CN109776505B - 一种阿伐那非的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：将起始原料4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸和2‑氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯，加入硼酸卟啉催化剂，加热搅拌至回流状态，经催化得阿伐那非。本发明以硼酸卟啉作为催化剂，直接催化合成阿伐那非。催化剂用量较小，反应活性高，操作相对简单，反应结束后目标产物与催化剂易于分离，大大降低了后期产物分离提纯的难度，回收的催化剂可以循环利用，能够显著地降低制备成本，整个催化反应具有简单、绿色、环保等特点，并显著地降低了人力、原料等投入成本，有利于大规模产业化生产。

Description

一种阿伐那非的制备方法
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，尤其涉及一种阿伐那非的制备方法。
背景技术
阿伐那非CAS登记号：330784-47-9，化合物结构式见图1。是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性***功能障碍的药物。于2012年4月27经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。
由图2可知，阿伐那非合成的关键步骤是第四步化学反应：即由中间体3，4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和起始原料3，2-氨基甲基嘧啶进行酰胺化拼接。具体而言，即通过碳二亚胺类缩合剂并且辅助加入酰化活化试剂缩合制备酰胺。常用的碳二亚胺类缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，需要辅助加入酰化活化试剂主要是1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化活化试剂转化为相应的活性酯，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物。国内外专利WO2015001567A1、EP1366760A1、CN201310516008.9对此已有充分详实的报道。
上述酰胺合成方法存在的问题是：活化试剂在反应中的使用都要化学计量，有时甚至是大为过量；而酰化反应完成后，又转变为无用的副产物，属于消耗性试剂，与“原子经济性”原则相违背；活化试剂产生的副产物与酰胺的分离，有时是困难而繁琐的；另外，活化试剂大多价钱昂贵，在大规模制备酰胺产物时，成本问题就会变得尤为突出。
有鉴于此，有必要对现有技术中的阿伐那非的制备方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种阿伐那非的制备方法，用以克服现有技术中所存在的不足，以提高催化剂的回收率并降低制备成本。
为实现上述目的，本发明提供了一种如式(Ⅱ)所示的阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物(Ⅰ)4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和2-氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯，加入硼酸卟啉催化剂，加热搅拌至回流状态，经催化得化合物(Ⅱ)，所述的化学反应方程式如下所示：
Figure BDA0001995040840000021
S2、反应完全后，将反应液缓慢降温，滴加稀盐酸，搅拌溶解产品，过滤回收硼酸卟啉催化剂，分液取下层水相(上层甲苯相可保留，回收剩余硼酸卟啉催化剂)，加入二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相至pH7.0，室温搅拌析出阿伐那非粗品、过滤，滤饼用纯化水洗涤；
S3、步骤S2中洗涤后的阿伐那非粗品加入到无水甲醇中加热至回流状态，加入活性炭搅拌吸附脱色，趁热过滤，滤液搅拌冷却、析晶、过滤，滤饼用冰甲醇洗涤后，干燥得到阿伐那非成品。
作为本发明的进一步改进，化合物(Ⅰ)与2-氨基甲基嘧啶的摩尔比为1：1.0～1.2。
作为本发明的进一步改进，化合物(Ⅰ)与硼酸卟啉催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1。
作为本发明的进一步改进，反应溶剂甲苯与化合物(Ⅰ)的比例为3～5：1L/mol。
作为本发明的进一步改进，加热至回流状态的反时间为8～16h。
作为本发明的进一步改进，稀盐酸的浓度为2～8wt％。
作为本发明的进一步改进，稀盐酸与反应溶剂甲苯的体积比为1：0.5～2。
作为本发明的进一步改进，二氯甲烷与反应溶剂甲苯的体积比为1：0.5～2。
作为本发明的进一步改进，无水甲醇与化合物(Ⅰ)的比例为8～10：1L/mol。
作为本发明的进一步改进，活性炭与化合物(Ⅰ)的比例为20～30：1g/mol。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请所揭示的制备方法，以硼酸卟啉作为催化剂，直接催化合成阿伐那非。催化剂用量较小，反应活性高，操作相对简单。反应结束后目标产物与催化剂易于分离，大大降低了后期产物分离提纯的难度。回收的催化剂可以循环利用，能够显著地降低制备成本。整个催化反应具有简单、绿色、环保等特点，并显著地降低了人力、原料等投入成本，有利于大规模产业化生产。
另外，与活化试剂缩合制备酰胺相比，以硼酸卟啉直接催化制备阿伐那非的收率明显更高，纯度也相对更好。
附图说明
图1为阿伐那非的化学结构式；
图2为现有技术中合成阿伐那非的合成路线图；
图3为本发明所涉及的芳基硼酸催化合成酰胺的机理示意图；
图4为本发明的阿伐那非的核磁共振氢谱图；
图5为本发明的阿伐那非的质谱图；
图6为本发明的阿伐那非的液相谱图。
具体实施方式
下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
在详细描述本申请各个实施例之前，对本发明所涉及有机合成反应机理作简要阐述。
本申请所涉及的一种阿伐那非的制备过程涉及化学反应为直接催化合成酰胺反应。利用芳基硼酸(其中含有一定量的芳基硼酸酐)与羧酸反应可以生成单酰氧基硼酸活性中间体(可视作羧酸与芳基硼酸的混合酸酐)。活性中间体中的分子内氢键和缺电子的硼可以活化羧基碳，有利于胺的亲核进攻的特性，创新应用于阿伐那非的制备合成中。催化历程如图3所示。
实施例1：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(10.9g,100mmol,1.0eq)和硼酸卟啉(0.79g,1mmol,0.01eq)加入到300mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应8小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加300mL 5wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入300mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到800mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入2.0g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体40.4g(收率83.5％，纯度99.74％)。
实施例2：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(10.9g,100mmol,1.0eq)和硼酸卟啉(3.95g,5mmol,0.05eq)加入到400mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应12小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加200mL 8wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入200mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到900mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入2.5g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体42.6g(收率88.1％，纯度99.8％)。
实施例3：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(12.0g,110mmol,1.1eq)和硼酸卟啉(3.95g,5mmol,0.05eq)加入到400mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应12小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加400mL 5wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入400mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到900mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入2.5g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体43.6g(收率90.0％，纯度99.92％)。
实施例4：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(12.0g,110mmol,1.1eq)和硼酸卟啉(7.9g,10mmol,0.1eq)加入到500mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应16小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加1000mL 2wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入500mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到1000mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入3.0g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体44.1g(收率91.2％，纯度99.63％)。
实施例5：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(13.1g,120mmol,1.2eq)和硼酸卟啉(0.79g,1mmol,0.01eq)加入到300mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应8小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加300mL 8wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入600mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到800mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入2.0g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体43.6g(收率84.2％，纯度99.68％)。
实施例6：
将4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸(39.3g,100mmol,1.0eq)、2-氨基甲基嘧啶(13.1g,120mmol,1.2eq)和硼酸卟啉(7.9g,10mmol,0.1eq)加入到500mL甲苯溶液中,加热搅拌至回流状态，反应16小时。
反应结束后，将反应液缓慢降温到10～20℃，滴加1000mL 5wt％盐酸水溶液。控制体系温度不超过20℃，搅拌30min，过滤回收硼酸卟啉催化剂。分液取下层水相，加入1000mL二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相pH至7.0,室温搅拌析晶2h、过滤得到阿伐那非粗品，滤饼用纯化水洗涤2次。
将阿伐那非粗品加入到1000mL无水甲醇中加热至回流状态，之后加入3.0g活性炭搅拌吸附脱色30min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至30℃,析晶约3小时，过滤，冰甲醇洗涤2次后于50℃鼓风干燥得到白色针状固体43.7g(收率90.3％，纯度99.59％)。
得到的阿伐那非成品使用HPLC检测，纯度大于99.5％，单杂小于0.1％。
HPLC的检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；以0.02mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为240nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃。按下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 62 38
10 62 38
17 25 75
40 25 75
45 62 38
55 62 38
经检测，本发明的阿伐那非成品的核磁共振氢谱图如图4所示，质谱图如图5所示，液相谱图如图6所示。
与活化试剂缩合制备酰胺相比，本申请以硼酸卟啉直接催化制备阿伐那非的收率明显更高，纯度也相对更好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种如式(Ⅱ)所示的阿伐那非的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物(Ⅰ)4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和2-氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯，加入硼酸卟啉催化剂，加热搅拌至回流状态，经催化得化合物(Ⅱ)，化学反应方程式如下所示：
Figure FDA0003112601560000011
S2、反应完全后，将反应液缓慢降温，滴加稀盐酸，搅拌溶解产品，过滤回收硼酸卟啉催化剂，分液取下层水相，加入二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相至pH7.0，室温搅拌析出阿伐那非粗品、过滤，滤饼用纯化水洗涤；
S3、步骤S2中洗涤后的阿伐那非粗品加入到无水甲醇中加热至回流状态，加入活性炭搅拌吸附脱色，趁热过滤，滤液搅拌冷却、析晶、过滤，滤饼用冰甲醇洗涤后，干燥得到阿伐那非成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅰ)与2-氨基甲基嘧啶的摩尔比为1：1.0～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅰ)与硼酸卟啉催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂甲苯与化合物(Ⅰ)的比例为3～5：1L/mol。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热至回流状态的反时间为8～16h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸的浓度为2～8wt％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸与反应溶剂甲苯的体积比为1：0.5～2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与反应溶剂甲苯的体积比为1：0.5～2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无水甲醇与化合物(Ⅰ)的比例为8～10：1L/mol。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭与化合物(Ⅰ)的比例为20～30：1g/mol。
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