KR20040089082A - 폴리무수물의 개선된 합성 - Google Patents

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KR20040089082A
KR20040089082A KR10-2004-7007821A KR20047007821A KR20040089082A KR 20040089082 A KR20040089082 A KR 20040089082A KR 20047007821 A KR20047007821 A KR 20047007821A KR 20040089082 A KR20040089082 A KR 20040089082A
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KR10-2004-7007821A
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카쓰린 이. 유리치
로버트 씨. 슈멜처
테오도르 제임스 애너스테이션
브리언트 제이. 퓨딜
리차드 디. 우드
수셀라 카나마싸르디
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루트거스, 더 스테이트 유니버시티
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Abstract

본 발명은 화학식 HO-C(=O)R1-X-R2-X-R1-C(=O)-O-H의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 화학식 I의 화합물을 중합하여 치료학적 활성 화합물을 함유하는 중합체를 제공할 수 있다. 상기 본 발명의 화합물에서, 각각의 R1은 중합체의 가수분해시 치료학적 활성 화합물을 제공하는 기이고; 각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합 또는 아미드 결합이고; R2는 결합기이다.

Description

폴리무수물의 개선된 합성 {Improved Synthesis of Polyanhydrides}
방향족 또는 지방족 무수물을 포함하는 중합체는 다양한 용도에 대해 수년에 걸쳐 심도있게 연구되어 왔다. 예를 들어, 1930년대에는 직물 산업에 사용하기 위해 지방족 폴리무수물을 포함하는 섬유를 제조하였다. 1950년대 중반에는 필름 및 섬유 형성 특성이 개선된 방향족 폴리무수물을 제조하였다. 보다 최근에는 보다 큰 열 및 가수분해 안정성 및 약물 서방 특성을 갖는 폴리무수물을 합성하려는 시도가 있었다. 미국 특허 제 4,757,128호 및 제 4,997,904호에는 이산 및 아세트산 무수물의 순수한 단리된 예비중합체로부터 약물 서방 특성이 개선된 방향족 폴리무수물을 제조하는 것이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,888,176호에는 중량평균 분자량이 20,000 초과이고 고유 속도가 0.3 dL/g 초과인 지방족 결합을 갖는 폴리무수물 및 생물학적 활성 물질로부터 균질 중합체 기질로서 제조된 생체침식성 조절 방출 장치가 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,857,311호에는 지방족 및 방향족 잔기의 분포가 균일한 폴리무수물 중합체를 포함하는 생체활성 화합물의 조절 전달을 위한 또다른 생체침식성 기질 물질이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,264,540호에는 상처 봉합 장치에 사용하기 위한 파라 치환된 비스-방향족 디카르복실산으로부터 제조된 생체적합성 및 생체분해성 방향족 폴리무수물이 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물은 높은 용융 및 유리 전이 온도를 나타내며, 안정성이 감소되므로 제조하기 어렵다.
폴리무수물 중합체성 매트리스는 또한 정형외과 및 치과 적용에 있어서의 용도가 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,886,870호에는 생체적합성, 소수성 폴리무수물 기질을 포함하는, 인공 보철물 및 이식물에 유용한 생체침식성 용품이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 5,902,599호에는 무수물 또는 이산 예비중합체의 중합에 의해 형성되는, 다양한 치과 및 정형외과 적용에 사용하기 위한 생체분해성 중합체 망상체가 개시되어 있다. 상기 중합체 또는 매트리스는 이산 화합물의 일부로서의 활성제가 있거나 없거나 의학적 적용에 유용하다.
발명의 요약
당업계에 보고된 폴리무수물 중합체의 제조를 위한 복합 이산 전구체의 제조는 보호 및 탈보호를 포함한 다중 단계를 요구할 수 있다. 별도의 결합, 예를 들어 에스테르 또는 아미드가 골격에 포함될 경우, 예비중합체의 형성 이전에 산기를보호하는데 필요한 추가의 단계는 예비중합체의 수율을 감소시킬 수 있다. 현재, 폴리무수물 중합체성 화합물, 바람직하게는 제약학적 활성제를 함유하는 화합물의 제조에 필요한 이산 전구체를 제공하는 효과적인 방법에 대한 요구가 있다. 이산 전구체는 1단계 합성법을 이용하여 제조할 수 있으며, 이같은 1단계 합성법은 보다 복잡하게 제조된 이산 전구체에 비해 보다 높은 수율로, 보다 적은 단계를 이용하여, 그리고 보다 높은 순도로 (최소의 정제를 요구) 이산 전구체를 제공한다.
본 발명은 2 당량 이상 내지 약 50 당량의 유기 염기의 존재 하에서, 임의로 적합한 용매에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 생성하는 개선된 1단계 방법을 제공한다.
상기 식들에서,
각각의 R1은 유기 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
R2는 유기 기이고;
R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 라디칼이고;
각각의 X2는 할로겐이다.
전형적으로, 폴리무수물 중합체는 랭거 (Langer) 및 돔 (Domb)의 방법에 의해 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Domb, A.; Langer, R.Journal of Polymer Science: Part A 1987, 25, 3373-3386] 참조). 폴리(무수물-에스테르)는 가스 진공 다기관 (manifold)에 부착된 자기 교반 바를 갖는 사이드-암 (side-arm) 시험 튜브에서 예비중합체 중간체를 이용하여 용융 축합 중합에 의해 유사한 방식으로 합성하였다. 전형적으로, 단량체를 반응 혼합물이 고체화될 때까지 약 180℃에서 진공 하에서 (< 2 mmHg) 중합하고, 반응 용기를 교반하면서 건조 질소로 플러싱 (flushing)하였다. 반응이 진행됨에 따른 중합체 용융물의 증가된 점도에 기인한 불완전한 혼합은 중합 시간을 연장시키고 심지어 밀리그램 규모의 저분자량 중합체를 초래하였다. 그리고, 중합체 용융물의 일부는 불완전한 혼합에 기인한 고도로 편재된 온도 때문에 국소적 분해를 겪었다. 이로써 색이 암갈색인 중합체가 생성되었다.
본 발명은 또한 약 40℃ 내지 약 300℃의 온도에서 하기 화학식 V의 화합물을 중합하는 것을 포함하며, 중합하는 동안 화학식 V의 화합물을 기계적으로 혼합하는, 골격에 하나 이상의 화학식 IV의 단위를 포함하는 폴리무수물 중합체의 제조 방법을 제공한다.
상기 식들에서,
각각의 R1은 유기 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
R2는 유기 기이고;
각각의 R8은 화학식 -C(=O)(C1-4)알킬을 갖는 기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
각각의 R1은 클로로페닐기이고;
각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합 또는 티오에스테르 결합이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
R2는 결합기이다.
본 발명의 중합 방법은 화학식 I의 이산의 아실화에 의해 제조된 화학식 V의 이무수물을 이용한다. 본 발명의 동적 중합을 이용하여 제조된 중합체는 평균 분자량이 약 1500 달톤 내지 약 1,000,000 달톤일 수 있으며, R1, R2및 X는 상기 주어진 것과 동일한 의미를 갖는다. 중합체 구조 내에 함유된 R1기를 형성하는 화합물은 하나의 카르복실산기 및 하나 이상의 아민, 티올, 알코올 또는 페놀기를 가질 수 있다. 따라서, R1이 치료제 (약물)의 잔기일 경우, 상기 중합체는 숙주의 임의의 부위에 중합체 분해 작용과 같은 조절된 방식으로 약물을 전달하는 효과적인 수단을 제공하는 약물 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.
폴리무수물 물질은 광범위하게 연구되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제 4,757,128호, 제 4,997,904호, 제 4,888,176호, 제 4,857,311호 및 제 5,264,540호, 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 99/12990호, WO 02/09769호 및 WO 02/09767호를 참조한다. 본 출원인은 높은 평균 분자량을 갖는 무수물 중합체가, 보다 낮은 평균 분자량을 갖는 중합체가 갖지 않는 예상치 않은 유리한 특성을 가짐을 밝혀내었다. 예를 들어, 고분자량의 폴리무수물은 전형적으로 보다 큰 기계적 강도 및 보다 높은 안정성을 갖는다. 그리고, 고분자량 폴리무수물은 보다 경질이고 두꺼운 코팅으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 평균 분자량이 약 120,000 달톤 이상인, 복수개의 무수물 결합을 갖는 골격을 포함하는 중합체를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 중합체는 평균 분자량이 약 130,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 140,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 150,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 175,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 200,000 달톤 이상이다. 보다 바람직한 것은 평균 분자량이 약 300,000 달톤 이상인 중합체이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 500,000 달톤 이상이다. 또다른 특정 중합체는 평균 분자량이 약 600,000 달톤 이상이다. 또다른 특정 중합체는 평균 분자량이 약 750,000 달톤 이상이다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 99/12990호, WO 02/09769호 및 WO 02/09767호에는 중합체 골격에 아릴기를 갖는 무수물 중합체가 보고되어 있다. 본 출원인은 높은 평균 분자량을 갖는 무수물 중합체가 보다 낮은 평균 분자량을 갖는 중합체가 갖지 않는 예상치 않은 유리한 특성을 가짐을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 무수물 결합 복수개, 및 아릴 함유 기 복수개를 갖는 골격을 포함하고, 평균 분자량이 약 40,000 달톤 이상인 중합체를 제공한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 99/12990호, WO 02/09769호 및 WO 02/09767호에는 분해되어 (예를 들어 가수분해되어) 치료제를 제공하는 아릴 무수물 중합체가 보고되어 있다. 본 출원인은 높은 평균 분자량을 갖는 무수물 중합체가 보다 낮은 분자량을 갖는 중합체가 갖지 않는 예상치 않은 유리한 특성을 가짐을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 기 복수개를 포함하는 골격을 포함하고, 평균 분자량이 약 40,000 달톤 이상인 중합체를 제공한다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 아릴 함유 기이고;
각각의 X는 독립적으로 아미드 결합, 에스테르 결합, 티오아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
R2는 결합기이다.
바람직하게는, 아릴 함유 중합체는 평균 분자량이 약 50,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 60,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 70,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 80,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 90,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 100,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 150,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 200,000 달톤 이상이다. 또다른 구체적인 중합체는 평균 분자량이 약 250,000 달톤 이상이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV의 반복 단위가 상이한 R1기, 상이한 R2기, 상이한 X 기 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있는, 골격에 화학식 IV의 단위 하나 이상을 포함하는 폴리무수물 공중합체를 제공한다. 본 발명은 또한 각각의 반복 단위의 퍼센트 및 결합이 화학식 V의 각각의 상응하는 화합물의 퍼센트 및 결합과 동일한, 화학식 V의 화합물 2종 이상의 혼합물을 중합하는 것을 포함하고, 동적 중합을 이용하여 약 40℃ 내지 약 300℃에서 기계적으로 교반하면서 수행하는 폴리무수물 공중합체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 본 명세서에 기재된 합성 중간체 및 합성 절차를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1 및 2는 고진공 (< 2 mmHg)을 유지하면서 용융된 혼합물을 강하게 교반하여 동적 용융 축합 중합하는 두 가지 장치를 도시한다.
도 3은 고진공을 유지하면서 용융 축합하여 중합하는데 유용한, 자기 교반 바를 갖는 사이드-암 시험 튜브이다.
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 2001년 11월 23일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/333,247호, 및 2001년 11월 23일에 출원된 미국 가특허 출원 제 60/333,226호로 우선권을 주장하며, 상기 출원은 본 명세서에 참고로 인용된다.
정부 권리의 진술
본 발명은 NIH 인가 제 DE 13207호의 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.
본 발명은 2 당량 이상 내지 약 50 당량의 유기 염기의 존재 하에서, 임의로 적합한 용매에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 형성하는 1단계 방법을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 식들에서,
각각의 R1은 유기 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
R2는 결합기이고;
R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 라디칼이고;
각각의 X2는 할로겐이다.
일 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 아릴, (C1-8)알킬렌, (C2-8)알케닐렌, 헤테로아릴, (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알케닐이다.
X가 티오아미드 결합인 화합물의 제조는 아미드 결합을 갖는 화학식 I의 화합물을 예를 들어 라웨손 시약과 같은 >C(=O) 기를 >C(=S) 기로 전환시키는 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 중합체의 파괴시 치료제가 되는 하나 이상의 기를 골격에 포함하는 중합체를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 치료제의 예로는 항염증제, 진통제, 마취제, 해열제, 방부제 또는 항균제 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 등을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료학적 활성 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 가수분해, 효소적 절단 또는 다른 중합체의 파괴 기작 시 방출될 수 있는 치료학적 활성 화합물 (약물)일 수 있으며; 각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고; R2는 유기 기이다.
R2기는 전형적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤인 2가 유기 라디칼이다. 보다 바람직하게는, R2는 분자량이 약 40 달톤 내지 약 300 달톤이다.
보다 구체적으로, R2는 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된다.
R3기는 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민 또는 티올기를 포함하는 유기 라디칼이다. R3기의 비제한적 예로는 히드록시알킬렌, 아미노알킬렌 또는 티오알킬렌기를 들 수 있다. 특정 R3기의 예로는 예를 들어, HO(C1-6)알킬렌; HS(C1-6)알킬렌 또는 R6HN(C1-6)알킬렌 등을 들 수 있으며, 여기서 R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 저분자량 약물 분자 (치료제)로부터 형성된다.
R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 기이고;
R4는 수소, 할로, -NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
R5는 수소, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 -C(O)C1-4알킬이다. 따라서, 화학식 I의 이산은 상기 저분자량 약물을 포함하는 중합체성 약물 전달 시스템의 중합체 골격이다.
일 실시양태에서, 각각의 X는 아미드 결합이거나, 각각의 X는 에스테르 결합이다. 또다른 실시양태에서, 하나의 X는 아미드 결합이고, 하나의 X는 에스테르 결합이다.
화학식 II의 화합물은 그 분자 구조 내에 하나의 카르복실산기를 함유한다. 그리고, 약물은 그 구조 내에 하나 이상의 히드록시 (-OH) 기, 아민 (-NHR6) 기, 티올 (-SH) 기를 함유한다. 바람직한 R3기의 예로는 -OH,-SH,-NH2, 또는 -HNR6(여기서, R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. R4기의 예로는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 아미노, 할로(C1-C6)알킬, (할로)아릴 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 R4기는 -NH2, -NHAc, -Cl, 2,4-디플루오로페닐, 클로로메틸, 디플루오로메틸, -CF3등이다.
적합한 생물학적 활성 화합물의 예로는 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파, 레보도파, 에토돌락, 세파클로르, 카프토프릴 등을 들 수 있다.
정의
달리 기재되지 않는다면 하기 정의가 사용된다: 할로겐 또는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시 등은 직쇄 및 분지쇄 기 둘 다를 나타내지만, "프로필"과 같은 개별 라디칼에 대한 지칭은 직쇄 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체가 특히 지칭된다.
본 명세서에 사용된 "아릴 함유 기"는 그 구조에 하나 이상의 아릴기를 갖는 유기 화합물의 잔기이다.
아릴은 하나 이상의 고리가 방향족인 약 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 페닐 라디칼 또는 오르토 융합된 비시클릭 탄소고리 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴은 비페록시드 산소, 황 및 N(X) (여기서, X는 없거나, H, O, (C1-6)알킬, 페닐 또는 벤질임)로 구성되는 군으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 탄소로 구성된 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 부착된 라디칼, 및 그로부터 유도된 8 내지 10개의 고리 원자의 오르토 융합된 비시클릭 헤테로환의 라디칼, 특히 아릴 유도체 또는 그에 프로필렌, 트리메틸렌, 또는 테트라메틸렌 디라디칼을 융합시킴으로써 유도된 것을 포괄한다.
용어 에스테르 결합은 -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-을 의미하고; 용어 아미드 결합은 -N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-을 의미하고; 용어 티오에스테르 결합은 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-을 의미하고; 용어 티오아미드 결합은 -N(R)C(=S)- 또는 -C(=S)N(R)- (여기서, 각각의 R은 적합한 유기 라디칼, 예를 들어, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 (C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴 (C1-C6)알킬임)을 의미한다.
용어 "아미노산"은 D 또는 L 형태의 천연 아미노산 (예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val), 및 비천연 아미노산 (예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)의 잔기를 포함한다. 상기 용어는 또한 통상의 아미노 보호기 (예를 들어 , 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)를 갖는 천연 및 비천연 아미노산, 및 카르복시 말단에서 보호된 (예를 들어, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 α-메틸벤질 아미드로서) 천연 및 비천연 아미노산을 포함한다. 다른 적합한 아미노 및 카르복시 보호기는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.] 및 그의 인용 문헌 참조).
용어 "펩티드"는 2 내지 35개의 아미노산 서열 (예를 들어 상기 정의된 것과 같음) 또는 펩티드 잔기를 기재한다. 상기 서열은 선형 또는 고리형일 수 있다. 예를 들어, 고리형 펩티드는 서열에 2개의 시스테인 잔기 사이의 이황화 다리의 형성으로부터 제조되거나 기인할 수 있다. 바람직하게는 펩티드는 3 내지 20개의 아미노산, 또는 바람직하게는 5 내지 15개의 아미노산을 포함한다. 펩티드 유도체는미국 특허 제 4,612,302호; 제 4,853,371호; 및 제 4,684,620호에 개시된 바와 같이, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 특히 본 명세서에 인용된 펩티드 서열은 좌측에 아미노 말단 및 우측에 카르복시 말단으로 쓰여진다.
용어 "치료제"는 포유동물에게 투여시 유익한 치료 효과를 제공하는 임의의 화합물을 포함한다. 상기 용어에는 항염증제, 진통제, 마취제, 해열제, 방부제 또는 항균제 화합물이 포함된다.
용어 "동적 중합 또는 기계적 혼합"은 중합 장치가 용융된 중합 혼합물을 강하게 교반할 수 있는 화학식 I의 화합물을 중합하는 방법을 지칭한다. 이는 중합 혼합물의 불완전한 혼합 때문에 변색을 최소화할 것이다.
본 발명은 예를 들어 폴리무수물을 제조하는데 유용한 다양한 종류의 (wide array) 이산 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 제공한다. 따라서, "유기 기" R1의 성질은 본 발명의 합성 방법을 방해하지 않는 한 문제되지 않는다. 유기 기는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 임의의 유기 화합물일 수 있다. 일 실시양태에서, 유기 기는 1 내지 100개의 탄소 원자를 포함하고; 유기 기는 또한 많은 헤테로원자 및(또는) 작용기, 및 모노, -디- 및 폴리-시클릭 고리, 및 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 유기 기는 1 내지 50개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 유기 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 전형적으로, 유기 기는 약 500 amu 미만의 분자량을 갖는다. 일 실시양태에서, 유기 기는 약 300 amu 미만의 분자량을 갖는다.또다른 실시양태에서, 유기 기는 약 200 amu 미만의 분자량을 갖는다. 일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 중합체 골격에 치료제를 갖는 무수물 중합체의 제조에 유용한 이산 중간체의 제조에 유용하며, 따라서 "유기 기" R1은 치료제의 잔기일 수 있다.
이산 합성
화학식 I의 화합물을 제조하는 대표적인 일반적 방법은 반응식 1에 예시되어 있다. 유리 (비보호) 살리실레이트 (6)는 약 2 당량 이상 내지 약 50 당량의 유기 염기, 예를 들어 피리딘 등의 존재 하에서, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸 포름아미드 (DMF) 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 이산 할라이드 (7)와 직접적으로 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 테트라히드로푸란 (THF) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF)와 같은 용매를, 화학량론적 양의 피리딘의 존재 하에서 사용한다. 또다른 실시양태에서, 과량의 피리딘이 존재하거나, 피리딘은 공용매로서, 예를 들어 피리딘 1부에 대해 THF 3부 (부피비)로 사용된다. 또다른 실시양태에서, 유기 염기 이외에는 용매가 없다.
본 방법은 살리실레이트, 6의 산 기를 보호할 필요가 없다. 그리고, 적절한적합한 용매로 세척하는 것을 제외하고는 이산 생성물 (1)을 더 정제할 필요가 없다. 이는 생성물 (I)과 형성될 수 있는 임의의 부산물 사이의 큰 용해도 차이 때문이다. 용매의 선택은 사용되는 살리실레이트의 용해도 특성에 의존한다. 수득된 전환물은 정량적이며 단리된 수율은 80％ 초과이다.
중합
본 발명의 방법에 의한 생체적합성, 생체분해성 폴리무수물 중합체는 가치있는 물리적 및 화학적 특성을 갖는 다양한 유용한 생성물의 제조에 사용될 수 있다. 폴리무수물 중합체는 예를 들어, 생물학적 활성 화합물의 전달, 필름, 코팅, 의학적 이식물, 의학적 이식물을 위한 코팅 등의 제조와 같은 적용에 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 중합체는 다양한 의학적 이식물의 설계를 위한 상이한 기하학적 형태를 갖는 페이스트 또는 필름, 코팅, 미소구 및 섬유로 쉽게 가공될 수 있다. 상기 중합체는 예를 들어 용매 캐스팅, 용액 또는 현탁액의 분무, 압축 성형 및 압출과 같은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 완성된 용품 또는 코팅으로 가공될 수 있다. 이러한 적용의 예로는 의학적, 치과적 및 화장료적 용도를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
의학적 이식물 적용의 예로는 폴리무수물을 이용하여 관상 이식물 및 부목, 골 플레이트, 봉합물, 이식가능 센서, 이식가능 약물 전달 장치, 조직 재생을 위한 부목, 및 알려진 시간 내에 무독성 성분으로 분해하는 다른 용품과 같은 성형 용품을 제조하는 것을 들 수 있다. 그리고, 상기 중합체를 이용하여 관상 이식물 및 부목, 골 플레이트, 봉합물, 이식가능 센서, 이식가능 약물 전달 장치, 조직 재생을 위한 부목, 및 활성 화합물의 방출을 필요로 할 수 있는 다른 용품과 같은 용품의 코팅층을 제조할 수 있다.
본 발명의 방법으로부터 제조된 중합체는 또한 구강 제제 및 스킨 모이스처라이저, 클렌저, 패드, 석고, 로션, 크림, 겔, 연고, 용액, 샴푸, 태닝 제품 및 국소 적용을 위한 립스틱과 같은 제품에 혼입될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 적합하게 작용기화된 화합물로부터 제조된 중합체를 제조하는 방법을 제공하지만, 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 중합체의 기계적 및 분해 특성은 중합체 골격의 결합기 (R2)를 변형함으로써 조절될 수 있다. 화학식 I의 화합물로부터 제조된 중합체는 동종중합체, 즉, 화학식 IV의 동일한 반복 단위를 갖는 것일 수 있거나, 공중합체, 즉 화학식 IV의 반복 단위가 상이한 R1기, 상이한 R2기, 상이한 X 기 또는 그의 임의의 조합을 갖는, 하나 이상의 화학식 IV의 반복 단위를 갖는 것일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법으로부터 제조된 중합체는 생물학적 활성 화합물 및 결합기 (R2)가 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 티오아미드 결합, 또는 그의 혼합을 통해 함께 결합된 골력을 포함한다. 에스테르, 티오에스테르, 아미드 및(또는) 티오아미드 결합의 존재 때문에, 중합체는 가수분해되거나, 효소적으로 또는 다른 식으로는 생리학적 조건 하에서 분해되어 생물학적 활성 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법으로부터 제조된 중합체는 특히 생물학적 활성 화합물의 조절 방출원으로서, 또는 생물학적 활성 화합물을 선택 영역으로 국소적으로 전달하기 위한 매질로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법으로부터 제조된 중합체는 치료제를 인간 환자의 체내의 선택 영역 (즉, 종양 내 또는 근처)으로 국소적으로 전달하기 위해 사용될 수 있으며, 중합체의 분해는 치료제의 국소적, 조절 방출을 제공한다.
본 발명의 동적 중합을 이용하여 제조된 폴리무수물은 평균 분자량이 약 1500 달톤 내지 약 1,000,000 달톤이다. 바람직한 방향족 폴리무수물은 평균 분자량이 약 10,000 달톤 내지 약 200,000 달톤 이하이다. 평균 분자량 (Mw)은 좁은 분자량 폴리스티렌 표준에 대해 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)를 이용하여 측정한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 동적 중합을 이용하여 제조된 중합체는 평균 분자량이 약 1500 달톤 내지 약 100,000 달톤 이하이다.
중합체
본 명세서에 제공된 도면에 도시된 중합 장치는 동적 중합을 촉진하기 위해 설계된 것이며, 밀리그램 및 그램 규모 둘 다의 고분자량 물질을 제공한다. 그러나, 중합은 기계적 혼합 장비 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행한다. 본 발명의 방법에 따른 중합체의 제조에 적합한 장비 및 방법의 예로는 혼합기, 스크류형 압출기, 리본형 혼합기, 왕복 벤투리 턴스크류 (reciprocating venturi turn-screw) 혼합기 압출기, 인라인 (inline) 고정 혼합기 장착 압출기, 밴버리 (Banbury) 혼합기, 원추형 스크류 혼합기, 복합 나선 혼합기, 개방 나선 블레이드 혼합기, 나사송곳형 (auger-type) 블레이드 혼합기, 닻형 (anchor-type) 블레이드혼합기 또는 다축 혼합기 등을 들 수 있다.
화학식 I의 이산/전구체로부터 폴리무수물 중합체를 제조하는 동적 중합 방법의 일 실시양태가 본 발명의 추가의 실시양태로서 제공된다. 예시적인 방법은 반응식 II에 나타나 있으며, 일반적 라디칼의 의미는 달리 주어지지 않는다면 상기 주어진 바와 같다. 예를 들어, 폴리무수물 중합체는 반응식 II에 예시된 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 화학식 I의 전구체로부터 제조될 수 있다. 이산/전구체 Ia는 아세트산 무수물을 사용하여 아실화한다 (예를 들어, 문헌 [Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99 (1996)] 참조). 아세트산 또는 아세트산 무수물을 제거한 후, 아세틸화된 화합물 Ib를 교반하고, 약 40℃ 내지 약 300℃의 온도에서 진공 하에서 가열하여 중합을 수행하고 아세트산을 제거한다. 바람직하게는, 중합 혼합물을 약 100℃ 내지 약 220℃의 온도에서 가열한다. 보다 바람직하게는 중합 온도는 약 100℃ 내지 약 180℃이다. 중합하는 동안 단량체 혼합물을 기계적으로 교반한다. 전형적으로, 중합 혼합물을 분당 약 40 회전 (rpm) 내지 약 200 rpm, 바람직하게는 약 50 rpm 내지 약 150 rpm의 속도로 교반한다. 이로써 무수물 중합체, IIa를 수득한다.
동적 중합 방법의 제2 실시양태는 반응식 II에서 중간체 전구체/예비중합체의 단리 및 정제를 포함한다. 예를 들어, 이산/전구체 Ia (반응식 II)를 상기 기재된 바와 같이 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화한다. 상기 실시양태에서, 아세트산 또는 아세트산 무수물의 전부가 아닌 일부가 증류에 의해 제거된다. 예비중합체 Ib는 적합한 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 결정화하여 유도한다. 예를 들어, Ib의 제조에서, 50 내지 80％의 아세트산 또는 아세트산 무수물이 증류에 의해 제거되며, 에틸 에테르 및 석유 에테르의 혼합물의 첨가에 의해 결정화하여 예비중합체를 제조한다. 상기 실시양태에서, 정제된 예비중합체 Ib를 개별 작동으로 단리 및 중합한다. 예를 들어, 정제된 Ib (반응식 II)를 여과 및 진공 건조에 의해 단리한 다음, 기계적으로 교반하고, 약 40℃ 내지 약 300℃의 온도에서 진공 하에서 가열하여 중합을 수행하고 아세트산 무수물을 제거한다. 중합하는 동안 예비중합체를 기계적으로 교반한다. 전형적으로, 중합 혼합물을 약 40 rpm 내지 200 rpm, 바람직하게는 약 50 rpm 내지 150 rpm의 속도에서 교반한다. 이로써 무수물중합체를 수득한다.
간단하고 저렴하며 쉽게 구입가능한 성분을 이용하여 중합을 변형함으로써, 고진공 (< 2 mmHg)을 유지하면서 용융된 중합 혼합물을 강하게 교반하는 중합 장치를 구성한다. 전형적인 실험실 교반 모터를 이용하여 소 (< 1 g) 및 중 (1 g 내지 100 g) 규모의 중합 둘 다를 수행할 수 있다. 기계적 교반기를 이용한 동적 혼합에 적합한 중합 용기의 예는 배치 크기의 함수로서 도 1 및 2에 예시되어 있다. 본 발명의 동적 혼합은 분자량이 증가된 중합체를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서 전구체가 상이한 R1기, 상이한 R2기, 상이한 X 기, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 화학식 V의 중합체 전구체의 혼합물로부터 폴리무수물 공중합체를 제조하는 중합 방법이 제공된다. 예를 들어, 폴리무수물 공중합체는 본 발명의 방법에 의해 화학식 V의 전구체의 혼합물로부터 제조할 수 있다. 각각의 전구체에서, R1기, R2기 또는 X 기 중 하나 이상은 제2 전구체의 상응하는 기와 다르며, 예를 들어, 2개의 상이한 전구체에서 2개의 R1기는 분해시 상이한 치료제를 제공할 수 있다.
치료학적 활성제
본 발명의 폴리무수물 화합물은 예를 들어, 미국 특허 제 6,486,214호에 개시된 것과 같은 다수의 저분자량 치료학적 활성제 (약물)을 위한 분해성 중합성 약물 전달 시스템으로서 기능할 수 있음이 밝혀졌다. 폴리무수물을 통해 분해성 공중합체로 결합될 수 있는 약물은 하기 특성을 갖는다. 상기 약물은 바람직하게는약 1,000 달톤 이하의 낮은 분자량을 갖는다. 상기 약물은 그 분자 구조 내에 하나 이상의 카르복실산기를 갖는다. 그리고, 상기 약물은 그 구조 내에 하나 이상의 히드록시 (-OH), 아민 (-NHR6), 또는 티올 (-SH) 기를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R1은 화학식 VI의 화합물로부터 유도된다.
<화학식 VI>
상기 식에서,
R3은 아민, 티올 또는 히드록시기이고; R4는 수소, 할로, -NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고; R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 -C(O)C1-4알킬이다.
또다른 실시양태에서 각각의 R1은 중합체의 가수분해시 치료제가 되는 아릴 함유 기이다.
또다른 실시양태에서 각각의 치료제는 독립적으로 카르복실산기 및 하나 이상의 아민, 티올 또는 히드록시기를 포함하는 항염증제, 진통제, 마취제 또는 해열제 화합물이다.
결합기 "R 2 "
본 발명의 중합체에서 결합기 "R2"의 성질은 본 발명의 중합체가 적합한 기계적 특성 및 선택된 치료적 적용을 위한 방출 동역학을 갖는다면 중요하지 않다. 결합기 R2는 전형적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤인 2가 유기 라디칼이다. 보다 바람직하게는, R2는 분자량이 약 40 달톤 내지 약 300 달톤이다.
결합기 R2는 전형적으로 표준 결합 길이 및 각을 이용한 길이가 약 5 Å 내지 약 100 Å이다. 보다 바람직하게는, 결합기 L은 길이가 약 10 Å 내지 약 50 Å이다.
결합기는 생물학적으로 불활성일 수 있거나, 그 자체가 생물학적 활성을 가질 수 있다. 또한, 결합기는 중합체의 특성을 변형시키는데 (예를 들어 분지를 위해, 가교 결합을 위해, 다른 분자 (예를 들어 또다른 생물학적 활성 화합물)을 중합체에 첨가하기 위해, 중합체의 용해도를 변화시키기 위해, 또는 중합체의 생체분포를 수행하기 위해) 사용될 수 있는 다른 작용기 (히드록시기, 머캅토기, 아민기, 카르복실산 등 포함)를 포함할 수 있다.
구체적 및 바람직한 값
라디칼, 치환기, 기 및 범위에 대해 본 명세서에 열거된 구체적 및 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이며, 이는 다른 값 또는 라디칼 및 치환기에 대한 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
구체적으로, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있고; (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있고; (C3-C6)시클로알킬(C1- C6)알킬은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸 또는 2-시클로헥실에틸일 수 있고; (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있고; (C1-C6)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 부타노일일 수 있고; (C1-C6)알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있고; (C1-C6)알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오일 수 있고; (C2-C6)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시 또는 헥사노일옥시일 수 있고; 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이소옥사조일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜 (또는 그의 N-옥시드), 티에닐, 피리미디닐 (또는 그의 N-옥시드), 인돌릴, 이소퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드) 또는 퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드)일 수 있다.
R2에 대한 구체적인 값은 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C12)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, -OP(=O)O(C1-C12)알킬, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된다.
R2는 탄소 원자가 1 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된다.
R2에 대한 또다른 구체적인 값은 -(CHR9)4- (여기서, 각각의 R9는 수소, -C(=O)(CH2)10CH3또는 -OP(=O)O(CH2)10CH3임)이다.
R2에 대한 또다른 구체적인 값은 아미노산이다.
R2에 대한 또다른 구체적인 값은 펩티드이다.
R2에 대한 또다른 구체적인 값은 탄소 원자가 1 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 (-O-) 또는 (-NR-)로 임의로 대체된다.
R2에 대한 보다 구체적인 값은 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 (-O-) 또는 (-NR-)로 임의로 대체되고, 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된다.
R2에 대한 또다른 보다 구체적인 값은 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 (-O-), (-C(O)O-), (-C(S)O-), (-C(O)NR7-), (-C(S)NR7-) 또는 (-NR7-) (여기서, R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)로 임의로 대체된다.
R2에 대한 또다른 보다 구체적인 값은 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이다.
R2에 대한 바람직한 값은 탄소 원자가 4 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄이다.
구체적인 2가 탄화수소쇄는 n-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실, n-도데실 또는 n-테트라데실이다.
R2에 대한 또다른 바람직한 값은 탄소 원자가 8 내지 14개인 2가 탄화수소쇄이다.
R3기에 대한 구체적인 값은 HO(C1-6)알킬렌; HS(C1-6)알킬렌 또는 R6HN(C1-6)알킬렌이다.
R3에 대한 또다른 구체적인 값은 -OH,-SH,-NH2또는 -HNR6이다.
R3에 대한 보다 구체적인 값은 -OH,-SH 또는 -NH2이다.
R4에 대한 구체적인 값은 할로, NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고; R5는 수소 또는 -C(O)C1-4알킬이다.
R4에 대한 또다른 구체적인 값은 -NH2, -NHAc,-Cl, 2,4-디플루오로페닐, 클로로메틸, 디플루오로메틸, -CF3이다.
R4에 대한 또다른 구체적인 값은 -Cl 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
R5에 대한 구체적인 값은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
R5에 대한 구체적인 값은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
R6에 대한 구체적인 값은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이다.
R7에 대한 구체적인 값은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
R8에 대한 구체적인 값은 -C(=O)CH3이다.
Y에 대한 구체적인 값은 O이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체는 생물학적 활성 화합물을 포함하되, 단 생물학적 활성 화합물은 히드록시 카르복실산이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체는 생물학적 활성 화합물을 포함하되, 단 생물학적 활성 화합물은 알파-히드록시 카르복실산이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체는 생물학적 활성 화합물을 포함하되, 단 생물학적 활성 화합물은 히드록시 아릴 카르복실산이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체는 생물학적 활성 화합물을 포함하되, 단 생물학적 활성 화합물은 오르토-히드록시 아릴 카르복실산이다.
또다른 구체적인 폴리무수물 중합체는 살리실산이 생물학적 활성 화합물이고, R2가 -(CH2)8-인 중합체이다.
또다른 구체적인 폴리무수물 중합체는 디플루니살이 생물학적 활성 화합물이고, R2가 -(CH2)14-인 중합체이다.
각각의 R1이 중합체의 가수분해시 상이한 생물학적 활성 화합물을 제공하는 기인 이러한 중합체는 2가지 치료제의 조합을 동물 또는 식물에게 투여하는데 특히 유용하다.
제제
본 발명의 중합체는 제약 조성물로 제제화되고 선택된 투여 경로, 즉 경구적, 직장내 또는 비경구적, 정맥내, 근육내, 복막내, 척수강내, 두개내, 국소적, 안구 또는 피하 경로에 적응된 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유류 숙주에게 투여될 수 있다. 일부의 투여 경로에 대해, 중합체는 미립자로 편리하게 제제화될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 같은 제약학적으로 허용되는 비히클과 조합하여 전신 투여, 예를 들어 경구 투여될 수 있다. 이는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포장될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자가 먹는 음식으로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐제,엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 바람직하게는 활성 화합물의 0.1 ％ 이상을 함유한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 물론 다양할 수 있으며, 주어진 단위 투여 제형의 중량의 약 2 내지 약 80％, 바람직하게는 2 내지 약 60％ 사이에서 편리하게 선택될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효한 투여량 수준이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐제 등은 또한 다음을 함유할 수 있다. 검 트라가간트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐과 같은 감미제, 또는 박하, 노루발풀 오일 또는 체리 향미제와 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 제형이 캡슐제일 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 다른 식으로는 고형 단위 투여 제형의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 슈가 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 착색제, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 제형을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학적으로 허용되며 사용된 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 그리고, 활성 화합물은 서방형 제제 및 장치 내에 혼입될 수 있다.
중합체는 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내, 척수강내, 두개내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 중합체의 용액은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합되어 알코올과 같은 적합한 용매 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서는, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약학적 투여 제형으로는 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 주사가능한 또는 주입가능한 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합하며 임의로 리포좀으로 캡슐화된 활성 성분을 함유하는 멸균 분말을 들 수 있다. 모든 경우, 최종 투여 제형은 제조 및 저장 조건 하에서 멸균성이고, 유동성이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포좀 형성에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입도의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다. 많은 경우, 당, 완충제 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 중에 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 달성할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 중합체는 순수한 형태로 도포될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 조합하여 조성물 또는 제제로서 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체로는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 들 수 있다. 유용한 액체 담체로는 알코올 또는 글리콜, 또는 알코올/글리콜 블렌드를 들 수 있으며, 본 발명의 화합물은 임의로 무독성 계면활성제의 보조하에 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 향미제 및 추가의 항균제와 같은 보조제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 수득된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포되거나, 함침된 붕대 및 다른 드레싱에 이용하거나, 또는 펌프식 분무기 또는 에어로졸 분무기를 이용하여 발병 부위에 분무될 수 있다.
또한, 상기 액체 담체와 함께 합성 중합체, 지방산, 지방산의 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로즈, 또는 개질된 광물과 같은 증점제를 사용하여, 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 펴바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 중합체를 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부과적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 쟈켓 (Jacquet) 등의 미국 특허 제 4,608,392호, 게리아 (Geria)의 미국 특허 제 4,992,478호, 스미스 (Smith) 등의 미국 특허 제 4,559,157호 및 와츠만 (Wortzman)의 미국 특허 제 4,820,508호를 참조한다.
투여량
중합체의 유용한 투여량은 그의 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,938,949호를 참조한다. 추가로, 유용한 투여량은 다양한 생리학적 조건 하에서 주어진 중합체의 가수분해 속도를 측정함으로써 결정할 수 있다. 치료에 사용하는데 필요한 중합체의 양은 선택된 특정 중합체에 따라서 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 증상의 성질 및 환자의 연령 및 증상에 따라서 다양할 것이며, 궁극적으로 당해 의사 또는 임상의의 재량에 있다.
바람직한 투여는 단일 투여로, 또는 적합한 간격에서, 예를 들어 일일 당 2, 3, 4 또는 보다 많은 하위 투여로서 투여되는 분할 투여로 편리하게 제공될 수 있다. 하위 투여 그 자체는 예를 들어 다수의 분리된 느슨하게 이격된 투여로 더 분할될 수 있다.
조합 치료요법
본 발명의 중합체는 또한 치료제의 조합을 동물에게 투여하는데 유용하다. 이러한 조합 치료요법은 하기 방법으로 수행될 수 있다: 1) 제2 치료제를 본 발명의 중합체의 중합체 혼합물 내에 분산시킬 수 있고, 중합체의 분해시 방출할 수 있거나; 2) 제2 치료제를 가수분해되어 생리학적 조건 하에서 제2 치료제를 방출하는 결합으로 본 발명의 중합체에 첨가할 (즉, 중합체 상의 측쇄로서) 수 있거나; 3) 본 발명이 중합체를 중합체 골격 (예를 들어 하나 이상의 화학식 I의 단위를 포함하는 중합체) 내에 2개의 치료제를 혼입할 수 있거나; 또는 4) 각각 상이한 치료제를 갖는 본 발명의 2개의 중합체를 함께 (또는 짧은 시간 내에) 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 중합체 및 본 발명의 중합체의 중합체 기질 내에 분산된 제2 치료제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 중합체에 첨가된 제2 치료제를 갖는 (예를 들어 가수분해되어 생리학적 조건 하에서 제2 치료제를 방출하는 결합을 갖는) 본 발명의 중합체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 중합체는 또한 조합 치료요법을 제공하여 주어진 증상을 치료하는데 효과적인 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 중합체 및 또다른 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 중합체, 또다른 치료제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
물질.용매 및 시약은 피셔 (Fisher) (미국 펜실베니아주 피츠버그 소재)로부터, 정밀 화학물질은 알드리치 (Aldrich) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 모든 시약은 제공된 대로 사용하였다. 중합 유리제품은 킴블-콘테스 (Kimble-Kontes) (14/10 마이크로스케일 유리제품) 및 켐글래스 (ChemGlass)로부터 입수하였고, 변형 없이 사용하였다. 스테인레스 스틸 랩 스푼(스푸눌라) (Spoonula)는 피셔로부터 입수하였고, 기계 공장 분쇄기를 이용하여 변형하였다.
방법.양성자 핵 자기 공명 (1H-NMR)은 배리언 (Varian) 200 MHz 또는 300 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 샘플 (5 내지 10 mg)을 내부 대조물로서 용매와 함께 적합한 중수소화 용매에 용해하였다. 적외선 (IR) 스펙트럼은 염화나트륨 플레이트 상으로 샘플을 용매-캐스팅함으로써 매트슨 시리즈 (Mattson Series) 분광광도계 상에서 측정하였다. 융점 (Tm)은 토마스-후버 (Thomas-Hoover) 장치 상에서 측정하였다.
분자량 (Mw) 및 다분산성 지수 (PDI)는 시리즈 200 굴절 지수 검출기, 시리즈 200 펌프 및 ISS 200 오토샘플러로 구성된 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) (PE) LC 시스템 상에서 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 측정하였다. PE 터보크롬 (TurboChrom) 4 소프트웨어가 작동하는 DEC 셀레브리스 (Celebris) 466 컴퓨터를 데이타 수집 및 가공을 위해 사용하고, PE-넬슨 900 인터페이스 앤드 링크 (PE-Nelson 900 Interface and 600 Link)를 통해 분석을 자동화하였다. 샘플 (5 mg/ml)을 THF에 용해하고, 0.45 ㎛ 폴리(테트라플루오로에틸렌) (PTFE) 시린지 필터 (미국 뉴저지주 클리프톤 소재, 와트만 인크 (Whatman Inc.) 제품)를 통해 여과하였다.
샘플을 조르디 (Jordi) DVB 혼합층 GPC 컬럼 (7.8 x 300 mm) (미국 일리노이주 디어필드 소재, 올텍 어소시에이츠 인크 (Alltech Associates, Inc.) 제품) 상에 해상하였다. 분자량을 좁은 분자량 폴리스티렌 표준 (캐나다 도르발 소재, 폴리사이언시즈 (Polysciences) 제품)에 대해 대응시켰다.
실시예 1 - 1,10-비스-살리실릭-세바세이트
살리실산 (1.2 g, 8.4 mmol)을 피리딘 (9.0 ml)을 함유한 THF (3.0 ml)에 용해하였다. 세바소일 클로라이드 (1.0 g, 4.2 mmol)를 빙조 (약 0℃)에서 교반하면서 5분에 걸쳐 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 얼음/물 슬러시 (150 ml)에 부었다. 진한 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 물 (3 X 50 ml)로 세척하여 정제하고, 공기 건조하였다. 수율: 91％ (백색 분말).
실시예 2 - 1,10-비스-4-아세트아미도살리실-세바세이트
4-아세트아미도살리실산 (2.2 g, 11 mmol)을 피리딘 (20 ml)을 함유하는 빙냉 N, N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 ml)에 용해하였다. DMF (1.0 ml) 중 세바소일 클로라이드 (0.90 g, 3.8 mmol)를 교반하면서 5분에 걸쳐 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 빙조에 의해 약 0℃에서 유지하였다. 6시간 후, 혼합물을 얼음/물 슬러시 (200 ml)에 붓고, 진한 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고, 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, 공기 건조하였다. 수율:98％ (백색 분말).
실시예 3 - 1,10-비스-5-아세트아미도살리실-세바세이트
5-아세트아미도살리실산 (12.2g, 62.7 mmol)을 피리딘 (17.8 ml, 209 mmol)을 함유하는 빙냉 THF (500 ml)에 용해하였다. THF (7.0 ml)에 용해된 세바소일 클로라이드 (5.00 g, 20.9 mmol)를 빙조 (약 0℃)에서 교반하면서 추가의 퓨넬을 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 약 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음/물 슬러시 (400 ml)에 붓고, 진한 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 단리하였다. 잔류물을 30％ 에탄올 (4 x 100 ml)로 세척하고, 공기 건조하여 표제의 생성물을 수득하였다. 수율: 96％ (백색 결정체).
실시예 4 - 1,10-비스-4-클로로살리실-세바세이트
피리딘 (9 mL, 0.111 mol)을 5-클로로살리실산 (1.44 g, 0.008 mol) 및 THF (3 mL, 0.037 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전히 교반한 후, 세바소일 클로라이드 (1 g, 0.004 mol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음/물 조에 붓고, 진한 HCl (수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 95％. 융점 범위는 176 내지 181℃이었다.
적외선 흡수 진동수는 1753, 1687 및 1098 cm-1이었다.
실시예 5 - 1,10-비스-5-(2,4-디플루오로페닐)살리실-세바세이트
피리딘 (0.8 mL, 0. 010 mol)을 디플루니살 (1.16 g, 0.008 mol) 및 THF (25 mL, 0.308 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음/물 조에 의해 0℃로 냉각하였다. 다음, 반응 혼합물을 완전히 교반하고, 세바소일 클로라이드 (1 g, 0.004 mol)/THF (10 mL, 0.123 mol) 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 얼음/물 조에 붓고, 진한 HCl (수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 96％. 융점 범위는 162 내지 165℃이었다.
적외선 흡수 진동수는 1754, 1658, 1139 및 1104 cm-1이었다.
실시예 6 - 1,10-비스-살리실살리실-세바세이트 (SSA)
NaH (0.5 g, 0.021 mol)를 살리실살리실산 (1.03 g, 0.004 mol) 및 THF (25mL, 0.308 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 조로 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 세바소일 클로라이드 (0.5 g, 0.002 mol)/THF (5 mL, 0.062 mol) 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 얼음/물 조에 붓고, 진한 HCl (수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 83％. 융점 범위는 142 내지 148℃이었다.
적외선 흡수 진동수는 1751 및 1662 cm-1이었다.
실시예 7 - 1,14-비스-5-(2,4-디플루오로페닐)살리실 테트라데칸디오에이트
피리딘 (70. Ml, 865 mmol)을 THF (800 ml) 중 디플루니살 (71.06 g, 284 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 얼음/물 조에 의해 0℃로 냉각하였다. 다음, 반응물을 완전히 교반하고, THF (130 ml) 중 테트라데칸디올 디클로라이드 (41.6 g, 141 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음/물/HCl 혼합물 (최종 pH 2)에 붓고, 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 96％. 융점 범위는 150 내지 151℃이었다.
실시예 8 - 1,14-비스-5-(2,4-디플루오로페닐)살리실 테트라데칸디오에이트혼합 아세트산 무수물
아세트산 무수물 (700 mL) 중 실시예 7로부터의 1,14-비스-5-(2,4-디플루오로페닐)살리실 테트라데칸디오에이트 (70.0 g)의 현탁액을 건조 아르곤으로 층상화하고, 65 내지 70℃에서 유지되는 조에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 65 내지 70℃에서 감압 하에서 아세트산 무수물을 수득된 투명 균질 용액으로부터 증류하였다. 아세트산 무수물 약 600 ml을 냉각된 리시버 (-78℃)에서 수집한 후, 백색 고체가 반응 혼합물로부터 분리되기 시작하였다. 증류를 종료하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 블랭킷하고, 빙조에 넣었다. 그런 다음 300 ml의 1 에틸 에테르: 1 석유 에테르를 첨가하고, 슬러리를 0.5 내지 2시간 동안 빙조 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 슬러리를 아르곤 대기 하에서 봉합하고, -20℃에서 16 내지 40시간 동안 인큐베이션하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 빙냉 에틸 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 여과 및 세척 단계를 감압 하에서 부치너 (Buchner) 퓨넬 (노트 5)에 함유된 생성물 상으로 현탁된 역전 스템 퓨넬을 통해 전달되는 아르곤의 금속한 스트림에 의해 제공되는 건조 질소의 동적 블랭킷으로 수행하였다. 즉, 생성물을 아르곤 스트림 하에서 0.5 내지 1시간 동안 건조한 다음, 진공 하에서 실온에서 4 내지 16시간 동안 정치하였다. 수율: 71 g (90.9％).
종래에 공지된 방법 및 본 발명의 1단계 방법을 이용하여 제조된 생성물 이산의 수율은 하기 표 1에 요약되어 있다. 1단계 합성법은 종래에 개시된 방법보다높은 수율로 증가된 순도를 갖는 이산 전구체를 제공한다.
중합
일 실시양태에서, 실시예 1 내지 8에서 제조된 이산을 문헌 [Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99 (1996)]에 기재된 방법에 따라 이무수물로 전환시켰다. 상기 방법에서, 디카르복실산을 과량이 아세트산 무수물을 이용하여 환류 온도에서 아세틸화하였다. 아세트산 및 과량의 아세트산 무수물을 증류를 통해 제거하였다. 추가의 정제가 요구되지 않았다. 본 발명의 제2 실시양태에서, 이무수물을 정제 및 단리하였다.
소규모 (< 1 g)의 동적 중합 용기는 도 1에 도시되어 있다. 상기 용기는 14/10 결합 마이크로스케일 유리제품 성분으로부터 구성되었다. 원통형 바닥 바이얼 (10 ml)이 진공 유도관과 함께 구비되어 있고, 포함된 O-고리 및 스크류톱 조인트가 진공 봉합을 보장하며 모듈 시스템을 만든다. 스테인레스 스틸 랩 스푼-주걱 (9")의 스푼 말단의 모서리를 깎음으로써 교반축이 구성되어 바이얼의 14/10 결합부를 통해 들어맞게 된다. 주걱 말단은 좌측 평면이고, 이는 축을 교반 모터와 결합하게 한다. 진공 유도관의 상부에 있는 결합부 및 O-고리는 축 주위에 진공 긴밀 피트 (fit)를 형성한다.
중규모 (1 g 내지 100 g)의 동적 중합 용기는 도 2에 도시되어 있다. 중합 장치는 125 내지 250 ml의 2목 둥근바닥 플라스크 상의 24/40 결합부로 구성된다. 하나의 목에서는 진공 결합부가 설치되는 반면, 다른 목은 테플론 (Teflon) 진공 교반 유도관을 갖는다. 교반기 어셈블리는 유리 교반축 및 테플론 패들 (19 mm x 48 mm)로 구성된다.
상기 기재된 방법에 따라, 이무수물 예비중합체가 단리되지 않은 본 발명의 실시양태에서, 실시예 1 내지 6에서 제조된 활성제를 혼입한 단량체를 다음과 같이 중합하였다.
이무수물 (500 mg)을 상기 기재된 용기 중 하나에서 약 180℃의 실리콘 오일 조에서 고진공 (< 2 mmHg) 하에서 30분 내지 12시간 동안 가열하였다. 상기 시간 동안, 용융물을 오버헤드 교반기를 이용하여 약 80 rpm에서 강하게 교반하였다. 용융물의 점도가 상승을 멈추고(거나) 용융물이 고체화될 때 중합을 완료하였다. 중합체를 실온으로 냉각하고, 최소 부피의 메틸렌 클로라이드 (15 ml)에 용해하고, 20배의 과량의 디에틸 에테르 (300 ml)에 침전시켰다. 동적 중합 및 중합체 특성의 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 정적 중합의 결과와 비교하였다.
실시예 9 - 1,10-비스-살리실릭-세바세이트의 동적 중합
실시예 1에서 제조된 전구체/단량체를 아세틸화하고, 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 수율: 정량적. (엷은 황갈색 고체).
비교 실시예 9C - 1,10-비스-살리실릭-세바세이트의 정적 중합
실시예 1에서 제조된 1,10-비스-살리실릭-세바세이트를 아세틸화하고, 기체 진공 다기관이 부착된 자기 교반바를 갖는 사이드-암 시험 튜브를 이용하여 (180℃에서 진공 (< 2 mmHg) 하에서 자기 교반하면서, 도 3) 단량체가 고체화될 때까지 용융 축합 중합을 이용하여 중합하였다. 반응 용개를 건조 질소로 매 15분마다 플러싱하였다. 생성물을 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 단리하였다. 수율: 정량적.
적외선 흡수 진동수는 1799, 1793 및 1747 cm-1이었다.
실시예 10 - 5-클로로살리실릭 중합체 (5-Cl-SA)의 동적 중합 제조
실시예 4에서 제조된 전구체/단량체를 아세틸화하고, 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 수율: 정량적. (엷은 황갈색 고체).
적외선 흡수 진동수는 1812, 1754, 1703 및 1100 cm-1이었다.
실시예 11 - 디플루니살 중합체 (DF)의 동적 중합 제조
실시예 5에서 제조된 전구체/단량체를 아세틸화하고, 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 수율: 정량적. (엷은 황갈색 고체).
적외선 흡수 진동수는 1800, 1750, 1704, 1200 및 1142 cm-1이었다.
실시예 12 - 살리실살리실릭 중합체 (SSA)의 동적 중합 제조
실시예 6에서 제조된 전구체/단량체를 아세틸화하고, 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 수율: 정량적. (엷은 황갈색 고체).
적외선 흡수 진동수는 1799, 1793 및 1747 cm-1이었다.
실시예 13 내지 14 - 동적 중합
상기 기재된 방법에 따라, 실시예 2 내지 3에서 제조된 활성제를 혼입한 전구체/단량체를 아세틸화하고, 상기 기재된 바와 같이 중합하였다. 동적 중합 및 중합체 특성의 결과는 표 2에 제공된다.
이무수물 예비중합체를 정제 및 단리한 본 발명의 실시양태에서, 예를 들어 실시예 8에서 제조된 활성제를 함유하는 단량체를 다음과 같이 중합하였다.
정제된 이무수물을 상기 기재된 용기 중 하나에서 약 110 내지 180℃의 실리콘 오일 조를 이용하여 고진공 (< 0. 1 mmHg) 하에서 약 4 내지 24시간 동안 가열하였다. 상기 시간 동안, 용융물을 오버헤드 교반기를 이용하여 약 50 내지 80 rpm에서 강하게 교반하였다. 용융물의 점도가 상승을 멈추고(거나) 용융물이 고체화될 때 중합을 완료하였다. 중합체를 실온으로 냉각하고, 최소 부피의 메틸렌 클로라이드 (15 ml)에 용해하고, 20배의 과량의 디에틸 에테르 (300 ml)에 침전시켰다. 동적 중합 및 중합체 특성의 결과는 표 2에 제공된다.
실시예 15 - 디플루니살 중합체
실시예 8에서 제조된 단량체를 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 단량체를 60 rpm에서 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수율: 40 내지 60 ％. (엷은 황갈색 고체).
실시예 16 - 디플루니살 중합체
실시예 8에서 제조된 단량체를 상기 기재된 방법에 따라 중합하였다. 단량체를 60 rpm에서 160℃에서 18시간 동안 교반하였다. 수율: 40 내지 60 ％. (엷은 황갈색 고체).
실시예 18 - 중합체의 열분석
실시예 16 및 17에서 제조된 중합체를 동적 기계 분석에 의해 그의 기계적 특성을 평가하였다. 먼저, 각각의 중합체의 샘플을 120 ℉ 및 1.2 내지 1.5 x 104psi에서 작동하는 카르버 (Carver) 압축기를 이용하여 0.8 mm 두께의 필름으로 압축하였다. 그런 다음, 상기 필름을 폭 약 3 내지 4 mm 및 길이 5 내지 10 mm의 스트립으로 잘랐다. 스트립을 DMA 7e (미국 코넥티커트주 브리지포트 소재, 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 제품)의 그립 (grip)으로 마운팅하고, 스트립이 파쇄되거나, 기기에 의해 제공된 최대 연신율이 달성되거나, 기기로 얻어질 수 있는 최대 로드 (load)가 전달될 때까지 500 mN/분의 일정한 로드 속도로 연신하였다. 분석은 20 내지 25℃의 주위 온도에서 헬륨 하에서 수행하였다. 장력 모듈러스를 1％ 변형시 응력-변형 플롯 (plot)의 초기 기울기로서 측정하였다. 극한 응력 및 변형을 각각 스트립이 파쇄된 응력 및 변형으로서 측정하였다. 실패가 관찰되지 않은 필름에 대해, 극한 응력, 극한 변형 및 인성에 대한 하한을 보고하였다. 각각의 중합체에대해 2개의 스트립을 평가하였다. 25℃에서의 분자량의 함수로서의 5-FX-SA 중합체의 열분석은 표 3에 요약되어 있다.
실시예 17 - 중합체의 경도
실시예 14 및 15에서 제조된 중합체를 또한 그의 코팅으로서의 경도에 대해 평가하였다. 먼저, 각각의 중합체를 무수 클로로포름에 용해하였다. 상기 용액을 칼 모서리 (knife-edge) 슬라이더로 316L 스테인레스 스틸 쿠폰에 도포한 다음, 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하였다. 상기 코팅의 경도를 당업자에 의해 통상적으로 수행되는 바와 같이 산업 표준 ASTM 방법 D 3363, "연필 시험에 의한 필름 경도에 대한 표준 시험 방법"을 이용하여 측정하였다. 상기 시험에서, 검정하고자 하는 경도를 갖는 연필을 코팅에 재생적으로 반복 적용하고, 9B-8B-7B-6B-5B-4B-3B-2B-B-HB- F-H-2H-3H-4H-5H-6H-7H-8H-9H의 순으로 증가하는 경도의 상대적 규모 상에서 코팅의 긁힘이 관찰되는 가장 연한 연필로서 경도를 측정하였다. 코팅을 주위 온도에서 인산염 완충 염수 (PBS)에 담그기 이전, 37℃에서 인큐베이션된 PBS에 5분 동안 담근 후, 또는 상기 용액에 1시간 동안 담근 후에 평가하였다. 담겨진 코팅을 건조하여 낸 후 연필을 적용하였다.
표 4는 중량 평균 분자량, Mw가 약 33,000 및 100,000인 5-FX-SA의 2가지 중합체 코팅의 관찰된 경도에 대한 데이타를 제공한다. 상기 데이타는 본 발명의 폴리무수물의 분자량을 증가시킨 것이 코팅을 보다 경질이 되게 함을 증명한다. 분자량을 변화시킴으로써 중합체 코팅의 경도를 맞추는 능력은 이식가능한 의학적 장치로서의 사용에 수반되는 응력에 보다 잘 견디는 코팅을 제조하는데 유용하다.
모든 간행물, 특허들 및 특허는 개별적으로 참고로 인용된 것처럼 본 명세서에 참고로 인용된다. 본 발명을 다양한 구체적 및 바람직한 실시양태 및 기술을 들어 대해 기재하였다. 그러나, 많은 변경 및 변형이 본 발명의 개념 및 범위 내에서 가능함을 이해하여야 한다.

Claims (103)

  1. 2 당량 이상 내지 약 50 당량의 유기 염기의 존재 하에서, 임의로 적합한 용매에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    각각의 R1은 유기 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
    각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
    R2는 결합기이고;
    R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 라디칼이고;
    각각의 X2는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 아릴, (C1-8)알킬렌, (C2-8)알케닐렌, 헤테로아릴, (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알케닐인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1이 하기 화학식 VI의 화합물로부터 유도된 것인 방법.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 기이고;
    R4는 수소, 할로, -NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 -C(O)C1-4알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, R3이 -OH,-SH,-NH2또는 -HNR6, HO(C1-6)알킬렌; HS(C1-6)알킬렌 또는 R6HN(C1-6)알킬렌이고; R6이 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OH인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -NHR6인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -SH인 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고; R5가 수소 또는 -C(O)C1-4알킬인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R4가 -NH2,-NHAc,-Cl, 2,4-디플루오로페닐, 클로로메틸, 디플루오로메틸, -CF3인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R4가 -Cl 또는 2,4-디플루오로페닐인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살살레이트, 4-티오살리실산, 5-티오살리실산 또는 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파, 레보도파, 에토돌락, 세파클로르, 또는 카프토프릴인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 5-클로로살리실산 또는 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 독립적으로 아미드 결합 또는 에스테르 결합인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 하나의 X는 아미드 결합이고, 하나의 X는 에스테르 결합인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 각각의 X가 아미드 결합인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 각각의 X가 에스테르 결합인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄가 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C12)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, -OP(=O)O(C1-C12)알킬, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상의 탄소 원자가 (-O-), (-C(O)O-), (-C(S)O-), (-C(O)NR7-), (-C(S)NR7-) 또는 (-NR7-)로 임의로 치환되고, R7이 수소 또는 (C1-C6)알킬인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 4 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 탄화수소쇄가 n-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실, n-도데실 또는 n-테트라데실인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 탄화수소쇄가 n-옥틸, 또는 n-테트라데실인 방법.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아미노산 유도체인 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 펩티드인 방법.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -(CHR9)4- (여기서, 각각의 R9는 수소, -C(=O)(CH2)10CH3또는 -OP(=O)O(CH2)10CH3임)인 방법.
  26. 제18항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
  27. 약 40℃ 내지 약 300℃의 온도에서 하기 화학식 V의 화합물을 중합하는 것을 포함하며, 중합하는 동안 화학식 V의 화합물을 기계적으로 혼합하는, 하기 화학식 IV의 반복 단위를 포함하는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    상기 식들에서,
    각각의 R1은 유기 기이고;
    각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
    각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
    R2는 유기 기이고;
    각각의 R8은 화학식 -C(=O)(C1-4)알킬을 갖는 기이다.
  28. 제27항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 아릴, (C1-8)알킬렌, (C2-8)알케닐렌, 헤테로아릴, (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알케닐인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 각각의 R1이 하기 화학식 VI의 화합물로부터 유도된 것인 방법.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R3은 히드록시, 아민 또는 티올기; 또는 히드록시, 아민, 또는 티올기를 포함하는 유기 기이고;
    R4는 수소, 할로, -NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 -C(O)C1-4알킬이다.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 -C(=O)CH3인 방법.
  31. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 온도가 약 100℃ 내지 약 220℃인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 온도가 약 100℃ 내지 약 180℃인 방법.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 혼합물을 분당 약 40 회전 내지 분당 약 200 회전의 속도로 교반하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 단량체 혼합물을 분당 약 70 레볼류션 내지 분당 약 150회전의 속도로 교반하는 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 기계적으로 혼합하는 것이 기계적 교반기로 교반하는 것을 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 기계적 교반기가 쟁기형 혼합기, 스크류형 압출기, 리본형 혼합기, 왕복 벤투리 턴스크류 (reciprocating venturi turn-screw) 혼합기 압출기, 인라인 (inline) 고정 혼합기 장착 압출기, 밴버리 (Banbury) 혼합기, 원추형 스크류 혼합기, 복합 나선 혼합기, 개방 나선 블레이드 혼합기, 나사송곳형 (auger-type) 블레이드 혼합기, 닻형 (anchor-type) 블레이드 혼합기 또는 다축 혼합기인 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 중합이 진공에서 수행되는 방법.
  38. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    각각의 R1은 클로로페닐기이고;
    각각의 X는 독립적으로 에스테르 결합, 아미드 결합 또는 티오에스테르 결합이고;
    각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
    R2는 유기 기이다.
  39. 제38항에 있어서, X가 독립적으로 아미드 결합 또는 에스테르 결합인 화합물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 각각의 X가 에스테르 결합인 화합물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄가 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된 것인 화합물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 탄화수소쇄가 n-옥틸 또는 n-테트라데실인 화합물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5-클로로살리실산으로부터 유도되고; R2가 알킬이고; 각각의 X가 에스테르 결합인 화합물.
  45. 무수물 결합 복수개를 갖는 골격을 포함하고, 평균 분자량이 약 120,000 달톤 이상인 중합체.
  46. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 130,000 달톤 이상인 중합체.
  47. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 140,000 달톤 이상인 중합체.
  48. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 150,000 달톤 이상인 중합체.
  49. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 175,000 달톤 이상인 중합체.
  50. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 200,000 달톤 이상인 중합체.
  51. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 300,000 달톤 이상인 중합체.
  52. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 500,000 달톤 이상인 중합체.
  53. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 600,000 달톤 이상인 중합체.
  54. 제45항에 있어서, 평균 분자량이 약 750,000 달톤 이상인 중합체.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체의 파괴시 치료제가 되는 하나 이상의 기를 골격에 더 포함하는 중합체.
  56. 제55항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 항염증제, 진통제, 마취제, 해열제, 방부제 또는 항균제 화합물인 중합체.
  57. 제56항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 항염증제 화합물인 중합체.
  58. 제56항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 살리실산, 4-아미노살리실산,5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 5-(2, 4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파, 레보도파, 에토돌락, 세파클로르 또는 카프토프릴인 중합체.
  59. 무수물 결합 복수개 및 아릴 함유 기 복수개를 갖는 골격을 포함하고, 평균 분자량이 약 40,000 달톤 이상인 중합체.
  60. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 50,000 달톤 이상인 중합체.
  61. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 60,000 달톤 이상인 중합체.
  62. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 70,000 달톤 이상인 중합체.
  63. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 80,000 달톤 이상인 중합체.
  64. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 90,000 달톤 이상인 중합체.
  65. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 100,000 달톤 이상인 중합체.
  66. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 150,000 달톤 이상인 중합체.
  67. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 200,000 달톤 이상인 중합체.
  68. 제59항에 있어서, 평균 분자량이 약 250,000 달톤 이상인 중합체.
  69. 제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아릴 함유 기가 중합체의 가수분해시 치료제가 되는 기인 중합체.
  70. 제69항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 항염증제, 진통제, 마취제, 또는 해열제 화합물인 중합체.
  71. 제70항에 있어서, 각각의 치료제가 항염증제 화합물인 중합체.
  72. 제70항에 있어서, 각각의 치료제가 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 또는 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파, 레보도파, 에토돌락, 세파클로르 또는 카프토프릴인 중합체.
  73. 하기 화학식 IV의 기 복수개를 포함하는 골격을 포함하고, 평균 분자량이 약 40,000 달톤 이상인 중합체.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 아릴 함유 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
    각각의 X는 독립적으로 아미드 결합, 에스테르 결합, 티오아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 티오아미드 결합이고;
    R2는 결합기이다.
  74. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 50,000 달톤 이상인 중합체.
  75. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 60,000 달톤 이상인 중합체.
  76. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 70,000 달톤 이상인 중합체.
  77. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 80,000 달톤 이상인 중합체.
  78. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 90,000 달톤 이상인 중합체.
  79. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 100,000 달톤 이상인 중합체.
  80. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 150,000 달톤 이상인 중합체.
  81. 제73항에 있어서, 평균 분자량이 약 200,000 달톤 이상인 중합체.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 하기 화학식의 화합물로부터 유도된 것인 중합체.
    상기 식에서,
    R3은 히드록시, 아민, 티올기이고;
    R4는 수소, 할로, NHR5; 또는 히드록시, 할로 또는 할로C1-4알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 -C(O)C1-4알킬이다.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 중합체의 파괴시 치료제가 되는 아릴 함유 기인 중합체.
  84. 제82항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 카르복실산기 및 하나 이상의 아민, 티올 또는 히드록시기를 포함하는 항염증제, 진통제, 마취제, 해열제, 방부제 또는 항균제 화합물인 중합체.
  85. 제83항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 항염증제 화합물인 중합체.
  86. 제84항에 있어서, 각각의 치료제가 독립적으로 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 또는 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파,레보도파, 에토돌락, 세파클로르 또는 카프토프릴인 중합체.
  87. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄가 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된 것인 중합체.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 1 내지 25개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄가 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된 것인 중합체.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체되고, 상기 쇄가 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 탄소 상에 임의로 치환된 것인 중합체.
  90. 제73항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 4 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이고, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 (-O-) 또는 (-NR-), 또는 아미노산 유도체 또는 펩티드로 임의로 대체된 것인 중합체.
  91. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 3 내지 20개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄인 중합체.
  92. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 탄소 원자가 4 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄인 중합체.
  93. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아미노산 유도체인 중합체.
  94. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 펩티드인 중합체.
  95. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X가 아미드 결합인 중합체.
  96. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X가 에스테르 결합인 중합체.
  97. 제73항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 반복 단위 복수개를 포함하는 중합체.
  98. 제73항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 중합체의 파괴시 살리실레이트가 되는 기이고; 각각의 X가 독립적으로 아미드 결합 또는 에스테르 결합이고; R2가 탄소 원자가 1 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄인 중합체.
  99. 제98항에 있어서, 살리실레이트가 살리실산, 4-아미노살리실산, 5-아미노살리실산, 4-(아세틸아미노)살리실산, 5-(아세틸아미노)살리실산, 5-클로로살리실산, 살리실살리실산 (살살레이트), 4-티오살리실산, 5-티오살리실산, 또는 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실산 (디플루니살), 4-트리플루오로메틸살리실산 술파살라진, 디클로페낙, 페니실라민, 발살라지드, 올살라진, 메페남산, 카르비도파, 레보도파, 에토돌락, 세파클로르 또는 카프토프릴인 중합체.
  100. 제99항에 있어서, 살리실레이트가 살리실산인 중합체.
  101. 제100항에 있어서, 각각의 X가 에스테르 결합이고; R2가 탄소 원자가 1 내지 10개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄인 중합체.
  102. 제99항에 있어서, 살리실레이트가 -(2,4-디플루오로페닐)살리실산인 중합체.
  103. 제102항에 있어서, 각각의 X가 에스테르 결합이고, R2가 탄소 원자가 1 내지 15개인 2가 분지 또는 비분지 탄화수소쇄인 중합체.
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