RU2540924C2 - Абсорбируемые сополимеры дигликолята полиэтилена для уменьшения адгезии микробов к медицинским устройствам и имплантатам - Google Patents
Абсорбируемые сополимеры дигликолята полиэтилена для уменьшения адгезии микробов к медицинским устройствам и имплантатам Download PDFInfo
- Publication number
- RU2540924C2 RU2540924C2 RU2012122243/15A RU2012122243A RU2540924C2 RU 2540924 C2 RU2540924 C2 RU 2540924C2 RU 2012122243/15 A RU2012122243/15 A RU 2012122243/15A RU 2012122243 A RU2012122243 A RU 2012122243A RU 2540924 C2 RU2540924 C2 RU 2540924C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- medical device
- copolyester
- weight
- agents
- lactide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
- A61L17/12—Homopolymers or copolymers of glycolic acid or lactic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/04—Macromolecular materials
- A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, конкретно к абсорбируемым полиэфирным сложным эфирам, которые уменьшают адгезию бактерий к материалам, таким как медицинские устройства и имплантаты. Изобретение относится к новым аморфным сополимерам, содержащим полиэтилендигликолят (PEDG), сополимеризованный с мономерами с высоким содержанием лактидов. Аморфные сополимеры используют для покрытия медицинских устройств и имплантатов с целью уменьшения прикрепления бактерий. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 13 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к абсорбируемым полиэфирным сложным эфирам, которые, как было обнаружено, уменьшают адгезию бактерий к материалам, используемым в медицинских устройствах и имплантатах. В частности, изобретение относится к новым аморфным сополимерам, включающим полиэтилендигликолят (PEDG), сополимеризованный с мономерами с высоким содержанием лактидов, способными образовывать антимикробные адгезионные барьеры.
Сообщается, что неионные поверхностно-активные вещества (ПАВ), такие как Poloxamer 407 или Triton x100, могут уменьшать прикрепление бактерий к медицинским имплантатам. Вейрис и др. (Veyries, et al.) в статье «Контроль адгезии стафилококка к полиметилметакрилату и усиление восприимчивости к антибиотикам с помощью Poloxamer 407» (Control of Staphylococcal Adhesion to Polymethylmethacrylate and Enhancement of Susceptibility to Antibiotics by Poloxamer 407) в журнале «Антимикробные агенты и химиотерапия» (Antimicrobial Agents and Chemotherapy), т. 44, № 4, апрель 2000 г., стр. 1093-1096 сообщают о противоадгезивном действии Poloxamer 407 на полиметилметакрилатные ортопедические цементы и о дальнейшем возможном воздействии на антибиотическую активность. Кроме того, в заявке WO 2004030715 описаны составы для подавления прикрепления микроорганизмов к поверхностям биоматериалов, включающих полиэфиры, такие как полоксамер, применительно к контактным линзам. Однако ПАВ таких типов ограничены определенной молекулярной массой, поскольку они практически не абсорбируются человеческим организмом и не могут проходить через печень или почки. Кроме того, такие вещества легко удаляются с поверхности протеинами крови.
Также хорошо известна модификация поверхности путем имплантации полиэтиленгликоля (ПЭГ), однако ПЭГ не абсорбируется человеческим организмом. Ко и др. (Ko et al.) в статье «Подавление адгезии Pseudomonas aeruginosa, связанной с наличием лектина, с помощью углеводов, блокирующих рецепторы, in vitro и in vivo» (In Vitro and in Vivo Inhibition of Lectin Mediated Adhesion of Pseudomonas aeruginosa by Receptor Blocking Carbohydrates), Институт гигиены в Кельне, ФРГ, «Инфекция» (Infection) (Мюнхен, Германия) (1987), 15(4), 237-40, сообщают, что адгезии P. aeruginosa in vitro и in vivo способствовали рецепторы N-ацетилнейраминовой кислоты (NANA). Они пришли к выводу, что блокирование рецепторов бактериальных лектинов с помощью определенных углеводов может иметь клиническое значение для предотвращения прикрепления бактерий к клеткам органов. Однако этот источник не упоминает предотвращение прикрепления бактерий с помощью сополимеров на основе дигликолята.
Анджелич и др. (Andjelic et al) в статье «Полиоксаэфиры» (The Polyoxaesters) в журнале Polymer International (2007), 56(9), 1063-1077 описывают применение абсорбируемых полиоксаэфиров и их полукристаллических сополимеров для различных медицинских целей, включая смазывающие покрытия и предотвращение адгезии. Однако изобретатели не упоминают применение сополимеров на основе дигликолята для предотвращения бактериальной адгезии.
Заявка США 2006051398 и Анджелич и др. (Andjelic et al) в статье «Гидрофильный абсорбируемый сополиэфир обеспечивает стабильную эмиссию лекарственных препаратов» (Hydrophilic Absorbable Copolyester Exhibiting Zero-Order Drug Release), журнал «Фармацевтические исследования» (Pharmaceutical Research) (2006), 23(4), 821-834, сообщают, что полностью аморфные сополимеры дигликолята полиэтилена и гликолида могут применяться для различных медицинских целей. Однако эти источники не упоминают предотвращение прикрепления бактерий с помощью сополимеров на основе дигликолята с высоким содержанием лактидов.
В заявке США 2008243101 описывается применение сополимеров дигликолята полиэтилена и капролактона в качестве наполнителей в пластической хирургии.
В заявках США 2008103284 и 2008103285 описывается применение полукристаллических сополимеров дигликолята полиэтоксиэтилена и гликолида для различных медицинских целей, в том числе в качестве волокон, микросфер и нетканых конструкций, получаемых выдуванием из расплава. Однако эти источники не упоминают предотвращение прикрепления бактерий с помощью сополимеров на основе дигликолята с высоким содержанием лактидов.
Обобщая, сополимеры дигликолята полиэтилена с лактидом не описаны ни в доступной публично, ни в патентной литературе, и ни о каких предложениях их возможного применения в качестве антибактериальных покрытий не известно.
На удивление, было обнаружено, что новый класс абсорбируемых полимеров, растворимых или диспергируемых в обычных органических растворителях, может успешно применяться для покрытия медицинских устройств и имплантатов с целью уменьшения прикрепления бактерий и, кроме того, может быть полезным в качестве системы выдачи лекарственных препаратов.
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение описывает составы, содержащие аморфный сополиэфир, содержащий продукт реакции поликонденсационного полиэфира и мономеров с высоким содержанием лактидов, где поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты и/или ее производного и этиленгликоля; где сополиэфир содержит примерно от 30 до 70% по массе поликонденсационного полиэфира, из расчета полной массы сополиэфира, и имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 до примерно 30000 г/моль, и растворим в органическом растворителе, наиболее предпочтительно в нетоксичном органическом растворителе. Эти составы проявляют способность ограничивать прикрепление бактерий при использовании в качестве покрытия для медицинских устройств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 показаны антиадгезионные свойства составов по настоящему изобретению в сравнении с контрольным образцом, а также контрольным образцом с другими полимерными покрытиями по результатам 20-минутного инкубационного испытания.
На фиг. 2 показано уменьшение прикрепления бактерий с помощью составов по настоящему изобретению в сравнении с контрольным образцом по результатам 24-часового инкубационного испытания.
На фиг. 3 показана антимикробная зона результатов ингибирования для составов по настоящему изобретению в сравнении с другими материалами для интервалов 24, 48 и 72 часа.
На фиг. 4 показано, что составы по настоящему изобретению можно применять для получения покрытий на имплантатах в количестве более 20% по массе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что описанные здесь сополиэфиры способны противодействовать адгезии микробов и служить в качестве покрытий или пленок на медицинских устройствах, и также могут содержать материал, из которого изготовлено само медицинское устройство. Сополиэфиры по настоящему изобретению являются полностью аморфными, что делает их растворимыми в различных органических растворителях, что, в свою очередь, облегчает нанесение составов по настоящему изобретению в виде покрытий или пленок.
В одном из вариантов осуществления изобретения сополиэфир содержит продукт реакции поликонденсационного полимера и состава с высоким содержанием лактидов, где поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты и/или ее производного и этиленгликоля.
В другом варианте осуществления изобретения поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты и/или ее производного, до 25 молярных процентов алифатической двукислоты, исходя из общего количества молей кислоты, и этиленгликоль. В частности, алифатическая двукислота может быть одной из алифатических альфа-омега дикарбоксильных кислот, включая, без ограничения, 3,6-диоксаоктандиовую кислоту, 3,6,9-триоксаундекановую кислоту и их сочетания.
Поликонденсационный полиэфир может быть синтезирован обычными методами с применением обычных процессов. Например, при конденсационной полимеризации дигликолевая кислота и этиленгликоль могут быть полимеризованы в присутствии катализатора при повышенной температуре и пониженном давлении. Могут быть использованы различные катализаторы, при этом было обнаружено, что полезный эффект оказывают органометаллические соединения. Катализатором поликонденсационного этапа синтеза предпочтительно служит материал на основе олова, например октоат олова. Наиболее предпочтительным катализатором является оксид дибутилолова, присутствующий в смеси дигликолевой кислоты с мономером этиленгликоля в достаточно эффективном молярном отношении количества мономера к количеству катализатора, например в диапазоне от примерно 5000/1 до примерно 100000/1. Например, было обнаружено, что отношение 10000/1 является вполне приемлемым. Реакция обычно проводится в температурном диапазоне от примерно 100°С до примерно 220°С, предпочтительно от примерно 140°С до примерно 200°С, в инертной атмосфере до полной эстерификации дигликолевой кислоты. Температура 180°С является, как было обнаружено, предпочтительной температурой реакции при использовании реактора с вертикальной мешалкой. Следует заметить, что оптимальная температура реакции может зависеть от реактора и уровня катализатора, однако она может быть установлена специалистом обычного уровня квалификации путем проведения экспериментов. За первым этапом реакции поликонденсации (инертный газ при атмосферном давлении) следует полимеризация при пониженном давлении до достижения требуемой молекулярной массы и вязкости.
Средневзвешенная молекулярная масса поликонденсационного полимера может быть в диапазоне от примерно 2000 до примерно 10000 г/моль, предпочтительно от примерно 4000 до примерно 7000 г/моль, и наиболее предпочтительно порядка 5000 г/моль. Это соответствует диапазону собственной вязкости от примерно 0,20 до примерно 0,40 дл/г.
Если молекулярная масса поликонденсационного полимера ниже порядка 2000 г/моль, то молекулярная масса конечного сополиэфира слишком мала, чтобы получить требуемые механические характеристики, необходимые для многих областей применения медицинских устройств. Мы обнаружили, что в общем случае для достижения требуемых характеристик не требуется молекулярная масса выше порядка 10000 г/моль. Можно, однако, предполагать, что это значение не является абсолютным пределом. Можно, например, увеличить молекулярную массу поликонденсационного полимера и уменьшить количество лактидного компонента, используемого для приготовления окончательного сополиэфира.
Количество поликонденсационного полиэфира, используемого для приготовления сополиэфира, составляет порядка 30-70% по массе от общей массы сополиэфира.
В настоящем описании термин «с высоким содержанием лактидов» относится к составам, содержащим мономеры в количестве более 50% по массе, предпочтительно от примерно 80 до примерно 100% по массе и наиболее предпочтительно 100% лактидов (l, d, dl, meso) по массе. Другие компоненты состава с высоким содержанием лактидов могут включать, без ограничения, гликолиды, p-диоксаноны, триметиленкарбонаты, тетраметиленкарбонаты, эпсилон-капролактон, дельта-валеролактон, бета-бутиролактон, эпсилон-декалактон, 2,5-дикетоморфолин, пивалолактон, альфа,альфа-диэтилпропиолактон, этиленкарбонат, этиленоксалат, 3-метил-1,4-диоксан-2,5-дион, 3,3-диэтил-1,4-диоксан-2,5-дион, гамма-бутиролактон, 1,4-диоксепан-2-он, 1,5-диоксепан-2-он, 1,4-диоксан-2-он, 6,8-диоксабициклооктан-7-он и комбинации из двух или более этих веществ. Предпочтительным лактоновым мономером является лактид (l, d, dl, meso).
В другом варианте осуществления изобретения сополиэфир может включать продукт реакции поликонденсационного полиэфира с двумя или более лактонами. Например, сополиэфир может включать продукт реакции поликонденсационного полиэфира, по меньшей мере 50 молярных процентов лактида, исходя из общего количества молей лактона, и второго лактонового мономера.
Сополиэфиры по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы путем проведения реакции гомополимера или сополимера дигидроксиполи(алкилендигликолята) с составом с высоким содержанием лактидов обычными методами с применением обычных процессов. Например, поликонденсационный полиэфир применяется в качестве α,ω-дигидрокси макроинициатора при последующей полимеризации с размыканием цикла (англ. ROP) с лактидной или лактоновой смесью. Лактоновые мономеры сополимеризуются с образованием поликонденсационного полиэфира в присутствии обычного органометаллического катализатора при повышенной температуре. Катализатор для полимеризации с размыканием цикла может уже присутствовать в виде остаточного катализатора в поликонденсационном полиэфире, или же на втором этапе синтеза может быть введен дополнительный катализатор. Подходящим катализатором, вводимым во время полимеризации с размыканием цикла, может быть органометаллический катализатор. Катализатор для полимеризации с размыканием цикла - это предпочтительно вещество на основе олова, например октоат олова, которое присутствует в достаточно эффективном количестве в смеси мономеров, предпочтительно в молярном отношении количества лактонового мономера к количеству катализатора в диапазоне примерно от 20000/1 до бесконечности (т.е. никакого дополнительного катализатора не используется). Таким образом, можно использовать соединение олова (IV), например оксид дибутилолова, в отношении количества двукислоты, например дигликолевой кислоты, к количеству катализатора порядка 10000/1 для приготовления поликонденсационного полиэфира, а затем, во время полимеризации с размыканием цикла, ввести соединение с оловом (II), например октоат олова, в молярном отношении количества лактона к количеству вводимого катализатора порядка 240000/1. Альтернативно, сополиэфиры по настоящему изобретению могут быть синтезированы без введения дополнительного катализатора во время полимеризации с размыканием цикла.
Этап полимеризации с размыканием цикла может проводиться в том же реакторе, который использовался для синтеза поликонденсационного полиэфира, сразу же после завершения этапа поликонденсации, если в данном реакторе можно обеспечить достаточную теплопередачу и достаточное перемешивание. Лактидную или лактоновую смесь можно вводить в твердом состоянии, в виде суспензии или в виде расплава. Альтернативно, полимеризацию с размыканием цикла можно проводить в один из последующих дней в отдельном реакторе или в реакторе, который использовался для получения поликонденсационного полиэфира. В этом случае поликонденсационный полиэфир выгружают из реактора и хранят в атмосфере, уменьшающей абсорбцию воды и гидролиз. При введении лактидного мономера его можно вводить в твердом состоянии. Реактор должен быть закрыт и давление понижено. Чтобы высушить реактор, в нем обычно создают вакуум на продолжительный период времени, например на ночь. После этого в реактор вводят азот, чтобы повысить давление до уровня несколько выше атмосферного, и повторяют цикл очистки три раза. Температуру реакционной массы доводят до 130°C. Достигнув этой температуры, включают мешалку. После этого температуру повышают до 150°C и завершают процесс перемешивания. Этап перемешивания имеет важное значение для получения сополиэфиров по настоящему изобретению, т.к. недостаточное перемешивание приводит к образованию гомополимерных последовательностей, которые затем могут кристаллизоваться в более чем оптимальной степени. Чтобы убедиться, что реагенты полностью перемешаны, можно использовать спектроскопические датчики прямого действия (например, датчики ближнего инфракрасного диапазона). Если добавляется дополнительный катализатор, то его обычно добавляют после того, как загруженные материалы полностью перемешаны. Температуру быстро доводят до окончательной температуры реакции, причем наиболее предпочтительной является температура 190°C, и эта температура обычно выдерживается в течение 4-5 часов. Точные условия реакции зависят от катализатора и его уровня, при этом окончательная температура реакции может варьироваться примерно от 180 до 220°С и предпочтительно составляет от примерно 190°С до примерно 200°С. Время реакции может варьироваться примерно от 90 минут до нескольких часов, в зависимости от катализатора и его уровня, и обычно реакция проводится до достижения требуемого преобразования мономеров в полимер.
Альтернативная схема реакции, которая применялась для приготовления сополиэфиров по настоящему изобретению, предусматривала введение в реактор лактидной или лактоновой смеси в виде струи расплава. Таким образом, сначала вводят поликонденсационный полиэфир, обычно в виде струи расплава, после чего в реакторе создают вакуум. Реактор нагревают до 150°C. Затем в реактор вводят расплавленный лактид (или смесь с высоким содержанием лактидов) при температуре порядка 135°С. Хотя температура загруженной смеси при этом несколько понижается, ее быстро снова доводят до 150°С, после чего начинают перемешивание. После этого момента выполняют процесс, описанный выше.
При вышеописанных условиях сополиэфиры поликонденсационного полиэфира и лактида обычно имеют средневзвешенную молекулярную массу от примерно 5000 г/моль (также известную как «дальтон») до примерно 30000 г/моль, предпочтительно от примерно 10000 г/моль до примерно 20000 г/моль, и наиболее предпочтительно от примерно 12000 г/моль до примерно 16000 г/моль. Эти молекулярные массы достаточны для обеспечения эффективной собственной вязкости, обычно в диапазоне от примерно 0,20 до примерно 0,5 децилитра на грамм (дл/г), предпочтительно от примерно 0,30 до примерно 0,40 дл/г, при измерении в растворе гексафторизопропанола (ГФИП, англ. HFIP) с концентрацией 0,1 г/дл при 25°С.
Сополиэфиры по настоящему изобретению полностью аморфные, растворимы в различных органических растворителях (легко растворимы в ацетоне) и могут быть нанесены непосредственно на медицинское устройство в виде покрытия, или же могут содержать материал, из которого изготовлено такое устройство, например рассасывающийся шов, крепежная деталь для тканей или повязка для заживления раны. Применяемый здесь термин «легко растворимый» означает, что составы по настоящему изобретению легко растворяются в органических растворителях без необходимости повышения температуры или регулирования показателя pH растворителя.
Например, сверхтонкие пленочные покрытия из материала по настоящему изобретению могут быть нанесены на сетки, пленки или швы. Такие нанесенные покрытия способствуют уменьшению прикрепления бактерий к поверхности.
Подходящие растворители для нанесения составов по настоящему изобретению на основу могут включать, без ограничения, этилацетат, ацетон, толуол, гексан, бензол, диэтилэфир, хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этиллактат, N-метилпиролидон и бензиловый спирт, а также их смеси. Однако предпочтительно использовать нетоксичные органические растворители. Используемый здесь термин «нетоксичный» включает любые нехлорированные и/или неканцерогенные органические растворители, имеющие разрешенный предел воздействия (англ. PEL) 100 мг/м3 (исходя из 8-часовой взвешенной по времени средней концентрации (англ. TWA) по нормам Управления охраны труда США (англ. OSHA) [см., например, закон 29 CFR 1910.1000, таблица Z-1]). В число нетоксичных растворителей входят, без ограничения, метанол, этанол, 2-пропанол, этилацетат, бутилацетат, 2-этоксиэтилацетат, ацетон, метилэтилкетон (англ. MEK), толуол и ксилол, при этом наиболее предпочтительными являются этанол, 2-пропанол, этилацетат, ацетон и метилэтилкетон (англ. MEK).
Альтернативно, такие изделия, как медицинские устройства, могут быть изготовлены формованием из описываемых здесь сополиэфиров различными обычными методами инжекции и экструзии и использованы непосредственно в теле человека. Например, сополиэфиры могут быть отформованы в виде пленки и затем стерилизованы этиленоксидом, гамма- или электронным лучом (с дозой от 15 до 40 кГр). Альтернативно, сополиэфиры могут быть компонентами медицинских устройств, т.е. сополиэфир может составлять один слой многослойной сетки для исправления грыжи, или же могут быть взвешены в растворе полимера и нанесены как минимум на часть медицинского устройства.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение представляет собой состав, содержащий абсорбируемый сополиэфир поликонденсационного полиэфира и лактида, в частности абсорбируемый сополиэфир, содержащий продукт реакции поли(этилен-со-этоксиэтиленгликолята) (англ. PEDG-21) и лактида, где сополиэфир содержит около 30-70% по массе поли(этилен-со-этоксиэтиленгликолята), исходя из общей массы сополиэфира. Поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты и/или ее производного с этиленгликолем и диэтиленгликолем, в которой диэтиленгликоль является доминирующим компонентом в диоловой смеси.
Поли(этилен-со-этоксиэтиленгликолят) (англ. PEDG-21) является полностью аморфным продуктом поликонденсации дигликолевой кислоты, этиленгликоля и диэтиленгликоля. Если эти два диола используются в избыточном количестве, то получаемый в результате продукт поликонденсации содержит конечные группы с гидроксильными окончаниями и может служить макроинициатором на последующем втором этапе полимеризации с размыканием цикла с лактоновым мономером, например лактидом. Количество поликонденсационного полиэфира, используемого для приготовления сополиэфира по настоящему изобретению, находится в диапазоне от примерно 30% до 70% по массе от общей массы сополиэфира. Подходящими лактидными мономерами, которые можно использовать в реакции с поликонденсационным полиэфиром, включают, без ограничения, лактиды (l, d, dl, meso) и их сочетания. Предпочтительным лактидным мономером является l(-)лактид.
В другом варианте осуществления изобретения сополиэфир может содержать продукт реакции поликонденсационного полиэфира и лактидного состава, содержащего активные агенты. Применение активного агента в составах по настоящему изобретению зависит от желаемого эффекта, который требуется получить. Например, может быть желательно получить имплантат, содержащий сополиэфир по настоящему изобретению, имеющий хотя бы один биологически активный ингредиент, который можно по желанию высвободить в месте расположения имплантата после его имплантации. Вещества, наиболее подходящие в качестве активных агентов, могут быть природными или синтетическими и включают, без ограничения, например следующие: антибиотики, антимикробные агенты, антибактериальные агенты, антисептики, химиотерапевтические препараты, цитостатики, ингибиторы метастазирования, антидиабетические агенты, антимикотики, гинекологические агенты, урологические агенты, антиаллергические агенты, половые гормоны, ингибиторы половых гормонов, кровоостанавливающие средства, гормоны, пептид-гормоны, антидепрессанты, витамины, такие как витамин С, антигистамины, депротеинизированные ДНК, плазмидные ДНК, комплексы катионоактивных ДНК, РНК, клеточные компоненты, вакцины, клетки, естественным образом присутствующие в теле, или генетически модифицированные клетки. Активный агент может присутствовать в инкапсулированном или в абсорбированном виде. При использовании таких активных агентов состояние пациента может быть улучшено соответственно их действию или терапевтическому эффекту, который может быть достигнут (например лучшее заживление раны или же предотвращение или уменьшение воспаления).
При использовании активных агентов в качестве антибиотиков предпочтительным является применения таких агентов, как гентамицин или антибиотик марки ZEVTERA™ (ceftobiprole medocaril) (выпускаемый компанией Basilea Pharmaceutica Ltd., Базель, Швейцария). Наиболее предпочтительным является применение высокоэффективных антимикробных агентов, действующих в широком диапазоне против различных бактерий и грибков (даже в присутствии жидких тканей тела), таких как октенидин, октенидиндигидрохлорид (имеющийся в качестве активного ингредиента в дезинфицирующем средстве Octenisept® фирмы Schülke & Mayr, Norderstedt, Германия), полигексаметиленбигуанид (англ. PHMB) (имеющийся в качестве активного ингредиента в препарате Lavasept® фирмы Braun, Швейцария), триклозан, медь (Cu), серебро (Ag), наносеребро, золото (Au), селен (Se), галлий (Ga), тауролидин, N-хлортаурин, антисептики на спиртовой основе, такие как жидкость для полоскания рта Listerine(R), LAE, MAPD, имеющийся в качестве активного ингредиента в препарате SCHERCODINETM M, OAPD, имеющийся в качестве активного ингредиента в препарате SCHERCODINETM O, и SAPD, имеющийся в качестве активного ингредиента в препарате SCHERCODINETM S, а также, наиболее предпочтительно, октенидиндигидрохлорид (далее именуемый октенидином) и PHMB.
Кроме того, в зависимости от растворимости активного агента, для растворения сополимера по настоящему изобретению и активного агента можно применять систему растворителей, как показано в примере 11. В этом примере при покрытии сеток методом погружения для растворения активного агента октенидина применялась смесь ацетона и воды. Конечно же, можно применять и другие подходящие смеси растворителей, например приготовленные из смесей этилацетата и метанола, или другие растворители, в которых растворяются соответствующие активные агенты.
Кроме того, в составы по настоящему изобретению можно вводить и агенты для придания контраста. Таким контрастирующим агентом может быть биологически совместимый краситель, создающий визуальный контраст, как описано в заявке EP1392198B1, или же газовый агент или газообразующее вещество для создания контраста при ультразвуковом или магниторезонансном исследовании (MRI), такое как металлические комплексы типа GdDTPA, или суперпарамагнитные наночастицы (ResovistTM или EndoremTM), как описано в заявке EP 1324783 B1. Как описано в заявке EP1251794B1, можно вводить вещества, видимые на рентгеновском изображении, выбранные из следующей группы: чистый диоксид циркония, стабилизированный диоксид циркония, нитрид циркония, карбид циркония, тантал, пентоксид тантала, сульфат бария, серебро, йодид серебра, золото, платина, палладий, иридий, медь, оксиды железа, не слишком магнитные имплантационные стали, немагнитные имплантационные стали, титан, щелочные йодиды, йодированные ароматические соединения, йодированные алифатические соединения, йодированные олигомеры, йодированные полимеры, сплавы вышеупомянутых веществ, которые могут быть составляющими сплавов.
Составы по настоящему изобретению могут быть нанесены в виде покрытия на медицинские устройства или имплантаты, а в некоторых случаях могут практически полностью служить материалом для медицинского устройства или имплантата. Примеры подходящих для этой цели медицинских устройств и имплантатов включают, без ограничения, швы, трубки, имплантаты сосудов, стенты, зубные имплантаты, ткани (тканые, нетканые, декорированные), сетки, микросферы, шерстные покровы, пленки, пеноматериалы, повязки для ран и карманы.
Если медицинское устройство не состоит практически полностью из материала по настоящему изобретению, то такое устройство, предначаемое для покрытия, может содержать по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из полигидроксикислот, полилактидов, полигликолей, полигидроксибутиратов, полигидроксивалератов, поликапролактонов, полидиоксанонов, синтетических и природных олиго- и полиаминокислот, полифосфазинов, полиангидридов, полиортоэфиров, полифосфатов, полифосфонатов, полиспиртов, полисахаридов, простых полиэфиров, полиамидов, алифатических полиэфиров, ароматических полиэфиров, природных полиаминокислот, синтетических полиаминокислот, генетически изготовленных полиаминокислот, коллагена, rh-коллагена, шелка, псевдополиаминокислот, полицианоакрилатов, полиэтиленгликолей, поливиниловых спиртов, дериватизированной целлюлозы, жиров, восков, жирных кислот, жирных сложных кислотных эфиров, полифосфатных сложных эфиров, сополимеров полимеризованных веществ из них, рассасывающихся стекломатериалов, металлов, сплавов и их сочетаний. Если медицинское устройство выполнено в виде сетчатого имплантата, то предпочтительные материалы включают по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из полиалкенов, полипропилена, полиэтилена, частично галогенизированных полиолефинов, полностью галогенизированных полиолефинов, фторированных полиолефинов, политетрафторэтилена, фторида поливинилидена, полиизопренов, полистиролов, полисиликонов, поликарбонатов, полиарилетерных кетонов, полиметакрилатных сложных кислотных эфиров, полиакрилатных сложных кислотных эфиров, полиимидов, сополимеров полимеризованных веществ и их смесей.
Для нанесения материалов по настоящему изобретению на медицинские устройства и имплантаты можно применять обычные методы, которые включают, без ограничения, покрытие погружением, напыление, струйное (из струи растворителя) нанесение, нанесение при набухании, напыление порошковых материалов со спеканием, инжекционное формование и плазменное или лазерное осаждение.
Предпочтительно, чтобы при нанесении составов по настоящему изобретению образующееся покрытие составляло от примерно 1000 млн. долей (0,1% по массе) до примерно 200000 млн. долей (20% по массе) и наиболее предпочтительно от примерно 8000 млн. долей (0,8% по массе) до примерно 20000 млн. долей (2,0% по массе) имплантата.
ПРИМЕР 1. Синтез поли(этилендигликолята) (PEDG) с гидроксильным окончанием
Был использован реактор с двойным перемешиванием с перекрещивающимися лопатками типа HELICONE (реактор марки Atlantic 10CV). После загрузки в реактор 10,0 кг дигликолевой кислоты, 13,9 кг этиленгликоля (англ. EG) и 1,86 г катализатора в виде оксида дибутилтина давление было понижено до значения ниже 133,3 Па (1 торр), и реактор был оставлен на ночь с вакуумным давлением. На следующий день вакуум был ликвидирован с помощью сухого азота (который можно заменить аргоном), и было начато нагревание смеси. Когда температура реактора достигла 150°C, скорость мешалки была установлена на 30 об/мин. Вскоре появился первый дистиллят, содержавший в основном воду - побочный продукт этерификации. Реакцию продолжали при температуре 165°C еще пару часов до тех пор, пока примерно вся вода была дистиллирована и/или в дистилляте появились первые признаки этиленгликоля. После завершения первого азотно-аргонного этапа давление было постепенно ступенчато понижено до полного вакуума, при этом температура загрузки удерживалась на уровне 165°C. На протяжении всего оставшегося периода реакции поддерживалось давление порядка 3,9-6,7 Па (30-50 торр). Вязкость расплава и раствора регулярно проверяли, чтобы обеспечить требуемую молекулярную массу полимера. Полимер с гидроксильными окончаниями выпускали порциями в различные периоды реакции в условиях вакуума. Чем больше продолжительность реакции, тем выше молекулярная масса материала. Продуктом реакции была полностью аморфная бесцветная вязкая жидкость. Собственная вязкость (IV) выпускаемого форполимерного дигликолята полиэтилена (PEDG) была в диапазоне от примерно 0,30 до примерно 0,40 дл/г, что соответствует средневзвешенной молекулярной массе от примерно 5000 до 10000 г/моль.
ПРИМЕР 2. Сополимеризация поли(этилендигликолята) с гидроксильным окончанием с L(-)-лактидом (англ. PLLA) - сополимерный состав (PEDG/PLLA в отношении 40/60% по массе)
Часть поли(этилендигликолята), полученного в примере 1 (36,0 г), с IV=0,37 дл/г поместили в 250-мл колбу с круглым дном, высушенную в печи. В перчаточном ящике с азотной атмосферой ввели L(-)-лактид (54,0 г) и катализатор в виде октоата олова (0,019 мл). На горлышко 250-мл колбы установили механическую мешалку, азотный переходник и подшипник мешалки. В сосуде создали вакуум с давлением менее 66,7 Па (500 мторр) при комнатной температуре и оставили на ночь. Реакцию с полимером проводили при ступенчатом изменении температуры. На следующий день вакуум сняли, подвергнув колбу воздействию азота, и поместили ее в масляную ванну. Температура ванны была установлена на уровне 190°C при отсутствии перемешивания. Когда температура достигла примерно 110°C, механическую мешалку установили на скорость 4 об/мин. Когда расплав стал на вид однородным и прозрачным при температуре примерно 170°C, скорость перемешивания уменьшили до 2 об/мин. Реакцию затем продолжали при 190°C в течение примерно 5 часов. Через 5 часов реакцию прекратили и оставили продукт остывать на ночь в азотной атмосфере.
С колбы убрали все стеклянные вставки, оставив только механическую мешалку, полимерный материал и колбу с круглым дном. Колбу затем обернули алюминиевой фольгой и отделили от нее полимерный продукт путем охлаждения жидким азотом. Оставшиеся стеклянные осколки удалили с полимерного продукта путем сошлифовки/зачистки. Куски полимера собрали и поместили на поддон с тефлоновым покрытием. Поддон поместили в вакуумную печь и оставили под вакуумным давлением на ночь. На следующий день температуру в вакуумной печи установили на 110°C и удаляли из полимера летучие компоненты в течение 16 часов. Конверсия полимера составила 98,5%.
При комнатной температуре сополимер представляет собой светло-желтое полностью аморфное твердое вещество с точкой размягчения, установленной по методу Фишера-Джонса, 98°C. Средневзвешенная молекулярная масса Mw составляет 25900 г/моль, а IV - 0,65 дл/г.
ПРИМЕР 3. Сополимеризация поли(этилендигликолята) с гидроксильным окончанием с L(-)-лактидом (англ. PLLA) - сополимерный состав (PEDG/PLLA в отношении 50/50% по массе)
Часть поли(этилендигликолята), полученного в примере 1 (50,0 г), с IV=0,37 дл/г поместили в 250-мл колбу с круглым дном, высушенную в печи. В перчаточном ящике с азотной атмосферой ввели L(-)-лактид (50,0 г) и катализатор в виде октоата олова (0,018 мл). Процедура полимеризации была идентичной процедуре, описанной в примере 2.
Окончательная конверсия полимера составила, согласно расчету, 97,4%. При комнатной температуре сополимер представляет собой светло-желтое полностью аморфное твердое вещество с точкой размягчения, установленной по методу Фишера-Джонса, 83°C. Средневзвешенная молекулярная масса Mw составляет 24000 г/моль, а IV - 0,53 дл/г.
ПРИМЕР 4. Сополимеризация поли(этилендигликолята) с гидроксильным окончанием с L(-)-лактидом (англ. PLLA) - сополимерный состав (PEDG/PLLA в отношении 60/40% по массе).
Часть поли(этилендигликолята), полученного в примере 1 (60,0 г), с IV=0,37 дл/г поместили в 250-мл колбу с круглым дном, высушенную в печи. В перчаточном ящике с азотной атмосферой ввели L(-)-лактид (40,0 г) и катализатор в виде октоата олова (0,014 мл). Процедура полимеризации была идентичной процедуре, описанной в примере 2.
Окончательная конверсия полимера составила, согласно расчету, 98,0%. При комнатной температуре сополимер представляет собой светло-желтое полностью аморфное твердое вещество с точкой размягчения, установленной по методу Фишера-Джонса, 81°C. Средневзвешенная молекулярная масса Mw составляет 18500 г/моль, а IV - 0,45 дл/г.
ПРИМЕР 5A. Сополимеризация поли(этилендигликолята) с гидроксильным окончанием с L(-)-лактидом (англ. PLLA) - сополимерный состав (PEDG/PLLA в отношении 60/40% по массе).
Часть поли(этилендигликолята), полученного в примере 1 (60,0 г), с IV=0,41 дл/г поместили в 250-мл колбу с круглым дном, высушенную в печи. В перчаточном ящике с азотной атмосферой ввели L(-)-лактид (40,0 г) и катализатор в виде октоата олова (0,014 мл). Процедура полимеризации была такой же, как и процедура, описанная в примере 2.
Окончательная конверсия полимера составила, согласно расчету, 99,0%. При комнатной температуре сополимер представляет собой светло-желтое полностью аморфное твердое вещество. Средневзвешенная молекулярная масса Mw составляет 16800 г/моль, а IV - 0,50 дл/г. Количество остаточного L(-)-лактидного мономера в высушенном продукте составило 0,6% по массе.
ПРИМЕР 5B. Сополимеризация поли(этилендигликолята) с гидроксильным окончанием с L(-)-лактидом (англ. PLLA) - сополимерный состав (PEDG/PLLA в отношении 60/40% по массе).
Часть поли(этилендигликолята), полученного в примере 1 (60,0 г), с IV=0,31 дл/г поместили в 250-мл колбу с круглым дном, высушенную в печи. В перчаточном ящике с азотной атмосферой ввели L(-)-лактид (40,0 г) и катализатор в виде октоата олова (0,014 мл). Процедура полимеризации была такой же, как и процедура, описанная в примере 2.
Окончательная конверсия полимера составила, согласно расчету, 97,3%. При комнатной температуре сополимер представляет собой светло-желтое полностью аморфное твердое вещество. Средневзвешенная молекулярная масса Mw составляет 11200 г/моль, а IV - 0,37 дл/г. Количество остаточного L(-)-лактидного мономера в высушенном продукте составило 0,4% по массе.
ПРИМЕР 6. Растворение в различных органических растворителях
Было обнаружено, что описываемые здесь сополимеры PEDG/PLLA легко растворяются в ацетоне и, в некоторых вариантах осуществления изобретения, растворяются, но с трудом, в этилацетате, этиллактате, N-метилпиролидоне и бензиловом спирте (для полного растворения при комнатной температуре иногда требуется 18-24 часа). Сополимеры PEDG/PLLA практически не растворяются в бензилбензоате. Также было обнаружено, что при увеличении количества компонента PLLA относительно количества PEDG растворимость также увеличивается. Кроме того, в тех случаях, когда в органическом растворителе наблюдалась микродисперсия сополимера PEDG/PLLA, как описано в примере 4 ниже (sic), все еще получался достаточно приемлемый раствор для нанесения покрытия.
ПРИМЕР 7. Изучение физических характеристик сополимеров PEDG/PLLA
Для изучения физических характеристик сополимеров, описанных в примерах 2-4, с помощью пресса фирмы Tetrahedron для горячего прессования (пресс MTP-14 TetrahedronTM для формования под давлением) были изготовлены несколько образцов пленки толщиной 0,13 мм (0,005 дюйма). Результаты различных физических испытаний приведены в таблице 1.
Таблица 1 Некоторые физические характеристики пленок PEDG/PLLA |
|||||||||
Полимерные пленки | MW/IV | WAXD крист. (%) | Tg/Tm (°C) | Пиковая нагрузка, Н (фунт-силы) | Нагрузка при разрыве, кгс (фунт-силы) | Растяжение при разрыве (%) | Модуль Юнга, МПа (ksi) | Угол растекания (Δ°) | Абс. скор. t1/2, часов |
Пример 2 | 26k /0,65 |
0 | 28,5/- | 19,7 Н (4,42 фунт-силы) | 2,00 кгс (4,42 фунт-силы) | 5,6 | 1,82 МПа (120 ksi) | 63 | 22 |
Пример 3 | 24k /0,54 |
0 | 19,5/- | 6,0 Н (1,36 фунт-силы) | 0,47 кгс (1,05 фунт-силы) | 709 | 0,74 МПа (49 ksi) | 65 | 14 |
Пример 4 | 19k /0,45 |
0 | 15,0/- | 1,1 Н (0,24 фунт-силы) | 0,08 кгс (0,18 фунт-силы) | 1476 | 0,07 МПа (4,7 ksi) | 70 | 9 |
Примечания: 1. Угол растекания - это мера скорости абсорбирования капли воды полимером. Более высокие значения соответствуют более быстрой диффузии воды в массу полимера. 2. Данные гидролизного профиля получены с помощью автоматизированного гидролизного аппарата при 75°C в деионизированной воде, pH = 7,3 с 0,05N NaOH. |
Как показано в таблице 1, пленки, изготовленные из полимеров с более высоким содержанием PEDG, имеют более низкую температуру стеклования Tg, более низкие прочность на растяжение и модуль упругости, но намного более высокое относительное удлинение. Кроме того, увеличение количества PEDG повышает поверхностную и общую гидрофильность пленок при измерении угла контакта и гидролизных испытаниях соответственно.
ПРИМЕР 8. Исследование прикрепления бактерий в лабораторных условиях (in vitro)
Процедура нанесения покрытия:
0,13-мм (5 мил) полипропиленовые сетки из материала PROLENE® (производства Ethicon, Inc.) были нарезаны полосками размерами 10 см × 3 см и протянуты через ванны для нанесения покрытия, содержавшие 1,5% (по массе) каждого из соединений для формирования покрытия, со скоростью примерно 3 мм/с, высушены на воздухе, нарезаны на отрезки требуемого размера и стерилизованы этиленоксидом.
Образцы, обозначенные 71-1 и 71-2, с сополимером, описанным в примере 4, показали микродисперсию в этилацетате. Образец, обозначенный 71-3, покрытый сополимером, описанным в примере 2, образовал прозрачный раствор в этилацетате.
Испытание на прикрепление бактерий в течение короткого периода - 20 минут
Данное испытание проводилось в течение 20 минут следующим образом: в течение первых 10 минут - предварительная инкубация образцов в плазме крови и в течение последующих 10 минут - прикрепление бактерий в натрий-фосфатном буфере (англ. PBS), который хорошо показывает раннее прикрепление бактерий. Поскольку при использовании триклозана происходит задержка по времени (т.н. «время уничтожения» или «time-to-kill»), полезно использовать его с каким-то другим агентом, уменьшающим прикрепление бактерий до истечения «времени уничтожения». Непрочно прикрепленные бактерии были удалены с образцов путем 3-кратного промывания раствором Tween/Lecitin. Оставшиеся прикрепленные бактерии были удалены с помощью ультразвуковой обработки. Количество бактерий определяли путем подсчета на агаровой пластинке.
Результаты испытания на прикрепление бактерий приведены в таблице 2 и на фиг. 1. На удивление, в образцах по настоящему изобретению, покрытых PEDG/PLLA, наблюдалось уменьшение прикрепления бактерий в большей степени, чем при использовании таких мощных ингибиторов, как триклозан или триклозан в сочетании с агентами Triton X-100 и Lutron F68.
Кроме того, антимикробная активность агентов повышается, как было показано при испытаниях с переносом кровяного агара.
Таблица 2 Уменьшение адгезии S.Aureus в присутствии протеинов (FCS) к 0,13-мм (5 мил) полипропиленовой пленке Prolene® с покрытием и без покрытия |
||||||
№ образца | Обработка | %-ное содержа-ние добавки | Среднее к-во полученных КОЕ |
Станд. откло-нение | %-ное к-во полученных КОЕ | Станд. отклонение |
3400-45-G3 | Необработанная сетка |
0 | 1,55E+05 | 1,77E+04 | 0,2713 | 0,0311 |
3400-58-1 | TRICLOSAN | 1,5 | 5,08E+04 | 2,28E+04 | 0,0892 | 0,0400 |
TRICLOSAN+ TX100 |
1,5 1,5 |
3,22E+04 | 5,35E+03 | 0,0564 | 0,0094 | |
3400-58-4 | TRICLOSAN+ Lutrol F68 |
1,5 1,5 |
4,13E+04 | 1,24E+04 | 0,0725 | 0,0217 |
3400-71-1 | PEDG/PLLA 60/40 (пример 4) |
1,5 | 2,50E+04 | 3,61E+03 | 0,0439 | 0,0063 |
3400-71-2 | TRICLOSAN + PEDG/PLLA 60:40 (пример 4) |
1,5 1,5 |
2,22E+04 | 1,73E+03 | 0,0389 | 0,0030 |
Инокуляты: 2,85E+06 колониеобразующих единиц (КОЕ, англ. CFU)/мл
Общее количество КОЕ - 5,70E+07
ПРИМЕР 9. Испытание на прикрепление S.Aureus в течение длительного периода (24 часа) к гликолидно/ε-капролактоновым пленкам с полимерным покрытием и без него в присутствии протеинов (FCS)
Пластическая масса из сополимера гликолида и ε-капролактона (в молярном %-ном соотношении 75/25) была экструдирована в пленки толщиной 50 мкм. Такие пленки толщиной в диапазоне 10-100 мкм показывают хорошие результаты в качестве адгезионного барьера для предотвращения адгезии бактерий в кишечнике и также могут прикрепляться к хирургическим сеткам, применяемым в качестве адгезионного барьера. Кроме того, гликолидно/ε-капролактоновая пленка толщиной примерно 100 мкм применяется в качестве армирующего элемента в устройстве для исправления грыжи Ultrapro Hernia System™.
На гликолидно/ε-капролактоновую пленку было методом погружения нанесено покрытие из 1%-ного (по массе) раствора состава из примера 5A и примера 5B в ацетоне при инкубационном периоде 2 минуты и скорости протягивания примерно 3 мм/с.
Образцы высушивали в течение 15 минут, выдерживали в условиях вакуума, вырезали из них диски диаметром 2 см и стерилизовали с помощью этиленоксида, после чего в сухом виде упаковывали в блистерные алюминиевые упаковки, применяемые для хирургических швов.
При анализе под световым микроскопом никакой неоднородности не наблюдалось.
Образцы были инокулированы в 2 мл среды S.aureus в количестве 1E6/мл, содержавшей триптический соевый бульон (англ. TSB), солевой раствор и 20% дезактивированной тепловым воздействием стерильной фетальной телячьей сыворотки (англ. FCS) в вибраторе в течение 24 часов при температуре 37°C. Непрочно прикрепленные бактерии были удалены с образцов путем 3-кратного промывания раствором Tween/Lecitin. Оставшиеся прикрепленные бактерии были удалены с помощью ультразвуковой обработки. Количество бактерий определяли путем подсчета на агаровой пластинке. В таблице 3 показано уменьшение адгезии КОЕ на 64% и 79% для пленок, покрытых, соответственно, составами из примеров 5A и 5B, в сравнении с сетками без покрытия (контрольными сетками). Эти результаты представлены графически на фиг. 2.
Таблица 3 Уменьшение адгезии бактерий S.Aureus к пленкам толщиной 50 мкм из гликолида и ε-капролактона и пленкам из гликолида и ε-капролактона с покрытием составами из примеров 5A и 5B в присутствии протеинов плазмы |
|||
Образец | Раствор для покрытия | Среднее к-во КОЕ на пленку | % уменьшения адгезии КОЕ |
Гликолидно-ε-капролактоновая пленка (контрольная) | Без покрытия | 39500 | 0% |
Пленка с 1% покрытия из примера 5A | 1% PEDG/PLLA 60/40 (мол. масса 16800) в ацетоне |
14333 | 64% |
Пленка с 1% покрытия из примера 5B | 1% PEDG/PLLA 60/40 (мол. масса 11200) в ацетоне |
8166 | 79% |
ПРИМЕР 10. Испытание на зону ингибирования
Стерилизованные образцы из примера 8 были подвергнуты испытанию на зону ингибирования с применением агара с овечьей кровью. Каждые 24 часа образцы переносили на новую пластину. Все сетки с покрытием из триклозана показали стабильные результаты в течение 3 дней.
Результаты испытания на зону ингибирования приведены в таблице 4 и показаны на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, все сетки с покрытием из полимера или поверхностно-активного вещества с триклозаном показали увеличение зоны ингибирования в кровяном агаре по сравнению с сетками, покрытыми только триклозаном. При этом сетки, покрытые составом из примера 2 настоящего описания, показали наибольшую зону ингибирования в течение 2 дней. Образцы, покрытые только полимером по настоящему изобретению без триклозана, показали слабое бактериостатическое действие при 24-часовом испытании, и образовавшаяся зона ингибирования составила 1,8 мм.
Таблица 4 Зона ингибирования в мм |
||||
Обозначение | Обработка | 24 ч | 48 ч | 72 ч |
3400-58-1 | 1,5% Triton X-100 1,5% Triclosan |
6,1 | 7,5 | 5,7 |
3400-58-4 | 1,5% Lutrol F68 1,5% Triclosan |
5,7 | 6,3 | 6,5 |
3400-71-1 | 1,5% PEDG/PLLA 60:40 (пример 4) |
1,8 | 0 | 0 |
3400-71-2 | 1,5% PEDG/PLLA 60:40 (пример 4) 1,5% Triclosan |
6,9 | 4,2 | 3,4 |
3400-71-3 | 1,5% PEDG/PLLA 40:60 (пример 2) 1,5% Triclosan |
8,8 | 7,6 | 5,5 |
3400-45-63 | 1,5% Triclosan | 3,9 | 3,1 | 2,9 |
ПРИМЕР 11. 7-дневное исследование заражения бактериями E.Coli на живом организме крыс
Контрольный образец - сетка со слоями пленки (AB119).
Легкая хирургическая полипропиленовая сетка толщиной 0,09 мм (3,5 мила), имеющая сеточную структуру Ultrapro®, была заключена с помощью тепловой обработки между гликолидно/ε-капролактоновыми пленками толщиной 20 мкм с применением 8-мкм пленки из поли(p-диоксанона) (англ. PDS) в качестве расплавляемого клея. Из нее были выштампованы диски диаметром 1,5 см, и эти имплантаты были упакованы и стерилизованы этиленоксидом.
Испытуемые образцы - сетка со слоями пленки с покрытием из 1600 млн. долей октенидина, диспергированного в составе PEDG/PLLA.
На сетку со слоями пленки (AB119) было нанесено покрытие путем погружения в раствор 0,1% гидрохлорида октенидина и 0,9% сополимера PEDG/PLLA в соотношении 60/40 (пример 5B, AB112) (по массе) в воде с ацетоном в соотношении 10%/90% (по массе), после чего образцы были высушены на воздухе и в вакууме. Этим покрытием были насыщены сетка и пленки. Было установлено, что количество октенидина, нанесенного на имплантат, составило 1600 млн. долей.
Круглые дисковые имплантаты диаметром 1,5 см (испытуемый и контрольный имплантаты) были имплантированы под кожу молодым крысам Sprague-Dawley мужского рода (весом 300-400 г), после чего было произведено заражение Escherichia coli (штамм ATCC 25922) в количестве 1E5 КОЕ. Через 7 дней было проведено измерение количества бактерий на имплантате и в окружающих тканях.
В таблице 5 приведены результаты измерений на сетке и в окружающих тканях. Покрытие сетки составом из PEDG/PLLA в соотношении 60/40 и октенидина привело к значительному уменьшению количества бактерий более чем на 5 log (99,999%).
Таблица 5 Среднее количество КОЕ в log-единицах на сетке и в биопсийных образцах ткани |
||||
E.Coli на сетке Среднее кол-во log-ед. на сетке |
SD | E. Coli в ткани Среднее кол-во log-ед. на грамм |
SD | |
Контрольная сетка (AB119) |
7,05 | 0,36 | 7,41 | 0,44 |
Сетка с октенидином и составом из примера 5B (AB112) |
0,66 | 0,66 | 2,08 | 2,44 |
P<0,0000 | P<0,0003 |
ПРИМЕР 12. 7-дневное исследование заражения бактериями S. Aureus на живом организме крыс
То же испытание, что описано в примере 11, было проведено с применением бактерий Staphylococcus aureus (CBE 71) при количестве инокулята 1E7 бактерий на имплантат.
Образец сетки (AB74, таблица 6) с покрытием из сополимера PEDG/PLLA (пример 5B) показал уменьшение количества бактерий через неделю после имплантации примерно на 80% по сравнению с контрольным образцом (полипропиленовой сеткой).
Образец сетки с покрытием из сополимера по примеру 5B и октенидина (AB112, таблица 2) показал, что через неделю после имплантации сетка осталась стерильной. Ни на сетке, ни в окружающих тканях не было обнаружено никаких живых бактерий.
Таблица 6 Среднее количество КОЕ бактерий S.aureus на образцах сетки через 7 дней после имплантации крысам |
||
Образец | Среднее кол-во КОЕ на половинной сетке | Уменьшение, % |
AB119 (контрольная сетка) |
1,0E+06 | 0 |
AB74 (сетка с составом из примера 5B) |
1,6E+05 | 80 |
AB112 (сетка с составом из примера 5B и октенидином) |
0,0E+00 | Стерильный образец |
В порядке еще одного примера, без сравнения, было проведено двухнедельное исследование на живом организме крыс, чтобы определить эффективность покрытия из октенидина в количестве 1700 млн. долей, нанесенного на сетку со слоем гликолидно-капролактонового сополимера. По окончании этого исследования было обнаружено только 10-100 бактерий на имплантат. Требуются дополнительные сравнительные двухнедельные испытания на живом организме крыс, чтобы определить эффективность сочетания составов по настоящему изобретению с октенидином и установить положительный эффект присутствия составов по настоящему изобретению.
ПРИМЕР 13. Растворимость в нетоксичных растворителях
Данный пример показывает растворимость составов по настоящему изобретению в ацетоне. В порядке примечания, было обнаружено, что сочетания октенидина с составами по настоящему изобретению растворимы в смесях ацетона с водой (90/10) (где ацетон служит для удержания в растворе полимеров по настоящему изобретению, а вода - для удержания в растворе октенидина).
Составы из примеров 5A и 5B были нанесены на композиционный материал, состоявший из полипропиленовой сетки, заключенной между гликолидно-капролактоновыми пленками толщиной 20 мкм. Результаты, приведенные в таблице 7 (и показанные на фиг. 4), показывают, что составы по настоящему изобретению, растворенные в ацетоне, могут быть нанесены на сетку в количестве примерно 200000 млн. долей (20% по массе) и более после высыхания.
Таблица 7 Количества материала покрытия из PEDG/PLLA на имплантатах |
||
Раствор для покрытия, % (по массе) |
Кол-во в млн. долях на имплантате | |
Пример 5A | 1% | 24303 |
Пример 5B | 1% | 21125 |
Пример 5A | 2,50% | 47049 |
Пример 5B | 2,50% | 49033 |
Пример 5A | 5% | 112920 |
Пример 5B | 5% | 98585 |
Пример 5A | 10% | 201364 |
Пример 5B | 10% | 205224 |
Хотя данное изобретение было представлено и описано в виде детального описания вариантов его осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения по форме, а также в детали его осуществления без отхода от его сущности и без выхода из его рамок.
Claims (15)
1. Имплантируемое медицинское устройство, включающее покрытие из состава, содержащего аморфный сополиэфир, содержащий продукт реакции поликонденсационного полиэфира, и состава с высоким содержанием лактидов, содержащего более 50 процентов по массе (l, d, dl, meso) лактидных мономеров, где поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты или ее производного и этиленгликоля; где сополиэфир содержит примерно от 30 до 70% по массе поликонденсационного полиэфира, из расчета полной массы сополиэфира, и имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 до примерно 30000 г/моль, и растворим в органическом растворителе.
2. Медицинское устройство по п.1, в котором сополиэфир содержит примерно от 40 до 60% по массе поликонденсационного полиэфира, из расчета полной массы сополиэфира.
3. Медицинское устройство по п.1, в котором сополиэфир содержит примерно 50% по массе поликонденсационного полиэфира, из расчета полной массы сополиэфира.
4. Медицинское устройство по п.1, в котором средняя молекулярная масса поликонденсационного полимера составляет примерно от 2000 до 10000 г/моль.
5. Медицинское устройство по п.1, дополнительно содержащее активный агент.
6. Медицинское устройство по п.5, в котором активный агент выбран из группы, состоящей из природных ингредиентов, синтетических ингредиентов, антибиотиков, химиотерапевтических препаратов, цитостатиков, ингибиторов метастазирования, антидиабетических агентов, антимикотиков, антимикробных агентов, антибактериальных агентов, витаминов, гинекологических агентов, урологических агентов, антиаллергических агентов, половых гормонов, ингибиторов половых гормонов, кровоостанавливающих средств, гормонов, пептид-гормонов, витаминов, антидепрессантов, антигистаминов, депротеинизированных ДНК, плазмидных ДНК, комплексов катионоактивных ДНК, РНК, клеточных компонентов, вакцин, клеток, естественным образом присутствующих в теле, генетически модифицированных клеток и их смесей.
7. Медицинское устройство по п.6, в котором активный агент является антимикробным агентом, выбранным из группы, состоящей из октенидина, полигексаметиленбигуанида (РНМВ), триклозана, меди, серебра, наносеребра, золота, селена, галлия, тауролидина, N-хлортаурина, спирта, LAE, MAPD, OAPD и их смесей.
8. Медицинское устройство по п.7, в котором в качестве антимикробного агента применяется триклозан.
9. Медицинское устройство по п.7, в котором в качестве антимикробного агента применяется октенидин.
10. Медицинское устройство по п.7, в котором в качестве антимикробного агента применяется РНМВ.
11. Медицинское устройство по п.1, в котором остальные компоненты состава с высоким содержанием лактидов содержат по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из гликолидов, р-диоксанонов, триметиленкарбонатов, тетраметиленкарбонатов, эпсилон-капролактонов, дельта-валеролактонов, бета-бутиролактонов, эпсилон-декалактонов, 2,5-дикетоморфолинов, пивалолактонов, альфа,альфа-диэтилпропиолактонов, этиленкарбонатов, этиленоксалатов, 3-метил-1,4-диоксан-2,5-диона, 3,3-диэтил-1,4-диоксан-2,5-диона, гамма-бутиролактона, 1,4-диоксепан-2-она, 1,5-диоксепан-2-она, 1,4-диоксан-2-она, 6,8-диоксабициклооктан-7-она и их сочетаний.
12. Медицинское устройство по п.1, в котором медицинское устройство выбрано из группы, состоящей из швов, трубок, имплантатов сосудов, стентов, зубных имплантатов, тканей, сеток, микросфер, шерстных покровов, пленок, пеноматериалов, нетканых материалов, тканых материалов, повязок для ран, карманов, декорированных тканей и их сочетаний.
13. Медицинское устройство по п.1, в котором органический растворитель является нетоксичным растворителем.
14. Медицинское устройство по п.13, в котором нетоксичный растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона (MEK) и их смесей.
15. Антимикробный адгезионный барьер, включающий покрытие из состава, содержащего аморфный сополиэфир, содержащий продукт реакции поликонденсационного полиэфира, и состава с высоким содержанием лактидов, содержащего более 50 процентов по массе (l, d, dl, meso) лактидных мономеров, где поликонденсационный полиэфир содержит продукт реакции дигликолевой кислоты или ее производного и этиленгликоля; где сополиэфир содержит примерно от 30 до 70% по массе поликонденсационного полиэфира, из расчета полной массы сополиэфира, и имеет среднюю молекулярную массу от примерно 5000 до примерно 30000 г/моль, и растворим в органическом растворителе.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/609,101 US9044524B2 (en) | 2009-10-30 | 2009-10-30 | Absorbable polyethylene diglycolate copolymers to reduce microbial adhesion to medical devices and implants |
US12/609,101 | 2009-10-30 | ||
PCT/US2010/054020 WO2011053562A2 (en) | 2009-10-30 | 2010-10-26 | Absorbable polyethylene diglycolate copolymers to reduce microbial adhesion to medical devices and implants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012122243A RU2012122243A (ru) | 2013-12-10 |
RU2540924C2 true RU2540924C2 (ru) | 2015-02-10 |
Family
ID=43589998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012122243/15A RU2540924C2 (ru) | 2009-10-30 | 2010-10-26 | Абсорбируемые сополимеры дигликолята полиэтилена для уменьшения адгезии микробов к медицинским устройствам и имплантатам |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9044524B2 (ru) |
EP (1) | EP2493518B1 (ru) |
JP (1) | JP5752700B2 (ru) |
CN (1) | CN102770164B (ru) |
AU (1) | AU2010313537B2 (ru) |
BR (1) | BR112012010268B1 (ru) |
CA (1) | CA2778813C (ru) |
ES (1) | ES2703735T3 (ru) |
MX (1) | MX341473B (ru) |
RU (1) | RU2540924C2 (ru) |
WO (1) | WO2011053562A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2632702C1 (ru) * | 2016-10-28 | 2017-10-09 | Арчил Важаевич Цискарашвили | Антиадгезивное антибактериальное покрытие для ортопедических имплантатов из титана и нержавеющей стали |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9200112B2 (en) | 2009-08-10 | 2015-12-01 | Ethicon, Inc. | Semi-crystalline, fast absorbing polymer formulation |
US20120087968A1 (en) * | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Cryovac, Inc. | Antimicrobial Packaging Material and Methods of Making and Using the Same |
DE102012019194B4 (de) | 2012-09-24 | 2024-08-01 | Wolfgang Winkelmann | Medizinisches Präparat umfassend einen Träger mit Polyhexanid oder Octenidin |
GB201317636D0 (en) * | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Isis Innovation | Scaffold |
US11039621B2 (en) | 2014-02-19 | 2021-06-22 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
US9622483B2 (en) | 2014-02-19 | 2017-04-18 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
US11039620B2 (en) | 2014-02-19 | 2021-06-22 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
KR101696809B1 (ko) * | 2014-07-15 | 2017-01-16 | 주식회사 엠아이텍 | 스텐트 |
US10517984B2 (en) | 2015-08-18 | 2019-12-31 | Cormedix Inc. | Antimicrobial wound closure materials, including antimicrobial sutures, and method for closing a wound using the same |
US11541061B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-01-03 | Cormedix Inc. | Neuroblastoma treatment with taurolidine hydrolysis products |
AU2017206750B2 (en) * | 2016-01-11 | 2022-10-13 | Cormedix Inc. | Therapeutic nanoparticles for the treatment of neuroblastoma and other cancers |
RU2632761C1 (ru) * | 2016-10-28 | 2017-10-09 | Арчил Важаевич Цискарашвили | Ортопедический имплантат из титана и нержавеющей стали с антиадгезивным антибактериальным покрытием |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5696178A (en) * | 1995-01-19 | 1997-12-09 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyalkylene diglycolates |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2354428C2 (de) | 1972-11-03 | 1985-06-13 | Ethicon, Inc., Somerville, N.J. | Mehrfädiges chirurgisches Nahtmaterial |
US3997512A (en) * | 1973-11-21 | 1976-12-14 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same |
AR205997A1 (es) | 1973-11-21 | 1976-06-23 | American Cyanamid Co | Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable |
US4076798A (en) * | 1975-05-29 | 1978-02-28 | American Cyanamid Company | High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition |
US4118470A (en) * | 1976-06-01 | 1978-10-03 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
US4095600A (en) * | 1976-06-01 | 1978-06-20 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
US4048256A (en) | 1976-06-01 | 1977-09-13 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
US4122129A (en) * | 1976-06-01 | 1978-10-24 | American Cyanamid Company | Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product |
US4343788A (en) | 1979-06-29 | 1982-08-10 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial polymer compositions |
US4689424A (en) | 1981-08-06 | 1987-08-25 | Ethicon, Inc. | Radiation sterilizable absorbable polymeric materials and methods for manufacturing the same |
US4435590A (en) | 1981-08-06 | 1984-03-06 | Ethicon, Inc. | Radiation sterilizable absorbable polymeric materials and methods for manufacturing the same |
US4438253A (en) | 1982-11-12 | 1984-03-20 | American Cyanamid Company | Poly(glycolic acid)/poly(alkylene glycol) block copolymers and method of manufacturing the same |
US4452973A (en) * | 1982-11-12 | 1984-06-05 | American Cyanamid Company | Poly(glycolic acid)/poly(oxyethylene) triblock copolymers and method of manufacturing the same |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US6495656B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-12-17 | Eastman Chemical Company | Copolyesters and fibrous materials formed therefrom |
WO1994008078A1 (en) | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Cargill, Incorporated | A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof |
JP3220331B2 (ja) * | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
US5442033A (en) * | 1993-07-20 | 1995-08-15 | Ethicon, Inc. | Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide |
US5599852A (en) * | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
AU706434B2 (en) * | 1994-10-18 | 1999-06-17 | Ethicon Inc. | Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation |
US5688900A (en) | 1995-01-19 | 1997-11-18 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyalkylene diglycolates |
US5464929A (en) * | 1995-03-06 | 1995-11-07 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
US6403655B1 (en) | 1995-03-06 | 2002-06-11 | Ethicon, Inc. | Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters |
US6147168A (en) * | 1995-03-06 | 2000-11-14 | Ethicon, Inc. | Copolymers of absorbable polyoxaesters |
US5618552A (en) * | 1995-03-06 | 1997-04-08 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyoxaesters |
US5719256A (en) | 1995-10-19 | 1998-02-17 | Mitsu Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing polycondensation polymer compound |
FR2764514B1 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-09-03 | Biopharmex Holding Sa | Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
DE10004832A1 (de) | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat mit röntgensichtbaren Elementen |
DE10050199A1 (de) | 2000-10-11 | 2002-04-25 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat mit im Ultraschall detektierbaren Elementen |
DE10123934A1 (de) | 2001-05-17 | 2002-12-05 | Ethicon Gmbh | Flächiges Implantat |
US6514517B2 (en) | 2001-06-20 | 2003-02-04 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial coatings for medical devices |
EP1443892B1 (en) | 2001-11-15 | 2009-06-10 | Laboratorios Miret, S.A. | Use of cationic surfactant as antimicrobial activity enhancer in deodorants and oral care |
WO2003099169A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Orbus Medical Technologies Inc. | Drug eluting implantable medical device |
EP1545641A1 (en) | 2002-09-30 | 2005-06-29 | Bausch & Lomb Incorporated | Bacterial attachment reduction to biomaterials and biomedical devices |
US20040120981A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
US7381751B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shantha Sarangapani | Antimicrobial composition for medical articles |
US20060009839A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Scimed Life Systems, Inc. | Composite vascular graft including bioactive agent coating and biodegradable sheath |
US7754233B2 (en) * | 2004-09-03 | 2010-07-13 | Ethicon, Inc. | Method of preventing post-operative surgical adhesion |
US8440215B2 (en) | 2004-09-03 | 2013-05-14 | Ethicon, Inc. | Absorbable polymer formulations |
US20080055086A1 (en) | 2004-09-14 | 2008-03-06 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Overvoltage Protection Device and Radio Frequency Receiver and Radio Frequency Identification Tag Comprising such a Device |
US8263105B2 (en) * | 2004-12-01 | 2012-09-11 | Tyco Healthcare Group Lp | Biomaterial drug delivery and surface modification compositions |
US7879353B2 (en) * | 2005-04-20 | 2011-02-01 | Ethicon, Inc. | Controlled or sustained-release formulation |
US8840876B2 (en) * | 2005-05-19 | 2014-09-23 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial polymer compositions and the use thereof |
US20060264347A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xintian Ming | Antimicrobial composition |
US9180229B2 (en) | 2005-05-19 | 2015-11-10 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial polymer compositions and the use thereof |
US20060263444A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xintian Ming | Antimicrobial composition |
DE102006020644A1 (de) | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Bayer Innovation Gmbh | Antiseptikahaltige Silikonelastomere |
US7652127B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-01-26 | Ethicon, Inc. | Absorbable copolyesters of poly(ethoxyethylene diglycolate) and glycolide |
US7868127B2 (en) | 2006-10-31 | 2011-01-11 | Ethicon, Inc. | Absorbable copolyesters of poly(ethoxyethylene diglycolate) and glycolide |
US7968656B2 (en) | 2006-10-31 | 2011-06-28 | Ethicon, Inc. | Absorbable copolyesters of poly(ethoxyethylene diglycolate) and glycolide |
EP2098254A1 (de) | 2008-03-06 | 2009-09-09 | Bayer MaterialScience AG | Medizinische Klebstoffe für die Chirurgie mit bioaktiven Verbindungen |
-
2009
- 2009-10-30 US US12/609,101 patent/US9044524B2/en active Active
-
2010
- 2010-10-26 JP JP2012536936A patent/JP5752700B2/ja active Active
- 2010-10-26 ES ES10773790T patent/ES2703735T3/es active Active
- 2010-10-26 CN CN201080060086.7A patent/CN102770164B/zh active Active
- 2010-10-26 WO PCT/US2010/054020 patent/WO2011053562A2/en active Application Filing
- 2010-10-26 RU RU2012122243/15A patent/RU2540924C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-26 BR BR112012010268-0A patent/BR112012010268B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-26 CA CA2778813A patent/CA2778813C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-26 AU AU2010313537A patent/AU2010313537B2/en not_active Ceased
- 2010-10-26 EP EP10773790.0A patent/EP2493518B1/en active Active
- 2010-10-26 MX MX2012005084A patent/MX341473B/es active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5696178A (en) * | 1995-01-19 | 1997-12-09 | Ethicon, Inc. | Absorbable polyalkylene diglycolates |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2632702C1 (ru) * | 2016-10-28 | 2017-10-09 | Арчил Важаевич Цискарашвили | Антиадгезивное антибактериальное покрытие для ортопедических имплантатов из титана и нержавеющей стали |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013509250A (ja) | 2013-03-14 |
CA2778813A1 (en) | 2011-05-05 |
BR112012010268A2 (pt) | 2016-03-29 |
EP2493518A2 (en) | 2012-09-05 |
CA2778813C (en) | 2017-11-21 |
CN102770164A (zh) | 2012-11-07 |
WO2011053562A2 (en) | 2011-05-05 |
WO2011053562A3 (en) | 2011-09-01 |
MX341473B (es) | 2016-08-19 |
CN102770164B (zh) | 2016-10-12 |
BR112012010268B1 (pt) | 2020-05-26 |
RU2012122243A (ru) | 2013-12-10 |
JP5752700B2 (ja) | 2015-07-22 |
US20110104227A1 (en) | 2011-05-05 |
ES2703735T3 (es) | 2019-03-12 |
US9044524B2 (en) | 2015-06-02 |
MX2012005084A (es) | 2012-09-28 |
AU2010313537B2 (en) | 2014-12-04 |
AU2010313537A1 (en) | 2012-05-24 |
EP2493518B1 (en) | 2018-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2540924C2 (ru) | Абсорбируемые сополимеры дигликолята полиэтилена для уменьшения адгезии микробов к медицинским устройствам и имплантатам | |
EP1430917B1 (en) | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes | |
JP4907359B2 (ja) | 生分解可能なマルチブロックコポリマー | |
US7030127B2 (en) | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes | |
US20060018948A1 (en) | Biodegradable implantable medical devices, methods and systems | |
US20060198868A1 (en) | Biodegradable coating compositions comprising blends | |
US10874771B2 (en) | Oriented P4HB implants containing antimicrobial agents | |
Vert | After soft tissues, bone, drug delivery and packaging, PLA aims at blood | |
WO2004045663A1 (en) | Surgical implant coated with a composition comprising a polyol fatty acid monoester | |
JPH03502651A (ja) | 反復カーボネート単位を含むホモポリマーおよびコポリマーから製造された医療用具 | |
WO2009036083A2 (en) | Polymer compositions for controllable drug delivery | |
Xi et al. | Biocompatibility and degradation studies of poly (L-lactide-co-trimethylene carbonate) copolymers as cardiac occluders | |
Du et al. | Dual stimulus response mechanical properties tunable biodegradable and biocompatible PLCL/PPDO based shape memory composites | |
Chu | Biodegradable polymers: an overview | |
JP2019505639A (ja) | 医療用途のためのセグメント化されたp−ジオキサノンに富むポリ(p−ジオキサノン−コ−ε−カプロラクトン)コポリマー、及びそれから作製されるデバイス | |
US20130095160A1 (en) | Resorbable polystatin biomaterials | |
Kohn et al. | Polymers derived from L-Tyrosine | |
Lobato | Study of the monofilar suture based on the segmented copolymer GL-b-(GL-co-TMC-co-CL-)-b-GL thermal behavior, degradability and incorporation of active agents: polymers and biopolymers | |
Márquez Lobato | Study of the monofilar suture based on the segmented copolymer GL-b-(GL-co-TMC-co-CL-)-b-GL thermal behavior, degradability and incorporation of active agents: polymers and biopolymers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201027 |