexcitabilidade é definida aqui como um aumento anormal na responsividade de um neurônio do sistema nervoso central ou periférico à produção sináptica. Além disso, hiperexcitabilidade é também referida como um aumento anormal na responsividade de qualquer membrana excitável, tal como uma membrana muscular, a um sinal fisiológico ou à excitotoxicidade causada por um sinal patofisiológico.
Exemplos de tecidos hiperexcitáveis são todos os tecidos iner- vados, tais como tecido do sistema nervoso central ou periférico, tecido muscular e outros tecidos de órgãos.
Exemplos de doenças associadas à hiperexcitabilidade são ca- nelopatias, ansiedade e doenças por estresse.
A hiperexcitabilidade pode ser induzida por disfunção dos canais de íons. De acordo com seu modo de regulação, canais de íons podem ser divididos em canais de íons controlado por voltagens e canais de íons con- trolado por ligantess. Canais de íons controlado por Iigantess são também referidos como receptores. Exemplos de canais de íons controlado por vol- tagens são canais de sódio controlado por voltagens, canais de cálcio con- trolado por voltagens, canais de potássio controlado por voltagens e canais de cloreto controlado por voltagens. Exemplos de canais de íons controlado por ligantess são receptores de acetilcolina nicotínicos, receptores de riano- dina (canais de liberação de cálcio), receptores de nucleotídeo cíclico- ativados, ATP-receptores, receptores de GABA-A, receptores de glutamato- NMDA, receptores de glicina, receptores de 5-HT3 e canais sensíveis ao pH, tais como o canal de íons sensível a ácido (ASIC) e receptores de TRP.
A disfunção do canal de íons pode ter causas genéticas ou ou- tras, tais como dano tecidual. Doenças causadas por uma ou mais mutações de genes que codificam subunidades do canal de íons ou proteínas que regulam as mes- mas são referidas como canelopatias. Há um grande número de disfunções distintas conhecidas por serem causadas por mutações do canal de íons. Elas compreendem um grupo heterogêneo de distúrbios usualmente heredi- tários os quais, na maioria dos casos, são clinicamente caracterizados por episódios de excitabilidade perturbada de nervos ou células musculares. Os genes para a construção de canais de íons são altamente conservados entre os mamíferos e uma condição, paralisia periódica hipercalêmica, foi primeiro identificada nos descendentes de Impressive, uma raça com pedigree de cavalos. Exemplos bem-conhecidos de canelopatias identificadas são doen- ças do músculo esquelético (tais como paralisia periódica hiper-, hipo- e normocalcêmica, distonia paroxísmica, miotonia congênita e paramiotonia congênita), distúrbios de excitabilidade do sistema nervoso central (tais co- mo ataxias episódicas e formas graves de epilepsias hereditárias) e arritmias cardíacas (tais como síndromes de QT longa).
Disfunções dos canais de íons também podem ser causadas por variações nos genes do canal de íons que não são suficientemente graves para serem classificadas como mutações, mas antes, são referidas como polimorfismos. Tais polimorfismos podem contribuir para respostas únicas de fármacos em veículos dessas variantes genéticas (Kass, RS, J Clin Invest (2005), 115: 1986-1989).
Canais de sódio controlado por voltagens são responsáveis pela geração e propagação de potenciais de ação em células excitáveis. A exci- tabilidade dos tecidos depende principalmente do número de canais de sódio controlado por voltagens que está disponível para ativação. A fração de ca- nais de sódio disponível para ativação é regulada através de inativação rápi- da, a qual ocorre em uma escala de tempo de milissegundos e inativação lenta ocorre dentro de segundos ou minutos.
Mutações em genes que codificam canais de sódio são conheci- das por causar uma série de doenças características. A maioria das muta- ções do canal de sódio hereditárias que estão associadas à doença humana alteram o processo de inativação e, conseqüentemente, alteram o controle essencial de duração de impulso elétrico que é realizado através de transi- ção para o estado inativado (Jurkat-Rott, K, J Clin Invest (2005), 115: 2000- 2009). As mutações mais bem conhecidas são no gene do canal de sódio SCN4A, o qual codifica a subunidade alfa do canal de sódio do músculo es- quelético. As doenças a seguir são listadas no banco de dados OMIM do NCBI para o gene SCN4A:
• Câimbras, familial, potássio-agravada, MIM: 603967
• Paralisia periódica hipercalcêmica, MIM: 170500
• Paralisia periódica hipocalêmica, MIM: 170400
• Miotonia congênita, atípica, acetazolamida-responsiva, MIM: 608390
• Paramiotonia congênita, MIM: 168300
Distonia (literalmente, "tônus muscular anormal") é um termo genérico usado para descrever um distúrbio de movimento neurológico en- volvendo contrações involuntárias sustentadas do músculo. A distonia pode afetar músculos por todo o corpo (generalizada), em determinadas partes do corpo (segmentai) ou pode estar confinada a músculos ou grupos de múscu- los em particular (focai). Distonia primária é causada por uma patologia do sistema nervoso central, provavelmente originária naquelas partes do cére- bro referentes à função motora, tal como os gânglios basais. Um exemplo de distonia associada à disfunção do canal de sódio controlado por voltagem é distonia paroxísmica.
Fraqueza muscular (ou "falta de resistência") é a incapacidade de exercer força com os músculos até o grau que seria esperado, dado a condição física geral do indivíduo. Um teste de resistência é freqüentemente usado durante um diagnóstico de um distúrbio muscular antes que a etiolo- gia possa ser identificada.
O termo inclui dois outros termos mais específicos, fraqueza verdadeira e fraqueza percebida. A fraqueza verdadeira (ou "fraqueza objeti- va") descreve uma condição onde a força instantânea exercida pelos múscu- los é menor do que seria esperado. Por exemplo, se um paciente sofre de esclerose lateral amiotrófica (ALS), neurônios motores são danificados e po- dem não mais estimular os músculos a exercer a força normal. Fraqueza percebida (ou "fraqueza subjetiva") descreve uma condição onde parece pa- ra o paciente que mais esforço do que o normal é requerido para exercer uma determinada quantidade de força. Por exemplo, uma pessoa com sín- drome de fadiga crônica pode se esforçar para subir um conjunto de esca- das quando se sente especialmente fadigado, mas se sua resistência mus- cular é objetivamente medida (por exemplo, o peso máximo que ele pode comprimir com suas pernas) é essencialmente normal. Em algumas condi- ções, tais como miastenia gravis, a resistência muscular é normal quando em repouso, mas a fraqueza verdadeira ocorre após o músculo ter sido submetido a exercício.
Miotonia é um distúrbio neuromuscular caracterizado pelo rela- xamento lento dos músculos após contração voluntária ou estimulação elé- trica. Geralmente, esforço repetido é necessário para relaxar os músculos e a condição melhora após os músculos terem aquecido. Contudo, exercício rigoroso prolongado pode também disparar a condição. Indivíduos com o distúrbio podem ter problemas para soltar sua mão de objetos ou podem ter dificuldade de se elevar de uma posição sentada e uma marcha rígida, desa- jeitada. Durante gravidez, os sintomas de miotonia são mais freqüentemente experimentados em mulheres.
A miotonia pode afetar todos os grupos de músculo. Ela pode ser adquirida ou hereditária e é causada por uma anormalidade na membra- na muscular. A miotonia é um sintoma comumente observado em pacientes com distrofia muscular miotônica e canelopatias. Miotonia que surge de ca- nelopatias pode ser exacerbada por exposição ao frio, comendo alimentos que são ricos em potássio (tais como bananas) e com esforço.
Miastenias são um grupo de distúrbios os quais exibem várias características surpreendentes, a essencial sendo uma fraqueza flutuante e fadiga do músculo. Usualmente, há algum grau de fraqueza todo momento, mas ela se torna pior com a atividade. A fraqueza e fadiga refletem anorma- lidades fisiológicas da junção neuromuscular que são demonstradas por si- nais clínicos e testagem eletrofisiológica especial.
Paralisia é a perda completa de função muscular para um ou mais grupos de músculos. Causas principais são derrame, trauma, poliomie- lite, esclerose lateral amiotrófica (ALS), botulismo, espinha bífida e síndrome de Guillain-Barre. Paralisia é mais freqüentemente causada por dano ao sis- tema nervoso ou cérebro, especialmente a coluna espinhal. Paralisia fre- qüentemente inclui perda de sensação na área afetada.
Paramiotonia congênita (PC) é um distúrbio neuromuscular do- minante autossômico congênito raro caracterizado por miotonia "parodoxi- ca". Esse tipo de miotonia foi denominado paradoxica porque ela se torna pior com o exercício, enquanto que a miotonia clássica, conforme observado em miotonia congênita, é aliviada por exercício. A PC também se distingue porque ela pode ser induzida por temperaturas frias. Embora mais típica dos distúrbios paralíticos periódicos, pacientes com PC também podem ter para- lisia provocada por potássio. A PC se apresenta, tipicamente, dentro da pri- meira década de vida e tem 100% de penetração. Pacientes com esse dis- túrbio comumente apresentam miotonia na face ou extremidades superiores. As extremidades inferiores são geralmente menos afetadas. Embora alguns outros distúrbios relacionados resultem em atrofia muscular, isso normal- mente não é o caso com PC. Essa doença também se apresenta como para- lisia periódica hipercalêmica e há um debate se os dois distúrbios são real- mente distintos. Os pacientes, tipicamente, se queixam de rigidez muscular que pode continuar para fraqueza focai. Essa rigidez muscular não pode se ir embora, em contraste com a miotonia congênita. Esses sintomas são au- mentados (e algumas vezes induzidos) em ambientes frios. Por exemplo, alguns pacientes têm reportado que comer sorvete leva a um endurecimento da garganta. Para outros pacientes, exercício induz consistentemente a sin- tomas de miotonia e/ou fraqueza. Apresentações típicas disso são quando de agachamento ou quando se cerra o punho repetidamente. Alguns pacien- tes também indicam que alimentos específicos são capazes de induzir a sin- tomas de paramiotonia congênita. Casos isolados reportaram que cenouras e melancia são capazes de induzir a esses sintomas. A definição canônica desse distúrbio exclui fraqueza permanente da definição desse distúrbio. Na prática, contudo, isso não tem de ser rigorosamente equivalente à literatura. Diagnóstico de paramiotonia congênita é feito quando de avaliação dos sin- tomas e da história do caso do paciente. A miotonia deve aumentar com e- xercício/movimento e usualmente deve piorar em temperaturas frias. Pacien- tes que apresentam fraqueza muscular permanente normalmente não são caracterizados como tendo PC. Eletromiografia pode ser usada para distin- guir entre paramiotonia congênita e miotonia congênita. Os médicos podem tentar também provocar episódios ou miotonia e fraqueza/paralisia nos paci- entes de forma a determinar se o paciente tem PC1 paralisia periódica hiper- calêmica ou uma das miotonias potássio-agravadas. Seqüenciamento ge- nômico do gene SCN4A é o determinante diagnóstico definitivo.
Alguns pacientes não requerem tratamento para lidar com os sintomas de paramiotonia congênita. Outros, contudo, requerem tratamento para sua rigidez muscular e freqüentemente descobrem que a mexiletina é útil. Outros descobrem que a acetazolamida é útil também. Evitar os eventos que disparam a miotonia também é um método eficaz de prevenção de mio- tonia.
Paramiotonia congênita (bem como paralisia periódica hiperca- lêmica e as miotonias potássio-agravadas) é causada por mutações no SCN4A. O fenotipo de pacientes com essas mutações é indicado na Tabela 1 abaixo. Essas mutações realizam inativação rápida do canal sódio- codificado. Há também indicações de que algumas mutações levam à ativa- ção e desativação alteradas. O resultado dessas alterações na cinética do canal é que há corrente interna prolongada (despolarização) após excitação muscular. Há também a introdução de uma "corrente de janela" em virtude
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Tabela 1: Mutações do SCN4A (adaptado de Vicart e outros, 2005).
A nomenclatura da região de mutação é: número do domínio (por exemplo, D1) seguido pelo número do segmento (por exemplo, S4). As- sim, D2S3 indica que a mutação é na membrana do 3° Ioop que abrange o 2° domínio. Algumas mutações ocorrem entre segmentos e são denotadas similarmente (por exemplo, D4S4-S5 ocorre entre os 4° e 5° segmentos do 4° domínio). Outras mutações estão localizadas entre os domínios e são de- notadas DX-Y, onde XeY são os números dos domínios. C-term se refere à terminação carbóxi.
* Sintomas de ambos PC e hiperKPP (Paramiotônica Paralítica Periódica)
** Também diagnosticado como uma miotonia potássio- agravada Doenças associadas à hiperexcitabilidade e/ou doenças associ- adas à disfunção de um canal de íons poderiam ser causadas por disfunção genética de canais de íons voltagem- ou controlado por ligantess, tais como canais de cálcio controlado por voltagens, canais de potássio controlado por voltagens, canais de cloreto controlado por voltagens, receptores de acetil- colina nicotínica, receptores de rianodina (canais de liberação de cálcio), receptores nucleotídeo cíclico-ativados, ATP-receptores, receptores de GA- BA-A, receptores de glutamato-NMDA, receptores de glicina, receptores 5- HT3 e canais sensíveis ao pH, tais como o canal de íons sensível a ácido (ASIC) e receptores TRP. Doenças associadas à disfunção desses canais de íons incluem, dentre outras, ataxias, miotonias, miastenias, síndromes de QT longa, síndromes de epilepsia e hipertermia.
Exemplos de outras doenças associadas à hiperexcitabilidade que poderiam ser causadas por outras razões que não mutações e polimor- fismos em genes que codificam subunidades do canal de íons ou proteínas que regulam os mesmos são ansiedade e estresse. Estresse e outros estí- mulos anxiogênicos podem causar hiperexcitabilidade de neurônios da a- mígdala (Rainnie e outros, J Neuroscience 2004, 24(14): 3471-3479). Uma vez que a amígdala é um centro cerebral chave para a emoção, estresse brando crônico ou grave agudo pode resultar em alterações persistentes na emoção, como por exemplo encontrado em pacientes que sofrem de distúr- bio de estresse pós-traumático.
A lacosamida não exerce seus efeitos sobre a excitabilidade neuronal afetando a inativação rápida de canais de Na+ controlado por volta- gens (Errington e outros, Neuropharmacology, 2006, 50: 1016-1029).
A presente invenção demonstra que os compostos das fórmulas (I), (II) e/ou (III), conforme definido aqui, em particular lacosamida, são capa- zes de intensificar seletivamente a inativação lenta de canais de sódio con- trolado por voltagens, enquanto deixam o comportamento de ativação e ina- tivação rápida normal. Isso constitui um novo mecanismo de ação dos com- postos das fórmulas (I), (II) e/ou (III) os quais, assim, podem influenciar posi- tivamente doenças associadas à hiperexcitabilidade. Em virtude desse novo mecanismo de ação, os compostos das fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem normalizar eficientemente função excessiva do canal de sódio, tal como ina- tivação lenta reduzida a quai, por exemplo, é observada em canais com mu- tação. Ainda, esse novo mecanismo de ação pode compensar função ex- 5 cessiva de outros canais de íons, tais como canais de cálcio controlado por voltagens, canais de potássio controlado por voltagens, canais de cloreto controlado por voltagens, receptores de acetilcolina nicotínica, receptores de rianodina (canais de liberação de cálcio), receptores nucleotídeo cíclico- ativados, ATP-receptores, receptores de GABA-A, receptores de glutamato- 10 NMDA, receptores de glicina, receptores de 5-HT3 e canais sensíveis ao pH, tais como o canal de íons sensível a ácido (ASIC) e receptores de TRP.
O modo de ação dos compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) di- fere daquele dos fármacos comuns usados para o tratamento de doenças associadas ao canal de sódio controlado por voltagem. Fármacos comuns 15 usados para o tratamento de doenças associadas ao canal de sódio contro- lado por voltagem freqüentemente afetam a inativação rápida de canais de sódio controlado por voltagens e, portanto, afetam a propagação de sinal em tecidos excitáveis. Em contraste, os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) causam um desvio da curva de inativação lenta para potenciais mais negati- 20 vos, o que reduz a excitabilidade, mas não afeta a propagação de sinal.
Lehmann-Hom e outros (Current Neurology and Neuroscience Reports (2002) 2: 61-69) reportam que o mecanismo comum para a não- excitabilidade em todos os fenotipos de fraqueza episódica conhecidos, tal como paralisia periódica familial episódica, é uma despolarização de longa 25 duração que inativa os canais de íons de sódio. Através dos compostos da presente invenção, inativação pode ser restaurada pelo menos parcialmente em tais pacientes.
O uso dos compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) para o trata- mento de uma doença associada à hiperexcitabilidade e/ou para o tratamen- 30 to de uma doença associada à disfunção de um canal de íons não foi repor- tado. Assim, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de fórmu- las (I), (II) e/ou (III) para o preparo de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabi- lidade. A presente invenção também se refere ao uso dos compostos de fórmulas (i), (II) e/ou (III) para o preparo de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfun- ção de um canal de íons.
No contexto da presente invenção, hiperexcitabilidade inclui:
• Hiperatividade associada aos canais de íons:
A lacosamida interage com canais de sódio controlado por volta- gens de uma maneira nova (Exemplos 1 e 4): em contraste a todos os outros fármacos, ela intensifica a inativação lenta, ao invés de rápida, desses ca- nais. Isso é uma forma eficiente de reduzir hiperatividade patológica do canal de sódio, por exemplo, induzida por canelopatias de sódio. Intensificando a inativação lenta de canais de sódio, a hiperatividade de canelopatias associ- ada a canais diferentes do canal de sódio também podem ser reduzidas.
• Hiperatividade que resulta em neurodegeneração:
A hiperexcitabilidade, por exemplo, conforme medida por ativi- dade defectiva do canal de sódio, pode resultar em neurodegeneração - um fenômeno denominado exitotoxicidade. A Iacosamida bloqueia efetivamente a exitotoxicidade (Exemplo 3), assim, prevenindo os efeitos toxicos de hipe- rexcitabilidade. Assim, esses efeitos podem ser discriminados de efeitos di- retos sobre a hiperexcitabilidade, uma vez que, nesse caso, as conseqüên- cias são afetadas e não a hiperexcitabilidade em si. Tais efeitos são as cau- sas subjacentes para muitas doenças do CNS com neurodegeneração con- tínua, por exemplo, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
• Hiperatividade comportamental (isto é, hiper-reatividade):
Um nível de hiperexcitabilidade comportamental pode se apre- sentar, em si, como uma resposta exagerada ao estresse, tal como observa- do em doenças tais como ansiedade, distúrbio de estresse pós-traumático ou distúrbio compulsivo obsessivo. A hiperexcitabilidade comportamental não depende necessariamente de hiperexcitabilidade celular, por exemplo, conforme observado em distúrbios tais como epilepsia e dor neuropática. A lacosamida atenua a ansiedade estresse-induzida (Exemplo 2), demons- trando sua capacidade de reduzir a hiperexcitabilidade também a um nível comportamental.
Em uma modalidade, a doença associada à hiperexcitabilidade é uma doença associada a um tecido hiperexcitável.
Em outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabilidade é uma doença associada à hiperexcitabilidade a nível comportamental (isto é, uma doença associada à hiper-reatividade).
Em ainda outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabi- lidade é uma doença associada à neurodegeneração tal como, por exemplo, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
A doença associada à hiperexcitabilidade pode ser uma doença associada à disfunção de um canal de íons, tal como um canal de íons con- trolado por voltagem ou um canal de íons controlado por ligantes.
Em uma modalidade da presente invenção, a doença associada à disfunção de um canal de íons está associada à disfunção de um canal de íons controlado por voltagem selecionado de um canal de sódio controlado por voltagem, um canal de cálcio controlado por voltagem, um canal de po- tássio controlado por voltagem e um canal de cloreto controlado por volta- gem ou à disfunção de um canal de íons controlado por ligantes selecionado de um receptor de acetilcolina nicotínica, um receptor de rianodina, um re- ceptor nucleotídeo cíclico-ativado, um ATP-receptor, um receptor de GABA- A, um receptor de glutamato-NMDA, um receptor de glicina, um receptor 5- HT3 e um canal sensível ao pH.
A doença associada à disfunção de um canal de íons pode estar associada à disfunção de um canal de sódio controlado por voltagem. A do- ença associada à disfunção de um canal de sódio controlado por voltagem pode ser uma doença associada à inativação alterada de canais de sódio controlado por voltagens em comparação com um indivíduo saudável, em particular inativação lenta alterada. Essa doença associada à disfunção de um canal de sódio controlado por voltagem também pode ser uma doença associada à inativação alterada de canais de sódio controlado por voltagens em comparação com um indivíduo saudável no qual inativação rápida de canais de sódio está alterada.
Na doença associada à hiperexcitabilidade e/ou na doença as- sociada à disfunção do canal de íons, a curva de inativação lenta de um ca- nal de sódio pode ser afetada, em particular a curva de inativação lenta é desviada para potenciais despolarizados comparado com a curva de inativa- ção lenta de um indivíduo saudável. Tais alterações funcionais podem ser revertidas completamente ou pelo menos parcialmente pelos compostos da presente invenção.
O canal de sódio controlado por voltagem pode ser qualquer tipo conhecido de canais de sódio controlado por voltagens, em particular qual- quer tipo expresso em tecidos excitáveis, tais como músculos e nervos. E- xemplos de genes que codificam canais de sódio controlado por voltagens e/ou subunidades dos mesmos incluem SCN1A, (Nav 1.1), SCN2A (Nav 1.2), SCN4A (Nav 1.4), SCN5A (Nav 1.5), SCN8A (Nav 1.6), SCN9A (Nav 1.7), Nav 1.8 (SNS ou PN3) e Nav 1.9 (NaN, SNS-2 ou PN-5). O canal de sódio contro- lado por voltagem pode compreender uma subunidade alfa de SCN4A do tipo IV. O canal de sódio controlado por voltagem também pode compreen- der Nav1.2.
A doença associada à disfunção de um canal de íons pode estar associada a um canal de íons diferente de um canal de sódio controlado por voltagem, tal como um canal de cálcio controlado por voltagem, um canal de potássio controlado por voltagem e um canal de cloreto controlado por volta- gem, um receptor de acetilcolina nicotínica, um receptor de rianodina, um receptor nucleotídeo cíclico-ativado, um ATP-receptor, um receptor de GA- BA-A, um receptor de glutamato-NMDA, um receptor de glicina, um receptor 5-HT3 e um canal sensível ao pH.
Disfunção de um canal de íons diferente de um canal de sódio controlado por voltagem poderia causar alteração da composição de eletróli- to em fluidos corporais, em particular no fluido intracelular e/ou no fluido ex- tracelular, tal como no plasma, alteração a qual pode, por exemplo, influen- ciar o estado de ativação e/ou inativação de um canal de sódio alterando o potencial de membrana em repouso. Alteração da composição de eletrólito inclui alterações da concentração de Na+, K+ e/ou Cl" ou pH. Disfunção de um canal de íons diferente de um canal de sódio controlado por voltagem também poderia causar alteração de controle pré- e/ou pós-sináptico e alte- ração da liberação de transmissor sináptico e/ou ação do transmissor pós- sináptico. Disfunção de um canal de íons diferente de um canal de sódio controlado por voltagem poderia levar a uma doença associada à hiperexci- tabilidade que pode ser prevenida, aliviada e/ou tratada por um modulador da atividade de um canal de sódio controlado por voltagem. Uma doença associada à disfunção de um canal de íons diferente de um canal de sódio controlado por voltagem poderia ser impedida, aliviada e/ou tratada por um modulador da atividade de um canal de sódio controlado por voltagem.
Exemplos de genes que codificam um canal de cálcio controlado por voltagem e/ou uma subunidade do mesmo incluem CACNA1A, CAC- NA1S, CACNA1 A, CACNB4. Exemplos de genes que codificam um canal de potássio controlado por voltagem e/ou uma subunidade do mesmo incluem KCNA1, KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNE1, KCNE2, hERG. Exem- plos de um gene que codifica um canal de cloreto e/ou uma subunidade do mesmo incluem CLCN1, CLCN5, CLCNKB. Exemplos de genes que codifi- cam um canal de íons controlado por Iigantes e/ou subunidades do mesmo incluem CHRNA4 (receptor de acetilcolina nicotínica), RYP1 (receptor de rianodina).
Em outra modalidade da presente invenção, a doença da pre- sente invenção é uma canalopatia. A canalopatia pode estar associada a uma disfunção de um canal de sódio controlado por voltagem, um canal de cálcio controlado por voltagem, um canal de potássio controlado por volta- gem, um canal de cloreto controlado por voltagem, um receptor de acetilcoli- na nicotínica, um receptor de rianodina, um receptor nucleotídeo cíclico- ativado, um ATP-receptor, um receptor de GABA-A, um receptor de glutama- to-NMDA, um receptor de glicina, um receptor 5-HT3 e/ou um canal sensível ao pH, conforme descrito aqui, disfunção a qual pode ser causada por uma mutação. A canalopatia pode ser selecionada de câimbras potássio- agravadas familial (por exemplo, MIM: 603967), síndrome miastênica (por exemplo, MIM: 603967), paralisia periódica hipercalêmica (por exemplo, MIM: 170500), paralisia periódica hipocalêmica (por exemplo, MIM: 170400), miotonia congênita atípica acetazolamida-responsiva (por exemplo, MIM: 608390) e paramiotonia congênita (por exemplo, MIM: 168300). A canalopa- tia também pode estar associada a pelo menos uma das seguintes muta- ções do polipeptídeo de SCN4A: I693T, T704M, S804F, A1152D, A1156T, V1293I, G1306V, T1313A, 5 T1313M, M1360V, M1370V, L1433R, R1448C, R1448H, R1448P, R1448S, R1456E, V1458F, F1473S, M1592V, G1702K e F1795I.
Em ainda outra modalidade, a doença da presente invenção, em particular a doença associada à disfunção de um canal de íons, é um distúr- bio muscular.
A doença da presente invenção pode ser um distúrbio do múscu- lo esquelético e/ou um distúrbio de movimento, em particular um distúrbio de movimento.
O distúrbio do músculo esquelético e/ou de movimento pode ser selecionado de miotonias e paralisias, em particular selecionado de miotonia hereditária e paralisias periódicas, tais como paramiotonia congênita, mioto- nia potássio-agravada, miotonia flutuante, miotonia permanente, miotonia acetazolamida-responsiva, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia nor- mocalêmica, distonia paroxísmica, síndrome de Morvan e síndrome de Isa- ak.
A paralisia pode estar associada à perda de sensação da área afetada. Ainda, a paralisia pode estar associada a derrame, trauma, poliomi- elite, esclerose lateral amiotrófica (ALS), botulismo, espinha bífida, síndrome de Guillain-Barré e/ou dano ao sistema nervoso e/ou cérebro, especialmente a coluna espinhal.
O distúrbio do músculo esquelético e/ou movimento também po- de ser selecionado de ataxias, em particular selecionadas de ataxia episódi- ca, ataxia espinocerebelar e ataxia episódica.
O distúrbio do músculo esquelético e/ou de movimento também pode ser selecionado de miotonias, em particular selecionadas de miotonia de Thomsen, miotonia de Becker, miotonia congênita, miotonia generalizada, miotonia de Levior.
A miotonia pode estar associada a relaxamento lento de um músculo após contração involuntária ou estimulação elétrica. A miotonia po- de ser selecionada de miotonia adquirida e hereditária. A miotonia pode ser causada por uma anormalidade na membrana muscular. A miotonia pode estar associada à distrofia muscular miotônica e/ou uma canalopatia (em particular uma canalopatia causada por mutações nos canais de íons de clo- reto, sódio ou potássio na membrana muscular).
A miotonia pode ser exacerbada por exposição ao frio, por uma dieta rica em potássio (tal como comer bananas) e/ou por esforço, por e- xemplo, exercício rigoroso repetido.
O distúrbio do músculo esquelético e/ou de movimento pode ser uma miastenia selecionada de mioquimias e paralisia periódica hipocalêmi- ca.
O distúrbio muscular pode ser uma arritmia cardíaca selecionada de síndrome de QT longa 3, síndrome de QT longa 5, síndrome de Jervell- e Lange-Nielsen, síndrome de QT longa induzível, síndrome de QT longa 1 e síndrome de QT longa 2.
A doença da presente invenção pode ser uma síndrome de epi- Iepsia selecionada de epilepsia generalizada com crises febris plus (GEFS+), epilepsia mioclônica grave na infância (SMEI), crises infantis neo- natais familiais benignos (BNIFS), epilepsia da infância intratável com crises tônicos-clônicos generalizados (ICEGTC), espasmos infantis (síndrome de West), epilepsia generalizada associada à disfunção de CACNB4, convul- sões neonatais familiais benignas 1, convulsões neonatais familiais benignas 2 e epilepsia do lobo frontal noturna.
A doença da presente invenção pode ser uma síndrome de dor selecionada de eritermalgia e dor retal familial (também denominada "distúr- bio de dor extrema paroxísmica").
A doença da presente invenção pode ser selecionada de surdez dominante, hipertermia maligna 5, hipertermia maligna 1, doença de rim poli- cístico 1, doença de Dent, síndrome de Bartter, distúrbio do núcleo central e hiperexcitabilidade cortical associada ao CACNA1A.
Em ainda outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabi- lidade pode ser uma canalopatia de sódio, tal como uma canalopatia sele- cionada das doenças associadas a um canal de sódio listadas na Tabela 2a.
Em uma outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabili- dade é uma canalopatia de potássio, tal como uma canalopatia selecionada das doenças associadas a um canal de potássio listadas na Tabela 2b.
Em uma outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabili- dade pode ser uma canalopatia de cálcio, tal como uma canalopatia selecio- nada das doenças associadas a um canal de cálcio listadas na Tabela 2b.
Em ainda outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabi- lidade é uma canalopatia de cloreto, tal como uma canalopatia selecionada das doenças associadas a um canal de cloreto listadas na Tabela 2b.
Em uma outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabili- dade é selecionada das doenças listadas na Tabela 2c.
Em outra modalidade, a doença associada à disfunção de um canal de íons é canalopatia de sódio, tal como uma canalopatia selecionada das doenças listadas na Tabela 2a.
Em ainda outra modalidade, a doença associada à disfunção de um canal de íons é uma canalopatia de potássio, tal como uma canalopatia selecionada das doenças associadas a um canal de potássio listadas na Ta- bela 2b.
Em uma outra modalidade, a doença associada à disfunção de um canal de íons é uma canalopatia de cálcio, tal como uma canalopatia sele- cionada das doenças associadas a um canal de cálcio listadas na Tabela 2b.
Em uma outra modalidade, a doença associada à disfunção de um canal de íons é uma canalopatia de cloreto, tal como uma canalopatia sele- cionada das doenças associadas a um canal de cloreto listadas na Tabela 2b. Tabela 2. Doenças-alvo para intensificadores seletivos de inativação lenta de canais de Na+ controlado por voltagens em tecidos excitáveis Tabela 2a. Disfunção de canais de sódio controlado por voltagens (canelo patias de sódio)
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Tabela 2b. Disfunção de outros canais de íons controlado por voltagens (ca- nelopatias)
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Tabela 2c. Outras doenças em virtude de tecido hiperexcitável (distúrbios de
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Referências:
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Baseado na descoberta de que os compostos da presente in- venção são capazes de aumentar a inativação lenta de canais de sódio con- trolado por voltagens e, desse modo, atuar contra a hiperexcitabilidade, con- clui-se que a composição farmacêutica da presente invenção é adequada para o tratamento de doenças associadas à hiperexcitabilidade, tais como ansiedade e/ou estresse.
Assim, em outra modalidade da presente invenção, a doença associada à hiperexcitabilidade é uma doença selecionada de ansiedade, estresse, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio compulsivo obsessi- vo e síndromes de hiperexcitabilidade do nervo periférico. A doença pode ser ansiedade induzida por estresse, por exemplo, conforme observado em distúrbio de estresse pós-traumático.
A hiperexcitabilidade pode causar neurodegeneração. O Exem- plo 3 da presente invenção demonstra um efeito neuroprotetor dos compos- tos da presente invenção. Em uma modalidade, a prevenção, alívio e/ou tra- tamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade é afetado pela neu- roproteção, em particular por neuroproteção a curto prazo. Nessa modalida- de da presente invenção, a doença associada à hiperexcitabilidade é uma condição associada a dano neuronal e/ou neurodegeneração. Em particular, a doença associada à hiperexcitabilidade é uma condição associada a dano neuronal e/ou neurodegeneração causada por uma doença neurodegenera- tiva e/ou uma doença psicótica. A doença neurodegenerativa e/ou a doença psicótica pode ser selecionada de mal de Alzheimer, mal de Parkinson, dis- túrbio bipolar e esquizofrenia.
Em uma modalidade da presente invenção, a doença associada à hiperexcitabilidade não é epilepsia, estado epiléptico, dor, dor neuropática, alodinia ou hiperalgesia. Em outra modalidade, a doença associada à hipe- rexcitabilidade é uma condição não-relacionada à epilepsia ou uma condição relacionada à dor neuropática. Em uma outra modalidade, as formas especí- ficas de epilepsia e dor, conforme descrito aqui, não estão sujeitas a essas exceções.
Em outra modalidade da presente invenção, a doença associada à hiperexcitabilidade não é esclerose lateral amiotrófica ou síndrome de Guil- lain-Barre. Em uma outra modalidade, paralisia associada à esclerose lateral amiotrófica e/ou síndrome de Guillain-Barre, conforme descrito aqui, não está sujeita a essas exceções.
Em uma outra modalidade, a doença associada à disfunção de um canal de íons não é esclerose lateral amiotrófica ou síndrome de Guilla- in-Barre. Em uma outra modalidade, paralisia associada à esclerose lateral amiotrófica e/ou síndrome de Guillain-Barre, conforme descrito aqui, não está associada a essas exceções.
Em uma outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabili- dade não é mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio bipolar ou esqui- zofrenia. Em uma outra modalidade, uma condição associada a dano neuro- nal e/ou neurodegeneração causada por uma doença neurodegenerativa e/ou doença psicótica selecionada de mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio bipolar e esquizofrenia não está sujeita a essas exceções.
Em ainda outra modalidade, a doença associada à hiperexcitabi- lidade não é zumbido ou distúrbio compulsivo obsessivo.
Os compostos da presente invenção de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em particular lacosamida, são bem tolerados, o que é uma vantagem com relação aos outros produtos terapêuticos comumente usados para o tratamento de doenças associadas à hiperexcitabilidade e/ou de doenças associadas à disfunção de um canal de íons.
Os compostos da presente invenção, em particular lacosamida, podem ser usados em um tratamento de primeira linha de uma doença con- forme definido aqui. Portanto, a composição farmacêutica da presente in- venção é adequada para um tratamento de primeira linha de uma doença conforme definido aqui.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados em um tratamento de segunda linha de uma doença conforme definido aqui. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção é também ade- quada para um tratamento de segunda linha de uma doença conforme defi- nido aqui.
Ainda outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), conforme definido aqui, de preferência lacosamida, para a preven- ção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, conforme definido aqui.
Ainda outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) conforme definido aqui, de preferência lacosamida, para a preven- ção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um ca- nal de íons, conforme definido aqui.
Os componentes das fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem também ser administrados junto com um outro agente ativo para o tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, conforme definido aqui.
Os componentes das fórmulas (I), (II) e/ou (III) também podem ser administrados junto com um outro agente ativo para o tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, conforme definido aqui.
Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma compo- sição farmacêutica.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende:
(a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) con- forme definido aqui, de preferência lacosamida e
(b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, conforme definido aqui.
Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende:
(a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) con- forme definido aqui, de preferência lacosamida e
(b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, conforme definido aqui.
Nas modalidades conforme indicado acima, o composto de fór- mulas (I), (II) e/ou (III) e o outro agente ativo (b) podem ser formulados em um preparado farmacêutico (forma de dosagem única) para administração ao mesmo tempo ou podem ser formulados em dois ou mais preparados distintos (formas de dosagem separadas) para administração simultânea e/ou subseqüente. Os dois preparados distintos nas formas de dosagem se- paradas podem ser administrados através da mesma via ou através de vias diferentes.
Formas de dosagem separadas podem ser opcionalmente co- embaladas, por exemplo, em um único recipiente ou em uma pluralidade de recipientes dentro de uma única embalagem externa ou co-apresentados em uma embalagem separada ("apresentação comum"). Como um exemplo de co-embalagem ou apresentação comum, um kit é considerado compreen- dendo, em recipientes distintos, um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e o outro agente ativo (b). Em outro exemplo, o composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e o outro agente ativo (b) são separadamente embalados e estão disponíveis para venda independentemente um do outro, mas são co- comercializados ou co-promovidos para uso de acordo com a invenção. As formas de dosagem separadas podem também ser apresentadas a um indi- víduo separada e independentemente, para uso de acordo com a invenção.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma forma de dosagem única compreendendo pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e pelo menos um outro agente ativo (b).
Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende formas de dosagem distintas compreendendo:
(i) uma primeira composição compreendendo pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e
(ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, conforme definido aqui.
Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica da pre- sente invenção compreende formas de dosagem distintas compreendendo:
(i) uma primeira composição compreendendo pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e
(ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um outro agente ativo para prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, conforme definido aqui.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, a segunda composição (ii) compreendendo o pelo menos um outro agente ativo pode ser uma composição comercialmente disponível.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada para administração em mamíferos, tais como seres humanos.
A composição farmacêutica da presente invenção compreen- dendo (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e (b) pelo menos um outro agente ativo pode ser preparada para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, conforme descrito aqui.
A composição farmacêutica da presente invenção compreen- dendo (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e (b) pelo menos um outro agente ativo pode ser preparada para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, conforme descrito aqui.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença.
Em uma modalidade, o método é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, em que o método compreende administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em parti- cular lacosamida.
Em uma modalidade, o método é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, em que o método compreende co-administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em parti- cular lacosamida e um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tra- tamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade em quantidades terapeuticamente eficazes.
Em outra modalidade, o método é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, em que o método compreende administração, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, de pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em particular lacosamida.
Em ainda modalidade, o método é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons, em que o método compreende co-administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em particular Iacosamida e um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons em quantidades terapeuticamente eficazes.
Pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III), em parti- cular lacosamida, pode ser co-administrado com mexiletina, inibidores de anidrase carbônica (tais como acetazolamida ou diclorfenamida), benzodia- zepinas (tais como diazepam, midazolam, alprazolam), SSRIs (inibidores seletivos da recaptação de serotonina, tais como fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, venlafaxina, mirtazapina), baclofen, quinina, fenitoína e outros fármacos anticonvulsivos (tais como lamotrigina, Ievetiracetam, topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina, tiagabina, vigabatrina, zonisamida), anti- depressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, imipramina, desipramina), fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs, tais como ácido acetil- salicílico, paracetamol, ibuprofen, naproxen), inibidores de acetilcolinestera- se (AChE) (tais como tacrina, rivastigmina, galantamina, donezepil), inibido- res de dopa decarboxilase, agonistas de dopamina (tais como ropinirola, pramipexola, lisurida, pergolida, piribedil), oxidase-B de monoamina e inibi- dores de COMT (tais como tolcapona, entacapona, apomorfina, rasagilina), medicamentos antipsicóticos atípicos (tais como clozapina, risperidona, o- lanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazola e amisulprida) ou comprimi- dos de potássio.
O termo "co-administração" se refere a uma pluralidade de agen- tes que, quando administrados a um indivíduo juntos ou separadamente, são co-ativos para obter o benefício terapêutico no indivíduo. Tal co- administração é também referida como "combinação", "terapia combinada", "co-terapia", "terapia adjunta" ou "terapia add-on". Por exemplo, um agente pode intensificar o efeito terapêutico de outro ou reduzir um efeito colateral adverso de outro ou um ou mais agentes podem ser eficazmente adminis- trados em uma dose menor do que quando usado sozinho ou pode propor- cionar maior benefício terapêutico do que quando usado sozinho ou pode se dirigir, de modo complementar, a diferentes aspectos, sintomas ou fatores etiológicos de uma doença ou condição.
Co-administração compreende administração da combinação dos agentes em quantidades suficientes para obter e/ou manter concentra- ções terapeuticamente eficazes, por exemplo, concentrações plasmáticas, no indivíduo que precisa do mesmo. Co-administração compreende adminis- tração simultânea e/ou subseqüente. Administração simultânea compreende administração dos agentes como uma única ou como composições diferen- tes.
O intervalo de administração dos compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) e do outro agente ativo depende das formas de dosagem. O com- posto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) pode ser administrado primeiro ou o outro agente ativo (b) pode ser administrado primeiro.
O composto de acordo com a invenção tem a fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 28</formula>
fórmula (I)
em que:
R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aril alquila, he- terocíclico, alquila heterocíclica, heterocíclico alquila, cicloalquila ou cicloal- quil alquila e R é não-substituído ou é substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;
R1 é hidrogênio ou alquila, alquenila, alquinila, aril alquila, arila, alquila heterocíclica, heterocíclico alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, ca- da um não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; e
R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, aril alquila, arila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, heterocíclico alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila ou Z-Y, em que R2 e R3 podem ser não-substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons;
Z é O, S, S(O)a, NR4, NR16, PR4 ou uma ligação química;
Y é hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, alquinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, heterocíclico alquila e Y pode ser substi- tuído ou não-substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons contanto que, quando Y é halo, Z seja uma ligação química ou
ZY, tomados juntos, é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 ou N+R5R6R7,
<formula>formula see original document page 29</formula>
R'6 é hidrogênio, alquila, alquenila ou alquenila a qual pode ser não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de extração de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;
R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila, arila, arila alquila, alquenila ou alquinila, em que R4, R5 e R6 podem ser indepen- dentemente não-substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;
R7 é R6 ou COOR8 ou COR8, R7 o qual pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons;
R8 é hidrogênio ou alquila ou aril alquila e o grupo arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extra- ção de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; e
η é 1-4; e
aé 1-3.
Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tem a fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 30</formula>
fórmula (II)
em que:
Ar é arila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons, de preferência halo, mais preferivelmente flúor;
R1 é alquila, de preferência alquila contendo 1-3 átomos de car- bono, mais preferivelmente metila; e
R3 é conforme definido aqui.
Em uma modalidade mais preferida, o composto de fórmulas (I) e/ou (II) tem a fórmula geral (III):
<formula>formula see original document page 30</formula>
fórmula (III)
em que:
R9 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquiiamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto;
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arilalquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N- alcóxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino e N-carbalcóxi; e
R1 é alquila, de preferência alquila contendo 1 a 3 átomos de carbono, mais preferivelmente metila.
Os compostos utilizados na presente invenção podem conter um ou mais carbonos assimétricos e podem existir nas formas racêmica e opti- camente ativas. A configuração em torno de cada carbono assimétrico pode ser a forma D ou L. É bem-sabido na técnica que a configuração em torno de um átomo de carbono simétrico pode ser descrita como R ou S no sistema de nomenclatura de Cahn-Prelog-Ingold. Todas as várias configurações em torno de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiômeros e dias- tereômeros, bem como misturas racêmicas e misturas de enantiômeros, di- astereômeros ou ambos são considerados pela presente invenção.
Conforme usado aqui, o termo configuração se refere particu- larmente à configuração em torno do átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 estão presos, mesmo embora outros centros quirais possam estar pre- sentes na molécula. Portanto, quando de referência a uma configuração em particular, tal como D ou L, entenda-se o estereoisômero D ou L no átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 estão presos. Contudo, ele também inclui todos os possíveis enantiômeros e diastereômeros em outros centros quirais, se houver, presentes no composto.
Os compostos da presente invenção são dirigidos a todos os isômeros ópticos, isto é, os compostos da presente invenção que são o L- estereoisômero ou o D-estereoisômero (no átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 estão presos). Esses estereoisômeros podem ser encontrados em misturas do L e D estereoisômero, por exemplo, misturas racêmicas. O D estereoisômero é preferido.
É preferido que os compostos de fórmula (I) estejam na configu- ração R. É também preferido que os compostos de fórmula (II) estejam na configuração R. É também preferido que os compostos de fórmula (III) este- jam na configuração R.
É preferido que os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) na configuração R sejam substancialmente enantiopuros. Conforme usado aqui, o termo "substancialmente enantiopuro" se refere a um teor do enantiômero R de pelo menos 99,5%. Isso corresponde a um excesso enantiomérico (ee) de 99%. As respectivas quantidades de enantiômero ReS podem ser de- terminadas através de cromatografia em coluna quiral, por exemplo, átomo de carbono HPLC com "ChiralPak" como fase estacionária quiral.
O termo "alquila" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) significa um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou rami- ficada contendo, de preferência, de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (C1- C20 alquila), mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (C1- C8 alquila), ainda mais preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (C1-Ce alquila) e, ainda mais preferivelmente, de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquila). Os grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, amila, hexila e semelhantes. Ainda, grupos alquila também incluem grupos alquila halogenados, até perhalogenação, por exemplo, trifluorometila, se não indicado de outro modo.
O termo "alcóxi" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) se refere a -O-alquila e significa um substituinte alcóxi de cadeia reta ou ramificada contendo, de preferência, de 1 a cerca de 20 átomos de car- bono (C1-C20 alcóxi), mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de car- bono (C1-C8 alcóxi), ainda mais preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (C1-C6 alcóxi) e, ainda mais preferivelmente, de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alcóxi). Os grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, bu- tóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi e semelhantes. Ainda, grupos al- cóxi incluem grupos alcóxi halogenados até perhalogenação, se não de ou- tro modo indicado.
O termo "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por pelo menos um grupo alcóxi. Os grupos alcoxialquila incluem grupos me- toximetila (-CH2-OCH3), grupos metoxietila (-CH2-CH2-OCH3), grupos etoxi- metila (-CH2-O-CH2CH3) e semelhantes.
O termo "N-alcoxiamino" se refere a grupos amino substituídos por um ou dois grupos alcóxi, por exemplo, -NH-N(OCH3)2.
O termo "N-alcóxi-N-alquilamino" se refere a grupos amino subs- tituídos por um grupo alcóxi e um grupo alquila, por exemplo, - N(CH3)(OCH3), -N(CH3)(OCH2-CH3) e semelhantes. O termo "N-carbalcóxi" se refere a grupos amino substituídos por um grupo carbalcóxi, por exemplo, -NH(C(O)-O-CH3), -NH(C(O)O-CH2-CH3).
O termo "arila", quando usado sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), se refere a um grupo aromático o qual contém de 6 até 18 átomos de carbono no anel (C6-C18 arila), de preferência de 6 até 10 átomos de carbono no anel (C6-C10 arila) e inclui aromáticos polinucleares. Os gru- pos arila podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e po- dem ser anéis fundidos. Um composto aromático polinuclear, conforme usa- do aqui, se destina a abranger sistemas de anel aromático fundido bicíclico e tricíclico contendo de 10-18 átomos de carbono no anel. Grupos arila inclu- em fenila e aromáticos polinucleares, por exemplo, naftila, antracenila, fe- nantrenila, azulenila e semelhantes. O grupo arila também inclui grupos tal como ferrocenila. Grupos arila podem ser não-substituídos ou mono ou po- lissubstituídos por grupos de extração e/ou doação de elétrons. Um grupo arila preferido é fenila, a qual pode ser não-substituída ou mono- ou polis- substituída por grupos de extração e doação de elétrons.
O termo "aril alquila", conforme usado aqui, sozinho ou em com- binação com outro(s) termo(s), significa um grupo alquila conforme definido aqui trazendo um substituinte arila conforme definido aqui. Grupos aril alquila preferidos são aril-C1-C6-alquila, aril-C1-C3-alquila, C6-C10-aril-alquila, C6-C10- aril-C1-C6-alquila, C6-C10-aril-C1-C3-alquila. Grupos arila alquila mais preferi- dos são fenil-C1-C6-alquila e fenil-C1-C3-alquila. Grupos aril alquila ainda mais preferidos incluem, por exemplo, benzila, feniletila, fenilpropila, feniliso- propila, fenilbutila, difenilmetila, 1,1-difeniletila, 1,2-difeniletila e semelhantes. Mais preferido é benzila.
O termo "alquenila" (sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte alquenila de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla e, de preferência, contendo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C20 alquenila), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8 alquenila) e, ainda mais preferivel- mente, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6 alquenila), mais preferi- velmente 2 ou 3 átomos de carbono (C2-C3 alquenila). O grupo alquenila po- de estar na forma Z ou E. Grupos alquenila incluem vinila, propenila, 1- butenila, isobutenila, 2-butenila, 1-pentenila, (Z)-2-pentenila, (E)-2-pentenila, (Z)-4-metil-2-pentenila, (E)-4-metil-2-pentenila, pentadienila, por exemplo, 1, 3 ou 2,4-pentadienila e semelhantes.
O termo "alquinila" (sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s)), significa um substituinte alquinila de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla e, de preferência, contendo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C20 alquinila), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8 alquinila) e, ainda mais preferivel- mente, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6 alquinila), mais preferi- velmente 2 ou 3 átomos de carbono (C2-C3 alquinila). O grupo alquinila inclui etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1- pentinila, 3-pentinila, 1 -hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila e semelhantes.
O termo "cicloalquila", quando usado sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um grupo cicloalquila contendo de 3 a 18 átomos de carbono no anel (C3-C18 cicloalquila), de preferência de 6 até 10 átomos de carbono no anel (C3-C10 cicloalquila). Os grupos cicloalquila po- dem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e os anéis podem ser fundidos. A cicloalquila pode ser completamente saturada ou parcialmen- te saturada. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodecila, ciclohexenila, ciclopentenila, ciclooctenila, cicloheptenila, decalinila, hidroindanila, indanila, fenchila, pinenila, adamantila e semelhantes. O grupo cicloalquila inclui as formas eis ou trans. Grupos cicloalquila podem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos por grupos de extração e/ou doação de elétrons. Em um grupo cicloalquila bicíclico ligado em ponte, os substituintes podem estar nas posições endo ou exo.
O termo "cicloalquil alquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um grupo alquila conforme definido aqui, trazendo um substituinte cicloalquila conforme definido aqui. Grupos cicloalquil alquila preferidos são cicloalquil-Ci-C6-alquila, cicloalquil- C1-C3-alquila, C6-C10-cicloalquil-alquila, C6-C10-cicloalquil-C1-C6-alquila, C6- Cio-cicloalquil-CrC3-alquila. Um grupo cicloalquil alquila mais preferido é selecionado de ciclohexil-Ci-C6-alquila e ciclohexil-Ci-C3-alquila.
O termo "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
O prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está preso é substituído por um ou mais radicais halogênio independentemente selecionados. Por exemplo, haloalquila significa um substituinte alquila em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogê- nio. Exemplos de haloalquila incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifIuoroetila e semelhantes. Ainda ilus- trando, "haloalcóxi" significa um substituinte alcóxi em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogênio. Exemplos de subs- tituintes haloalcóxi incluem clorometóxi, 1-bromoetóxi, fluorometóxi, difluo- rometóxi, trifluorometóxi (também conhecido como "perfluorometilóxi"), 1,1,1,-trifluoroetóxi e semelhantes. Deve ser reconhecido que, se um substi- tuinte é substituído por mais de um radical halogênio, esses radicais halogê- nio podem ser idênticos ou diferentes (a menos que de outro modo estabe- lecido).
Os termos "extração de elétrons" e "doação de elétrons" se refe- rem à capacidade de um substituinte de extrair ou doar elétrons, respectiva- mente, com relação àquela do hidrogênio, se o átomo de hidrogênio ocupa a mesma posição na molécula. Esses termos são bem-compreendidos por aqueles versados na técnica e são discutidos em Advanced Organic Che- mistry, por J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, páginas 16-18 (1985) e a discussão no mesmo é incorporada aqui por referência. Grupos de extração de elétrons incluem halo, incluindo bromo, fluoro, cloro, iodo; nitro, carbóxi, alquenila, alquinila, formila, carboxiamido, arila, amônio qua- ternário, haloalquila tal como trifluorometila, aril alcanoíla, carbalcóxi e seme- lhantes. Grupos de doação de elétrons incluem grupos tais como hidróxi, alcóxi, incluindo metóxi, etóxi e semelhantes; alquila, tal como metila, etila e semelhantes; amino, alquilamino, dialquila amino, arilóxi tal como fenóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, dissulfeto (alquilditio) e semelhantes. A- queles versados na técnica apreciarão que alguns dos substituintes antes mencionados podem ser considerados como grupos de doação de elétrons ou extração de elétrons sob diferentes condições químicas. Além disso, a presente invenção considera qualquer combinação de subsiituintes selecio- nados dos grupos identificados acima.
Os grupos de doação de elétrons e/ou extração de elétrons po- dem, independentemente, estar presentes em qualquer um dos substituintes de fórmulas (I), (II) e/ou (III), por exemplo, em R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Re1, R7, R8, R9 e/ou R10, conforme definido aqui.
O pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétrons é, de preferência, selecionado inde- pendentemente de halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquil- tio, alquilmercapto, dissulfeto, alcanoíla, amino alquila, ariloíla, ciano, sulfoni- la, sulfoxido, heterocíclico, guanidina, sais de sulfônio, mercaptoalquila e alquilditio.
O termo "sulfeto" abrange mercapto, mercapto alquila e alquiltio, enquanto que o termo dissulfeto abrange alquilditio.
Nos compostos da presente invenção, o pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou o pelo menos um grupo de doação de elétrons é, mais preferivelmente, selecionado independentemente de halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio qua- ternário, haloalquila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquila- mino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto. Ainda mais preferivelmente, o pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou o pelo menos um grupo de doação de elétrons é selecionado de halo, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C1-C6-alquinila, nitro, carbóxi, formila, carbo- xiamido, C6-C10-arila, amônio quaternário, C1-C6-haloalquila, C6-C10-aril C2- C6-alcanoíla, hidróxi, C1-C6-alcóxi, C2-C6-carbalcóxi, amino, C1-C6- alquilamino, C1-C6-dialquilamino, C6-C10-arilóxi, mercapto, C1-C6-alquiltio, C1- C6-alquilmercapto e dissulfeto. Ainda mais preferivelmente, os grupos de extração e/ou doação de elétrons também podem ser independentemente selecionados de halo, C1-C6-alcóxi, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, a - mônio quaternário, hidróxi, amino, mercapto e dissulfeto. Grupos de extração de elétrons mais preferidos são independentemente selecionados de halo tal como flúor e C1-C6 alcóxi, tal como metóxi e etóxi.
O termo "carbalcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em com- binação com outro(s) termo(s), significa -CO-O-alquila, em que alquila é con- forme definido aqui, levando-se em conta que o grupo -CO-O- proporciona um átomo de carbono além daquela do grupo alquila. O grupo carbalcóxi contém, de preferência, de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C2O car- balcóxi), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8 carbalcóxi), ainda mais preferivelmente de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6 carbalcóxi) e, ainda mais preferivelmente, de 2 a 3 átomos de carbo- no (C2-C3 carbalcóxi).
O termo "alcanoíla", conforme usado aqui, sozinho ou em com- binação com outro(s) termo(s), significa um grupo alcanoíla -CO-alquila, em que alquila é conforme definido aqui, levando-se em conta que o grupo -CO- proporciona um átomo de carbono além daquela do grupo alquila. A alcanoí- la contém, de preferência, de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C2O alcanoíla), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-Ce alcanoíla), ainda mais preferivelmente de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6 alcanoíla) e, ainda mais preferivelmente, de 2 a 3 átomos de carbono (C2-C3 alcanoíla). O grupo alcanoíla pode ser de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alcanoíla incluem, por exemplo, formila, acetila, propionila, butiri- la, isobutirila, butirila terciária, pentanoíla e hexanoíla.
Conforme empregado aqui, um grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo na estrutura cíclica, de preferência um, dois, três ou quatro heteroátomos. O pelo menos um heteroátomo pode ser independen- temente selecionado de enxofre, nitrogênio e oxigênio. Os grupos heterocí- clicos considerados pela presente invenção incluem grupos heteroaromáti- cos e heterocíclicos saturados e parcialmente saturados. Os heterocíclicos podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e podem ser anéis fundidos. Os heterocíclicos também incluem os assim denominados benzo-heterocíclicos. Grupos heterocíclicos podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstítuídos por grupos de extração de elétrons e doação de elétrons. Os grupos heterocíclicos contêm, de preferência, até 18 átomos de carbono no anel e até um total de 17 átomos de carbono no anel e podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstítuídos por grupos de extração de elétrons e/ou doação de elétrons.
Mais preferível mente, o grupo heterocíclico pode ser indepen- dentemente selecionado de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 ou 6 elementos e podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstítuídos por grupos de extração de elétrons e/ou grupos de doação de elétrons. O grupo heterocíclico pode também ser, mais preferivelmente, selecionado indepen- dentemente de furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, in- dolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, pipera- zinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzoxazolila, tetrahidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indoli- nila, pirazolindinila, imidazolinila, imadazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N- metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, azi- ridino, oxetanila, azetidinila, os N-oxidos dos heterociclos contendo nitrogê- nio, tais como os N-oxidos de piridila, pirazinila e pirimidinila e semelhantes. Ainda mais preferivelmente, as porções heterocícIicas são aqueles heteroci- clos antes mencionados os quais são monocíclicos.
Os heterociclos podem também, mais preferivelmente, ser inde- pendentemente selecionados de tienila, furila, pirrolila, benzofurila, benzotie- nila, indolila, oxazolila, metilpirrolila, morfolinila, piridila, pirazinila, imidazolila, pirimidinila e piridazinila. Heterociclos especialmente preferidos são, inde- pendentemente, selecionados de furila, oxazolila, piridila, pirazinila, imidazo- lila, pirimidinila e piridazinila. Os heterociclos mais preferidos são, indepen- dentemente, selecionados de furila, piridila e oxazolila.
Os grupos heterocíclicos de 5 ou 6 elementos monocíclicos nos compostos da presente invenção são, de preferência, da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 39</formula>
fórmula (IV)
ou aqueles correspondendo à forma parcial ou totalmente saturada dos mesmos, em que η é O ou 1; e
R50 é H, um grupo de extração de elétrons ou de doação de elé- trons;
A, E, L, J e G são, independentemente, CH ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, S; mas quando η é O, G é CH ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em NH, O e S, contanto que no máximo dois de A, E, L, J e G sejam heteroátomos.
Quando η for 0, a porção heteroaromática acima será um anel de cinco elementos enquanto que, se η for 1, a porção heterocíclica será uma porção heterocíclica monocíclica de seis elementos.
Se o anel representado na fórmula (IV) contém um átomo de nitrogênio no anel, então, as formas de N-oxido são também consideradas como estando dentro do escopo da invenção.
Quando R2 ou R3 for um heterocíclico de fórmula (IV), eles po- dem ser ligados à cadeia principal através de um átomo de carbono do anel. Quando η for 0, R2 ou R3 pode adicionalmente estar ligado à cadeia principal através de um átomo de nitrogênio do anel.
O termo " alquila heterocíclica", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um grupo alquila, con- forme definido acima, trazendo um substituinte heterocíclico conforme defi- nido acima. Grupos alquila heterocíclica preferidos são heterocíclico-C1-C6- alquila, heterocíclico-C1-C3-alquila, em que o heterocíclico pode ser um gru- po heterocíclico preferido, mais preferido ou ainda mais preferido grupo hete- rocíclico, conforme definido aqui.
O termo "alquila heterocicla", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), significa um grupo heterocíclico con- forme definido acima trazendo pelo menos um substituinte alquila conforme definido acima. Grupos alquila heterociclíca preferidos são C1-C6-alquil- heterocíclico, C1-C3-alquil-heterocíclico, em que o grupo heterocíclico pode ser um grupo heterocíclico preferido, mais preferido ou ainda mais preferido, conforme definido aqui.
Os compostos preferidos são aqueles em que η é 1, mas di (n = 2), tri (n = 3) e tetrapeptídeos (n = 4) são também considerados como estan- do dentro do escopo da invenção.
Nos grupos ZY representativos de R2 e/ou R3, na fórmula (I) e/ou (II), Z pode ser O, S, S(O)a, em que a é 1-3, NR4, NR16, PR4 ou uma ligação química; e
Y pode ser hidrogênio, alquila, arila, arila alquila, alquenila, al- quinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, heterocíclico alquila e Y po- de ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons, contanto que, quando Y for halo, Z será uma ligação química ou
ZY, tomados juntos, podem ser NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 ou N+R5R6R7,
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R4, R5, R16, R6, R7 são conforme definido aqui.
Os grupos ZY representativos de R2 e/ou R3 na fórmula (I) e/ou (II) podem ser hidróxi, alcóxi, tal como metóxi, etóxi, arilóxi, tal como fenóxi; tioalcóxi, tal como tiometóxi, tioetóxi; tioarilóxi tal como tiofenóxi; amino; al- quilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialqui- lamino, tal como dimetilamino; sal de trialquil amônio, hidrazino; alquilhidra- zino e arilhidrazino, tal como N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino, carbalcóxi hidrazino, aralcoxicarbonila hidrazino, ariloxicarbonila hidrazino, hidroxilami- no, tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcóxi amino [(NHORi8) em que R18 é alquila], N-alquilhidroxil amino [(NR18)OH em que Ri8 é alquila], N-alquil-O- alquilhidroxiamino, isto é, [N(R18)ORi9 em que R18 e R19 são, independente- mente, alquila] e O-hidroxilamino (-O-NH2); alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino, (por exemplo, NH(OCH3); e heterociclicoa- mino, tal como pirazoilamino.
Em um grupo ZY preferido, Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou alquila.
Em outra modalidade preferida,
<formula>formula see original document page 41</formula>
ZY é NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7, O ou
Em uma modalidade mais preferida, ZY é NR4OR5 ou ONR4R7.
Em outra modalidade mais preferida, ZY é N-hidroxiamino, N- alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquila hidroxiamino, O-alquilhidroxiamino, N- alcóxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino ou N-carbalcóxi.
Na fórmula (I), R é, de preferência, arila ou aril alquila, mais pre- ferivelmente R é aril alquila, em que R é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons. R pode ser fenila ou benzila, mais preferivelmente benzila, em que R é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons. Se R é substituído, R é, de preferência, substituído no anel de arila. Nessa modalidade, o pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons é, de preferência, halo, mais preferivel- mente flúor.
Nas fórmulas (I), (II) e/ou (III), R1 é H ou alquila. Mais preferivel- mente, R1 é alquila, de preferência contendo de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Ainda mais pre- ferivelmente, o grupo R-i é metila. R-i pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons.
Ainda, é preferido que um de R2 e R3 seja hidrogênio. É mais preferido que R2 seja hidrogênio. Outras porções preferidas de R2 na fórmula (I) são arila tal como fenila, aril alquila tal como benzila e alquila. Deve ser entendido que os grupos preferidos de R2 podem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos por grupos de extração de elétrons e/ou de doa- ção de elétrons. É preferido que pelo menos um grupo de doação de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons em R2 seja inde- pendentemente alcóxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O- alquila hidroxiamino ou O-alquilhidroxiamino e especialmente metóxi ou etó- xi.
Nas fórmulas (I), (II) e/ou (III), R3 pode ser hidrogênio, um grupo alquila não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de eletrons, um grupo arila não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons, um grupo heterocí- clico não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons, alquila heterocí- clica ou ZY.
É preferido que R3 seja hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétrons, arila a qual é não-substituída ou subs- tituída por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons, heterocíclico, alquila heterocíclica ou ZY1 em que Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou alquila;
<formula>formula see original document page 42</formula>
ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,
Também é preferido que R3 seja alquila não-substituída ou subs- tituída por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de eletrons; ou Z-Y, em que Z-Y é conforme definido aqui.
É também preferido que R3 seja alquila não-substituída ou subs- tituída por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de eletrons; NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são conforme definido aqui.
Também é preferido que R3 seja CH2-Q, em que Q é alcóxi, es- pecialmente contendo de 1 a 3 átomos de carbono; ou R3 seja NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são conforme definido aqui.
R3 é também, de preferência, alquila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um alcóxi especialmente contendo de 1 a 3 áto- mos de carbono.
R3 é também, de preferência, CH2-Q1 em que Q é alcóxi conten- do, de preferência, de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferivelmente Q é etóxi ou metóxi.
R3 é também, de preferência, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são conforme definido aqui, por exemplo, N-alcóxi, N-alcóxi-N- alquilamino ou N-carbalcóxi.
R3 é também, de preferência, heterocíclico, alquila heterocíclica ou arila, a qual pode ser não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elé- trons. Um heterocíclico mais preferido em R3 é furila ou oxazolila.
R3 é também, de preferência, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arilalquila tal como benzila, alcóxi, alcoxialquila, aril tal como fenila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N-alcóxí-N-alquilamino, N- alcoxiamino e N-carbalcóxi.
Deve ser entendio que os grupos preferidos de R3 podem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos por grupos de doação de elé- trons e/ou extração de elétrons. É preferido que pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons em R3 seja, independentemente, alcóxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N- alquil-O-alquila hidroxiamino ou O-alquilhidroxiamino e especialmente metóxi ou etóxi.
R4, R5, R6, R'g, R7 e R8 são, de preferência, independentemente hidrogênio ou alquila.
R4, R5 e R7 são, de preferência, independentemente hidrogênio ou alquila contendo, de preferência, de 1 a 3 átomos de carbono.
A arila mais preferida é fenila. O halo mais preferido é flúor.
Nos compostos de fórmula (I), R é, de preferência, arila alquila, em que R é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de do- ação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons.
Nos compostos de fórmula (I), R2 e R3 é, de preferência, inde- pendentemente hidrogênio, alquila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons, arila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extra- ção de elétrons, heterocíclico, heterocíclico arila ou ZY; em que Z é O, NR4 ou PR4; e Y é hidrogênio ou alquila; ou
ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, <formula>formula see original document page 44</formula> em que R4, R5 e R7 são conforme definido aqui.
Nos compostos de fórmula (I), os grupos preferidos de R2 e R3 podem ser não-substituídos ou mono ou polissubstituídos por grupos de do- ação de elétrons e/ou de extração de eletrons, tais como alcóxi (por exem- plo, metóxi, etóxi e similares), N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil- O-alquil hidroxiamino e O-alquilhidroxiamino.
Nos compostos de fórmula (I), o pelo menos um grupo de doa- ção de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons em R2 e/ou R3 é, de preferência, independentemente hidróxi ou alcóxi.
É mais preferido que, nos compostos de fórmula (I), R2 seja hi- drogênio.
Nos compostos de fórmula (II), R1 é, de preferência, metila. Em compostos preferidos de fórmula (II), R3 é hidrogênio ou alquila não- substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons; ou R3 é heterocíclico, alquila heterocíclica ou Z-Y, em que Z-Y e heterocíclico são conforme defini- do aqui. Em outros compostos preferidos de fórmula (II), R3 é um grupo alquila o qual é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são conforme definido aqui e em que o pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um gru- po de extração de elétrons é, de preferência, selecionado de hidróxi e alcóxi.
Em outros compostos preferidos de fórmula (II), R3 é CH2-Q, em que Q é alcóxi, de preferência contendo de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferiveImente metóxi ou R3 é NR4OR5 ou ONR4R7 em que R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou alquila contendo de 1 a 3 átomos de car- bono.
Em outros compostos preferidos de fórmula (II), R3 é -CH2-Q, em que Q é alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono.
Nos compostos de fórmula (II), Ar é, de preferência, fenila não- substituída ou substituída por pelo menos um halo, de preferência por pelo menos um flúor. Mais preferivelmente, Ar na fórmula (II) é fenila não- substituída.
Em compostos preferidos de fórmula (III), R9 é hidrogênio ou flúor, R3 é selecionado do grupo consistindo em metoximetila, fenila, N- metóxi-N-metilamino e N-metoxiamino e Ri é metila.
Os compostos mais preferidos da presente invenção incluem:
(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida;
(R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida;
O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzil-amida;
O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzil-amida;
N-acetil-D-fenilglicina benzilamida;
benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino)-2- acetamida;
benzilamida de ácido acético de D-1,2-(0-metilhidroxilamino)-2-acetamido;
D-a-acetamido-N-(2-fluorobenzil)-2-furanacetamida;
D-a-acetamido-N-(3-fluorobenzil)-2-furanacetamida.
Deve ser entendido que os grupos de Markush de R1, R2, R3, R e η, conforme descrito aqui, podem ser combinados e permutados. As várias combinações e permutações não explicitamente descritas aqui são conside- radas como estando dentro do escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção também abrange compostos e composições os quais contêm um ou mais elementos de cada um dos agrupamentos de Markush em R-i, R2, R3, R e η e as várias combinações dos mesmos. Assim, por e- xemplo, a presente invenção considera que Ri pode ser um ou mais dos substituintes listados aqui acima em combinação com qualquer um e todos os substituintes de R2, R3 e R com relação a cada valor de n.
Mais preferido é um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) na configuração R, de preferência substancialmente enantiopuro, em que o substituinte R é benzila a qual é substituída por pelo menos um grupo halo, em que R3 é CH2-Q, em que Q é alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbo- no e em que Ri é metila. De preferência, R é benzila não-substituída ou benzila substituída por pelo menos um grupo halo o qual é um grupo flúor.
Dependendo dos substituintes, os presentes compostos podem formas sais de adição também. Todas essas formas são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção, incluindo misturas das for- mas estereoisoméricas.
A fabricação dos compostos utilizados na presente invenção é descrita nas Patentes U.S. N- 5.378.729 e 5.773.475 e no pedido interna- cional PCT/EP 2005/010603, os conteúdos dos quais são incorporados por referência.
Os compostos utilizados na presente invenção são úteis como tal, conforme representado nas fórmulas (I), (II) e/ou (III) ou podem ser em- pregados na forma de sais em vista de sua natureza básica pela presença do grupo amino livre. Assim, os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) for- mam sais com uma ampla variedade de ácidos, orgânicos e inorgânicos, incluindo ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais com ácidos terapeu- ticamente aceitáveis são, naturalmente, úteis no preparo de formulações onde a solubilidade intensificada em água é mais vantajosa.
Esses sais farmaceuticamente aceitáveis também têm eficácia terapêutica. Esses sais incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, hidroiódico, hidrobrômico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e ácidos sulfúricos, bem como sais de ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético, cítrico, málico, benzóico, perclórico, glicólico, glucônico, succínico, aril sulfô- nico (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, benzenossulfônico), fosfórico, malônico e similares.
O médico determinará a dosagem dos presentes agentes tera- pêuticos os quais são mais adequados e variarão com a forma de adminis- tração e o composto escolhido em particular e, além disso, variarão com o paciente sob tratamento, a idade do paciente, o tipo de malignidade que está sendo tratada. Geralmente, será desejado iniciar o tratamento com peque- nas dosagens substancialmente menores do que a dose ótima do composto e aumentar a dosagem em pequenos incrementos até o efeito ótimo sob as circunstâncias ser atingido. Quando a composição for administrada oralmen- te, quantidades maiores de agente ativo serão requeridas para produzir o mesmo efeito que uma quantidade menor fornecida parenteralmente. Os compostos são úteis da mesma maneira que agentes terapêuticos compará- veis e o nível de dosagem é da mesma ordem de magnitude conforme é ge- ralmente empregado com esses outros agentes terapêuticos.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados em quantidades oscilando de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia ou em quantidades oscilando de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Esse regime de dosagem pode ser ajustado pelo médico para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Pacientes que precisam da mesma podem ser tratados com doses do composto da presente invenção de pelo menos 400 mg/dia ou de pelo menos 600 mg/dia. Geralmente, um paciente que precisa da mesma pode ser tratado com doses de no máximo 6 g/dia, um máximo de 1 g/dia, um máximo de 800 mg/dia ou um máximo de 600 mg/dia. Em alguns casos, contudo, doses maiores ou menores podem ser necessárias.
Em outra modalidade, as doses diárias são aumentadas até que uma dose diária predeterminada seja atingida, a qual é mantida durante o tratamento adicional.
Em ainda outra modalidade, várias doses divididas podem ser administradas diariamente. Por exemplo, três doses por dia ou duas doses por dia ou uma única dose por dia podem ser administradas.
Em ainda outra modalidade, uma quantidade dos compostos da presente invenção pode ser administrada a qual resulta em uma concentra- ção no plasma de 0,1 a 15 μς/ητιΙ (sérica) e 5 a 18,5 μς/ιηΙ (pico), calculada como uma média sobre uma pluralidade de indivíduos tratados, administra- ção intravenosa em tratamento de emergência pode resultar em níveis de pico no plasma de até 30 μς/ιτιΙ.
Os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser adminis- trados de uma maneira conveniente, tal como através das vias oral, intrave- nosa (onde solúveis em água), intramuscular, intratecal, retal (por exemplo, supositório, gel, líquido, etc.) ou subcutânea. Em particular, os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser administrados oralmente, retalmente e/ou i.v. Em tratamento de emergência, os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser administrados i.v.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada para o regime de tratamento conforme descrito acima, em particular para o tratamento com doses conforme descrito acima, para obter concen- trações no plasma conforme descrito acima, para períodos de administração e/ou vias de administração conforme especificado nas modalidades da pre- sente invenção conforme descrito acima.
Os compostos de fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser oralmente administrados, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo inge- rível assimilável ou podem estar encerrados em cápsulas de gelatina com envoltório mole ou duro ou podem ser comprimidos em comprimidos ou po- dem ser incorporados diretamente no alimento na dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo de fórmulas (I), (II) e/ou (III) pode ser in- corporado com excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wa- fers e similares. Tais composições e preparados deverão conter pelo menos 1% de composto ativo de fórmulas (I), (II) e/ou (III). O percentual das com- posições e preparados pode, naturalmente, ser variado e pode, convenien- temente, estar entre cerca de 5 a cerca de 80% do peso da unidade. A quan- tidade de composto ativo de fórmulas (I), (II) e/ou (III) em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada será obtida. As composições ou preparados de acordo com a presente invenção podem conter entre cerca de 10 mg e 6 g do composto ativo de fórmulas (I), (II) e/ou (III).
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter o seguinte: um aglutinante, tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato de dicálcio; um a- gente de desintegração, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, Iactose ou sacarina, pode ser adicio- nado ou um agente flavorizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de mentol ou aroma de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido.
Vários outros materiais podem estar presentes como revesti- mentos ou, de outro modo, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante e flavorizante, tal como aroma de cereja ou laran- ja. Naturalmente, qualquer material usado no preparo de qualquer unidade de dosagem deverá ser farmaceuticamente puro e substancialmente não toxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparados e formulações com liberação sustentada. Por exemplo, formas de dosagem com liberação sustentada são consideradas, em que o ingrediente ativo está ligado a uma resina de troca de íons a qual pode, opcionalmente, ser revestida com uma barreira à difusão para modifi- car as propriedades de liberação da resina.
O composto ativo pode também ser administrado parenteral ou intraperitonealmente. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol líquido, polietileno glicóis e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, esses preparados contêm um conservan- te para prevenir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis (onde solúveis em água) e pós estéreis para o preparo extemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista capacidade de fluxo fácil em uma seringa. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e devem ser pre- servadas contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bacté- rias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão conten- do, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares), misturas adequadas dos mesmos e ó- leos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do ta- manho de partícula requerido no caso de dispersões e através do uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos por exemplo, parabenos, clo- robutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio.
Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser man- tida através do uso, nas composições, de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas através de incorpo- ração do composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas através de incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril o qual contém o meio de dispersão básico e os outros ingredi- entes requeridos daqueles enumerados acima. No caso do preparo de pós estéreis para a fabricação de solu- ções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparo são secagem a vácuo ou liofilização, opcionalmente junto com qualquer ingrediente deseja- do adicional.
Conforme usado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, a- gentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e para retardo de absorção para substâncias farmacêuticas ativas, conforme bem-conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuti- cas é considerado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
É especialmente vantajoso formular composições parenterais na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem. Forma de unidade de dosagem, conforme usado aqui, se refere à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantida- de predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêu- tico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido.
As especificações para as novas formas de unidade de dosagem da invenção são orientadas por e diretamente dependentes de (a) as carac- terísticas únicas do material ativo e o efeito terapêutico a ser obtido em par- ticular e (b) as limitações inerentes na técnica de composição, tal como o material ativo para o tratamento de doenças em seres vivos tendo uma con- dição doentia na qual a saúde corporal está prejudicada, conforme descrito em detalhes aqui.
O principal ingrediente ativo é composto para administração conveniente e eficaz em quantidades eficazes com um veículo farmaceuti- camente aceitável na forma de unidade de dosagem conforme aqui antes descrito. Uma forma de dosagem pode, por exemplo, conter o principal com- posto ativo em quantidades oscilando de cerca de 10 mg a cerca de 6 g. Ex- presso em proporções, o composto ativo está geralmente presente em de cerca de 1 a cerca de 750 mg/ml de veículo. No caso de composições con- tendo ingredientes ativos suplementares, as dosagens são determinadas através de referência à dose e maneira usuais de administração dos referi- dos ingredientes.
Conforme usado aqui, o termo "paciente" ou "indivíduo" se refere a um animal de sangue quente e, de preferência, mamíferos tais como, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ratos e primatas, incluindo seres humanos. O paciente preferido é um ser humano.
O termo "tratar" se refere ao alívio da dor associada a uma do- ença ou condição ou proporcionar alívio parcial a completo da doença ou condição do paciente ou alívio da doença ou condição do paciente.
Os compostos da presente invenção são administrados a um paciente sofrendo do tipo de distúrbio antes mencionado em uma quantidade eficaz. Essas quantidades são equivalentes às quantidades terapeuticamen- te eficazes descritas aqui acima.
A presente invenção é ainda ilustrada pelo exemplo e figuras a seguir.
Legendas das figuras
Figura 1A: fração de canais disponíveis após pulso de repolari- zação de -100 mV e -60 mV, respectivamente. LTG: lamotrigina, CBZ: car- bamazepina, DPH: fenitoína, LCM: lacosamida.
Figura 1B: dependência da voltagem de inativação lenta na pre- sença (LCM) ou na ausência (PRÉ-TRATAMENTO) de lacosamida. Células foram mantidas a -80 mV e despolarizadas durante 10 segundos a -10 mV, seguido por um intervalo de recuperação de 1,5 s antes de um pulso de tes- te. O intervalo de recuperação de 1,5 s foi usado para permitir recuperação completa de inativação rápida, tornando a ocupação do estado de inativação lenta o único determinante da amplitude do segundo pulso de teste. O pulso de teste foi usado para medir a corrente de pico disponível.
Figura 2: efeito de clordiazepoxido (CDP), pregabalina e laco- samida (LCM, 3-30 mg/kg) sobre a SIH. Os dados representam a média ± SEM de 11-12 camundongos/grupo de tratamento. *: significativamente dife- rente de solução salina, P <0,05.
Figuras 3 e 4: os efeitos da Iacosamida sobre o dano neuronal em CA1-CA3 após excitotoxicidade por glutamato (Glut). 2 h antes de Glut (15 mM durante 24 h), culturas foram tratadas com veículo (Glut), MK-801 a 10 μΜ, Tetrodotoxina (TTX) a 1 μΜ, 1 μΜ (S1), 10 μΜ (S2) e 100 μΜ (S3) de lacosamida. Os compostos foram apresentados de 2 h antes até 24 h após início de Glut. Dano neuronal foi avaliado através de quantificação densito- métrica da captação de iodeto de propídio (PI) (figura 3) ou através de quantificação colorimétrica da liberação de LDH (figura 4) 24 h após início de Glut. Dano por Glut foi ajustado a 100%, os dados são fornecidos como % de dano por Glut. Os dados foram combinados de 2-4 experimentos inde- pendentes. Os dados são fornecidos como o valor médio mais STD (***p<0,001 vs Glut; **p<0,01 vs Glut. Teste de Tukey post hoc após ANOVA de 1-via).
Figura 5: lacosamida desvia a curva de voltagem de inativação lenta para potenciais de membrana hiperpolarizados em oócitos de Xenopus expressando a subunidade alfa do Canal de Sódio do Tipo II de Rato (figura 5A). Em gânglios da raiz dorsal de rato, lacosamida a 100 μΜ aumenta a fração máxima de corrente de sódio TTX-resistente lentamente inativada (figura 5B). A lacosamida não retarda a recuperação de inativação lenta (figura 5C).
Exemplo 1
Estudos iniciais indicaram que a lacosamida não produz altera- ções nos processos de ativação de inativação rápida de canais de sódio de uma maneira que era consistente com os efeitos dos fármacos antiepilépti- cos existentes. Isso foi evidenciado por um efeito muito limitado da lacosa- mida sobre o disparo do potencial de ação estimulado por etapas ou eleva- ções breves de despolarização. A falta de efeito da lacosamida sobre a inati- vação rápida foi ainda sustentada por experimentos realizados sobre oócitos de Xenopus expressando apenas subunidades alfa do canal de sódio. No- vamente, conforme observado em células de neuroblastoma, a lacosamida não produz desvios na curva de voltagem de inativação rápida ou retarda a recuperação de inativação rápida em estado uniforme. Contrário à falta de efeito da lacosamida, ambos esses processos de ativação foram considera- velmente alterados pela carbamazepina, Iamotrigina e fenitoína.
No sistema de expressão de oócito, a lacosamida, contudo, ain- da era capaz de produzir inibição voltagem-dependente rápida e profunda das correntes de sódio. Canais de sódio em células de neuroblastoma de camundongo N1E-115 sofrem o processo fisiológico de inativação lenta, a- lém de inativação rápida, quando expostas a períodos de despolarização prolongada. Canais de sódio na conformação inativada rápida podem ser reativados através de um pulso de hiperpolarização de 500 ms. Um pulso de teste seguinte revelará seletivamente a quantidade de canais de sódio len- tamente inativados.
Assim, células de neuroblastoma foram mantidas em um poten- cial de manutenção de -60 mV para induzir à inativação rápida e lenta e despolarizadas através de um pulso de teste de 10 ms a 0 mV para medir a quantidade de canais disponíveis. Esse protocolo foi repetido em cada célula com um pulso de hiperpolarização de 500 ms a -100 mV antes do pulso de teste de despolarização de forma a remover seletivamente a inativação rápi- da. Em todas as células testadas, a carbamazepina (CBZ), Iamotrigina (LTG), fenitoína (DPH) e lacosamida (LCM, todos os fármacos testados a 100 μΜ) produziram uma redução na corrente quando o potencial de manu- tenção era de -60 mV. Para CBZ, LTG e DPH, aplicação de um pulso de hi- perpolarização de 500 ms a -100 mV reverteu a ação de bloqueio sobre o canal, com a fração disponível sendo de 0,94 ±0,19, 0,88 ± 0,06 e 0,99 ± 0,05, respectivamente, comparado com os valores de controle (figura 1A).
Em comparação com os resultados dos anticonvulsivos de mo- dulação do canal de sódio clinicamente usados, a inibição produzida pela LCM não foi alterada pelo pré-pulso de hiperpolarização, isto é, pela remo- ção de inativação rápida. Isso indica que, enquanto os anticonvulsivos de modulação do canal de sódio clássicos lamotrigina, carbamazepina e fenito- ína atuam seletivamente sobre a inativação rápida, a lacosamida exerce seus efeitos sobre as correntes de sódio exclusivamente através de intensifi- cação da inativação lenta.
De forma a avaliar os efeitos concentração-dependentes da Ia- cosamida sobre a entrada de canais de sódio no estado de inativação lenta, células foram mantidas a -80 mV e despolarizadas durante 10 segundos a - mV, seguido por um intervalo de recuperação de 1,5 s antes de um pulso de teste para medir a corrente de pico disponível. O intervalo de recupera- ção de 1,5 s foi usado para permitir recuperação completa de inativação rá- pida, tornando a ocupação do estado de inativação lenta o único determinan- te da amplitude do segundo pulso de teste. Quando células de neuroblasto- ma foram despolarizadas durante 10 segundos, a corrente de pico disponível foi reduzida para 0,73 ± 0,01 aquela do pulso de teste pré-condicionamento. A lacosamida intensificou a entrada dos canais de sódio no estado de inati- vação lenta de uma maneira concentração-dependente (% de canais no es- tado de inativação lenta: VEH: 27%, LCM: 32 μΜ: 37%, LCM 100 μΜ: 50%, LCM 320 μΜ: 62%). A Iacosamida (100 μΜ) mais do que duplicou a redução da disponibilidade dos canais de sódio que resultou de entrada no estado de inativação lenta.
A constante de tempo para a entrada fisiológica em inativação lenta foi de 12,0 s. Na presença do fármaco, os canais entraram no estado de inativação lenta mais rápido (isto é, constante de tempo para entrada de 4,8 s).
Conforme com sua contraparte mais rápida, a extensão até a qual os canais de sódio sofrem o processo de inativação lenta em estado uniforme é dependente do potencial de membrana. Dependência da volta- gem de inativação lenta em células N1E-115 foi avaliada e revelou inativa- ção lenta fisiológica em potenciais mais despolarizados do que -80 mV. Con- tudo, inativação lenta foi apenas 30% completa no pulso de condicionamento máximo de -10 mV. A Iacosamida desviou as curvas de voltagem de inativa- ção lenta para potenciais de membrana mais hiperpolarizados de uma ma- neira concentração-dependente. A primeira alteração significativa na dispo- nibilidade de canal na presença de LCM a 100 μΜ não foi notada em um potencial de condicionamento de -80 mV; mais hiperpolarizado do que o po- tencial de repouso típico de muitos neurônios. Aplicação de LCM aumentou significativamente a fração máxima da corrente tornada indisponível para despolarização através da faixa de potenciais entre -80 mV e -10 mV (-10 mV, CONTROLE 0,70 ± 0,02, LCM 0,41 ± 0,04). A lacosamida (32 μΜ e 100 μΜ) produziu um desvio de V50 para inativação lenta para potenciais mais negativos (figura 1B), isto é, a lacosamida desvia a curva de voltagem de inativação lenta, para canais de sódio, para potenciais mais hiperpolariza- dos. Assim, no dado potencial em estado uniforme, a quantidade de canais de sódio os quais estão disponíveis para ativação é reduzida pela lacosami- da.
Os seguintes efeitos da lacosamida sobre os canais de sódio foram identificados em neurônios corticais de rato, células N1E-115 e oócitos de rato:
• A lacosamida não modula a transmissão sináptica sob condi- ções fisiológicas normais.
• A lacosamida atenua indiscriminadamente a taxa de tráfego sináptico em neurônios cultivados de uma maneira estereoseletiva e concen- tração-dependente.
• A freqüência de potenciais pós-sinápticos excitatórios em mini- atura não é reduzida pela lacosamida.
• A lacosamida não produziu efeito sobre as condutâncias em repouso.
• A lacosamida não bloqueia o disparo repetitivo sustentado.
• A lacosamida inibe a explosão prolongada lenta em neurônios corticais.
• A lacosamida inibe o disparo repetitivo sustentado prolongado sobre os potenciais de ação.
• A lacosamida não desvia as curvas de voltagem de inativação rápida em estado uniforme.
• A lacosamida não altera a taxa de inativação rápida do canal de sódio.
• A taxa de recuperação dos canais de sódio do estado lenta- mente inativado indisponível não é alterada.
Em resumo, esses experimentos demonstram que a Iacosamida intensifica seletivamente a inativação lenta de canais de sódio controlado por voltagens, ao mesmo tempo em que deixa a inativação rápida normal. Isso constitui um novo mecanismo de ação o qual pode normalizar eficientemente a função excessiva do canal de sódio, por exemplo, conforme observado em canais com mutação.
Em particular, através de seus efeitos de inativação lenta dos canais de sódio, a Iacosamida é adequada para a prevenção, alívio e/ou tra- tamento de doenças associadas à hiperexcitabilidade. Ainda, através de seus efeitos sobre a inativação lenta dos canais de sódio, a Iacosamida é adequada para a prevenção, alívio e/ou tratamento de doenças associadas à disfunção de um canal de íons.
Exemplo 2: Lacosamida em um modelo animal de ansiedade estresse- induzida
Nesse estudo, os efeitos da Iacosamida em um modelo animal de ansiedade estresse-relacionada foram testados. Nesse modelo com ani- mal, o estresse é induzido através da medição da temperatura retal. O teste de hipertermia estresse-induzida (SIH) é baseado no princípio de que ca- mundongos têm uma resposta hipertérmica natural ao estresse, o que reflete o nível de ansiedade estresse-induzida. Os efeitos da Iacosamida nesse modelo foram comparados com aqueles do composto de referência, clordia- zepoxido (CDP), o qual é usado clinicamente como tratamento anxiolítico de primeira linha. Além disso, o novo fármaco anticonvulsivo pregabalina, o qual também é desenvolvido para distúrbio de ansiedade generalizado, foi usado como composto de referência adicional.
Materiais e Métodos
Camundongos 129SVEV machos adultos (8 semanas de idade) da Taconic Laboratories (Germantown, NY) foram usados nesse estudo. Os camundongos foram alojados em gaiolas de policarbonato padrão com parte superiores com filtro. Quatro animais foram alojados por gaiola e alimento e água foram fornecidos ad libitum durante o período do estudo, exceto de outro modo observado. Antes de início do estudo, os animais foram exami- nados para assegurar saúde e adequabilidade apropriadas; os animais tam- bém receberam dois dias de manipulação antes de teste para minimizar es- tresse não-específico associado ao teste. Os camundongos foram mantidos em um ciclo de claro/escuro de 12/12 horas, com a luz ligada às 6:00 da manhã. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 0C com uma umi- dade relativa mantida entre 30% e 70%.
Clordiazepoxido (CDP 10 mg/kg; número de batelada 94H1023, Sigma) foi dissolvido em água estéril. Lacosamida (número de batelada WE11837 (537.1008,SIFA)) e pregabalina (número de batelada HS3730) foram dissolvidas em solução salina. Todos os fármacos foram administra- dos i.p. 60 min. antes de testagem.
O teste envolve duas medições da temperatura retal repetidas no mesmo animal com um intervalo de 10 minutos. No dia antes de testa- gem, os camundongos foram mantidos na sala experimental uma hora antes da iluminação esquematizada e unicamente alojados durante a noite com alimento e água ad libitum. Na manhã do experimento, os animais foram primeiro injetados com solução salina, CDP (10 mg/kg) ou com Iacosamida (3, 10 ou 30 mg/kg). Uma hora após injeção, cada animal foi removido da gaiola de contenção e mantido em uma posição de supino e sua temperatura retal foi medida através de inserção lenta de uma sonda retal no reto do a- nimal em uma extensão de aproximadamente 0,5 cm. A sonda retal é presa a um termômetro digital PhysiTemp (Fisher Scientific), o qual proporciona leituras de temperatura em uma precisão de 0,1 °C. A sonda permaneceu dentro do animal durante aproximadamente 5 segundos ou até a temperatu- ra corporal atingir a estabilidade. Essa temperatura foi registrada como a temperatura retal de linha de base (T1). O animal foi imediatamente coloca- do de volta na gaiola de contenção e, após um intervalo de 10 minutos, a 2- temperatura retal (T2) foi tomada usando o mesmo procedimento conforme na medição de T1. Quando de término das duas medições da temperatura retal, o animal foi retornado para a gaiola de alojamento e, então, depois re- tornado para a sala da colônia. Antes de cada inserção, a sonda retal foi lim- pa com um chumaço de álcool e Iubrificada com geléia K-Y estéril. Todos os estudos de SIH foram conduzidos entre 8:00-11:00 da manhã.
Todos os dados foram analisados usando variância de análise em uma via (ANOVA), seguido por análise post hoc PLSD de Fisher. Faixas acima e abaixo de 2 desvios-padrão da média foram tomadas da análise final.
Resultados
ANOVA de uma via encontrou um efeito de tratamento significa- tivo. Análise post hoc PLSD de Fisher revelou que o composto de referência CPD (10 mg/kg) diminuiu significativamente a temperatura dos camundon- gos comparado com os camundongos tratados com solução salina (figura 2). Similarmente, em doses de 3 e 10 mg/kg, a Iacosamida atenuou significati- vamente a SIH comparado com solução salina (figura abaixo). Nenhum efei- to significativo da pregabalina ou Iacosamida (30 mg/kg) foram encontrados sobre a SIH. Conclusão
A lacosamida é eficaz nesse modelo animal para ansiedade es- tresse-induzida. Assim, os compostos da presente invenção, em particular lacosamida, são adequados para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade, tal como ansiedade e/ou es- tresse. Exemplo 3
O foco do presente estudo foi a análise dos efeitos neuroproteto- res potenciais da lacosamida em culturas de cortes hipocampais de rato a- pós exposição ao glutamato (GIut) como um modelo para uma lesão por ex- citotoxica. Lacosamida foi administrada 2 h antes de dano e apresentada até o final do experimento a 24 h após dano. Análise quantitativa de morte celu- lar necrótica foi realizada através de captação de iodeto de propídio (PI) (morte celular na área CA1-CA3) e liberação de dehidrogenase de lactato (LDH) (morte celular no corte todo). Lacosamida mostrou um efeito protetor contra morte celular necrótica após Glut. Em virtude dos efeitos neuroprote- tores encontrados nesse estudo, a lacosamida é prevista como sendo eficaz para o tratamento de distúrbios associados a danos excitotoxicos. Métodos experimentais
Sistema de modelo: culturas de cortes hipocampais orqanotípicos (OHC).
Culturas de cortes organotípicos e, dentre os mesmos, culturas de cortes hipocampais, representam modelos in vitro que mantêm os dife- rentes tipos de célula e retêm a organização tridimensional complexa do te- cido nervoso. Uma vez que OHC combinam a acessibilidade/velocidade de um sistema in vitro e a estrutura 3-D retida do respectivo tecido encontrado in vivo, eles representam um excelente sistema modelo para a rápida avalia- ção do efeito de compostos sobre a proliferação/diferenciação celular no CNS. OHC reduz grandemente o número de animais experimentais e o tem- po necessário. Além disso, eles são perfeitamente adequados para detecção de efeitos relacionados ao metabolismo, mecanismos fármaco-toxicos e mesmo para a avaliação de efeitos sobre a função geral.
Modelo de dano
Culturas interfase de OHC de 7-8 semanas foram preparados de acordo com Stoppini e outros (1991, J Neurosci Methods, 37(2): 173-82). OHC (espessura de corte de 400 μΜ) foram obtidos de animais jovens (ra- tos; dia 7-9 pós-natal); durante os primeiros 2 dias, as culturas foram manti- das em meio suplementado com soro de cavalo a 25% para facilitar a recu- peração. Após o que, meio isento de soro (NeurobasaI) foi usado por todo o experimento. Culturas isentas de soro são melhor adequadas para a análise de fatores exogenamente aplicados, uma vez que efeitos indesejados dos componentes do soro são excluídos. No d11, as culturas foram incubadas com Pl a 2,5 μΜ durante 12 h, seguido por pré-seleção para assegurar que apenas cortes de alta qualidade (sem captação de PI, sem dano anatômico) foram usados nos experimentos. Após 12d, OHC foram tratados com Iaco- samida (1, 10 e 100 μΜ), um controle de veículo (DMSO) e uma substância de referência 2 horas antes do dano. 24 h após início do dano, as culturas foram analisadas. OHCs foram continuamente expostos à Iacosamida de 2 h antes até 24 h após o dano neurológico. Assim, Iacosamida estava presente durante todos os estágios do teste. O glutamato induz à morte celular excitotoxica (necrótica e apop- tótica) atuando sobre todos os subtipos de receptor de glutamato: receptores de cainato, NMDA e AMPA. OHC foram tratados com Iacosamida ou uma das duas substâncias neuroprotetoras de referência - o antagonista de NM- DA MK-801 (10 μΜ) ou o bloqueador do canal de Na TTX (1 μΜ). Duas ho- ras depois, OHC foram submetidos a dano excitotoxico através de adminis- tração de glutamato a 15 mM durante 24 h.
Avaliação quantitativa de dano
Captação de Pl (necrose) - avaliação de dano neuronal. 22h após o respectivo dano, as culturas foram coradas com iodeto de propídio (PI) durante 2 horas (captação/incorporação de Pl serve como um marcador para degeneração celular).
Imagens fluorescentes foram adquiridas semi-automatizadas (estágio motorizado Nikon; software LÚCIA) e analisados através de densi- tometria para quantificar a morte celular necrótica (software de análise de imagem LÚCIA). Dano foi analisado apenas na área CA (CA1-CA2-CA3), assim, representando dano neuronal. Coloração de Pl provou não ser ade- quada para análise de morte celular confiável na AD. De forma a combinar os dados de experimentos individuais, o valor médio densitométrico do res- pectivo dano de um experimento individual foi ajustado para dano de 100%. Todos os outros dados são fornecidos em % de dano.
Liberação de LDH (necrose) - Avaliação de morte celular ge- ral. Amostras médias para essa análise foram obtidas das mesmas culturas usadas para estudos de captação de PI. 24 horas após dano, alíquotas do meio de cultura celular (1 cavidade é compartilhada por 2-3 cortes) foram coletadas, congeladas e mantidas a 4 °C. Análise subseqüente da amostra de atividade de LDH foi realizada usando o ensaio de citotoxicidade colori- métrico CytoTox96® (Promega Corp). Medições foram realizadas sobre um leitor Magellan Plate (492 nm vs. 620 nm). Esse ensaio detecta a liberação de LDH de todas as células danificadas, assim, representando uma avalia- ção da morte celular geral na cultura de corte. De forma a combinar dados de experimentos individuais, o valor médio do respectivo dano de um expe- rimento individual foi ajustado em dano de 100%. A todos os outros dados são fornecidos um % de dano.
Ajuste experimental e área de análise. No d12 in vitro, apenas cortes de alta qualidade foram selecionados e tratados com Iacosamida (1, 10 e 100 μΜ) 2 h antes de início de dano, Iacosamida estava presente de 2 h antes até 24 h após início de dano. 24 h após o dano, o ensaio foi termina- do e as culturas usadas para análise: 1) amostras de meio de cultura foram obtidas para medição da liberação de LDH. 2) A captação de Pl foi analisada nas culturas. Dano neuronal foi avaliado através de quantificação densitomé- trica de captação de Pl nas áreas CA1 e CA3. Em todas as figuras, as bar- ras de erro indicam desvio-padrão. Os dados foram analisados através de ANOVA de uma-via, seguido por teste post hoc de comparação múltipla em- parelhada de Tukey. A significância estatística é definida como *p < 0,05, ** p<0,01, ou ***p<0,001.
Resultados
Efeitos de Iacosamida após dano com glutamato (GIut)
Dano neuronal. Conforme avaliado através de análise de cap- tação de Pl densitométrica, a Iacosamida teve um efeito estatisticamente significativo sobre o dano neuronal em todos os subcampos de CA (CA1, CA2, CA3 combinadas) 24 h após Glut (figura 3). Isso era verdadeiro para todas as três concentrações de Iacosamida testadas (p<0.01 S1 vs. Glut; p<0,001 S2 e S3 vs. Glut). A substância de referência MK-801 (10 μΜ) pro- porcionou proteção significativa contra dano neuronal induzido por Glut (p<0,001 para MK-801 vs. Glut). A segunda substância de referência, Tetro- dotoxina (TTX a 1 μΜ), mostrou também um efeito neuroprotetor após Glut (p<0,01; TTX vs. Glut). A extensão de neuroproteção lacosamida-mediado era similar àquele da TTX, mas menor do que aquele do MK-801.
Dano global. Conforme avaliado através de medição colorimé- trica de liberação de LDH, a Iacosamida teve um efeito estatisticamente sig- nificativo sobre o dano global 24 h após Glut (figura 4). Isso era verdadeiro para todas as três concentrações de Iacosamida testadas (p<0,01 S1 e S3 vs. Glut; p<0,001 S2 vs. Glut). A substância de referência, ML-801 (10 μΜ), proporcionou proteção significativa contra dano celular induzido por Glut (p<0.001 for MK-801 vs. Glut). A segunda substância de referência, Tetrodo- toxina (TTX a 1 μΜ), também mostrou um efeito protetor após Glut (p<0,01; TTX vs. Glut). A extensão de proteção celular mediada por Iacosamida foi similar àquela de TTX e MK-801.
Discussão e conclusões
Esse estudo foi projetado para investigar os efeitos protetores potenciais da lacosamida após um dano neurológico in vitro. Como ponto final, duas leituras diferentes foram usadas: dano necrótico neuronal especí- fico na região CA foi quantificado através de análise de captação de Pl den- sitométrica e dano necrótico celular geral foi avaliado através de medição da liberação de LDH do corte todo.
Altos níveis de glutamato (Glut) causaram morte celular necróti- ca neuronal massiva (CA1 mais afetada do que CA3). A administração de antagonista de NMDA MK-801 reduziu o dano neuronal em aproximadamen- te 80% e o dano global em aproximadamente 50%. Isso indica que MK-801 proporcionou proteção para os neurônios, mas não para células gliais. O bloqueador do canal de Na TTX proporcionou 50% de redução do dano neu- ronal e aproximadamente 20-40% de redução do dano geral. Lacosamida mostrou um efeito protetor significativo sobre dano neuronal (CA1 e CA3) e dano necrótico geral após Glut. A Iacosamida reduziu significativamente a necrose Glut-induzida em aproximadamente 30-40% e o dano global em a- proximadamente 30-40%. De acordo com esses dados, a lacosamida parece ter um efeito anti-necrótico em um modelo de dano excitotoxico (Glut).
Assim, os compostos da presente invenção, em particular laco- samida, podem ser adequados para prevenção, alívio e tratamento neuro- protetor, em particular em uma doença neurodegenerativa e/ou uma doença psicótica.
Exemplo 4
O desvio lacosamida-induzido da curva de voltagem de inativa- ção lenta para potenciais de membrana mais hiperpolarizados (vide figura 1B) e/ou o aumento da fração de canais de sódio de inativação lenta foi ob- servado em diferentes sistemas de célula. A figura 5A mostra esse desvio pronunciado na curva de voltagem em oócitos de Xenopus expressando a subunidade alfa do canal de sódio do tipo Il de rato (Nav1-2) na presença de Iacosamida a 100 μΜ. Em gânglios da raiz dorsal de rato, Iacosamida a 100 μΜ aumentou acentuadamente a inativação lenta de correntes de sódio TTX-resistentes (figura 5B). Embora a Iacosamida (100 μΜ) tenha aumenta- do significativamente a fração de canais de sódio lentamente inativados a- través de um pulso de despolarização de 10 s, a meia-vida para recuperação de canal (T) não foi significativamente alterada (figura 5C).

Claims (68)

1. Uso de um composto tendo a fórmula (I): <formula>formula see original document page 65</formula> Fórmula (I) em que: R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aril alquila, he- terocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, cicloalquila ou cicloal- quil alquila e R é não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R1 é hidrogênio ou alquila, alquenila, alquinila, aril alquila, arila, alquila heterocíclica, alquila heterocíclico, heterocíclico, cicloalquila, cicloal- quil alquila, cada um não-substituído ou substituído por pelo menos um gru- po de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elé- trons; R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, aril alquila, arila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclico, cicloalquila, cicloalquil alquila ou Z-Y em que R2 e R3 pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um gru- po de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- trons; e em que: heterocíclico em R2 e R3 é furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metil- pirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, pipe- ridila, pirrolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, ben- zofurila, benzotienila, morfolinila, benzoxazolila, tetraidrofurila, piranila, inda- zolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imidazolindinila, pirroli- dinila, furazanila, N-metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, azetidinila ou, quando N está presente no
2. heterocíclico, um N-oxido do mesmo; Z é O, S, S(O)a, NR4, NR6' ou PR4 ou uma ligação química; Y é hidrogênio, alquila, arila, arila alquila, alquenila, alquinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclico e Y pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons, em que heterocí- clico tem o mesmo significado conforme em R2 ou R3 e contanto que, quan- do Y é halo, Z é uma ligação química ou ZY tomados juntos é NR4NRsR7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 ou N+R5R6R7, <formula>formula see original document page 66</formula> R6' é hidrogênio, alquila, alquinila ou alquenila a qual pode ser não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de extração de elé- trons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio, alquila, arila, arila alquila, alquenila ou alquinila, em que R4, R5 e R6 podem ser indepen- dentemente não-substituídos ou substituídos por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R7 é R6 ou COOR8 ou COR8, R7 o qual pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; R8 é hidrogênio ou alquila ou aril alquila e o grupo arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de extra- ção de elétrons e/ou pelo menos um grupo de doação de elétrons; e n é 1-4; e a é 1-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o preparo de uma composição farmacêutica para a preven- ção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a doença é uma doença associada à disfunção de um canal de íons.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, em que o canal de íons é um canal de íons controlado por voltagem ou um canal de íons controlado por ligantes.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, em que o canal de íons controlado por voltagem é selecionado de um canal de sódio controlado por voltagem, canal de cálcio controlado por voltagem, um canal de potássio controlado por voltagem e um canal de cloreto controlado por voltagem ou à disfunção de um canal de íons controlado por ligantes selecionado de um receptor de acetilcolina nicotínica, um receptor de rianodina, um receptor nucleotídeo cíclico-ativado, um receptor de ATP, um receptor de GABA-A, um receptor de glutamato-NMDA, um receptor de glicina, um receptor 5-HT3 e um canal sensível ao pH.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a doença é uma canalopatia.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença é um distúrbio muscular.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é um distúrbio do músculo esquelético e/ou um distúrbio de movimento.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que a doença é um distúrbio do movimento.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do músculo esquelético e/ou distúrbio de movimento é selecionado de miotoni- as e paralisias.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio é selecionado de miotonia hereditária e paralisias periódicas.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que o dis- túrbio é selecionado de paramiotonia congênita, miotonia potássio-agravada, miotonia flutuante, miotonia permanente, miotonia acetazolamida- responsiva, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia normocalêmica, dis- tonia paroxísmica, síndrome de Morvan e síndrome de Isaak.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do músculo esquelético e/ou distúrbio de movimento é selecionado de ataxias.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em que a ataxia é selecionada de ataxia episódica 2, ataxia espinocerebelar 6 e ataxia episódi- ca.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do músculo esquelético e/ou distúrbio de movimento é selecionado de miotoni- as.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que a miotonia é selecionada de miotonia de Thomsen, miotonia de Becker, miotonia congêni- ta, miotonia generalizada, miotonia de Levior.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do músculo esquelético e/ou distúrbio de movimento é uma miastenia selecio- nada de mioquimias e paralisia periódica hipocalemia 1.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio muscular é uma arritmia cardíaca selecionada de síndrome de QT longa 3, síndrome de QT longa 5, síndrome de Jervell e de Lange-Nielsen, síndrome de QT longa induzível, síndrome de QT longa 1 e síndrome de QT longa 2.
19.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença é uma síndrome de epílepsia selecionada de epilepsia ge- neralizada com crises febris plus (GEFS+), epilepsia mioclônica grave na infância (SMEI), crises infantis neonatais familiais benignos (BNIFS), epilep- sia da infância intratável com crises tônicos-clônicos generalizados (I- CEGTC), espasmos infantis (síndrome de West), epilepsia generalizada as- sociada à disfunção de CACNB4, convulsões neonatais familiais benignas 1, convulsões neonatais familiais benignas 2 e epilepsia do lobo frontal notur- na.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença é uma síndrome de dor selecionada de eritermalgia e dor retal familial.
21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença é selecionada de surdez dominante, hipertermia malignas, hipertermia maligna 1, doença de rim policístico 1, doença de Dent, síndro- me de Bartter, distúrbio do núcleo central e hiperexcitabilidade cortical asso- ciada ao CACNA1A.
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença é selecionada de ansiedade, estresse, distúrbio de estres- se pós-traumático, distúrbio compulsivo obsessivo e síndromes de hiperexci- tabilidade do nervo periférico.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença associada à hiperexcitabilidade é uma condição associada ao dano neuronal e/ou neurodegeneração.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, em que a doença associada à hiperexcitabilidade é uma condição causada por uma doença neurodegenerativa e/ou uma doença psicótica.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, em que a doença neurodegenerativa e/ou doença psicótica é selecionada de mal de Alzhei- mer, mal de Parkinson, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que um de R2 e R3 é hidrogênio.
27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que η é 1.
28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que R é aril alquila, especialmente benzila, em que R é não- substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elétrons.
29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que Ri é alquila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extra- ção de elétrons.
30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi ou aril alquila a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elé- trons, particularmente alcoxialquila, heterocíclico, alquila heterocíclica ou ZY; em que Z é O, NR4 ou PR4; e Y é hidrogênio ou alquila; ou ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, <formula>formula see original document page 70</formula> em que R4, R5 e R7 são conforme definido na reivindicação 1.
31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétrons é independentemente selecionado de halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto.
32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que pelo menos um grupo de extração de elétrons e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétrons em R2 e/ou R3 é independentemente hidróxi ou alcóxi.
33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, em que o composto tem a fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 70</formula> Formula (II) em que: Ar é arila, a qual é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétrons e/ou pelo menos um grupo de extração de elé- trons; R1 é alquila, e R3 é conforme definido na reivindicação 1, 26, 30 ou 32.
34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33, em que R3 é -CH2-Q, em que Q é alcóxi.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, em que Ri é metila.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, em que Ar é fenila não-substituída ou substituída, de preferência por pelo menos um halo, mais preferivelmente pelo menos um flúor.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, em que Ar é fenila não-substituída.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 36 em que o composto é: (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida; (R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzilamida; ou O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida.
39. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que o composto tem a fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 71</formula> Fórmula (III) em que: R9 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quaternário, haloalquila, arila alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariló- xi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto e dissulfeto; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N-alcóxi-N- alquilamino, N-alcoxiamino e N-carbalcóxi; e R1 é alquila.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, em que R9 é hidro- gênio ou flúor, etoximetila e/ou R9 é metila.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40 em que R3 é selecionado de alcoxialquila, especialmente metoximetila e metoxietila, alqui- la, especialmente metila e etila, -NH-O-CH3, -N(CH3)-O-CH3, -NH(C(0)-0- CH3), arila, especialmente fenila e heterocíclico, especialmente furila, piridini- la, primidinila, pirrolila, oxazolila e tienila.
42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, em que o composto é: N-acetil-D-fenilglicinabenzilamida, Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilidroxilamino)- 2-acetamida, ou Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(0-metilidroxilamino)-2- acetamido.
43. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que o composto está na configuração R.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 43, em que o composto é substancialmente enantiopuro.
45. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses do composto pelo menos de 100 mg/dia, de preferência pelo me- nos de 200 mg/dia, mais preferivelmente pelo menos de 300 mg/dia, ainda mais preferivelmente de pelo menos 400 mg/dia e, ainda mais preferivelmen- te de pelo menos 600 mg/dia.
46. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses do composto de no máximo 6 g/dia, mais preferivelmente no máximo de 1 g/dia, ainda mais preferivelmente no máximo de 800 mg/dia e, ainda mais preferivelmente, no máximo 600 mg/dia.
47. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses de pelo menos 400 mg/dia e, de preferência, 600 mg/dia ou 800 mg/dia.
48. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para administração resultando em uma concentração no plasma de 0,1 a 15 μg/ml (sérica) e 5 a -30 μg/ml (pico), calculada como uma média sobre uma pluralidade de indiví- duos tratados.
49. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para administração oral, retal ou i.v., de preferência para administração i.v.
50. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica compreende: (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, de prefe- rência lacosamida, e (b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, em que os compos- tos (a) e (b) estão presentes em uma forma de dosagem única.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 50, em que os compos- tos (a) e (b) estão presentes em formas de dosagem separadas.
53. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para administração em mamíferos.
54. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para administração em seres humanos.
55. Composição farmacêutica compreendendo: (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, de preferência lacosamida e (b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade.
56. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma do- ença associada à hiperexcitabilidade compreendendo administração a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, em particular Iacosami- da.
57. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma do- ença associada à hiperexcitabilidade compreendendo a administração a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, em particular Iacosami- da e um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à hiperexcitabilidade.
58. Método, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, em que a administração é oralmente, através de injeção (por exemplo, intravenosa ou intramuscular) ou retalmente (por exemplo, supositório, gel, líquido, etc.), de preferência através de injeção i.v.
59. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 e 26 a 44, para o preparo de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfun- ção de um canal de íons.
60. Uso, de acordo com a reivindicação 59, em que a doença é selecionada de uma doença de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 3 a 25.
61. Uso, de acordo com a reivindicação 59 ou 60, em que a composição farmacêutica compreende: (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, de prefe- rência lacosamida, e (b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons.
62. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a -61, em que os compostos (a) e (b) estão presentes em uma forma de dosa- gem única.
63. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a -62, em que os compostos (a) e (b) estão presentes em formas de dosagem separadas.
64. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a -63, em que a composição farmacêutica é preparada para administração em mamíferos.
65. Uso, de acordo com a reivindicação 64, em que a composi- ção farmacêutica é preparada para administração em seres humanos.
66. Composição farmacêutica compreendendo: (a) pelo menos um composto de fórmulas (I), (II) e/ou (III) con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, de prefe- rência lacosamida, e (b) pelo menos um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons.
67. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma do- ença associada à disfunção de um canal de íons compreendendo adminis- tração a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, em particu- lar lacosamida.
68. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma do- ença associada à disfunção de um canal de íons compreendendo adminis- tração a um indivíduo que precisa do mesmo, de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 26 a 44, em particu- lar lacosamida e um outro agente ativo para a prevenção, alívio e/ou trata- mento de uma doença associada à disfunção de um canal de íons.
BRPI0713994-2A 2006-06-30 2007-06-29 compostos peptÍdicos para o tratamento de distérbios de hiperexcitabilidade e doenÇas associadas À disfunÇço do canal de Íons BRPI0713994A2 (pt)

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