KR20080109095A

KR20080109095A - Ｆｇｆ 수용체 키나제 억제제를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20080109095A
Application number: KR1020087027934A
Authority: KR
Inventors: 핑다 렌; 궈바오 장; 수리 여우; 태보 심; 네이서넬 그레이; 용핑 씨에; 씽 왕; 윤 헤
Original assignee: 아이알엠 엘엘씨
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2008-12-16
Also published as: JP2009537520A; BRPI0711628A2; EP2018167A2; US20090312321A1; WO2007136465A2; WO2007136465A3; RU2008149245A; CA2650611A1; AU2007254491A1; CN101460175A; MX2008014618A; EP2018167A4

Abstract

화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적 또는 탈조절된 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70과 같은 키나제의 비정상적 활성을 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 기술한다.

FGF 수용체 키나제, 암

Description

ＦＧＦ 수용체 키나제 억제제를 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR FGF RECEPTOR KINASES INHIBITORS}

상호참조

본 출원은 그 전체로 참고로 포함되며, 2006년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/747,258호의 이익을 주장한다.

화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 및 키나제의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 기술한다.

단백질 키나제는 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 조절 유지에 중요한 역할을 하는 단백질의 광범위한 족을 나타낸다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 줄기 세포 인자에 대한 수용체 키나제, c-kit, 신경 성장 인자 수용체, trkB, 및 섬유모세포 성장 인자 수용체, FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제 BCR-Abl, Fes, Lck 및 Syk; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 b-RAF, MAP 키나제 (예를 들어, MKK6) 및 SAPK2β가 포함된다. 이상 키나 제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다.

발명의 개요

비정상적 또는 탈조절된 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 FGFR 키나제의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 예방하는 소분자 화합물을 기술한다.

한 가지 측면에서는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 및 제약상 허용되는 용매화물이다.

상기 식에서,

각각의 R₁, R₂, R_A 및 R_B는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)_0-2R', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민, 방향족 아민, -R'''OR', -R'''C(O)OR' 또는 -R'''C(O)NR'R''이며,

여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며,

여기서 R', R''', 또는 R' 및 R''의 조합의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, 할로-치환-C₁ _-6 알킬 및 할로-치환-C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

A는 선택적인 것이며, 존재하는 경우에는, -H, -OH, 아미노, -NR_xR_y, 할로겐 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이며, 여기서 R_x는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R_y는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R_x 및 R_y는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고;

Y₁은 S, O 또는 NR_z이며, 여기서 R_z는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, -OCO-C₁ _-8 알킬, -COR_f, -COOR_f, -CONR_fR_g, -N(R_f)COR_g 또는 -C₁ _-6 알킬-NR_fR_g이며,

여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₁ _-8 알콕시, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알콕시이되;

단, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 적어도 하나는 C₁ _-8 알콕시이고, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 적어도 하나는 -CONR_fR_g이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, Y₁은 O 또는 S이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = N이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 C이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = C이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = C인 경우에는, A는 -H, -OH, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -OH, 아미노, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며, 여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C_0-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C_0-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -R' 또는 -OR'이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_A는 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_A는 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_A는 -H이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_B는 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_B는 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_B는 -H이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나는 C₁ _-8 알콕시이고, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나는 -CONR_fR_g이며, 여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, C₂ _-8 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₃ _-10 시클로알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나 는

로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 각각의 R_a 및 R_e는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.

또다른 측면에서는, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 및 제약상 허용되는 용매화물이다.

상기 식에서,

각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)_0-2R', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민, 방향족 아민, -R'''OR', -R'''C(O)OR' 또는 R'''C(O)NR'R''이며,

여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테 로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

A는 선택적인 것이며, 존재하는 경우에는, -H, -OH, 아미노, -NR_xR_y, 할로겐 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이며, 여기서 R_x는 H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R_y는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R_x 및 R_y는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고;

각각의 Y₁ 및 Y₂는 독립적으로 S, O 또는 NR_z이며, 여기서 R_z는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되 고;

각각의 Z₁ 및 Z₂는 독립적으로 S 또는 O이고;

각각의 R₃, R₄ 및 R₇은 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, -OCO-C₁ _-8 알킬, -COR_f, -COOR_f, -CONR_fR_g, -N(R_f)COR_g 또는 -C₁ _-6 알킬-NR_fR_g이며,

여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐 또는 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬이고;

각각의 R₅, R₆ 및 R₈은 독립적으로 -H, -OH 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, Z₁은 O이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, Z₂는 O이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, Y₁은 O 또는 S이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, Y₂는 O 또는 S이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = N이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 C이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = C이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = C인 경우에는, A는 -H, -OH, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -OH, 아미노, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며, 여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -R' 또는 -OR'이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₃는 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C_1-8 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₃는 -H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₄는 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₄는 -H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₅는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₆는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₇은 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 알콕시이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₇은 -H이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₈은 -H 또는 C₁ _-8 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 각각의 R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.

또다른 측면에서는, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 및 제약상 허용되는 용매화물이다.

상기 식에서,

R₁은 -H, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며,

여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C_3-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며;

여기서 R', R''', 또는 R' 및 R''의 조합의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, 할로-치환-C₁ _-6 알킬 및 할로-치환-C₁ _-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

R₂는 -H, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시이고;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

각각의 R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H, -CH₃, 할로겐 또는 알콕시이고;

R₅는 -H 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁ = X₂ = N이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁은 N이고, X₂는 C이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, X₁은 CH이고, X₂ = C이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C_0-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시 클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C_5-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 및 C_3-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₁은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₂는 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₃는 -H 또는 -CH₃이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₄는 -H 또는 -CH₃이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, R₅는 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 각각의 R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 상기 화합물은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물이다.

또다른 측면에서는, 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 키나제는 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 키나제는 Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros 및 Tie2로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 측면에서는, 키나제 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도이다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 키나제는 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 키나제는 Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros 및/또는 Tie2로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 또는 대안적인 실시양태에서, 질환은 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병, 정제된 골수 세포의 재이식, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 신경아교종, 육종, 전립선암, 결장암, 유방암 및 난소암, 소세포 폐암, 건선, 공피증, 섬유증, 화학요법제 치료 후의 줄기 세포의 보호, 천식, 동종 이식, 조직 거부반응, 폐색성 세기관지염 (OB), 재협착, 윌름즈(Wilms) 종양, 신경모세포종, 포유동물 상피 암세포, 치사성 이형성증, 성장 저지, 비정상적 골 발달, 골수종형 암, 고혈압, 당뇨망막병증, 건선, 카포시(Kaposi) 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신생혈관화, 류마티스 관절염, 유아 혈관종, 류마티스 관절염, 기타 자가면역성 질환, 트롬빈-유발된 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 알레르기, 골다공증, 골관절염, 신경퇴행성 질환, 간 허혈, 심근경색, 울혈성 심부전, 기타 심장 질환, HTLV-1 매개된 종양형성, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생(angiogenesis), 협착증, 내독소 쇼크, 사구체 신염, 유전자독성 손상(genotoxic insults), 만성 염증 및 기타 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 측면에서는, 화학식 I, II 또는 III에 상응하는 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드, 또는 프로드러그 유도체와 같은 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 제조 방법이다.

참조에 의한 포함

달리 언급하지 않는다면, 본 명세서에서 언급하는 모든 공보 및 특허 출원은, 각 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이며 개별적으로 참고로 포함된 것으로 동일한 정도로, 본원에 참고로 포함된다.

융합 단백질 BCR-Abl은 Abl 원-종양유전자와 Bcr 유전자를 융합시키는 상호전위의 결과이다. 이때 BCR-Abl은 분열촉진 활성의 증가를 통해서 B-세포를 형질전환시킬 수 있다. 상기의 증가는 아폽토시스(apoptosis)에 대한 민감성을 감소시킬 뿐만 아니라 CML 전구세포의 유착 및 귀소를 변경시킨다. 키나제, 특히 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70의 비정상적 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 기술한다. 예를 들어, 백혈병 및 BCR-Abl과 관련된 기타 증식 장애는 Bcr-Abl의 야생형 및 돌연변이 형태의 억제를 통해서 치료할 수 있다.

특정 화학 용어

달리 언급하지 않는다면, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 하기의 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는, 문맥상 명백하게 달리 가리키지 않는다면, 복수의 대상물을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4^th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고 논문에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 당업계의 기술에 속하는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐기"라는 용어는 1개 이상의 이중 결합을 그 안에 갖는 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알케닐기의 이중 결합은 또다른 불포화기에 콘쥬게이션되거나 그렇지 않을 수 있다. 적합한 알케닐기에는 (C₂-C₈)알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알케닐 잔기는 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 (이 경우에는, "시클로알케닐"기라고도 알려짐)일 수 있으며, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"라는 용어에는 -O-(알킬) (여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)이 포함된다. 단지 예로서, C₁ _-6 알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알콕시기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 가리키며, 직쇄, 분지쇄, 시클릭의 포화 및/또는 불포화된 형태를 포함할 수 있다. "1 내지 10"과 같은 수치 범위가 본원에 나오는 경우에는 제시된 범위 내의 각 정수를 가리키며; 예를 들어 "1 내지 10개의 탄소 원자" 또는 "C_1-10" 또는 "(C₁-C₁₀)"은 그 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 10개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 경우도 포괄한다. 알킬 잔기는 어떠한 알켄 또는 알킨 잔기도 함유하지 않음을 의미하는 "포화 알킬" 기일 수 있다. 대표적인 포화 알킬기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실, 및 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알킬 잔기는 또한 1개 이상의 알켄 또는 알킨 잔기를 함유함을 의미하는 "불포화 알킬" 잔기일 수도 있다. "알켄" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성되는 기를 가리키며, "알킨" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 기를 가리킨다. 대표적인 불포화 알킬기에는 에테닐, 프로페틸, 부테닐 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알킬기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환 알킬기에는 단지 예로서 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등과 같은 할로겐-치환 알킬기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아민"이라는 용어는 -N(알킬)_xH_y 기 (여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택됨)를 가리킨다. x=2인 경우에는, 알킬기들은 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성할 수 있고, 추가로 x=2인 경우에는, 알킬기들은 동일 또는 상이할 수 있다. 알킬아민기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "알키닐" 기라는 용어는 1개 이상의 삼중 결합을 그 안에 갖는 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알키닐기의 삼중 결합은 또다른 불포화기에 콘쥬게이션되거나 그렇지 않을 수 있다. 적합한 알키닐기에는 (C₂-C₆)알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 알키닐 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "아미드"라는 용어는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 (고리 탄소를 통해서 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 갖는 화학적 잔기를 가리킨다. 아미드는 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄로부터 형성될 수 있다. 이러한 아미드를 형성하기 위한 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 전체로 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999]와 같은 참조 출처로부터 손쉽게 찾을 수 있다. 아미드기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "방향족" 또는 "아릴"이라는 용어는 콘쥬게이션된 파이 전자계를 갖는 1개 이상의 고리를 갖는 닫힌 고리 구조를 가리키며, 카르보시클릭 아릴 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 모두를 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 기는 5 내지 20개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 용어에는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기가 포함된다. 방향족 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴옥시"라는 용어에는 -O-아릴기 (여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)가 포함된다. 아릴옥시기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 더 큰 잔기의 일부일 수 있는 2개의 원자 사이의 공유 결합을 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "카르보시클릭" 또는 "시클로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 공유결합적으로 닫힌 고리 구조를 함유하며, 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 가리킨다. 그러한 기는 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전 불포화된 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 스피로시클릭, 가교된 폴리시클릭 또는 폴리시클릭 고리일 수 있다. 카르보시클릭 알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 카르보시클릭 방향족기에는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸, 뿐만 아니라 단지 예로서 디벤조수베레논 및 디벤조수베론과 같은 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 카르보시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "에스테르"라는 용어는 화학식 -COOR인 화학적 잔기를 가리키며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 (고리 탄소를 통해서 결합됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물에 있는 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 만들기 위한 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있고, 그 전체로 본원에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999]와 같은 참조 출처에서 손쉽게 찾을 수 있다. 에스테르기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"이라는 용어는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함하며, 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 골격 사슬 원자를 갖는다. "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 또는, 다르게는, "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 가리킨다. 예로서, N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자 중 1개 이상이 질소 원자인 방향족 기를 가리킨다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 또는 비-융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로시클릭"이라는 용어는 고리 골격이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 함유하는 고리 구조를 가리킨다. 헤테로시클릭 방향족 기의 예에는 아크리디닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조키사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리디닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프틸리디닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퓨테리디닐, 피라질, 피라졸릴, 피리딜, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한, 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예에는 아제피닐, 아제판-2-오닐, 아제티디닐, 디아제피닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 디티아닐, 디티올라닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 모르폴리닐, 옥사제피닐, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페리디노닐, 피페라지닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 퀴놀리지닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아제피닐, 티에파닐, 티오모르폴리닐, 티오라닐, 티옥사닐 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 헤테로시클릭기는 융합되거나 또는 비-융합될 수 있다. 또한, 기를 가리키는 용어는 가능한 모든 호변이성질체를 포괄한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.

"할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"라는 용어는 1개 이상의 할로겐 기 또는 그의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "~원 고리"라는 용어는 임의의 시클릭 구조를 포함한다. "~원"이라는 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 가리키기 위한 의미이다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5-원 고리이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "잔기"라는 용어는 분자의 특정 부분 또는 관능기를 가리킨다. 화학적 잔기는 종종 분자 내에 끼워지거나 분자에 부가되는 화학체로 인식된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "보호기"라는 용어는 일부의 또는 모든 반응성 잔기를 블로킹하고, 그 보호기가 제거될 때까지 상기의 기들이 화학 반응에 참여하지 못하게 하는 화학적 잔기를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "반응물"이라는 용어는 공유 결합을 생성하는데 사용되는 친핵체 또는 친전자체를 가리킨다.

"술포닐"이라는 용어는 또다른 잔기, 예컨대 알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릭기에 임의로 결합된 황 원자의 존재를 가리킨다. 아릴 또는 알킬 술포닐 잔기는 화학식 -SO₂R' (여기서 R'는 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬 또는 아릴임)를 가지며, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 페닐술포닐 기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 술포닐기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 페닐술포닐은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

달리 나타내지 않는다면, 치환기가 "임의로 치환된" 것으로 고려되는 경우에는, 그 치환기는, 예를 들어, 알케닐, 알킬, 알콕시, 알킬아민, 알킬티오, 알키닐, 아미드, 일- 및 이-치환 아미노기를 비롯한 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보닐, 카르보시클릭, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 이소시아네이토, 이소티오시아네이토, 메르캅토, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 실릴, 술포닐, 티오카르보닐, 티오시아네이토, 트리할로메탄술포닐 및 그의 보호된 화합물로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 1개 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기라는 의미이다. 상기 치환기의 보호된 화합물을 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 전체로 본원에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Gruops in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]와 같은 참조문헌에서 찾을 수 있다.

특정 제약 용어

본원에서 사용되는 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 "허용되는"이라는 용어는 치료할 대상체의 일반적인 건강상태에 대하여 지속적인 해로운 효과를 갖지 않음을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "효능제"라는 용어는 또다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "길항제"라는 용어는 또다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 저해하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬 조절제를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 용이하게 해주는 비교적 비독성의 화학적 화합물 또는 작용제를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "공동-투여" 등의 용어는 단독 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포괄하기 위한 의미이며, 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해서 또는 동시에 또는 상이한 시간에 작용제들이 투여되는 치료 처방계획을 포함하기 위한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 투여할 작용제 또는 화합물의, 치료할 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양을 가리킨다. 그 결과는, 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생체계의 임의의 기타 바람직한 변동일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도에 있어서 "유효량"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의, 질환에서 임상적으로 유효한 감소를 제공하는데 요구되는 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적당한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "증강시키다" 또는 "증강시키는"이라는 용어는 원하는 효과의 효능 또는 지속성을 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증강시키는 것과 관련하여, "증강"이라는 용어는 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속성 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "증강-유효량"은 원하는 시스템에서 또다른 치료제의 효과를 증강시키기에 적절한 양을 가리킨다.

"키트" 및 "제조품"이라는 용어는 동의어로서 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사되는 경우 형성되는 화합물의 유도체를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "활성 대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사되는 경우 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "대사되는"이라는 용어는 유기체에 의해서 특정 물질이 변하는 개략적인 과정 (가수분해 반응 및 효소가 촉매작용을 하는 반응을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않음)을 가리킨다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적인 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응에 촉매작용을 하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐전이효소는 활성화된 글루쿠론산 분자의, 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전이에 촉매작용을 한다. 대사작용에 대한 추가의 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 구할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "조절하다"라는 용어는, 단지 예로서, 표적의 활성의 증강, 표적의 활성의 억제, 표적의 활성의 제한 또는 표적의 활성의 연장을 비롯한, 표적의 활성의 변경을 위하여 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "조절제"라는 용어는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 가리킨다. 상기 상호작용은 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "제약상 허용되는"으로는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 버리지 않고 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 가리키며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 그것이 함유되어 있는 조성물 중 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.

화합물의 "제약상 허용되는 유도체"라는 어구는 그의 염, 에스테르, 엔올(enol) 에테르, 엔올 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함한다. 그러한 유도체는 그러한 유도체화에 대해 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 손쉽게 제조될 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 제약상 활성이거나 프로드러그이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 화합물의, "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 제약상 허용되는 염을 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "제약 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생기는 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정식 및 비-고정식 조합물 양자 모두를 포함한다. "고정식 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 공-작용제가 양자 모두 단일체 또는 단일 투약 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비-고정식 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 공-작용제가 동시에, 병행하여 또는 특정한 시간 간격 제한을 두지 않고 순차적으로 별개체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등이라는 용어는 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하기 위한 의미이며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방계획을 포함하기 위한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "제약 조성물"이라는 용어는 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와 활성 화합물의 혼합물을 가리킨다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "프로드러그"는 체내에서의 대사 과정이 약물 또는 화합물을 약리학적 활성 형태로 전환시키는 약물 또는 화합물을 가리킨다.

"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예에는 포유동물 강의 임의의 구성원인 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농경용 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니피그를 비롯한 실험용 동물 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는 조류, 어류 등이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 제공되는 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 상태 증상의 적어도 부분적인 경감, 감소 또는 개선, 추가적인 증상의 예방, 증상의 잠재적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 상태의 발생의 저지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 역행, 질환 또는 상태에 의해서 야기되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중지를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "생체이용가능성"이라는 용어는 물질 또는 그의 활성 잔기가 제약적 투약 형태로부터 전달되어 작용 부위에서 또는 체순환에서 이용가능해지는 비율 및 정도를 가리킨다. 생체이용가능성의 증가는 물질 또는 그의 활성 잔기가 제약적 투약 형태로부터 전달되어 작용 부위에서 또는 체순환에서 이용가능해지는 비율 및 정도의 증가를 가리킨다. 예로서, 생체이용가능성의 증가는, 다른 물질 또는 활성 잔기와 비교시, 그 물질 또는 그의 활성 잔기의 혈중 농도의 증가로서 나타날 수 있다.

약리 및 효용

본 화합물은 단백질 티로신 키나제의 활성을 조절하며, 그로 인하여, 단백질 티로신 키나제, 특히 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.

아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기의 조절, 유전자독성 스트레스에 대한 세포 반응 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아폽토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) BCR-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. BCR-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프성 백혈병의 10％의 발병에 있어서 결정적이다. STI-571 (글리벡(Gleevec))은 발암성 BCR-Abl 티로신 키나제의 억제제이고, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 BCR-Abl 키나제에서의 돌연변이 때문에 STI-571에 내성이 있다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었으며, 그 중 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T가 가장 흔하다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제를 억제할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 야생형 BCR-Abl 키나제 및 BCR-Abl 키나제의 돌연변이도 억제할 수 있고, 따라서 Bcr-abl-양성 암 및 종양 질환, 예컨대 백혈병 (주로, 특히 아폽토시스성 작용 기작이 발견되는 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병)의 치료에 적합하며, 또한 백혈병 줄기 세포의 아군에 대한 효과뿐만 아니라, 상기 세포를 제거 (예, 골수 제거)한 후, 시험관 내에서 이들 세포를 정제하고, 일단 이들 세포로부터 암세포를 제거한 뒤의 재이식 (예, 정제된 골수 세포의 재이식) 잠재성을 보여준다.

PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상적인 성장뿐만 아니라, 예컨대 발암현상 및 혈관 평활근 세포의 질환, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증에서 나타나는 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 하는 매우 흔히 분포된 성장 인자이다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선암, 결장암, 유방암 및 난소암의 치료에 적합하다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 예를 들어, 소세포 폐암에서 종양-억제 물질로서 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증, 섬유증의 치료, 뿐만 아니라, 예를 들어 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 화학요법제 치료 후의 줄기 세포의 보호, 및 천식에서의 작용제로서 사용될 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대, 특히 폐색성 세기관지염 (OB), 즉 동종 폐 이식물의 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낼 수 있다. OB가 없는 환자와 달리, OB를 갖는 환자들은 종종 기관지 폐포액 중 상승된 PDGF 농도를 나타낸다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서는 PDGF 및 PDGF-R 역시 종종 일익을 담당함)과 연관된 질환, 예컨대 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증에도 효과적일 수 있다. 시험관 내 및 생체 내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기의 효과 및 그로부터의 결과는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여에 의해서, 및 생체 내의 물리적 손상에 따르는 혈관 내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 줄기-세포 인자 (SCF, c-kit 리간드 또는 스틸(steel) 인자라고도 알려져 있음)와 관련된 세포 과정, 예컨대 SCF 수용체 (kit) 자가인산화 및 MAPK 키나제 (미토겐-활성화된 단백질 키나제)의 SCF-자극된 활성화를 억제할 수 있다. MO7e 세포는 증식을 위해 SCF에 의존하는 인간 전골수거핵구 백혈병 세포주이다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 SCF 수용체의 자가인산화를 억제할 수 있다.

신경영양인자 수용체의 trk 족 (trkA, trkB, trkC)은 신경세포성 및 비-신경세포성 조직의 생존, 성장 및 분화를 촉진시킨다. TrkB 단백질은 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포에서, 췌장의 알파 세포에서, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포에서, 그리고 표피의 과립층에서 발현된다 (문헌 [Shibayama and Koizumi, Am J Pathol. 1996 Jun; 148(6):1807-18]). TrkB 단백질의 발현은 윌름즈 종양 및 신경모세포종의 비우호적인 진행과 연관되어 있다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. trk 수용체의 신호전달 경로 하류는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자를 통한 MAPK 활성화의 캐스케이드, 및 PLC-감마1 전달 경로를 포함한다 (문헌 [Sugimoto et al., Jpn J Cancer Res. 2001 Feb; 92(2): 152-60]).

키나제인 c-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 c-src의 구성적 활성화를 야기하며, 이것은 악성 세포에서의 특징이나, 정상 세포에는 없다. 한편, c-src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내며, 이는 파골세포 기능에서의 c-src의 중요한 참여 및 관련 장애에서의 가능한 연관성을 나타낸다.

비-수용체 단백질-티로신 키나제인 Tec 족 키나제 Bmx는 포유동물 상피 암세포의 증식을 제어한다.

섬유모세포 성장 인자 수용체 3은 골 성장에 대한 음성적 조절 효과 및 연골세포 증식의 억제를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 이형성증은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해서 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3는 전사 인자 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발달을 야기하는 구성적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3는 또한 다발성 골수종형 암에서 종종 발현된다.

혈청 및 글루코코르티코이드-조절된 키나제 (SGK)의 활성은 교란된 이온-통로 활성, 특히 나트륨 및/또는 칼륨 통로의 교란된 이온-통로 활성과 상호관련되어 있으며, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 고혈압을 치료하는데 유용할 수 있다.

문헌 [Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078] 및 [P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]는 종양 성장 및 혈관화의 억제, 및 아데노바이러스성 감염증 도중, 또는 유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에서 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인의 주입 도중에 폐 전이의 감소를 보여주었다. Tie2 억제제는 신생혈관화가 부적절하게 발생하는 상황 (즉, 당뇨망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신생혈관화, 류마티스 관절염, 유아 혈관종 및 암)에 사용할 수 있다.

Lck는 T-세포 신호전달에서 일익을 담당한다. Lck 유전자가 결핍된 마우스는 가슴샘세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은 Lck 억제제가 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다.

별개의 유전자에 의해 각각 인코딩되는 p38 MAPK의 다양한 형태 (α, β, γ, δ)는 삼투압, UV 광 및 시토킨 매개된 이벤트를 비롯한 각종 자극에 대한 세포의 반응에 관련된 키나제 캐스케이드의 일부를 형성한다. p38의 상기 네 가지 동형태(isoform)는 세포내 신호전달의 여러 측면을 조절하는 것으로 보인다. 그의 활성화는 TNFα와 같은 전염증성 시토킨의 합성 및 생성을 야기하는 신호전달 캐스케이드의 일부이다. P38은 다른 키나제 및 전사 인자를 포함하는 하류 기질을 인산화시킴으로써 기능한다. p38 키나제를 억제하는 작용제는 TNFα, IL-6, IL-8 및 IL-1β를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 시토킨의 생성을 블로킹하는 것으로 나타났다. 말초 혈액 단핵구 (PBMC)는 시험관 내에서 지질다당류 (LPS)로 자극될 때 전염증성 시토킨을 발현 및 분비하는 것으로 밝혀졌다. P38 억제제는, PBMC가 LPS로 자극되기 전에 상기 화합물로 미리처리된 경우에 상기 효과를 유효하게 블로킹한다. P38 억제제는 염증성 질환의 동물 모델에서 효능이 있다. 다수의 질환 상태의 파괴적 효과는 전염증성 시토킨의 과다 생성에 의해 야기된다. p38 억제제의 상기 과다생성을 조절하는 능력은 그들을 질환 조절제로서 유용하게 해 준다.

p38의 기능을 블로킹하는 분자는 골 재흡수, 염증, 및 기타 면역계 및 염증계 병리를 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 안전하며 효과적인 p38 억제제는, 예를 들어, RA와 같이 p38 신호전달의 조절에 의해 조절될 수 있는 쇠약성 질환의 치료 수단을 제공할 수 있다. 따라서, p38 활성을 억제할 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 염증, 골관절염, 류마티스 관절염, 암, 자가면역성 질환의 치료, 및 기타 시토킨 매개 질환의 치료에 유용하다.

JNK는, 기타 MAPK와 함께, 암, 트롬빈-유발된 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 자가면역성 질환, 세포사, 알레르기, 골다공증 및 심장 질환에 대한 세포 반응을 매개하는 역할을 갖는데 연관되어 있다. JNK 경로의 활성화에 관련된 치료 표적에는 만성 골수성 백혈병 (CML), 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 허혈, 암 및 신경퇴행성 질환이 포함된다. 간 질환 또는 간 허혈 에피소드와 연관된 JNK 활성화의 중요성의 결과로서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 다양한 간 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 심혈관 질환, 예컨대 심근경색 또는 울혈성 심부전에서의 JNK의 역할은 또한, JNK가 다양한 형태의 심장 스트레스에 대한 비대 반응을 매개하는 것이 밝혀진 것으로 보고되어 있다. JNK 캐스케이드가 또한 IL-2 프로모터의 활성화를 비롯한 T-세포 활성화에서 일익을 담당한다는 것이 입증되었다. 따라서, JNK의 억제제는 병적 면역 반응을 변경시키는데서 치료적 가치를 가질 수 있다. 다양한 암에서 JNK 활성화에 대한 역할이 또한 확립되었으며, 이는 암에서 JNK 억제제의 잠재적인 유용성을 시사한다. 예를 들어, 구성적으로 활성화된 JNK는 HTLV-1 매개 종양형성과 연관되어 있다 (문헌 [Oncogene 13:135-42 (1996)]). JNK는 카포시 육종 (KS)에서 일익을 담당할 수 있다. KS 증식에 연루된 다른 시토킨, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), IL-6 및 TNFα의 기타 증식성 효과는 또한 JNK에 의해서 매개될 수 있다. 또한, p210 BCR-ABL 형질전환된 세포에서 c-jun 유전자의 조절은 JNK의 활성과 조화되며, 이는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 대한 치료에서 JNK 억제제에 대한 역할을 시사한다 (문헌 [Blood 92:2450-60 (1998)]).

특정의 비정상적 증식 상태는 raf 발현과 연관되어 있다고 보이며, 따라서, raf 발현의 억제에 반응할 것으로 보인다. 비정상적으로 높은 수준의 raf 단백질의 발현 또한 변형 및 비정상적 세포 증식과 연관되어 있다. 이러한 비정상적 증식 상태는 또한 raf 발현의 억제에 반응할 것으로 보인다. 예를 들어, c-raf 단백질의 발현은, 모든 폐 암종 세포주의 60％가 현저하게 높은 수준의 c-raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 일익을 담당할 것으로 보인다. 비정상적 증식 상태의 추가의 예는, 과증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생, 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이다. raf가 관여하는 세포성 신호전달 경로는 또한, 예를 들어 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같은 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)을 특징으로 하는 염증성 장애와 연관되어 있다.

Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. Ras는 인간 암의 15％ 이하에서 발암성 형태로 돌연변이된다. Raf 족은 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속하며, 세 가지 구성원인 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf (또는 Raf-1)를 포함한다. Raf가 약물 표적이라는데 대한 초점은 Ras의 하류 이펙터로서의 Raf의 관계에 집중되어 있다. 그러나, 최근의 데이터는 B-Raf가 활성화된 Ras 대립유전자에 대한 요건 없이 특정 종양의 형성에서 주된 역할을 가질 수 있음을 시사한다 (문헌 [Nature 417, 949-954 (01 Jul 2002)]). 특히, B-Raf 돌연변이는 대부분의 악성 흑색종에서 검출되었다.

흑색종에 대한 현존하는 의학적 치료는, 특히 말기 흑색종에서는, 그들의 유효성에 한정되어 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 b-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제하여, 인간 암, 특히 흑색종의 치료에 있어서 새로운 치유 기회를 제공할 수 있다.

스트레스 활성화된 단백질 키나제 (SAPK)는 c-jun 전사 인자의 활성화 및 c-jun에 의해서 조절되는 유전자의 발현을 일으키는 신호 전달 경로에서의 전종단 단계를 나타내는 단백질 키나제 족이다. 특히, c-jun은 유전자독성 손상에 기인하여 손상된 DNA의 복구에 관련된 단백질을 암호화하는 유전자의 전사와 관련되어 있다. 따라서, 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 작용제는 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유발하거나 DNA 합성을 억제하며 세포의 아폽토시스를 유발시키는 작용제 또는 세포 증식을 억제하는 작용제에 대하여 세포를 감작화시킨다.

미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)는 전사 인자, 번역 인자, 및 다양한 세포외 신호에 반응하는 기타 표적 분자를 활성화시키는 보존된 신호 전달 경로의 일원이다. MAPK는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 (MKK)에 의해서 서열 Thr-X-Tyr을 갖는 이중 인산화 모티프에서의 인산화에 의해서 활성화된다. 고등 진핵생물에서, MAPK 신호전달의 생리학적 역할은 증식, 종양형성, 발생 및 분화와 같은 세포성 이벤트와 상호연관되어 있다. 따라서, 상기 경로를 통해서 (특히 MKK4 및 MKK6을 통해서) 신호 전달을 조절하는 능력은 MAPK 신호전달과 연관된 인간 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암에 대한 치료 및 예방적 요법의 발달을 이끌어낼 수 있었다.

Syk는 비만 세포 탈과립화 및 호산구 활성화에서 결정적인 역할을 하는 티로신 키나제이다. 따라서, Syk 키나제는 다양한 알레르기성 장애, 특히 천식과 관련되어 있다. Syk가 N-말단 SH2 도메인을 통해

수용체의 인산화된 감마 사슬에 결합하며, 하류 신호전달에 필수적이라는 것이 밝혀졌다.

호산구 아폽토시스의 억제는 천식에서 혈액 및 조직 호산구증가증의 발병에서 중요한 기작으로서 제안되어 왔다. IL-5 및 GM-CSF는 천식에서 상향조절되며, 호산구 아폽토시스의 억제에 의해 혈액 및 조직 호산구증가증을 야기할 것으로 제안된다. 호산구 아폽토시스의 억제는 천식에서 혈액 및 조직 호산구증가증의 발병에서 중요한 기작으로서 제안되어 왔다. Syk 키나제는 시토킨에 의한 호산구 아폽토시스의 방지에 필요하다고 보고되어 있다 (문헌 [Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996; 183: 1407]).

인간 리보솜 S6 단백질 키나제 족은 적어도 8개의 구성원 (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K 및 p70S56 Kb)으로 이루어진다. 리보솜 단백질 S6 단백질 키나제는 중요한 다면발현성 기능을 하며, 그 중에서 단백질 생합성 도중 mRNA 번역의 조절이 중요한 역할이다 (문헌 [Eur J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999; 151(1-2):65-77]). p70S6에 의한 S6 리보솜 단백질의 인산화는 또한 세포 운동성 (문헌 [Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51]) 및 세포 성장 (문헌 [Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27])의 조절과 연관되어 있고, 따라서, 종양 전이, 면역 반응 및 조직 회복뿐만 아니라 기타 질환 상태에 있어서 중요할 수 있다.

Fes는 골수성 조혈 세포에서 강하게 발현되고, 골수성 백혈구에서의 분화 및 생존 신호전달 경로 모두에 관련되어 있다. CSK는 암, 특히 결장직장암 및 유방암에 관련되어 있다.

형질전환 성장 인자-베타 (TGFβ)는, 예를 들어 세포 성장 및 분화, 배아 및 골 발달, 세포외 매트릭스 형성, 조혈, 면역 및 염증 반응의 다면적 조절제인 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3를 포함하는 단백질의 상위 족을 가리킨다. TGF 족의 구성원은 세포 주기를 조절하고, 증식 반응을 제어하거나, 또는 밖에서 안으로의 세포 신호전달, 세포 유착, 이동 및 세포간 통신을 매개하는 세포외 매트릭스 단백질과 관련된 유전자의 발현을 궁극적으로 야기하는 세포내 신호전달 경로를 개시한다. 결과적으로, TGF 세포내 신호전달 경로를 억제할 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 사구체신염 (GN), 예컨대 혈관사이 증식성 GN, 면역 GN 및 초승달 GN을 비롯한 탈조절된 TGF 활성 및 과잉 섬유증과 연관된 신장 장애를 비롯한 섬유증식성 질환의 치료에 유용하다. 다른 신장병에는 당뇨성 신장병증, 사이질 신장 섬유증, 시클로스포린을 수령한 신장이식 환자에서의 신장 섬유증 및 HIV-연관 신장병증이 포함된다. 콜라겐 혈관 장애에는 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 공피증, 피부근육염, 호산구성 근막염, 반상경피증, 또는 레이노(Raynaud) 증후군의 발병과 연관된 것들이 포함된다. 과잉 TGF 활성으로부터 생긴 폐 섬유증에는 전신성 루푸스 홍반증 및 공피증, 화학물질 접촉 또는 알레르기와 같은 자가면역 장애와 종종 연관되는 성인 호흡곤란 증후군, COPD, 특발성 폐 섬유증 및 사이질 폐 섬유증이 포함된다. 섬유증식성 특징과 연관된 또다른 자가면역 장애는 류마티스 관절염이다. 섬유증식성 상태는 외과적 안구 처치와 연관될 수 있다. 그러한 처치에는 증식성 유리체망막병증을 수반하는 망막 재유착술, 안내 렌즈 삽입술을 이용한 백내장 적출술, 및 녹내장후 배액(drainage) 수술이 포함된다.

상기에 따르면, 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 개별 유도체를 앞서 기재한 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법이 기재된다. 상기한 임의의 용도에 있어서, 필요한 투약량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.

화학식 I, II 또는 III 의 화합물의 제조 방법

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나, 또는 본원에 기재된 방법과 함께 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 본원에 나오는 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에 따라서 바뀔 수 있다.

화학식 I, II 및 III의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.) (위스콘신주 밀워키 소재), 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Co.) (미주리주 세인트루이스 소재)와 같은 상업적 출처로부터 구할 수 있거나, 출발 물질을 합성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 치환기가 다른 기타 관련 화합물은, 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)] 및 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed., (Wiley 1999)] (모두 그 전체로 참고로 포함됨)에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 당분야에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 상기 반응은 당업자가 인식하게 될 것이지만, 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 각종 잔기의 도입을 위해 적당한 시약 및 조건을 사용하여 변형시킬 수 있다. 하기의 합성 방법을 지침으로서 이용할 수 있다.

친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 결합의 형성

본원에 기재된 화합물은 다양한 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 개질시켜서 새로운 관능기 또는 치환기를 형성할 수 있다. "공유 결합 및 그의 전구체의 예"라는 제목의 표 1은 형성되는 공유 결합 및 전구체 관능기의 특정 예를 열거하며, 이용가능한 각종 친전자체 및 친핵체 조합에 대한 지침으로 사용될 수 있다. 전구체 관능기는 친전자기 및 친핵기로서 나타낸다.

표 1: 공유 결합 및 그의 전구체의 예

공유 결합 생성물	친전자체	친핵체
카르복스아미드	활성화된 에스테르	아민/아닐린
카르복스아미드	아실 아지드	아민/아닐린
카르복스아미드	아실 할라이드	아민/아닐린
에스테르	아실 할라이드	알콜/페놀
에스테르	아실 니트릴	알콜/페놀
카르복스아미드	아실 니트릴	아민/아닐린
이민	알데히드	아민/아닐린
히드라존	알데히드 또는 케톤	히드라진
옥심	알데히드 또는 케톤	히드록실아민
알킬 아민	알킬 할라이드	아민/아닐린
에스테르	알킬 할라이드	카르복실산
티오에테르	알킬 할라이드	티올
에테르	알킬 할라이드	알콜/페놀
티오에테르	알킬 술포네이트	티올
에스테르	알킬 술포네이트	카르복실산
에테르	알킬 술포네이트	알콜/페놀
에스테르	무수물	알콜/페놀
카르복스아미드	무수물	아민/아닐린
티오페놀	아릴 할라이드	티올
아릴 아민	아릴 할라이드	아민
티오에테르	아진딘	티올
보로네이트 에스테르	보로네이트	글리콜
카르복스아미드	카르복실산	아민/아닐린
에스테르	카르복실산	알콜
히드라진	히드라지드	카르복실산
N-아실우레아 또는 무수물	카르보디이미드	카르복실산
에스테르	디아조알칸	카르복실산
티오에테르	에폭시드	티올
티오에테르	할로아세트아미드	티올
암모트리아진	할로트리아진	아민/아닐린
트리아지닐 에테르	할로트리아진	알콜/페놀
아미딘	이미도 에스테르	아민/아닐린
우레아	이소시아네이트	아민/아닐린
우레탄	이소시아네이트	알콜/페놀
티오우레아	이소티오시아네이트	아민/아닐린
티오에테르	말레이미드	티올
포스파이트 에스테르	포스포르아미디트	알콜
실릴 에테르	실릴 할라이드	알콜
알킬 아민	술포네이트 에스테르	아민/아닐린
티오에테르	술포네이트 에스테르	티올
에스테르	술포네이트 에스테르	카르복실산
에테르	술포네이트 에스테르	알콜
술폰아미드	술포닐 할라이드	아민/아닐린
술포네이트 에스테르	술포닐 할라이드	페놀/알콜

보호기의 사용

기재한 반응에서, 최종 생성물에 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 원할 경우, 그들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해서 그들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기를 사용하여 일부 또는 모든 반응성 잔기를 블로킹하고, 보호기를 제거할 때까지는 상기 기들이 화학 반응에 참여하지 못하도록 막는다. 각 보호기는 별개의 수단에 의해 제거가능한 것이 바람직하다. 완전히 별개의 반응 조건 하에서 분리되는 보호기는 차등적인 제거 요건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 가수소분해에 의해 제거할 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 가수소분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성인 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하는데 사용할 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기로, 또는 산 및 염기 모두 안정성이지만 가수분해로 제거가능한 카르바메이트로 블로킹된 아민의 존재 하에 메틸, 에틸 및 아세틸 등의, 여기에 한정되지는 않는 염기 불안정성 기로 블로킹될 수 있다.

또한, 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 벤질기와 같은 가수분해로 제거가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 산과 수소 결합이 가능한 아민기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기로 블로킹될 수 있다. 카르복실산 반응성 잔기는 본원에 예시된 바와 같이 간단한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 또는 2,4-디메톡시벤질과 같이 산화로 제거가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 공존 아미노기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트로 블로킹될 수 있다.

이때 알릴 블로킹 기는, 안정하며 이후에 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문에, 산- 및 염기- 보호기의 존재 하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-블로킹된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd₀-촉매화된 반응으로 탈보호될 수 있다. 또다른 보호기 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 상기 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그 관능기는 블로킹되어 반응할 수 없다. 수지로부터 일단 분리되면, 그 관능기는 반응이 가능하다.

전형적으로 블로킹 기/보호기는

로부터 선택될 수 있다.

기타 보호기, 그리고 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 그 전체로 본원에 참고로 포함된 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있다.

반응식 및 화학식 I, II 또는 III의 대표적인 화합물은 실시예에서 설명한다. 또한, 다양한 단백질 키나제 억제제에 대한 합성 방법은 그 전체로 참고로 포함된 WO 2005/011597 및 WO 2005/034869에 기재되어 있다.

추가 형태의 화합물

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 염기와 배위결합하는 경우에 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가 염 (제약상 허용되는 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.

다르게는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물의 유리 산 형태를 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등 및 무기 염기, 예컨대 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제약상 허용되는 염기 부가 염 (제약상 허용되는 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.

제약상 허용되는 염에 대한 언급에는 용매 부가 형태 또는 그의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함된다고 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같이 제약상 허용되는 용매와의 결정화 과정 도중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에는 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알콜인 경우에는 알콜레이트가 형성된다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 도중에 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 단지 예로서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화된 형태와 동등하다고 간주한다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물에는 다형체라고도 알려져 있는 결정질 형태가 포함된다. 다형체에는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹(packing) 배열이 포함된다. 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 다양한 인자는 단결정 형태가 우세하도록 할 수 있다.

비산화된 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 N-옥시드로부터 0 내지 80℃에서 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 적합한 비활성 유기 용매 내에서 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로리드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 환원제로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 프로드러그로서 제조될 수 있다. 프로드러그는 일반적으로, 대상체에 투여되고 이어서 흡수된 후, 대사 경로에 의한 전환과 같은 어떤 과정을 통해서 활성인, 또는 더욱 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 프로드러그는, 그것을 활성이 덜하도록 하고/하거나 약물에 대하여 용해성 또는 어떤 다른 특성을 부여하는, 프로드러그에 존재하는 화학적 기를 갖는다. 일단 그 화학적 기가 프로드러그로부터 분리 및/또는 개질되면, 활성인 약물이 생성된다. 프로드러그는 종종, 일부 경우에는, 모 약물보다 투여가 더 용이할 수 있어서 유용하다. 예를 들어, 그들은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 모 약물을 능가하는, 제약 조성물 중 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 비제한적인 예는 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되어서, 수 용해성이 이동성에 불리한 세포막을 가로지르는 전달을 용이하게 하지만, 이어서 일단 수-용해성이 이익이 되는 세포 내부에서는 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물일 것이다. 프로드러그의 추가의 예는 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 드러내는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있다.

프로드러그는 부위-특이적 조직에 대한 약물 전달을 증강시키기 위한 조절제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다. 지금까지의 프로드러그 설계는 물이 주 용매인 영역을 표적으로 하기 위한 치료용 화합물의 유효한 수 용해성을 증가시키기 위한 것이었다. 예를 들어, 모두 그 전체로 본원에 포함된 문헌 [Fedorak et al., Am . J. Physiol ., 269:G210-218 (1995)]; [McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)]; [Hochhaus et al., Biomed . Chrom ., 6:283-286 (1992)]; [J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]; [J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; [Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]; [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참고한다.

추가로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 추가의 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참고)에 의해 제조될 수 있다. 단지 예로서, 적당한 프로드러그는 화학식 I, II 또는 III의 비-유도체화된 화합물을 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 적합한 카르바밀화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그가 생체 내에서 대사되어 본원에 나타낸 유도체를 생성하는 경우에, 본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 청구의 범위의 범주 내에 포함된다. 실제로, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감할 수 있고, 따라서 방향족 고리 구조 상에, 단지 예로서, 할로겐과 같은 적당한 치환기의 혼입은 상기 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 동위원소 (예를 들어, 방사성 동위원소)로, 또는 발색단 또는 형광 잔기, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 또다른 기타 수단에 의해 표지할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있으며, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본원에 존재하는 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머(epimer) 형태뿐만 아니라 그의 적당한 혼합물을 포함한다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 그들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행할 수 있지만, 분리가능한 복합체가 바람직하다 (예, 결정성 부분입체이성질성 염). 부분입체이성질체는 별개의 물성 (예, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하는 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 이때 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 임의의 실무적 수단에 의해서 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 그의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 그 전체로 본원에 참고로 포함된 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.

추가로, 본원에서 제공되는 화합물 및 방법은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주짬멘(zusammen) (Z) 이성질체뿐만 아니라 그의 적당한 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원의 화합물 및 방법에 의해 제공되는 본원에 기재된 화학식에 포함된다. 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 또한 본원에 기재된 용도에 유용할 수 있다.

제약 조성물/제형/투여

본원에서 사용되는 바와 같은 제약 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 가리킨다. 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 해 준다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 정맥, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐, 경피, 질, 귀, 비강내 및 국소 투여를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 업계에 공지된 임의의 편리한 형태 및 경로로 제약 조성물로서 치료 유효량으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 당업계에 공지된 통상의 허용되는 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용하는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 바뀔 수 있다. 일부 실시양태에서, 만족스러운 결과는 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏의 1일 투약량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 1일 지시 투약량은 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위이다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강제 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 함께 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서는 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성의 등장성 용액제 또는 현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀션 또는 현탁액제로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 치료상 유용한 기타 물질도 함유할 수 있다.

상기 화합물은 전신적 방식보다는 국부적 방식으로, 예를 들어, 장기 내로의 화합물의 직접 주사를 통해서, 종종 저장 또는 서방성 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어, 장기-특이적 항체로 코팅된 리포좀에 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 의해서 선택적으로 표적화되고 취해질 것이다. 또한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 급속 방출성 제형의 형태로, 연장 방출성 제형의 형태로, 또는 중간 방출성 제형의 형태로 제공될 수 있다.

경구 투여에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 활성 화합물을 당업계에 주지된 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 쉽게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 치료할 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 본원에 기재된 화합물이 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액제 등으로서 제형화되도록 해준다.

경구 용도를 위한 제약적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로는 분쇄하고, 바람직한 경우에는 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타의 것이다. 바람직하다면, 붕해제, 예컨대 가교결합 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.

당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 색소 또는 안료를 활성 화합물 용량의 상이한 조합의 확인 또는 특성화를 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.

경구로 사용할 수 있는 제약적 제제에는 젤라틴으로 만든 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐제, 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉 캡슐제가 포함된다. 푸쉬-피트 캡슐제는 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 상기의 투여에 적합한 투약이어야 한다.

구강 또는 설하 투여에 있어서, 상기 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 비경구 주사는 일시 주사 또는 연속식 주입을 포함할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액제, 용액제 또는 에멀션으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있으며, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용의 제약적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜서 고도로 농축된 용액을 제조하는 작용제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무-발열원 멸균수와의 구성을 위하여 분말 형태일 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 국소 투여가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액제, 현탁액제, 로션, 겔, 페이스트, 약물을 섞은 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 상기 제약적 화합물은 가용화제, 안정화제, 삼투성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

경피적 용도에 적합한 제형은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 호스트의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해서 약리상 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피용 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로는 상기 화합물을 호스트의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐서 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용할 수 있다. 예를 들어 피부 및 안구에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 주지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 상기한 것들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 구조를 갖는 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용할 수 있고, 친지성 에멀션이거나 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 완충 수용액일 수 있다. 상기의 패치는 약제의 지속적인, 박동성의, 또는 수요가 있을 때의 즉각적인 전달을 위해서 구성될 수 있다. 더욱 추가로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 경피 전달은 전리요법 패치 등을 이용하여 수행할 수 있다. 추가로, 경피용 패치는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-조절 막을 사용하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획하여 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 증강제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 증강제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하기 위해서 제약상 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피용 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로는 상기 화합물을 호스트의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐서 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

흡입에 의한 투여에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 에어로졸, 분무제 또는 산제의 형태일 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 제약 조성물은 압축팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 모양의 형태로 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달된다. 압축 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 상기 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지를 제형화할 수 있다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 종래의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 겔, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서는, 임의로 코코아 버터와 조합되는, 지방산 글리세리드의 혼합물과 같지만, 여기에 한정되지는 않는 저융점 왁스가 먼저 용융된다.

본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실행하는데 있어서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제약 조성물로 치료할 질환 또는 상태를 갖는 포유동물에게 투여한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용하는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 바뀔 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 1종 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.

제약 조성물은 활성 화합물의, 제약상 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 해 주는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리상 허용되는 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 좌우된다. 적합하며 업계에서 양해된 임의의 주지의 기술, 담체 및 부형제를 사용할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 단지 예로서, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 과정과 같은 종래의 방식으로 제조될 수 있다.

제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물을 유리-산 또는 유리-염기 형태로서, 또는 제약상 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체로도 알려져 있음), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에 나타내는 화합물의 범주 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 나타내는 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주한다. 또한, 상기 제약 조성물은 다른 약용 또는 제약적 작용제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 제약 조성물은 또한 치료적으로 가치있는 다른 물질을 함유할 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 상기 화합물을 1종 이상의 비활성의, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 제형화하여 고체, 반-고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세 및 좌제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 액체 조성물에는 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 용해된 용액제, 상기 화합물을 포함하는 에멀션, 또는 상기 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액제가 포함된다. 반-고체 조성물에는 겔, 현탁액제 및 크림이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 상기 조성물은 액체 용액제 또는 현탁액제, 사용 전에 액체인 용액제 또는 현탁액제에 적합한 고체 형태, 또는 에멀션일 수 있다. 상기 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다.

본원에 기재된 제약 조성물의 개요는, 예를 들어, 그 전체로 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams ＆ Wilkins 1999)]에서 찾을 수 있다.

투여 방법 및 치료 방법

화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및/또는 그의 제약상 허용되는 개별 유도체는 세포 증식 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다. 따라서, 상기의 고형 종양의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및/또는 그의 제약상 허용되는 개별 유도체를 투여함으로써 상기 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 또한 기재된다. 치료 유효량의 결정은 당업계의 기술범위에 속한다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물은 키나제 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법은 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 기타 유도체를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 처치 및/또는 치료적 처치를 위해서 투여될 수 있다. 치료 용도에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게, 그 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이 용도에 있어서의 유효량은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 좌우될 것이다. 일상적인 실험 (용량 증가 임상 시험을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않음)에 의해서 상기의 치료 유효량을 결정하는 것은 충분히 당업계의 기술에 속한다고 간주된다.

본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병, 정제된 골수 세포의 재이식, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 신경아교종, 육종, 전립선암, 결장암, 유방암 및 난소암, 소세포 폐암, 건선, 공피증, 섬유증, 화학요법제 치료 후의 줄기 세포의 보호, 천식, 동종 이식, 조직 거부반응, 폐색성 세기관지염 (OB), 재협착, 윌름즈 종양, 신경모세포종, 포유동물 상피 암세포, 치사성 이형성증, 성장 저지, 비정상적 골 발달, 골수종형 암, 고혈압, 당뇨망막병증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신생혈관화, 류마티스 관절염, 유아 혈관종, 류마티스 관절염, 기타 자가면역성 질환, 트롬빈-유발된 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 알레르기, 골다공증, 골관절염, 신경퇴행성 질환, 간 허혈, 심근경색, 울혈성 심부전, 기타 심장 질환, HTLV-1 매개된 종양형성, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생, 협착증, 내독소 쇼크, 사구체 신염, 유전자독성 손상, 만성 염증 및 기타 염증성 질환을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 질환-상태 또는 병의 치료가 필요한 환자에서 상기 질환-상태 또는 병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질환 또는 상태의 증상을 경감 또는 다르게는 제어 또는 제한하기 위해서 환자의 일생 내내를 비롯한 장기간 동안 투여될 수 있다. 환자의 상태가 향상되는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 지속적으로 제공되거나, 일정 기간 (즉, "휴약기") 동안 일시적으로 중지될 수 있다.

일단 환자 상태의 향상이 일어나면, 필요한 경우, 유지 용량이 투여된다. 이후에, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두를, 증상의 함수로서, 개선된 질환 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시에 장기 체제로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.

특정 경우에 있어서, 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그, 제약상 허용되는 용매화물 및 그의 제약상 허용되는 기타 유도체)을 또다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 수령할 때 환자가 겪게 되는 부작용 중 하나가 염증인 경우에는, 항염제를 초기의 치료제와 함께 투여하는 것이 적당할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 보조제의 투여에 의해서 증강될 수 있다 (즉, 보조제 자체는 최소의 치료적 이익만을 가질 수 있지만, 또다른 치료제와 함께라면, 환자에 대한 전체적인 치료적 이익이 증강됨). 또는, 단지 예로서, 환자가 겪게 되는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 역시 치료적 이익을 갖는 또다른 치료제 (역시 치료 처방계획을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다.

임의의 경우에, 치료할 질환 또는 상태와 관계없이, 환자가 겪게 되는 전체적인 이익은 단순히 두 치료제의 부가일 수 있거나, 또는 환자는 상승작용적 이익을 겪을 수 있다. 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 항염증성 물질과 함께, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제제 유사체, 예를 들어 시클로스포린 (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신 또는 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제제 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 다른 면역조절성 화합물, 예컨대 CTLA41g와 함께 사용시, 상승작용적 효과가 일어날 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여된 화합물의 투약량은 사용되는 공동-약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료할 상태 등에 따라 물론 다양할 것이다.

예를 들어, 상승작용적 효과는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 후심근경색증, 관상동맥 심질환, 콜라겐 형성 증가, 고혈압에 수반되는 섬유증 및 재형성증, 및 내피 기능장애의 치료에 사용되는 다른 물질의 경우에도 생길 수 있다. 상기 화합물의 예에는 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 항고혈압제, 수축촉진제, 및 고리형 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 저지혈제; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌레프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨올, 베탁솔올, 비소프롤올, 메토프롤올, 나돌올, 프로파놀올, 소탈올 및 티몰올; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 통로 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 및 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A 환원효소 (HMG-CoA) 억제제, 예컨대 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴이 포함된다. 본원에 기재된 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투약량은 사용되는 공동-약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료할 질환 또는 상태 등에 따라 물론 다양할 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 공동-투여되는 경우, 본원에 제공되는 화합물은 상기 생물학적 활성제(들)와 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적당한 순서를 결정할 것이다.

임의의 경우에, 복합 치료제 (이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시의 경우, 복합 치료제는 단일의 일체형으로, 또는 복합 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 별도의 2개의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 복합 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 양자 모두 복합 용량으로서 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 복합 용량들 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양할 수 있다. 또한, 병행 방법, 조성물 및 제형은 단지 2개의 작용제의 사용으로 한정되지 않으며; 복합 치료제 조합의 사용이 기획된다.

또한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 환자에게 부가적인 또는 상승작용적 이익을 제공할 수 있는 절차와 함께 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자들은 본원에 기재된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾을 것으로 기대되며, 여기서 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 그 개체가 특정 질환 또는 상태와 상호관련되어 있다고 알려진 돌연변이 유전자의 보유자인지 여부를 측정하기 위한 유전자 시험과 조합된다.

화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 병합 요법은 질환 또는 상태의 발생 이전, 도중 또는 이후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시점은 바뀔 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 예방약으로서 사용될 수 있고, 상태 또는 질환의 기미가 있는 대상체에게 그 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해서 지속적으로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발병 도중 또는 가능한 한 직후에 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상 발병의 초기 48시간 이내, 바람직하게는 증상 발병의 초기 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 증상 발병의 초기 6시간 이내, 가장 바람직하게는 증상 발병의 3시간 이내에 개시될 수 있다. 초기의 투여는, 예를 들어, 정맥 주사, 일시 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐제, 경피성 패치, 구강 전달 등과 같은 임의의 실용적인 경로, 또는 그의 조합을 통해서일 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 상태의 발병이 탐지 또는 의심된 이후에 실행가능한 한 일찍, 그리고 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월과 같이, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 치료 기간은 각 대상체에 있어서 다를 수 있고, 상기 기간은 공지의 기준을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제형은 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5개월, 더욱 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.

본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 단위 투약 형태에서, 제형은 적당량의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투약은 이산량의 제형을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비-제한적 예는 패키징된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중 산제이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀폐-불가능 용기에 패키징될 수 있다. 다르게는, 다중-용량의 재밀폐-가능 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우에는 조성물 내에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주입용 제형은 앰플을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 단위 투약 형태, 또는 보존제를 첨가한 다중-용량 용기 내에 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 적당한 1일 투약량은 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏이다. 인간을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 대형 포유동물에서의 1일 지시 투약량은 1일 4 회 이하를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위이다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 상기의 범위는 단지 제안을 위한 것인데, 이는 개별 치료 처방계획과 관련된 변수의 개수가 많고, 상기 권고치로부터의 상당한 편위가 드물지 않기 때문이다. 상기 투약량은 사용되는 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 중증도, 및 당업자의 판단에 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.

상기 치료 처방계획의 독성 및 치료 효능은 LD₅₀ (개체군의 50％에 대한 치사 용량) 및 ED₅₀ (개체군의 50％에서의 치료적 유효 용량)을 측정하기 위함을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는, 세포 배양액 또는 실험용 동물에서의 제약적 표준 절차에 의해 측정할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD₅₀ 및 ED₅₀ 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양액 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 최소인 ED₅₀을 포함하는 혈중 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 이용하는 투약 형태 및 활용하는 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 바뀔 수 있다.

키트 /제조품

본원에 기재된 치료 용도에 사용하기 위한, 키트 및 제조품 또한 본원에 기재된다. 상기 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수령하기 위해서 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함할 수 있고, 상기 각 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되기 위한 별개의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관이 포함된다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.

예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 임의로는 조성물로 또는 본원에 개시된 바와 같은 또다른 작용제와의 조합으로 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 진입구를 가진다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 상기 키트는 임의로는 화합물과 함께, 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용과 관련된 검증 기록 또는 라벨 또는 지시사항을 포함한다.

키트는 전형적으로는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 것이고, 상기 각각은 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업자 및 사용자 관점으로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대 임의로는 농축된 형태의 반응물, 및/또는 장치)을 포함한다. 상기 물질의 비-제한적 예에는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 내용물 및/또는 사용을 위한 지시사항을 나열한 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용을 위한 지시사항이 있는 패키지 삽입물이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또한 전형적으로는 일체의 지시사항이 포함될 것이다.

라벨은 용기 표면에 있거나 용기에 부수될 수 있다. 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 기타 기호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 식각되는 경우에는 라벨은 용기 표면에 있을 수 있고; 라벨이 또한 용기에 붙어 있는 저장소 또는 캐리어 내에, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우에는 라벨은 용기에 부수될 수 있다. 라벨은 그 내용물이 특정 치료 용도에 사용될 것임을 나타내는데 사용될 수 있다. 라벨은 또한, 예컨대 본원에 기재된 방법에서의 그 내용물의 사용법을 나타낼 수 있다.

하기의 실시예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제조하고, 그것의 효능 및 안전성을 시험하기 위한 예시적인 방법을 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 본원에 제공된 청구의 범위의 범주를 한정하기 위함이 아니다. 본원에 개시되고 청구되는 모든 방법은 본 개시로서 과도한 실험 없이 행하고 달성할 수 있다. 당업자에게는 청구의 범위의 개념, 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법, 및 그 방법의 단계 또는 단계들의 순서에 변형을 가할 수 있음이 명백해질 것이다. 당업자에게 명백한 상기의 모든 유사한 치환 및 변경은 첨부된 청구의 범위의 취지, 범주 및 개념 내에 속한다고 간주한다.

실시예 1 - 6- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리딘-3- 카르브알데히드의 합성

6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드의 화학적 구조는 아래에 나타나며, 반응식 1은 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 단계를 설명한다.

6- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리딘-3- 카르브알데히드

실시예 1a: 4,6-디히드록시-니코틴산 에틸 에스테르의 제법

4,6-디히드록시-니코틴산 에틸 에스테르

디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (10.11 g, 50 mmol)를 트리에틸 오르토포르메이트 (8.14 g, 55 mmol) 및 아세트산 무수물 (10.20 g, 100 mmol)과 함께 100 ㎖ 플라스크 내에서 혼합하고, 1.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 조질의 생성물을 대략 90 내지 100℃에서 진공 (150 내지 200 mmHg) 하에 증류시키고, 담황색 오일 용액을 응축기에서 모았다. 남은 잔류물을 얼음으로 냉각시키고, 30％ 암모니아 (4 ㎖)와 혼합하였다. 1시간 동안 얼음 배쓰 내에서 계속 반응시킨 후, pH가 5 미만이 되도록 2 N HCl로 산성화시켰다. 진공 하에 용매를 제거하였다. 조 질의 생성물을 EA/헥산 (1:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물인 4,6-디히드록시-니코틴산 에틸 에스테르는 맑은 오일 2.85 g이었다.

실시예 1b: 4,6- 디클로로 -니코틴산 에틸 에스테르의 제법

4,6- 디클로로 -니코틴산 에틸 에스테르

4,6-디히드록시-니코틴산 에틸 에스테르 (2.85 g)를 순수한 POCl₃ 25 ㎖와 함께 100 ㎖ 플라스크 내에서 혼합하고, 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, POCl₃의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 짙은 색상의 조질의 생성물을 소량의 빙수 혼합물 속에 고이게 하고, 탄산나트륨 포화 용액으로 중화시켰다. 200 ㎖ 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 두어 번 추출하였다. 합친 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 EA/헥산 (15:85)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물인 4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르는 백색 고체 3.05 g이었다.

실시예 1c: 6- 클로로 -4- 에틸아미노 -니코틴산 에틸 에스테르의 제법

6- 클로로 -4-에틸아미노-니코틴산 에틸 에스테르

4,6-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르 (2.19 g, 10 mmol)를 30 ㎖ 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4 ㎖ 에틸아민 용액 (40％ 에틸아민 수용액, 50 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 추가로 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 EA/헥산 (30:70)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물인 6-클로로-4-에틸아미노-니코틴산 에틸 에스테르는 백색 고체 2.03 g이었다.

실시예 1d: (6- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-메탄올의 제법

(6- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리딘-3- 일 )-메탄올

6-클로로-4-에틸아미노-니코틴산 에틸 에스테르 (2.03 g, 9.5 mmol)를 30 ㎖ 무수 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 20 ㎖ LAH THF 용액 (1 M THF 용액, 20 mmol)을 서서히 첨가하고, 3시간 동안 -78℃에서 계속 반응시켰다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 출발 물질이 남지 않았음을 확인하기 위하여 TLC로 체크하였다. 소량의 MeOH/EA (1:1) 혼합물을 서서히 첨가하여 잉여의 LAH를 제거하였다. 조질의 생성물을 셀라이트 플러그에 통과시키고, EA에 의해 두어 번 세척하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 MeOH/DCM (5％:95％)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물인 (6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-일)-메탄올은 백색 고체 1.40 g이었다.

실시예 1e: 6- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리딘-3- 카르브알데히드의 제법

6- 클로로 -4-에틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드

(6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-일)-메탄올 (1.40 g, 8.1 mmol)을 40 ㎖ DCM에 용해시키고, 7.0 g MnO₂ (81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트 플러그에 통과시키고, EA에 의해 세척하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 EA/헥산 (3:7)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물인 6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드는 백색 고체 1.30 g이었다.

실시예 2 - 3- 시아노메틸 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 합성

3-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 화학적 구조는 아래에 나타내며, 반응식 2는 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 단계를 설명한다.

3-시아노 메틸 -5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르

실시예 2a: 5- 메톡시 - 이소프탈산 모노메틸 에스테르의 제법

5- 메톡시 - 이소프탈산 모노메틸 에스테르

5-메톡시-이소프탈산 디메틸 에스테르 (5 g, 22.3 mmol) 및 NaOH (0.892 g, 22.3 mmol)를 50 ㎖ 메탄올 중에서 혼합하고, 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 고체를 HCl로 처리하고, 여과에 의해서 고체를 모으고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-메톡시-이소프탈산 모노메틸 에스테르를 백색 고체 (4.0 g, 85％)로서 수득하였다.

실시예 2b: 3- 히드록시메틸 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 제법

3-히드록시 메틸 -5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르

5-메톡시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (4 g, 19 mmol)를 25 ㎖ 무수 THF에 용해시킨 후, THF 중 1 N 보란 25 ㎖를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-히드록시메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (2.9 g, 78％)를 수득하였다.

실시예 2c: 3- 메탄술포닐옥시메틸 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 제법

3-메탄술포닐옥시 메틸 -5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르

3-히드록시메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (2.9 g, 14.8 mmol)를 80 ㎖ 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 1.2 당량의 TEA 및 1.15 당량의 MsCl을 첨가하였다. 반응물을 얼음에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 80 ㎖ 10％ NaHCO₃ 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ㎖ 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 2d: 3- 시아노메틸 -5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 제법

3-시아노 메틸 -5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르

3-메탄술포닐옥시메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 14 mmol)를 50 ㎖의 DMF에 용해시키고, 1.4 g KCN을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 120 ㎖ 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ㎖ 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물 (2.1 g, 71％)을 수득하였다. ¹H NMR 아세톤-d₆, δ 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (m, 6H).

실시예 3 - 3-(1-에틸-7- 에틸아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5,N- 디메톡시 - 벤즈아미드의 합성

3-(1-에틸-7-에틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5,N-디메톡시-벤즈아미드는 실시예 1로부터의 6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드 및 실시예 2로부터의 3-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 3은 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 단계를 설명한다.

3-(1-에틸-7- 에틸아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5,N- 디메톡시 -벤즈아미드

실시예 3a: 3-(7- 클로로 -1-에틸-2- 이미노 -1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 제법

3-(7- 클로로 -1-에틸-2- 이미노 -1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르

6-클로로-4-에틸아미노-피리딘-3-카르브알데히드 (370 ㎎, 2 mmol), 3-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (410 ㎎, 2 mmol) 및 K₂CO₃ (0.9 g, 6 mmol)를 10 ㎖ 무수 DMF 중에서 혼합하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ㎖ 물에 희석시키고, 80 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(7-클로로-1-에틸-2-이미노-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (550 ㎎, 74％)를 수득하였다.

실시예 3b: 3-(7- 클로로 -1-에틸-2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 -벤조산의 제법

3-(7- 클로로 -1-에틸-2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 - 벤조산

5 ㎖ 아세트산 무수물 중 3-(7-클로로-1-에틸-2-이미노-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (500 ㎎, 1.35 mmol)를 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 무수물을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 함유하는 플라스크에 5 ㎖의 6 N HCl을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 일정량 (대략 15 ㎖)의 1 N NaOH를 침전될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-(7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 (420 ㎎, 87％)을 수득하였다.

실시예 3c: 3-(1-에틸-7- 에틸아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 -벤조산의 제법

3-(1-에틸-7- 에틸아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5- 메톡시 -벤조산

3-(7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 (180 ㎎, 0.48 mmol), 에틸아민 (1 ㎖의 70％ 수용액) 및 1 ㎖의 2-메톡시에탄올을 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 5 ㎖ 0.1 N HCl로 처리하고, 잠시 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-(1-에틸-7-에틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 (140 ㎎, 76％)을 수득하였다.

실시예 3d: 3-(1-에틸-7- 에틸아미노 -2-옥소-1,2- 디히드로 -[1,6] 나프티리딘 -3-일)-5,N- 디메톡시 - 벤즈아미드의 제법

3-(1-에틸-7-에틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3- 일 )-5,N- 디메톡시 -벤즈아미드

3-(1-에틸-7-에틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5-메톡시-벤조산 (15 ㎎, 0.04 mmol), HATU (17 ㎎, 0.044 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드 (10 ㎎, 0.12 mmol) 및 DIEA (42 ㎕, 0.24 mmol)를 0.5 ㎖ DMF 중에서 혼합하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조질의 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 3-(1-에틸-7-에틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-[1,6]나프티리딘-3-일)-5,N-디메톡시-벤즈아미드를 담황색 고체 (12 ㎎, 74％)로서 수득하였다.

실시예 4 - N- 에톡시 -3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-7-옥소- 7,8-디 히 드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-5- 메톡시 - 벤즈아미드의 합성

N-에톡시-3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-5-메톡시-벤즈아미드는 실시예 2로부터의 3-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 및 4-에틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 4는 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 단계를 설명한다.

N- 에톡시 -3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-7-옥소-7,8- 디히드로 -피리도[ 2,3-d]피리미딘 -6-일] -5- 메톡시 - 벤즈아미드

실시예 4a: 3-(8-에틸-7- 이미노 -2- 메틸술파닐 -7,8- 디히드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘 -6-일)-5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 제법

3-(8-에틸-7- 이미노 -2- 메틸술파닐 -7,8- 디히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-5- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르

4-에틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (524 ㎎, 2.65 mmol), 3-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (653 ㎎, 3.18 mmol) 및 K₂CO₃ (0.917 g, 6.63 mmol)를 10 ㎖ 무수 DMF 중에서 혼합하고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70 ㎖가 되도록 물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-(8-에틸-7-이미노-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (706 ㎎, 70％)를 수득하였다. MS m/z 385.10 (M + 1).

실시예 4b: 3-(8-에틸-2- 메틸술파닐 -7-옥소-7,8- 디히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-5- 메톡시 -벤조산의 제법

3-(8-에틸-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로- 피리도 [2,3-d]피리미딘-6- 일 )- 5-메톡시-벤조산

10 ㎖ 아세트산 무수물 중 3-(8-에틸-7-이미노-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (577 ㎎, 1.50 mmol)를 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖의 6 N HCl을 첨가하였다. 105℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-(8-에틸-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤조산을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS m/z 372.10 (M + 1).

실시예 4c: N- 에톡시 -3-(8-에틸-2- 메틸술파닐 -7-옥소-7,8- 디히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

N- 에톡시 -3-(8-에틸-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로- 피리도 [2,3-d]피리미딘-6- 일 )-5-메톡시-벤즈아미드

DIEA를 0℃에서 DMF (10 ㎖) 중 3-(8-에틸-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤조산 (256 ㎎, 0.69 mmol), HATU (288 ㎎, 0.757 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 에톡실아민 히드로클로라이드 (110 ㎎, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교 반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, Na₂CO₃ 포화 용액을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-에톡시-3-(8-에틸-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤즈아미드 276 ㎎ (97％ 수율)을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS m/z 415.14 (M + 1).

실시예 4d: N- 에톡시 -3-(8-에틸-2-메탄술포닐-7-옥소-7,8- 디히드로 - 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -6-일)-5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

N- 에톡시 -3-(8-에틸-2- 메탄술포닐 -7-옥소-7,8- 디히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일)-5- 메톡시 - 벤즈아미드

DCM (10 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중 N-에톡시-3-(8-에틸-2-메탄술포닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤즈아미드 (136.5 ㎎, 0.33 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, mCPBA (190 ㎎, 0.847 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 20 ㎖의 5％ Na₂S₂O₃ 용액으로 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, Na₂CO₃ 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-에톡시-3-(8-에틸-2-메탄술포닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5- 메톡시-벤즈아미드 123 ㎎ (84％)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 사용하였다. MS m/z 447.1 (M + 1).

실시예 4e: N- 에톡시 -3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-7-옥소-7,8-디 히 드로- 피리도[2,3-d]피리미딘 -6-일]-5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

N- 에톡시 -3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-7-옥소-7,8- 디히드로 -피리도[ 2,3-d]피리미딘 - 6-일] -5- 메톡시 - 벤즈아미드

1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.5 ㎖) 중 N-에톡시-3-(8-에틸-2-메탄술포닐-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-5-메톡시-벤즈아미드 (27 ㎎, 0.06 mol), 모르폴린-4-일-페닐아민 (44 ㎎, 0.24 mol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조질의 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 N-에톡시-3-[8-에틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-5-메톡시-벤즈아미드를 유리 염기로서 수득하였다.

실시예 5 - 3-(7- 시클로프로필아미노 -1-에틸-2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 합성

3-(7-시클로프로필아미노-1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피 리미딘-3-일)-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드는 5-히드록시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 출발 물질로서 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 5는 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 단계를 설명한다.

3-(7- 시클로프로필아미노 -1-에틸-2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드

실시예 5a: 2,4- 디클로로 -5- 클로로메틸 -피리미딘의 제법

2,4- 디클로로 -5- 클로로메틸 -피리미딘

5-히드록시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (20 g, 140.7 mmol)을 함유하는 플라스크에, 옥시염화인 (65.9 ㎖, 282.7 mmol) 및 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰로 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (73.9 ㎖, 424.1 mmol)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 115℃에서 1시간, 이어서 125℃에서 5시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 배쓰를 사용하여 물 (120 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (90 ㎖)의 교반된 2상 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰를 사용하여 60분 동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔 (4 × 60 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 짧은 컬럼을 사용하여 추가로 정제하여 2,4-디클로로-5-클로로메틸-피리미딘을 백색 고체 (23.06 g, 83％)로서 수득하였다.

실시예 5b: 2,4- 디클로로 -5- 요오도메틸 -피리미딘의 제법

2,4- 디클로로 -5-요오도 메틸 -피리미딘

아세톤 (60 ㎖) 중 2,4-디클로로-5-클로로메틸-피리미딘 (10 g, 50.6 mmol), 요오드화나트륨 (7.69 g, 51.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 15분 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘을 연황색 고체 (14.6 g, 100％)로서 수득하였다.

실시예 5c: N- 에톡시 -3- 메톡시 -5-니트로- 벤즈아미드의 제법

N- 에톡시 -3- 메톡시 -5-니트로- 벤즈아미드

무수 디클로로메탄 (70 ㎖) 중 3-메톡시-5-니트로-벤조산 (2.957 g, 15 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (2.62 ㎖, 30 mmol)를 첨가한 후, DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액을 생성하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (70 ㎖)에 용해시키고, O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰로 냉각시키고, 트리에틸아민 (6.27 ㎖, 45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜서, 1시간 미만으로 청정 반응을 끝마쳤다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 EA/헥산 (50:50)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 고체 (3.42 g, 95％)로서 정제하였다.

실시예 5d: 3-아미노-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

3-아미노-N- 에톡시 -5-메톡시-벤즈아미드

메탄올 (40 ㎖) 중 N-에톡시-3-메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (3.12 g, 13 mmol)의 용액에 Pd/C (100 ㎎)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 벌룬(hydrogen balloon)으로 충전시켰다. 반응 진행상황을 TLC로 조심스럽게 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, Pd/C를 여과해 내고, 여과액을 가압 하에 농축시켜 3-아미노-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드를 무색 오일 (2.46 g, 90％)로서 수득하였다.

실시예 5e: 3-[(2,4- 디클로로 -피리미딘-5- 일메틸 )-아미노]-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

3-[(2,4- 디클로로 -피리미딘-5- 일메틸 )-아미노]-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드

3-아미노-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드 (2.31 g, 11 mmol)를 톨루엔 (35 ㎖) 및 아세토니트릴 (5 ㎖)을 함유하는 플라스크에 첨가한 후, 수산화나트륨 (1.6 ㎖ 물 중 440 ㎎, 11 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 (5 ㎖) 및 아세토니트릴 (5 ㎖) wnd 2,4-디클로로-5-요오도메틸-피리미딘 (2.89 g, 10 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 가압 하에 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액에 의해 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 EA/헥산 (60:40)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 고체 (2.2 g, 59％)로서 정제하였다.

실시예 5f: 3-[(2- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리미딘-5- 일메틸 )-아미노]-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

3-[(2- 클로로 -4- 에틸아미노 -피리미딘-5- 일메틸 )-아미노]-N- 에톡시 -5- 메톡시 -벤즈아미드

THF (15 ㎖) 중 3-[(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-아미노]-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드 (1.78 g, 4.8 mmol)의 용액을 빙수 배쓰로 냉각시킨 후, 에틸아민 (1 ㎖, 물 중 70％, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 가압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액에 의해 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 EA/헥산 (70:30)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 형태 (1.5 g, 82％)로서 정제하였다.

실시예 5g: 3-(7- 클로로 -1-에틸-2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

3-(7- 클로로 -1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H- 피리미도 [4,5-d]피리미딘-3- 일 )-N- 에톡시 -5-메톡시-벤즈아미드

THF (14 ㎖) 중 3-[(2-클로로-4-에틸아미노-피리미딘-5-일메틸)-아미노]-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드 (531 ㎎, 1.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.22 ㎖, 7 mmol)의 용액을 빙수 배쓰로 냉각시킨 후, 페닐 클로로포르메이트 (0.2 ㎖, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 이어서, NaHMDS (2 ㎖, THF 중 1 M, 2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액에 의해 세척하고, Na₂SO₄에 의해 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 형태 (300 ㎎, 74％)로서 정제하였다. MS m/z 406.2 (M + 1).

실시예 5h: 3-(7- 시클로프로필아미노 -1-에틸-2-옥소-1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-N- 에톡시 -5- 메톡시 - 벤즈아미드의 제법

시클로프로필 아민 (0.2 ㎖) 중 3-(7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드 (20.3 ㎎, 0.05 mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응은 5시간 만에 완료되었다. 최종 화합물을 LCMS에 의해 정제하여 3-(7-시클로프로필아미노-1-에틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-N-에톡시-5-메톡시-벤즈아미드의 TFA 염을 백색 형태 (21.6 ㎎, 80％)로서 수득하였다.

실시예 6 - 대표적인 화합물

적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 화학식 I, II 또는 III의 하기의 화합물을 수득하였다 (표 1 참고).

당업자에게는 명백할 수 있지만, 화학식 I, II 또는 III에 상응하는, X₁ = C 및 X₂ = N인 화합물은 본원에 개시된 여러 가지 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있다.

실시예 7 - 검정

화학식 I, II 또는 III의 화합물을, 모 32D 세포에 비하여 BCR-Abl을 발현하는 32D 세포 (32D-p210)의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 검정하였다. 이러한 BCR-Abl 형질전환된 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 화합물을 Bcr-abl의 야생형 또는 돌연변이 형태를 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 항증식 활성에 대하여 시험하였다. 또한, 상기 화합물을 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70 키나제를 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 검정하였다.

실시예 8 - 세포성 BCR - Abl 의존성 증식의 억제 (고속 처리법)

사용한 뮤린(murine) 세포주는 BCR-Abl cDNA로 형질전환된 32D 조혈 전구 세포주이다 (32D-p210). 상기 세포를 페니실린 50 ㎍/㎖, 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ 및 L-글루타민 200 mM로 보충한 RPMI/10％ 송아지 태아 혈청 (RPMI/FCS) 중에 유지하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포는 IL3의 공급원으로서 15％의 WEHI 조건화 배지를 첨가하여 유사하게 유지하였다.

50 ㎕의 32D 또는 32D-p210 세포 현탁액을 그라이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (블랙)에 1웰 당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 50 nl의 시험 화합물 (DMSO 원액 중 1 mM)을 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 72시간 동안 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션시켰다. 10 ㎕의 60％ 알라마르 블루(Alamar Blue)(상표명) 용액 (트렉 다이아그노스틱스 시스템즈, 인코퍼레이티드(Trek diagnostics Systems, Inc.); 오하이오주 웨스트레이크 소재)을 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 (530 ㎚에서 여기, 580 ㎚에서 방출)를 액퀘스트(Acquest)(상표명) 시스템 (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션(Molecular Devices Corp.); 캘리포니아주 서니베일 소재)을 사용하여 정량화하였다.

실시예 9 - 세포성 BCR - Abl 의존성 증식의 억제

32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트에 1웰 당 15,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (C_max는 40 μM)의 2배 순차 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 48시간 동안 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션시킨 후, MTT (프로메가(Promega); 위스콘신주 메디슨 소재) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 570 ㎚에서의 광학 밀도를 분광광도계로 정량화하고, 용량 반응 곡선으로부터, 50％ 억제에 필요한 화합물의 농도인 IC₅₀ 값을 결정하였다.

실시예 10 - 세포 주기 분포에 대한 효과

32D 및 32D-p210 세포를 6 웰 TC 플레이트에, 배지 5 ㎖ 중 1웰 당 2.5×10⁶개 세포로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다 (STI571은 대조군으로서 포함됨). 이어서 세포를 24 또는 48시간 동안 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션시켰다. 세포 현탁액 2 ㎖를 PBS로 세척하고, 70％ EtOH 중에서 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNase A로 30분 동안 처리하였다. 요오드화프로피듐 (Cf = 10 ㎍/㎖)을 첨가하고, 형광 강도를 팩스칼리버(FACScalibur)(상표명) 시스템 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences); 메릴랜드주 락빌 소재)에서 유세포 분석법으로 정량화하였다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 32D-p210 세포에 대한 아폽토시스성 효과를 입증하였으나, 32D 모세포에서는 아폽토시스를 유발하지 않았다.

실시예 11 - 세포성 BCR - Abl 자가인산화에 대한 효과

BCR-Abl 자가인산화를 c-abl 특이적 포획 항체 및 항포스포티로신 항체를 사용하여 포획 엘리자(Elisa)로 정량화하였다. 32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트에 배지 50 ㎕ 중 1웰 당 2×10⁵개 세포로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (C_max는 10 μM)의 2배 순차 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 90분 동안 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션시켰다. 이어서 세포를 1시간 동안 얼음에서 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1％ NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를, 항-abl 특이적 항체로 미리 코팅시키고 블로킹한 96 웰 광학플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 4시간 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. TBS-Tween 20 완충액으로 세척한 후, 알칼리-포스파타제 콘쥬게이션된 항-포스포티로신 항체 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 밤새 4℃에서 추가로 인큐베이션시켰다. TBS-Tween 20 완충액으로 세척한 후, 발광성 기질 90 ㎕를 첨가하고, 발광을 액퀘스트(상표명) 시스템 (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)을 사용하여 정량화하였다. BCR-Abl 발현 세포의 증식을 억제하는 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 세포성 BCR-Abl 자가인산화를 용량-의존적 방식으로 억제하였다.

실시예 12 - Bcr - abl 의 돌연변이 형태를 발현하는 세포의 증식에 대한 효과

화학식 I, II 또는 III의 화합물을 BCR-Abl의 야생형 또는 STI571에 대하여 내성이 부여되거나 민감성이 감소된 돌연변이 형태 (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)를 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 그들의 항증식 효과에 대하여 시험하였다. 돌연변이-BCR-Abl 발현 세포 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 상기 화합물의 항증식 효과를 (IL3 결핍 배지 중) 앞서 기재한 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험하였다. 형질전환되지 않은 세포에 대하여 독성이 없는 화합물의 IC₅₀ 값을 앞서 기재한 바와 같이 수득한 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.

살시예 13 - b- Raf

화학식 I, II 또는 III의 화합물을 b-Raf의 활성을 억제하는 그들의 능력에 대하여 시험하였다. 상기 검정은 벽이 검고 바닥이 투명한 384-웰 맥시소르프(MaxiSorp)(상표명) 플레이트 (눈크(NUNC); 뉴욕주 로체스터 소재)에서 수행하였다. 기질인 IκBα를 DPBS에 희석 (1:750)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, 엠블라(EMBLA) 플레이트 세척기 (몰리큘러 디바이시즈)를 사용하여 TBST (25 mM Tris (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.05％ Tween-20)로 3회 세척하였다. 플레이트를 수퍼블록(Superblock) 블로킹 완충액 (피어스 바이오테크놀로지, 인코퍼레이티드(Pierce Biotechnology, Inc.); 일리노이주 락포드 소재; 15 ㎕/웰)으로 3시간 동안 실온에서 블로킹시키고, TBST로 3회 세척하고, 두드려서 건조시켰다. 20 μM ATP를 함유하는 검정 완충액 (10 ㎕)에 이어서 100 nl 또는 500 nl의 화합물을 각 웰에 첨가하였다. B-Raf를 검정 완충액에 (1 ㎕를 25 ㎕에) 희석시키고, 희석시킨 b-Raf 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (0.4 ㎍/웰). 플레이트를 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 TBST로 6회 세척하여 키나제 반응을 중지시켰다. 포스프-IκBα (Ser32/36) 항체를 수퍼블록에 희석 (1:10,000)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. AP-콘쥬게이션된 염소-항-마우스 IgG를 수퍼블록에 희석 (1:1,500)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. 아토포스 에이피(Attophos AP) 기질 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 난징 비비티 (Fluorescence Intensity Nanxin BBT) 음이온 (505 이색성(dichroic) 거울)을 사용하여 액퀘스트(상표명) 또는 애널리스트 지티(Analyst GT)(상표명) (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 플레이트를 판독하였다.

실시예 14 - FGFR3 (효소 검정)

정제된 FGFR3 (업스테이트(Upstate))를 이용한 키나제 활성 검정을 키나제 완충액 (30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl₂, 4.5 mM MnCl₂, 15 μM Na₃VO₄ 및 50 ㎍/㎖ BSA) 및 기질 (5 ㎍/㎖ 비오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드(CIS-US, Inc.)) 및 3 μM ATP) 중 효소 0.25 ㎍/㎖를 함유하는 최종 부피 10 ㎕ 중에서 실시하였다. 2종의 용액을 제조하였다. 키나제 완충액 중 FGFR3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕를 먼저 384-포맷 프록시플레이트(ProxiPlate)(등록상표) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 분배한 후, DMSO에 용해시킨 화합물 50 nL를 첨가하고, 이어서 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 ㎎/㎖ BSA, 15 ㎍/㎖ 스트렙트아비딘-XL665 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드) 및 150 ng/㎖ 크립테이트 콘쥬게이션된 항-포스포티로신 항체 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드)를 함유하는 HTRF 검출 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1시간 인큐베이션시켜 스트렙트아비딘-비오틴을 상호작용시킨 후, 애널리스트 지티(상표명) (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 시분해 형광 신호를 판독하였다. 12가지 농도 (50 μM에서 0.28 nM까지의 1:3 희석)에서 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해서 IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 15 - FGFR3 (세포 검정)

화학식 I, II 또는 III의 화합물을, FGFR3 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포 증식을 억제하는 그들의 능력에 대하여 시험하였다. Ba/F3-TEL-FGFR3를 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청을 보충한 RPMI 1640을 이용하여, 현탁액 중 1 ㎖ 당 800,000개 정도의 세포로 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 1웰 당 5000개 세포로 분배하였다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 순차 희석액을 DMSO 중에 제조하여 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용할 수 있는 알라마르 블루(상표명) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈 인코퍼레이티드)를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션시킨 후, 환원된 알라마르 블루(상표명)로부터의 형광 신호 (530 ㎚에서 여기, 580 ㎚에서 방출)를 애널리스트 지티(상표명) (몰리큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량화하였다. 12가지 농도에서의 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 16 - FLT3 (세포 검정) 및 기타

FLT3의 세포 활성에 대한 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 효과를, Ba/F3-TEL-FGFR3 대신 Ba/F3-FLT3-ITD를 사용한 것을 제외하고는, FGFR3 세포 활성에 대해 앞서 기재한 것과 동일한 방법을 사용하여 수행하였다.

유사하게, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3-TEL-BMX, Ba/F3-TEL-EphB, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-InsR, Ba/F3-TEL-LckB, Ba/F3-TEL-KitQ, Ba/F3-TEL-FGFR1, Ba/F3-TEL-SRC 또는 Ba/F3-TEL-PDGR을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 다른 세포주를 세포 검정에 사용할 수 있다.

실시예 17 - 업스테이트 키나제프로파일러 ( Upstate KinaseProfiler )(상표명) - 방사능-효소 필터 결합 검정

화학식 I, II 또는 III의 화합물을 키나제 패널의 개별 구성원을 억제하는 그들의 능력에 대하여 평가하였다 (부분적이고 비제한적인 키나제 목록에는 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70이 포함됨). 다음의 일반적인 프로토콜에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 이중으로 시험하였다. 키나제 완충액 조성 및 기질은 업스테이트 키나제프로파일러(상표명) (업스테이트 그룹 엘엘씨(Upstate Group LLC); 버지니아주 샬로츠빌 소재) 패널에 포함된 여러 키나제마다 다르다는 것을 주의한다. 다음의 일반적인 프로토콜에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 이중으로 시험하였다. 키나제 완충액 조성 및 기질은 업스테이트 키나제프로파일러(상표명) 패널 (업스테이트 그룹 엘엘씨)에 포함된 여러 키나제마다 다르다는 것을 주의한다. 키나제 완충액 (2.5 ㎕, 10× - 필요한 경우에는 MnCl₂ 함유), 활성 키나제 (0.001 내지 0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중 특정 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5 내지 500 μM 또는 0.01 ㎎/㎖) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상에서 에펜도르프 내에서 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl₂, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-³²P]-ATP (3000 Ci/mmol))를 첨가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분 동안 인큐베이션시켰다. 2 ㎝ × 2 ㎝ P81 (포스포셀룰로스, 양성 전하를 띠는 펩티드 기질용) 또는 와트먼 1호(Whatman No.1) (폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 기질용) 페이퍼 스퀘어 위에 반응 혼합물을 스포팅 (20 ㎕)하였다. 검정용 스퀘어를 0.75％ 인산으로 각 5분씩 4회 세척하고, 아세톤으로 5분 동안 1회 세척하였다. 검정용 스퀘어를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 칵테일 5 ㎖를 첨가하고, 펩티드 기질에 대한 ³²P 혼입 (cpm)을 베크먼(Beckman) 섬광 계수기로 정량화하였다. 억제 백분율을 각 반응에 대하여 계산하였다.

유리 형태 또는 제약상 허용되는 유도체 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물은, 예를 들어, 본 출원에 기재한 시험관 내 시험에 의해 나타낸 바와 같은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 바람직하게는 야생형 BCR-Abl 및 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T BCR-Abl 돌연변이에 대해 1×10^-10 내지 1×10^-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC₅₀을 나타내었다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 바람직하게는 FGFR3에 대해 1×10^-10 내지 1×10^-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC₅₀을 나타내었다. 10 μM 농도에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 바람직하게는 Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros 및 Tie2 키나제에 대하여 50％ 초과, 바람직하게는 약 70％ 초과의 억제 백분율을 나타내었다.

본원에 기재한 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그것으로 미루어보아 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 그것이 본 출원의 취지 및 범위 그리고 첨부한 청구의 범위의 범주 내에 속하게 될 것임은 물론이다. 본원에서 언급한 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims

하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 또는 제약상 허용되는 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서,

각각의 R₁, R₂, R_A 및 R_B는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)_0-2R', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민, 방향족 아민, -R'''OR', -R'''C(O)OR' 또는 -R'''C(O)NR'R''이며,

여기서 R'는 H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하 고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며,

여기서 R', R''', 또는 R' 및 R''의 조합의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, 할로-치환-C₁ _-6 알킬 및 할로-치환-C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

A는 선택적인 것이며, 존재하는 경우에는, -H, -OH, 아미노, -NR_xR_y, 할로겐 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이며, 여기서 R_x는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R_y는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R_x 및 R_y는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고;

Y₁은 S, O 또는 NR_z이며, 여기서 R_z는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, -OCO-C₁ _-8 알킬, -COR_f, -COOR_f, -CONR_fR_g, -N(R_f)COR_g 또는 -C₁ _-6 알 킬-NR_fR_g이며,

여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₁ _-8 알콕시, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알콕시이되;

단, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 적어도 하나는 C₁ _-8 알콕시이고, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 적어도 하나는 -CONR_fR_g이다.
제1항에 있어서, Y₁이 O 또는 S인 화합물.
제1항에 있어서, X₁ = X₂ = N인 화합물.
제1항에 있어서, X₁이 N이고, X₂가 C인 화합물.
제1항에 있어서, X₁ = X₂ = C인 화합물.
제5항에 있어서, A가 -H, -OH, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 -H, -OH, 아미노, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며,

여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이

로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제10항에 있어서, R₂가 -R' 또는 -OR'이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제11항에 있어서, R₂가 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시인 화합물.
제12항에 있어서, R₂가 -H 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R_A가 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제14항에 있어서, R_A가 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6알콕시인 화합물.
제15항에 있어서, R_A가 -H인 화합물.
제1항에 있어서, R_B가 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제17항에 있어서, R_B가 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6알콕시인 화합물.
제18항에 있어서, R_B가 -H인 화합물.
제1항에 있어서, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나가 C₁ _-8 알콕시이고, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나가 -CONR_fR_g이며, 여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, C₂ _-8 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₃ _-10 시클로알콕시인 화합물.
제20항에 있어서, R_a, R_b, R_c, R_d 및 R_e 중 하나가

로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 또는 제약상 허용되는 용매화물.

<화학식 II>

상기 식에서,

각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, -R', -OR', -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)_0-2R', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민, 방향족 아민, -R'''OR', -R'''C(O)OR' 또는 R'''C(O)NR'R''이며,

여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며;

여기서 R', R''', 또는 R' 및 R''의 조합의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, 할로-치환-C₁ _-6 알킬 및 할로-치환-C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

A는 선택적인 것이며, 존재하는 경우에는, -H, -OH, 아미노, -NR_xR_y, 할로겐 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이며, 여기서 R_x는 H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴 -C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R_y는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R_x 및 R_y는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고;

각각의 Y₁ 및 Y₂는 독립적으로 S, O 또는 NR_z이며, 여기서 R_z는 -H, C₁ _-8 알킬, C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C_0-6 알킬, C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 Z₁ 및 Z₂는 독립적으로 S 또는 O이고;

각각의 R₃, R₄ 및 R₇은 독립적으로 -H, -OH, 아미노, 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 알콕시, -OCO-C₁ _-8 알킬, -COR_f, -COOR_f, -CONR_fR_g, -N(R_f)COR_g 또는 -C₁ _-6 알킬-NR_fR_g이며,

여기서 각각의 R_f 및 R_g는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐 또는 임의로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬이고;

각각의 R₅, R₆ 및 R₈은 독립적으로 -H, -OH 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬이다.
제22항에 있어서, Z₁이 O인 화합물.
제22항에 있어서, Z₂가 O인 화합물.
제22항에 있어서, Y₁이 O 또는 S인 화합물.
제22항에 있어서, Y₂가 O 또는 S인 화합물.
제22항에 있어서, X₁ = X₂ = N인 화합물.
제22항에 있어서, X₁이 N이고, X₂가 C인 화합물.
제22항에 있어서, X₁ = X₂ = C인 화합물.
제29항에 있어서, A가 -H, -OH, 아미노 또는 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, R₁이 -H, -OH, 아미노, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며,

여기서 R'는 -H, 임의로 치환된 C₁ _-8 알킬, 임의로 치환된 C₂ _-8 알케닐, C₅ _-12 아릴-C₀ _-6 알킬, C₅ _-12 헤테로아릴-C₀ _-6 알킬, C₃ _-12 시클로알킬-C₀ _-6 알킬 및 C₃ _-12 헤테로시클로알킬-C₀ _-6 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌인 화합물.
제31항에 있어서, R₁이 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제22항에 있어서, R₁이

로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제22항에 있어서, R₂가 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제34항에 있어서, R₂가 -R' 또는 -OR'이며, 여기서 R'는 H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제35항에 있어서, R₂가 -H, -OH, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6알콕시인 화합물.
제36항에 있어서, R₂가 -H 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, R₃가 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 알콕시인 화합물.
제38항에 있어서, R₃가 -H인 화합물.
제22항에 있어서, R₄가 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 알콕시인 화합물.
제40항에 있어서, R₄가 -H인 화합물.
제22항에 있어서, R₅가 -H 또는 C₁ _-8 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, R₆가 -H 또는 C₁ _-8 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, R₇이 -H, -OH, 할로겐, C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 알콕시인 화합물.
제44항에 있어서, R₇이 -H인 화합물.
제22항에 있어서, R₈이 -H 또는 C₁ _-8 알킬인 화합물.
제22항에 있어서, 하기 화학식 III에 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 프로드러그 또는 제약상 허용되는 용매화물.

<화학식 III>

상기 식에서,

R₁은 -H, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며,

여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C_3-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌이며;

여기서 R', R''', 또는 R' 및 R''의 조합의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, 할로-치환-C₁ _-6 알킬 및 할로-치환-C₁ _-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

R₂는 -H, -OH, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시이고;

각각의 X₁ 및 X₂는 독립적으로 C 또는 N이고;

각각의 R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H, -CH₃, 할로겐 또는 알콕시이고;

R₅는 -H 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이다.
제47항에 있어서, X₁ = X₂ = N인 화합물.
제47항에 있어서, X₁이 N이고, X₂가 C인 화합물.
제47항에 있어서, X₁이 CH이고, X₂ = C인 화합물.
제47항에 있어서, R₁이 -H, -R', -OR', -NR'R'', -NR'''NR'R'' 또는 -NHCOR'이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C_0-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택되고, R''는 -H 또는 C₁ _-8 알킬이거나, 또는 R' 및 R''는, 질소 원자와 함께, C₃ _-10 헤테로시클로알킬 또는 C₅ _-10 헤테로아릴을 형성하고, R'''는 결합, C₁ _-6 알킬렌 또는 아릴렌인 화합물.
제47항에 있어서, R₁이 -H, -R', -OR', -NHCOR', 지방족 아민 또는 방향족 아민이며, 여기서 R'는 -H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₇ _-10 아릴-C₀ _-4 알킬, C₅ _-10 헤테로아릴-C₀ _-4 알킬, C₃ _-10 시클로알킬-C₀ _-4 알킬 및 C₃ _-10 헤테로시클로알킬-C₀ _-4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
제47항에 있어서, R₁이

로 이루어 진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제47항에 있어서, R₂가 -H 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제47항에 있어서, R₃가 -H 또는 -CH₃인 화합물.
제47항에 있어서, R₄가 -H 또는 -CH₃인 화합물.
제47항에 있어서, R₅가 -H 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제47항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법.
제58항에 있어서, 키나제가 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제58항에 있어서, 키나제가 Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros 및 Tie2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
키나제 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도.
제61항에 있어서, 키나제가 Abl, ALK, AMPK, Aurora, Axl, Bcr-Abl, BIK, Bmx, BRK, BTK, c-Kit, CSK, cSrc, CDK1, CHK2, CK1, CK2, CaMKII, CaMKIV, DYRK2, EGFR, EphB1, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, Flt1, Flt3, FMS, Fyn, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, IRAK4, ITK, JAK2, JAK3, JNK1α1, JNK2α, KDR, Lck, LYN, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, MET, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, NLK, p70S6K, PAK2, PDGFR, PDGFRα, PDK1, Pim-2, Plk3, PKA, PKBα, PKCα, PKC세타, PKD2, c-Raf, RET, ROCK-I, ROCK-II, Ron, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, SIK, Syk, Tie2, TrkB, WNK3 및 ZAP-70으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제61항에 있어서, 키나제가 Abl, BCR-Abl, Bmx, c-Raf, Csk, Fes, FGFR, Flt3, Ikk, IR, JNK, Lck, Mkk, PKC, PKD, Rsk, SAPK, Syk, Trk, BTK, Src, EGFR, IGF, Mek, Ros 및/또는 Tie2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제61항에 있어서, 질환이 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프성 백혈병, 정제된 골수 세포의 재이식, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 신경아교종, 육종, 전립선암, 결장암, 유방암 및 난소암, 소세포 폐암, 건선, 공피증, 섬유증, 화학요법 제 치료 후의 줄기 세포의 보호, 천식, 동종 이식, 조직 거부반응, 폐색성 세기관지염 (OB), 재협착, 윌름즈 종양, 신경모세포종, 포유동물 상피 암세포, 치사성 이형성증, 성장 저지, 비정상적 골 발달, 골수종형 암, 고혈압, 당뇨망막병증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성에 기인한 만성 신생혈관화, 류마티스 관절염, 유아 혈관종, 류마티스 관절염, 기타 자가면역성 질환, 트롬빈-유발된 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 알레르기, 골다공증, 골관절염, 신경퇴행성 질환, 간 허혈, 심근경색, 울혈성 심부전, 기타 심장 질환, HTLV-1 매개된 종양형성, 과다형성증, 폐 섬유증, 혈관신생, 협착증, 내독소 쇼크, 사구체 신염, 유전자독성 손상, 만성 염증 및 기타 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 개별 N-옥시드, 또는 프로드러그 유도체와 같은 제약상 허용되는 기타 유도체, 또는 그의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 각각의 R_a 및 R_e가 독립적으로 -H 또는 할로겐인 화합물.
제22항에 있어서, 각각의 R₃ 및 R₄가 독립적으로 -H 또는 할로겐인 화합물.
제47항에 있어서, 각각의 R₃ 및 R₄가 독립적으로 -H 또는 할로겐인 화합물.