KR20080108540A - 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080108540A
KR20080108540A KR1020087024954A KR20087024954A KR20080108540A KR 20080108540 A KR20080108540 A KR 20080108540A KR 1020087024954 A KR1020087024954 A KR 1020087024954A KR 20087024954 A KR20087024954 A KR 20087024954A KR 20080108540 A KR20080108540 A KR 20080108540A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
substituted
alkyl
alk
Prior art date
Application number
KR1020087024954A
Other languages
English (en)
Inventor
프랑시스 바르트
크리스티앙 콘지
필립 푄토
뮤리엘 리날디-카르모나
리오넬 바레
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20080108540A publication Critical patent/KR20080108540A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 Z는 N(R3)XR4, N(R3)COOR5 또는 OCON(R3)R5 기를 나타내고; X는 -CO-, -SO2-, -CON(R6)- 또는 CSN(R6)- 기를 나타내고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고; R3 및 R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R4는 (C3-C10)알킬기/카르보시클릭 라디칼; 헤테로시클릭 라디칼; 인돌릴; 테트라히드로나프탈레닐, 나프탈레닐; 벤조티오페닐 또는 벤조푸릴; 페닐; 벤조디옥실; 페녹시메틸렌, 1-페녹시에틸렌; 페닐시클로프로필을 나타내고; R5는 페닐을 나타내고; Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 페닐을 나타내고; n은 0, 1 또는 2를 나타내고; Alk는 (C1-C7)알킬기를 나타내는, 염기 또는 산 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008071097950-PCT00040
아미노메틸피리딘 유도체, 카나비노이드 CB1 수용체, 정신병, 친화도

Description

아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 {AMINOMETHYLPYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 03/082191에는 하기 화학식 1의 피리딘 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00001
식 중, 치환기 r1 내지 r7은 다양한 의미를 갖는다.
특허 US 5,916,905에는 하기 화학식 2의 피리딘 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00002
식 중, R3 및 R4는 아릴기를 나타낼 수 있고 R2는 알킬카르보닐아미노알킬기를 나타낼 수 있다.
특허 출원 WO 2002/055502에는 하기 화학식 3의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00003
특허 출원 WO 2006/113704에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00004
식 중, B는 질소 원자를 나타낼 수 있고, A 및 C는 탄소 원자를 나타낸다.
특허 출원 WO 2004/111034에는 하기 화학식의 피라진 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00005
이들 화합물들은 CB1 수용체 조절인자로서 개시되어 있다.
특허 출원 WO 2006/042955에는 카나비노이드 CB1 수용체 길항제인 하기 화학식의 피리딘 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112008071097950-PCT00006
본 발명에 이르러 말초 및/또는 중추에 위치하는 카나비노이드 CB1 수용체 길항제 특성을 갖는 신규한 아미노메틸피리딘 유도체가 발견되었다.
본 발명은 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008071097950-PCT00007
식 중,
- Z는 N(R3)XR4, N(R3)COOR5 또는 OCON(R3)R5 기를 나타내고;
- X는 -CO-, -SO2-, -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 상기 라디칼은 하나 이상의 (C1-C4)알킬기로 치환 또는 비치환되고;
- R3은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R4는
. CF3기로 치환 또는 비치환된 (C3-C10)알킬기;
. (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 시아노 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼;
. 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 또는 옥소기로 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 할로겐 원자로 또는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로 치환 또는 비치환된 인돌릴;
. 테트라히드로나프틸; 나프틸;
. 벤조티오페닐 또는 벤조푸릴;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐;
. 벤조디옥실;
. 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환되고; 메틸렌 또는 에틸렌 기가 (C1-C4)알킬기로 또는 (C3-C7)시클로알킬로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페녹시메틸렌 또는 1-페녹시에틸렌;
. 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페닐시클로프로필;
. 하기
(i) (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼;
(ii) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알카노일, 시아노, 니트로 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐;
(iii) 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼
로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬렌을 나타내고;
. 추가로, X가 -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내는 경우에는, R4는 (C1-C6)알카노일기, 또는 벤조일 또는 벤질카르보닐 기를 나타낼 수 있으며, 상기 기의 페닐기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환되고;
- R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 또는 트리플루오로메틸티오 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R4와 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않고, (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알카노일기; NR7R8 또는 CONR7R8 기; 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오 기, 또는 OS(O)nAlk, S(O)nAlk 또는 NR7R8 기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 4개 내지 8개 원자의 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 시아노 또는 니트로 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C7)알킬기를 나타낸다.
본 발명은 보다 특히
- Z는 N(R3)XR4, N(R3)COOR5 또는 OCON(R3)R5 기를 나타내고;
- X는 -CO-, -SO2-, -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선 택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 상기 라디칼은 하나 이상의 (C1-C4)알킬기로 치환 또는 비치환되고;
- R3은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R4는
. CF3기로 치환 또는 비치환된 (C3-C10)알킬기;
. (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 시아노 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼;
. 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 할로겐 원자로 또는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로 치환 또는 비치환된 인돌릴;
. 테트라히드로나프트-1-일 또는 -2-일; 나프트-1-일 또는 -2-일;
. 벤조티오페닐 또는 벤조푸릴;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐;
. 벤조디옥실;
. 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환되고; 메틸렌 또는 에틸렌 기가 (C1-C4)알킬기로 또는 (C3-C7)시클로알킬로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페녹시메틸렌 또는 1-페녹시에틸렌;
. 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페닐시 클로프로필;
. 하기로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬렌을 나타내고
(i) (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼;
(ii) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알카노일, 시아노, 니트로 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐;
(iii) 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 추가로, X가 -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내는 경우에는, R4는 (C1-C6)알카노일기, 또는 벤조일 또는 벤질카르보닐 기를 나타낼 수 있으며, 상기 기의 페닐기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환되고;
- R5는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R4와 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않고, (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알카노일기; NR7R8 또는 CONR7R8 기; 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오 기, 또는 OS(O)nAlk 또는 S(O)nAlk 기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거 나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 4개 내지 8개 원자의 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 시아노 또는 니트로 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬기를 나타내는,
염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 중에서
- Z는 -N(R3)COR4 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IA의 화합물;
- Z는 -N(R3)SO2R4 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IB의 화합물;
- Z는 -N(R3)CON(R6)R4 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IC의 화합물;
- Z는 -N(R3)CSN(R6)R4 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 ID의 화합물;
- Z는 -N(R3)COOR5 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IE의 화합물;
- Z는 -O-CO-NR3R5 기를 나타내고, R1 내지 R4, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IF의 화합물
이 선택된다.
보다 특히 본 발명은 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
Figure 112008071097950-PCT00008
식 중,
- X는 -CO-, -SO2- 또는 -CON(R6)- 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
- R3은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R4는
. (C3-C10)알킬기;
. (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 (C3-C12)카르보시클릭 라디칼;
. 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 질소 원자 상에서 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기로 치환 또는 비치환된 인돌릴;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알콕시, 시아노 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환 된 벤질을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R4와 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않고, (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알카노일기; NR7R8 또는 CONR7R8 기; 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 아제피닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오 또는 트리플루오로메톡시 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
보다 특히, 본 발명은 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
Figure 112008071097950-PCT00009
식 중,
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
- R3은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
- R4는
. (C5-C10)알킬;
. 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 (C5-C7)시클로알킬;
. 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되고, 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적 으로 선택된 기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
보다 특히, 본 발명은 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 IC의 화합물을 제공한다.
Figure 112008071097950-PCT00010
식 중,
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
- R3은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
- R4는
. (C5-C10)알킬;
. 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 (C5-C7)시클로알킬;
. 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되고, 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
. 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 다시 말하면 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로도 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 명세서에서 하기 용어들은 하기 정의를 갖는다.
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 각각의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C7)알킬, (C3-C10)알킬 또는 (C5-C10)알킬 기: 각각 (C1-C4) 또는 (C1-C6), (C1-C7), (C3-C10) 또는 (C5-C10)의 선형 또는 분지형 포화 지방족기. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸, 2-프로필펜틸, 5-메틸노닐, 4-메틸헵틸, 4-메틸-2,6-디메틸헵틸 기 등이 포함된다;
- 각각의 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시 기: 알킬기가 상기 정의한 바와 같은 O-알킬 라디칼.
비방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼은 가교된 또는 융합된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 포함한다. 모노시클릭 라디칼은 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하며, 시클로헥실 및 시클로펜틸이 바람직하다. 융합된, 가교된 또는 스피로 디시클릭 또는 트리시클릭 라디칼은, 예를 들면 노르보르닐, 보르닐, 이소보르닐, 노르아다만틸, 아다만틸, 스피로[5.5]운데카닐, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 및 바이시클로[3.1.1]헵틸 라디칼을 포함한다.
2개의 치환기가 결합된 질소 원자와 함께 2개의 치환기에 의해 형성되는 3원 내지 8원의 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼은 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 퍼히드로아제피닐 및 퍼히드로아조시닐과 같은 포화 라디칼; 및 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 부가적으로 함유하는 포화 또는 불포화 라디칼, 예컨대 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴을 포함한다. 하나 이상의 헤테로원자를 더 포함하는 3원 내지 8원의 불포화 질소-함유 헤테로시클릭 라디칼은 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
산소, 황 또는 질소를 함유하고 포화되거나 또는 불포화된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼은 특히 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐 및 피롤릴을 포함한다.
보다 특히
- Z는 NHCOR4 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
- R4는 2-프로필펜틸, 1-프로필부틸, 5-메틸노닐, 4-메틸헵틸 또는 4-메 틸-2,6-디메틸헵틸 기, 시클로펜틸, 테트라메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,1,4,4-테트라메틸시클로펜틸, 2,2,5,5-테트라메틸푸라닐 또는 2,2,5,5-테트라메틸피롤리디닐 기, 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오에 의해, 또는 SO2Alk 또는 OSO2Alk 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고/내거나;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 염소 또는 브롬 원자, 또는 메톡시 또는 메틸티오 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내는,
염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IA의 화합물이 선택된다.
또한
- Z는 -NHCONHR4 기를 나타내고;
- R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
- R4는 시클로헥실기, 또는 할로겐 원자로 또는 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오 기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
- Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 염소 또는 브롬 원자, 또는 메톡시 또는 메틸티오 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내는,
염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IC의 화합물이 선택된다.
기재된 본 발명의 화합물은 특히 염기 또는 부가염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화합물들을 포함한다.
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(테트라졸-2-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-2-프로필펜탄아미드;
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-((트리플루오로메틸)티오)벤즈아미드;
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피라졸-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드.
본 발명에 따라서, Z가 N(R3)XR4 또는 N(R3)COOR5를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을
- X가 -CO- 기를 나타내는 화학식 IA의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 III의 R4CO2H (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 산, 또는 상기 산의 활성화된 유도체; 또는
- X가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 IB의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 IV의 R4SO2Hal (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)의 술포닐 할라이드; 또는
- X가 -CONH- 기를 나타내는 화학식 IC의 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 VII의 R4-N=C=O (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트; 또는
- X가 -CSNH- 기를 나타내는 화학식 ID의 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 VIIa의 R4-N=C=S (여기서, R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같음)의 이소티오시아네이트; 또는
- X가 N(R3)COOR5 기를 나타내는 화학식 IE의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 HalCOOR5 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 아릴옥시카르보닐 할라이드
중 하나로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008071097950-PCT00011
식 중, 치환기 R1 내지 R3, 및 Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
별법으로, X가 -CON(R6)- 기를 나타내는 화학식 IC의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는, 상기 정의한 화학식 II의 화합물을 화학식 HalCOOR5 (여기서, R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 아릴옥시카르보닐 할라이드로 처리하여 하기 화학식 V (= 화학식 IE)의 중간체 화합물을 형성한 후, 화학식 VI의 R4R6NH (여기서, R4 및 R6은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 아민으로 처리할 수 있다.
Figure 112008071097950-PCT00012
식 중, 치환기 R1 내지 R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명에 따라서, Z가 OCONHR5 기를 나타내는 화학식 IF의 화합물은, 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 R5-N=C=O의 이소시아네이트로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조한다.
Figure 112008071097950-PCT00013
적절하다면, R3 및/또는 R6이 (C1-C4)알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은, R3 및/또는 R6이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 방법으로 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
임의적으로, 이렇게 수득된 화학식 I: IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물은 산으로 그의 부가염 중 하나로 전환시킨다.
X가 -CO- 기를 나타내는 화학식 IA의 화합물의 제조에서, 화학식 III의 산의 활성화된 유도체, 예컨대 산 클로라이드 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드에 의해 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)에 의해 활성화된 산을 사용하는 것이 가능하다.
X가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 IB의 화합물의 제조에서, 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 일어난다.
화학식 IV의 화합물은 시판되거나 또는 문헌, 예컨대 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458]; 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008]; 문헌 [J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239]; EP 0 469 984; WO 95/18105에 개시되어 있거나, 또는 상기 문헌에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 IV의 화합물은 상응하는 술폰산 또는 그의 염, 예를 들면 그의 나트륨 또는 칼륨 염을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다. 반응은 옥시염화인, 염화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인과 같은 할로겐화제의 존재하에, 용매 없이 또는 할로겐화된 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, -10℃ 내지 200℃의 온도에서 일어난다.
화학식 V의 화합물의 제조에서 유용한 아릴옥시카르보닐 할라이드는 공지되 어 있거나 공지된 방법으로 제조된다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조한다.
Figure 112008071097950-PCT00014
단계 a1에서 LiAlH4와 같은 환원제를 사용하여 화학식 VI의 에스테르를 화학식 VII의 알콜로 전환시킨다.
단계 b1에서, 히드록시메틸기를 갖고 있는 화학식 VII의 화합물을 프탈이미드의 존재하에 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 이용하여 VIII의 화합물을 제공하고, 이는 최종 단계 c1의 과정에서 히드라진 수화물로 처리하면 화학식 II의 목적 화합 물을 제공한다.
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008071097950-PCT00015
단계 a2의 브롬화는 AIBN 및 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에, CCl4와 같은 용매 중에서, UV 조사하에 N-브로모숙신이미드 (NBS)에 의해 수행된다. 이는 디브로모 유도체 (XI) 및 모노브로모 유도체 (XII)를 제공한다.
단계 b2에서 모노브로모 유도체를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 아민 HNR1R2로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
단계 c2에서 디브로모 유도체의 가수분해를 아세트산나트륨의 존재하에 물 /THF 혼합물과 같은 용매 중에서 질산은으로 수행한다.
단계 d2에서 화학식 HNR1R2의 아민을 처리를 위해 NaBH(OAc)3의 존재하에 사용하여 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
화학식 X의 화합물은 공지된 방법, 예컨대 WO 03/082191 및 WO 2005/00817에 개시된 방법에 따라 제조한다.
화학식 VII의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008071097950-PCT00016
단계 a3에서 염기성 매질 중에서, 예를 들면 수산화칼륨의 존재하에 비누화를 수행한다. 그 후에, 단계 b3을 환원제, 예를 들면 BH3의 존재하에 수행한다.
벤조일 클로라이드로의 에스테르화 (c3)로 알콜 관능기를 보호한다.
단계 d3에서 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 화학식 XVII의 피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조한 후, (문헌 [B.H. Lipshutz et al., Tetrahedron, 1998, 54, 6999-7012]의 방법에 의한) 재배열에 의해, 벤젠술포닐 클로라이드의 작용으로 화학식 XVIII의 클로로 유도체를 제조하고, 이로부터 아민 관능기 상에서 다양하게 치환된 화학식 VII의 화합물 제조가 가능하다.
하기 화학식 II의 화합물은 신규하고 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
<화학식 II>
Figure 112008071097950-PCT00017
식 중, R1 내지 R3, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
하기 화학식 VII의 화합물은 신규하고 본 발명의 추가 측면을 구성한다.
<화학식 VII>
Figure 112008071097950-PCT00018
식 중, R1, R2, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 또는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조한다.
본 발명에 따라서, NR1R2 기가 환원제에 민감성인 경우에는, Z가 N(R3)XR4 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은,
a) 하기 화학식 XX의 화합물을
- 화학식 III의 R4CO2H (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 산, 또는 상기 산의 활성화된 유도체; 또는
- 화학식 IV의 R4SO2Hal (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)의 술포닐 할라이드; 또는
- 화학식 VII의 R4-N=C=O (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트; 또는
- 화학식 VIIa의 R4-N=C=S (여기서, R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같음)의 이소티오시아네이트
중 하나로 처리하고;
Figure 112008071097950-PCT00019
(식 중, 치환기 Ar1, Ar2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
b) 이렇게 수득된 하기 화학식 XXI의 화합물을 탈알킬화제, 예컨대 BBr3 또는 브롬화수소산으로 처리하고;
Figure 112008071097950-PCT00020
c) 이렇게 수득된 하기 화학식 XXII의 화합물을 화학식 HNR1R2의 아민으로 처리하는 것
Figure 112008071097950-PCT00021
을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 c)는 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존 재하에 미쯔노부 반응에 의해 수행될 수 있다.
하기 화학식 XXIII의 화합물을 중간체로서 제조한 후, 당업자에게 공지된 방법으로 아민 HNR1R2과의 치환을 수행하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 것 또한 가능하다. 이러한 후자 방법은 NR1R2가 테트라졸릴 또는 트리아졸릴 라디칼을 나타내는 화학식 IA, IB, IC 또는 ID의 화합물 제조에 특히 적절하다.
Figure 112008071097950-PCT00022
식 중, L은 이탈기를 나타낸다.
화학식 XX의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2006/042955에 개시된 방법으로 제조한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 제한적이지 않으며 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
제조법 및 실시예에서 하기 약어가 사용된다.
AcOEt: 에틸 아세테이트
AcONa: 아세트산나트륨
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
AT: 주위 온도
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
pH = 2 완충액: 물 1 리터 중의 16.66 g의 KHSO4 및 32.32 g의 K2SO4의 용액
DMSO: 디메틸 술폭시드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Et2O: 에테르: 디에틸 에테르
2 N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중의 염산의 2 N 용액
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸렌디실라잔
NBS: N-브로모숙신이미드
PTSA: 파라-톨루엔술폰산
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로보레이트
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
본 발명에 따른 화합물을 LC/UV/MS 커플링 (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분광법)에 의해 분석한다. 측정치는 분자 피크 (MH+) 및 분(min) 단위의 체류시간 (rt)으로 이루어진다.
조건 A:
컬럼은 워터스(Waters)사에 의해 시판되는, 2.1 × 30 mm, 3.5 ㎛의 시메트리 워터스(Symmetry Waters)® C18 컬럼이 주위 온도에서 0.4 ml/분의 유량으로 사용된다.
이동상은 하기와 같이 이루어진다.
. 용매 A: 수중 0.005％ 트리플루오로아세트산 (TFA)
. 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005％ TFA
구배: 용매 B의 백분율은 10분 동안 0％ → 90％로 변화하며 5분 동안 90％ B에서 정체된다.
UV 검출은 210 nm 내지 220 nm에서 수행되며 질량 검출은 대기압에서 양이온 전기분무 이온화 (ESI) 방식으로 수행된다.
조건 B:
컬럼은 워터스사에 의해 시판되는, 2.1 × 30 mm, 3.5 ㎛의 시메트리 워터스® C18 컬럼이 주위 온도에서 0.4 ml/분의 유량으로 사용된다.
이동상은 하기와 같이 이루어진다.
. 용매 A: 수중 0.005％ 트리플루오로아세트산 (TFA)
. 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005％ TFA
구배: 용매 B의 백분율은 20분 동안 0％ → 90％로 변화하며 10분 동안 90％ B에서 정체된다.
UV 검출은 210 nm 내지 220 nm에서 수행되며 질량 검출은 대기압에서 양이온 전기분무 이온화 (ESI) 방식으로 수행된다.
조건 C:
컬럼은 워터스사에 의해 시판되는, 2.1 × 30 mm, 3.5 ㎛의 시메트리 워터스® C18 컬럼이 주위 온도에서 0.4 ml/분의 유량으로 사용된다.
이동상은 하기와 같이 이루어진다.
. 용매 A: 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH 대략 7)
. 용매 B: 아세토니트릴
구배: 용매 B의 백분율은 10분 동안 0％ → 90％로 변화하며 5분 동안 90％ B에서 정체된다.
UV 검출은 220 nm에서 수행되며 질량 검출은 대기압에서 양이온 전기분무 이온화 (ESI) 방식으로 수행된다.
달리 언급하지 않는 한, 조건 A가 LC/MS를 위해 사용되는 조건이다.
제조법 1
A) 에틸 6-(4-클로로페닐)-2-(디브로모메틸)-5-(2,4-디클로로페닐)니코티네이트 및 에틸 6-(4-클로로페닐)-2-(브로모메틸)-5-(2,4-디클로로페닐)니코티네이트.
에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸니코티네이트를 CCl4 20 ml의 용액에 넣은 후, NBS 4.8 g, 벤조일 퍼옥사이드 0.69 g 및 AIBN 0.35 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 UV 조사하에 가열하였다. 1주일 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 200 ml에 녹였다. 유기상을 물 2 × 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 만들어, 조 생성물 6.12 g을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 시클로헥산/AcOEt로 용리하여 2회 정제하였다. 2개의 주 분획을 회수하였다:
. 디브로모 유도체 1.1 g,
. 모노브로모 유도체 3.42 g.
LC/MS (조건 B): MH+ = 575.6; rt = 21.84분.
LC/MS (조건 B): MH+ = 497.8; rt = 21.20분.
B) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-포르밀니코티네이트.
단계 A에서 수득된 디브로모 화합물 6.4 g, 아세트산나트륨 7.8 g 및 질산은 30.25 g을 THF/물 혼합물 (5/1; v/v) 600 ml에 넣었다. 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 처리하였다: 무기 고체를 여과에 의해 제거한 후 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 상에서 1시간 동안 시클로헥산 중 5％ → 12％ AcOEt로 용리하여 크로마토그래피하였다. 정제된 분획을 합하고 건고상태로 농축시켜, 건조시킨 후에 목적 화합물 1.98 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 433.8; rt = 12.02분.
C) 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)니코티네이트.
단계 B에서 수득된 화합물 1.98 g, 피롤리딘 0.42 ml 및 NaBH(OAc)3 1.93 g을 DCM 45.5 ml에 넣은 후 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증류수 50 ml로 희석한 후 DCM 100 ml로 추출하였다; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 만들어, 목적 화합물 2.38 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 488.9; rt = 8.46분.
D) 에틸 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-2-일메틸)니코티네이트.
단계 A에서 수득된 모노브로모 화합물 3 g을 아세토니트릴 100 ml에 넣었다. 피롤리딘 0.50 ml 및 TEA 0.92 ml를 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 100 ml에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 증발시켰다. 이는 목적 화합물 2.4 g을 제공하였고, 이는 TLC 분석 (박막 크로마토그래피)에 따라 단계 C에서 수득된 생성물과 동일하였다.
E) 6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일메탄올.
단계 C에서 수득된 화합물 2.38 g을 에테르 20 ml 용액에 넣은 후, 0℃에서 LiAlH4 0.27 g을 소형 스패튤라로 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 두었다. 혼합물을 0℃에서 처리하고 에테르 100 ml로 희석한 후에, 침전물이 수득될 때까지 증류수 0.28 ml를 첨가하고, 이어서 4 N NaOH 0.28 ml 및 증류수 0.84 ml를 첨가하였다. 혼합물을 AT에서 1시간 동안 교반한 후에 형성된 고체를 여과하고 DCM 50 ml로, 이어서 MeOH 50 ml로 세정하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 DCM 100 ml에 녹이고, 유기상을 증류수 100 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 만들어, 목적 화합물 1.92 g을 제공하였다.
LC/MS (조건 B): MH+ = 466.9; rt = 11.29분.
F) 2-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)메틸-1H-이소인돌-1,3-(2H)디온.
선행 단계에서 수득된 화합물 1.92 g, 트리페닐포스핀 1.1 g 및 프탈이미드 0.64 g을 THF 71.5 ml에 넣었다. -10℃에서 DEAD 0.76 g을 적가한 후 혼합물을 AT에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 에테르 200 ml로 희석하였다. 유기상을 pH = 2 완충액 100 ml 및 포화 NaCl 용액 100 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 만들었다. 이는 목적 생성물 5.85 g을 조질 형태로 제공하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 1시간 동안 0 → 3％ DCM/MeOH로 용리하여 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 건고상태로 만들어, 목적 화 합물 510 mg을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 575.9; rt = 8.56분.
G) 1-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)메탄아민.
선행 단계에서 수득된 화합물 0.51 g 및 히드라진 일수화물 0.09 ml를 MeOH 8.84 ml 용액에 넣고 용액을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건고상태로 만든 다음 잔류물을 증류수 100 ml 및 DCM 100 ml에 녹였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 100 ml 및 포화 NaCl 용액 100 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 건고상태로 만들어, 목적 화합물 423 mg을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LC/MS: MH+ = 445.9; rt = 6.28분.
제조법 2
A) 6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸니코틴산.
6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸니코틴산의 에틸 에스테르 103 g 및 수산화칼륨 67 g을 에탄올 200 ml에 넣었다. 교반하면서 2시간 후에, 혼합물을 건고상태로 증발시키고, 이어서 잔류물을 Et2O로 세척하고 물로 추출하였다. 수성상을 산성화하고 생성물을 Et2O로 추출한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 용액을 건고상태로 만들었다. 이는 목적 산 90 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 436; rt = 10.95분.
B) 6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸피리딘-3-일)메탄올.
THF 중 BH3의 1 N 용액 171.5 ml를 추가의 THF 200 ml 중에 희석시키고, 0℃에서 THF 중에 희석된, 선행 단계에서 제조된 산 30 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후에, MeOH 100 ml를 주위 온도에서 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산 에테르 100 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 두었다. 이를 건고상태로 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후에 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 여과물을 건고상태로 만들어, 목적 화합물 29 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 422; rt = 9.71분.
C) 6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
선행 단계에서 수득된 화합물 58 g, 벤조일 클로라이드 19.6 g 및 트리에틸아민 38.1 ml를 DCM 200 ml에 넣고 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하면서 두었다. 이를 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후에 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 여과물을 건고상태로 만들어, 목적 화합물 55 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 526; rt = 12.74분.
D) (6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1-옥시도피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
선행 단계에서 수득된 화합물 55 g 및 메타-클로로퍼벤조산 72 g을 DCM 200 ml에 넣고 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하면서 두었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로, 이어서 물로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 여과하고 농축시켜 건고상태로 만들어, 목적 화합물 55 g을 제공하였다.
LC/MS (조건 C): MH+ = 542; rt = 11.09분.
E) (6-(4-브로모페닐)-2-(클로로메틸)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
희석된 형태의, 선행 단계에서 수득된 화합물 55 g을 톨루엔 100 ml에 넣고 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 그 후에, 톨루엔 30 ml 중에 희석된, 벤젠술포닐 클로라이드 35.8 g을 15분에 걸쳐서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하면서 두었다. 이를 0℃로 냉각시키고 5％ HCl 용액, 포화 Na2CO3 용액, 이어서 물로 세척하였다. 이를 톨루엔으로 추출하고 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 건고상태로 만들어, 목적 화합물 36 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 560; rt = 13.18분.
F) (6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-((디에틸아미노)메틸)피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
선행 단계에서 수득된 화합물 6 g, 디에틸아민 2.7 g 및 K2CO3 5.9 g을 아세토니트릴 100 ml에 넣고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하면서 두었다. 이를 건고상태로 증발시키고 잔류물을 물로 세척한 후에 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후에 용액을 건고상태로 농축시켜, 목적 화합물 2.7 g을 제공하였다.
제조법 3
(6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
제조법 2, 단계 E에서 수득된 화합물 6 g 및 N-메틸피페라진 1 g을 TEA 1.49 ml를 함유한 DCM 100 ml에 넣고 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하면서 두었다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후에 용액을 건고상태로 농축시켜, 목적 화합물 2.5 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 624; rt = 8.56분.
제조법 4
A) (6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)메틸 벤조에이트.
피라졸 1.45 g을 NaH 0.85 g을 함유한 THF 50 ml에 넣고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하면서 두었다; 제조법 2, 단계 E에서 수득된 화합물 6 g을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하면서 두었다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후에 용액을 건고상태로 농축시켜, 목적 화합물 3 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 592; rt = 12.49분.
B) (6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)피리딘-3-일)메탄올.
선행 단계에서 수득된 화합물 3 g 및 수산화칼륨 1.4 g을 에탄올 100 ml에 넣고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하면서 두었다. 이를 건고상태로 증발시키고 잔류물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후에 용액을 건고상태로 농축시켜, 목적 화합물 3 g을 제공하였다.
C) 1-(6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일메틸)피리딘-3-일)메탄아민.
상기 화합물을 제조법 1의 단계 F 및 G에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
LC/MS: MH+ = 487; rt = 7.54분.
제조법 2 및 3에서 수득된 화학식 XIX의 화합물을 사용하여 화학식 VII의 화 합물을 제조한 후에, 화학식 II의 상응하는 화합물을 제조하였다. 이들 화합물들은 하기 표 I 및 II에 기재되어 있다.
따라서, 하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 중간체의 화학 구조 및 물리적 성질을 예시한다. 하기 표에서 Me는 메틸기를 나타낸다.
Figure 112008071097950-PCT00023
Figure 112008071097950-PCT00024
제조법 5
WO 2006/042955에 개시된 절차를 수행하여
N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
를 제조하였다.
실시예 1: 화합물 1
N-{[6-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드.
제조법 1의 단계 G에서 수득된 화합물을 DCM 용액에 넣고, TEA와 혼합한 후에, 4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 0.14 g을 적가하였다. 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반하면서 두었다. 반응 혼합물을 DCM 100 ml로 희석하고 유기상을 증류수 100 ml로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 만들어, 조 생성물 450 mg을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 1시간 동안 0 → 2％ DCM/MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 건고상태로 만들어, 목적 화합물 300 mg을 염기 형태로 제공하였다. 정제된 생성물을 표준 방법에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 이는 목적 디히드로클로라이드 214 mg을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 633.9; rt = 9.03분.
실시예 2: 화합물 26
A) N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
상기 화합물을 WO 2006/042955에 따라 제조하였다.
LC/MS: MH+ = 623; rt = 12.2분.
B) N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
선행 단계로부터의 화합물 2 g을 DCM 100 ml에 넣고, 이어서 서서히 -30℃에서, DCM 중 BBr3의 1 N 용액 12.8 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 물 200 ml로 세척하고 DCM 100 ml에 녹였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 만들었다. 수득된 조 생성물을 디옥산/물 (50/50; v/v) 200 ml 중에 희석시켰다. K2CO3 1.77 g을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하고 건고상태로 증발시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 건고상태로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 1시간 동안 0 → 3％ DCM/MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 건고상태로 만들어, 목적 화합물 1.5 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 609; rt = 11.44분.
C) N-{[6-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)피리딘-3-일]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드.
선행 단계에서 수득된 화합물 0.7 g, 아세토니트릴 중 테트라졸의 3％ 용액 3.73 ml 및 트리페닐포스핀 0.31 g을 THF 100 ml에 넣었다. 0℃에서, THF 20 ml 중에 희석된, DEAD 0.22 g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, AT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건고상태로 만든 다음 물로 세척하고, 잔류물을 DCM 100 ml에 녹였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건고상태로 만들었다. 조 생성물을 실리카 상에서 1시간 동안 0 → 1％ DCM/MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 건고상태로 만들어, 목적 화합물 0.15 g을 제공하였다.
LC/MS: MH+ = 661; rt = 19.1분.
하기 표는 상기 기재된 중간체로부터 제조된, 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 예의 화학 구조 및 물리적 성질을 예시한다. 하기 표에서, Me는 메틸기를 나타낸다.
Figure 112008071097950-PCT00025
Figure 112008071097950-PCT00026
Figure 112008071097950-PCT00027
Figure 112008071097950-PCT00028
화학식 I의 화합물은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244]에 기재된 실험 조건하에서 카나비노이드 CB1 수용체에 대하여 매우 우수한 시험관내 친화도 (IC50 ≤ 5 x 10-7M)를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 길항제 특성은 문헌 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980], 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878] 및 문헌 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339]에 기재된 바와 같이, 아데닐레이트 시클라제의 억제 모델에서 얻어진 결과에 의해 입증되었다.
본 발명의 따른 화합물과 뇌에 존재하는 CB1 수용체의 상호작용은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244] 및 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947], 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914] 및 문헌 [Rinaldi-Carmona M. et al., JPET 2004, 310, 905-914]에 기재된 바와 같이, 마우스에서 정맥 주사 또는 경구 투여 후에 [3H]-CP55940의 결합에 관한 생체외 시험을 통해 측정된다.
본 발명에 따른 화합물과 말초에 존재하는 CB1 수용체의 상호작용은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., JPET, 2004, 310, 905-914]에 기재된 바와 같이, 마우스에서 경구 투여 후에 위장관에서의 CP55940의 억제 효능의 역전에 관한 시험을 통해 측정된다.
화학식 I의 화합물의 독성은 의약으로서의 그의 사용에 적합하다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 인의학적 또는 수의학적 의약을 제공한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물 (특히 비-제한적으로 개, 고양이, 말, 소 및 양을 포함하는 포유동물)에서의 카나비노이드 CB1 수용체가 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
예를 들면, 비-제한적으로, 화학식 I의 화합물은, 특히 불안증, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 장애, 강박 장애, 일반적인 정신병, 정신분열증, 과다운동 아동의 주의력 결핍 및 과잉행동 장애 (ADHD)를 비롯한 정신 장애를 치료하기 위한, 또한 특히 약물 남용 및/또는 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 약물 의존증의 경우에 향정신성 약물의 사용과 관련된 장애를 치료하기 위한 향정신성 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 정신신체 유래 질환, 공황 발작, 간질, 운동 장애, 특히 운동이상증 또는 파킨슨병(Parkinson's disease), 진전증 및 근긴장이상증을 치료하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 기억 장애, 인지 장애의 치료, 특히 노인성 치매 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에서, 또한 주의력 또는 의식 장애의 치료에서의 의약으로도 사용될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 허혈 및 두개골 외상의 치료 및 무도병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea) 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)을 비롯한 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환의 치료에서의 신경보호제로서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통증: 신경병증성 통증, 급성 말초 통증, 염증 유래의 만성 통증 및 항암 치료에 의해 야기되는 통증의 치료에서의 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, 욕구 장애 (당, 탄수화물, 약물, 알콜 또는 임의의 식욕을 돋우는 물질에 대한 욕구 장애) 및/또는 섭식 행동 장애의 치료에서, 특히 비만증 또는 폭식증을 치료하기 위한, 또한 제II형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 및 이상지질혈증 및 대사 증후군을 치료하기 위한 인의학적 또는 수의학적 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만증 및 비만증과 관련된 위험, 특히 심혈관 위험의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위장관 장애, 설사 장애, 궤양, 구토, 방광 및 비뇨기 장애, 내분비 유래 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 만성 간경변증, 간 지방증, 지방간염, 천식, 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 녹내장, 생식 장애, 임신 중절, 조산, 염증 현상, 면역계 질환, 특히 자가면역 질환 및 신경염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 탈수초화를 초래하는 질환, 다발성 경화증, 감염성 및 바이러스 질환, 예컨대 뇌염, 뇌졸중의 치료에서의 의약으로서, 또한 항암 화학요법을 위한 의약으로서, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 및 골 질환 및 골다공증을 치료하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 가장 특별하게는 정신병 장애, 특히 정신분열증, 과다운동 아동의 주의력 결핍 및 과잉행동 장애 (ADHD)의 치료; 식욕 장애 및 비만증의 치료; 기억 및 인지 결핍의 치료; 및 알콜 의존증 및 니코틴 의존증의 치료, 즉 금주 및 금연으로부터의 금단에 유용하다.
보다 특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, 대사 장애, 위장관 장애, 염증 현상, 면역계 질환, 정신병 장애, 알콜 의존증 및/또는 니코틴 의존증의 치료 및 예방에서 유용하다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 본 발명은 상기 언급한 장애 및 질환의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 그의 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물 하나 이상, 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께, 상기 언급한 장애 및 질환의 치료에 유용한 하나의 (또는 하나 이상의) 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 하기 치료제 클래스 중 하나로부터 선택된 하나의 (또는 하나 이상의) 활성 성분과 배합된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
- 또다른 카나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 알로스테릭 조절인자;
- 카나비노이드 CB2 수용체 조절인자;
- 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제;
- 전환 효소 억제제;
- 칼슘 길항제;
- 이뇨제;
- 베타-차단제;
- 항고지혈증제 또는 항고콜레스테롤혈증제;
- 항당뇨병제;
- 또다른 항비만증제 또는 대사 장애에 작용하는 작용제;
- 니코틴 효능제 또는 부분 니코틴 효능제;
- 항우울제, 항정신병제 또는 항불안제;
- 항암제 또는 항증식제;
- 오피오이드 길항제; 및
- 기억 증진제;
- 알콜 중독 또는 금단 증상의 치료에 유용한 작용제;
- 골다공증의 치료에 유용한 작용제;
- 비-스테로이드성 또는 스테로이드성 항염증제;
- 항감염제;
- 진통제;
- 항천식제.
항당뇨병제는 하기 클래스 중 하나에 속하는 화합물이다: 술포닐우레아, 비구아니딘, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 메티글리나이드, 또한 인슐린 및 인슐린 유사체.
또다른 항비만증제 또는 대사 장애에 작용하는 작용제는 PPAR (퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체) 효능제, 도파민 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 베타-3 효능제, CCK-A 효능제, NPY 억제제, MC4 수용체 효능제, MCH (멜라닌 농축 호르몬) 수용체 길항제, 오렉신 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 11βHSD (11-β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제) 억제제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 히스타민 H3 길항제 (또는 역효능제), CNTF (섬모 향신경성 인자) 유도체, GHS (성장 호르몬 분비촉진제) 수용체 효능제, 그렐린 조절인자, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 갑상선 호르몬 효능제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 스테아로일-CoA-탈포화효소 (SCD) 억제제, 포스페이트, 글루코스, 지방산 또는 디카르복실레이트 트랜스포터 조절인자, 5HT2 길항제, 5HT6 길항제 또는 봄베신 효능제와 같은 화합물이다.
골다공증을 치료하는데 유용한 작용제란, 예를 들면 비스포스포네이트를 의미한다.
본 발명에 따라서, 항고지혈증, 항고콜레스테롤혈증, 항당뇨병 또는 항비만증 특성을 갖는 다른 화합물 또한 배합될 수 있다. 보다 특히, 하기 클래스 중 하나에 속하는 화합물이 배합될 수 있다: PTP 1B (단백질 티로신 포스파제-1B) 억제제, VPAC 2 수용체 효능제, GLK 조절인자, 레티노이드 조절인자, 글리코겐 포스포릴라제 (HGLPa) 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코스-6 포스페이트 억제제, 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PKD) 활성제, RXR, FXR 또는 LXR 조절인자, SGLT (나트륨-의존성 글루코스 트랜스포터) 억제제, CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 트리글리세리드 합성 억제제, LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도인자, IBAT 억제제, FBP아제 (프룩토스-1,6-비포스파타제) 억제제, CART (코카인-암페타민-조절된 전사) 조절인자, MC4 (멜라노코르틴 4) 조절인자, 오렉신 수용체 길항제, 및 GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1) 수용체 조절인자.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 중 하나, 또는 그의 용매화물 중 하나, 및 배합된 다른 활성 성분은 동시에, 개별적으로 또는 일정 시간 간격으로 투여될 수 있다.
동시 사용이란 단일 제약 형태에 포함된 본 발명에 따른 조성물의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
개별적 사용이란 각각 별도의 제약 형태에 포함된 본 발명에 따른 조성물의 2개의 화합물을 동시에 투여하는 것을 의미한다.
일정 시간 간격으로의 사용이란 한 제약 형태에 포함된 본 발명의 조성물의 제1 화합물, 이어서 별도의 제약 형태에 포함된 본 발명에 따른 조성물의 제2 화합물을 연속 투여하는 것을 의미한다. 이 경우에, 본 발명에 따른 조성물의 제1 화합물의 투여와 본 발명에 따른 동일한 조성물의 제2 화합물의 투여 사이에 경과 시간 주기는 일반적으로 24시간을 초과하지 않는다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 용매화물 또는 수화물은, 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에게 투여 단위 형태로 투여될 수 있다.
적절한 투여 단위 형태는 경구-경로 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 분말제, 과립제, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 투여 단위 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
경구 경로를 통해, 1일 투여되는 활성 성분의 투여량은 1회 이상의 투여량 복용으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg일 수 있다.
보다 고용량 또는 저용량의 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있다; 이러한 투여량은 본 발명의 범주 밖에 있지 않다. 통상의 실시에 따라서, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008071097950-PCT00029
    식 중,
    - Z는 N(R3)XR4, N(R3)COOR5 또는 OCON(R3)R5 기를 나타내고;
    - X는 -CO-, -SO2-, -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내고;
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 상기 라디칼은 하나 이상의 (C1-C4)알킬기로 치환 또는 비치환되고;
    - R3은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R4는
    . CF3기로 치환 또는 비치환된 (C3-C10)알킬기;
    . (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 시아노 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼;
    . 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 또는 옥소기로 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
    . 할로겐 원자로 또는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로 치환 또는 비치환된 인돌릴;
    . 테트라히드로나프틸; 나프틸;
    . 벤조티오페닐 또는 벤조푸릴;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택 된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐;
    . 벤조디옥실;
    . 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환되고; 메틸렌 또는 에틸렌 기가 (C1-C4)알킬기로 또는 (C3-C7)시클로알킬로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페녹시메틸렌 또는 1-페녹시에틸렌;
    . 페닐기가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 것인 페닐시클로프로필;
    . 하기
    (i) (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼;
    (ii) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕 시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알카노일, 시아노, 니트로 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐;
    (iii) 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼
    로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬렌을 나타내고;
    . 추가로, X가 -CON(R6)- 또는 -CSN(R6)- 기를 나타내는 경우에는, R4는 (C1-C6)알카노일기, 또는 벤조일 또는 벤질카르보닐 기를 나타낼 수 있으며, 상기 기의 페닐기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, 니트로, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    - R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡 시, 시아노, 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 또는 트리플루오로메틸티오 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R4와 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않고, (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알카노일기; NR7R8 또는 CONR7R8 기; 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오 기, 또는 OS(O)nAlk, S(O)nAlk 또는 NR7R8 기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 3개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
    - R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 4개 내지 8개 원자의 포화 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕 시, (C1-C6)알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 시아노 또는 니트로 기, 또는 S(O)nAlk, OS(O)nAlk 또는 NR7R8 기로 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - Alk는 (C1-C7)알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008071097950-PCT00030
    식 중,
    - X는 -CO-, -SO2- 또는 -CON(R6)- 기를 나타내고;
    - R1 및 R2는 제1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
    - R3은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R4는
    . (C3-C10)알킬기;
    . (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 비방향족 (C3-C12)카르보시클릭 라디칼;
    . 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되거나 또는 불포화되고, 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬티오, 시아노 또는 니트로 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
    . 질소 원자 상에서 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기로 치환 또는 비치환된 인돌릴;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 시아노, (C1-C4)알카노일 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알콕시, 시아노 또는 페닐 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환 된 벤질을 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R4와 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않고, (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알카노일기; NR7R8 또는 CONR7R8 기; 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
    - R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나, 또는 R7과 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 아제피닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오 또는 트리플루오로메톡시 기, 또는 S(O)nAlk 또는 OS(O)nAlk 기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112008071097950-PCT00031
    식 중,
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
    - R3은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    - R4는
    . (C5-C10)알킬;
    . 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 (C5-C7)시클로알킬;
    . 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되고, 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
    . 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오 로메틸티오, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 IC의 화합물.
    <화학식 IC>
    Figure 112008071097950-PCT00032
    식 중,
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
    - R3은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    - R4는
    . (C5-C10)알킬;
    . 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 (C5-C7)시클로알킬;
    . 산소, 황 또는 질소를 함유하고, 포화되고, 메틸로 1회 이상 치환 또는 비치환된 4개 내지 8개 원자의 헤테로시클릭 라디칼;
    . 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, SO2Alk 또는 OSO2Alk 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.
  5. 제3항에 있어서,
    - Z는 NHCOR4 기를 나타내고;
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디 닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
    - R4는 2-프로필펜틸, 1-프로필부틸, 5-메틸노닐, 4-메틸헵틸 또는 4-메틸-2,6-디메틸헵틸 기, 시클로펜틸, 테트라메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,1,4,4-테트라메틸시클로펜틸, 2,2,5,5-테트라메틸푸라닐 또는 2,2,5,5-테트라메틸피롤리디닐 기, 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오에 의해, 또는 SO2Alk 또는 OSO2Alk 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고/내거나;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 염소 또는 브롬 원자, 또는 메톡시 또는 메틸티오 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환된 페닐을 나타내는,
    염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IA의 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    - Z는 -NHCONHR4 기를 나타내고;
    - R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C7)알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
    - R4는 시클로헥실기, 또는 할로겐 원자로 또는 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오 기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고;
    - Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 염소 또는 브롬 원자, 또는 메톡시 또는 메틸티오 기로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐을 나타내는,
    염기 또는 부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IC의 화합물.
  7. 하기 화학식 II의 화합물을
    - X가 -CO- 기를 나타내는 화학식 IA의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 III의 R4CO2H (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 산, 또는 상기 산의 활성화된 유도체; 또는
    - X가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 IB의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 IV의 R4SO2Hal (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)의 술포닐 할라이드; 또는
    - X가 -CONH- 기를 나타내는 화학식 IC의 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 VII의 R4-N=C=O (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트; 또는
    - X가 -CSNH- 기를 나타내는 화학식 ID의 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 VIIa의 R4-N=C=S (여기서, R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같음)의 이소티오시아네이트; 또는
    - X가 N(R3)COOR5 기를 나타내는 화학식 IE의 화합물을 제조할 필요가 있을 경우에는 화학식 HalCOOR5 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 아릴옥시카르보닐 할라이드
    중 하나로 처리하는 것을 특징으로 하는, Z가 N(R3)XR4 또는 N(R3)COOR5를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008071097950-PCT00033
    식 중, 치환기 R1 내지 R3, 및 Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
  8. 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 R5-N=C=O의 이소시아네이트로 처리하는 것을 특징으로 하는, Z가 OCONHR5 기를 나타내는 화학식 IF의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112008071097950-PCT00034
  9. a) 하기 화학식 XX의 화합물을
    - 화학식 III의 R4CO2H (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 산, 또는 상기 산의 활성화된 유도체; 또는
    - 화학식 IV의 R4SO2Hal (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)의 술포닐 할라이드; 또는
    - 화학식 VII의 R4-N=C=O (여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트; 또는
    - 화학식 VIIa의 R4-N=C=S (여기서, R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같음)의 이소티오시아네이트
    중 하나로 처리하고;
    <화학식 XX>
    Figure 112008071097950-PCT00035
    (식 중, 치환기 Ar1, Ar2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)
    b) 이렇게 수득된 하기 화학식 XXI의 화합물을 탈알킬화제, 예컨대 BBr3 또는 브롬화수소산으로 처리하고;
    <화학식 XXI>
    Figure 112008071097950-PCT00036
    c) 이렇게 수득된 하기 화학식 XXII의 화합물을 화학식 HNR1R2의 아민으로 처리하는 것
    <화학식 XXII>
    Figure 112008071097950-PCT00037
    을 특징으로 하는, Z가 N(R3)XR4 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112008071097950-PCT00038
    식 중,
    R1, R2, Ar1 및 Ar2는 제1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
  11. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008071097950-PCT00039
    식 중,
    R1 내지 R3, Ar1 및 Ar2는 제1항에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합 물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 식욕 장애, 대사 장애, 위장관 장애, 염증 현상, 면역계 질환, 정신병 장애, 알콜 의존증 및/또는 니코틴 의존증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020087024954A 2006-04-14 2007-04-12 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 KR20080108540A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0603382 2006-04-14
FR0603382A FR2899899A1 (fr) 2006-04-14 2006-04-14 Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080108540A true KR20080108540A (ko) 2008-12-15

Family

ID=37434008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087024954A KR20080108540A (ko) 2006-04-14 2007-04-12 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20090203699A1 (ko)
EP (1) EP2010492A2 (ko)
JP (1) JP2009533400A (ko)
KR (1) KR20080108540A (ko)
CN (1) CN101421240A (ko)
AR (1) AR060800A1 (ko)
AU (1) AU2007239344A1 (ko)
BR (1) BRPI0710741A2 (ko)
CA (1) CA2645961A1 (ko)
DO (1) DOP2007000067A (ko)
FR (1) FR2899899A1 (ko)
IL (1) IL194573A0 (ko)
MX (1) MX2008013208A (ko)
PE (1) PE20071224A1 (ko)
RU (1) RU2008144952A (ko)
TW (1) TW200813037A (ko)
UY (1) UY30285A1 (ko)
WO (1) WO2007119001A2 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2011281132B2 (en) * 2010-07-20 2014-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyridin- 2 - YL sulfanyl acid esters and process for the preparation thereof
GB201103419D0 (ko) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5481005A (en) * 1990-07-31 1996-01-02 Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
FR2838439B1 (fr) * 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
FR2838438A1 (fr) * 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2856684B1 (fr) * 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2876691B1 (fr) * 2004-10-18 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2007000067A (es) 2007-10-31
CN101421240A (zh) 2009-04-29
US20090203699A1 (en) 2009-08-13
MX2008013208A (es) 2008-10-27
UY30285A1 (es) 2007-11-30
CA2645961A1 (fr) 2007-10-25
FR2899899A1 (fr) 2007-10-19
AU2007239344A1 (en) 2007-10-25
AR060800A1 (es) 2008-07-16
WO2007119001A3 (fr) 2007-12-13
RU2008144952A (ru) 2010-05-20
IL194573A0 (en) 2009-09-22
TW200813037A (en) 2008-03-16
PE20071224A1 (es) 2008-01-23
BRPI0710741A2 (pt) 2011-06-07
EP2010492A2 (fr) 2009-01-07
JP2009533400A (ja) 2009-09-17
WO2007119001A2 (fr) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080108540A (ko) 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도
US7282516B2 (en) 4-cyanopyrazole-3-carboxamide derivatives, preparation, and application thereof
US20050267095A1 (en) 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
US20060004055A1 (en) Derivative of 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(piperidine-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, the preparation and therapeutic use thereof
US7462631B2 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JP5465179B2 (ja) ２−および３−位において置換されている５，６−ジアリールピリジン、これらの調製およびこれらの治療上の使用
JP2005517655A (ja) Ｃｂ１アンタゴニストとしての５，６−ジアリール−ピラジン−２−アミド誘導体
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
JP4669839B2 (ja) ジフェニルピリジン誘導体、その製造法および治療用途
KR20090092774A (ko) 치환된 2,5-디히드로-3ｈ-피라졸로[4,3-ｃ]피리다진-3-온 유도체, 그의 제조법 및 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 리간드로서의 그의 용도
KR20070115941A (ko) 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의ｎ-[(4,5-디페닐-3-알킬-2-티에닐)메틸]아민（아미드,티오우레아 및 우레아) 유도체
AU2003297565A1 (en) Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
US20080269303A1 (en) Heterocyclic derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP5142152B2 (ja) ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用
US8044072B2 (en) Pyrrole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
KR20070063008A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 제조법 및 치료학적 용도
JP2009518452A (ja) ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用
US8088797B2 (en) Substituted N-(4-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methylamine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US7541361B2 (en) N-[4,5-diphenylpyrimidin-2-yl)methyl]amine derivatives, the preparation thereof and their therapeutic use
CN101223178A (zh) 治疗剂
BRPI0613309A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto
KR20080006403A (ko) Ｎ-[(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid