KR20090006576A

KR20090006576A - 발사르탄의 제조방법

Info

Publication number: KR20090006576A
Application number: KR1020070070038A
Authority: KR
Inventors: 김경수; 박영준; 최준헌; 김준우
Original assignee: 주식회사 카이로제닉스
Priority date: 2007-07-12
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2009-01-15
Also published as: KR100880623B1

Abstract

본 발명은 발사르탄의 제조를 위한 신규한 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 발사르탄의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 우수한 결정성으로 인해 정제가 용이한 발사르탄 제조를 위한 신규한 결정성 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용하여 간편하고 경제적으로 발사르탄을 고 수율 및 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

발사르탄, 중간체, 제조방법

Description

발사르탄의 제조방법{Method of Preparing Valsartan}

발사르탄은 본태성 고혈압 및 심부전-안지오텐신 전환효소저해제에 대한 불내성인 심부전 증상의 개선에 우수한 효과를 나타내어 고혈압 치료제로 사용되며, 화합물명은 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸)-아미노}-부티르산이다.

발사르탄의 제조방법은 대한민국특허등록 0171409호, 대한민국특허공개 20050057529호, 대한민국특허공개 20060135959호, 대한민국특허공개 20060085073호, 미국특허공개 2006149079호, 국제특허공개 2004101534호, 국제특허공개 2004094391호, 국제특허공개 2006058701호, 국제특허공개 2005102987호, 국제특허공개 2006067216호, 미국특허공개 2006100443호, 국제특허공개 2005021535호, 국제특허공개 2004094392호, 국제특허공개 2005051929호, 국제특허공개 2005049588호, 미국특허공개 2005131038호, 국제특허공개 2005049587호, 국제특허공개 2005049586호, 미국특허공개 2007117987호, 국제특허공개 2007057919호, 국제특허공개 2007032019호, 미국특허공개 2006281801호 등에 개시되어 있다.

예를 들어, 발사르탄의 제조방법을 개시하고 있는 최초의 특허인 대한민국특허등록 0171409호의 실시예 1과 실시예 16에서는 반응식 1에 나타난 바와 같은 발사르탄의 반응공정이 기재되어 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에 따르면 6단계의 반응공정으로 발사르탄을 제조한다. 구체 적으로, 4-브로모메틸-2'-시아노-바이페닐로부터 아세틸기를 도입하고 이를 가수분해하는 2단계의 반응공정을 거쳐 2'-시아노-4-하이드록시메틸-바이페닐을 수득하고, 스원 산화반응을 통해 2'-시아노-4-포르밀-바이페닐을 수득한 다음, L-발린 메틸에스터 염산염과 함께 환원성 아미노화 반응을 시켜 N-(2'-시아노바이페닐-4-일-메틸)-(S)-발린 메틸에스터를 수득하고, 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스터를 수득한 다음, 트라이부틸틴 아자이드와 반응시키고 카복실산의 보호기를 제거하여 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다.

이 방법에서는 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스터에 테트라졸을 도입하는 과정에서 맹독성 물질인 트라이부틸틴 아자이드를 사용해야 하는 심각한 문제점이 있다. 또한 2'-시아노-4-포르밀-바이페닐을 제조하는 과정에서 사용하는 스원 산화반응은 -60℃의 저온을 필요로 하며, N-(2'-시아노바이페닐-4-일-메틸)-(S)-발린 메틸에스터를 제조하는 과정에서는 고가의 시약인 소듐시아노보로하이드라이드를 사용해야 한다. 더욱이, 전체 반응공정은 6단계의 복잡한 공정으로 구성되어 있으며 이 과정에서 많은 종류의 시약들이 사용된다. 나아가 화합물들의 정제를 위해 짧은 크로마토그래피를 사용해야 하는 것도 심각한 문제점들 중 하나이다.

대한민국특허등록 0171409호의 실시예 54와 55에서는 반응식 2에 따른 발사르탄의 제조방법이 구체적으로 제시되어 있는데, 이 방법에서는 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤 질에스터와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 벤질에스터를 수득하고, 이를 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(S)-발린 벤질에스터를 수득한 다음, 염산 용액으로 테트라졸의 보호기를 제거하여 (S)-N-(1-벤질옥시카보닐-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]-아민을 수득하고, 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매의 존재하에 수소 기체와 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서 제시된 제조방법은 4단계의 반응공정으로 구성되어 있다. 이 반응공정은 테트라졸을 포함한 출발물질을 사용함으로써 맹독성 물질인 트라이부틸틴 아자이드를 사용하지 않는 장점을 가지고 있다. 그러나 이 방법에서는 최 종 생성물 직전 단계를 제외한 모든 중간 생성물이 오일상으로 얻어지기 때문에 정제에 큰 어려움이 있다. 따라서 최종화합물에 불순물이 다량 포함되며 이는 정제시 수율이 크게 낮아지는 문제점을 야기한다.

한편, 대한민국특허공개 20050057529호의 실시예 1에서는 반응식 3에 나타난 바와 같이 2단계 또는 3단계의 반응공정을 통해 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 3에 따르면, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 L-발린과 반응시켜 3-메틸-2-{[1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메트-(E/Z)-일리덴]-아미노}-부티르산을 수득하고, 5% Pt/C 촉매 존재하에 수소기체와 반응시키거나, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸)-아미노)-부티르산을 수득한 다음, 이를 발레로일클로라이드와 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이들 반응공정들은 카복실산과 테트라졸의 보호기를 사용하지 않기 때문에 반응공정 단계를 획기적으로 줄일 수 있으며 생성되는 중간체들을 고체상으로 얻기에 유리한 장점이 있다. 그러나 출발물질로 사용한 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 제조하기 위해서는 상기 반응식 2에서 나타난 바와 같은 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 또는 이와 유사한 유도체로부터 3단계 이상의 반응공정을 추가로 필요로 하는 문제가 있다. 또한 주요 반응공정에서 보호기를 전혀 사용하지 않기 때문에 중간 생성물의 취급이 용이하지 않으며 좋은 반응수율 또한 기대하기가 어려울 것으로 예상된다.

[반응식 3]

대한민국특허공개 20050057529호의 실시예 2에서는 반응식 4에 나타난 바와 같이 반응식 3과 유사한 방법으로 3단계의 반응공정을 통해 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 4에 따르면, 2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-카브알데하이드를 L-발린 벤질에스터와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노-부티르산 벤질에스터를 수득하고, 발레로일클로라이드와 반응시켜 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스터를 수득한 다음, 이를 5% 팔라듐 촉매 존재하에 고압의 수소기체와 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 카복실산의 보호기로 벤질기를 사용하고 테트라졸의 보호기는 사용하지 않는다. 카복실산의 보호기를 사용함으로써 반응식 3의 반응공정보다는 보다 용이하게 화합물들을 취급할 수 있을 것으로 보이나, 반응식 3이 가지고 있는 단점들을 여전히 해결하지 못하고 있다.

[반응식 4]

미국특허공개 2006149079호에서는 반응식 5에 나타난 바와 같이 반응식 1의 공정과 매우 유사한 방법으로 발사르탄을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 반응식 5에 나타나 있는 반응공정은 반응식 1의 공정과 거의 동일하며 반응조건을 일부 개선한 것이다. 반응식 1의 중간 생성물을 출발물질로 하여 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조하며, 반응식 1에서는 제시되지 않았던 반응공정별 수율이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(S)-발린 메틸에스터에 테트라졸을 도입하는 과정에서 맹독성 물질인 트라이부틸틴 클로라이드를 사용해야 하는 심각한 문제점이 있다. 또한 이러한 과정을 거쳐 제조된 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄의 순도가 높지 않아 추가로 정제하는 과정이 필요할 뿐만 아니라 정제과정의 수율 또한 매우 낮은 수준이다.

[반응식 5]

국제특허공개 2004101534호에서는 반응식 6에 나타난 바와 같이 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 4단계의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 반응식 2의 공정과 매우 유사한 방법으로 발사르탄을 제조한다. 반응식 6에 따르면, 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤질에스터와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스터를 수득하고, 염산과 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스터의 염산염을 수득한 다음, 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 벤질에스터를 수득하고, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스터를 염산염으로 얻어냄으로써 정제가 용이한 장점을 가지고 있다. 그러나 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 벤질에스터의 염산염을 제조하는 반응공정의 수율이 62~84%로 저조하며, 이 염산염의 순도 또한 90~92%로 높지 않은 문제점을 가지고 있다. 이러한 이유로 인해 전체 반응공정의 수율 또한 42~56%로 저조하다.

[반응식 6]

국제특허공개 2004094391호에서도 반응식 7에 나타난 바와 같이 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 3단계의 반응공정을 거쳐 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 반응공정 또한 상기 반응식 2의 공정과 유사한 반응공정을 이용한다. 반응식 7에 따르면, 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 메틸에스터와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸 테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스터를 수득하고, 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스터를 수득한 다음, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 첫 번째 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스터가 오일상으로 얻어지기 때문에 정제가 어렵고, 두 번째 중간 생성물인 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스터를 수득한 후 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 정제가 필요하다는 단점이 있다. 이러한 문제들로 인해 최종적으로 얻어진 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄은 불순물을 포함하고 있으며 추가적인 정제공정을 필요로 하는 문제점을 가지고 있다. 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐로부터 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄의 전체 수율은 64.8%로 기재되어 있다.

[반응식 7]

국제특허공개 2006058701호에서도 반응식 7의 공정과 동일하게 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 출발물질로 한 3단계의 반응공정을 거쳐 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 특허의 실시예에 기재된 방법에 따르면, 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 메틸에스터와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸에스터를 수득하고, 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-[(2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-N-발레릴-(L)-발린 메틸에스터를 수득한 다음, 보호기들을 순차적으로 제거하여 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정의 중간 생성물들은 모두 오일상으로 얻어지기 때문에 정제가 어렵고, 앞서 기술된 공정들에서와 동일하게 최종 단계에서 추가적인 정제 공정을 필요로 하는 문제점이 있다.

국제특허공개 2005102987호에서는 반응식 8에 나타난 바와 같이 4-브로모벤질브로마이드와 L-발린 메틸에스터를 출발물질로 한 4단계의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 8에 따르면, 4-브로모벤질브로마이드를 L-발린 메틸에스터와 반응시켜 N-(4-브로모벤질)-L-발린 메틸에스터를 수득하고, 에스터를 가수분해하여 N-(4-브로모벤질)-L-발린을 수득한 다음, 발레로일클로라이드와 반응시켜 N-(4-브로모벤질)-N-발레릴-L-발린을 수득하고, 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산과 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다. 이 반응공정에서는 최종 단계에서 스즈키 커플링 반응을 시키기 때문에 전체 반응공정이 복잡해지며 최종 생성물의 정제과정에서도 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.

[반응식 8]

이상에서 살펴본 바와 같이, 종래의 발사르탄 제조방법은 맹독성 물질인 트라이부틸틴 아자이드 또는 이의 유사체를 사용하거나, 출발물질의 제조에 복잡한 과정을 필요로 하거나, 반응공정이 복잡하거나, 수율이 낮거나, 중간 생성물들이 오일상으로 얻어져 정제가 어렵거나, 고가의 시약을 사용하는 등의 문제점들을 가지고 있었다.

본 발명자들은 발사르탄의 제조에 유용하게 사용될 수 있으면서도 정제가 용이한 신규한 중간체 및 그의 제조방법을 개발하고, 이를 이용하여 상기한 종래의 발사르탄 제조방법의 문제점을 해결할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 한 목적은 우수한 결정성으로 인해 정제가 용이한 발사르탄 제조를 위한 신규한 결정성 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 결정성 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 결정성 중간체를 이용하여 보다 간단하고 경제적으로 발사르탄을 고 수율 및 고 순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄 제조를 위한 신규한 중간체인 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염, 그의 제조방법 및 그를 이용한 발사르탄의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 아릴기가 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이고, X는 강산의 짝염기, 바람직하게는 Cl, Br 또는 HSO₄이다.

본 명세서에서 알킬기는 탄소수 1 내지 4개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

아릴기는 단순 또는 융합 고리형이며 고리는 5 내지 15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소이다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등이 포함되나 이에 한정 되는 것은 아니다.

본 발명의 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염은 하기 반응식 9에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 하기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터와 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 반응시켜 제조한다. 본 발명의 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염은 결정형 화합물로 정제가 용이하다.

[반응식 9]

구체적인 반응조건 등은 하기 본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법에서 상세하게 설명한다.

본 발명에 따르면, 신규한 중간체인 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 이용하여 발사르탄을 고 수율로 제조할 수 있다.

하기 반응식 10에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법은

(i) 하기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 하기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터를 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 아민의 존재하에 발레로일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 수산화나트륨 수용액과 반응시키거나 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매하에 수소기체와 반응시키는 단계를 포함한다.

[반응식 10]

이하, 본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.

제1단계: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염( II )의 제조

본 발명의 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염은 상기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 상기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터와 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 반응시켜 제조한다.

사용되는 반응용매는 에테르, 예를 들어 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 아이소프로판올; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄 또는 다이클로로에탄; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드가 바람직하며, 이 중에서 1,4-다이옥산이 가장 바람직하다.

화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터는 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐에 비해 바람직하게는 2.5당량 내지 5.0당량 사용되며, 보다 바람직하게는 3.5당량 내지 4.5당량으로 사용된다.

화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터와 반응시킬 때의 반응 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 용매의 비점이며, 가장 바람직하게는 50℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 5시간 내지 24시간이며, 보다 바람직하게는 10시간 내지 12시간이다.

화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터와 반응시킨 후 반응혼합물에 가하는 산으로 바람직하게는 진한 염산, 브롬산, 황산 등이 사용된다. 산은 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐에 대하여 바람직하게는 5.0당량 내지 12.0당량 사용되며, 보다 바람직하게는 6.0당량 내지 10.0당량 사용된다. 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터와 반응시킨 후 산과 반응시키는 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점이며, 가장 바람직하게는 50℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 20분 내지 3시간이며, 보다 바람직하게는 30분 내지 1.5시간이다.

상기 방법으로 얻어진 생성물은, 반응용액을 실온으로 냉각하여 감압농축하고, 메탄올에 녹여 n-헥산으로 수회 세척한 후 다시 감압농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 2:1 또는 3:1 혼합용매에 녹이고 소금물을 가하여 세척한 후 유기층으로 추출하여 농축한 다음, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에서 환류하면 순수한 결정으로 얻을 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터로부터 고 수율과 고 순도로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 발사르탄의 제조 공정에서 결정성이 낮아 정제가 어려운 공지의 중간체들과 달리 결정성이 우수하여 정제가 용이한 신규한 중간체인 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 단지 1단계의 공정만으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라 별도의 정제과정이 없이 높은 수율과 높은 순도로 얻을 수 있다.

제2단계: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 알킬에스터(V)의 제조

상기 제1단계에서 수득한 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 염을 반응용매 및 아민의 존재하에서 발레로일클로라이드와 반응시켜 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 제조한다.

사용되는 반응용매는 에테르, 예를 들어 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄 또는 다이클로로에탄; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드이 바람직하며, 이 중에서 아세토나이트릴이 가장 바람직하다.

발레로일클로라이드는 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 염에 대하여 바람직하게는 2당량 내지 5.0당량 사용되며, 보다 바람직하게는 3.5당량 내지 4.5당량으로 사용된다.

아민은 N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘, 피리딘 등이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 피리딘이 사용된 다. 아민의 사용량은 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐에 대하여 2당량 내지 5.0당량이 바람직하며, 3.5당량 내지 4.5당량이 보다 바람직하다.

반응 온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하며, 실온이 가장 바람직하다. 반응 시간은 바람직하게는 3시간 내지 12시간이며, 보다 바람직하게는 4시간 내지 6시간이다.

상기 방법으로 얻어진 생성물은 반응용액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고 1% 염산 용액과 10% 탄산 수소 나트륨 수용액으로 각기 수회 세척한 후 유기층을 분리하여 농축하면 고체상으로 얻을 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 염과 발레로일클로라이드를 아민의 존재하에 반응시켜 고 수율과 고 순도로 제조할 수 있다. 대한민국특허등록 0171409호의 실시예 16 및 실시예 55에 공지되어 있는 바와 같이 종래의 발사르탄 제조방법에 따르면, 중간 생성물들을 발레로일클로라이드와 반응시키는 단계에서 정제가 어려운 오일상의 중간 생성물들을 사용함으로 인해 반응 생성물을 정제하는 과정에서 짧은 크로마토그래피 정제를 필요로 하거나, 불순한 반응 생성물을 정제과정 없이 다음 반응에 사용해야 하는 문제가 있는데 반해, 본 발명의 방법에 따르면 결정성이 우수하여 정제가 용이한 중간체인 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5- 일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 출발물질로 사용함으로 인해 별도의 정제과정이 없이 높은 수율과 높은 순도로 고체상의 반응 생성물을 얻을 수 있다.

제3단계: 발사르탄(I)의 제조

상기 제2단계에서 수득한 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 알킬기가 비치환된 알킬기인 경우에는, 이를 반응용매 하에서 수산화나트륨 수용액과 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다.

사용되는 반응용매는 에테르, 예를 들어 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 아이소프로판올; 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드가 바람직하며, 이 중에서 메탄올이 가장 바람직하다.

사용되는 수산화나트륨의 양은 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터에 대하여 2당량 내지 10.0당량이 바람직하며, 4.0당량 내지 5.0당량이 보다 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하며, 용매의 비점이 가장 바람직하다. 반응 시간은 바람직하게는 30분 내지 5시간이며, 보다 바람직하게는 1시간 내지 2시간이다.

상기 방법으로 얻어진 반응용액을 다이에틸에테르나 다이클로로메탄과 같은 유기용매로 세척한 후 수용액을 산성화하고, 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 가하여 유기층을 추출한 다음 농축하면 목적하는 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 얻을 수 있다. 또한 얻어진 조생성물을 공지의 방법에 따라 에틸아세테이트로 재결정하면 고 순도의 발사르탄을 얻을 수 있다.

상기 제2단계에서 수득한 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 알킬기가 아릴기가 치환된 알킬기인 경우에는, 이를 반응용매 및 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매 존재하에서 상압의 수소기체와 반응시켜 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조한다.

사용되는 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매의 양은 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터에 대하여 질량비로 1% 내지 20%가 바람직하며, 5% 내지 10%가 보다 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점이 바람직하며, 실온이 가장 바람직하다. 반응 시간은 2시간 내지 20시간이 바람직하며, 5시간 내지 15시간이 보다 바람직하다.

상기 방법으로 얻어진 반응용액을 셀라이트에 여과한 후 농축하고, 다이에틸에테르나 다이클로로메탄과 같은 유기용매와 0.5N 수산화칼륨 수용액을 가하여 물층을 분리하고, 물층을 산성화한 후 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 가하여 유기층을 추출한 다음 농축하면 목적하는 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 얻을 수 있다. 또한 얻어진 조생성물을 공지의 방법에 따라 에틸아세테이트로 재결정하면 고 순도의 발사르탄을 얻을 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐로부터 신규한 결정성 중간체인 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 고 순도로 용이하게 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 발사르탄의 수율과 순도를 크게 향상시킬 수 있다. 특히 본 발명은 종래기술보다 간단한 반응공정으로 구성되어 있음에도 불구하고 모든 중간 생성물들이 정제와 취급이 용이한 결정형이나 고체상으로 얻어지고, 매우 높은 반응수율을 보여주고 있어 획기적으로 개선된 발사르탄의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법의 전체 반응수율은 보호기와 염의 종류에 따라 75.1% 내지 83.7%에 달한다.

특히, 본 발명에 따르면 맹독성 물질인 트라이부틸틴 아자이드 또는 이의 유사체를 사용하거나, 출발물질의 제조에 복잡한 과정을 필요로 하거나, 반응공정이 복잡하거나, 정제가 어려운 중간 생성물을 거치거나, 고가의 시약을 사용하지 않으면서도 공지의 방법들보다 높은 수율로 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄을 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 염산염의 제조

4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 55.75g(100mmol)과 L-발린 메틸에스터 52.47g(400mmol)을 1,4-다이옥산 500㎖에 순차적으로 녹이고 50℃로 가열시켰다. 10시간동안 반응시킨 후 37% 진한 염산 82㎖를 가하여 1시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 500㎖에 녹여 n-헥산 500㎖와 250㎖로 각기 1회 및 2회 세척한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 2:1 혼합용매 1000㎖에 녹이고 소금물 500㎖로 2회 세척하였다. 소금물을 합하여 에틸아세테이트 500㎖로 2회 추출한 후 유기층을 모두 합하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 150㎖의 에틸아세테이트를 가하여 환류시켜 흰 색의 결정을 얻은 후 승온된 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에틸아세테이트 100㎖로 세척한 후 얻어진 결정을 건조시켜 흰색 결정의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 염산염 37.10g을 얻었다. 얻어진 수율은 92.31%였다.

m.p.: 195 ~ 196℃

1H NMR (DMSO-d₆) δ=0.89(d, 3H) 1.00(d, 3H), 2.43(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.83(d, 1H), 4.12(dd, 2H), 7.13(d, 2H), 7.50(m, 3H), 7.57(dt, 1H), 7.66(m, 2H), 9.4(bs, NH)

실시예 2: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 제조

(S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 염산염 37.10g(92.3mmol)을 아세토나이트릴 350㎖에 녹인 후, 발레로일클로라이드 44.51g(369.1mmol)과 피리딘 29.20g(369.2mmol)을 가하였다. 반응용액을 5시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 1% 염산 용액 500㎖와 10% 탄산 수소 나트륨 수용액 500㎖로 각기 2회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 얻었다. 얻어진 조 생 성물은 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

실시예 3: 발사르탄의 제조

실시예 2에서 얻어진 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 메탄올 350㎖에 녹인 후, 2N-수산화나트륨 용액 231㎖를 가하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 유기용매를 감압증류하여 제거하고 물 150㎖를 가한 후 다이클로로메탄 200㎖로 세척하였다. 분리한 물층을 pH=1로 조절한 후 에틸아세테이트 300㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 발사르탄 38.96g을 얻었다. 얻어진 발사르탄을 120㎖의 에틸아세테이트에 녹여 환류시킨 후 0℃로 냉각시켜 순수한 고체상의 발사르탄 36.45g을 얻었다. 얻어진 수율은 90.67%였다.

1H NMR (CDCl₃) δ=0.94~1.10(m, 9H), 1.40(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.47~2.65(m, 3H), 4.03(d, 1H), 4.21(d, 1H), 4.92(d, 1H), 7.15~8.01(m, 8H)

실시예 4: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 브롬산염의 제조

4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 55.75g(100mmol)과 L-발린 메틸에스터 52.47g(400mmol)을 1,4-다이옥산 500㎖에 순차적으로 녹이고 50℃로 가열시켰다. 10시간동안 반응시킨 후 48% 브롬산 90.5㎖를 가하여 1시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 500㎖에 녹여 n-헥산 500㎖와 250㎖로 각기 1회 및 2회 세척한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 2:1 혼합용매 1000㎖에 녹이고 소금물 500㎖로 2회 세척하였다. 소금물을 합하여 에틸아세테이트 500㎖로 2회 추출한 후 유기층을 모두 합하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 150㎖의 에틸아세테이트를 가하여 환류시켜 흰색의 결정을 얻은 후 승온된 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에틸아세테이트 100㎖로 세척한 후 얻어진 결정을 건조시켜 흰색 결정의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 브롬산염 40.85g을 얻었다. 얻어진 수율은 91.52%였다.

m.p.: 197 ~ 198℃

1H NMR (DMSO-d₆) δ=0.89(d, 3H), 0.99(d, 3H), 2.45(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.83(d, 1H), 4.12(dd, 2H), 7.13(d, 2H), 7.50(m, 3H), 7.57(dt, 1H), 7.67(m, 2H), 9.56(bs, NH), 10.2(bs, NH)

실시예 5: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 제조

(S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르 산 메틸에스터의 브롬산염 40.85g(91.5mmol)을 아세토나이트릴 400㎖에 녹인 후, 발레로일클로라이드 44.13g(366.0mmol)과 피리딘 28.95g(366.0mmol)을 가하였다. 반응용액을 5시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 1% 염산 용액 500㎖와 10% 탄산 수소 나트륨 수용액 500㎖로 각기 2회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가적인 정제과정 없이 다음반응에 사용하였다.

실시예 6: 발사르탄의 제조

실시예 5에서 얻어진 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 메탄올 400㎖에 녹인 후, 2N-수산화나트륨 용액 228㎖를 가하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 유기용매를 감압증류하여 제거하고 물 150㎖를 가한 후 다이클로로메탄 200㎖로 세척하였다. 분리한 물층을 pH=1로 조절한 후 에틸아세테이트 300㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 발사르탄 38.28g을 얻었다. 얻어진 발사르탄을 120㎖의 에틸아세테이트에 녹여 환류시킨 후 0℃로 냉각시켜 순수한 고체상의 발사르탄 36.30g을 얻었다. 얻어진 수율은 91.08%였다.

실시예 7: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 황산염의 제조

4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 55.75g(100mmol)과 L-발린 메틸에스터 52.47g(400mmol)을 1,4-다이옥산 500㎖에 순차적으로 녹이고 50℃로 가열시켰다. 10시간동안 반응시킨 후 황산 42.6㎖를 가하여 1시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 500㎖에 녹여 n-헥산 500㎖와 250㎖로 각기 1회 및 2회 세척한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 2:1 혼합용매 1000㎖에 녹이고 소금물 500㎖로 2회 세척하였다. 소금물을 합하여 에틸아세테이트 500㎖로 2회 추출한 후 유기층을 모두 합하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 150㎖의 에틸아세테이트를 가하여 환류시켜 흰색의 결정을 얻은 후 승온된 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에틸아세테이트 100㎖로 세척한 후 얻어진 결정을 건조시켜 흰색 결정의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 황산염 41.95g을 얻었다. 얻어진 수율은 90.50%였다.

m.p.: 170 ~ 171℃

1H NMR (DMSO-d₆) δ=0.86(d, 3H), 0.94(d, 3H), 2.06(m, 1H), 3.45(db, 1H), 3.66(s, 3H), 3.90(dd, 2H), 7.09(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.55(m, 2H), 7.66(m, 2H)

실시예 8: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 제조

(S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 황산염 41.95g(90.5mmol)을 아세토나이트릴 400㎖에 녹인 후, 발레로일클로라이드 43.65g(362.0mmol)과 피리딘 28.63g(362.0mmol)을 가하였다. 반응용액을 5시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 1% 염산 용액 500㎖와 10% 탄산 수소 나트륨 수용액 500㎖로 각기 2회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가적인 정제과정 없이 다음반응에 사용하였다.

실시예 9: 발사르탄의 제조

실시예 8에서 얻어진 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터를 메탄올 400㎖에 녹인 후, 2N-수산 화나트륨 용액 226㎖를 가하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 유기용매를 감압증류하여 제거하고 물 150㎖를 가한 후 다이클로로메탄 200㎖로 세척하였다. 분리한 물층을 pH=1로 조절한 후 에틸아세테이트 300㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 발사르탄 38.02g을 얻었다. 얻어진 발사르탄을 120㎖의 에틸아세테이트에 녹여 환류시킨 후 0℃로 냉각시켜 순수한 고체상의 발사르탄 35.63g을 얻었다. 얻어진 수율은 90.40%였다.

실시예 10: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 에틸에스터의 브롬산염의 제조

4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 55.75g(100mmol)과 L-발린 에틸에스터 58.08g(400mmol)을 1,4-다이옥산 500㎖에 순차적으로 녹이고 50℃로 가열시켰다. 10시간동안 반응시킨 후 48% 브롬산 90.5㎖를 가하여 1시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 500㎖에 녹여 n-헥산 500㎖와 250㎖로 각기 1회 및 2회 세척한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 2:1 혼합용매 1000㎖에 녹이고 소금물 500㎖로 2회 세척하였다. 소 금물을 합하여 에틸아세테이트 500㎖로 2회 추출한 후 유기층을 모두 합하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 150㎖의 에틸아세테이트를 가하여 환류시켜 흰색의 결정을 얻은 후 승온된 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 에틸아세테이트 100㎖로 세척한 후 얻어진 결정을 건조시켜 흰색 결정의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 에틸에스터의 브롬산염 41.29g을 얻었다. 얻어진 수율은 89.69%였다.

m.p.: 200 ~ 201℃

1H NMR (DMSO-d₆) δ=0.90(d, 3H), 1.01(d, 3H), 1.19(t, 3H), 2.45(m, 1H), 3.82(d, 1H), 4.15(m, 4H), 7.15(d, 2H), 7.50(m, 3H), 7.58(m, 2H), 7.68(m, 2H), 9.42(bs, NH), 10.2(bs, NH)

실시예 11: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 에틸에스터의 제조

(S)-3-에틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 메틸에스터의 브롬산염 41.29g(89.7mmol)을 아세토나이트릴 400㎖에 녹인 후, 발레로일클로라이드 43.26g(358.8mmol)과 피리딘 28.38g(358.8mmol)을 가하였다. 반응용액을 5시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 1% 염산 용액 500㎖와 10% 탄산 수소 나트륨 수용액 500㎖로 각기 2회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 에틸에스터를 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가적인 정제과정 없이 다음반응에 사용하였다.

실시예 12: 발사르탄의 제조

실시예 11에서 얻어진 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 에틸에스터를 메탄올 400㎖에 녹인 후, 2N-수산화나트륨 용액 224㎖를 가하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 유기용매를 감압증류하여 제거하고 물 150㎖를 가한 후 다이클로로메탄 200㎖로 세척하였다. 분리한 물층을 pH=1로 조절한 후 에틸아세테이트 300㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 발사르탄 37.78g을 얻었다. 얻어진 발사르탄을 120㎖의 에틸아세테이트에 녹여 환류시킨 후 0℃로 냉각시켜 순수한 고체상의 발사르탄 35.15g을 얻었다. 얻어진 수율은 89.97%였다.

실시예 13: (S)-3- 메틸 -2-{[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 벤질에스터의 브롬산염의 제조

4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐 55.75g(100mmol)과 L-발린 벤질에스터 82.91g(400mmol)을 1,4-다이옥산 500㎖에 순차적으로 녹이고 50℃로 가열시켰다. 10시간동안 반응시킨 후 48% 브롬산 90.5㎖를 가하여 가하여 1시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 500㎖에 녹여 n-헥산 500㎖와 250㎖로 각기 1회 및 2회 세척한 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 2-부탄올의 3:1 혼합용매 1000㎖에 녹이고 소금물 500㎖로 2회 세척하였다. 소금물을 합하여 에틸아세테이트 500㎖로 4회 추출한 후 유기층을 모두 합하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 160㎖의 아이소프로판올과 400㎖의 다이아이소프로필에테르를 연속으로 가하고 환류시켜 흰색의 결정을 얻은 후 승온된 반응용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 냉각된 다이아이소프로필에테르 100㎖로 세척한 후 얻어진 결정을 건조시켜 흰색 결정의 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스터의 브롬산염 44.10g을 얻었다. 얻어진 수율은 84.41%였다.

m.p.: 200 ~ 201℃

1H NMR (DMSO-d₆) δ=0.84(d, 3H), 0.99(d, 3H), 2.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 4.12(dd, 2H), 5.20(dd, 2H), 7.13(d, 2H), 7.39(m, 7H), 7.45(m, 1h), 7.49(m, 1H), 7.64(m, 2H), 9.42(bs, NH), 9.65(bs, NH)

실시예 14: (S)-3- 메틸 -2-{ 펜타노일 -[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4-일- 메틸 ]-아미노}-부티르산 벤질에스터의 제조

(S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스터의 브롬산염 44.10g(84.4mmol)을 아세토나이트릴 450㎖에 녹인 후, 발레로일클로라이드 40.71g(337.6mmol)과 피리딘 26.70g(337.5mmol)을 가하였다. 반응용액을 5시간 동안 교반시킨 후 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 1% 염산 용액 500㎖와 10% 탄산 수소 나트륨 수용액 500㎖로 각기 2회 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 고체상의 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스터를 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.

실시예 15: 발사르탄의 제조

실시예 14에서 얻어진 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 벤질에스터를 메탄올 450㎖에 녹인 후, 팔라듐-탄소 촉매 4.00g과 상압의 수소기체를 가하여 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 불용성 물질들을 셀라이트에 여과하여 제거하고 여액을 감압증류하였다. 얻어진 잔사에 0.5N 수산화 칼륨 수용액 400㎖를 가한 후 다이클로로메탄 400㎖로 세척하였다. 분리한 물층을 pH=1로 조절한 후 에틸아세테이트 400㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시 켜 고체상의 발사르탄 38.06g을 얻었다. 얻어진 발사르탄을 120㎖의 에틸아세테이트에 녹여 환류시킨 후 0℃로 냉각시켜 순수한 고체상의 발사르탄 32.71g을 얻었다. 얻어진 수율은 88.99%였다.

Claims

하기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 하기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터를 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하는 단계를 포함하는 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염의 제조방법:

상기 식에서, R은 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고, X는 강산의 짝염기이다.
제1항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R이 벤질이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응용매가 1,4-다이옥산 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되어지는 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로판올로부터 선택되어지는 알코올; 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로부터 선택되어지는 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 반응용매가 1,4-다이옥산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(i) 하기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 하기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터를 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터 의 결정성 염을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 아민의 존재하에 발레로일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)로 나타나는 발사르탄의 제조방법:

상기 식에서, R은 비치환된 알킬기이고, X는 강산의 짝염기이다.
제6항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (i)에서 사용되는 반응용매가 1,4-다이옥산 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되어지는 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 아이소프로판올로부터 선택되어지는 알코올; 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로부터 선택되어지는 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 단계 (i)에서 사용되는 반응용매가 1,4-다이옥산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (ii)에서 사용되는 아민이 N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제10항에 있어서, 단계 (ii)에서 사용되는 아민이 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(i) 하기 화학식 (III)으로 나타나는 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐과 하기 화학식 (IV)로 나타나는 L-발린 알킬에스터를 반응용매하에서 반응시키고 연속하여 산을 가하여 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염을 아민의 존재하에 발레로일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 (V)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{펜타노일-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터를 팔라듐-탄소(Pd/C) 촉매하에 수소기체와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)로 나타나는 발 사르탄의 제조방법:

상기 식에서, R은 아릴기로 치환된 알킬기이고, X는 강산의 짝염기이다.
제12항에 있어서, R이 벤질이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 (i)에서 사용되는 반응용매가 1,4-다이옥산 및 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되어지는 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로 판올 및 아이소프로판올로부터 선택되어지는 알코올; 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로부터 선택되어지는 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제14항에 있어서, 단계 (i)에서 사용되는 반응용매가 1,4-다이옥산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 (ii)에서 사용되는 아민이 N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제16항에 있어서, 단계 (ii)에서 사용되는 아민이 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 (II)로 나타나는 (S)-3-메틸-2-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아미노}-부티르산 알킬에스터의 결정성 염:

상기 식에서, R은 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고, X는 강산의 짝염기이다.
제18항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제18항에 있어서, R이 벤질이고, X가 Cl, Br 또는 HSO₄인 것을 특징으로 하는 제조방법.