KR20100066583A

KR20100066583A - 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아미드

Info

Publication number: KR20100066583A
Application number: KR1020107010372A
Authority: KR
Inventors: 웨이촨 캐롤라인 천; 폴 크레니트스키; 안드레아스 터민; 딘 윌슨
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-06-17
Also published as: WO2009049181A1; AU2008310661A1; EP2212292B1; US20130231370A1; CN101855210A; US20090118333A1; JP5436434B2; ZA201002471B; IL204977A0; CA2701766A1; MX2010003864A; JP2011500599A; US8389734B2; US8865771B2; NZ584474A; EP2212292A1; RU2010118481A

Abstract

본 발명은 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 아미드{Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels}

Na 채널은 모든 흥분성 세포, 예를 들면, 뉴런 및 근세포에서 활동 전위 발생의 중심이다. 이들은 뇌, 위장관의 평활근, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 포함하는 흥분성 조직에서 중요한 역할을 한다. 이와 같이 이들은 다양한 질환 상태, 예를 들면, 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91], 통증[참조: Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al.(1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7635-9 및 Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al.(2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28], 근긴장증[참조: Meola, G. and V. Sansone(2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 및 Mankodi, A. and C. A. Thornton(2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52], 운동실조증[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al.(2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81], 다발성 경화증[참조: Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al.(2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci USA 97(21): 11598-602, 및 Renganathan, M., M. Gelderblom, et al.(2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42], 과민성 장[참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al.(1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, 및 Laird, J. M., V. Souslova, et al.(2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6], 요실금 및 내장통[참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al.(2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6] 뿐만 아니라 정신적 기능장애, 예를 들면, 불안증 및 우울증[참조: Hurley, S. C.(2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73]에서 중요한 역할을 한다.

전압 개폐 Na 채널은 9종의 상이한 아형(NaV1.1 내지 NaV1.9)으로 이루어진 유전자 계열을 포함한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 이들 아형은 조직 특이적 국한 및 기능적 차이를 보여준다[참조: Goldin, A. L.(2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 유전자 계열의 세 구성원(NaV1.8, 1.9, 1.5)은 잘 알려진 Na 채널 차단제 TTX에 의한 차단에 내성이 있고, 당해 유전자 계열 사이의 아형 특이성을 입증한다. 돌연변이 분석으로 TTX 결합을 위한 중요한 잔기로서 글루타메이트 387이 확인되었다[참조: Noda, M., H. Suzuki, et al.(1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6].

[표 1]

일반적으로, 전압-개폐 나트륨 채널(NaV)은 신경계의 흥분성 조직에서 활동 전위의 빠른 상승을 개시하는데 원인이 되고, 이는 정상 및 일탈 통각을 구성하고 코드화하는 전자 신호를 전달한다. NaV 채널의 길항제는 이들 통증 신호를 약화시킬 수 있고, 이로써 제한되지는 않지만, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함한 다양한 통증 질환을 치료하는데 유용하다. 알려진 NaV 길항제, 예를 들면, TTX, 리도카인[참조: Mao, J. and L. L. Chen(2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17], 부피바카인, 페니토인[참조: Jensen, T. S.(2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6(Suppl A): 61-8], 라모트리진[참조: Rozen, T. D.(2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 및 Jensen, T. S.(2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6(Suppl A): 61-8] 및 카바마제핀[참조: Backonja, M. M.(2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7]은 사람 및 동물 모델에서 통증을 약화시키는데 유용한 것으로 나타났다.

조직 손상 또는 염증의 존재하에 발달하는 통각과민(강한 것에 대한 극도의 민감성)은, 적어도 부분적으로, 손상 면을 자극하는 고-역치 1차 구심성 신경의 흥분성 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널 활성화는 뉴런의 활동 전위의 발생 및 전달에 중요하다. NaV 전류의 조절이 뉴런의 흥분성을 제어하는데 사용되는 내인성 기제임을 나타내는 증거가 점점 많아지고 있다[참조: Goldin, A. L.(2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 몇몇 동역학적으로 및 약리학적으로 뚜렷한 전압-개폐 나트륨 채널은 후근신경절(DRG) 뉴런에서 찾을 수 있다. TTX-내성 전류는 마이크로몰 농도의 테트로도톡신에 반응하지 않고, 다른 전압-개폐 나트륨 채널에 비해 느린 활성화 및 불활성화 동역학 및 보다 탈분극화된 활성화 역치를 나타낸다. TTX-내성 나트륨 전류는 통각수용에 포함된 것 같은 감각 뉴런의 부분모집단으로 주로 제한된다. 특히, TTX-내성 나트륨 전류는 소 세포체 직경을 갖고 작은 직경의 느린 통도 축삭돌기가 생기게 하며 캡사이신에 반응하는 뉴런에서 거의 독점적으로 발현된다. 많은 실험 증거는 TTX-내성 나트륨 채널이 C-섬유에서 발현되고 척수에 통각수용 정보를 전달하는데 중요함을 입증한다.

TTX-내성 나트륨 채널(NaV1.8)의 독특한 부위를 목표로 하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오타이드의 척추강내 투여는 PGE₂-유도된 통각과민의 뚜렷한 감소를 야기하였다[참조: Khasar, S. G., M. S. Gold, et al.(1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20]. 보다 최근에, 기능적 NaV1.8이 결손된 유전자결손 마우스 주를 우드(Wood)와 동료들이 발생시켰다. 돌연변이는 염증 제제 카라기난에 대한 동물의 반응을 평가하는 시험에서 진통제 효과를 갖는다[참조: Akopian, A. N., V. Souslova, et al.(1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8]. 추가로, 이들 동물에서는 기계적자극수용 및 온도수용 둘 다 결핍이 관찰되었다. Nav1.8 유전자결손 돌연변이에 의해 나타난 무통각증은 통각수용에서 TTX-내성 전류의 역할에 관한 관찰과 일치한다.

면역조직화학적 원위치 하이브리드화 및 시험관내 전기생리학 실험은 나트륨 채널 NaV1.8이 후근신경절 및 삼차신경절의 소 감각 뉴런에 선택적으로 국한됨을 모두 보여주었다[참조: Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al.(1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62]. 이들 뉴런의 주된 역할은 통각수용 자극의 탐지 및 전달이다. 안티센스 및 면역조직화학적 증거는 또한 신경병증성 통증에서 NaV1.8의 역할을 지지한다[참조: Lai, J., M. S. Gold, et al.(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, 및 Lai, J., J. C. Hunter, et al.(2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13]. NaV1.8 단백질은 신경 손상에 인접한 손상되지 않은 C-섬유에 따라 상향조절된다. 안티센스 치료는 신경에 따른 NaV1.8의 재분포를 방지하고 신경병증성 통증을 역전시킨다. 유전자결손 및 안티센스 데이터는 함께 염증 및 신경병증성 통증의 탐지 및 전달에서 NaV1.8의 역할을 지지한다.

신경병증성 통증 상태에서 Na 채널 분포 및 아형의 리모델링이 존재한다. 손상된 신경에서, NaV1.8 및 NaV1.9의 발현은 크게 감소하는 반면, TTX 반응성 아단위 NaV1.3의 발현은 5 내지 10배 상향조절된다[참조: Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al.(1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600]. NaV1.3 증가의 시간대별 추세는 신경 손상 후 동물 모델에서 이질통의 출현과 유사하다. NaV1.3 채널의 생물물리학은 활동 전위에 따른 불활성화 후 매우 빠른 재준비를 나타낸다는 점에서 특징적이다. 이는 손상된 신경에서 자주 보이는 바와 같이 일관된 높은 발화 비율을 허용한다[참조: Cummins, T. R., F. Aglieco, et al.(2001) "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61]. NaV1.3은 사람의 중추계 및 말초계에서 발현된다. NaV1.9는 NaV1.8과 유사하게 후근신경절 및 삼차신경절의 소 감각 뉴런에 선택적으로 국한된다[참조: Fang, X., L. Djouhri, et al.(2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33]. 이는 불활성화의 느린 속도 및 활성화를 위한 좌방이동 전압 의존성을 갖는다[참조: Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al.(2002) "NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9]. 이들 두 생물물리학적 성질은 NaV1.9가 통각수용 뉴런의 휴지 막 전위를 정립하는데 역할을 하도록 한다. NaV1.9 발현 세포의 휴지 막 전위는 대부분의 다른 말초 및 중추 뉴런의 -65mV와 비교하여 -55 내지 -50mV 범위이다. 이러한 끊임없는 탈분극은 아주 크게 NaV1.9 채널의 일관된 낮은 수준의 활성화로 인한 것이다. 이러한 탈분극은 뉴런이 보다 쉽게 통각수용 자극에 반응하는 활동 전위의 발화를 위한 역치에 도달하도록 한다. NaV1.9 채널을 차단하는 화합물은 아픈 자극의 탐지를 위한 설정 점을 확립하는데 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 통증 상태에서, 신경 및 신경 말단은 팽창하고, 온화하거나 심지어 자극 없이 높은 빈도의 활동 전위 발화를 나타내는 과민감성이 될 수 있다. 이들 병리학적 신경 팽창은 신경종이라 일컬어지고, 이들에서 발현된 1차 Na 채널은 NaV1.8 및 NaV1.7이다[참조: Kretschmer, T., L. T. Happel, et al.(2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir(Wien) 144(8): 803-10; discussion 810]. NaV1.6 및 NaV1.7은 또한 후근신경절 뉴런에서 발현되고, 이들 세포에서 보이는 소 TTX 반응성 요소에 기여한다. 특히 NaV1.7은 따라서 신경내분비 흥분성에서 이의 역할 이외에 잠재적인 통증 목표가 될 수 있다[참조: Klugbauer, N., L. Lacinova, et al.(1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90].

NaV1.1[참조: Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al.(2001) "Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures." Neurology 57(4): 703-5] 및 NaV1.2[참조: Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al.(2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci USA 98(11): 6384-9]은 열성 경련을 포함한 간질 질환과 관련이 있었다. 열성 경련과 관련된 NaV1.1의 9종이 넘는 유전 돌연변이가 존재한다[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al.(2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81].

NaV1.5에 대한 길항제가 개발되고 부정맥을 치료하는데 사용되어 왔다. 최근까지 더 큰 비-불활성화 요소를 생성하는 NaV1.5에서 유전자 결핍은 사람에서 긴 QT와 연결되고 경구적으로 이용가능한 국소 마취제 멕실리틴은 당해 질환을 치료하는데 사용되어 왔다[참조: Wang, D. W., K. Yazawa, et al.(1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20].

몇몇 Na 채널 차단제는 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91]; 급성[참조: Wiffen, P., S. Collins, et al.(2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3], 만성[참조: Wiffen, P., S. Collins, et al.(2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, 및 Guay, D. R.(2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81], 염증성[참조: Gold, M. S.(1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7645-9] 및 신경병증성 통증[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al.(2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, 및 Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al.(2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4]; 심장 부정맥[참조: An, R. H., R. Bangalore, et al.(1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, 및 Wang, D. W., K. Yazawa, et al.(1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20] 및 신경보호[참조: Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan(1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98] 치료용 및 마취제[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al.(2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201]로서 임상학적으로 최근 사용되거나 시험되고 있다.

임상학적 의의가 있는 다양한 동물 모델을 많은 상이한 통증 적응증에 대한 나트륨 채널 조절제 연구를 위해 발달시켰다. 예를 들면, 악성 만성 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3]; 대퇴골 암 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3]; 비-악성 만성 골통[참조: Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6]; 류마티즘 관절염[참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1):11-29]; 골관절염[참조: Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24]; 척추 협착증[참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8]; 신경병증성 하부 요통[참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9]; 신경병증성 하부 요통[참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9]; 근막 통증 증후군[참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46]; 섬유근통[참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9]; 측두하악관절 통증[참조: Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97]; 복부 통증을 포함한 만성 내장통[참조: Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5):1276-85]; 골반/회음 통증[참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6]; 췌장[참조: Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84]; IBS 통증[참조: Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5]; 만성 두통[참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71]; 편두통[참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93]; 군발성 두통을 포함한 긴장성 두통[참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91]; 대상포진후 신경통을 포함한 만성 신경병증성 통증[참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355]; 당뇨병성 신경병증[참조: Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1):81-8]; HIV-관련 신경병증[참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35]; 삼차신경통[참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103]; 샤르코-마리 투쓰 신경병증[참조: Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5):1049-60]; 유전성 감각 신경병증[참조: Lee, M. 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불행히도, 상기 기재된 바와 같이, 상기 기재된 질환 상태를 위하여 최근 사용된 나트륨 채널 차단체의 효능은 다수의 부작용에 의해 대단히 제한되어 왔다. 이들 부작용은 다양한 CNS 장애, 예를 들면, 흐린 시야, 현기증, 메스꺼움 및 진정 뿐만 아니라 보다 잠재적으로 생명을 위협하는 심장 부정맥 및 심부전을 포함한다. 이러한 원하지 않는 부작용은 Na 채널 아형에 대한 이의 활성에서 선택성의 정도를 나타내는 Na 채널 차단제를 사용하여 피할 수 있다. 그러나, 최근 시판되는 Na 채널 차단제는 이러한 선택성이 부족하다. 아마도 분자 선택성의 이러한 부족 때문에 최근 시판되는 약물은 용도-의존적 차단을 나타내고, 일반적으로 존재하는 Na 채널 차단 약물의 치료창에서 중요한 인자로 여겨지는, 활동적으로 발화하는 뉴런의 바람직한 목표화를 야기하는 탈분극된 전위에서 보다 높은 친화력을 보여준다. 모든 약물이 그 자체의 독특한 치료학적 프로파일을 가지며, 현재 Na 채널 차단제는 일반적으로 종종 용량을 한정하는 혈압 변화를 포함한 중추신경계(CNS) 및 심혈관(CV) 부작용과 관련이 있다. 현기증, 진정, 메스꺼움, 운동실조증 및 착란은 페니토인(phenytoin™), 멕실레틴(mexiletine™) 및 리도카인(lidocaine™)에서 관찰된 특정한 부작용 중 일부이다.

따라서, 여전히 추가의 Na 채널 길항제, 바람직하게는 더 높은 효능과 더 적은 부작용을 갖는 Na 채널 길항제의 개발이 요구된다.

발명의 요약

현재 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용함을 확인하였다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

R³, X¹, X², X³, X⁴, R^N, X, x 및 환 A는 하기 정의된 바와 같다.

이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 대상포진 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질병, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들면, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 실금, 내장통, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두통 또는 경부통, 중증 또는 난치성 통증, 통각수용성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 또는 운동 유도된 협심증, 심계항진, 고혈압, 편두통 및 비정상 위장 운동성을 포함하는 다양한 질환, 장애 또는 질병을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 유용하다.

정의 및 일반적인 용어

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

X는 O, S, NR^N, C(O) 또는 C(R^N)₂이고;

환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 y개 이하의 R⁵로 임의로 치환되고;

X¹, X², X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 질소 또는 C-R⁴이고, 단, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중의 하나 이상은 질소이고, X¹, X², X³ 및 X⁴는 모두 동시에 질소는 아니고;

R^A는 SO₂N(R²)₂, SO₂R¹ 및 NR²SO₂R¹로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR^N 또는 C(O)로 임의로 교체되고;

각각의 R²는 독립적으로 수소이거나, C₁ _-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR^N 또는 C(O)로 임의로 교체되고;

x는 0 내지 4이고;

y는 0 내지 4이고;

각각의 존재하는 R^N은 독립적으로 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^J, 옥소, 티옥소, -CO₂R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -SR^J, -NO₂, 할로겐, -CN, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시,-C(O)N(R^J)₂, -NR^JC(O)R^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -NR^JCON(R^J)₂, -NR^JCO₂R^J, -COR^J, -OCOR^J, -OCON(R^J)₂, -SOR^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J, -COCH₂COR^J, -OP(O)(OR^J)₂, -P(O)(OR^J)₂, -PO(OR^J)(R^J), -P(O)(R^J)₂ 또는 -OP(O)(R^J)₂로 임의로 치환된 C₁ _-6지방족 그룹으로부터 선택되고;

R^J는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

각각의 존재하는 R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 Q-R^X이고;

Q는 결합이거나 C_1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR-, -NHSO₂-, -NRSO₂-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO₂NH-, -NRSO₂NH-, -NHSO₂NR-, -NRSO₂NR-, -SO- 또는 -SO₂-로 임의로 독립적으로 교체되고;

여기서, Q는 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^Q로 임의로 치환되고;

각각의 존재하는 R^X는 -R', 할로겐, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')₂, -NR'CO₂R', -C(O)R', -CO₂R', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -NR'SO₂N(R')₂, -C(O)C(O)R', -C(O)CH₂C(O)R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(OR')₂, -PO(OR')(R'), -P(O)(R')₂ 및 -OP(O)(R')₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 존재하는 R은 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^T, -T-Ar¹, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^T, -SR^T, -N(R^T)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^T, -COR^T, -CON(R^T)₂, -OCOR^T, -NR^TCOR^T, -SO₂R^T, -SO₂N(R^T)₂ 또는 -NR^TSO₂R^T로 임의로 치환된 C₁ _-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, 각각의 R^T는 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;

동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 R^T 그룹은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 여기서 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^R, -T-Ar¹, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^R, -SR^R, -N(R^R)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^R, -COR^R, -CON(R^R)₂, -OCOR^R, -NR^RCOR^R, -SO₂R^R, -SO₂N(R^R)₂ 또는 -NR^RSO₂R^R로 임의로 치환되고;

여기서, 각각의 R^R은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

T는 (CH₂)_w이고;

w는 0 내지 2이고;

Ar¹은 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 환, 5원 내지 6원의 아릴 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고;

Ar¹은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^W, 옥소, 티옥소, -CO₂R^W, -OR^W, -N(R^W)₂, -SR^W, -NO₂, 할로겐, -CN, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시,-C(O)N(R^W)₂, -NR^WC(O)R^W, -SO₂R^W, -SO₂N(R^W)₂, -NR^WSO₂R^W, -NR^WCON(R^W)₂, -NR^WCO₂R^W, -COR^W, -OCOR^W, -OCON(R^W)₂, -SOR^W, -NR^WSO₂N(R^W)₂, -COCOR^W, -COCH₂COR^W, -OP(O)(OR^W)₂, -P(O)(OR^W)₂, -PO(OR^W)(R^W), -P(O)(R^W)₂ 또는 -OP(O)(R^W)₂로 임의로 치환되고;

여기서, R^W은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

R^Q는 할로겐, -R^S, -N(R^S)₂, -SR^S, -OR^S, C_3-10 지환족, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 5원 내지 10원의 헤테로사이클릴, 옥소, 티옥소, -C_1-4할로알콕시, -C_1-4할로알킬, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -CO₂R^S, -COR^S, -OC(O)R^S 및 -NR^SC(O)R^S으로부터 선택되고;

여기서, R^S는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;

동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 R^Q 또는 2개의 R^S 그룹, 또는 R^Q 그룹과 R^S 그룹의 임의의 조합은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환 또는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 각각의 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 여기서 임의의 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^O, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^O, -SR^O, -N(R^O)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^O, -COR^O, -CON(R^O)₂, -OCOR^O, -NR^OCOR^O, -SO₂R^O, -SO₂N(R^O)₂ 또는 -NR^OSO₂R^O로 임의로 치환되고;

여기서, R^O은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

각각의 존재하는 R'은 수소 또는 C₁ _-8지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 또는 2개의 존재하는 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 C_1-8 지방족, C_6-10 아릴, 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클릴 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^I, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^I, -SR^I, -N(R^I)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^I, -COR^I, -CONHR^I, -OCOR^I, -NR^ICOR^I, -SO₂R^I, -SO₂N(R^I)₂ 또는 -NR^ISO₂R^I로 임의로 치환되고;

여기서, R^I은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이다.

본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기재된 화합물을 포함하고, 추가로 본원에 공지된 분류, 하위분류 및 종에 의해 추가로 설명된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의를 적용할 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소 주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed]에 따라 확인하였다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재된다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 바와 같이, 또는 본 발명의 특정한 분류, 하위분류 및 종으로 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 구 "임의로 치환된"은 구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용할 수 있음이 인식될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부와 관계없이 정해진 구조에서 수소 라디칼의 특정한 치환체 라디칼에 의한 교체를 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 임의의 정해진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록을 선행하는 경우, 상기 용어는 그 목록에서 모든 후속적인 치환가능한 그룹을 의미한다. 예를 들면, X가 할로겐; 임의로 치환된 C_1-3 알킬 또는 페닐인 경우; X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 이와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 오는 경우, 달리 지시하지 않는 한, 상기 용어는 또한 우선하는 목록에서 모든 치환가능한 그룹을 의미한다. 예를 들면, X는 할로겐, C_1-3 알킬 또는 페닐이고, 여기서 X는 J^X로 임의로 치환되는 경우, C_1-3 알킬 및 페닐은 둘 다 J^X로 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 명백하듯이, H, 할로겐, NO₂, CN, NH₂, OH 또는 OCF₃과 같은 그룹은 이들이 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않는다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된다"고 확인되거나 정의되지 않는 경우, 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다.

본 발명에 의해 묘사된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 화합물이 이의 제조, 검출 및 바람직하게는 이의 회수, 정제 및 본원에 공지된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 감안한 상태에 처하는 경우에 실질적으로 변하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 1주 이상 동안 유지하는 경우, 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 한정되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또한 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 직쇄 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 전치사 "알크-"는 직쇄 및 측쇄 포화 탄소 쇄 둘 다를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 포화 이가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹이고, 이의 예로서 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 이가 직쇄 알킬 연결 그룹이다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 8개(예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹과 같이, 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 8개(예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알키닐 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 프로파길 및 부티닐이다.

본원에서 사용되는 용어 "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 잔여 분자에 단일 결합 점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 바이사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소를 의미하고, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 개별적인 환은 3원 내지 7원이다. 적합한 지환족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지방족 그룹의 추가의 예는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소로 교체된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 비측쇄 환식 또는 비환식일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 가지며, 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템의 각각의 환이 3 내지 8개의 환 구성원을 함유한다.

헤테로사이클릭 환의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음 모노사이클: 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로피페라진-1-일, 테트라하이드로피페라진-2-일, 테트라하이드로피페라진-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피라졸린-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 및 이미다졸리딘-5-일; 및 다음 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 및 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 기본 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함한다)를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬) 원자를 통해 주 탄소 쇄에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다.

용어 "할로지방족" 그룹은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 그룹 -CF₃을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "티옥소"는 =S를 의미한다.

용어 "카보닐" 그룹은 -C(O)-를 의미한다.

단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 큰 잔기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭(예를 들면, 페닐); 바이사이클릭(예를 들면, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸 또는 테트라하이드로인데닐); 및 트리사이클릭(예를 들면, 플루오레닐 테트라하이드로플루오레닐, 테트라하이드로안트라세닐 또는 안트라세닐) 환 시스템을 의미하고, 여기서 모노사이클릭 환 시스템은 방향족이거나, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 바이사이클릭 및 트리사이클릭 그룹은 벤조융합된 2 내지 3원의 카보사이클릭 환을 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 그룹은 둘 이상의 C_4-8 카보사이클릭 잔기에 융합된 페닐을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "바이사이클릭 환 시스템"은 2개의 환을 형성하는 8 내지 12(예를 들면, 9, 10 또는 11)원의 구조를 포함하고, 여기서 2개의 환은 하나 이상의 원자를 공동으로(예를 들면, 2개의 원자를 공동으로) 갖는다. 바이사이클릭 환 시스템은 바이사이클로지방족(예를 들면, 바이사이클로알킬 또는 바이사이클로알케닐), 바이사이클로헤테로지방족, 바이사이클릭 아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.

단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서 큰 잔기의 부분으로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템의 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, S 또는 이의 조합)를 함유하고, 여기서 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 대한 단일 결합 점을 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 2 내지 3개의 환을 갖는 벤조융합된 환 시스템을 포함한다. 예를 들면, 벤조융합된 그룹은 1 또는 2개의 4 내지 8원의 헤테로지환족 잔기와 융합된 벤조(예를 들면, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용할 수 있다.

제한없이, 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 푸라닐(예를 들면, 푸란-2-일 또는 푸란-3-일); 이미다졸릴(예를 들면, N-이미다졸릴, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일); 이속사졸릴(예를 들면, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일); 옥사졸릴(예를 들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 또는 옥사졸-5-일); 피롤릴(예를 들면, N-피롤릴, 피롤-2-일 또는 피롤-3-일); 피리디닐(예를 들면, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일); 피리미디닐(예를 들면, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일); 피리다지닐(예를 들면, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일 또는 피리다진-6-일); 티아졸릴(예를 들면, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일); 테트라졸릴(예를 들면, 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일); 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 또는 5-트리아졸릴), 티에닐(예를 들면, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일); 피라졸릴(예를 들면, 피라졸-2-일, 피라졸-3-일 또는 피라졸-4-일); 이소티아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,3-티아디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 1,2,5-티아디아졸릴; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 붙인다.

제한없이 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐 또는 4-퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐), 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 붙인다.

일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함한다) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함한다) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 R³, R⁴, R⁵, R^N, R^J, R^Q, R^X, R' 또는 R^W의 정의에서 열거된 치환체로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체는 할로겐; -R^o; -OR^o; -SR^o; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R^o로 임의로 치환된 페닐(Ph); R^o로 임의로 치환된 -O(Ph); R^o로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R^o로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO₂; -CN; -N(R^o)₂; -NR^oC(O)R^o; -NR^oC(S)R^o; -NR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oC(S)N(R^o)₂; -NR^oCO₂R^o; -NR^oNR^oC(O)R^o; -NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oNR^oCO₂R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -CO₂R^o; -C(O)R^o; -C(S)R^o; -C(O)N(R^o)₂; -C(S)N(R^o)₂; -OC(O)N(R^o)₂; -OC(O)R^o; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(NOR^o)R^o; -S(O)₂R^o; -S(O)₂OR^o; -S(O)₂N(R^o)₂; -S(O)R^o; -NR^oS(O)₂N(R^o)₂; -NR^oS(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(=NH)-N(R^o)₂; -(CH₂)_0-2NHC(O)R^o; -L-R^o; -L-N(R^o)₂; -L-SR^o; -L-OR^o; -L-(C_3-10 지환족), -L-(C_6-10 아릴), -L-(5-10원의 헤테로아릴), -L-(5-10원의 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -L-NO₂, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF₃를 포함하거나; 두 치환체는 이들 결합된 사이에 있는 원자와 함께 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 부분적 포화 환을 형성하고, 여기서 L는 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NR^o-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR^o-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR^oCO-, -NHC(O)O-, -NR^oC(O)O-, -S(O)₂NH-, -S(O)₂NR^o-, -NHS(O)₂-, -NR^oS(O)₂-, -NHC(O)NH-, -NR^oC(O)NH-, -NHC(O)NR^o-, -NR^oC(O)NR^o, -OC(O)NH-, -OC(O)NR^o-, -NHS(O)₂NH-, -NR^oS(O)₂NH-, -NHS(O)₂NR^o-, -NR^oS(O)₂NR^o-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-로 교체된 C_1-6 알킬렌 그룹이고, 여기서 각각의 독립적으로 존재하는 R^o는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 8원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH₂(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 2개의 독립적으로 존재하는 R^o는 각각의 R^o 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 5원 내지 8원의 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환 또는 3원 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R^o의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, 할로겐, C_1-4지방족, OH, O(C_1-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4지방족), O(할로C_1-4 지방족) 및 할로C_1-4지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R^o의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

일부 양태에서, 지방족, 지환족, 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 일부 예에서 동일한 원자 또는 상이한 원자 상의 두 치환체는 이들에 결합된 사이에 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 부분적 포화 환을 형성한다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 치환체를 포함하고, =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHS(O)₂(알킬) 또는 =NR^*을 추가로 포함하고, 여기서 각각의 R^*은 수소 및 임의로 치환된 C_1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 앙의 두 R^*는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. R^*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C_1-4 지방족), N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, OH, O(C_1-4 지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 지방족), O(할로 C_1-4 지방족) 및 할로(C_1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R^*의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

일부 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -C(O)OR⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -S(O)₂R⁺, -S(O)₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ 또는 -NR⁺S(O)₂R⁺를 포함하고; 여기서 R⁺는 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 2개의 독립적으로 존재하는 R⁺는 각각의 R⁺ 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 페닐, 5원 내지 8원의 헤테로사이클릴, 5원 내지 8원의 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원의 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C_1-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C_1-4 지방족, -OH, -O(C_1-4 지방족), -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4 지방족), -O(할로(C_1-4지방족)) 및 할로(C_1-4 지방족)으로부터 선택되고, 각각의 상이 R⁺의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

상기 설명된 바와 같이, 일부 양태에서, 2개의 독립적으로 존재하는 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 다른 변수)는 각각의 변수에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다. R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 다른 변수)의 2개의 독립적인 발생이 각각의 변수에 결합된 원자(들)와 함께 형성한 환의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: a) 동일한 원자에 결합되고 그 원자와 함께 환을 형성하는 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 다른 변수)의 2개의 독립적인 발생, 예를 들면, R^o의 두 발생이 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성하는 N(R^o)₂; 및 b) 상이한 원자에 결합되고 그 원자 둘 다와 함께 환을 형성하는 2개의 독립적으로 존재하는 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 다른 변수), 예를 들면, 2개의 존재하는 OR^o

로 치환된 페닐 그룹, 2개의 존재하는 이들 R^o는 이들에 결합된 산소 원자와 함께 융합된 6원의 산소 함유 환

을 형성한다. 이는 다양한 다른 환이 2개의 독립적으로 존재하는 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 다른 변수)가 각각의 변수에 결합된 원자(들)와 함께 형성될 수 있고 상기 설명된 예는 제한을 의도하지 않음이 명백할 것이다.

일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 교체된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -NR^o-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR^o-, -C(=N-CN), -NR^oCO-, -NR^oC(O)O-, -S(O)₂NR^o-, -NR^oS(O)₂-, -NR^oC(O)NR^o-, -OC(O)NR^o-, -NR^oS(O)₂NR^o-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-를 포함할 수 있고, 여기서 R^o은 본원에서 정의된 바와 같다. 달리 한정되지 않는 한, 임의의 교체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 원자 또는 그룹 교체는 쇄 내에서 및 쇄의 말단 둘 다, 즉 결합 점 및/또는 또한 말단 둘 다에서 발생할 수 있다. 두 임의의 교체는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 야기하는 한, 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 달리 한정되지 않는 한, 교체가 말단에서 발생하는 경우, 교체 원자는 말단에서 H에 결합된다. 예를 들면, -CH₂CH₂CH₃의 하나의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 교체되는 경우, 수득된 화합물은 -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ 또는 -CH₂CH₂OH일 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 치환체에서 다중-환 시스템 내의 하나의 환의 중심으로부터 그려진 (하기 나타낸 바와 같은) 결합은 다중 환 시스템 내의 임의의 환에서 임의의 치환가능한 위치에서 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 그림 a는 그림 b에서 나타낸 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.

[그림 a]

[그림 b]

이는 또한 임의의 환 시스템(점선으로 표시된다)에 융합된 다중 환 시스템에 적용된다. 예를 들면, 그림 c에서, X는 환 D 및 환 E 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.

[그림 c]

그러나, 다중 환 시스템에서 2개의 환이 각각의 환의 중심으로부터 수득한 상이한 치환체들을 각각 갖는 경우, 달리 한정되지 않는 한, 각각의 치환체는 이들이 결합된 환 상의 치환체로만 표현된다. 예를 들면, 그림 d에서, Y는 오직 환 D에 대한 임의의 치환체이고, X는 오직 환 E에 대한 임의의 치환체이다.

[그림 d]

본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 관능성 그룹, 예를 들면, 알코올, 아민, 카복실, 카보닐 등을 보호하도록 의도된 이들 그룹을 나타낸다. 통상적으로 사용된 보호 그룹은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition(John Wiley & Sons, New York, 1999]에 기재된다. 질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로일 또는 카바밀 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로펜옥시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예를 들면, 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예를 들면, 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로펜옥시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.

본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생체 내에서 본원에 열거된 임의의 하나의 화학식에 따른 화합물로 변형되는 화합물을 나타낸다. 이러한 변형은, 예를 들면, 혈액 또는 조직에서 전구약물 형태의 모 형태로의 혈액 중 가수분해 또는 효소적 변형에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 예를 들면, 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로서 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C₁-C₂₄) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들면, OH 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 전구약물 형태에서 당해 위치에 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들면, 모 화합물의 OH 그룹의 인산화에 의해 야기된 포스페이트를 포함한다. 전구약물의 완전한 논의는 각각이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 Judkins et al ., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996]에서 제공된다.

달리 기재되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 입체형태)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 입체형태) 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 교체를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석학적 도구, 생물학적 검정에서 프로브 또는 개선된 치료학적 프로파일을 가진 나트륨 채널 차단제로서 유용하다.

본원에 사용되는 ¹H NMR은 양성자 핵 자기 공명을 나타내고, TLC는 박막 크로마토그래피를 나타낸다.

본 발명의 화합물의 정의:

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

X는 O, S, NR^N, C(O) 또는 C(R^N)₂이고;

R^A는 SO₂N(R²)₂, SO₂R¹ 및 NR²SO₂R¹로부터 선택되고;

x는 0 내지 4이고;

y는 0 내지 4이고;

R^J는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

각각의 존재하는 R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 Q-R^X이고;

T는 (CH₂)_w이고;

w는 0 내지 2이고;

여기서, R^W은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

여기서, R^S는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;

여기서, R^O은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

각각의 존재하는 R'은 수소 또는 C₁ _-8지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 또는 2개의 존재하는 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 C₁ _-8 지방족, C₆ _-10 아릴, 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클릴 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^I, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^I, -SR^I, -N(R^I)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^I, -COR^I, -CONHR^I, -OCOR^I, -NR^ICOR^I, -SO₂R^I, -SO₂N(R^I)₂ 또는 -NR^ISO₂R^I로 임의로 치환되고;

여기서, R^I은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 환 A는

로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, 환 A는

이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, X는 O, S, NH, C(O) 또는 CH₂이다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, X는 NR^N이고, R^N은 C₁-C₆ 알킬이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, X는 C(R^N)₂이고, 여기서 각각의 R^N은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, X는 산소이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, X는 산소이고, 환 A는 임의로 치환된 페닐 또는

이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, x는 0 내지 3이다. 다른 양태에서, x는 0 내지 2이다. 또 다른 양태에서, x는 2이다. 다른 양태에서, x는 1이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, x는 1 내지 3이고, 각각의 R³은 수소, 할로겐, CN, CF₃, NO₂, 및 C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 지환족, C₆ _-10 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂, -S(O)₂R' 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의의 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, x는 1이고, R³은 CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, X는 산소이고, 환 A는 임의로 치환된 페닐 또는

이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 라디칼

은

로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 라디칼

는 환 a-1, a-2 또는 a-3로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물, 환 a-1, a-2 또는 a-3의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는 수소이다.

화학식 I의 화합물의 일부 다른 양태에서, X는 산소이고, 환 A는 임의로 치환된 페닐 또는

이고, 라디칼

는 환 a-3이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, X는 산소이고, 환 A는 임의로 치환된 페닐 또는

이고, 라디칼

는 환 a-3이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이고, 각각의 R⁴는 수소이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택된다. 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂이고, R²는 둘 다 수소이다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂R¹이고, R¹은 C_1-6 알킬이다.

이고, 라디칼

는 환 a-3이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 할로겐 및 임의로 치환된 C_1-4 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 플루오로, 클로로, CF₃ 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

이고, 라디칼

는 환 a-3이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이고, y는 1이고, R⁵는 메틸, CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, R^N은 수소이다.

이고, 라디칼

는 환 a-3이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이고, y는 1이고, R⁵는 메틸, CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R^N은 수소이다.

본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 화학식 I-A의 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

[화학식 I-A]

위의 화학식 I-A에서,

X¹, X², X³, X⁴, R^A, R^N, R³, R⁵, X, x 및 y는 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, X는 산소이다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, x는 0 내지 3이다. 다른 양태에서, x는 0 내지 2이다. 또 다른 양태에서, x는 2이다. 또한 추가의 양태에서, x는 1이다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, x는 1 내지 3이고, 각각의 R³은 수소, 할로겐, CN, CF₃, NO₂, 및 C_1-6 지방족, C_1-6 지환족, C_6-10 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂, -S(O)₂R' 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, x는 1이고, R³은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸로부터 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C_1-4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소이다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 일부 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택된다.

화학식 I-A의 화합물의 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂이고, R²는 둘 다 수소이다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂R¹이고, R¹은 C_1-6 알킬이다.

화학식 I-A의 화합물의 다른 양태에서, X는 산소이고, 라디칼

는 환 a-3이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이고, y는 1이고, R⁵는 메틸, CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R^N은 수소이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이다.

본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

[화학식 II-A1]

[화학식 II-A2]

[화학식 II-A3]

위의 화학식 II-A1, II-A2 및 II-A3에서,

R³, R⁵, R^N, R^A, R⁴ 및 X는 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R³은 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R³은 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COO(C_1-6 알킬), -OH, -OCF₃, -SCF₃, -OCH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 C_1-4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R³은 C₁-C₆ 알킬 그룹이다. 다른 양태에서, R³은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R³은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R⁵는 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -C(O)R', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, R⁵는 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -C(O)Me, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -OMe, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C_1-4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, X는 산소 또는 황이고; R³은 임의로 치환된 C_1-6 지방족 및 CF₃으로부터 선택되고; R⁵는 CN, CF₃, -C(O)R', -COOR', -OR', 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4지방족, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 및 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, X는 산소 또는 황이고; R³은 CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 및 2급-부틸로부터 선택되고; R⁵는 CN, CF₃, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')₂, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4지방족, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 및 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 또 다른 양태에서, X는 산소이고; R³은 CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 및 2급-부틸로부터 선택되고; R⁵는 CN, CF₃, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 다른 양태에서, X는 산소이고; R³은 CF₃ 및 t-부틸로부터 선택되고; R⁵는 CN, CF₃, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소이다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 다른 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 일부 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂이고, R²는 둘 다 수소이다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂R¹이고, R¹은 C_1-6 알킬이다.

화학식 II-A1, II-A2 또는 II-A3의 화합물의 다른 양태에서, X는 산소이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이고, y는 1이고, R⁵는 메틸, CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R^N은 수소이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이다.

본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

[화학식 III-A]

[화학식 III-B]

[화학식 III-C]

위의 화학식 III-A, III-B 및 III-C에서,

환 A, R³, R⁵, R^N, R^A 및 R⁴는 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, R³은 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, R³은 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COO(C_1-6 알킬), -OH, -OCF₃, -SCF₃, -OCH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 C_1-4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, R³은 C₁-C₆ 알킬 그룹이다. 다른 양태에서, R³은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸로부터 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, R³은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 다른 양태에서, R³은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, y는 0 내지 4이고, 각각의 R⁵ 그룹은, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -C(O)R', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 CN, CF₃, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')₂, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-4지방족, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 및 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 CN, CF₃, -C(O)(C_1-4 알킬), -COO(C_1-4 알킬), -O(C_1-4 알킬), -CON(R')₂, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 CN, CF₃, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, -CONH₂, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 CN, CF₃, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소이다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 다른 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C_1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택된다. 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂이고, R²는 둘 다 수소이다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂R¹이고, R¹은 C_1-6 알킬이다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이다.

화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물의 일부 양태에서, 환 A는

로부터 선택된다.

화학식 III-A1, III-A2 또는 III-A3의 화합물의 다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐 또는

이고, 각각의 R⁴는 수소이고, R^A는 SO₂NH₂ 또는 SO₂CH₃이고, y는 1이고, R⁵는 메틸, CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고, R^N은 수소이고, R³은 CF₃ 또는 t-부틸이다.

일부 양태에서, 본 발명은 나트륨 채널을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 나트륨 채널의 조절 방법을 제공한다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

X는 O, S, NR^N, C(O) 또는 C(R^N)₂이고;

R^A는 SO₂N(R²)₂, SO₂R¹ 및 NR²SO₂R¹로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 탄소 결합된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR^N 또는 C(O)로 임의로 교체되고;

x는 0 내지 4이고;

y는 0 내지 4이고;

R^J는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

각각의 존재하는 R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 Q-R^X이고;

T는 (CH₂)_w이고;

w는 0 내지 2이고;

여기서, R^W은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

여기서, R^S는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;

여기서, R^O은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;

여기서, R^I은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, x는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, x는 2이다. 또 다른 양태에서, x는 1이다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, x는 1 내지 3이고, 각각의 R³은 수소, 할로겐, CN, CF₃, NO₂, 및 C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 지환족, C₆ _-10 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂, -S(O)₂R' 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, x는 1 내지 3이고, 각각의 R³은 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO₂, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COO(C_1-6 알킬), -OH, -OCF₃, -SCF₃, -OCH₃, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 및 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-이미다졸리딜, C_1-4알콕시, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포밀, 벤질, 벤질아미노 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 할로겐, CN, NO₂, 및 C₁ _-4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, y는 1 내지 3이고, 각각의 R⁵는 Cl, Br, F, CF₃, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH₃)₂, -N(Et)₂, -N(iPr)₂, -O(CH₂)₂OCH₃, -CONH₂, -COOCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHCOCH₃, -SO₂NH₂, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 및 C_1-4알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 및 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, 라디칼

는

로부터 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 다른 양태에서, 라디칼

는 환 a-1, a-2 또는 a-3로부터 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, 각각의 R⁴는 수소이다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 다른 양태에서, 각각의 R⁴는, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, CN, NO₂, 및 C₁ _-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NR'COR', -CON(R')₂ 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택된다. 다른 양태에서, R^A는 SO₂N(R²)₂이고, R²는 둘 다 수소이다. 또 다른 양태에서, R^A는 SO₂R¹이고, R¹은 C_1-6 알킬이다.

상기 방법의 화학식 I의 일부 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이다.

상기 방법의 화학식 I의 다른 양태에서, 환 A는

로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 I, I-A, II-A1, II-A2, II-A3, III-A, III-B 또는 III-C의 화합물에 대해 본원에 기재된 임의의 양태는 본 발명의 방법에 기재된 방법에 적용할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 하기 표 1의 화합물의 구조를 갖는다.

본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여

또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식 또는 분류의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 표 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다.

또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 전압-개폐 나트륨 이온 채널을 어느 정도 억제하는데 효과적인 양이다. 따라서 본 발명의 화합물은 생물학적 샘플 또는 환자에서, 이로써 제한되지는 않지만, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 대상포진 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질병, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들면, 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군 및 실금을 포함하는 질환, 장애 및 질병의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여되기 위하여 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되기 위하여 제형화된다.

본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 특정한 화합물이 치료를 위한 자유 형태, 또는 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이로써 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여되어 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여되어 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 에스 엠 베르게(S. M. Berge) 외는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977]에 상세히 설명한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 공지된 화합물의 임의의 기본적인 질소-함유 그룹의 4급화를 예상한다. 이러한 4급화에 의해 수용성, 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C_1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에 사용되는 바와 같이 목적하는 특정한 투여형에 적당한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 각각의 내용이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 알려진 기술이 공지되어 있다. 예를 들면, 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 생성하거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 불혼화성인 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에서 고려된다.

약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 버퍼 용액 뿐만 아니라 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료 제제, 보존제 및 항산화제가 또한 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 입으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 안구내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복막내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 알려진 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 그 중에서 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 그 외에, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.

당해 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 주사가능한 제형으로 유용하고, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형에서 일반적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스판(Span) 및 다른 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 개선제가 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에서, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트는 또한 전형적으로 첨가된다. 경구 투여용 캡슐 형태에서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위하여 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적되는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합되어 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부장관의 질환을 포함하여 치료의 목표가 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 및 기관을 위해 용이하게 제조된다.

하부장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.

국소 적용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이로써 제한되지는 않지만, 광유, 유동 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이로써 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.

안과적 사용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 또는 다른 수용액 중의 미분 현탁액 또는, 바람직하게는 보존제, 예를 들면, 염화벤질알코늄의 존재하에 또는 부재하에, 등장성 pH 조절된 멸균 식염수 또는 다른 수용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로 제조할 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화된다.

경구 투여를 위한 액체 투여형은, 이로써 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료 제제를 포함할 수 있다.

주사가능한 제형, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 그 중에서 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 통상적으로 멸균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 당해 목적을 위하여 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사가능한 제형의 제조에서 사용된다.

주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-유지 필터를 통해 여과하거나, 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 목적된다. 이는 불량한 수 용해도를 가진 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그렇다면, 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 따라 좌우될 것이고, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 오일 비히클 중의 화합물의 용해 또는 현탁은 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수를 달성한다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 화합물의 마이크로캡슐화 물질을 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 넣음으로써 제조한다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는, 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 필제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전재 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 필제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전재로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 필제 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용성 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정한 부분에서 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체 성분 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전재로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 필제 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용성 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 흔히 있듯이, 불활성 희석제, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스 이외에 추가의 성분을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 필제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정한 부분에서 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 성분 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 환경하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀약 및 안약은 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 가진 경피 패치의 사용을 고려한다. 흡수 개선제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 젤 중에 화합물을 분산함으로써 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위하여 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여량 단위 형태"는 치료되는 환자에 적절한 제제의 물리적으로 개별적인 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 용량 수준은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정한 화합물의 활성; 사용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정한 화합물의 배출률; 치료 기간, 사용된 특정한 화합물과 배합물로 또는 우연히 사용된 약물 및 의학 분야에 잘 알려진 이와 같은 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.

담체 물질과 배합되어 단일 투여량 형태로 조성물을 제조하는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 주체, 특정한 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 구강내로, 경구 또는 코 스프레이 등으로, 치료 중인 감염의 중증도에 따라 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 1일 당 대상체 체중의 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 투여되어 목적하는 치료학적 효과를 수득할 수 있다.

치료되거나 예방되는 특정한 질병 또는 질환에 따라, 당해 질병을 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료 중인 질환 또는 질병에 적절한" 것으로 알려져 있다.

본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 오직 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 투여될 수 있는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본 발명에 공지된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 오직 치료학적 활성제로서 제제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.

본 발명의 화합물 및 조성물의 사용

일부 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 나트륨 채널 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 유기체 이외의 샘플을 의미하고, 제한없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다. 생물학적 샘플에서 나트륨 채널 활성의 억제는 당해 분야에 숙련가에게 알려진 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정을 포함한다. 하나의 양태에서, 생물학적 샘플에서 나트륨 채널 활성을 억제하는 방법은 비-치료학적 방법으로 제한된다.

일부 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 대상포진 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질병, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들면, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 실금, 내장통, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두통 또는 경부통, 중증 또는 난치성 통증, 통각수용성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 또는 운동에 의해 유도된 협심증, 심계항진, 고혈압, 편두통 또는 비정상 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

일부 양태에서, 본 발명은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 방사통, 좌골신경통, 요통, 두통, 경부통, 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골통; 류마티즘 관절염; 골관절염; 척추 협착증; 신경병증성 하부 요통; 신경병증성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 측두하악관절 통증; 복부 내장통을 포함한 만성 내장통; 췌장; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 군발성 두통을 포함한 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함한 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병; 삼차신경통; 샤르코-마리 투쓰 신경병; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병증성 통증; 방사선요법 유도된 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추성 통증; 척추 부상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상통; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절통; 기계적 하부 요통; 경부통; 건염; 손상/운동 통증; 복부 통증을 포함한 급성 내장통; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장폐색; 탈장 등; 심장 통증을 포함한 흉부 통증; 골반 통증, 신산통 통증, 진통을 포함한 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상 통증; 자궁내막증을 포함한 급성 간헐적인 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구 빈혈증; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 부비강염 통증, 치통을 포함한 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방종; 정맥염 통증; 길랑-바레 통증; 다리 통증 및 발가락 운동; 하글룬트 증후군; 피부홍통증성 통증; 파브리병 통증; 요실금을 포함한 방광 및 비뇨생식기 질환; 과다활동성 방광; 방광통증 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 또는 협심증-유도된 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법에 관한 것이다.

상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제이고, 따라서, 임의의 특정한 이론과 결부되기를 바라지 않고, 화합물 및 조성물은 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 질환, 질병 또는 장애의 원인인 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도의 완화에 특히 유용하다. NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 특정한 질환, 질병 또는 장애의 원인인 경우, 질환, 질병 또는 장애는 또한 "NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9-매개된 질환, 질병 또는 장애"로서 언급될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 하나 이상의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성화가 질환 상태의 원인인 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법을 제공한다.

NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제로서 본 발명에서 사용된 화합물의 활성은 본원의 실시예에 일반적으로 기재된 방법 또는 당해 분야의 숙련가에게 이용가능한 방법에 따라 검정될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 목적되는 치료학적 또는 의학적 과정 전 또는 후에 동시에 투여될 수 있는 병용 치료법으로 사용될 수 있음이 또한 인식될 것이다. 병용 요법에서 사용되는 치료법(치료제 또는 과정)의 특정한 병용은 목적하는 치료제 및/또는 과정의 혼화성 및 달성되는 목적하는 치료학적 효과를 고려한다. 또한 사용된 치료법이 동일한 장애의 목적하는 효과를 달성하거나(예를 들면, 본 발명의 화합물이 동일한 장애의 치료에 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다) 상이한 효과를 달성할 수 있음(예를 들면, 임의의 부작용의 조절)이 인정될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료 중인 질환 또는 질병에 적절한" 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 추가의 치료제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비오피오이드계 진통제(인돌, 예를 들면, 에토돌락(Etodolac), 인도메타신(Indomethacin), 술린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin); 나프틸알카논, 예를 들면, 나부메톤(Nabumetone); 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄(Piroxicam); 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜(Acetaminophen); 프로피온산, 예를 들면, 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 나프록센(Naproxen), 나프록센 나트륨, 옥사프로진(Oxaprozin); 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린(Aspirin), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(Choline magnesium trisalicylate), 디플루니살; 페나메이트, 예를 드면, 메클로페남산, 메페남산(Mefenamic acid); 및 피라졸, 예를 들면, 페닐부타존); 또는 오피오이드계(마약성) 효능제(예를 들면, 코데인(Codeine), 펜타닐(Fentanyl), 하이드로모르폰(Hydromorphone), 레보르파놀(Levorphanol), 메페리딘(Meperidine), 메타돈(Methadone), 모르핀(Morphine), 옥시코돈(Oxycodone), 옥시모르폰(Oxymorphone), 프로폭시펜(Propoxyphene), 부프레노르핀(Buprenorphine), 부토르파놀(Butorphanol), 데조신(Dezocine), 날부핀(Nalbuphine) 및 펜타조신(Pentazocine))를 포함한다. 추가로, 약물이 아닌 진통 접근법이 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여와 연결되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 마취학적(척수내 주사, 신경 차단), 신경외과적(CNS 경로의 신경박리술), 신경자극(경피 전기 신경 자극, 배척수 자극), 물리요법의학적(물리 요법, 보정 장치, 투열요법) 또는 정신학적(인지 방법-최면, 생체자기제어 또는 행동적 방법) 접근법이 또한 사용될 수 있다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근법은 일반적으로 전문이 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999; The Merck Manual, Eighteenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert S. Porter, Merck Research Laboratories, 2006 및 Food and Drug Administration 웹사이트, www.fda.gov]에 기재되어 있다.

이들 추가의 제제는 다중 투여량 계획의 부분으로서 화합물-함유 조성물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로 이들 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 부분일 수 있다. 다중 투여량 계획의 부분으로서 투여되는 경우, 두 활성제는 서로 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 기간의 시간 내에, 일반적으로 서로 5시간 내에 제공될 수 있다.

담체 물질과 배합되어 단일 투여형을 제조할 수 있는 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물 중의) 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료되는 주체 및 특정한 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물의 0.01 내지 100mg/kg체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제만을 사용하는 단독요법에서 필요한 양 이하일 것이다. 이러한 조성물에서 추가의 치료제의 0.01 내지 100mg/kg체중/일의 투여량이 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 오직 활성제만으로서 치료제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 투여될 수 있는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 현재 공지된 조성물의 추가의 치료제의 양은 오직 치료학적 활성제로서 제제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.

본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 또한 이식성 의료 장치, 예를 들면, 인공 기관, 인공 판막, 혈관 이식, 스텐트 및 카테터를 피복하는 조성물로 도입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 상기 일반적으로, 본원의 분류 및 하위분류에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 이식성 장치를 피복하는데 적합한 담체를 포함하는 이식성 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 일반적으로, 본원의 분류 및 하위분류에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 이식성 장치를 피복하는데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식성 장치를 포함한다. 적합한 피복물 및 피복된 이식성 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복물은 전형적으로 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로젤 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 피복물은 임의로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 마무리칠에 의해 추가로 덮여 조성물에 조절된 방출 특성을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식성 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 제한없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.

생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 생물학적 표본 저장, 생물학적 검정, 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 새로운 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함한다. 하나의 양태에서, 생물학적 샘플에서 나트륨 채널 활성을 억제하는 방법은 비-치료학적 방법으로 제한된다.

본원에 기재된 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 오직 설명의 목적을 위한 것이고 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않음이 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물의 제조

하기 정의는 본원에서 사용된 용어 및 약칭을 설명한다:

Ac 아세틸

Bu 부틸

Et 에틸

Ph 페닐

Me 메틸

Boc t-부틸옥시카보닐

THF 테트라하이드로푸란

DCM 디클로로메탄

CH₂Cl₂ 디클로로메탄

EtOAc 에틸 아세테이트

CH₃CN 아세토니트릴

EtOH 에탄올

MeOH 메탄올

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭사이드

HOAc 아세트산

TFA 트리플루오로아세트산

BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

4-DMAP 4-디메틸아미노피리딘

HATU (N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드)

SOCl₂ 염화티오닐

Et₃N 트리에틸아민

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DIEA 디이소프로필에틸아민

K₂CO₃ 탄산칼륨

Na₂CO₃ 탄산나트륨

Cs₂CO₃ 탄산세슘

Na₂SO₄ 황산나트륨

CuSO₄ 황산구리

(CuOTf)₂·PhH 구리(I) 트리플레이트 벤젠 착물

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaOH 수산화나트륨

KOH 수산화칼륨

LiOH 수산화리튬

4Å MS 4옹스트롬 분자체

LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

hr 시간

atm 기압

rt 또는 RT 실온

본원에 사용되는 바와 같이, 다른 약칭, 기호 및 규약은 현대 특정한 문헌에서 사용되는 것들과 동일하다. 예를 들면, 전문이 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조한다.

일반적인 합성 과정

일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 동일한 화합물의 제조를 위하여 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 비제한적 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 나타낸다. 이들 실시예는 오직 설명의 목적을 위한 것이고 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않음이 이해되어야 한다.

하기 반응식 A 및 B는 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법을 도시한다. 반응식 A를 사용하여 본 발명의 표 1의 화합물 1 내지 5를 제조하였다. 반응식 B를 사용하여 본 발명의 표 1의 화합물 6 내지 9를 제조하였다. 그러나, 반응식 B에 사용된 산 중간체는 반응식 A의 과정에 따라 제조하였다.

[반응식 A]

조건: (a) 환-A-F, Cs₂CO₃, DMF; (c) LiOH, THF, H₂O; (d) 환-A-XH, (CuOTf)₂·PhH, Cs₂CO₃, 1-나프토산, 4Å MS, 톨루엔, EtOAc; (e) 환-A-XH, Cs₂CO₃, DMF; (f) HCl, 디옥산, H₂O 또는 NaOH, EtOH, H₂O; (g) HATU, Et₃N, DMF 또는 BOP, Et₃N, CH₂Cl₂ 또는 SOCl₂, CH₂Cl₂, 피리딘

[반응식 B]

조건: (a) CuSO₄·(H₂O)₅, NH₄0H; (b) HATU, Et₃N, DMF 또는 BOP, Et₃N, CH₂Cl₂ 또는 SOCl₂, 톨루엔, 피리딘

적합한 펩타이드 커플링 시약의 예는 DCC(디사이클로헥실카보디이미드), DIC(디이소프로필카보디이미드), 디-p-톨루오일카보디이미드, BDP(1-벤조트리아졸 디에틸포스페이트-1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카보디이미드), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드), 시아누릭 플루오라이드, 시아누릭 클로라이드, TFFH(테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트), DPPA(디페닐포스포라지데이트), BOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TSTU(O-(N-석신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), HATU(N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드), BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드), PyBOP((1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포프스페이트), BrOP(브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DEPBT(3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) 또는 PyBrOP(브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 포함한다. 아미드 결합-형성 반응에서 사용될 수 있는 임의의 시약은 4-DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 또는 활성 에스테르 시약, 예를 들면, HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸), HOAT(하이드록시아자벤조트리아졸), HOSu(하이드록시석신이미드) 및 HONB(엔도-N-하이드록시-5-노보넨-2,3-디카복사미드)를 포함한다.

합성 실시예

일반적인 방법

¹H NMR(400 MHz) 및 ¹³C NMR(100 MHz) 스펙트럼은 듀테리오클로로포름(CDCl₃) 또는 디메틸 설폭사이드-D₆(DMSO) 중의 용액으로서 수득하였다. LC/MS 데이터는 PESciex API-150-EX LC/MS, 시마즈(Shimadzu) LC-8A 펌프, 길슨(Gilson) 215 오토샘플러, 길슨 819 주입 모듈, 3.0mL/분 유속, 10 내지 99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA) 구배, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5㎛ C18 칼럼(50 x 4.60mm), 시마즈 SPD-10A UV/Vis 검출기, 세덱스(Cedex) 75 ELSD 검출기를 사용하여 획득하였다. 실리카겔 크로마토그래피는 230 내지 400메쉬의 입자 크기의 실리카겔-60을 사용하여 수행하였다. 피리딘, 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란은 알드리히 슈어-실(Aldrich Sure-Seal) 병으로부터 무수 질소하에 보관하였다. 모든 반응은 달리 기재되지 않는 한, 자석 교반하였다. 달리 한정하지 않는 한, 모든 온도는 내부 반응 온도를 의미한다.

하기 제조 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여 기재된다. 이들 실시예는 오직 설명의 목적을 위한 것이고 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않음이 이해되어야 한다.

메틸 4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조에이트

DMF(15㎖) 중의 메틸 4-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트(0.70g, 3.4mmol), 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(0.55g, 3.4mmol) 및 Cs₂CO₃(1.1g, 3.4mmol)의 혼합물을 70℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조에이트(0.49g, 41% 수율)를 수득하였다. LC/MS: 2.13분에서 m/z 354.3(M+H)⁺(10 내지 99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조산

THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중의 메틸 4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조에이트(0.49g, 1.4mmol) 및 수산화리튬 하이드레이트(0.12g, 2.8mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl₍ _aq ₎로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤조산(0.45g, 95% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 1.89분에서 m/z 340.5(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.36-7.33(m, 2H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H) 및 1.34(s, 9H) ppm.

4-3급-부틸-2-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )벤조산

압력 용기에서, 톨루엔(20㎖) 중의 2-브로모-4-3급-부틸벤조산(1.00g, 3.89mmol) 및 2-클로로-4-플루오로페놀(860mg, 620㎕, 5.87mmol)의 교반 혼합물에 Cs₂CO₃(2.53g, 7.78mmol)을 가한 후, 구리(I) 트리플레이트 벤젠 착물(98mg, 0.19mmol)을 가하였다. 밀봉된 용기를 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 50㎖와 H₂O 50㎖로 분할하였다. 수성 층을 2.0N HCl_(aq)를 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 재추출하였다. 배합된 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 0 내지 3% MeOH/CH₂Cl₂를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4-3급-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)벤조산을 백색 고체(907mg, 2.81mmol)로서 72% 수율로 수득하였다. LC/MS: 1.99분에서 m/z 323.2(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

4-( 트리플루오로메틸 )-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 일옥시 ) 벤조니트릴

DMF(10㎖) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.19g, 1.0mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올(0.16g, 1.0mmol) 및 Cs₂CO₃(0.33g, 1mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴(0.29g, 87% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 1.83분에서 m/z 333.5(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

4-( 트리플루오로메틸 )-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 일옥시 )벤조산

디옥산 중의 4M HCl 중의 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 용액을 70℃에서 밤새 교반한 다음, 90℃에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 10 내지 99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)를 사용하는 분취용 역상 HPLC로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤조산(28mg, 47% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 1.70분에서 m/z 352.3(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

N-(5- 설파모일피리딘 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 일옥시 ) 벤즈아미드 (화합물 5)

DMF(1.0㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤조산(28mg, 81μmol), HATU(31mg, 81μmol) 및 Et₃N(11㎕, 81μmol) 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 5-아미노피리딘-3-설폰아미드(14mg, 81μmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 다음, 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응물을 역상 HPLC(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA))로 정제하여 N-(5-설파모일피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 1.61분에서 m/z 507.3(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

5-( 메틸설포닐 )피리딘-3-아민

농축 수산화암모늄(3㎖) 중의 3-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘(0.50g, 2.1mmol) 및 CuSO₄·(H₂O)₅(53mg, 0.21mmol) 혼합물을 밀봉된 튜브에서 170℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 중의 0 내지 5% MeOH를 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(메틸설포닐)피리딘-3-아민(0.11g, 31% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 0.21분에서 m/z 173.3(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

4-3급-부틸-N-(5-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일)-2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일 옥 시) 벤즈아미드 (화합물 6)

CH₂Cl₂(0.50㎖) 중의 4-3급-부틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤조산(21mg, 61μmol) 교반 용액을 염화티오닐(0.50㎖, 6.9mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 수득된 잔여물에 즉시 피리딘(0.50㎖) 중의 5-(메틸설포닐)피리딘-3-아민(12mg, 67μmol) 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 피리딘을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 H₂O와 CH₂Cl₂로 재분할하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC 역상 HPLC(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA))을 사용하여 정제하여 4-3급-부틸-N-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS: 1.92분에서 m/z 494.2(M+H)⁺(10%-99% CH₃CN(0.035% TFA)/H₂O(0.05% TFA)).

표 1의 화합물에 대한 분석적 특성 데이터를 하기에 나타낸다. 용어 "RT"는 분 단위의 체류 시간을 의미한다.

본 발명의 화합물의 생물학적 검정

화합물의 NaV 억제성을 검출하고 측정하기 위한 검정

A) 화합물의 NaV 억제성을 검정하는 광학적 방법:

본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항제 성질을 다음과 같이 평가하였다. 흥미있는 NaV를 발현하는 세포를 미세역가 플레이트에 놓았다. 배양 기간 후, 세포를 막횡단 전위에 감응성이 있는 형광 염료로 염색하였다. 시험 화합물을 미세역가 플레이트에 가하였다. 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극하여 차단되지 않은 채널로부터 NaV 의존성 막 전위 변화를 야기하고, 이를 막횡단 전위-감응성 염료로 검출하고 측정하였다. 길항제를 자극에 대한 감소된 막 전위 반응으로서 검출하였다. 광학적 막 전위 검정은 곤잘레즈(Gonzalez) 및 티시엔(Tsien)에 의해 기재된 전압-민감성 FRET 센서[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]를 형광 변화를 측정하기 위한 장치, 예를 들면, 전압/이온 프로브 리더(VIPR^®)[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 병행하여 사용하였다.

B) 화학적 자극에 의한 VIPR ^® 광학적 막 전위 검정 방법

세포 취급 및 염료 로딩

1) VIPR 상의 검정 24시간 전, NaV1.2형 전압-개폐 NaV를 내인성으로 발현하는 CHO 세포를 웰 당 60,000 세포로 96-웰 폴리-라이신 피복된 플레이트에 접종한다.

2) 검정 일에, 배지를 흡입하고, 세포를 배쓰 용액 #2(BS#2) 225㎕로 2회 세척한다.

3) 5mM 쿠마린 스톡 용액을 10% 플루로닉(Pluronic) 127과 1:1 혼합한 다음, 혼합물을 BS#2의 적절한 용적에 용해시켜 15uM CC2-DMPE 용액을 제조한다.

4) 배쓰 용액을 96-웰 플레이트에서 제거한 다음, 세포를 CC2-DMPE 용액 80㎕로 로딩한다. 플레이트를 암실에서 30분 동안 실온에서 배양한다.

5) 세포를 쿠마린으로 염색하는 동안, BS#2 중의 옥소놀 용액 15㎕를 제조한다. DiSBAC₂(3) 이외에, 당해 용액은 0.75mM ABSC1 및 베라트리딘 30㎕(10mM EtOH 스톡, Sigma #V-5754로부터 제조된다)를 함유하여야 한다.

6) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고, 세포를 BS#2 225㎕로 2회 세척한다. 앞서와 같이, 잔여 용적은 40㎕이어야 한다.

7) 배쓰를 제거한 다음, 세포를 DiSBAC₂(3) 용액 80㎕로 로딩한 다음, DMSO에 용해된 시험 화합물을 가하여 약물 첨가로부터 각각의 웰에 목적하는 시험 농도를 달성하고 전체적으로 혼합한다. 웰 중의 용적은 대략 121㎕이어야 한다. 그 다음, 세포를 20 내지 30분 동안 배양한다.

8) 배양을 완료하면, 세포는 나트륨 애드백(addback) 프로토콜로 VIPR^® 상에서 검정될 준비가 된다. 배쓰 용액 #1 120㎕를 가하여 NaV 의존 탈분극을 자극한다. 테트라카인 200㎕를 NaV 채널의 완전한 차단을 위한 양성 대조군으로서 사용하였다.

VIPR ^® 데이터의 분석:

Na⁺ 애드백 분석 창: 기준선 2 내지 7초, 최종 15 내지 24초.

용액[mM]

배쓰 용액 #1: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl₂ 2, MgCl₂ 1, HEPES 10, NaOH에 의한 pH 7.4

배쓰 용액 #2: TMA-Cl 160, CaCl₂ 0.1, MgCl₂ 1, HEPES 10, KOH에 의한 pH 7.4(최종 K 농도 약 5mM)

CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 스톡 용액로서 제조하고, -20℃에서 저장하였다.

DiSBAC₂(3): DMSO 중의 12mM 스톡으로서 제조하고, -20℃에서 저장하였다.

ABSC1: 증류된 H₂O 중의 200mM 스톡으로서 제조하고, 실온에서 저장하였다.

세포 배양

CHO 세포를 10% FBS(소태아혈청, 검증됨; GibcoBRL #16140-071) 및 1% 펜-스트렙(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)로 보충된 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium); GibcoBRL #10569-010)에서 증식시킨다. 세포를 환기캡 플라스크에서 습도 90% 및 CO₂ 10%에서 100% 합류로 증식시킨다. 이들은 일반적으로 스케줄 필요성에 따라 트립신처리에 의해 1:10 또는 1:20으로 분할되고, 다음 분할 전까지 2 내지 3일 동안 증식시킨다.

C) 전기적 자극에 의한 VIPR ^® 광학적 막 전위 검정 방법

다음은 NaV1.3 억제 활성을 광학적 막 전위 방법 #2을 사용하여 측정하는 방법의 예이다. 다른 아형은 관심있는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행된다.

NaV1.3을 안정하게 발현하는 HEK293 세포는 96-웰 미세역가 플레이트에 플레이팅한다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 다음과 같이 전압 감응성 염료 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)로 염색한다.

시약:

무수 DMSO 중의 100mg/mL 플루로닉 F-127(Sigma #P2443)

무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)(Aurora #00-100-010)

무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)

H₂0 중의 200mM ABSC1

10mM HEPES(Gibco #15630-080)로 보충된 행크스 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution; Hyclone #SH30268.02)

로딩 프로토콜:

2X CC2-DMPE = 20μM CC2-DMPE: 10mM CC2-DMPE를 10% 플루로닉의 동일한 용적과 함께 보텍싱한 다음, 10mM HEPES를 함유하는 HBSS의 필요량 중에서 보텍싱한다. 각각의 세포 플레이트는 2X CC2-DMPE 5㎖가 필요할 것이다. 2X CC2-DMPE 50㎕를 세척된 세포를 함유하는 웰에 가해 최종 염색 농도 10μM이 되게 한다. 세포를 30분 동안 암실에서 실온에서 염색한다.

ABSC1 를 함유하는 2X DISBAC ₂ (3) = 6μM DISBAC ₂ (3) 및 1 mM ABSC1 : 10mM DISBAC₂(3)의 필요량을 50㎖들이 원뿔형 튜브에 가하고, 생성되는 용액 각각 1㎖ 당 10% 플루로닉 1㎕와 혼합하고 함께 보텍싱한다. 그 다음, HBSS/HEPES를 가해 2X 용액을 제조한다. 최종적으로, ABSC1을 가한다.

2X DiSBAC₂(3) 용액을 사용하여 화합물 플레이트를 용매화할 수 있다. 화합물 플레이트를 2X 약물 농도로 만드는 것을 주의한다. 염색된 플레이트를 다시 세척하고, 50㎕의 잔여 용적을 남긴다. 2X DiSBAC₂(3)w/ABSC1 50uL/웰을 가한다. 30분 동안 암실에서 실온에서 염색한다.

전기적 자극 장치 및 사용 방법은 본원에 참조로서 인용되는 "이온 채널 검정 방법" 제PCT/US01/21652호에 기재된다. 장치는 미세역가 플레이트 핸들러, 쿠마린 및 옥소놀 방출을 동시에 기록하면서 쿠마린 염료를 활성화하기 위한 광학적 시스템, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-제어 증폭기 및 웰에 전극을 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합적인 컴퓨터 제어하에, 당해 장치는 사용자-프로그래밍된 전기적 자극 프로토콜을 미세역가 플레이트의 웰 내의 세포에 통과시킨다.

시약

검정 버퍼 #1

140mM NaCl, 4.5mM KCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 10mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.40, 330mOsm

플루로닉 스톡(1000X): 무수 DMSO 중의 100mg/mL 플루로닉 127

옥소놀 스톡(3333X): 무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC₂(3)

쿠마린 스톡(1000X): 무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE

ABSC1 스톡(400X): 물 중의 200mM ABSC1

검정 프로토콜

1. 검정할 각각의 웰에 전극을 삽입하거나 사용한다.

2. 전류-제어 증폭기를 사용하여 3초 동안 자극 파동 펄스를 전달한다. 자극-전 2초 기록을 수행하여 비-자극 강도를 수득한다. 자극-후 5초 기록을 수행하여 휴지 상태에 대한 완화를 평가한다.

데이터 분석

데이터를 분석하고 460nm 및 580nm 채널에서 측정된 배경을 뺀 방출 강도의 표준화된 비율로서 기록한다. 그 다음, 배경 강도를 각각의 검정 채널로부터 뺀다. 배경 강도를 세포가 없는 동일하게 처리된 검정 웰로부터 동일한 시간 기간 동안 방출 강도를 측정함으로써 수득한다. 그 다음, 시간의 함수로서의 반응을 다음 수학식을 사용하여 수득한 비율로서 기록한다:

데이터를 초기(R_i) 및 최종(R_f) 비율을 계산함으로써 추가로 감소시킨다. 이들은 자극-전 기간의 일부 또는 전부 동안, 및 자극 기간 동안 샘플 점 동안의 평균 비율 값이다. 그 다음, 자극에 대한 반응 ρ=R_f/R_i을 계산한다.

대조군 반응을 목적하는 성질의 화합물의 존재하에(양성 대조군) 및 약리학적 제제의 부재하에(음성 대조군) 검정을 수행함으로써 수득하였다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응은 상기와 같이 계산한다. 양성 및 음성 대조군에 대한 검정 웰의 활성 A는 다음과 같이 정의한다:

NaV 활성 및 시험 화합물의 억제에 대한 전기생리학적 검정

패치 클램프 전기생리학을 사용하여 후근신경절 뉴런에서 나트륨 채널 차단제의 효능 및 선택성을 평가한다. 랫트 뉴런을 후근신경절로부터 분리하고, NGF(50ng/㎖)의 존재하에 2 내지 10일 동안 배양물로 유지한다(B27, 글루타민 및 항생제로 보충된 NeurobasalA로 구성된 배양 배지). 작은 직경 뉴런(통각수용체, 직경 8 내지 12㎛)을 가시적으로 확인하고 증폭기(Axon Instruments)에 연결된 미세 팁 유리 전극으로 조사하였다. "전압 클램프" 방식을 사용하여 -60mV에서 세포를 유지하는 화합물의 IC50를 평가하였다. 추가로, "전류 클램프" 방식을 사용하여 전류 주입에 반응하는 활동 전위 발생의 차단에서 화합물의 효능을 시험하였다. 이들 실험의 결과는 화합물의 효능 프로파일의 정의에 기여하였다.

DRG 뉴런에서 전압 클램프 검정

TTX-내성 나트륨 전류를 패치 클램프 기술의 전세포 변이를 사용하여 DRG 체세포로부터 기록하였다. 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 증폭기(Axon Instruments)를 사용하여 실온(약 22℃)에서 두꺼운 벽 보로실리케이트 유리 전극(WPI; 저항 3 내지 4MΩ)으로 기록하였다. 전세포 배열의 확립한 후, 기록 시작 전에 약 15분 동안 피펫 용액이 세포 내에서 평형이 되게 하였다. 전류를 2 내지 5kHz에서 저역통과 여과하고, 10kHz에서 디지털 방식으로 샘플링하였다. 직렬 저항을 60 내지 70%로 보상하고, 실험 전체에 걸쳐 계속 모니터링하였다. 세포내 피펫 용액과 외부 기록 용액 사이의 액간 전위(-7mV)는 데이터 분석에서 고려하지 않았다. 시험 용액은 중력에 의한 빠른 관류 시스템(SF-77; Warner Instruments)으로 세포에 적용하였다.

용량-반응 관계를 실험 특이적 유지 전위에서 시험 전위 +10mV까지 매 60초 마다 세포를 반복하여 탈분함으로써 전압 클램프에서 측정하였다. 차단 효과는 다음 시험 농도로 진행되기 전에 안정기를 허용하였다.

용액

세포내 용액(mM 단위): Cs-F(130), NaCl(10), MgCl₂(1), EGTA(1.5), CaCl₂(0.1), HEPES(10), 글루코스(2), pH = 7.42, 290mOsm.

세포외 용액(mM 단위): NaCl(138), CaCl₂(1.26), KCl(5.33), KH₂PO₄(0.44), MgCl₂(0.5), MgSO₄(0.41), NaHCO₃(4), Na₂HPO₄(0.3), 글루코스(5.6), HEPES(10), CdCl₂(0.4), NiCl₂(0.1), TTX(0.25 x 10^-3).

화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 검정

세포를 멀티플앰프(Multiplamp) 700A 증폭기(Axon Inst)를 사용하여 전세포 배열로 전류-클램프를 수행하였다. 보로실리케이트 피펫(4 내지 5 MOhm)을 150 K-클루코네이트, 10 NaCl, 0.1 EGTA, 10 Hepes 및 2 MgCl₂로 채웠다(mM 단위)(KOH로 pH 7.34로 완충하였다). 세포를 140 NaCl, 3 KCl, 1 MgCl, 1 CaCl 및 10 Hepes 중에 넣었다(mM 단위). 피펫 전위는 밀봉 형성 전에 0이고, 액간 전위는 획득하는 동안 정정하지 않았다. 기록은 실온에서 기록하였다.

본원에서 표 1의 예시 화합물은 상기 기재된 검정을 사용하여 측정한 바, 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이다.

본 발명의 화합물은 NaV 1.3 채널에 대한 활성을 나타냈다.

NaV 1.3 채널에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성은 하기 표 3에 나타낸다. 표 3에서, 문자로 표시된 것은 다음 의미를 갖는다: "A"는 2μM 미만을 의미하고; "B"는 2μM 내지 10μM을 의미하고; "C"는 10μM 내지 20μM을 의미하고; "D"는 20μM 초과를 의미한다.

본 발명의 화합물은 NaV 1.7 채널에 대한 활성을 나타냈다.

NaV 1.7 채널에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성은 하기 표 4에 나타낸다. 표 4에서, 문자로 표시된 것은 다음 의미를 갖는다: "A"는 2μM 미만을 의미하고; "B"는 2μM 내지 10μM을 의미하고; "C"는 10μM 내지 20μM을 의미하고; "D"는 20μM 초과를 의미한다.

본 발명의 화합물은 NaV 1.8 채널에 대한 활성을 나타냈다.

NaV 1.8 채널에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성은 하기 표 5에 나타낸다. 표 5에서, 문자로 표시된 것은 다음 의미를 갖는다: "A"는 2μM 미만을 의미하고; "B"는 2μM 내지 10μM을 의미하고; "C"는 10μM 내지 20μM을 의미하고; "D"는 20μM 초과를 의미한다.

본 명세서에 기재된 모든 문헌 및 특허는 각각의 개별적인 문헌 또는 특허가 참조로서 인용되는 것으로 특정하고 개별적으로 지시되는 것과 같이 참조로서 인용된다. 앞서 본 발명이 명확한 이해를 목적으로 도식 및 실시예의 방식으로 일부 상세하게 기재되었지만, 첨부된 청구항의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 특정한 변화 및 변형이 만들어질 수 있음이 본 발명의 기술의 관점에서 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 인식될 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 I]

위의 화학식 I에서,
X는 O, S, NR^N, C(O) 또는 C(R^N)₂이고;
환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 y개 이하의 R⁵로 임의로 치환되고;
X¹, X², X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 질소 또는 C-R⁴이고, 단, X¹, X², X³ 및 X⁴ 중의 하나 이상은 질소이고, X¹, X², X³ 및 X⁴는 모두 동시에 질소는 아니고;
R^A는 SO₂N(R²)₂, SO₂R¹ 및 NR²SO₂R¹로부터 선택되고;
R¹은 C₁ _-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR^N 또는 C(O)로 임의로 교체되고;
각각의 R²는 독립적으로 수소이거나, C₁ _-6 지방족이고, 여기서, 질소 또는 산소 원자에 결합된 탄소 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR^N 또는 C(O)로 임의로 교체되고;
x는 0 내지 4이고;
y는 0 내지 4이고;
각각의 존재하는 R^N은 독립적으로 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^J, 옥소, 티옥소, -CO₂R^J, -OR^J, -N(R^J)₂, -SR^J, -NO₂, 할로겐, -CN, -C₁ _- ₄할로알킬, -C_1-4할로알콕시,-C(O)N(R^J)₂, -NR^JC(O)R^J, -SO₂R^J, -SO₂N(R^J)₂, -NR^JSO₂R^J, -NR^JCON(R^J)₂, -NR^JCO₂R^J, -COR^J, -OCOR^J, -OCON(R^J)₂, -SOR^J, -NR^JSO₂N(R^J)₂, -COCOR^J, -COCH₂COR^J, -OP(O)(OR^J)₂, -P(O)(OR^J)₂, -PO(OR^J)(R^J), -P(O)(R^J)₂ 또는 -OP(O)(R^J)₂로 임의로 치환된 C₁ _-6지방족 그룹으로부터 선택되고;
R^J는 수소 또는 치환되지 않은 C₁ _-6 지방족이고;
각각의 존재하는 R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 Q-R^X이고;
Q는 결합이거나 C_1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR-, -NHSO₂-, -NRSO₂-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO₂NH-, -NRSO₂NH-, -NHSO₂NR-, -NRSO₂NR-, -SO- 또는 -SO₂-로 임의로 독립적으로 교체되고;
여기서, Q는 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^Q로 임의로 치환되고;
각각의 존재하는 R^X는 -R', 할로겐, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')₂, -NR'CO₂R', -C(O)R', -CO₂R', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -NR'SO₂R', -NR'SO₂N(R')₂, -C(O)C(O)R', -C(O)CH₂C(O)R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(OR')₂, -PO(OR')(R'), -P(O)(R')₂ 및 -OP(O)(R')₂로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 존재하는 R은 수소; 및 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^T, -T-Ar¹, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^T, -SR^T, -N(R^T)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^T, -COR^T, -CON(R^T)₂, -OCOR^T, -NR^TCOR^T, -SO₂R^T, -SO₂N(R^T)₂ 또는 -NR^TSO₂R^T로 임의로 치환된 C₁ _-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 R^T는 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;
동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 R^T 그룹은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 여기서 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^R, -T-Ar¹, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^R, -SR^R, -N(R^R)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^R, -COR^R, -CON(R^R)₂, -OCOR^R, -NR^RCOR^R, -SO₂R^R, -SO₂N(R^R)₂ 또는 -NR^RSO₂R^R로 임의로 치환되고;
여기서, 각각의 R^R은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;
T는 (CH₂)_w이고;
w는 0 내지 2이고;
Ar¹은 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 환, 5원 내지 6원의 아릴 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 바이사이클릭 환 시스템으로부터 선택되고;
Ar¹은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 -R^W, 옥소, 티옥소, -CO₂R^W, -OR^W, -N(R^W)₂, -SR^W, -NO₂, 할로겐, -CN, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시,-C(O)N(R^W)₂, -NR^WC(O)R^W, -SO₂R^W, -SO₂N(R^W)₂, -NR^WSO₂R^W, -NR^WCON(R^W)₂, -NR^WCO₂R^W, -COR^W, -OCOR^W, -OCON(R^W)₂, -SOR^W, -NR^WSO₂N(R^W)₂, -COCOR^W, -COCH₂COR^W, -OP(O)(OR^W)₂, -P(O)(OR^W)₂, -PO(OR^W)(R^W), -P(O)(R^W)₂ 또는 -OP(O)(R^W)₂로 임의로 치환되고;
여기서, R^W은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;
R^Q는 할로겐, -R^S, -N(R^S)₂, -SR^S, -OR^S, C_3-10 지환족, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원의 헤테로아릴, 5원 내지 10원의 헤테로사이클릴, 옥소, 티옥소, -C_1-4할로알콕시, -C_1-4할로알킬, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -CO₂R^S, -COR^S, -OC(O)R^S 및 -NR^SC(O)R^S으로부터 선택되고;
여기서, R^S는 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이거나;
동일한 치환체 또는 상이한 치환체들 상의 임의의 2개의 R^Q 또는 2개의 R^S 그룹, 또는 R^Q 그룹과 R^S 그룹의 임의의 조합은 각각의 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 환 또는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 아릴 환을 임의로 형성하고; 각각의 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 여기서 임의의 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^O, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^O, -SR^O, -N(R^O)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^O, -COR^O, -CON(R^O)₂, -OCOR^O, -NR^OCOR^O, -SO₂R^O, -SO₂N(R^O)₂ 또는 -NR^OSO₂R^O로 임의로 치환되고;
여기서, R^O은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이고;
각각의 존재하는 R'은 수소 또는 C₁ _-8지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 또는 2개의 존재하는 R'은 이들에 결합된 원자(들)와 함께, 5원 내지 8원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서 상기 C_1-8 지방족, C_6-10 아릴, 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클릴 환은 1 내지 3개의 독립적으로 존재하는 R^I, 할로겐, 옥소, 티옥소, -OR^I, -SR^I, -N(R^I)₂, -NO₂, -C₁ _- ₄할로알킬, -C₁ _- ₄할로알콕시, -CN, -CO₂R^I, -COR^I, -CONHR^I, -OCOR^I, -NR^ICOR^I, -SO₂R^I, -SO₂N(R^I)₂ 또는 -NR^ISO₂R^I로 임의로 치환되고;
여기서, R^I은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6 지방족이다.
제1항에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
제1항에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로아릴 환인, 화합물.
제3항에 있어서, 환 A가

로부터 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, X가 산소인, 화합물.
제1항에 있어서, x가 1인 화합물.
제1항에 있어서, x가 1 내지 3이고, 각각의 R³이 수소, 할로겐, CN, CF₃, NO₂, 및 C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 지환족, C₆ _-10 아릴, 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 4원 내지 7원의 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')₂, -CH₂N(R')₂, -OR', -CH₂OR', -SR', -CH₂SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')₂, -S(O)₂R' 및 -S(O)₂N(R')₂로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, x가 1이고, R³이 CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸인, 화합물.
제1항에 있어서, 라디칼
가

로부터 선택되는, 화합물.
제9항에 있어서, 라디칼
가 환 a-1, a-2 및 a-3으로부터 선택되는, 화합물.
제10항에 있어서, 각각의 R⁴가 수소인, 화합물.
제1항에 있어서, R^A가 SO₂N(R²)₂ 및 SO₂R¹로부터 선택되는, 화합물.
제12항에 있어서, R^A가 SO₂N(R²)₂이고, R²가 둘 다 수소인, 화합물.
제12항에 있어서, R^A가 SO₂R¹이고, R¹이 C_1-6 알킬인, 화합물.
제1항에 있어서, y가 1 내지 3이고, 각각의 R⁵가 할로겐 및 임의로 치환된 C_1-4 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
[화학식 III-A]

[화학식 III-B]

[화학식 III-C]

위의 화학식 III-A, III-B 및 III-C에서,
환 A, R³, R⁵, R^N, R^A 및 R⁴는 제1항에서 정의된 바와 같다.
표 1로부터 선택된 화합물.
제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차신경통, 대상포진 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질병, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 예를 들면, 불안증 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 실금, 내장통, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골신경통, 요통, 두통 또는 경부통, 중증 또는 난치성 통증, 통각수용성 통증, 돌발성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측색 경화증, 스트레스 또는 운동에 의해 유도된 협심증, 심계항진, 고혈압, 편두통 또는 비정상 위장 운동성을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법.
제19항에 있어서, 상기 방법이 방사통, 좌골신경통, 요통, 두통, 경부통, 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위하여 사용되는, 방법.