KR20090024242A - 아이오딘화 중합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아이오딘화 중합체를 포함하고, X-레이 이미지 기술을 사용해서 관찰될 수 있는 의료용 장치를 제공한다. 본 발명은 또한 의료용 장치에 삽입 또는 코팅될 수 있는 신규 아이오딘화 중합체를 제공한다.
아이오딘화 중합체, 폴리언하이드라이드, X-레이, 스텐트, 이식형 장치
Description
정부 지원 성명서
본 발명은 미국 국립보건원에서 수여한 수여 번호 DE 13207의 정부 보조로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
관련 출원
본 특허 문서는 본원에 참고 인용된, 2006년 6월 6일에 출원된 미국 특허 시리얼 번호 제 60/811,261호의 우선권 이득을 주장한다.
국제 특허 출원 WO 1999/012,990, WO 2002/009,768, 및 WO 2002/009,767뿐 아니라, 미국 특허 번호 6,486,214, 6,613,807, 및 6,689,350는 중합체 기본 골격에 첨가된 치료제를 보유한 생물분해성 중합체에 대해 기술한다. 이 중합체는 퇴화되서 치료제를 호스트에 전달하기 때문에, 의학 물품(예컨대, 스텐트(stents))의 생성 또는 코팅을 위한 유용한 재료로 보고된다.
상기 중합체 재료로 생성된 물품으로 인한 한 가지 잠재적인 어려움은 금속품과 다르게 중합체 물품이 X-레이 이미징 기술을 사용해서 식별할 수 있다. 그러므로, 중합체 물품의 위치를 물체에 이식 중 또는 후에 모니터하는 것이 가능하지 않다. 이것은 다른 중합체 재료로 생성된 중합체 물품의 실질적인 사용을 제한한 다.
따라서, X-레이 이미징 기술을 사용해서 식별가능한 중합체 물품을 제조하는데 사용될 수 있는 재료가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 X-레이 이미징 기술을 사용해서 식별가능한 물품을 제공하기 위해 물품을 생성 또는 코팅하는데 사용될 수 있는 아이오딘화 중합체를 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 생물 분해성 아이오딘화 중합체(예컨대 생물 분해성 아이오딘화 중합체로 코팅된 물품)를 포함하는 물품을 제공한다. X-레이로 식별가능한 중합체 재료(예컨대, 중합체로 코팅된 물품)은 수의학; 식품, 화장품, 의약품, 화학, 농학 또는 수의 제품을 위한 태건트(taggnats)를 식별하는 것; 흠 또는 금을 보유하지 않도록 확인하는 물품을 코팅하기 위한 산업, 장치 또는 부품; 화석의 비파괴 검사를 위한 고고학 응용; 또는 위해 재료을 검출하기 위한 보안 적용.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 아이오딘화 아릴 링을 포함하는 기본 골격(backbone)을 보유하는 새로운 생물 분해성 아이오딘화 중합체(예컨대, 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리에스테르, 폴리카보네이트 또는 폴리아미드)를 제공한다.
본 발명은 또한 아이오딘화 중합체, 및 아이오딘화 중합체를 포함하는 물품을 제조하는데 유용한 공정 및 본원에 기술된 중간체를 제공한다.
아이오딘화 중합체의 기계 및 열적 특성은 아이오딘화 중합체로 코팅할 뿐 아니라 물품을 이 중합체로부터 제조하도록 할 수 있다.
발명의 자세한 설명
X-레이의 불투명한 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르)는 금속-축합 및 용액 중합의 두 가지 다른 방법을 사용해서 합성되었다. 다른 중합 방법은 중합체를 다른 특성, X-레이 가시도 및 세포 생체 적합성의 중합체를 수득했다. 일반적으로, 금속 축합 방법(4a-c)으로 제조된 중합체는 저온 용액 중합반응(5a-c)을 통해 제조된 해당 중합체보다 더 높은 유리 전이 온도 및 더 높은 영률(Young's modulus)를 가진 재료을 생성했다. 금속-축합(4a-c)을 통해 제조된 중합체는 또한 더 높은 분자량을 보유하고, 더 넓은 다분산 인디스(indices) 및 더 높은 X-레이 불투명도를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 합성 절차의 선택은 최종 적용 및 소기의 특성에 따라 다를 수 있을 것이다. 예컨대, 이러한 방사선 중합체의 공중합체 또는 첨가혼합물을 열 민감성 약품을 제조할 때, 용액 중합은 가장 좋은 선택 방법일 것이다.
아이오딘화 살리실산계 중합체의 세포적합성은 먼저 L929 섬유아세포를 중합체를 보유하는 매질에 노출시킴으로써 먼저 평가된다. 3일동안 중합체 5b를 제외하고 대조군과 비교해서 세포는 저농도(0.01 mg/mL)의 중합체에서 섬유아세포의 보통 방사상의 형태의 양성 성장 주기를 나타냈다. 더 높은 중합체 농도(0.1 mg/mL)에서, 5-아이오도살리실산계 중합체(4a, 5a)를 보유하는 매질에서의 세포 형태 및 증식은 대조군과의 차이를 나타내지 않은 반면, 3,5-디아이오도살리실산계 중합체(4b, 5b)의 존재하에 있는 세포는 융화성을 덜 나타냈다. 두 번째 시리즈의 연구에서, 세포는 중합체가 코팅된 유리 표면에 배양되었고, 세포 형태 및 수가 연구되었다. L929 쥐 섬유아세포가 부착되었고 하룻동안 증식되었으나, 이틀날 및 셋째날의 보통 성장 주기를 나타내지 않았다. 5-아이오도살리실산계 중합체에서 세포 반응은 용융-축합(4a, 4b) 및 용액(5a, 5b) 중합 방법에 모두 동일했고, 단지 4c 및 5c 사이의 차이가 있다. 중합체가 코팅된 커버슬립(coverslip)의 분해로부터, 세포 매질에서 자유 약품(1a-c)의 상당히 높은 지역 농도가 음성적으로 영향을 미친 세포 부착 및 증식을 보유할 것이다. 전체적으로, 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르)는 저농도의 친화적 세포 적합성을 보유했고, 이러한 방사선 불투과성 중합체 시스템을 생체재료와 연결해서 사용하는 가능성을 지시했다.
달리 기술되지 않는다면 하기 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도다. 알킬, 알콕시 등은 측쇄 및 분지쇄형 그룹을 나타내되; 프로필과 같은 개별적인 방사형의 참고가 단지 분지쇄형 사슬 방사형을 받아들이고, 이소프로필과 같은 분지쇄형 사슬 이성질체가 특히 참조되었다. 아릴은 약 9개 내지 10개의 링 원자를 보유하되, 적어도 하나의 링은 방향족인 페닐 라디컬 또는 바이사이클릭 카르복실 라디컬(예컨대, 오르쏘 융합된 바이사이클릭 카보사이클릭 방사형)을 의미한다. 헤테로아릴은 비과산화 산소, 황, 및 N(X)로 구성된 그룹 중에서 각각 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소로 구성된 다섯개 또는 여섯개의 링 원자를 보유하는 모노사이클릭 방향족 링의 링 탄소를 통해 부착된 라디컬을 포함하고, 여기서 X는 부재거나, H, O, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질뿐 아니라, 약 8개 내지 10개의 원자의 바이사이클릭 헤테로사이클의 라디컬이고(예컨대, 오르쏘 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클), 특히 벤즈-유도체 또는 이에 프로필렌, 트리메틸렌, 또는 테트라메틸렌 디라이컬(diradical)의 융합으로 유도된 것을 포함한다.
라디컬, 치환체, 및 레인지(range)에 대해 하기 기술된 특정 바람직한 수치는 단지 예증을 위한 것이고; 이들은 라디컬 및 치환체를 위해 정의된 범위내에서 다른 정의된 수치를 제외하지 않는다.
특히, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-페틸, 또는 헥실일 수 있고; (C3-C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있고; (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥실옥시일 수 있고; (C1-C6)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 부타노일일 수 있고; 할로(C1-C6)알킬은 아이오도메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 펜타플루오로에틸일 수 있고; (C1-C6)알콕시카르보닐 은 메톡시카르보닐 , 에톡시카르보닐 , 프로폭시카르보닐 , 이소프로폭시카르보닐 , 부톡시카르보닐 , 펜톡시카르보닐 , 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있고; (C1-C6)알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 또는 헥실티오일 수 있으며; (C2-C6)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시, 또는 헥사노일옥시일 수 있고; 아릴은 페닐, 인데닐, 또는 나프틸일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸일, 트리아졸일, 트리아진일, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸일, 이소티아조일, 피라졸일, 피롤일, 피라진일, 테트라졸일, 피리딜, (또는 이의 N-산화물), 티에닐, 피리미디닐(또는 이의 N-산화물), 인돌일, 이소퀴놀일(또는 이의 N-산화물) 또는 퀴놀일(또는 이의 N-산화물)일 수 있다.
이 장치의 위치를 확인하기 위해서는 이식 도중 또는 이후에 X-레이로 이식형 금속 장치를 관찰하는 것이 통상적이다. 불행하게도, X-레이를 사용해 다수의 비금속 장치를 보는 것은 불가능하다. 본 발명은 X-레이에 불투명한 아이오도 그룹을 포함하는 물품을 제공한다. 아이오도 그룹은 재료에 첨가되서 물품으로 제조되거나, 아이오도-그룹은 물품에 코팅된 재료에 존재할 수 있다.
이식형 장치
일 양태에서, 본 발명은 X-레이 이미징 기술을 사용해서 식별가능한 이식형 의료 장치를 제공한다. 이 장치는 금속, 금속 합금, 세라믹, 유리, 무기 중합체, 및 유기 중합체를 포함하는 임의의 적합한 재료로 제조될 수 있다. 예컨대, 이식형 의료 장치는 스텐트(stent), 정형외과 장치, 접골용 금속판, 맥박 조정기, 펌프, 나사, 핀, 도관, 이식조직, 봉합사, 외과용 망(surgical mesh), 미세구(microsphere), 필름, 섬유, 안구내 렌즈, 외과용 레이저, 제세동기, 맥박 조정기 또는 제세동기용 납 또는 전극, 주입 펌프, 보청기, 인공호흡기, 이식형 약물 펌프, 가슴 또는 종아리 임플란트와 같은 미용 임플란트, 결장경, 위내시경, 기관내 튜브, 기관지경, 치과 보철물, 교정 장치, 자궁내 장치, 산소공급기, 대체 관절(replacement joint), 뼈 보형물, 백악질(cement), 교체 힘줄(replacement tendon), 인공 후두, 결찰 클립, 또는 심실 보조 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 아이오도-그룹은 중합체의 기본 골격에 존재해서 예컨대, 아이오딘화 중합체를 형성한다.
본 발명의 일 양태에서, 이 장치는 아이오도-그룹(예컨대, 아릴 아이오도 그룹)(예컨대, 이 장치는 아이오딘화 중합체와 혼합된 재료로부터 생성된다). 예컨대, 이 장치는 중합체 기본골격에 방향족 또는 지방족 아이오딘 그룹을 보유한 중합체 또는 공중합체로부터 제조될 수 있다(예컨대, 중합체 기본골격 내 아릴-아이오도 그룹).
본 발명의 또 다른 양태에서, 이 장치는 금속, 유리, 또는 중합체로부터 제조되고, 아이오도-그룹(예컨대, 아릴 아이오도-그룹)을 포함하는 재료로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 이 장치는 금속, 유리, 또는 중합체로부터 제조되고, 아이오딘화 중합체를 포함하는 재료로 코팅된다. 이 코팅은 아이오딘화 중합체를 포함할 수 있다. 전형적으로, 중합체 코팅은 약 1 mm 내지 약 50 mm 두께(예컨대, 약 1,2,5,10,25,50,1-10,1-20, 또는 1-25mm 두께)다. 본 발명의 특정 양태에서, 중합체 코팅은 약 5 mm 내지 약 25 mm 두께다. 본 발명의 일 양태에서, 중합체 코팅은 약 1 mm 이하의 두께다. 본 발명은 또한 아이오도-그룹을 포함하는 재료로부터 제조되고, 아이오도-그룹을 포함하는 코팅을 추가로 포함하는 물품을 제공한다.
재료
본 발명의 물품은 금속, 금속 합금, 유리, 세라믹스, 무기 중합체, 및 유기 중합체를 포함하는 임의의 적합한 재료로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 아이오딘화 중합체는 물품을 제조하기 위한 적합한 재료와 혼합된다. 당업자는 선택된 응용물로 사용되기 위한 특성 및 충분한 기계적 안정성을 보유한 적합한 중합체 재료를 쉽게 선택할 수 있다. 유용할 수 있는 중합체의 예는 폴리아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리설폰, 폴리(히드록시산), 폴리언하이드라이드, 폴리오르소에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스페이트, 폴리에스테르, 나일론 또는 이의 혼합물을 포함한다. 폴리(히드록시산) 중합체의 예는 폴리(히드록시부티르산), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 및 폴리(카프로산)을 포함한다. 폴리언하이드라이드, 폴리오르소에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스페이트, 폴리카프로락톤 또는 이러한 중합체(예컨대 WO 95/03,357을 참조)의 단량체로부터 제조된 공중합체가 또한 사용될 수 있다. 폴리(오르소-에스테르), 폴리올/디케텐 아세탈 및 관련 중합체가 Heller, ACS Symposium Series 567, 929-305, 1994에 의해 제공된다. 생물 분해성 소수성 폴리언하이드라이드의 예는 예컨대, 미국 특허 번호 4,757,128, 미국 특허 번호 4,789,724; 미국 특허 번호 4,857,311; 미국 특허 번호 4,888,176 및 미국 특허 번호 4,789,724에 개시된다. 폴리히드록시부티레이트는 미국 특허 번호 3,044,942에 개시된다.
락트산 또는 글리콜산 중합체, 또는 이러한 단량체의 공중합체, 예컨대 폴리(락산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(락트-혼성 글리콜)산, 폴리(E-카프로락톤), 폴리(3-히드록시부티레이트), 폴리(p-디옥산온), 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(에틸렌 푸마르트) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)가 예상된다.
본 발명의 물품으로 사용하기 위한 폴리언하이드라이드는 문헌[Tamada and Langer in Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, 3:315(1992) 및 by Domb in Chapter 8 of the Handbook of Biodegradable Polymers, ed. Domb A.J. 및 Wiseman R.M., Harwood Academic Publishers]에 기술된 폴리(세바식 언하이드라이드), 폴리(카르복시비스카르복시페녹시-헥산), 폴리[비스(p-카르복시페녹시)메탄], 및 이의 공중합체를 포함하되, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 문헌[James and Kohn in pages 389-403 of Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies, American Chemical Society, Washington DC]에 기술된 것을 포함하는 폴리(아미노산), 및 폴리(슈도 아미노산)이 고려되었다. 본 발명의 용도를 위한 폴리포스파젠은 폴리[(디클로로)포스파젠]폴리[(오가노)포스파젠] 유도체 중합체가 문헌[Schacht in Biotechnology and Bioengineering, 52, 102-108, 1996]에 기술된다.
특정 양태에서, 폴리(락트-혼성-글리콜)산("PLGA")의 폴리에스테르가 사용된다. 이러한 중합체는 FDA에 의해 비경구 투여용으로 승인된다. 초기 단계에서 비효소 가수분해를 통해 PLGA가 분해되기 때문에, 생체 내 분해율은 생체내 데이터로부터 예상될 수 있다. 신체내에서 자연적으로 발견된 재료인 락트산 및 글리콜산으로 분해하기 때문에 PLGA는 또한 바람직한 재료이다.
따라서, 아미노산을 보유한 공중합체가 사용될 수 있다. 예컨대, 글리콜산 및 글리신, 또는 락트산 및 리신이 문헌[Barrera et al., J.Am.Chem/Soc., 115:11010(1993) 및 Cook et al., J. Biomed. Mat. Res., 35:513(1997)]에 기술된다. 또한, 생물 분해성 재료는 콜라겐 및 히알루론산의 폴리사카라이드 겔을 포함한다. 콜라겐 및 프로테오글리칸의 공중합체가 또한 사용될 수 있다.
단백질 중합체가 또한 사용될 수 있고, 가능한 단백질 화학 및 분자 생물학 기술로 인해 제조될 수 있다. 예컨대, 실크 또는 엘라스틴 반복 단위를 기반으로 하는 중합체가 사용될 수 있고, 본 발명의 용도로 적합하다(Hubbell JA., Biotechnology, 13:565(1995)).
일부 생체 친화성 중합체, 예컨대 상기 기술된 일부 자연 중합체가 세포 및 효소 활성도에 따라 분해할 것이고, 이러한 분해율은 속한 환경 또는 자연 조건에 따라 달라질 수 있다. 특정 환경에서 분해율은 당해 기술 중 하나로 알려지는 방법으로 관찰 될 수 있다. 예컨대, 분해율은 환경에서 중합체 물품을 놓아둠으로써 관찰될 수 있고, 사용될 것이고 얼마나 오랫동안 완전하게 유지될 것인지 관찰될 것이다. 그러나, 분해는 쉽게 관찰될 것이고, 당업자에 의해 조정될 수 있을 것이다. 따라서, 콜라겐과 같은 천연 고분자가 본 발명의 장치에 삽입될 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 물품은 생물 분해성 중합체(예컨대, 더 작은 분자량 성분으로 생체 분해하는 중합체(또는 가수분해))로 제조된다.
본 발명의 특정 양태에서, 생물 분해성 중합체는 화학식(Ⅸ)의 단위로 구성된 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅸ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 수소를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐 , (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 이 사슬의 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐 , 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일 양태에서, L은 1,2,3,4,5,6,7,8,9,또는10 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. 본 발명의 특정 양태에서, L은 8개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 비분지쇄형, 포화 탄화수소 사슬이다. 이러한 폴리언하이드라이드를 제조하는 방법은 국제 특허 출원 번호 PCT/US01/23740에 기술된다.
아이오딘화 중합체
본 발명의 물품은 아이오도-그룹(예컨대, 혼합된)을 포함하는 물품으로부터 제조될 수 있고/있거나 이들은 아이오도-그룹(예컨대, 아이오딘화 중합체)을 포함하는 재료로 코팅될 수 있다. 아이오도-그룹을 포함하는 적합한 재료는 아이오딘화 폴리언하이드라이드, 아이오딘화 폴리에스테르, 아이오딘화 폴리카르보네이트, 및 아이오딘화 폴리아미드를 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 아이오딘화 중합체는 아이오딘화 아릴 링을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 아이오딘화 그룹은 "L" 연결기 성분이다.
본 발명의 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 하기 잔기를 포함하는 기본골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 하기 아미노산의 잔기를 포함한다:
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하기 화학식(Ⅰ)의 반복 단위를 포함하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(I)
상기 화학식에서, 적어도 하나의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 아이오도이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 나머지는 독립적으로 H 또는 아이오도이고;
L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-으로 교체될 수 있으며; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 여기서 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐 , 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.
발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 화학식(Ⅲ)의 잔기를 포함하는 기본골격을 보유한 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅲ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 여기에서 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 선택적으로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.]
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 화학식(Ⅴ)의 잔기를 포함하는 기본골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅳ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 탄소에 선택적으로 치환될 수 있고; 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 선택적으로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.]
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 화학식(Ⅵ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 기본골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅵ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-이고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐 , 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 화학식(Ⅶ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유한 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅶ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유한 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 하나 이상의 화학식(Ⅷ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유한 아이오딘화 폴리언하이드라이드이다:
화학식(Ⅷ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유한 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
L의 상세한 수치는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 선택적으로 교체되고, 상기 사슬은 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환체가 탄소에 치환된다.
L의 또 다른 상세한 수치는 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 선택적으로 교체되고, 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 구성된 치환체가 탄소에 치환된다.
L의 또 다른 상세한 수치는 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 선택적으로 교체되고, 이 사슬은 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환체를 보유한 탄소에 치환된다.
L의 또 다른 상세한 수치는 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환체가 탄소에 치환된다.
L의 또 다른 상세한 수치는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환체가 탄소에 치환된다.
L의 또 다른 상세한 수치는 -CH2CH2CH2CH2-이다.
L의 또 다른 상세한 수치는 -C(=O)(CH2)nC(=O)-이고, n은 1,2,3,4,5,6,7,8,9,또는 10이다.
하나의 특정 양태에서, 발명은 화학식(Ⅹ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 기본골격을 보유한 폴리언하이드라이드를 포함하는 중합체로부터 제조되는 이식형 의료 장비를 제공한다:
화학식(Ⅹ)
장비는 이온화 중합체로 코팅된다. 또 다른 특정 양태에서, 폴리언하이드라이드의 기본 골격은 추가로 하기 잔기로부터 선택된 하나 이상의 잔기를 추가로 포함한다:
발명의 또 다른 특정 양태에서, 아이오딘화 중합체는 화학식 Ⅸ 또는 Ⅹ의 잔기 및 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, 및 Ⅷ의 하나 이상의 잔기를 포함하는 공중합체이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 단위를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅰ)
[상기 화학식에서, 적어도 하나의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 아이오도이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 나머지는 독립적으로 H 또는 아이오도이고;
L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 보유하는 탄소에 치환되고; 이 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 화학식(Ⅱ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅱ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형, 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 보유하는 탄소에 선택적으로 치환될 수 있고; 이 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)로 선택적으로 교체될 수 있으며; 각각의 R은 선택적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 화학식(Ⅲ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅲ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형, 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 선택적으로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 임의의 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 하나 이상의 화학식(Ⅴ)의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅴ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 보유한 탄소에 선택적으로 치환될 수 있고; 이 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R은 선택적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 화학식(Ⅵ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅵ)
[상기 화학식에서, L은 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 이 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 화학식(Ⅶ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅶ)
[상기 화학식에서, L은 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 이 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 화학식(Ⅷ)의 하나 이상의 잔기를 포함하는 폴리언하이드라이드를 제공한다:
화학식(Ⅷ)
[상기 화학식에서, L은 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고, 이 사슬은 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.]
또 다른 특정 양태에서, 본 발명은 기본 골격이 둘 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, 및 Ⅹ을 포함하는 폴리언하이드라이드 공중합체를 제공한다.
발명의 또 다른 특정 양태에서, 그룹 L은 아이오도 그룹(예컨대, 아이오도 치환된 방향족 그룹)을 포함한다. L로 첨부될 수 있는 가능한 아이오딘화 방향족 분자의 일 예는 5-아이오도이소프탈로일 클로라이드(참조 Jilio C. Alvarez, et. al. Synthesis and characterization of halogen-containing polyisophthalamides. Macromol. Chem. Phys., 1997, 198, 3293-3303)이다.
합성
본원에 기술된 폴리언하이드라이드는 예컨대, Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99(1996)에 기술된 방법 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/009767에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 디카르복실산은 환류 온도에서 과량의 아세트산무수물로 아세틸화된 후, 결과 카르복실산 무수물을 160℃에서 2-3시간동안 금속 축합함으로써 폴리언하이드라이드 중합체를 제공할 수 있다. 이 중합체는 적합한 용매로의 침전으로 분리될 수 있다. 유용한 폴리언하이드라이드는 단일중합체 및 공중합체를 모두 포함한다.
폴리언하이드라이드는 분자량 폴리스티렌 표준에 비례해서 겔침투 크로마토그래피(GPC)로 측정한 바, 더 높은 분자량 재료(예컨대, 적어도 약 100,000 달톤 이하)는 전형적으로 고분자량의 약 1,500 달톤 내지 약 100,000 달톤 이하(예컨대, 약 50,000 달톤 이하)사이 범위의 평균 분자량을 보유한다.
아이오딘화 중합체(예컨대, 아이오딘화 폴리언하이드라이드)는 또한 문헌[Abraham J. Domb, et. al. Macromolecules, 1988, 21, 1925-1929]에 기술된 것과 같은 용액상 반응으로 제조될 수 있다.
아이오딘화 폴리에스테르 및 폴리아미드는 국제 특허 출원 WO 2002/009768에 기술된 것과 유사한 공정을 사용해서 제조될 수 있다.
도면
도 1은 아이오딘화 중합체 102를 포함하는 물품 100 또는 장치의 블록 다이아그램이다. 일부 양태에서, 장치 또는 물품 100은 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리카르보네이트, 또는 폴리아미드와 같은 아이오딘 중합체 및 재료의 혼합물을 포함하는 재료로 생성된다. 다른 양태에서, 장치 또는 물품 100은 용도의 특정 분야의 섹션으로 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 장치 또는 물품 100은 이식형 의료 장치다. 아이오딘화 중합체로부터 제작, 생성, 또는 제조될 수 있는 전형적인 이식형 의료 장비는 스텐트(stent), 정형외과 장치, 접골용 금속판, 맥박 조정기, 펌프, 나사, 핀, 도관, 이식조직, 봉합사, 외과용 망(surgical mesh), 미세구(microsphere), 필름, 섬유, 안구내 렌즈, 외과용 레이저, 제세동기, 맥박 조정기 또는 제세동기용 납 또는 전극, 주입 펌프, 보청기, 인공호흡기, 이식형 약물 펌프, 가슴 또는 종아리 임플란트와 같은 미용 임플란트, 결장경, 위내시경, 기관내 튜브, 기관지경, 치과 보철물, 교정 장치, 자궁내 장치, 산소공급기, 대체 관절(replacement joint), 뼈 보형물, 백악질(cement), 교체 힘줄(replacement tendon), 인공 후두, 결찰 클립, 또는 심실 보조 장치를 포함한다.
도 2(a)는 의료 장비 202 및 아이오딘화 중합체 코팅 204를 포함하는 장치 또는 물품 200의 단면도이다. 일부 양태에서, 아이오딘화 중합체 코팅 204는 아이오딘화 중합체를 포함하는 재료로 생성된다. 다른 양태에서, 아이오딘화 중합체 코팅은 아이오딘화 중합체로부터 생성, 제작, 또는 제조된다. 아이오딘화 중합체 코팅 204는 아이오딘화 중합체 코팅 두께 206을 보유한다. 아이오딘화 중합체 코팅 두께 206은 특정 수치에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 아이오딘화 중합체 코팅 두께 206은 약 1 mm 내지 약 50 mm 사이이다. 일부 양태에서, 아이오딘화 중합체 코팅 두께 206은 약 1 mm 미만이다. 일부 양태에서, 약 1 mm 미만인 두께는 예컨대, 적절한 무선 불투명도를 제공하기 위해 원하는 대로 의료 장비 202를 코팅할 수 없다. 약 50 mm 이상의 두께는 소기의 이미징 특정을 제공하는데 필요한 것 이상일 수 있어서 의료 장비 202의 조립 비용을 불필요하게 증가시킨다. 아이오딘화 중합체 코팅의 사용은 의료 장비 202가 완전히 코팅되는 용도로 제한되지 않는다. 도 2(b)는 도 2(a)가 아이오딘화 중합체 코팅 204로 부분적으로 코팅된 표면 208을 보유한 것인 의료 장비 200의 투시도이다. 상기 표면 중 일부가 코팅되지 않은 때, 표면은 부분적으로 코팅된다. 도 2(b)에서 도시되는 바, 표면 208에 포함된 표면 210은 아이오딘화 중합체 코팅 204로 코팅되지 않는다.
X-레이 이미징 기술로 조사된 물품의 능력은 공지된 다양한 방법을 사용해서 평가될 수 있다. 예컨대, 의료 용도 지정 플라스틱의 방사선불투과성(radiopacity) ASTM 표준 시험 방법에서 기술된 C-Arm 프로토콜을 사용해서 측정될 수 있고: F 640-79 (2000 재승인): 방사선불투과성은 의료 장치 또는 임플란트를 모의한 표준 부품, 및 시료의 이미지와 비교해서 플라스틱의 광학 밀도 및 X-레이 필름의 배경 사이의 특정 차이점으로 결정될 수 있거나, 특정 두께의 시료의 이미지로 제조된 측정법에 의해서 결정될 수 있다.
코팅된 물품은 예컨대, 스핀 코팅, 스프레이 코팅, 또는 용매 주조(casting)와 같은 임의의 적합한 코팅 기술을 사용해서 제조될 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한 예로 예증될 것이다.
살리실산의 아이오딘화 폴리(언하이드라이드-에스테르)을 용융-축합 및 용액 중합 기술을 통해 합성해서 방사선불투과성을 제공하는 생체재료(biomaterials)를 산출했다. 결과 아이오딘화 중합체는 살리실산이 단독으로 구성된 폴리(언하이드라이드-에스테르)와 비교할 때 높은 X-레이 불투명도를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 용융-축합으로 제조된 중합체의 분자량 및 영률 모듈러스(Young's modulus)는 보편적으로 용액법으로 인한 중합체보다 두배 내지 세배 더 높았다. 이 중합체의 유리 전이 온도는 존재하는 아이오딘 양에 따라 다르고; 더 많은 아이오딘을 보유하는 중합체가 더 높은 유리 전이 온도를 보유했다. L929 쥐섬유아세포를 이용한 세포독성 연구는 0.01 내지 0.1 mg/mL의 농도로 중합체를 포함하는 세포 매질 및 중합체가 코팅된 표면에 수행했다. 중합법으로 제조된 아이오딘화 살리실레이트계 폴리(언하이드라이드-에스테르)는 저농도에서 세포와 생체 친화적이라는 것을 본 연구는 지적했다.
살리실산으로 구성된 폴리(언하이드라이드-에스테르)의 합성법은 문헌[Erdmann et al., Biomaterials 2000; 20: 1941-1946; Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448; and Prudencio st al., Macromolecules 2005; 28: 6898-6901)에 기술된다(예컨대, 개략도 1). 이러한 중합체는 가수분해를 통해 분해되서 살리실산 및 살리실산 두 단위를 연결하는 생체 친화적 결합기 분자를 방출한다. 이 약제는 중합체 기본 골격에 화학적으로 도입되고 사이드기로 첨가되지 않아서 높은 약제 적재 수준을 허용한다(Rivas st al., J. Member , Sci. 2001; 192: 187-191: and San Roman st al., J. Biomed. Mat. Res. 1996: 32: 19-27). 이러한 중합체는 다양한 생체의료 응용물로 세포외(in vitro) 및 세포내(in vivo)에서 유효한 것으로 밝혀졌다(Schmeltzer et al., Biomacromolecules 2005; 6: 359-367; Anastasiou et al., Journal of Polymer Science, Part A: Polymer Chemistry 2003; 41: 3667-3679; Harten et al., J. Biomed. Mat. Res. 2004; 72A: 354-362; and Erdmann et al., Biomateials 2000; 21: 2507-2512).
개략도 1. 폴리(언하이드라이드-에스테르)에서 살리실산으로 가수분해.
본원에 기술된 중합체는 아이오딘화 살리실레이트로부터 유도될 수 있다. 보다 높은 용융 온도(Tm)를 보유하는 살리실레이트 유도체는 이에 상응하는 더 좋은 유리 전이 온도(Tg)를 보유한 중합체로 수득했다. 아이오딘화 살리실레이트 유래의 폴리(언하이드라이드-에스테르)는 방사선불투과성을 증명할 뿐 아니라 아이오딘화 유도체의 더 높은 용융점때문에 개선된 기계 특성도 보유할 수 있는 것이 전제되었 다. 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르)를 X-레이 불투명도 및 개선된 기계 특성을 모두 보유한 중합체의 생산 목적으로 상기에서 기술된 방법을 사용해서 합성했다(Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448; Prudencio et al., Macromolecules 2005; 38: 6895-6901; and Domb et al., Macromolecules 1988; 21: 1925-1929).
두가지 중합 방법이 비교되었다: 용융-축합(Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448) 및 저온 용액 중합(Domb et al., Macromolecules 1988; 21: 1925-1929)(개략도 2). 디카르복실산 전구체의 용융-축합 중합은 상대적으로 높은 분자량(예컨대 10,000-30,000 Da)을 보유한 폴리언하이드라이드를 공급하는 반면, 용액 중합는 통상적으로 5,000-10,000 Da 범위의 보다 낮은 분자량을 보유하는 중합체를 산출한다(Domb et al., Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 1987; 25: 3373-3386; and Leong et al., Macromolecules 1987; 20: 705-712). 중합체 특성(Tg, Td, 영률)은 또한 중합체 합성 경로에 따라 달라질 수 있다. 또한, 중합체 기술의 선택은 중합체 전구체에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 저온 용액 중합체는 열 민감 펩타이드계 단량체에 보다 유리할 수 있다. 결과 중합체 특성에서의 잠재적 차이점을 조사하기 위해, 두 가지의 합성법이 동일한 단량체로부터의 중합체를 제조하는데 사용될 수 있다.
마지막으로, L929 쥐 섬유아세포에 대한 세포 독성 연구가 중합체의 생체 적합성을 평가하기 위해 수행되었다. 이 중합체의 X-레이 이미지는 신체 내 뼈 및 조 직에 비교되었다. 열 및 기계적 특성이 중합체 특성 및 중합 기술 사이의 관계를 규명하기 위해 자세하게 연구되었다.
폴리(언하이드라이드-에스테르)전구체: 이염기산(diacid) 합성(2). 폴리[1,6-비스(o-카르복시페녹시)-헥사노에이트를 상기 기술된 방법을 사용해서 제조했다(Prudencioet al., Macromolecules 2005; 38: 6895-6901). 요컨대, 살리실레이트(1; 1.4 g, 10 mmol)를 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 피리딘(1.7 mL, 20 mmol) 용액에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해된 아디포일 클로라이드(0.80 mL, 5.0 mmol)를 상온에서 실린지를 이용해서 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가했다. 이 반응은 2-4시간동안 교반 후, 물에 넣어서 급랭하고 농축 염산을 사용해서 pH 2로 산성화시켰다. 이 이염기산(2)을 필터하고 탈온수(3×200 mL)로 세척한 후, 진공하 상온에서 24시간동안 건조했다. 이 염기산은 아세톤/헥산 또는 디에틸 에테르/헥산으로 재결정되었다.
개략도 2. 아이오딘화 살리실레이트계 폴리(언하이드라이드-에스테르)의 합성.
1,6-비스(5-아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트(2a). 수득률: 97% (백색 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.20(s, 2H, ArH), 7.98(d, 2H, ArH), 7.05(d, 2H, ArH), 2.63(t, 4H, CH2), 1.74(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1): 1749(C=O, 에스테르), 1705(C=O, COOH), 3579(OH, COOH). 분석 계산: C, 37.69%; H, 2.53%; I, 39.82%; O. 발견: C, 38.31%; H, 2.50%; I, 39.99%. Tm:210-212℃.
1,6-비스(3,5-디아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트(2b). 수득률: 98% (백색 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.43(s, 2H, ArH), 8.15(s, 2H, ArH), 2.64(t, 4H, CH2), 1.76(m, 4H, CH2), IR(NaCl, cm-1): 1773(C=O, 에스테르), 1697(C=O, COOH), 3583(OH, COOH). 분석 계산: C, 27.01%; H, 1.59%; I, 57.09%. 발견: C, 27.50%; H, 1.52%; I, 56.85%. Tm:202-205℃.
아세틸화 화합물 합성(3). 이염기산을 상기 약술된 아세틸화를 통해 활성화했다(Prudencio et al., Macromolecules 2005; 38: 6895-6901; Schmeltzer et al., Biomacromolecules 2005; 6: 359-367; and Campo et al., Polym. Bull. 1999; 42: 61-68). 요컨대, 이염기산(2; 2g)을 과량의 아세트산 무수물에 첨가하고 상온(2c의 경우)에서 교반하거나 환류 온도(2a-b 경우)에서 투명하고 균일한 용액이 관찰될 때까지(~2-12h) 가열했다. 과량의 아세트산 무수물을 로터리 증발기를 사용해서 제거해서(V-800 진공 조절기가 장착된 Buchi Model R-205, B-490 가열 수조, 및 V-500 진공 펌프) 아세틸화 화합물(3)을 수득하고 디에틸 에테르로 세척했다(3×10 mL).
1,6-비스(5-아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트 단량체(3a).
수득률: 정량(연한 노란색 오일). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.22(s, 2H, ArH), 8.01(d, 2H, ArH), 7.05(d, 2H, ArH), 2.65(t, 4H, CH2), 2.06(s, 6H, CH3), 1.76(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1): 1814(C=O, 언하이드라이드), 1766(C=O, 에스테르). Td: 293℃
1,6-비스(3,5-디아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트단량체(3b).
수득률: 정량(연한 오렌지 오일). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.44(s, 2H, ArH), 8.01(d, 2H, ArH), 7.05(d, 2H, ArH), 2.65(t, 4H, CH2), 2.06(s, 6H, CH3), 1.76(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1): 1814(C=O, 언하이드라이드), 1766(C=O, 에스테르). Td= 293℃.
용융-축합 중합체 합성(4). 용융-축합 중합의 경우(Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448)(개략도 2), 아세틸화 화합물(3a-c; 2g)을 오버헤드 교반기(T-line Laboratory Stirrer, Model 104, Talboys Engineering, Thorofare, NJ)가 장착된 이목 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 남은 진공(<2 mm Hg)하 실리콘 오일 수조에서 온도 조절기(Cole-Parmer, Vernon Hills, Illinois)를 사용해서 용융 점도가 일정하게 유지되거나 고체화될 때(~2-6h)까지 160℃로 가열했다. 이 단량체를 중합시 오버헤드 교반기를 사용해서 ~100 rpm/min으로 강하게 교반했다. 완료시, 중합체를 상온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드에서 20배 과량의 디에틸 에테르로 침전시켜 분리했다.
용융-축합 폴리[1,6-비스(5-아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트(4a).
수득률: 정량(베이지색 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.22(s, 2H, ArH), 8.01(d, 2H, ArH), 7.05(d, 2H, ArH), 2.65(t, 4H, CH2), 1.76(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1): 1805,1691(C=O, 언하이드라이드), 1745(C=O, 에스테르). Mw: 33,000; PDI: 1.5. Tg: 52℃, Td: 268℃. 접촉각: 72℃. 영률: 2400 kPa.
용융 축합 폴리[1,6-비스(3,5-디아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트](4b).
수득률: 정량(연한 갈색 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.45(s, 2H, ArH), 8.20(s, 2H, ArH), 2.63(t, 4H, CH2), 1.68(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1):1812,1699(C=O, 언하이드라이드), 1756(C=O, 에스테르). Mw: 4,000; PDI=1.7. Tg:78℃, Td:270℃. 접촉각: 79°. 영률: 37000 kPa.
용액 중합 중합체 합성(5). 용액 중합의 경우(Domb et al., Macromolecules 1988; 21: 1925-1929), 이염기산을 직접 사용했다. 질소 가스를 사용해서 무수 조건에서 중합 반응을 수행했다. 이염기산(2; 4g, 10 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다(16 mL). 새로 증류한 트리에틸아민(6.0 mL, 50 mmol)을 상온에서 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가했다. 이 반응은 15분 동안 얼음 수조를 사용해서 0℃로 냉각했다. 무수 메틸렌 클로라이드(15 mL)에 용해시킨 트리포스젠(3.4g, 11 mmol)을 실린지를 이용해서 1시간 동안 0℃에서 반응 혼합물에 첨가했다. 1.5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(300 mL)에 부어서 고체를 필터하고 산성화 물(1L, 농축 HCl로 pH 2)로 세척했다. 이 산출물을 상온에서 진공상태로 건조시켰다.
용액 중합 폴리[1,6-비스(5-아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트](5a).
수득률: 정량(복숭아 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.08(s, 2H, ArH), 7.99(d, 2H, ArH), 7.03(d, 2H, ArH), 2.64(t, 4H, CH2), 1.78(m, 4H, CH2). IR(NaCl, cm-1):1793, 1727(C=O, 언하이드라이드), 1760(C=O, 에스테르). Mw:8,000; PDI:1.5. Tg: 59℃, Td: 260℃. 접촉각: 67°. 영률: 1470 kPa.
용액 중합 폴리[1,6-비스(3,5-디아이오도-1,2-카르복시페녹시)-헥사노에이트](5b).
수득률: 정량(연한 핑크 분말). 1H-NMR(DMSO-d6): 8.43(s, 2H, ArH), 8.18(s, 2H, ArH), 2.67(t, 4H, CH2), 1.73(m, 4H, CH2): IR(NaCl, cm-1): 1795, 1732(C=O, 언하이드라이드), 1765(C=O, 에스테르). Mw: 8,000; PDI: 1.7. Tg:68℃, Td:220℃. 접촉각: 46℃. 영률: 190 kPa.
중합체가 코팅된 커버슬립의 분해
현미경 유리 커버슬립을 중합체로 코팅하고(~10 mg/커버슬립) 상기 기술된 UV-소독을 12-웰 플레이트(12-well plate)(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)의 세포 매질(2 mL)로 씨드한 후 37℃에서 3일 동안 배양했다. 예비지정 시간 포인트(24h, 48h 및 72h)에서, 매질의 분취량이 제공되고 UV/비스 스펙트로포토메트리를 사용해 분석해서 매질 내 자유 약품(free drug)(1a-c)의 양을 결정한다. 이 양은 각각의 화합물(1a-c)의 표준 용액의 보정선으로 계산되었다.
중합체 합성 및 물리화학적 특징
아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르)는 용융-축합 및 저온 용액 중합법을 통해 성공적으로 제조되었다. 중합체 합성의 첫 번째 단계는 이염기산을 제조하는 것이다(2; 개략도 2). 이 화합물은 아이오딘화 살리실산 유도체(1)를 상온에서 적절한 용매(THF) 및 염기(피리딘)에서 아디포일 클로라이드에 직접 커플링해서 제조되었다(Schmeltzer et al., Polym. Bull.(Berlin) 2003;49:441-448; and Prudencio et al., Macromolecules 2005; 38: 6895-6901). 피리딘은 먼저 아이오딘화 살리실레이트(1)를 탈양자화하고, 두 번째로 촉매로 작용해서 아실 피리디늄 이온을 생성해서 아이오딘화 살리실레이트의 자유 페놀에이트와 반응해서 이염기산(2)을 생성한다(Fersht et al., Chem. Soc. 1970; 92(18): 5442-5452; Hoefle et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978; 17: 569-583). 이 방법을 사용해서 수득된 생성물(2a-c)은 NMR 및 원소 분석으로 측정된 바 매우 깨끗하고, 추가적인 정제가 반응 부산물/출발 재료 및 생성된 이염기산(2)사이의 큰 용해도 차 이를 기준으로 필요하지 않았다.(Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448) 5-아이오도살리실산계 이염기산(2a) 및 3,5-디아이오도살리신산계 이염기산(2b)의 백분율 수율은 정량적이다. 5-아이오도살리실산계 이염기산(2b)의 용융점은 210-212℃인 반면, 3,5-디아이오도살리실산계 이염기산(2a)의 용융점은 202-205℃였다.
이염기산 합성이 완료된 후, 이염기산은 용융-축합 및 용액 중합을 통해 폴리(언하이드라이드-에스테르)를 제조하는데 사용되었다(개략도 2). 통상적인 용융-축합 중합 절차에 따라, 이염기산(2a-c)을 과량의 아세트산 무수물을 사용해서 활성화시키고 중합체 전구체 또는 단량체(3a-c)를 생성한 후, 용융 축합 부산물, 아세트산무수물의 제거를 통해 진공하 승온(즉, 160℃)에서 중합된다(Schmeltzer et al., Polym. Bull. (Berlin) 2003; 49: 441-448; Prudencio et al., Macromeolecules 2005; 38: 6895-6901; Schmeltzer et al., Biomacromolecules 2005; 6: 359-367; Campo et al., Polym. Bull. 1999; 42: 61-68; and Gopferich, Biomaterials 1996; 17: 103-114).
용액 중합의 경우(Domb et al., Macromolecules 1988; 21: 1925-1929; and Leong et al., Macromolecules 1987; 20: 705-712), 이염기산(2a-c)이 적절한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드) 및 커플링제(트리포스핀)에서 염기의 존재하에(예컨대, 트리에틸아민)바로 사용되서 결과 중합체(5a-c)를 제공한다(Domb et al., Macromolecules 1988; 21: 1925-1929; Leong et al., Macromolecules 1987; 20: 705-712; Eckert et al., Angew. Chem. 1987; 99(9): 922-923; and Le Nest et al., Electrochim. Acta 1992; 37: 1585)(2a-c). 이러한 중합법은 열민감성인 중합체 전구체로부터 중합체를 제조하는데 사용될 수 있다.
모든 중합체가 합성된 후, 이 재료은 1H-NMR, FTIR, GPC, TGA, DSC 및 DMA로 특성이 파악된다. 일부 이러한 특성은 표 1에 제공된다. 다양한 트렌드가 용액 제조된 폴리(언하이드라이드-에스테르)를 통한 용융-축합으로 관찰된다. 첫 번째, 용융-축합 중합 생성물(4a-c)의 분자량은 용액 중합(5a-c)의 경우 보다 보편적으로 더 높았다. 용액 중합은 보편적으로 중합에 필요한 엄격한 화학식량 대조군이 효율적이기 때문에 중합 생성물의 분자량보다 더 낮은 분자량을 보유한다(Leong et al., Macromolecules 1987; 20: 705-712; Domb et al., Advances in Polymer Sciences: Springer-Verlag; 1993). 보다 높은 다분산지수가 용액(5a-c)중합체의 용융-축합(4a-c)으로 관찰된다.다분산은 또한 1H NMR 스펙트라에 반영된다: 용융-축합 중합체(4a-c)는 용액 중합 중합체(5a-c)에 대해 더 넓은 피크를 보유하고, NMR 스펙트라에서 보다 날카로운 피크를 보유했다.
유리 전이 온도(Tg)는 살리실산 분자 당 아이오딘 원자 수에 따라 달라졌고; Tg 수치는 아이오딘 원자의 증가수만큼 증가되었다. 예컨대, 중합체 4c는 아이오딘을 포함하지 않고 46℃의 유리 전이 온도를 나타내는 반면, 5-아이오도살리실산(4a)계 중합체(즉, 살리실레이트 당 하나의 아이오딘) 및 3,5-디아이오도살리실산(4b)(즉, 살리실레이트 당 두 개의 아이오딘 원자)은 더 높은 유리 전이 온도(각 각 52℃ 및 78℃)를 보유했다. 용융-축합 중합 생성물(4a-c)방법으로 수득된 중합체와 비교할 때 유사한 경향이 영률에 대해 관찰되었고; 증가된 아이오딘 원자수는 영률을 증가시킨다. 일반적으로, 용융-축합 중합 생성물(4a-c)의 영률은 상대 용액 중합 생성물(5a-c)보다 높았다.
주사전자 현미경(SEM) 이미지는 현미경 유리 커버슬립에 코팅된 얇은 중합체 필름으로 수득된다. 일반적으로, 용융-축합 중합체(4a-c)는 해당 용액 중합체(5a-c)와 비교해서 더 부드러운 표면을 보유했다.
물리화학적 특성에 따르면, 중합체는 원형 디스크(13mm 지름×1mm 두께)로 압축되었고, X-레이를 통해 분석되었다. 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르) 디스크 4a-b 및 5a-b는 임상 X-레이 기술을 사용해서 쉽게 관찰될 수 있다. 다른 중합체 및 아이오딘화 살리실레이트계 중합체의 단일 중합체 또는 공중합체를 사용해서, 잠재적 임플란트 코팅 또는 생체재료의 생산은 내과의사에게 매우 이로운 것으로 예상된다.
방사선불투과성(radiopacity)의 추가적인 해석은 표 1에 약술된다. 중합체 4a-c 및 5a-b는 임상 X-레이 기계(C-Arm)로 시험되었고, 1 내지 6으로 등급되고(WWWASTMF640-79. 의료 용도를 위한 플라스틱의 방사선불투과성 표준 시험법. ASTM 국제: 서부 콘쇼호케, 펜실베니아) 가장 잘 식별되는 것은 6이고, 식별되지 않은 것이 1이다. 아이오딘(4c)을 보유하지 않은 중합체 디스크는 식별되지 않은 반면, 용융-축합(4b)으로 제조된 3,5-디아이오도살리실산계 중합체는 가장 식별가능했다. 일반적으로, 용융 중합 생성물(5a-b)은 해당 용융-축합 중합체(4a-b)와 비 교해서 x-레이에 덜 식별가능했다. 이 차이는 중합체의 다분산지수 차이때문일 것이고(표 1 참조), 중합체의 포장 효율에 영향을 미친다. 분산도(dispersity)가 넓어질수록, 포장 효율은 보다 좋아지고; (Antonietti et al., Langmuir 2000; 16: 7634-7639) 밀도가 더 높은 재료가 더 많은 X-레이를 흡수하고 임상 X-레이 기계에서 보다 방사선불투과성인 것으로 나타난다. 더욱이, 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르) 4a-b 및 5a-b는 손의 뼈 또는 조직보다 X-레이에 상당히 더 불투명한 것으로 밝혀졌다.
표 1. 용융-축합(4a-c) 및 용액 중합(5a-c)으로 제조된 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르) 및 아이오딘화 살리실산계 폴리(언하이드라이드-에스테르)의 특성. X-레이 불투명도는 (식별되지 않은) 1 내지 (가장 잘 식별되는) 6으로 등급화된다.
| 약물 | 중합체 | Mw | PDI | Tg(℃) | Td(℃) | 영률(kPa) | X-레이 불투명도 |
| 살리실산, 1c | 4c | 31,800 | 1.8 | 46 | 290 | 1500 | 1 |
| 5c | 10,000 | 1.1 | 23 | 240 | 330 | - | |
| 5-아이오도살리실산, 1a | 4a | 33,000 | 1.5 | 52 | 260 | 2400 | 2 |
| 5a | 8,000 | 1.5 | 59 | 260 | 1470 | 3 | |
| 3,5-디아이오도살리실산, 1b | 4b | 7,700 | 1.7 | 78 | 270 | 3700 | 6 |
| 5b | 4,000 | 1.4 | 68 | 220 | 190 | 5 |
세포 친화성: 중합체 함유 매질.
이 중합체의 생체친화성을 시험하기 위해서, 세포 독성 실험이 두 가지 방법을 사용해 세포 반응을 시험하기 위해 L929 쥐섬유아세포를 사용해서 수행됐다: 중합체 함유 매질(0.1 및 0.01 mg/mL)에서 세포를 배양하는 방법 및 중합체가 코팅된 유리 커버슬립에 직접 세포를 배양하는 방법. 두 연구 모두 3일동안 수행되었고, 세포 증식 및 모폴로지가 측정되었다. 매질 내 중합체의 선택된 농도(0.01 및 0.1 mg/mL)는 표준 세포독성 프로토콜에 기반했다(Schmeltzer et al., Biomacromolecules 2005; 6: 359-367).
아이오딘화 살리실산계 중합체(4a-b 및 5a-b) 및 살리실산계 중합체(4c 및 5c)의 생체 적합성이 세포 증식 및 모폴로지를 모니터함으로써 시험됐다. L929 쥐섬유아세포가 중합체 4a-b 및 5a-b를 0.01 및 0.1 mg/mL 중합체 농도로 함유하는 매질에 씨드됐다. L929 섬유아세포는 ASTM에 의해 추전되는 세포적합성 시험용 표준 세포 종이고(Duncan et al., New Products and Standards In Biomaterials Science. New York: Elsevier Acadamic Press; 2004), 적어도 하나의 세포 주기가 완료되도록 하는 배양 주기로 선택됐다.
더 낮은(0.01 mg/mL) 중합체 농도의 존재하에 3일동안 세포 증식 프로필이 결정되었다. 첫번째 날, 중합체 함유 매질에서 세포수는 배양판에 성공적인 부착(attachment)을 나타내고, 중합체 5b 함유 매질를 제외하고 어떤 시간에도 대조군의 세포에 현저한 차이점을 나타내지 않았다. 두번째 및 세번째 날에 세포는 모든 시료에 정상적인 성장 주기를 나타냈고, 세포수는 2배 이상 증가했고, 하루에 적어도 한 성장 주기 발생을 나타냈다. 중합체 5b를 함유하는 매질내 세포에는 보다 적은 세포수가 부착되었으나, 증가된 세포수는 정상적인 성장 주기를 나타냈다.
또한, 매질 내 더 높은 중합체 농도(0.1 mg/mL)에서 세포 부착 및 증식이 결정되었다. 살리실산계 중합체(4c) 및 5-아이오도살리실산계 중합체(4a, 5a)를 함유하는 매질 내 세포는 3일 동안 양성 성장 프로필을 나타내고, 세포수는 1일 및 3일 에 DMSO 대조군의 표준 편차 내에 있다. 약간 더 많은 세포수가 용액 중합된 5-아이오도살리실산계 중합체(5a)에서 발견되었다. 3,5-디아이오도살리실산계 중합체(4b, 5b)의 존재하 세포는 3일 동안 상당히 낮은 세포수를 나타내고, 양성 성장 프로필(p < 0.05)을 나타내지 않았다.
또한, 더 높은 중합체 농도(0.1 mg/mL)의 중합체 4a-b 및 5a-b, 그리고 대조군(오직 DMSO 및 매질)을 함유하는 매질 내 세포 모폴로지가 3일 동안 측정되었다. 일반적으로, 세포는 모든 시료에 대해 정상적인 방사상 모폴로지로 성공적으로 부착되고 분포된다. 매질뿐인 세포 이미지는 DMSO를 함유하는 매질의 세포 이미지와 유사한 모폴로지를 나타냈다. 중합체 5c의 세포 이미지는 중합체 4c의 세포 이미지와 유사한 모폴로지를 나타냈다. 5b의 세포는 더 낮은 세포 부착을 나타냈음에도 불구하고, 정상적인 방법으로 분포, 증식한다. 전반적으로 아이오딘화 살리실산계의 우수한 생체 적합성은 세포 매질 내에 낮은 중합체 농도로 관찰되었다.
각각의 시료에 대해 3일 동안 세포가 검사되었고, 정상적인 방사상의 모폴로지가 대조군과의 차이없이 중합체 4a, 4c, 5a에서 발견되었으나, 둥근 모폴로지를 보유한 더 적은 양의 세포가 중합체 4b 및 5b에서 발견되었다. 이 연구 결과에 기초해서, 5-아이오도살리실산계 중합체(4a 및 5a)의 세포는 생체 적합한 것으로 간주되나, 3,5-디아이오도살리실산계 중합체(4b 및 5b)는 이 특정 농도에 대해 덜 생체 적합했다.
세포 적합성: 중합체가 코팅된 표면
중합체가 함유된 매질의 생체 적합성 연구에서 용융-축합 및 용액 중합법에 상응하는 다른 세포 증식을 나타냈다. 추가적인 분석에 대해, 섬유아세포가 3일 동안 중합체가 코팅된 표면에서 배양되었고, 모폴로지 및 세포수가 평가되었다. 커버슬립을 중합체 용액(100 mg/mL)으로 코팅하는 동안, 습도는 균일한 표면을 생성키 위해 공기 중 20% 미만으로 조절되었다.
모든 중합체 표면에서의 세포수는 하룻동안의 대조군과 통계적으로 동일했다. 첫 날 관찰은 세포가 24 시간이상 동안 성공적으로 부착, 증식했다는 것을 나타냈다. 살리실산계 중합체(4c 및 5c) 및 대조군 표면에서의 세포 증식은 정상적인 성장 프로필을 나타냈으나, 다른 중합체(4a-c, 5a-b)의 세포는 2일 및 3일에 음성 성장 프로필을 보유한다. 아이오딘화 중합체(4a-b, 5a-b)중에서, 중합 공정과 관련있는 차이점은 관찰되지 않았다. 흥미롭게도, 살리실산계 중합체 5c(용액 중합체)에서의 세포는 중합체 4c(용융-축합법)에서의 세포보다 통계적으로 더 높은 증식을 나타냈다.
또한, 중합체 표면에서의 세포 모폴로지가 관찰되었다. 세포 증식 프로필에 따라서, 5c 및 대조군 표면에서의 세포만이 정상적인 방사상 모폴로지를 나타낸 반면, 그 외의 세포는 보다 낮은 세포양을 가진 둥근 외양을 보유한다. 아이오딘화 중합체는 더 높은 농도에서 더 낮은 생체 적합성을 나타냈다. 2일 및 3일에서의 낮아진 적합성에 대한 가능한 이유는 세포 배양 시스템에서의 높은 중합체 농도(100 mg/mL)때문일 수 있다. 이것은 추가로 세포 독성 효력 검사 주기동안 매질 내로 방출된 자유 약품(1a-c)의 농도를 결정하기 위해 중합체 표면을 분해해서 분석되었다. 중합체 5b 표면에서의 세포는 5a, 둥근 세포 모폴로지와 유사한 모폴로지를 나 타낸다.
중합체가 코팅된 커버슬립의 분해
표 2에는 각각의 중합체로부터 방출될 수 있는 자유 약품, 1a-c의 최대양이 기록된다. 상응하는 중합체 4a-c 또는 5a-c로부터 방출될 수 있는 1a-c의 최대양은 중합체가 함유된 매질 내보다 중합체가 코팅된 커버슬립의 경우 훨씬 더 많다. 매질 내 자유 약품(1a-c)의 훨씬 높은 국부 농도가 코팅된 커버슬립으로 가능하고, 이 시험 시스템에서 세포 독성으로 수득된 결과를 설명할 것이다.
표 2. 중합체 기본 골격의 완전한 가수분해로 자유 약품(1a-c)의 최대 가능한 방출량.
| 약품 | 중합체 | 최대 방출량1 | 최대 방출량2 | 최대 방출량3 |
| 살리실산, 1c | 4c/5c | 5.0 | 0.10 | 0.010 |
| 5-아이오도살리실산, 1a | 4a/5a | 7.0 | 0.14 | 0.014 |
| 3,5-디아이오도살리실산, 1b | 4b/5b | 7.9 | 0.16 | 0.016 |
1 코팅된 커버슬립(mg)으로부터 1a-c의 최대 방출량(mg).
2 0.1 mg/mL 중합체 함유 매질로부터 1a-c의 최대 방출량(mg).
30.01 mg/mL 중합체 함유 매질로부터 1a-c의 최대 방출량(mg).
매질 내 자유 약품(1a-c)의 양은 UV/비스 스펙트로포토메트리로 분석되었다. 이 결과는 표 3에서 도시될 수 있다. 중합체 4c 및 5c로 코팅된 커버슬립으로부터 살리실산(1c)의 누적 방출량은 각각 7.8 및 4.2 mg/mL였다. 살리실산의 아이오딘화 유도체(1a-b)의 누적 방출량은 3일 후의 각각의 중합체 4a-b 및 5a-b로부터 ~35% 더 많이 방출되었다. 매질 내 중합체(4a-c, 5a-c) 및 자유 약품(1a-c)의 농도는 0.1 및 0.01 mg/mL 농도로 중합체를 함유하는 매질에서 보다 중합체가 코팅된 유리 커버슬립의 존재하에서 현저히 더 높다. 이 결과는 중합체 함유 매질에서 세포 적합성에 대한 결과와 일치한다. 중합체가 코팅된 유리 커버슬립의 세포수는 중합체 함유 매질에서 계산된 것보다 훨씬 더 낮았다. 이 효과는 중합체가 코팅된 유리 커버슬립의 경우 매질 내 자유 약품(1a-c)의 높은 농도때문이고, 세포 부착 및 증식에 영향을 미칠 것이다.
표 3. 37℃에서 세포 매질 내 배양 후 1일, 2일, 3일 후 자유 약품(1a-c)의 누적 방출량.
| 중합체 | 약물, 1a-c의 1일째 방출량(%) | 약물, 1a-c의 2일째 방출량(%) | 약물, 1a-c의 3일째 방출량(%) |
| 4c | 0.19 | 0.38 | 7.8 |
| 5c | 0.21 | 0.38 | 4.2 |
| 4a | 9.0 | 27 | |
| 5a | 13 | 26 | |
| 4b | 12 | 22 | |
| 5b | 12 | 25 |
재료
모든 용매 및 시약은 Fisher Scientific(피츠버그, 펜실배니아)로부터 구매되었고, 모든 다른 정밀 화학약품은 Sigma-Aldrich(밀워키, 위스콘신)로부터 구매되었다.
분광분석법
이 생성물의 양자 핵 자기 공명 스펙스라(1H NMR)는 Vrian의 200 MHz, 300 MHz, 또는 400 MHz 분광광도계를 사용해서 수행되었다. 선택된 중수소화 용매는 디 메틸 설폭사이드-d6 였고, 또한 내부 참조로 사용되었다. 이 생성물의 퓨리에르-변환 적외선(FTIR) 흡수 스펙트라는 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드를 사용해서 시료를 염화나트륨판에 용매 주조해서 열적 Nicolet/Avatar 360 FT-IR 분광계를 사용해서 기록되었다. 용융점은 Model 1002D Manual Mel-temp apparatus(Barnstead/Thermolyne, Dubuque, Iowa)를 사용해서 측정되었다. 원자 분석은 QTI(백악관, 뉴저지)에 의해 공급되었다. 고정 접촉각은 DROPimage Advanced software를 보유한 Dell Dimension 3000 컴퓨터가 장착된 Rame-Hart Instrument Company(마운틴 레이크, 뉴저지) Standard Goniometer Model Number 250-00를 사용해서 탈온수를 압축된 중합체 디스크 위에 떨어뜨려서 측정되었다.
분자량 분석
분자량(Mw) 및 다분산 지수(PDI)가 폴리스티렌 표준(폴리머 소스 인코포레이티드, 도르벌, 캐나다)에 대해 겔침투 크로마토그래피(GPC)를 사용해서 측정되었다. Perkin-Elmer LC systems은 Series 200 refractive index detector, a Series 200 pump, 및 ISS 200 autosampler가 장착되었다. Perkin-Elmer TurboChrom 4 소프트웨어를 보유한 Dell OptiPlex GX110 컴퓨터는 데이터의 수집 및 처리, 그리고 Perkin-Elmer Nelson 900 Series Interface 및 Perkin-Elmer Nelson 600 Series Link를 사용한 GPC 분석의 자동화를 위해 사용되었다. 이 시료(~5 mg/mL)는 메틸렌 클로라이드에 용해되었고, 0.45㎛ 기공 사이즈의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 시린지 필터(Nalge Nunc Intermational, Rochster, NY)를 사용해서 필터되 었고, 이 시스템으로 주입되기 위해 시료 바이얼에 놓여졌다. 분자량은 Jordi DVB mixed-bed GPC column(7.8×300 mm, Alltech, Deerfield, IL)을 사용해서 측정되었다.
열적/기계적 분석
열적 분석 및 기계적 특성이 TAC 7/DX 기기 조절기를 보유한, Pyris 1 시차주사열량계(DSC), 열중량분석기(TGA) 및 동적기계분석기(DMA)로 구성된 Perkin-Elmer 시스템, 또는 시차주사열량기(DSC)Q200 및 열중량분석기(TGA)Q50으로 구성된 Thermal advantage 시스템을 사용해서 측정되었다. Perkin-Elmer Pyris 소프트웨어가 장착된 Dell Optiplex GX110 컴퓨터 또는 Thermal Advantage University Analysis 소프트웨어가 장착된 IBM ThinkCentre 컴퓨터가 데이터의 수집 및 가공을 위해 사용되었다. 유리 전이 온도(Tg)는 질소 기체하에서 10℃/min의 가열속도로 시료(5-10 mg)를 -10℃에서 200℃로 가열하고, 10℃/min의 속도로 -10℃로 냉각하는 것을 최소 두 주기동안 실시해서 측정되었다. Tg는 반 Cp 외삽법으로 계산되었다. 중량분석의 경우, 시료(5-10 mg)는 질소 기체하에서 10℃/min의 비율로 25℃에서 400℃로 가열되고, 분해 온도(Td)는 열적 분해의 개시로 계산되었다. 영률은 정적 스트레스 대 변형율 곡선의 선형 부분의 기울기로부터 동적기계분석에 의해 압축된 디스크 위에 측정되었다.
디스크 형성
중합체 디스크는 분말상태의 시료(~160 mg)를 Carver model #3853 bench-top hydraulic press(Carver inc., Wabash, IN)를 사용해서 5분 동안 상온에서 10,000 psi의 압력을 적용하고, 13 mm의 지름과 1 mm의 두께를 보유한 디스크를 산출하기 위해 스테인레스 강철 몰드를 사용해서 제조되었다.
방사선불투과성 측정
중합체 디스크의 방사선불투과성은 의료용 플라스틱의 방사선불투과성에 대한 ASTM F 640-79 표준 시험 방법의 방법 B에 따라 임상 X-레이 기계를 사용해서 측정되었다.(ASTMF640-79. 의료용 플라스틱의 방사선불투과성에 대한 표준 시험 방법. ASTM 국제: 서부 콘쇼호켄) 요컨대, 중합체 디스크는 C-아암(arm) 단계에 놓여서 맹목적으로 1 내지 6 단계로 나뉘고, 여기서 6은 가장 어두운 단계(예컨대, 가장 X-레이에 불투명)이고 표준 알루미늄 단계 웨지(wedge)와 비교된다. C-아암 셋업은 15 ms동안 10-20 mA 전류로 70 kV가 설정된 2.5 mm 알루미늄 여과 세트가 장착된 X-레이 기기로 구성된다.
전자 현미경법
현미경 유리 커버슬립(Fisher Scintific, Fair Lawn, NJ)은 주사전자현미경(SEM) 연구를 위해 Badger Model 350-3 airbrush system(Badger Air-Brush Co., Franklin Park, IL)을 사용해 중합체(메틸 클로라이드에서 10 중량%)로 코팅되었다. 이 커버슬립은 시각적으로 균일한 코팅이 관찰될 때까지(~30초) 중합체 용액으로 스프레이 코팅되었다. 이 코팅은 12시간 동안 상온에서 건조되도록 한 후, 진공하 25℃에서 12시간 동안 용매가 완전히 제거되도록 했다. 코팅된 중합체의 양은 스프레이 전 그리고 건조 후에 기질의 무게 측정으로 평가되었다. 코팅 두께는 디 지털 마이크로미터/캘리퍼스(Flowler ProMax, Newton, MA)를 사용해서 측정되었다. SEM은 시료를 비전도질의 점착성 탭(Electron Microscopy Sciences, Fort Washington, PA)을 사용해서 적절한 홀더 위에 시료(현미경 유리 커버슬립 위에 스프레이 코팅된 중합체)를 먼저 고정시켜서 수행되었다. 이 시료는 이후 상온에서 60초 동안 스푸터(sputter) 코팅제를 사용하여 Au-Pd 아말감으로 코팅되었다(Balzers SCD 004 Sputter Coater(BAL-TEC, Tuscon, AZ). FlashBus FBG 4.2 소프트웨어를 사용한 Dell Workstation 컴퓨터가 장착된 Amary 1830 I 주사전자현미경(Amray, Inc., Bedford, MA)이 이 이미지를 수득하기 위해 사용되었다.
세포 적합성: 중합체 함유 매질
중합체의 생체 적합성을 시험하기 위해, 아이오딘화 살리실산계 중합체(4a-b 및 5a-b) 및 살리실레이트계 중합체(4c 및 5c)의 세포 독성 연구가 두가지의 다른 방법으로 시험되었다: 중합체를 함유하는 매질 내에서 세포를 배양하는 방법 및 중합체가 코팅된 표면에서 세포를 배양하는 방법. 세포 모폴로지 및 증식이 두 가지 방법을 사용해서 조사되었다.
중합체를 함유하는 매질 내에서의 세포 적합성을 평가하기 위해, 각각의 중합체(4a-c 및 5a-c)를 저장용액인 디메틸 설폭사이드(10 mg/mL; DMSO, sigma, St. Louis, MO)에 용해시킨 후, 두 가지 농도의 세포 배양 매질로 희석시켰다(0.01 mg/mL 및 0.1 mg/mL). 세포 매질은 10%의 우태혈청(fetal bovine serum)이 보강된 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(Sigma), 1 부피/부피% 글루타메이트(Sigma) 및 50 U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Sigma)으로 구성되었다. 중합체가 함유된 매 질을 24-웰 플레이트(Fisher, Fair Lawn, NJ)에 첨가하고, 중합체가 없는 매질 및 DMSO 함유 매질이 대조군으로 사용되었다.
L929 쥐섬유아세포가 Dr.K.E. Schmalenberg(Rutgers University, NJ)로부터 수득되었다. 액체 질소에 저장된 세포는 37℃ 물수조(Precision 180 Series, Thermo, Waltham, MA)에서 5분 동안 비틀리고, 95%의 가습 공기 및 5%의 CO2(ThermoForm, Steri-Cycle CO2 Incubator, Franklin, MA)를 보유한 25 cm2 플라스크(Fisher)의 습윤 배양기에서 배양되었다. 세포가 플라스크 내에서 80%의 컨플루언시(confluency)를 나타냈을 때, 매질은 진공하에서 제거되었고, 트립신(0.02 mg/mL, Sigma)용액을 첨가했다. 트립신 배양은 5분 동안 배양기에서 37℃에서 수행되었고, 세포를 플라스크 표면으로부터 탈착시켰다. 세포 펠렛은 2분 동안 2,000 RPM에서 원심분리를 통해 수득되었다(General Purpose Centrifuge; 5682 3L GP, Thermo, Flanklin, MA). L929 섬유아세포는 중합체 4a-c 및 5a-c를 함유하는 매질 내로 5×104 세포/웰로 씨드되고 3일 동안 배양되었다. 모든 실험은 3배로 수행되었다.
중합체가 함유된 매질 내 세포 모폴로지는 광학 현미경(Olympus, IX81, Center Vally, PA)을 사용해서 20 X 본비율로 시간대마다 랜덤 이미지로 관찰되고 문서화되었다. 각각의 시간대마다(1, 2, 3일), 세포수는 간 세포를 칼세인 AM(Calcain AM)으로 착색해서 측정되었다. 세포는 인산완충식염수(pH 7.4; MP Biomedical, Aurora, OH)로 두 번 세척되고, 8 μM의 칼세인 AM(Molecular Probe, Carsbad, CA)용액으로 4℃에서 40분동안 배양되었다. 칼세인 AM은 간 세포를 485 nm에서 형광을 띄게 한다. 40분의 배양 후, 형광 세기는 Cytofluor®(Applied Biosystems, Series 4000, Woodinville, CA)을 사용해서 측정되었고, 세포수는 표준선을 기준으로 계산하였다.
세포 적합성: 중합체가 코팅된 표면
아이오딘화 중합체(4a-b 및 5a-b)의 추가적인 세포 적합성 시험은 중합체가 코팅된 유리 커버슬립 위에 세포를 배양해서 수행되었다. 아이오딘화 살리실산계 중합체(4a-b, 5a-b) 및 살리실산계 중합체(4c 및 5c)를 100 mg/mL의 농도로 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 중합체 용액 두 방울 또는 세 방울을 유리 커버슬립(18 mm 지름, 0.15 mm 두께; Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 위에 첨가해서 20% 미만의 습도로 30초 동안 2,000 rpm에서 스핀 코팅제를 사용해서 균일하게 코팅했다. 중합체가 코팅된 커버슬립은 Spectrolinker XL-1500 UV 가교제(Spectronics Cops., Westbury, NY)를 사용해서 900초 동안 254 nm의 UV 광으로 멸균된 후, 12-웰 조직 배양판(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)위에 놓여졌다. (코팅되지 않은) 빈 커버슬립은 대조군으로 사용되었다. 섬유아세포는 상기 기술된 동일한 방법으로 유지되었고, 세포는 1×105 세포/웰을 보유한 중합체가 코팅된 표면에 첨가되었다.
중합체가 코팅된 표면의 세포 모폴로지 및 증식은 광학 현미경으로 조사되었다. 특정 시간대(1,2 및 3일)에서, 다중 랜덤 이미지를 측정하고, 세포수는 MicroSuiteTM 이미지 소프트웨어(Olympus, Soft Imaging Program, Center Valley, PA)에서 갯수/크기 매뉴로 계산되었다.
중합체를 함유하는 매질 및 중합체가 코팅된 표면에서의 세포 증식이 대조군과 비교되었고, Microsoft EXCEL 프로그램(Microsoft Office 2003, Microsoft, Redmond, WA)을 사용해서 95%의 신뢰도의 Student's t-test로 통계적으로 분석되었다.
모든 출판물, 특허, 및 특허 문서는 본원에 참고인용된다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 양태 및 기술을 참고로 기술되었다. 그러나, 많은 변형 및 수정이 본 발명의 의도 및 범위 내에서 수행되었음을 이해해야 한다.
Claims (38)
- 생물 분해성 아이오딘화 중합체를 포함하는 이식형 장치.
- 제1항에 있어서, 스텐트(stent), 정형외과 장치, 접골용 금속판, 맥박 조정기, 펌프, 나사, 핀, 도관, 이식조직, 봉합사, 외과용 망(surgical mesh), 미세구(microsphere), 필름, 섬유, 안구내 렌즈, 외과용 레이저, 제세동기, 맥박 조정기 또는 제세동기용 납 또는 전극, 주입 펌프, 보청기, 인공호흡기, 이식형 약물 펌프, 가슴 또는 종아리 임플란트와 같은 미용 임플란트, 결장경, 위내시경, 기관내 튜브, 기관지경, 치과 보철물, 교정 장치, 자궁내 장치, 산소공급기, 대체 관절(replacement joint), 뼈 보형물, 백악질(cement), 교체 힘줄(replacement tendon), 인공 후두, 결찰 클립, 또는 심실 보조 장치인 이식형 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아이오딘화 중합체를 포함하는 재료로 생성된 이식형 장치.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아이오딘화 중합체로 생성된 이식형 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mm 내지 약 50 mm 두께의 아이오딘화 중합체층으로 코팅된 이식형 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mm 이하의 두께의 아이오딘화 중합체층으로 코팅된 이식형 장치.
- 제1항에 있어서, 아이오딘화 중합체를 포함하는 중합체 스텐트(stent)인 이식형 장치.
- 제7항에 있어서, 아이오딘화 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 스텐트.
- 제7항에 있어서, 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트, 또는 폴리아미드, 또는 이의 혼합물을 포함하는 스텐트.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아이오딘화 폴리언하이드라이드, 아이오딘화 폴리에스테르, 아이오딘화 폴리카보네이트, 또는 아이오딘화 폴리아미드를 포함하는 이식형 장치.
- 제10항에 있어서, 아이오딘화 폴리언하이드라이드, 아이오딘화 폴리에스테르, 아이오딘화 폴리카보네이트, 또는 아이오딘화 폴리아미드가 아이오딘화 아릴 링을 포함하는 이식형 장치.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 아미노산 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:
- 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅰ)의 잔기를 포함하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅰ)
[상기 화학식에서, 적어도 하나의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 아이오도이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8의 나머지는 독립적으로 H 또는 아이오도이며;L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄 형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자가 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제14항에 있어서, R3 및 R7이 각각 아이오도인 이식형 장치.
- 제14항에 있어서, R1, R3, R5, 및 R7이 각각 아이오도인 이식형 장치.
- 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅱ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅱ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅲ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅲ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형, 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 선택적으로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅳ)를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅳ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 교체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅴ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅴ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅵ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅵ)
[상기 화학식에서, L은 1 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅶ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅶ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제13항에 있어서, 하나 이상의 하기 화학식(Ⅷ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 아이오딘화 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 장치:화학식(Ⅷ)
[상기 화학식에서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 교체될 수 있고; 상기 사슬에서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -아릴-, 또는 -N(R)-로 치환될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며; 임의의 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 시아노, 니트로, 할로, 또는 히드록시로 치환된다.] - 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 이 중 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 교체되고, 선 택적으로 하나 이상의 옥소 치환체가 탄소에 치환되는 이식형 장치.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 이 중 하나 이상의 탄소 원자가 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 교체되고, 선택적으로 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체가 탄소에 치환될 수 있는 이식형 장치.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 이 중 하나 이상의 탄소 원자가 선택적으로 (-0-) 또는 (-NR-)로 교체되고, 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환체가 이 사슬의 탄소에 치환되는 이식형 장치.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 하나 이상의 옥소 치환체가 이 사슬의 탄소에 선택적으로 치환되는 이식형 장치.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬로, 하나 이상의 옥소 치환체가 이 사슬의 탄소에 선택적으로 치환되는 이식형 장치.
- 제28항에 있어서, L이 -CH2CH2CH2CH2-인 이식형 장치.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -C(=O)(CH2)nC(=O)-이고; n이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 이식형 장치.
- 하나 이상의 하기 화학식(Ⅹ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 의료 장치:화학식(Ⅹ)
- 제31항에 있어서, 스텐트(stent), 정형외과 장치, 접골용 금속판, 맥박 조정기, 펌프, 나사, 핀, 도관, 이식조직, 봉합사, 외과용 망(surgical mesh), 미세구(microsphere), 필름, 섬유, 안구내 렌즈, 외과용 레이저, 제세동기, 맥박 조정 기 또는 제세동기용 납 또는 전극, 주입 펌프, 보청기, 인공호흡기, 이식형 약물 펌프, 가슴 또는 종아리 임플란트와 같은 미용 임플란트, 결장경, 위내시경, 기관내 튜브, 기관지경, 치과 보철물, 교정 장치, 자궁내 장치, 산소공급기, 대체 관절(replacement joint), 뼈 보형물, 백악질(cement), 교체 힘줄(replacement tendon), 인공 후두, 결찰 클립, 또는 심실 보조 장치인 이식형 의료 장치.
- 하나 이상의 하기 화학식(Ⅸ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 폴리언하이드라이드를 포함하는 이식형 의료 장치:화학식(Ⅸ)
상기 화학식에서, L은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 분지쇄형 또는 비분지쇄형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. - 제33항에 있어서, L이 8개의 탄소 원자를 보유하는 2가의 비분지쇄형 포화 탄화수소 사슬인 이식형 의료 장치.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 잔기를 포함하는 기본 골격을 보유하는 폴리언하이드라이드를 포함하는 바 디(body) 및 이 바디 위에 코팅된 생물 분해성 아이오딘화 중합체를 포함하는 이식형 의료 장치.
- 제35항에 있어서, 스텐트(stent), 정형외과 장치, 접골용 금속판, 맥박 조정기, 펌프, 나사, 핀, 도관, 이식조직, 봉합사, 외과용 망(surgical mesh), 미세구(microsphere), 필름, 섬유, 안구내 렌즈, 외과용 레이저, 제세동기, 맥박 조정기 또는 제세동기용 납 또는 전극, 주입 펌프, 보청기, 인공호흡기, 이식형 약물 펌프, 가슴 또는 종아리 임플란트와 같은 미용 임플란트, 결장경, 위내시경, 기관내 튜브, 기관지경, 치과 보철물, 교정 장치, 자궁내 장치, 산소공급기, 대체 관절(replacement joint), 뼈 보형물, 백악질(cement), 교체 힘줄(replacement tendon), 인공 후두, 결찰 클립, 또는 심실 보조 장치인 이식형 장치.
- 제35항에 있어서, 생물 분해성 아이오딘화 중합체가 제12항 또는 제13항에 기재된 아이오딘화 폴리언하이드라이드인 이식형 의료 장치.
- 제12항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 아이오딘화 폴리언하이드라이드.
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