KR20080105104A - 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제 - Google Patents

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KR20080105104A
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샤론 로젠츠바이크-립슨
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는, 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료학적 병용제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008067157187-PCT00033
위의 화학식 I에서,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
우울증, 기분 장애

Description

우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제 {New therapeutic combinations for the treatment of depression}
[관련 특허원들에 대한 상호참조]
본 발명은 2006년 3월 24일에 출원된 미국 가특허원 제60/785,454호에 대한 우선권을 주장하며, 당해 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 우울증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물들의 치료학적 병용제, 당해 병용제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 우울증의 치료 또는 예방에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
전세계 성인의 5 내지 10%가 우울증을 앓고 있다. 구체적으로는, 기분부전증(dysthymia), 계절성 우울증 및 산후 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애 및 강박 신경증과 같은 우울증 관련된 기분 장애가 있다.
우울증과 연관된 사회에 대한 경제적 비용 및 개개인과 가족에 대한 개인적 비용은 막대하다. 우울증인 것으로 판명된 지 15개월 이내에, 우울증 환자의 사망율은 우울증을 갖지 않은 사람에 비해 4배 더 클 수 있다. 자살의 거의 60%는 주요 우울증(major depression)에 근거하며, 정신 병원에 수용된 환자의 15%는 결국 스스로 목숨을 끊는다[참조: Nierenberg, Am J Manag Care 7(11 Suppl): S353-66, 2001]. 우울증의 경제적 비용은 미국에서만 1990년에 440억달러를 초과하였다. 세계 보건 기구는 주요 우울증이 장애 보전 손실 년수(disability-adjusted life years)로 인한 손실의 네 번째로 가장 중요한 원인이며 2020년까지 두 번째로 가장 중요한 원인이 될 것으로 추정한다.
각종 약리학적 제제가 우울증의 치료에 사용될 수 있다. 세로토닌 재흡수 억제제(SRI: serotonin reuptake inhibitor), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NERI: norepinephrine reuptake inhibitor), 병용된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI: monoamine oxidase inhibitor), 포스포디에스테라아제-4(PDE4: phosphodiesterase-4) 억제제 또는 기타 화합물을 사용함으로써, 현저한 성공이 달성되어 왔다. 그러나, 가능한 이들 선택권에도 불구하고, 다수의 환자들은 치료에 대한 반응에 실패하거나 치료에 대해 부분적으로만 반응한다. 또한, 이들 제제 중의 상당수는 활동의 개시가 지연되기 때문에, 환자는 이득을 취하기 전에 수 주 또는 수 개월 동안 치료받는 것이 요구된다. 가장 최근에 이용되는 항우울제는 반응을 도출하는 데에 2 내지 3주 또는 그 이상이 소요된다.
통상의 치료법은 상당한 부작용을 동반할 수도 있다. 예를 들면, SRI을 섭 취한 환자의 1/3 이상은 성기능 장애를 겪는다. 기타 문제가 되는 부작용으로는 종종 구역질 및 이따금 구토로 나타나는 위장 장애, 흥분, 불면증, 체중 증가, 당뇨병 발병, 심박동수 보정된 간격(QTc: heart rate corrected interval)의 연장, 무과립구증 등이 포함된다. 정신 질환(예를 들면, 정신분열증)도 앓는 우울증 환자는 때로는 추체외 부작용(extrapyramidal side effect)도 앓는다. 당해 부작용은 뒤따르는 제안되는 치료 요법으로부터 환자를 종종 낙담시킨다.
우울증 및/또는 기타 기분 장애의 치료를 위한 개선된 치료법의 개발이 요구되고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 우울증의 치료를 위한 신규한 병용제 치료법을 제공한다. 특히, 본 발명에서는 5-HT2C 작용제 또는 부분 작용제의 하나 이상의 항우울제와의 병용제는 우울증 또는 연관된 기분 장애를 앓거나 앓기 쉬운 환자의 치료에 사용되는 것으로 입증된다. 따라서, 무엇보다도 본 발명은 특정한 약물 병용제, 이와 같은 병용제를 함유한 약제학적 조성물, 및 당해 병용제 또는 조성물을 사용하여 우울증 또는 연관된 기분 장애를 앓거나 앓기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 꼬리 현수 시험에서의 화합물 1만의 효과 및 파록세틴과 병용된 화합 물 1의 효과를 보여준다.
본 발명은 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료 또는 예방에 있어서 5-HT2c 수용체 작용제 또는 부분 작용제가 하나 이상의 항우울제와 유용하게 병용될 수 있음을 발견한 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 5-HT2c 수용체 작용제 또는 부분 작용제의 하나 이상의 항우울제와의 병용이 성기능 장애와 같은 부작용의 증가 없이 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료에 대한 증가된 효능을 나타냄을 놀랍게도 발견한 것을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 가지 측면은 5-HT2c 수용체 작용제 또는 부분 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료를 위한 화학식 I의 5-HT2c 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나 이상의 항우울제와의 병용제를 제공한다.
Figure 112008067157187-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Figure 112008067157187-PCT00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1 - 6퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 그룹이고,
R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 환을 형성하고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 -R이다.
몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 무반응 우울증(즉, 통상의 치료법에 반응하지 않는 우울증)의 치료를 허용한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 병용제는 더욱 빨라진 이득의 개시 및/또는 더욱 적어진 부작용으로 우울증의 치료에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 병용제는 성기능 장애 정도가 경감된 우울증의 치료에 유용하다. 기타 양태에서, 본 발명의 병용제는 우울증의 치료 및 성기능 장애의 개시의 예방에 유용하다.
1. 화학식 I의 5- HT 2c 수용체 작용제
본 발명은 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료를 위해 하나 이상의 항우울제 와 병용된 화학식 I의 5-HT2c 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용한다.
화학식 I
Figure 112008067157187-PCT00003
위의 화학식 I에서,
Figure 112008067157187-PCT00004
은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1 - 6퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 그룹이고,
R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 환을 형성하고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 -R이다.
본원에서 사용된 "알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 t-부틸과 같은 직쇄 및 측쇄가 포함된다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드이다.
본원에서 사용된 "퍼플루오로알킬"은 알킬 그룹 상의 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 이와 같은 퍼플루오로알킬 그룹으로는 -CF3이 포함된다.
본원에서 사용된 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 환자가 앓고 있는 중증의 상태가 치료, 예방, 지연 또는 경감에 유효한 화합물 또는 병용제의 양이다. 특히, 본 발명에 따르는 치료학적 유효량은 우울증의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 개시 지연 또는 개선에 충분한 양이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 또는 유사하게 공지된 허용되는 산과 같은 유기산 또는 무기산으로 치료하기 위해 유도되는 염이다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
본원에서 사용된 "환자"는 포유류이다. 특정 양태에서, "환자"는 사람이다.
본원에서 사용된 "투여한다" "투여함" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것 또는 당해 화합물의 프로드럭 유도체 또는 동족체를 환자에게 투여하는 것이며, 이에 따라 등가량의 활성 화합물 또는 물질이 환자의 신체 내부에 형성될 것이다.
위에 또는 본원에 또는 이의 서브클레스에 정의된 바와 같거나 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 작용제 또는 부분 작용제 활성 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아류(2C subtype)에서 작용제 또는 부분 작용제 활성에 대한 친화도를 갖는다.
2. 예시적인 화합물에 관한 사항
특정 양태에서,
Figure 112008067157187-PCT00005
은 단일 결합이다. 기타 양태에서,
Figure 112008067157187-PCT00006
은 이중 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1 - 3퍼플루오로알킬이다. 기타 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR(여기서, R은 C1 - 3알킬이다), 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 그룹은 수소이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1 - 3퍼플루오로알킬이다. 기타 양태에서, 화학식 I의 R2 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR(여기서, R은 C1 - 3알킬이다), 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R2 그룹은 수소이다.
본 발명의 한 가지 측면에 따르면, 화학식 I의 R1 및 R2 그룹 중의 하나 이상은 -OH이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 R1 및 R2 그룹은 둘 다 -OH이다.
또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 및 R2 그룹 각각은 수소이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R5 및 R6 그룹은 각각 수소이다.
위에 일반적으로 정의된 바에 따르면, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 환을 함께 형성한다. 한 가지 양태에 따르면, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 환을 함께 형성한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 환을 함께 형성한다. 4 내지 8원(바람직하게는 5 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원) 환은 바람직하게는 카보사이클릭 환이다. 4 내지 8원(바람직하게는 5 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원) 환은 바람직하게는 포화된다. 그러나, 4 내지 8원(바람직하게는 5 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5 내지 6원) 환이 불포화인 경우, 당해 불포화화합물은 올레핀성 또는 방향족일 수 있다.
위에 일반적으로 정의된 바에 따르면, n은 1 또는 2이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia 및 I-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067157187-PCT00007
Figure 112008067157187-PCT00008
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서.
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
위에 일반적으로 정의된 바에 따르면, m은 0 또는 1이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ic 및 I-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067157187-PCT00009
Figure 112008067157187-PCT00010
위의 화학식 Ic 및 화학식 Id에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
기타 양태에서, n은 1이고, m은 1이고, R3 및 R4 그룹은 함께 포화 5원 환을 형성하며, 당해 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008067157187-PCT00011
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, n이 1이고 m이 0이고 R3 및 R4 그룹이 포화 5원 환을 형성하는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
Figure 112008067157187-PCT00012
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함하는 입체이성체를 발생시킨다. 따라서, 본 발명은 모든 이들 입체이성체 및 입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 명세서에 걸쳐, 비대칭 중심의 절대 배열이 지시되어 있지 않은 본 발명의 생성물의 이름은 각각의 입체이성체 및 입체이성체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ie 또는 I-f의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067157187-PCT00013
Figure 112008067157187-PCT00014
위의 화학식 Ie 및 화학식 If에서,
m, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008067157187-PCT00015
Figure 112008067157187-PCT00016
위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
R1, R2, R5 및 R6은 각각 화학식 I의 화합물에 대해 정의되고 상기한 내용 및 세부내용 및 본원에 기재된 바와 같다.
하나의 에난티오머가 바람직한 경우, 몇 가지 양태에서, 대응하는 에난티오머가 사실상 부재하도록 제공될 수 있다. 따라서, 대응하는 에난티오머가 사실상 부재하는 에난티오머는, 대응하는 에난티오머가 부재하도록 분리 기술에 의해 단리 또는 분리되거나 제조된 화합물이다. 본원에서 사용된 "사실상 부재함"은 화합물이 상당히 많은 비율의 하나의 에난티오머로 제조됨을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물은 하나의 바람직한 에난티오머 약 90중량% 이상으로 제조된다. 본 발명의 기타 양태에서, 화합물은 하나의 바람직한 에난티오머 약 99중량% 이상으로 제조된다. 바람직한 에난티오머는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미체 혼합물로부터 단리되거나 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].
본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 아래의 표 1과 같다.
[표 1] 화학식 I의 예시적인 화합물
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[ c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]페난트리딘;
1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인 돌;
1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로 펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
rel-(4S,7bS,10aS)-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b]-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
rel-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,1Oa-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
(7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 및
약제학적으로 허용되는 이들의 염.
본 발명의 또 다른 측면은 상기한 각각의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
또한, 본원의 화합물의 참조 물질이 다형체, 수화물 등을 포함하는 임의의 및 모든 관련된 형태에 대한 참조를 포함하도록 의도됨이 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 화합물은 제조, 가공, 제형화, 전달 과정에서 또는 체내에서 활성제로 전환되는 프로드럭 또는 기타 형태로서 제공될 수 있다.
추가로, 본 발명의 원리는 본원에 인용된 화합물의 모든 방사성동워원소로 라벨링된 형태를 적용하며, 예를 들면, 방사성동워원소 라벨은 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I로부터 선택됨이 자명할 것이다. 이와 같은 방사성동워원소로 라벨링된 화합물은 동물 및 사람 둘 다의 대사작용 약동학적 연구 및 결합 분석에서 조사 및 진단 도구로서 유용하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 본원에 전문이 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제7,129,237호(2003년 4월 24일자로 출원된 미국 특허원 제10/422,524호), 국제 공개공보 제WO 2006/052768호(2004년 11월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제60/625,300호에 대해 우선권을 주장함)에 상세하게 기재된 방법을 포함하는 임의의 가능한 방법에 따라 수득 또는 제조할 수 있다.
2. 항우울제
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항우울제와 병용되어 투여 된다. 적합한 항우울제로는, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NERI), 병용된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다아제의 가역성 억제제(RIMA: reversible inhibitor of monoamine oxidase), 포스포디에스테라아제-4(PDE4) 억제제, 부신 피질 자극 호르몬 분비 인자(CRF: corticotropin releasing factor) 길항제, 알파-아드레날린수용체(adrenoreceptor) 길항제, 또는 비정형 항우울제를 포함하는 기타 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용하여 투여하는 추가의 항우울제로는 DOV 216303 및 DOV 21947과 같은 3중 섭취 억제제(triple uptake inhibitor); 아고멜로틴(agomelotine) 및 초 신경전달문질 섭취 차단제(SNUB: super neurotransmitter uptake blocker)(예를 들면, 글락소스미클라인(GlaxoSmithKline) 및 뉴로서치(Neurosearch)로부터의 NS-2389; 세프레이커(Sepracor)로부터의 (R)-DDMA)와 같은 멜라토닌 작용제 및/또는 물질 P/뉴로킨닌 수용체 길항제(예를 들면, 머크(Merck)로부터의 아프레피탄트(aprepitant)/MK-869; 노바티스(Novartis)로부터의 NKP-608; 파이자(Pfizer)로부터의 CPI-122721; 로쉐(Roche)로부터의 R673; 다케다(Takeda)로부터의 TAK637; 및 글락소스미클라인으로부터의 GW-97599)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 투여하기 위한 또 다른 종류의 항우울제는 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 항우울제(NaSSA: noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)이다. NaSSA의 적합한 예로는 미르타제핀(mirtazepine)이 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 NRI로는 3급 아민 삼환계 및 2급 아민 삼환계가 포함된다. 3급 아민 삼환계의 적합한 예로는 아미트리프틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine)[참조: 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제2,554,736호], 트리미프라민(trimipramine) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다. 2급 아민 삼환계의 적합한 예로는 아목사핀(amoxapine), 데시프라민(desipramine), 마프로틸린(maprotiline), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 또 다른 NRI는 레복세틴(reboxetine)(일반적으로 라세미체로서 투여되는 Edronax™ 2-[.알파.-(2-에톡시)페녹시-벤질]모르폴린)[참조: 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제4,229,449호]이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 투여하기 위한 적합한 SSRI로는 사이탈로프람(citalopram) (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란카보니트릴{참조: 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,136,193호 및 문헌[Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41: 153, 1977; Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225, 1987; Timmerman et al., ibid., 239]}; 하이드로클로라이드 염 형태로 및 이의 2개의 이소형태의 혼합물로서 시판되는 플루옥세틴(fluoxetine) (N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민{참조: 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,314,081호 및 문헌[Robertson et al., J. Med. Chem. 31 :1412, 1988]}; 병용된 플루옥세틴/ 올라자핀(olanzapine); 플루복사민(fluvoxamine) (5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜탄온 O-(2-아미노에틸)옥심{참조: 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,085,225호 및 문헌[Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; De Wilde et al., J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield et al., Drugs 32:313, 1986]}; 파록세틴(paroxetine) (트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘{참조: 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제3,912,743호, 미국 특허 제4,007,196호 및 문헌[Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351, 1978; Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71 :249, 1985; Battegay et al., Neuropsychobiology 13:31, 1985]}; 세르트랄린(sertraline) (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 하이드로클로라이드{참조: 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,536,518호}; 에사이탈로프람(escitalopram){참조: 미국 특허 제RE34,712호}; 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 MAOI로는 이소카복사지드, 페넬진(phenelzine), 셀레길린(selegiline), 트라닐사이프로민(tranylcypromine), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 가역적 MAOI로는 모클로베미드(moclobemide) (4-클로로-N-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]벤즈아미드[참조: 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,210,754호], 셀레길린, 및 약제학적으로 허용되 는 이들의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 SNRI로는 O-데스메틸벤라팩신 석시네이트 염을 포함하는 벤라팩신(venlafaxine)[참조: 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,535,186호, 제5,916,923호, 제6,274,171호, 제6,403,120호, 제6,419,958호 및 제6,444,708호] 및 약제학적으로 허용되는 염 및 동족체; 밀나시프란(milnacipran) N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐사이클로프로판카복스아미드{참조: 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,478,836호 및 문헌[Moret et al., Neuropharmacology 24.121 1-19, 1985]}; 미타자핀(mirtazapine)[참조: 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,178,878호]; 네파조돈(nefazodone)(브리스톨 마이어스 스퀴브 앤드 닥터 레디 랩스 인코포레이티드(Bristol Myers Squibb and Dr. Reddy Labs Inc.)로부터 입수가능); 둘록세틴(duloxetine); 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 CRF 길항제로는 국제 공개공보 제WO 94/13643호, 제WO 94/13644호, 제WO 94/13661호, 제WO 94/13676호 및 제WO 94/13677호에 기재된 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 투여하기 위한 적합한 비정형 항우울제로는 부프로피온(bupropion)(Wellbutrin™ (.+-.)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로판온), 리튬, 네파조돈, 트라조돈(trazodone), 빌록사진(viloxazine), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다. 또 다른 적합한 비정형 항우울제는 시부트라민(sibutramine)이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 특정한 항우울제로는 아디나졸람(adinazolam), 알라프로클레이트(alaproclate), 알네스피론(alnespirone), 아미넵틴(amineptine), 아미트리프틸린, 아미트리프틸린/클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide) 병용제, 아목사핀, 아프레피탄트, 아티파메졸(atipamezole), 아자미안세린(azamianserin), 바지나프린(bazinaprine), 베푸랄린(befuraline), 비페멜란(bifemelane), 비노달린(binodaline), 비페나몰(bipenamol), 브로파로민(brofaromine), 부프로프리온(부프로프리온), 카록사존(caroxazone), 세리클라민(cericlamine), 시아노프라민(cianopramine), 시목사톤(cimoxatone), 사이탈로프람, 클레메프롤(clemeprol), 클로미프라민, 클로복사민(clovoxamine), 다제피닐(dazepinil), 데아놀(deanol), 데멕시프틸린(demexiptiline), 데시프라민, O-데스메틸벤라펙신, 디벤제핀(dibenzepin), 도티에핀(dothiepin), 독세핀, 드록시도파(droxidopa), 둘록세틴, 엘자소난(elzasonan), 에네펙신(enefexine), 엡타피론(eptapirone), 에사이탈로프람, 에스타졸람(estazolam), 에토페리돈(etoperidone), 페목세틴(femoxetine), 펜가빈(fengabine), 페졸라민(fezolamine), 플루오트라센(fluotracen), 플루옥세틴, 플루복사민, 제피론(gepirone), 이다족산(idazoxan), 이미프라민, 인달핀(indalpine), 인델록사진(indeloxazine), 이프린돌(iprindol), 이소카복사지드, 레보프로틸린(levoprotiline), 리톡세틴(litoxetine), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린, 메디폭사민(medifoxamine), 메타프라민(metapramine), 메트랄린돌(metralindol), 미안세린(미안세린), 밀나시프란, 미나프린(minaprine), 미타자핀, 모클로베미드, 몬티렐린(montirelin), 네브라세탐(nebracetam), 네포 팜(nefopam), 네포조딘(nefozodine), 네미티티드(nemititide), 니알라미드(nialamide), 노미펜신(nomifensine), 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오로티렐린(orotirelin), 옥사플로잔(oxaflozane), 파록세틴, 페네이진(pheneizine), 피나제팜(pinazepam), 피를린돈(pirlindone), 피조틸린(pizotyline), 프로트립틸린(protryptiline), 레복세틴, 리탄세르린(ritanserin), 로발조탄(robalzotan), 롤리프람(rolipram), 셀레길린, 세르클로레민(sercloremine), 세르트랄린, 세티프틸린(setiptiline), 시부트라민, 설부티아민(sulbutiamine), 설피리드(sulpiride), 서네피트론(sunepitron), 테닐록사진(teniloxazine), 토잘리논(thozalinone), 티몰리베린(thymoliberin), 티아넵틴(tianeptine), 티플루카빈(tiflucarbine), 토페나신(tofenacin), 토피소팜(tofisopam), 톨록사톤(toloxatone), 토목세틴(tomoxetine), 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트리미프리민(trimiprimine), 벤라펙신, 베랄리프리드(veralipride), 빌라조돈(vilazodone), 빌록사진, 비퀴알린(viqualine), 지멜리딘(zimelidine), 조메트라핀(zometrapine), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 세인트 존스 워트 허브(St. John's wort herb 또는 Hypencuin perforatum), 또는 이들의 추출물이 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 투여하기 위한 적합한 종류의 항불안제로는 5-HT1A 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 뉴로킨닌 수용체(NK) 길항제(예를 들면, 사레두탄트(saredutant) 및 오사네탄트(osanetant)) 및 부신 피질 자극 호르몬 분비 인자(CRF) 길항제가 포함된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제로는 특히 5-HT1A 수용체 부분 작용제 부스피론(buspirone), 플레시녹산(flesinoxan), 제피론, 이프사피론(ipsapirone), 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다. 5-HT1A 수용체 길항제/부분 작용제 활성을 갖는 화합물의 예로는 핀돌롤(pindolol), 신규한 5-HT1A 작용제 바리자(variza), 알네스피론, 제피론, 서네피트론, MKC242, 빌라조돈, 엡타피론, 및 ORG 12962(오가논(Organon) 제조); 로발조탄과 같은 신규한 5-HT1A 길항제; 엘자소난과 같은 신규한 5-HT1B 작용제; YM-992(야마노우치 파마슈티칼스(Yamanouchi Pharmaceuticals) 제조) 및 네미피티드(nemifitide)와 같은 신규한 5-HT2 길항제가 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 항우울제는 임의의 가능한 방법으로 수득 또는 제조될 수 있다.
3. 기타 제제
본 발명의 병용제는 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 본 발명의 병용제는 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 제제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 병용제는 포유류가 경험하는 우울증 또는 기분 장애와 관련되거나 무관한, 포유류에게 존재하는 임의의 기타 증상 또는 의학적 상태의 치료에 활성인 하나 이상의 기타 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 약제학적 제제의 예로는, 예를 들면, 항혈관생성제(anti-angiogenic agent), 항신생물제, 항당뇨제, 감염치료제, 통증 경감제, 항정신병제, 위장관제 등, 또는 이의 병용제가 포함된다. 본 발명의 실시예 유용한 기타 약제학적 제제로는, 예를 들면, 항우울제의 효과의 증대에 통상적으로 사용되는 보조 요법이 포함된다. 이와 같은 보조제로는, 예를 들면, 기분 안정제(예를 들면, 리튬, 발프로산, 카바마제핀 등); 핀돌롤, 흥분제(예를 들면, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민 등); 또는 티로이드 증가제(예를 들면, T3); 항정신병제, 항불안제(예를 들면, 벤조디아제핀); 및/또는 성기능 장애를 경감시키는 제제(예를 들면, 항불안 효과도 갖는 부스피론; 아만타딘(amantadine), 프라미펙솔(pramipexole), 부프로피온 등과 같은 도파민활성제(dopaminergic agent))가 포함될 수 있다.
약제학적 활성제에 관한 더욱 완전한 목록은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾을 수 있다. 이들 각각의 제제는 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이들 제제의 대부분 또는 전부에 있어서, 제안된 효과적인 투여량 및 요법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 다수는 위에서 참조된 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 병용제와 함께 유용한 특정한 약제학적 제제는, 예를 들면, 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허원 제2003/0092770호, 미국 특허원 제 2004/0029972호, 미국 특허원 제2004/00220274호, 미국 특허원 제2005/0054676호 또는 미국 특허원 제2005/0069936호에 기재된 바와 같다.
4. 약제학적 조성물
본 발명의 병용제의 활성 성분들을 원료 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 당해 성분을 하나 이상의 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명에 따르는 약제학적 제형은 본 발명에 따르는 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 기타 치료제와 함께 포함한다.
따라서, 본 발명은 우울증 또는 기타 기분 장애를 앓거나 앓기 쉬운 환자를 치료하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 5-HT2C 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 항우울제를 동시, 개별 또는 연속 투여용의 병용된 제제로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008067157187-PCT00017
위의 화학식 I에서,
Figure 112008067157187-PCT00018
은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0 또는 1이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1 - 6퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6퍼플루오로알킬이고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 그룹이고,
R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8원 환을 형성하고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 -R이다.
본 발명의 병용제 또는 조성물에 사용되는 제제는 동일하거나 상이한 약제학적 조성물 중에 동시에 투여되거나 연속 투여될 수 있다. 연속 투여 시점은 바람직하게는 당해 병용제의 유리한 효과를 보호하기 위해 선택될 수 있으며, 숙련된 개업의에 의해 결정될 수 있다.
당해 병용제의 치료학적 유효량은 특히 우울증 또는 기분 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 억제, 예방 또는 경감시키는 양이라는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 특정 양태에서, 당해 병용제는, 화학식 I의 화합물 또는 항우울제만을 동일한 양으로 투여하여 달성하는 효능보다 향상된 효능을 나타낼 것이다. 또한, 특정 양태에서, 당해 병용제의 유효량은, 사실상 유사한 치료 효능을 달성하는 투여량으로 항우울제만이 투여되는 경우에 관찰되는 부작용보다 더욱 적은 부작용을 나타낸 다.
본 발명의 병용제 중의 각각의 약물의 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있으며, 우울증 또는 기분 장애의 특정한 상태 뿐만 아니라 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴에 종종 좌우될 것이다. 투여량 지침이 본원에 제공된다. 병용제에 있어서, 병용제의 각각의 약물의 투여량 지침이 고려될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 적합한 투여량은 약 0.5 내지 약 500mg/day, 몇 가지 양태에서 약 1 내지 약 500mg/day이다.
항우울제의 적합한 투여량은 제조업자에 의해 제안되거나 문헌에 기록된 범위일 수 있다. 본 발명의 몇 가지 양태에서, 항우울제는, 본 발명에 따라 달성될 수 있는 상승작용 이점에 따라, 제조업자에 의해 제안된 범위의 하한선 또는 그 미만으로 사용된다. 다음의 지침이 본 발명의 실시예 유용한 특정한 항우울제에 대해 제공된다.
아미트립틸린(amitryptiline): 통상적으로 약 100 내지 300mg/day 유지량;
부프로프리온(buproprion): 약 100 내지 약 300mg/day;
사이탈로프람: 1회 약 5 내지 약 50mg/day, 바람직하게는 1회 약 10 내지 약 30mg/day;
클로미프라민: 통상적으로 약 100 내지 250mg/day 유지량;
둘록세틴: 1회 약 1 내지 약 30mg/day, 바람직하게는 1회 약 5 내지 약 20mg/day;
플루옥세틴: 1회 약 1 내지 약 80mg/day, 바람직하게는 1회 약 10 내지 약 40mg/day;
플루복사민: 1회 약 20 내지 약 500mg/day, 1회 바람직하게는 약 50 내지 약 300mg/day;
이미프라민(imipramine): 통상적으로 약 100 내지 300mg/day 유지량;
이소카복사지드: 통상적으로 약 10 내지 20mg/day 유지량;
마프로틸린: 통상적으로 약 100 내지 200mg/day 유지량;
미안세린(mianserin): 통상적으로 약 30 내지 90mg/day 유지량;
밀나시프란: 1 내지 2회 약 10 내지 약 100mg/day, 바람직하게는 2회 약 25 내지 약 50mg/day;
미타자핀: 통상적으로 약 14 내지 45mg/day 유지량;
모클로베미드: 통상적으로 약 300 내지 600mg/day 유지량;
네파조돈: 통상적으로 약 150 내지 300mg/day 유지량;
노르트립틸린: 통상적으로 약 50 내지 200mg/day 유지량;
파록세틴: 1회 약 20 내지 약 50mg/day, 바람직하게는 1회 약 20 내지 약 30mg/day;
페넬진: 통상적으로 약 15 내지 60mg/day 유지량;
레복세틴: 1 내지 4회 약 1 내지 약 30mg/day, 바람직하게는 1회 약 5 내지 약 30mg/day;
세르트랄린: 1회 약 20 내지 약 500mg/day, 바람직하게는 1회 약 50 내지 약 200mg/day;
트라닐사이프로민: 통상적으로 약 30 내지 60mg/day 유지량;
트라조돈: 통상적으로 약 75 내지 300mg/day 유지량;
벤라펙신: 1 내지 3회 약 10 내지 약 150mg/day, 바람직하게는 3회 약 25 내지 약 125mg/day, 또는 약 30 내지 약 200mg/day, 예를 들면, 37.5mg/day, 75mg/day 또는 150mg/day.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 위한 담체는 당해 조성물 중의 기타 성분들과 혼화성이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 단일 약제학적 조성물 또는 복합 조성물 중에서 항우울제와 함께 투여될 수 있다. 복합 조성물이 사용되는 경우, 각각의 조성물은 화학식 I의 화합물 및 항우울제를 포함할 수 있거나, 그렇지 않으면 이들 중 하나만을 포함할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항우울제로 이루어진 본 발명의 병용제는 편리하기는 단일 투여 형태 중의 약제학적 조성물로서 존재할 수 있다. 편리한 단일 투여 조성물은 활성 성분들을 각각 0.1mg 내지 1g, 예를 들면 1 내지 500mg의 양으로 함유한다. 통상의 단위 투여량은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 약 0.5 내지 약 500mg 또는 약 1 내지 약 500mg 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 단일 포장, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)에 치료의 모든 과정을 함유하는 "환자 중심 팩(patient pack)"으로서 제조될 수 있다. 환자 중심 팩은 전통적인 처방보다 유리하며, 여기서 약사는 약제의 환자 공급물을 벌크 공급물로부터 분리시키고 이에 따라 환자는 환자 중심 팩에 함유된 포장 삽입물에 항상 접근하는데, 이는 일반적으로 전통적인 처방에 서는 간과되는 점이다. 포장 삽입물의 포함은, 의사의 지시에 대한 환자 수용을 개선시킴을 보여주고 있다.
본 발명의 정확한 사용을 위해 환자에게 보내어지는 포장 삽입물을 갖는 단일의 환자 중심 팩 또는 각각의 조성물의 환자 중심 팩에 의한 본 발명의 병용제의 투여는 본 발명의 바람직한 추가의 특성임이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명의 병용제의 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 환자 중심 팩, 및 본 발명의 병용제의 사용에 관한 지침을 함유하는 삽입물에 관한 정보가 제공된다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항우울제의 병용제는, 예를 들면, 경구, 직장, 비강, 국소(경피, 구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 포함) 투여를 포함하는 임의의 전달 방식으로 제형화될 수 있다. 당해 조성물은 약제 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로, 예를 들면,문헌[참조: Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)]에 기재된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 통상적으로 이와 같은 방법은 활성 성분(들)을 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 관련시키는 단계를 포함한다. 이와 같은 보조 성분으로는, 예를 들면, 충전재, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 및 습윤제가 포함된다.
경구 투여에 적합한 조성물은, 예를 들면, 각각 소정량의 활성 성분을 함유 하는 환제, 정제 또는 캡슐과 같은 불연속 단위로서, 분제 또는 과립제로서, 또는 액제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 활성 성분(들)은 보울(bolu) 또는 페이스트로서 제공되거나 리포좀 속에 함유될 수도 있다.
경구 투여를 위해, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 각종 부형제를 함유한 정제가, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 규산염과 같은 각종 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화 목적에 종종 매우 유용하다. 유사항 타입의 고형 조성물 또한 젤라틴 캡슐 중에서 충전재로서 사용될 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 재료는 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수도 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은, 예를 들면, 액체로서 제공될 수도 있다. 수성 현탁제 및/또는 엘렉시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분(들)은 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 병용제와 같은 희석제와 함께, 병용될 수 있다. 액상 조성물은 특히 아동에 대한 투여에 유용할 수 있다. 일반적으로, 아동에게 투여하기 위한 액상 조성물을 제조하는 경우, 조성물에서 알코올을 사용하지 않거나 최소한으로 사용하는 것이 바람직하다.
직장 투여용 조성물은, 예를 들면, 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 대두유 또는 땅콩유 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 치료학적 제제(들)의 용액이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 수성 액제는 적합하게 완충되며, 액상 희석제는 등장성이 될 수 있다. 수성 액제가 정맥내 주사 목적으로 적합하다. 유성 액제는 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적합하다. 무균 상태하에 이들 액제 전부를 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 표준의 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성된다. 비경구 조성물은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면, 밀봉된 바이알 및 앰플 중에 존재할 수 있으며, 사용 전에 무균 액상 담체, 예를 들면, 물을 첨가하는 것만을 필요로 하면서 동결 건조(lyophilized) 상태에서 저장할 수 있다.
본 발명의 병용제를 주사 투여하기에 바람직한 조성물로는 표면 활성 제제(또는 습윤제 또는 표면활성제)와 연관된 치료학적 제제(들) 또는 (유중수 또는 수중유 유제로서의) 유제 형태인 치료학적 제제(들)을 포함하는 조성물이 포함된다. 적합한 표면 활성 제제로는 특히 폴리옥시에틸렌소르비탄(예를 들면, Tween™ 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 기타 소르비탄(예를 들면, Span™ 20, 40, 60, 80 또는 85)과 같은 비이온성 제제가 포함된다. 표면 활성 제제를 갖는 조성물은 편리하게는 표면 활성 제제를 0.05 내지 5%, 바람직하게는 0.1 내지 2.5% 포함할 것이다. 필요한 경우, 기타 성분들이, 예를 들면, 만니톨 또는 기타 약제학적으로 허용되는 비히클에 첨가될 수 있는 것이 자명할 것이다.
적합한 유제는 Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ 및 Lipiphysan™과 같은 시판용 지방 에멀젼을 사용하여 제조할 수 있다. 치료학적 제제(들)은 예비혼합된 에멀젼 조성물에 용해되거나, 그렇지 않으면 오일(예를 들면, 대두유, 해바라기유, 면실유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유), 및 인지질(예를 들면, 달걀 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물과 혼합하여 형성된 에멀젼에 용해될 수 있다. 기타 성분들이 에멀젼의 장성(tonicity)을 조절하기 위해, 예를 들면, 글리세롤 또는 글루코오스에 첨가될 수 있음이 자명할 것이다. 적합한 유제는 오일을 통상적으로 20% 이하, 예를 들면, 5 내지 20% 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 바람직하게는 지방 액적을 0.1 내지 1.0.mu.m, 특히 0.1 내지 0.5.mu.m 포함하며 pH는 5.5 내지 8.0의 범위일 것이다.
흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)용 조성물로는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 액제 또는 현탁제 및 분제가 포함된다. 액상 또는 고체상 조성물은 위에 기술한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 당해 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 무균 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무(nebulising)될 수 있다. 분무된 액제는 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 액제, 현탁제 또는 분제 조성물은 바람직하게는 당해 조성물을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 기술을 사용하여 경피 패치 형태로 투여하기 위해 존재할 수도 있다. 당해 조성물은 투여될 것이다. 당해 조성물은, 예를 들면, 흡수 웨이퍼를 사용하여 구강 공동을 통해 투여될 수도 있다.
5. 용도
본 발명의 병용제의 투여는 개체가 앓거나 개체가 앓기 쉬운 중증의 우울증 또는 또 다른 기분 장애, 또는 우울증 또는 기타 기분 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 지연 또는 경감에 유용하다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항우울제의 병용제는 장애, 예를 들면, 단일 에피소드(episode) 또는 재현되는 주요 우울 장애, 가벼운 장애, 우울 신경증 및 신경과민증 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증 및 이른 아침 기상 및 정신운동 지체를 포함하는 우울한 우울증; 증가된 식욕, 수면과다증, 정신운동 동요 또는 과민증, 불안 및 공포증, 계절성 우울증, 또는 양극성 장애를 포함하는 비정형 우울증(또는 반응성 우울증); 또는 조병 우울증, 예를 들면, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애 및 순환성 장애의 치료에 유용하다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 우울증의 치료에 사용된다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 양극성 장애의 치료에 사용된다.
기타 양태에서, 본 발명의 화합물은 주요 우울 장애, 계절성 우울증, 가벼운 장애, 물질에 의해 유발된 기분 장애, 별도로 명시되지 않은 우울 장애 및 치료 내성 우울증과 같은 하나 이상의 우울 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합된 에피소드 및 경조증 에피소드와 같은 하나 이상의 기분 에피소드(mood episode); 및 불 안 및/또는 의기소침한 기분을 동반하는 적응 장애와 같은 적응 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 병용제는 신경병증 통증 및 성기능 장애와 같은 신체 증상을 포함하는 우울 장애와 관련된 증상의 치료에도 유용하다. 당해 신체 증상으로는 절망, 무기력, 불안 및 걱정, 인지 감손의 객관적 징후가 있거나 없는 인지 장애, 쾌감 지각의 손실(무쾌감증(anhedonia)), 느린 이동성, 과민증, 및 의학 요법 또는 식이 요법의 불량한 이행과 같은 개인 위생에 대한 관심의 결여가 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 우울증과 관련된 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다. 기타 양태에서, 본 발명은 우울증 또는 기타 장애의 치료를 위해 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)의 투여하는 것과 관련된 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 병용제는 남성의 성기능 장애(예를 들면, 남성 발기 부전(MED: male erectile dysfunction)) 및 여성의 성기능 장애, 즉 여성 성기능 장애(FSD: female sexual dysfunction), 예를 들면, 여성 성적 흥분 장애(FSAD: female sexual arousal disorder)의 치료에 유용하다.
기타 양태에서, 본 발명은 결핍증, 또는 성적 환상 및 성욕이 없는 것을 특징으로 하는 HSDD; 성교가 완료될 때까지 성적 흥분의 적절한 윤활-팽윤 반응을 달성하거나 유지하기 위한 영구적 또는 재현성 무능력을 특징으로 하는 FSAD; 정상적인 성적 흥분 상태 다음의 오르가즘의 영구적 또는 재현성 지연 또는 부재를 특징으로 하는 FOD; 성교통증 및 질경련증과 같은 성 통증 장애; 및/또는 성욕이 없거나 거의 없고 성적 생각이나 환상이 없거나 거의 없는 여성에 의해 특징지워지는 HSDD를 포함하는 성기능 장애와 연관된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 우울증 및 우울 장애의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 치료제에 비해 급격한 활동 개시를 제공한다는 것이 밝혀졌다.
대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 병용제는 조발성 또는 만발성이고 비정형 특징을 갖거나 갖지 않는 기분부전 장애; 조발성 또는 만발성이고 우울한 기분을 동반하는 알츠하이머형 치매; 우울한 기분을 동반하는 혈관 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 기타 물질에 의해 유발된 장애; 우울한 형태의 정신분열정동 장애; 및 우울한 기분을 동반하는 적응 장애와 같은 기타 기분 장애의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이 "치료"는 본원에 기재된 바와 같은 우울증 또는 또 다른 기분 장애 또는 하나 이상의 이의 증상의 역전, 경감, 개시의 지연, 진행의 억제 또는 예방을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 하나 이상의 증상이 진행된 후에 치료를 적용할 수 있다. 기타 양태에서, 증상이 없을 때 치료를 수행할 수 있다. 예를 들면, (예를 들면, 증상 및/또는 하나 이상의 다른 민감성 인자들의 이력을 고려하여) 증상 이전에, 또는 증상이 진행된 후에, 예를 들면, 당해 증상의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 치료를 수행할 수 있다.
본 발명에 따라 치료되어야 하는 개체로는 우울증 또는 기분 장애를 앓는 개체 및 우울증 또는 기분 장애를 앓기 쉬운 개체가 포함된다. 일반적으로, 환자가 허용되는 증상의 적절한 수집을 나타내는 경우, 환자는 우울증 또는 기분 장애를 앓고 있는 것으로 간주된다. 예를 들면, 환자가 우울증 또는 기분 장애의 가족 이 력이 있거나 공지된 유전학적 감수성 체질을 갖는 경우, 환자는 우울증 또는 기분 장애를 앓기 쉬운 것으로 간주된다. 또한, 환자가 공지된 우울증 또는 기분 장애의 하나 이상의 증상을 갖거나 과거에 우울증 또는 기분 장애의 에피소드를 겪은 경우, 환자는 민감한 것으로 간주된다.
몇 가지 양태에서 본 발명의 병용제는 치료내성 우울증에 유용하다. 기타 양태에서, 본 발명의 병용제는, 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료를 위해 투여되는 경우, 동등한 정도의 우울증의 경감을 달성하는 양으로 항우울제만을 투여하는 경우보다, 더욱 적은 원치않는 부작용을 나타낸다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 병용제는 항우울제 단독인 경우보다 활성이 더욱 급속하게 개시된다.
당업자는, 특히 우울증 및 정신병 장애의 높은 공존질환이 제공되는 한, 본 발명의 병용제는 하나 이상의 정신병 장애 또는 이의 증상의 치료에 사용될 수도 있음을 또한 인지할 것이다. 예를 들면, 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 정신병 장애 또는 에피소드의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항정신병제의 병용제는 편집증형, 혼란형, 긴장형, 및 미분화형을 포함하는 정신분열, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상증 장애, 물질에 의해 유발된 정신병 장애, 및 별도로 명시되지 않은 정신병 장애; L-DOPA-유발된 정신병; 알츠하이머 치매와 연관된 정신병; 파킨슨병과 연관된 정신병; 루이체병과 연관된 정신병; I형 양극성 장애 및 II형 양극성 장애와 같은 양극성 장애 및 순환성 장애; 치매, 및 정신병 특성을 갖는 우울증의 치료에 사용될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 양극성 장애의 치료에 유용하다. 위에서 언급된 정신 장애에 관한 더욱 정확한 기재 사항은 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)]에서 찾을 수 있다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 정신분열증의 치료에 사용된다. 몇 가지 양태에서, 본 발명의 병용제는 양극성 장애의 치료에 사용된다.
꼬리 현수 시험의 유효성 평가
화합물 1
Figure 112008067157187-PCT00019
을 꼬리 현수 시험에서의 본 발명의 화합물의 유효성을 예시하는 데에 사용하였다. 우울증의 직접적인 모델은 아니지만, 꼬리 현수 시험은 약제의 항우울제형 효과를 평가할 수 있는 분석법이다. Prozac(플루옥세틴)과 같은 임상학적으로 효과적인 약물은 당해 분석에 효과적이다. 구체적으로, 당해 약물은 시험 동안 꼬리에 의해 거꾸로 매달린 후에 마우스가 부동 자세로 소비하는 시간의 양을 감소시킨다. 마우스가 정말 우울한 경우에는 측정이 불가능하다. 그러나, 임상학적으로 효과적인 항우울제는 부동성(immobility)을 감소시킨다는 사실은, 모델에게 예측 타당성을 제공한다.
동물
체중 25 내지 35g의 스위스 웹스터(Swiss Webster) 수컷 마우스(찰스 리버(Charles River) 제조)를 당해 연구 전체에서 사용하였다. 당해 마우스를 12시간의 명암 주기(0600h에서의 광)로 유지된 AALAC-공인된 설비에서 우리(cage) 1개당 5개의 그룹으로 수용하고, 음식과 물을 자유롭게 제공하였다. 마우스 12마리로 이루어진 시험 그룹을 불규칙적으로 치료 그룹에 배정하였다. 모든 시험은 오전 9시 정각 내지 정오 사이에, 미국 국립 보건원에 의해 채택 및 배포된 실험동물사용 및 관리에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)[Pub. 85-23, 1985]에 따라 수행하였다.
약물 및 시약
화합물 1 및 파록세틴의 용액을 새로 제조하였으며, 이들을 각각 증류수에 용해시켰다. 모든 약물을 체중 1kg당 10ml의 용적으로 복강내 주사하였다. 시험 30분 전에 조합 치료를 공동처리하였다.
당해 연구에 따르는 방법은 본래 문헌[참조: Steru et al. (1985)]에 기재된 바를 변형시킨 것이었다. 치료한 지 30분이 지난 후에, 실험실용 접착 테이프(VWR 인터내셔날(VWR International) 제조)를 사용하여 꼬리 현수 챔버(메드 어소시에이츠(Med Associates) 제조) 속의 변형 게이지(strain gauge)로 보정된 편평한 금속 바(bar)에, 마우스를 꼬리에 의해 거꾸로 매달았다. 6분의 시험 기간 동안 부동 자세로 소비하는 시간은 자동으로 기록되었다. 마우스 8마리를 별도의 챔버 속에서 동시에 시험하였다. 수집된 데이터는 부동성 시간의 평균으로서 나타내었으며, 최소 유의차(LSD:least significant difference) 사후 시험에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
결과
화합물 1(1mg/kg 또는 3mg/kg)의 투여량은 항우울제형 효과만을 나타내지 않았다. 파록세틴 30mg/kg은 부동성(ns)의 18% 감소만을 나타내었다. 파록세틴 30mg/kg과 화합물 1 1mg/kg 및 3mg/kg의 병용제는 부동성 시간을 각각 24% 및 35%로 감소시켰으며, 이는 파록세틴의 항우울제형 효과의 증대를 의미한다. 도 1을 참조한다.
본 명세서에 인용 또는 기재된 각각의 특허, 특허원 및 문헌들의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 출원인은 본 발명의 다수의 양태들을 제시하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 기타 양태들을 제공하기 위해 본 발명의 기본 구성이 변형될 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 요지는 예시되어 나타낸 특정 양태에 의해서라기 보다는 청구의 범위에 의해 정의되어야 함이 인지될 것이다.

Claims (29)

  1. (a) 하나 이상의 항우울제, (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클 및 (c) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008067157187-PCT00020
    위의 화학식 I에서,
    Figure 112008067157187-PCT00021
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C1 - 6퍼플루오로알킬 또는 -OC1-6퍼플루오로알킬이고,
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 그룹이고,
    R3 및 R4는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 4 내지 8 원 환을 형성하고,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 -R이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112008067157187-PCT00022
    이 단일 결합인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1 - 3퍼플루오로알킬이고, R2가 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C1 - 3퍼플루오로알킬인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2 중의 하나 이상이 -OH인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, -R 및 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화 또는 불포화 5 내지 8원 환을 형성하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ia 또는 I-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물.
    화학식 Ia
    Figure 112008067157187-PCT00023
    화학식 Ib
    Figure 112008067157187-PCT00024
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ic 또는 I-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물.
    화학식 Ic
    Figure 112008067157187-PCT00025
    화학식 Id
    Figure 112008067157187-PCT00026
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물.
    화학식 II
    Figure 112008067157187-PCT00027
    화학식 III
    Figure 112008067157187-PCT00028
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ie 또는 I-f의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물.
    화학식 Ie
    Figure 112008067157187-PCT00029
    화학식 If
    Figure 112008067157187-PCT00030
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물.
    화학식 IV
    Figure 112008067157187-PCT00031
    화학식 V
    Figure 112008067157187-PCT00032
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][ 1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6, 7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]페난트리딘;
    1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디 아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2S)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (2R)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    rel-(4S,7bS,10aS)-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b]-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    rel-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜 타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,1Oa-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;
    (7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 및
    약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하이드로클로라이드 염인, 조성물.
  13. (a) 하나 이상의 항우울제, (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클 및 (c) 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 연속, 동시 또는 별도 투여하기 위한 병용된 제제로서 포함하는, 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료 또는 예방용 제품.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 항우울제가 세로토닌 재흡수 억제제(SRI: serotonin reuptake inhibitor), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NERI: norepinephrine reuptake inhibitor), 병용된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI: monoamine oxidase inhibitor), 모노아민 옥시다아제의 가역성 억제제(RIMA: reversible inhibitor of monoamine oxidase), 포스포디에스테라아제-4(PDE4: phosphodiesterase-4) 억제제, 부신 피질 자극 호르몬 분비 인자(CRF: corticotropin releasing factor) 길항제, 알파-아드레날린수용체(adrenoreceptor) 길항제 및 이들의 병용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물 또는 제품.
  15. 제14항에 있어서, 항우울제가 아디나졸람, 알라프로클레이트, 아미넵틴, 아미트리프틸린, 아미트리프틸린/클로르디아제폭시드 병용제, 아목사핀, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 베푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로프리온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 사이탈로프람, 클레메프롤, 클로미프라민, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 데시프라민, O-데스메틸벤라펙신, 디벤제핀, 도티에핀, 독세핀, 드록시도파, 둘록세틴, 에네펙신, 에사이탈로피암, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루오트라센, 플루옥세틴, 플루복사민, 이다족산, 이미프라민, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 이소카복사지드, 레보프로틸린, 리튬, 리톡세틴, 로페프라민, 마프 로틸린, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미타자핀, 모클로베미드, 몬티렐린, 네브라세탐, 네파조돈, 네포팜, 네타조단, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오로티렐린, 옥사플로잔, 파록세틴, 페넬진, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 프로트립틸린, 레복세틴, 리탄세린, 롤리프람, 셀레길린, 세르클로레민, 세르트랄린, 세티프틸린, 시부트라민, 설부티아민, 설피리드, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아넵틴, 티플루카빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라펙신, 베랄리프리드, 빌록사진, 비퀴알린, 지멜리딘, 조메트라핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 병용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물 또는 제품.
  16. 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자에게 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  17. 불안증을 앓는 환자에게 불안 감소량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, 불안증을 앓는 환자의 치료방법.
  18. 정신 장애를 앓는 환자에게 불안 감소량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하는, 정신 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 환자가 정신분열증을 앓는, 정신 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  20. 제18항에 있어서, 환자가 양극성 장애를 앓는, 정신 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  21. 제16항에 있어서, 항우울제가 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NERI), 병용된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다아제의 가역성 억제제(RIMA), 포스포디에스테라아제-4(PDE4) 억제제, 부신 피질 자극 호르몬 분비 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레날린수용체 길항제 및 이들의 병용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  22. 제16항에 있어서, 항우울제가 아디나졸람, 알라프로클레이트, 아미넵틴, 아미트리프틸린, 아미트리프틸린/클로르디아제폭시드 병용제, 아목사핀, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 베푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로프리온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 사이탈로프람, 클레메프롤, 클로미프라민, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 데시프라민, O-데스메틸벤라펙신, 디벤제핀, 도티에핀, 독세핀, 드록시도파, 둘록세틴, 에 네펙신, 에사이탈로피암, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루오트라센, 플루옥세틴, 플루복사민, 이다족산, 이미프라민, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 이소카복사지드, 레보프로틸린, 리튬, 리톡세틴, 로페프라민, 마프로틸린, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미타자핀, 모클로베미드, 몬티렐린, 네브라세탐, 네파조돈, 네포팜, 네타조단, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오로티렐린, 옥사플로잔, 파록세틴, 페넬진, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 프로트립틸린, 레복세틴, 리탄세린, 롤리프람, 셀레길린, 세르클로레민, 세르트랄린, 세티프틸린, 시부트라민, 설부티아민, 설피리드, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아넵틴, 티플루카빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라펙신, 베랄리프리드, 빌록사진, 비퀴알린, 지멜리딘, 조메트라핀, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 병용제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  23. 제16항에 있어서, 조성물이 경구 투여되는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  24. 제16항에 있어서, 환자가 우울증을 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  25. 제16항에 있어서, 환자가 불안증을 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  26. 제16항에 있어서, 환자가 정신 장애를 추가로 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  27. 제26항에 있어서, 환자가 정신분열증을 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  28. 제26항에 있어서, 환자가 양극성 장애를 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
  29. 제16항에 있어서, 환자가 조발성 또는 만발성이고 비정형 특징을 갖거나 갖지 않는 기분부전 장애; 조발성 또는 만발성이고 우울한 기분을 동반하는 알츠하이머형 치매; 우울한 기분을 동반하는 혈관 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제에 의해 유발된 장애; 우울한 형태의 정신분열정동 장애; 및 우울한 기분을 동반하는 적응 장애; 및 이들의 조합 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기분 장애를 앓는, 우울증 또는 기분 장애를 앓는 환자의 치료방법.
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