JP5166423B2 - N−置換モノマーおよびポリマー - Google Patents
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Description
本出願は、2006年10月17日に出願された「N-置換モノマーおよびポリマー(N-Substituted Monomers and Polymers)」という名称の米国仮特許出願第60/852,471号の優先権を主張するものであり、この出願の内容はその全体において参照として本明細書に組み入れられる。
発明の背景
(技術分野)
本発明は、N-置換モノマーおよびポリマー、そのようなモノマーおよびポリマーを製造する方法、および、医療機器のような種々の用途においてそれらを用いる方法に関する。
血管ステントが、特に心臓疾患の治療を含む種々の用途において広く用いられている。約6千百万人の米国人が、何らかの形態の心臓疾患を患い、それは、略1990年以来、合衆国における死亡の一つの主要な原因であったことが、1998年に報告された。
一つの態様は、N-置換アミド基を含むN-置換モノマーおよびポリマー、および、そのようなモノマーおよびポリマーを製造する方法を提供する。一つの態様において、N-置換はN-アルキル化である。一つの態様において、N-置換はN-メチル化である。
ここで用いられる「ハロゲン原子」という用語は、元素周期表の第7段の放射線安定性元素のどれか一つ、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、臭素およびヨウ素が好ましい。
式(I)におけるX1およびX2は、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択され、式(I)におけるy1およびy2は、各々独立して、0または1〜4の範囲の整数であり、式(I)におけるA1は、
式(I)におけるR3は、C1-C30アルキル、C1-C30ヘテロアルキル、C5-C30アリール、C6-C30アルキルアリールおよびC2-C30ヘテロアリールからなる群より選択され、式(I)におけるR4は、H、C1-C30アルキルおよびC1-C30ヘテロアルキルからなる群より選択され、式(I)におけるR1は、
式(I)におけるZは、OまたはSであり、式(I)におけるR5およびR6は、各々独立して、-CH=CH-、-CHJ1-CHJ2-および-(CH2)a-からなる群より選択され、式(I)におけるaは、0または1〜8の範囲の整数であり、式(I)におけるJ1およびJ2は、各々独立して、H、BrおよびIからなる群より選択され、式(I)におけるQは、約20個以上の炭素原子を含む基であり、式(I)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、および式(I)におけるRyは、水素、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択される。)。
である。
式(Ia)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、式(Ia)におけるR13およびR14は、各々独立して、-CH=CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH=CH-(CHJ1)-および-(CH2)c-(CHJ1)-からなる群より選択され、式(Ia)におけるcは、0または1〜8の範囲の整数であり、式(Ia)におけるJ1、J2およびJ3は、各々独立して、H、Br、I、-NH-Q2および-C(=Z8)-OQ3からなる群より選択され、式(Ia)におけるQ1、Q2およびQ3は、各々独立して、H、約1個〜約30個の炭素を含む基、または式(VIIa):
を含む基であり、式(Ia)におけるZ7およびZ8は、各々独立して、OまたはSであり、式(Ia)におけるA1は、
および
式(Ia)におけるR5は、H、C1-C30アルキルおよびC1-C30ヘテロアルキルからなる群より選択される。)。
式(Ia)におけるZ7はOであり、式(Ia)におけるR13およびR14は、それぞれ独立して、-CH=CH-および-(CH2)c-からなる群より選択される。
式(IIa)におけるR7はHまたはC1〜C30炭化水素であり、式(IIa)におけるR11は、C1〜C30アルキル、C1〜C30ヘテロアルキル、C5〜C30アリール、C6〜C30アルキルアリールおよびC2〜C30ヘテロアリールからなる群より選択される。
式(Ib)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C1〜C30アルキルおよび置換されていてもよいC6〜C30アリールから選択され、式(Ib)におけるR8およびR9は、各々独立して、Hまたは非結晶性C1〜C30炭化水素であり、式(Ib)におけるZ4、Z5およびZ6は、各々独立して、OまたはSであり、式(Ib)におけるaおよびbは、各々独立して、1〜8の範囲の整数であり、式(Ib)におけるA3は、
式(Ib)におけるR10は、H、C1〜C30アルキルおよびC1〜C30ヘテロアルキルからなる群より選択され、式(Ib)におけるR12は、C1〜C30アルキル、C1〜C30ヘテロアルキル、C5〜C30アリール、C6〜C30アルキルアリールおよびC2〜C30ヘテロアリールからなる群より選択され。
本明細書に記載のポリマー(例えば、式(Ia)で示される繰り返し単位を含むポリマーを含む)は、当該分野で知られている種々の従来からの反応により合成することができる。例えば、合成スキーム1〜3は、式(Ia)のポリマーの製造に有用なハロゲン化フェノール性モノマーの調製を説明している。以下の合成スキームは、アミド窒素のN-置換、例えばアルキル化またはアリール化の前に、式(Ia)で示される繰り返し単位を含むポリマーを形成する反応スキームを説明している。本明細書の開示に誘導された当業者は、合成スキーム8〜10に示すように、アミド基の窒素原子が置換された後の操作にこれらの合成スキームを容易に適合させ得ることを理解する。
カルボベンゾキシ保護L-チロシンの合成:
氷浴および磁気攪拌機を備える1000mlフラスコに、メタノール(250 ml)、L-チロシン(100g、0.552モル)、トリエチルアミン(84.6ml、0.607モル)およびクロロ蟻酸ベンジル(94.2g、0.552モル)を加える。2時間攪拌後、溶液を氷水2リッターに注ぎ、ジエチルエーテル500mlで3回抽出する。エーテル抽出物を併せ、5%酢酸緩衝液250mlで1回洗う。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転式蒸発により除去し、得られるカルボベンゾキシ保護チロシンを減圧乾燥する。
氷浴、アルゴン入口および磁気攪拌機を備える500mlフラスコに、テトラヒドロフラン(200 ml)、カルボベンゾキシ-L-チロシン(2g、6.35ミリモル)、メトキシ-ポリエチレングリコール-アミン(MW 5000、入手元:Nektar, Huntsville, Ala.)(31.75g、6.35ミリモル)、およびヒドロキシル-ベンゾトリアゾール(0.946g、7ミリモル)を加える。溶解後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.44g、7ミリモル)を加え、反応液を0℃で1時間攪拌し、次に、周囲温度で一晩攪拌する。氷酢酸(0.21g、3.5ミリモル)を加え、溶液を濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。回転式蒸発により溶液を濃縮後、塩化メチレン200mlに溶解し、0.1NのHCl水溶液200mlで1回抽出し、0.1N炭酸ナトリウム水溶液200mlで1回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転式蒸発により除去し、カルボベンゾキシチロシンmPEGアミドを減圧乾燥する。
アルゴン入口、真空ラインおよび水素ガス入口を備える500mlフラスコに、パラジウム(2g、0.019モル)を加え、真空を適用する。アルゴンでパージング後、エタノール(200ml)を加え、水素を溶液に30分間吹き込む。カルボベンゾキシチロシンmPEGアミド(20g、3.78ミリモル)をアルゴン雰囲気下に加え、溶解し、一定速度で水素を吹き込みながら溶液を12時間攪拌する。濾過によりパラジウムを除去し、酢酸エチル1Lにエタノール溶液を滴下する。チロシンmPEGアミドを回収し、減圧乾燥する。
磁気攪拌機、アルゴンパージおよび氷浴を備える100mlフラスコに、テトラヒドロフラン(50ml)、デスアミノチロシン(0.29g、1.94ミリモル)、チロシンmPEGアミド(10g、1.94ミリモル)、およびヒドロキシルベンゾトリアゾール(0.284 g、2.1ミリモル)を加える。溶解後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.433g、2.1ミリモル)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌し、次に周囲温度で一晩攪拌する。氷酢酸(50mg、0.83ミリモル)を加え、ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、回転式蒸発により溶液を濃縮する。これを、塩化メチレン50mlに溶解し、0.1 N HCl水溶液50mlで1回抽出し、0.1N 炭酸ナトリウム水溶液50mlで1回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に塩化メチレンを除去し、デスアミノチロシルチロシンmPEGアミドを得る。
機械的攪拌機およびアルゴン入口を備える1000ml丸底フラスコに、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(27.3g、0.071モル)、デスアミノチロシルチロシンmPEGアミド(10g、1.87ミリモル)、無水塩化メチレン(200ml)、および無水ピリジン(21.62g、0.273モル)を加える。溶解後、周囲温度で、ホスゲン(9.01g、0.0911モルのホスゲン)をトルエン中20%溶液として攪拌下にゆっくり加える。さらに2時間攪拌後、テトラヒドロフラン(600ml)を加え、ヘキサン/酢酸エチルの75/25(w/w)ブレンド5Lをゆっくり添加することによりポリマーを沈澱させる。ポリマーを単離後、THF(400ml)に再溶解し、脱イオン水(4000ml)中で沈澱させる。最終的に塩化メチレン(800ml)に溶解後、テフロン(登録商標)フィルターを備えるドライディスク装置(Horizon Technology, Atkinson, N.H.)により溶液を濾過して水を除去し、溶媒を回転式蒸発により除去し、ポリマーを減圧乾燥する。これにより、分子量5000ダルトンのペンダントmPEG基を有するポリマーを得、ポリマー中のmPEGの重量割合は25%である。
機械的攪拌機およびアルゴン入口を備える1000ml丸底フラスコに、塩化メチレン(200ml)、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(25 g、0.07 mol)、無水PEG 300(15.3g、0.051 mol)およびピリジン(41.5 g、0.525 mol)を加える。溶解後、ホスゲン(17.31g、0.175モル)をトルエン中の20%溶液として、周囲温度で60分間かかって滴下する。無水1,4-ブタンジオール(1.71g、0.019 モル)を加え、溶液をさらに60分間攪拌する。これを、THF(700ml)で希釈し、ヘキサン/酢酸エチルの75/25(w/w)ブレンド5Lをゆっくり添加することによりポリマーを沈澱させる。単離後、ポリマーをTHF(400ml)に再溶解し、脱イオン水(4リッター)中に沈澱させる。最終的に塩化メチレン(800ml)に溶解後、テフロン(登録商標)フィルターを備えるドライディスク装置(Horizon Technology, Atkinson, N.H.)により溶液を濾過して水を除去し、溶媒を回転式蒸発により除去し、ポリマーを減圧乾燥する。これにより、ハードブロックおよびPEGを含むソフトブロックを有するポリマーを得、PEG300部分はポリマー骨格内にある。ポリマー中のPEGの重量割合は33%である。
機械的攪拌機およびアルゴンパージを備える1000ml丸底フラスコに、PEG 600(25 g、0.0417モル)、アジピン酸(12.23g、0.0838モル)、デスアミノチロシルチロシンブチルエステル(20.25 g、0.0421 mol)およびジメチルアミノピリジニウムp-トルエンスルホネート(9.858g、0.0335 mol)を加える。次に、塩化メチレン(500ml)を加え、反応体を溶解する。ジイソプロピルカルボジイミド(42.3g、0.335 モル)を加え、周囲温度でアルゴン雰囲気下に24時間攪拌する。反応混合物を濾過してジイソプロピル尿素を除去し、攪拌下にジエチルエーテル(5000ml)に添加してポリマーを沈澱させる。ポリマーを塩化メチレン(500ml)に再溶解し、さらに、ジエチルエーテル(5000ml)にゆっくり添加することにより精製し、その後、それを集め、減圧乾燥する。これにより、ポリマー骨格中にPEG 600部分を含みポリマー中のPEGの重量割合が50%であるポリ(エステルアミド)ポリマーを得る。
スキーム8ルート1
一つの態様において、モノマー前駆体AA-1のN置換基RBを置換反応により導入する方法(RAおよびRBは前述のように定義され、Xは先に定義したようにCl、Br、トシレートまたはメシレートであり得る)は、スキーム8ルート1に示されるように行うことができる。例えば、化合物8-Aにおいて、可変基Xは良脱離基であり、米国特許第3,598,859号に記載のように適切なアリールまたはアルキルアミン(8-B)で置換してモノマー前駆体AA-1を提供することができ、これをその全体において参照として本明細書に組み入れる。
一つの態様において、モノマー前駆体AA-1のN置換基RBを導入する方法は、スキーム8ルート2に示すような還元性アミノ化反応により達成することができる(ここで、RA、RBおよびXは前述のように定義される)。α-ケトエステル8-Cは、米国特許第3,598,859号に記載のように、還元性アミノ化条件下に適当なアリールまたはアルキルアミン(8-B)で処理して、AA-1を得ることができる。
一つの態様において、モノマー前駆体AA-1のN置換基RBを導入する方法は、スキーム8ルート3に示すように、式8-Eで示される化合物をアルキル化反応し、続いて転化することにより達成することができる。一部の態様において、RAおよびXは先のように定義され、RBは分岐または非分岐C1〜C30アルキルまたは置換されていてもよいC6〜C30アリールであり得、RFはH、C1〜C6アルキルまたはアリール(CH2)-であり得、REは、CF3C(O)-、Cbz-(カルボベンジルオキシ)、Boc-(tert-ブトキシカルボニル)、トシル-(トルエンスルホニル)またはノシル-(2-ニトロベンゼンスルホニルまたは2-ニトロベンゼンスルホニル)基、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル等からなる群より選択され得る。以下に示すように、式8-Eで示されるN-置換化合物を適当な条件下にアルキル化剤(8-B)で処理して8-Gを得ることができ、続いて、8-Gを転化することによりモノマー前駆体AA-1を得ることができる。
典型的態様において、Fukuyamaらの手順に従って、式(8-EA)で示されるアミノ酸エステルのDMF溶液を、K2CO3の存在下に臭化エチルで処理して、8-GAを得ることができる。続いて、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を除去し、エステル基を加水分解してAA-1Aを得ることができる。例えば、8-GAをDMF中、チオフェノールおよびK2CO3で処理することにより2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を除去し、続いて、メチルエステルを、メタノール/THF中、NaOHを用いて加水分解することによりAA-1Aを得ることができる。N-置換β-アミノ酸(AA-1A)を、当業者に知られた方法によりN-置換β-アミノエステルに転化することができる。例えば、N-置換β-アミノ酸を、エタノールまたはメタノールのような溶媒中、HClで処理することにより、対応するエチルまたはメチルN-アリールβ-アミノエステルを得ることができる。
あるいは、例示的態様において、式(8-EB)で示されるtert-ブチルアミノ酸エステルのDMF溶液を、K2CO3の存在下に臭化エチルで処理して、8-GBを得ることができる。続いて、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を除去してtert-ブチルエステルAA-1Bを得ることができる。例えば、8-GBを、DMF中、チオフェノールおよびK2CO3で処理することにより2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を除去して、AA-1Bを得ることができる。
圧力容器内で、化合物8-EBを、K2CO3(2当量)と共に室温でDMFに溶解し、次に、注射器から滴下される臭化エチル(1.1当量)で処理する。次に、圧力容器を密封し、反応液を60℃まで加熱し、30分間隔で、反応液を室温まで冷却させ、進行をTLC(薄層クロマトグラフィー)またはLC/MSでチェックする。反応液を水で急冷し、水層を抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して8-GBを得る。中間体8-GBを、過剰のK2CO3の存在下にDMFに溶解し、次に、チオフェノールを加え、混合物を、TLCで示される反応の完了まで、室温で攪拌する。固形物を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去する。次に、粗混合物を、触媒量NaOHの存在下に湿潤メタノール/THFに溶解し、エステルの加水分解の完了時に、溶媒を減圧下に除去する。残渣を水に溶解し、pH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出してAA-1Bを得る。
スキーム9
一つの態様において、スキーム9に示すように、RBがアリール基であり、Xが塩化物、臭化物またはヨウ化物であるモノマー前駆体AA-1を合成することができる。例えば、式AA-1で示されるモノマー前駆体は、Maらの手順のように、Ullmann反応により合成することができる。
DMF(5ml)中にヨウ化フェニル(1ミリモル)およびβ-アミノエステル(9-C)(1ミリモル)を含む溶液に、窒素雰囲気下に、炭酸カリウム(2.5ミリモル)、水0.1ml、およびCuI(0.1ミリモル)を加える。混合物を窒素雰囲気下に100℃で48時間攪拌後、冷却された溶液を減圧下に濃縮する。残渣を水に溶解し、pH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。併せた有機層を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、対応するN-アリールβ-アミノ酸(9-D)を得る。
当業者は、スキーム8およびスキーム9に例示したようなN-アルキル化反応およびN-アリール化反応を、重合中および重合後に行うこともできることを理解する。
一つの態様において、ここに記載の繰り返し単位は、チオアミド基を含む。チオアミドモノマーは、A. Kjaerにより記載された方法(acta Chemica Scおよびinavica、1952、6、1374-83)を用いて調製することができ、この方法をその全体において参照として本明細書に組み入れる。モノマーまたはポリマー中のアミド基を、その構造が以下に示されるローソン試薬(f6LR)のフッ素類似体を用いてチオアミド基に転化することもできる(Kaleta, Z., Makowski, B. T. Sobs, T. and Dembinski, R. Org. Lett. 2006, 8(8), 1625-1628、この内容はその全体において参照として本明細書に組み入れられる)。最初にモノマーおよび/またはポリマーを形成し、次に、アミド基をチオアミド基に転化することができるので、第2の方法が好ましい。
スキーム10からの実施例
シュレンク管内に、ジアセチル-I2DTE(693mg、1.0ミリモル)、f6LR(1.13g、1.0ミリモル)およびTHF20mLを仕込む。シュレンク管を、55℃の油浴中で4時間加熱する。次に、反応混合物にアルミナ10gを加え、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を、フッ素系逆相シリカを充填したショートカラムにより精製する。次に、生成物を、希水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、続いて酸性化してI2DTEチオアミドを得る。
いくつかの態様において、先に例示したN-置換アミノ酸およびアミノエステルからN-置換モノマーサブユニットを合成することができる。例えば、式Iで示される重合前駆体(PP-I):
を、式AA-1で示されるモノマー前駆体から合成することができる。例示的態様において、重合前駆体(PP-IA):
・ステントは、その機械的強度(例えば、フープ強度)を、好ましくは約1〜24か月、より好ましくは約3〜18か月、より一層好ましくは約3〜12か月、最も好ましくは約3〜6か月維持する。
1)コンピュータープログラムにより特定されるように、材料を層毎に選択的に加えることによりパーツを組み立てる固体非含有作製(SFF)(溶媒系、溶媒非含有、および水性系)。各層は、特定水準のモデルの断面の形状を表す。SFF技術は、マトリクス構造(寸法、形状、相互接続性、分岐、幾何形状および配向)を正確に制御する独自の技術を提供し、設計および材料組成が異なる生体模倣構造を提供し、それにより、土台の機械的特性、生物学的効果および分解速度に対する制御が向上する。SFFは、治療剤を含ませることもできる。
本明細書に記載の本発明の好ましい態様は、概して、体腔の支持を維持するための拡張型医療インプラントに関する。長年に渡って、広範囲のステントタイプが提案されている。ステントの構造は実質的に変わり得るが、実質的に全てのステントが、直径の小さな崩壊状態から直径の大きな拡張状態へ拡張することができるように構成されている。崩壊状態において、ステントは、血管または他の体腔を通過するカテーテルを介して、治療部位に送達される。治療部位に到達すると、ステントは、血管壁を支持するための埋め込み可能寸法まで放射方向に拡張される。崩壊状態から拡張状態へのステントの拡張は、種々の異なる方法により達成することができる。構造および拡張のための手段に基づいて、種々のタイプのステントを以下に説明する。さらなる情報として、種々のステントタイプが、Balconらの「Recommendations on Stent Manufacture, Implantation and Utilization」, European Heart Journal (1997), vol. 18, pages 1536-1547、およびPhillipsらの「The Stenter's Notebook」, Physician's Press (1998), Birmingham, Michigan(これらの開示内容はその全体において参照として本明細書に組み入れられる)に記載されている。
Claims (64)
- 式(I)で示される繰り返し単位を有するポリマー:
式(I)におけるX1およびX2は、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択され、
式(I)におけるy1およびy2は、各々独立して、0または1〜4の範囲の整数であり、
式(I)におけるA1は、
式(I)におけるR3は、C1-C30アルキル、C1-C30ヘテロアルキル、C5-C30アリール、C6-C30アルキルアリールおよびC2-C30ヘテロアリールからなる群より選択され、
式(I)におけるR4は、H、C1-C30アルキルおよびC1-C30ヘテロアルキルからなる群より選択され、
式(I)におけるR1は、
式(I)におけるZは、OまたはSであり、
式(I)におけるR5およびR6は、各々独立して、-CH=CH-、-CHJ1-CHJ2-および-(CH2)a-からなる群より選択され、
式(I)におけるaは、0または1〜8の範囲の整数であり、
式(I)におけるJ1およびJ2は、各々独立して、H、BrおよびIからなる群より選択され、
式(I)におけるQは、20個以上の炭素原子を含む基であり、
式(I)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C 7 -C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、および
式(I)におけるRyは、水素、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択される。)。 - 式(I)におけるQが20個〜30個の炭素原子を含む、請求項1または2に記載のポリマー。
- 式(I)におけるR5が-CH=CH-または-(CH2)a-であり、式(I)におけるR6が-(CH2)a-であり、および式(I)におけるQが20個〜30個の炭素原子を含むエステル基である、請求項1に記載のポリマー。
- 式(I)におけるZがOまたはSであり、および式(I)におけるJ1およびJ2が、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載のポリマー。
- 対応するモノマーの合成中にN-置換基を結合させることを含んでなる、請求項1〜11のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 対応するモノマーの重合後にN-置換基を結合させることを含んでなる、請求項1〜11のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のポリマーを含んでなる医療機器。
- ステントを含む、請求項14に記載の医療機器。
- ステントが、シートステント、編組ステント、自己拡張型ステント、ワイヤーステント、変形可能ステントおよびスライド-アンド-ロックステントからなる群より選択される、請求項15に記載の医療機器。
- 自己拡張型ステントが、温度依存膨張性である熱膨張性部分を含む、請求項16に記載の医療機器。
- 熱膨張性部分が、ポリマーの融点を超える温度において膨張可能である、請求項17に記載の医療機器。
- ポリマーの少なくとも一部分が、ステントの表面に位置する、請求項15〜18のいずれかに記載の医療機器。
- ポリマーが、医療機器の少なくとも一部分の上に被覆を形成する、請求項14に記載の医療機器。
- さらに、少なくとも一種の治療剤の有効量を含む、請求項14〜20のいずれかに記載の医療機器。
- 治療剤が、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ剤、脂質低下剤、コレステロール修飾剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群より選択される、請求項21に記載の医療機器。
- 有効量が、再狭窄の阻止、血栓症の阻止、粥腫形成の阻止、粥腫崩壊の阻止、炎症の阻止、コレステロールの低減および治癒の促進からなる群より選択される効果を提供するのに充分な量である、請求項21に記載の医療機器。
- 式(Ia)で示される一種または二種以上の繰り返し単位を含んでなる、固有放射線不透過性であり、生体適合性であり、生体吸収性である、ポリマー:
式(Ia)におけるX1およびX2は、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択され、
式(Ia)におけるy1およびy2は、各々独立して、0または1〜4の範囲の整数、但し、式(Ia)におけるy1とy2との合計は少なくとも1であり、
式(Ia)におけるR1は、
式(Ia)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C 7 -C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、
式(Ia)におけるR13およびR14は、各々独立して、-CH=CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH=CH-(CHJ1)-および-(CH2)c-(CHJ1)-からなる群より選択され、
式(Ia)におけるcは、0または1〜8の範囲の整数であり、
式(Ia)におけるJ1、J2およびJ3は、各々独立して、H、Br、I、-NH-Q2および-C(=Z8)-OQ3からなる群より選択され、
式(Ia)におけるQ1、Q2およびQ3は、各々独立して、H、1個〜30個の炭素を含む基、または式(VIIa):
を含む基であり、
式(Ia)におけるZ7およびZ8は、各々独立して、OまたはSであり、
式(Ia)におけるA1は、
および
式(Ia)におけるR5は、H、C1-C30アルキルおよびC1-C30ヘテロアルキルからなる群より選択される。)。 - 式(Ia)におけるQ1、Q2およびQ3が、各々独立して、Hまたは、1個〜30個の炭素を含む非結晶性基である、請求項24に記載のポリマー。
- 式(Ia)におけるQ1、Q2およびQ3の少なくとも一つが、20個〜30個の炭素を含む基である、請求項24または25に記載のポリマー。
- さらに、式(IIa):
式(IIa)におけるBは、-O-((CHR6)P-O)q-であり、
式(IIa)におけるR6は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
式(IIa)におけるpおよびqは、各々独立して、1〜100の範囲の整数であり、
式(IIa)におけるA2は、
式(IIa)におけるR7は、HまたはC1〜C30 炭化水素であり、および
式(IIa)におけるR11は、C1〜C30アルキル、C1〜C30ヘテロアルキル、C5〜C30アリール、C6〜C30アルキルアリールおよびC2〜C30ヘテロアリールからなる群より選択される。)
で示される一種または二種以上の繰り返し単位を含む、請求項24〜28のいずれかに記載のポリマー。 - さらに、式(Ib):
式(Ib)におけるX3およびX4は、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択され、
式(Ib)におけるy3およびy4は、各々独立して、0または1〜4の範囲の整数であり、
式(Ib)におけるR2は、
式(Ib)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C 7 〜C30アルキルおよび置換されていてもよいC6〜C30アリールから選択され、
式(Ib)におけるR8およびR9は、各々独立して、Hまたは非結晶性C1〜C30炭化水素であり、
式(Ib)におけるZ4、Z5およびZ6は、各々独立して、OまたはSであり、
式(Ib)におけるaおよびbは、各々独立して、1〜8の範囲の整数であり、
式(Ib)におけるA3は、
式(Ib)におけるR10は、H、C1〜C30アルキルおよびC1〜C30ヘテロアルキルからなる群より選択され、および
式(Ib)におけるR12は、C1〜C30アルキル、C1〜C30ヘテロアルキル、C5〜C30アリール、C6〜C30アルキルアリールおよびC2〜C30ヘテロアリールからなる群より選択される。)で示される一種または二種以上の繰り返し単位を含む、請求項24〜29のいずれかに記載のポリマー。 - 対応するモノマーの合成中にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項24〜33のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 対応するモノマーの重合中にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項24〜33のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 対応するモノマーの重合後にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項24〜33のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 請求項24〜33のいずれかに記載のポリマーを含んでなる医療機器。
- ステントを含む、請求項37に記載の医療機器。
- ステントが、シートステント、編組ステント、自己拡張型ステント、ワイヤーステント、変形可能ステントおよびスライド-アンド-ロックステントからなる群より選択される、請求項38に記載の医療機器。
- 自己拡張型ステントが温度依存膨張性の熱膨張性部分を含む、請求項39に記載の医療機器。
- 熱膨張性部分がポリマーの融点を超える温度において膨張性である、請求項40に記載の医療機器。
- ポリマーの少なくとも一部がステントの表面に位置する、請求項38〜41のいずれかに記載の医療機器。
- ポリマーが、医療機器の少なくとも一部の上に被覆を形成する、請求項37に記載の医療機器。
- さらに、有効量の少なくとも一種の治療剤を含む、請求項37〜43のいずれかに記載の医療機器。
- 治療剤が、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ剤、脂質低下剤、コレステロール修飾剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群より選択される、請求項44に記載の医療機器。
- 有効量が、再狭窄の阻止、血栓症の阻止、粥腫形成の阻止、粥腫崩壊の阻止、炎症の阻止、コレステロールの低減および治癒の促進からなる群より選択される効果を提供するのに充分な量である、請求項44に記載の医療機器。
- 式(XI)で示される繰り返し単位を含むポリマー:
式(XI)におけるX1およびX2は、各々独立して、BrおよびIからなる群より選択され、
式(XI)におけるy1およびy2は、各々独立して、0または1〜4の範囲の整数であり、
式(XI)におけるM1、M2およびM3は、各々独立して、OまたはSから選択され、
式(XI)におけるQ2は、OまたはNRyから選択され、
式(XI)におけるRxは、置換されていてもよい分岐または非分岐C 7 -C30アルキルまたは置換されていてもよいC6-C30アリールであり、
式(XI)におけるRyは、水素、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、および
式(XI)におけるBA2は、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C20アルキルまたはアリールである、または、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(テトラメチレングリコール)、ジヒドロキシポリビニルピロリドン(PVP)、ジヒドロキシポリ(スチレンスルホネート)(HPSS)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)(PHEMA)、ポリ(3-ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(3-ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)(PHPMA)、ポリ(アルコキシメタクリレート)、ポリ(アルコキシアクリレート)、ポリアルギニンペプチド(PAP)、ホスホリルコリン(PC)、デキストラン、デキストリン、スルホン化デキストラン、デルマタン硫酸、ヘパリン(HEP)、コンドロイチン硫酸、グリコサミノグリカン、キトサン、ヒアルロン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸(HA)からなる群より選択される生物活性部分を含む。)。 - 式(XI)におけるM1、M2およびM3が、各々独立して、OまたはNHから選択される、請求項47に記載のポリマー。
- さらに、式(XII):
式(XII)におけるM4は、O、NHまたはSであり、
式(XII)におけるQ1およびQ3は、各々独立して、OまたはNRyから選択され、
式(XII)におけるRyは、水素、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C30アルキルおよび置換されていてもよいC6-C30アリールから選択され、および
式(XII)におけるBA1は、置換されていてもよい分岐または非分岐C1-C20アルキルまたはアリールである、または、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(テトラメチレングリコール)、ジヒドロキシポリビニルピロリドン(PVP)、ジヒドロキシポリ(スチレンスルホネート)(HPSS)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)(PHEMA)、ポリ(3-ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(3-ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)(PHPMA)、ポリ(アルコキシメタクリレート)、ポリ(アルコキシアクリレート)、ポリアルギニンペプチド(PAP)、ホスホリルコリン(PC)、デキストラン、デキストリン、スルホン化デキストラン、デルマタン硫酸、ヘパリン(HEP)、コンドロイチン硫酸、グリコサミノグリカン、キトサン、ヒアルロン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸(HA)からなる群より選択される生物活性部分を含む。)で示される一種または二種以上の繰り返し単位を含む、請求項47または48に記載のポリマー。 - 対応するモノマーの合成中にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項47〜51のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 対応するモノマーの重合中にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項47〜51のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 対応するモノマーの重合後にN−置換基を結合させることを含んでなる、請求項47〜51のいずれかに記載のポリマーを製造する方法。
- 請求項47〜51のいずれかに記載のポリマーを含んでなる医療機器。
- ステントを含む、請求項55に記載の医療機器。
- ステントが、シートステント、編組ステント、自己拡張型ステント、ワイヤーステント、変形可能ステントおよびスライド-アンド-ロックステントからなる群より選択される、請求項56に記載の医療機器。
- 自己拡張型ステントが温度依存膨張性の熱膨張性部分を含む、請求項57に記載の医療機器。
- 熱膨張性部分がポリマーの融点を超える温度において膨張性である、請求項58に記載の医療機器。
- ポリマーの少なくとも一部がステントの表面に位置する、請求項56〜59のいずれかに記載の医療機器。
- ポリマーが、医療機器の少なくとも一部の上に被覆を形成する、請求項55に記載の医療機器。
- さらに、有効量の少なくとも一種の治療剤を含む、請求項55〜61のいずれかに記載の医療機器。
- 治療剤が、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ剤、脂質低下剤、コレステロール修飾剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群より選択される、請求項62に記載の医療機器。
- 有効量が、再狭窄の阻止、血栓症の阻止、粥腫形成の阻止、粥腫崩壊の阻止、炎症の阻止、コレステロールの低減および治癒の促進からなる群より選択される効果を提供するのに充分な量である、請求項62に記載の医療機器。
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