KR20080095877A - 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도 - Google Patents

아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도 Download PDF

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지그프리드 슈텐겔린
마티아스 고셀
게르하르트 헤슬러
토르슈텐 학크
페트라 레니그
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 및 이의 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 이들의 제조방법, 본 발명의 하나 이상의 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로퀴놀리논 또는 이의 유도체를 포함하는 약제, 및 본 발명의 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 및 이의 유도체의 MCH 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논, MCH 길항제, 비만 치료, 당뇨병 치료

Description

아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도{Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments}
본 발명은 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 및 이의 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 이의 제조 방법, 하나 이상의 본 발명의 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 또는 이의 유도체를 포함하는 약제, 및 본 발명의 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 및 약제로서 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
본원에 기술된 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논 및 이의 유도체와 전체적인 구조에서 유사하고 약리학적 효과를 갖는 화합물이 선행 분야에 기술되어 있다. 따라서, 예를 들면, 제WO 01/72712호는 치환된 이소퀴놀리논 기본 구조를 갖는 인자 Xa의 억제제를 기술하고 있다. 제WO 2005/103039호는 비만 치료를 위한 MCH-길항 효과를 갖는 2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘을 기술하고 있다.
비만 치료를 위한 MCH-길항 효과를 갖는 화합물은 선행 분야에 기술되어 있다(예를 들면: 제WO2005047293호, 제WO2004092181호, 제WO2005103039호, 제WO2004024702호, 제WO2005042541 호, 제WO2003033476호, 제WO2003033480호, 제WO2001021577호, 제WO2003035624호, 제WO2002089729호, 제WO2002006245호, 제WO2002002744호, 제WO2002057233호, 제WO2003045313호, 제WO2003097047호, 제WO2002010146호 및 제WO 2003087044호).
본 발명은 포유동물에서 체중 감소를 가져오고 비만 및 당뇨병과 이들의 다양한 합병증의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 밝혀졌다. 특히, 당해 화합물은 MCH1R의 길항작용에 주목할만 하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008058098754-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R1', R1'' 및 R1'''는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11), (C(R12)(R13))X-O(R14)이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CO(C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
여기서, 바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 모든 라디칼 R1, R1', R1'' 및 R1'''가 H이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R3과 R4, R5와 R6은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 환을 형성하며, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R8, R10, R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R12, R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이며;
R14는 H, (C1-C6)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(Co-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 특히 매우 바람직하게는 H이며;
R15, R16, R17, R18, R19, R21은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나;
R15 및 R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 및 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R20, R22, R23은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이며;
R24, R25는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R26은 H, (C1-C6)-알킬, 아릴이며; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고;
x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
Y는 C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29')이고; 바람직하게는 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이며;
R27, R27', R28, R28', R29, R29'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이며, 특히 바람직하게는 H이고;
X는 S, O, C(R30)=C(R30')이며; 바람직하게는 S, C(R30)=C(R30')이고; 특히 바람직하게는 C(R30)=C(R30')이며;
R30, R30'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
A는 결합이거나 또는 1 내지 8개 구성원을 갖는 링커(linker)이고, 여기서, 구성원은 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로프로필렌 및 C≡C으로 이루어진 그룹 중에서 선택되어, 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하고;
바람직하게는 결합이거나 또는 1 내지 6개 구성원을 갖는 링커이고, 여기서, 구성원은 O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 및 C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택되어, 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하며;
특히 바람직하게는 결합이거나 또는 1 내지 5개 구성원을 갖는 링커이고, 여기서, 구성원은 O, N(R31), CO, C(R32)(R33) 및 C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택 되어, 화학적으로 합당한 라다킬을 형성하고;
매우 특히 바람직하게는 결합이거나, 또는 1 내지 5개 구성원을 갖는 링커이고, 여기서, 구성원은 O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택되어, 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하고, 여기서, 링커는 O-CO 그룹을 포함하지 않으며;
R31, R34, R34'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)알킬이고;
R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이며;
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리-또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41 )CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹 중 에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
특히 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41 )CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
Q는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리-또는 스피로사이클릭의 포화되거나 또는 부분 불포화된 환 구조이며, 여기서, 이 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나 또는 브릿지(bridge)될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))O-R47, CO(C(R45)(R46))P-R48중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서, Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하고;
Q는 바람직하게는 그룹 Q의 환 질소 원자를 통해 그룹
Figure 112008058098754-PCT00002
에 연결되며;
R44는 H, (C1-C8)-알킬이고;
R45, R46은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H이며;
o, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4이며;
R47, R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소, OH중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환이며;
R49, R50, R51. R52, R55, R56은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R49 및 R50은 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R53, R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O(C1-C8)-알킬이거나; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자외에 N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
R53은 바람직하게는:
H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 바람직하게는:
(C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이거나; 또는
R53 및 R54는 바람직하게는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 4 내지 10원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R53, R54는 매우 특히 바람직하게는:
(C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환은 질소 원자외에 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이거나; 또는
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
R60, R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원의 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있으며;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)- 알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원의 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있으며;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 이의 라세메이트, 거울상이성체가 풍부한 혼합물 및 순수한 거울상이성체 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 유사한 구조의 화합물과 비교하여 높은 활성을 갖는 동시에 수성 매질중 개선된 가용성을 나타내는데 있어 주목할 만하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 hERG 채널의 적게 차단한다는데 있어 주목할만하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 선행 분야의 화합물과 비교하여 개선된 대사 안정성을 나타낸다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R281 R29, R29, R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R76, R77 및 R78내 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 및 측쇄일 수 있고/있거나 (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 치환체로 임의 치환될 수 있다. 이는 또한, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 다른 그룹의 일부, 예를 들면, 알콕시 그룹의 일부(예를 들면, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬의 경우)인 경우에 적용된다. 적합한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이며, 특히 바람직하게는 불소이다.
알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 여기에는 이들 라디칼의 n-이성체 및 측쇄 이성체 둘다, 예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 달리 기술하지 않는 한, 용어, 알킬은 또한 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들면, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 할로겐으로 치환된 알킬 그룹의 예는 CF3, CHF2, CH2F, 3-플루오로프로프-1-일, 2,2,1,1-테트라플루오로에틸과 같은 불소화된 알킬 그룹니다. 또한 추가의 치환체가 알킬 라디칼의 어떠한 바람직한 위치에 존재하는 것도 가능하다. 달리 정의하지 않는 한, 알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
본원의 문맥에서 사이클로알킬은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬(사이클로알킬로 다시 치환된 알킬)을 의미하며, 여기서, 사이클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 경우에 따라, 데칼리닐, 노르보르나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐과 같은 폴리사이클릭 환 시스템이 또한 가능하다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 알킬 라디칼에 대해 상기 예로써 나열된 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이다.
사이클로알케닐은 본원의 문맥에서 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐알킬 라디칼(사이클로알케닐로 치환된 알킬)을 의미하며, 이는 3개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄내에 1 내지 3개의 접합(conjugating)되거나 또는 접합되지 않은 이중 결합(예를 들면, 또한 알크- 디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼), 바람직하게는 1개의 이중 결합을 지닐 수 있다. 알키닐 라디칼의 경우 3중 결합에 대해서도 동일하게 적용된다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나 또는 알킬 라디칼에 대해 위의 실시예로서 나열한 바와 같이 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
아릴은 본 발명에서 환 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물로부터 기원한 라디칼을 말한다. 아릴이 모노사이클릭이 아닌 시스템을 말하는 경우, 포화된 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화된 형태(예를 들면, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)가 또한, 각각의 형태가 공지되어 있고 안정한 경우, 제2 환에 대해 가능하다. 용어 아릴은 또한 본 발명에서 예를 들면, 바이사이클릭 라디칼을 포함하며, 이들 환 둘다는 방향족 및 바이사이클릭 라디칼이고, 여기서, 단지 하나의 환 만이 방향족이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다. 달리 정의하지 않는 한, 아릴 라디칼은 바람직하게는 치환되어 있지 않다. 아릴은 특히 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴 라디칼은 환 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물로부터 기원한 라디칼을 의미한다. 기타의 경우, 아릴 라디칼에 대해 이루어진 당해 기술은 헤테로아릴 라디칼에도 적용된다.
"트리사이클"은 1개 이상의 결합으로 함께 연결된 3개의 환을 가진 구조를 의미한다. 이러한 시스템의 예는 3개의 환을 가진 융합 시스템 및 환 시스템상에 융합된 스피로사이클이다.
폴리사이클릭 그룹(바이-, 트리-또는 스피로사이클릭 환 구조)는, 본원의 문맥에서 스피란으로부터 기원하고, 융합된 환 시스템 또는 브릿지된 환 시스템인 그룹을 의미한다. 스피란은 일반적으로 단지 하나의 탄소 원자를 갖는 2개의 환의 경우 중요하며 2개 환의 환 면은 서로 수직이다. 융합된 환 시스템에서, 2개의 환은 서로 이들이 공통적으로 2개의 원자를 갖는 방식으로 함께 연결되어 있다. 연결의 이러한 유형은 "오르토 융합"을 포함한다. 브릿지된 환 시스템은 환의 2개의 인접하지 않은 원자 사이의 환 탄소 원자의 브릿지 및/또는 헤테로원자의 브릿지를 갖는 환 시스템이다.
"화학적으로 합당한 라디칼"은, 본원의 문맥에서 실온 및 대기압에서 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명의 내용에서, 화학식 I의 화합물에서 그룹 A의 정의에 "화학적으로 합당한 라디칼"은 바람직하게는 그룹의 개개의 구성원 사이에 헤테로원자-헤테로원자 결합을 지니지 않는 그룹을 의미한다.
"비방향족" 환은 본원의 내용에서 바람직하게는 포화되거나 또는 부분 불포화된 환을 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 따른 부분 불포화된 환은 하나 또는 경우에 따라, 다수의 이중 결합을 지니지만, 부분 불포화된 환은 방향족이 아니다. 용어 "비방향족"은 본원의 내용에서 또한 "비헤테로방향족" 환을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화 학식 I의 화합물은 이들의 라세메이트, 거울상이성체가 풍부한 혼합물, 순수한 거울상이성체, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 이성체 형태 모두를 포함한다. 이러한 이성체 형태는 심지어 일부 경우에 기술되어 있지 않다고 하더라도, 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 수중 가용성이 초기 또는 기본 화합물의 수중 가용성보다 높은 수중 가용성으로 인하여, 의학적 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온이어야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 환산과 같은 무기 산의 염, 및 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘 염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
예를 들어, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용 중간체로서 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용시 사용하기 위한 중간체로서 유용하므로 본 발명의 구성에 속한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체를 말하며, 예를 들어, 에스테르는, 예를 들면 사람과 같은 포유동물에 투여시 직접 또는 간접적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있다.
생리학적으로 작용성인 유도체는 또한 예를 들면, 문헌(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61)에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 전구약물 자체는 활성이거나 또는 활성이 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 구성내에 속하며 본 발명의 추가의 측면이다.
이후 "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 참조는 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 말한다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물내에 1회 이상 존재할 수 있는 경우, 이들 모두는 서로 독립적으로 기술된 의미를 지닐 수 있으며 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
화학식 I에서 기호는 서로 독립적으로 다음의 의미를 지닌다:
R1, R1', R1'', R1'''는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CO(C1-C6)-알킬이고;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬이며;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬이고;
특히 바람직하게는 H, F, 메틸, O-메틸, CO-메틸이며; 여기서 바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 모든 라디칼 R1, R1', R1" 및 R1'''는 H이다.
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
특히 매우 특히 바람직하게는 H이다.
Y는 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고; 여기서,
R27, R27', R28, R28'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고, 특히 바람직하게는 H이다.
X는 S, C(R30)=C(R30')이고; 바람직하게는 C(R30)=C(R30')이며; 여기서,
R30, R30'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 특히 매우 특히 바람직하게는 H이다.
A는 결합이거나, 또는 O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 6개의 구성원을 지님으로써 화학적으로 합당한 라디칼을 생성시키는 링커이며;
특히 바람직하게는 결합이거나, 또는 O, N(R31), CO1 C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 구성원을 지님으로써 화학적으로 합당한 라디칼을 생성하는 링커이고;
매우 특히 바람직하게는 결합이거나 또는 O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡ C로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 구성원을 지님으로써 화학적으로 합당한 라디칼을 생성하는 링커이며, 여기서, 당해 링커는 O-CO 그룹을 포함하지 않고;
특히 바람직하게는 결합, O, NH, CH(OH), CH2, CO, C≡C, HC=CH, CH2-O, CH(CH3)-O, CO-CH(CH3)-O, CO-NH, NH-CO, N(CH3)-CO, COCH2O, CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-C≡C , COCH2CH2O이고; 특히 매우 바람직하게는 O, NH, CH(OH), CH2, CO, C≡C, HC=CH, CH2-O, CH(CH3)-O, CO-CH(CH3)-O, CO-NH, NH-CO, N(CH3)-CO, COCH2O, CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-C≡C, COCH2CH2O이고; 여기서
R31, R34, R34'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이다.
B는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노, 바이-, 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 추가로 치환될 수 있으며;
특히 바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이며, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 환을 형성하며, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, B는
H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리-또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬중 하나 이상 의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 비방향족 환이며, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41 )CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있으며;
특히 바람직하게는 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 그룹
Figure 112008058098754-PCT00003
중에서 선택된 모노사이클릭 환이고,
여기서, 당해 환 시스템은 F, CF3, CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 옥소, 하이드록시, SO2-메틸로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며; 특히 매우 바람직하게는 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 그룹
Figure 112008058098754-PCT00004
중에서 선택된 모노사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, 메틸, 에틸, 메톡시, 하이드록시로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며; 여기서,
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43은 위에서 언급한 의미를 지닌다.
특히 바람직한 양태는
B-A가
Figure 112008058098754-PCT00005
또는
Figure 112008058098754-PCT00006
의 의미를 갖고, 여기서, 상기 환은 메틸 또는 OH로 1회 치환될 수 있는 화합물이다.
추가로 특히 바람직한 양태는 B-A가
Figure 112008058098754-PCT00007
또는
Figure 112008058098754-PCT00008
의 의미를 갖는 화합물이다.
Q는 하나의 질소 원자와, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭의 포화되거나 또는 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 당해 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나 또는 브릿지될 수 있으며, 여기서, 환 시스템은 치환체 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))O-R47, CO(C(R45)(R46))P-R48 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서, Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하고; Q는 바람직하게는 그룹
Figure 112008058098754-PCT00009
에 그룹 Q의 환 질소 원자를 통해 연결되며; 여기서,
R44는 H, (C1-C8)-알킬이고;
R45, R46는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬; 특히 바람직하게는 H이고;
o, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4이며;
R47, R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51 )CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 환 시스템이며, 당해 환 시스템은 하나 이상의 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소, OH로 치환될 수 있으며;
R49, R50, R51. R52. R55, R56은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R49 및 R50은 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 내지 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R53은 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬, CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이거나; 또는
R53 및 R54는 바람직하게는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 당해 환은, 질소 원자외에 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R53, R54는 매우 특히 바람직하게는:
(C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이거나; 또는
R69 및 R70은, 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며; 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4이고; 특히 바람직하게는 0, 1, 2이며; 매우 특히 바람직하게는 0, 1이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이며;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, Q는:
하나의 질소 원자 및 N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 포화되거나 또는 부분 불포화된 환 구조물이고, 당해 환 구조물은 스피로-연결되어 있거나, 융합되거 있거나 또는 브릿지되어 있고, 여기서, 환 시스템은 (C(R45)(R46))O-R47로 치환될 수 있으며, 여기서, Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하고, Q는 그룹
Figure 112008058098754-PCT00010
에 그룹 Q의 환 질소 원소를 통해 연결되며, 여기서,
R45, R46은 서로 독립적으로 H1 (C1-C6)-알킬이고; 바람직하게는 H이고;
o, p는 0, 1이며; 바람직하게는 0이고;
R47은 N(R53)(R54)이며;
R53, R54는
(C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있으며;
R58, R59, R64, R67은 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환이고, 당해 3 내지 12원의 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 지닐 수 있으며;
R74, R76, R77은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 또한 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, Q는:
화학식
Figure 112008058098754-PCT00011
의 그룹이고,
여기서, 환 D는 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클; 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 6 내지 11원의 아자바이사이클 또는 스피로사이클을 지니고;
Q는 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00012
이며,
여기서, 당해 그룹은, R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않으며;
Q는 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00013
이고;
여기서, 상기 그룹은 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않으며;
Q는 매우 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00014
이고,
여기서, 상기 그룹은, R53외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않으며;
추가로 Q는 매우 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00015
이고,
여기서, 상기 그룹은, R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않으며;
추가로 Q는 매우 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00016
이고,
여기서, 상기 그룹은 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
Q는 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00017
이고,
여기서, 상기 그룹은 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 상술한 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
여기서, 라디칼 R45, R53 및 R54 및 색인 o는 위에서 기술한 의미를 지닌다.
추가의 바람직한 양태에서,
R53은 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(C(R61)(R62))rR63, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬이고;
R54는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이거나; 또는
R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
R45는 H, (C1-C6)-알킬이고;
q, r은 0, 1, 2, 3, 4이며;
R60, R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6C6)-알킬과 같은 추가의 치환체로 치환될 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서,
R53, R54는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; 또는
R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 양태에서,
R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 6 내지 10원의 바이- 또는 스 피로사이클릭의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 치환체 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서, Y 및 X는 다음의 의미를 갖는다:
Y는 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고; 여기서,
R27, R27', R28, R28'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이며, 특히 바람직하게는 H이고;
X는 C(R30)=C(R30')이며; 여기서,
R30, R30'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
특히 매우 특히 바람직하게는 H이며;
화학식 I의 화합물의 추가의 라디칼 및 그룹은 위에서 기술한 의미를 지닌다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서, Y 및 X는 다음 의미를 갖는다:
Y는 C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29')이고; 바람직하게는 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이며;
R27, R27', R28, R28', R29, R29'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 바람직하게는 H이며;
X는 S, O이고; 바람직하게는 S이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서, Y 및 X는 다음 의미를 갖는다:
Y는 C(R29)=C(R29')이고;
R29, R29'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이며; 바람직하게는 H이고;
X는 S, O, C(R30)=C(R30')이며; 바람직하게는 S, C(R30)=C(R30')이고;
R30, R30'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (CR24R25)x'-O(R26)이고;
바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
특히 매우 특히 바람직하게는 H이다.
추가로 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008058098754-PCT00018
상기 화학식 Ia에서,
Q는 그룹
Figure 112008058098754-PCT00019
이고,
그룹
Figure 112008058098754-PCT00020
내 환 D는 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭 5 내지 7원의 아자사이클릭; 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 6 내지 11원의 아자바이사이클 또는 스피로사이클이며;
Q는 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00021
이고,
여기서, 상기 그룹은, R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 위에서 기술한 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
Q는 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00022
이고
여기서, 상기 그룹은, R53 및 R54외에 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 위에서 기술한 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
Q는 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00023
이고, 여기서, 상기 그룹은, R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 위에서 기술한 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
Q는 매우 특히 바람직하게는:
Figure 112008058098754-PCT00024
이며, 여기서, 상기 그룹은, R53외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 상기 그룹 Q는 바람직하게는 추가의 치환체를 지니지 않고;
R45는 H, (C1-C6)-알킬이며; 바람직하게는 H이고;
o는 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며; 바람직하게는 O, 1, 2이고; 특히 바람직하게는 O, 1이며; 매우 특히 바람직하게는 O이고;
R53, R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O(C1-C8)-알킬이거나; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 치환체 F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R53은 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-O(C1-C8)-알킬, CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)- 알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이거나; 또는
R53 및 R54는 바람직하게는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R53, R54는 매우 특히 바람직하게는:
(C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나; 또는
R53 및 R54는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이-또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소 원자외에, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 당해 헤테로사이클릭 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2(C1-C6)-알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이거나; 또는
R69 및 R70은, 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한, 질소 원자외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60, R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환이고, 당해 환은 N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환이며, 당해 환은 N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 3 내지 12원의 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있으며;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이거나; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한, 질소 원자외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
화학식 Ia의 화합물내 추가의 라디칼 및 그룹은 위에서 기술한 의미를 지닌다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서,
Q는 그룹
Figure 112008058098754-PCT00025
이고, 여기서, 그룹
Figure 112008058098754-PCT00026
는 위에서 기술한 의미를 지니며;
X는 S 또는 O이고; 바람직하게는 S이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008058098754-PCT00027
상기 화학식 Ib에서,
X는 S 또는 O이고; 바람직하게는 S이며;
Q는
Figure 112008058098754-PCT00028
이고, 여기서,
Figure 112008058098754-PCT00029
는 위에서 기술한 의미를 지니며;
화학식 Ib의 화합물에서 추가의 라디칼 및 그룹은 위에서 기술한 의미를 지닌다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서, Y, X 및 Q는 다음 의미를 갖는다:
Y는 C(R29)=C(R29')이고; 여기서,
R29, R29'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐이며; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 H이고;
X는 C(R30)=C(R30')이며; 여기서,
R30, R30'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cl-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이며;
특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, 0-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이며;
특히 매우 특히 바람직하게는 H이고;
Q는 그룹
Figure 112008058098754-PCT00030
이고, 여기서, 그룹
Figure 112008058098754-PCT00031
는 위에서 기술한 의미를 지닌다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008058098754-PCT00032
상기 화학식 Ic에서,
라디칼 및 그룹은 위에서 기술한 의미를 지니고, 여기서,
Q는 위에서 기술한 의미를 지닌 식
Figure 112008058098754-PCT00033
의 그룹이다.
본 발명의 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R29)=C(R29')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가
Figure 112008058098754-PCT00034
이고;
R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60인 화합물이다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 화합물은
Y가 C(R29)=C(R29')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 N(R53)를 포함하는 포화된 6 내지 11원의 아자스피로사이클이고;
R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60인 화합물이다.
본 발명의 추가로 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R29)=C(R29')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
R53, R54가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60이거나; 또는 R53 및 R54가, 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
본 발명의 추가로 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이며;
X가 C(R30)=C(R30')이고;
Q가
Figure 112008058098754-PCT00035
이고;
R53이 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60이며;
R58, 59가 서로 독립적으로 H, OH이고;
q, r이 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4이며;
R60, R63이 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환이 O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 당해 3 내지 12원 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 N(R53)를 포함하는 포화된 6 내지 11원 스피로사이클이고;
R53이 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60이며;
R58, 59가 서로 독립적으로 H, OH이고;
q가 1, 2, 3, 4이며;
R60, R63이 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환이고, 당해 환이 O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 당해 3 내지 12원의 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 N(R45((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭 5 내지 7원의 아자사이클이고;
R45가 H이고;
o가 0, 1, 2이며;
R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60이며;
R54가 (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R57), CO(C(R61 )(R62))r-R63이고;
R58, 59가 서로 독립적으로 H, OH이며;
q가 1, 2, 3, 4이고;
R60, R63 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이며, 여기서, 당해 환이 헤테로 원자를 포함하지 않고, 당해 3 내지 12원 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-O-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 추가로 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이며;
R45가 H이고;
o가 0, 1, 2이며;
R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60이고;
R54가 (C(R58)(R59))q*-R60이며;
q*가 O이고;
R60'가 SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 환이 헤테로원자를 포함하지 않으며, 당해 3 내지 12원 환이 치환체 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
R45가 H이며;
o가 0, 1, 2이고;
R53 및 R54가, 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 내지 6원의 모노사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 추가로 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
o가 0, 1, 2이며;
R53 및 R54가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 또는 7-원의 모노사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
본 발명의 추가의 매우 특히 바람직한 양태는
Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
X가 C(R30)=C(R30')이며;
Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이며;
R53 및 R54가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 6 내지 10원의 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 방법은 하기 실시예에 언급되어 있다(참조: 특히 방법 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AH, AI, AJ, AK, AL 및 반응식 1 내지 5).
화학식 I의 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 신규의 반응 순서는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 다음 단계를 포함한다:
i) 오르토 위치에서 알킬화된, 바람직하게는 메틸화된 방향족 카복실산을 디메탈화(dimatallation)시켜 2가 음이온(dianion)을 형성시키고고, 형성된 2가 음이 온을 알데하이드 또는, 파라포름알데하이드와 같은 알데하이드를 유리시키는 시약으로 트래핑시켜 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에 하이드록시 알킬 치환체를 갖는 상응하는 치환된 방향족 카복실산을 수득하고, 경우에 따라, 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에서 하이드록시알킬 치환체를 갖는 치환된 방향족 카복실산으로부터 물을 제거하여 상응하는 바이사이클릭 락톤을 제조하는 단계;
ii) 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에서 하이드록시알킬 치환체를 갖는 치환된 방향족 카복실산, 또는 경우에 따라, 상응하는 바이사이클릭 락톤을 할로겐화제와 후속 반응시켜 상응하는 할로알킬-치환된 아로일 할라이드를 수득하는 단계;
iii) 할로알킬-치환된 아로일 할라이드를 1급 방향족 아민과 후속적으로 반응시키고, 수득된 반응 생성물을 염기를 첨가하여 후속 폐환반응시켜 피리돈-융합된 방향족 화합물을 수득하는 단계; 및
iv) 경우에 따라, 피리돈-융합된 방향족 화합물을 추가로 반응시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 치환 패턴에 따라서, 목적하는 화합물은 단계 iii)에서의 반응 후에 직접 수득되거나, 또는 추가의 반응(단계 iv))가 경우에 따라 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 요구된다. 앞서의 방법의 개개 단계를 수행하기에 적합한 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
상기 단계의 바람직한 양태 및 당해 단계에 사용된 출발 물질의 제조는 하기 숙련가에게 공지되어 있으며 상기 반응식 및 방법, 및 실시예에서 예로서 언급된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 MCH 수용체 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 MCH1R의 활성 조절인자로서 특히 적합하다.
에너지 균형을 수득하기 위한 MCH의 역활은 잘 보고되어 있다(참조: Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11).
또한, MCH 길항제는 예를 들면, 흥분 상태, 우울증과 같은 중추 관련 질환에 있어 유익한 영향을 미칠 수 있다(참조: Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511 ; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300).
이러한 유형의 화합물은
1. 비만,
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(이와 관련된 후유증의 예방 포함)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
이와 관련하여 추가의 측면에서
-고혈당증,
-인슐린 내성의 개선,
-당 내성 개선,
-췌장 β 세포의 보호
-거대 및 미세혈관 질환의 예방,
3. 고지혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상경화증, 관상심장병, 심혈관 질환 등, 특히 하나 이상의 다음 인자들로 특징화되는 것들(이에 제한되지 않음):
-높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도
-낮은 HDL 콜레스테롤 농도.
4.-혈전증, 과응고성 및 혈전 촉진 상태(동맥 및 정맥)
-고혈압
-예를 들면, 심근경색, 고혈압 심장병 또는 심장근육병증(이에 제한되지는 않음)과 같은 심부전과 같은 대사 증후군과 관련될 수 있는 각종의 기타 상태.
5.-우울증
-흥분 상태
-일주기의 교란
-감정 질환(affection disorder)
-정신분열증
-중독성과 같은 정신의학적 징후의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 요구된 용도, 투여 유형 및 환자의 임상 상태에 따른다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 및 체중 kg당 0.001 mg 내지 100 mg (통상적으로 0.01 mg 내지 50 mg), 예를 들면 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들면, 0.001 mg 내지 1.0 mg/kg이며, 이는 kg 및 분당 10 ng 내지 100 ng의 주입으로 적합하게 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 주입 용액은 예를 들면, 밀리리터당 0.1 ng 내지 10 mg, 통상적으로 1 ng 내지 10 mg이다. 단일 투여량은 예를 들면, 활성 성분 1 mg 내지 10 g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들면, 1 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제와 같이 경구 투여될 수 있는 단일-투여량 제형은 예를 들면, 0.05 내지 1000 mg, 통상적으로 0.5 내지 600 mg을 함유할 수 있다. 위에서 기술한 상태의 치료요법을 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수 있으나, 이들은 바람직하게는 허용되는 담체와의 약제학적 조성물의 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분과 혼용되며 환자의 건강에 유해하지 않다는 측면에서 허용되어야만 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있으며 바람직하게는 단일 투여량으로서, 예를 들면 정제로서 화합물과 함게 제형화되며, 이는 활성 성분을 0.05% 내지 95 중량% 함유한다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하는, 다른 약제학적 활성 물질이 유사하게 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 성분들을 약력학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진 공지된 약리학적 방법중 하나로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 비록 가장 적합한 투여 유형이 각각의 개개 경우에 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화 합물의 특성에 의존한다고 해도, 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 혈관내) 투여에 적합한 것들이다. 제피 제형(coated formulation) 및 제피된 서방성 제형 또한 본 발명의 영역내에 속한다. 산- 및 위장-내성 제형을 제공하는 것이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들면, 캅셀제, 카쉐제, 흡입가능한 정제 또는 정제와 같은 별개의 단위 형태일 수 있으며, 이들 각각은 규정된 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하고; 산제 또는 입제로서; 수성 또는 비수성 액체중 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중 오일 또는 유중 수 유액으로서의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(이는 하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단게를 포함하는 어떠한 적합한 약제학적 방법으로도 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 성형시켜 제조한다. 따라서, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가의 성분들과 함께 압착시키거나 주조하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 화합물을, 경우에 따라, 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표현 활성/분산제를 적합한 기계 속에서 자유-유동 형태, 예를 들면, 산제 또는 과립으로 타정하여 제조할 수 있다. 주조된 정제는 분말형태 이고 불황성 액체 희석제로 습윤화시킨 화합물을 적합한 기계속에서 주조하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 풍미제, 일반적으로 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트를 함유하는 흡입가능한 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로즈와 같은 불활성 기재 및 아라비아 검 속에 화합물을 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 의도된 복용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인, 바람직하게는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는, 비록 투여가 또한 피하내, 근육내 또는 경피내 주사로 수행된다고 하더라도, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득되는 용액을 멸균 및 혈액과 등장성이도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5 중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-투여량 좌제의 형태이다. 이들은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고 수득되는 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
피부상의 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 분무제, 에어로졸제 또는 오일제의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 2개 이상의 이들 물질의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀접하게 접촉시키기에 적합한 단일 패취의 형태일 수 있다. 이러한 패취는 적합하게는 경우에 따라 완충시키고/시키거나, 용해시키고/시키거나 접착제 속에 분산시키거나 또는 중합체 속에 분산시킨 수용액중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특히 활성 성분을 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같은 전기수송(electrotransport) 또는 이온수송(iontophoresis)에 의해 방출시키는 것도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사작용시 유리한 효과에 의해 구별되며, 이들은 체중 감소 및 포유동물에서 체중 감소 후 일어날 수 있는 감소된 체중을 유지시키는 유리한 효과 및 식욕 억제제로서 구별된다. 당해 화합물은 이들의 낮은 독성, 대사 효소에 대한 작은 효과 및 이들의 거의 없는 부작용으로 인해 선택적인 MCH1R 길항제로서 구별된다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 hERG 채널을 적게 차단하는 것으로 주목할 만하다. 또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 수성 시스템속에서의 주목할만하게 가용성이므로 약제 개발에 특히 적합하다. 약리학적 효과는 또한 허용성이 우수한 비히클로부터 경구 투여 후 생체내 시험 모델에서 달성된다.
화합물은 단독으로 또는 다른 체중-감소 또는 식욕 억제 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 또한, 이러한 유형의 식욕억제 활성 성분은 예를 들면, 체중-감소제/식욕 제어제하의 문헌(참조: Rote Liste, chapter 01)에 언급되어 있으며, 또 한 유기체의 에너지 전환을 증가시키는 활성 성분을 포함할 수 있으므로 체중 감소를 가져올 수 있거나 또는 유기체의 일반 대사과정에 영향을 미침으로써 칼로리 흡수를 증가시키는 것들은 지방 축적의 증가를 초래하지 않으며 정상적인 칼로리 흡수는 유기체의 지방 축적을 감소시킨다. 이 화합물은 과도한 체중 또는 비만의 예방, 특히 치료에 적합하다. 화합물은 또한 제II형 당뇨병, 죽상경화증의 예방, 및 특히 치료, 및 지질 대사과정을 정상화시키고 고혈압을 치료하는데 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 예를 들면, 대사 장애 또는 이와 흔히 관련된 장애에 있어 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는
1. 혈당을 낮추는 약제, 항당뇨병제,
2. 이상지혈증의 치료를 위한 활성 성분,
3. 항죽상경화증성 약제,
4. 항비만제,
5. 소염 활성 성분,
6. 악성 종양 치료를 위한 활성 성분,
7. 항혈전증 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전의 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 유발된 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예 방용 활성 성분,
11. 신경변성 상태의 치료용 활성 성분,
12. 중추 신경계의 질병의 치료를 위한 활성 성분,
13. 약제-, 니코틴- 또는 알코올 중독의 치료를 위한 활성 성분,
14. 진통제
이들은 특히 효과에 있어서 상승 효과를 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 합해질 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분을 환자에게 별개로 투여하거나 또는 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 속에 존재하는 배합 생성물의 형태로 일어날 수 있다.
배합 생성물에 적합한 활성 성분의 예는 하기에 나열한다:
문헌(참조: Rote Liste 2006, chapter 12)에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌9참조: Rote Liste 2006, chapter 1)에 언급된 모든 체중-감소제/식욕 억제제; 문헌(참조; Rote Liste 2006, chapter 58)에 언급된 모든 지질-저하제. 이후에 언급된 모든 활성 성분들은 문헌(참조: USP Dictionary of USAN 및 International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001)에 기술되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®(참조: www.lantus.com) 또는 Apidra®(HMR 1964) 또는 제WO2005005477호[노보 노르디스크(Novo Nordisk)]에 기술된 것들, 속효성 인슐린(참조: 미국 특허 제6,221,633호), 흡입가능한 인슐린, 예를 들면, Exubera® 또는 경구 인슐린, 예 를 들면, IN-105[노벡스(Nobex) 제조원] 또는 Oral-lynTM[게네렉스 바이오테크놀로지(Generex Biotechnology) 제조원], GLP-1-유도체, 예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드 또는 제WO98/08871호 또는 제WO2005027978호(노보 노르디스크 아/에스), 제WO01/04156호[제알랜드(Zealand)] 또는 제WO00/34331호[뷰포-립센(Beaufour-lpsen)]에 기술된 것들, 프라믈린타이드 아세테이트[심믈린; 아밀린 파마슈티칼스(Amylin Pharmaceuticals) 제조원], 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 성분은 바람직하게는
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티나이드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성화제,
프럭토즈-1,6-비스포스파타제의 억제제,
글루코즈 수송체 4(GLUT4)의 조절인자,
글루타민-프럭토즈-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 효능제, 예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스의 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기술된 것들과 같은 칼륨 채널 개방제,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감작화제,
글루코즈신합성 및/또는 글루코즈분해를 자극시키는데 관여하는 간 효소의 억제제,
당 흡수, 당 수송 및 당 재흡수의 조절인자,
11β- HSD1의 억제제,
단백질 타이로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존성 글루코즈 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절인자,
항고지혈 활성 성분 및 항지질혈증 활성 성분과 같은 지질 대사작용을 변경시키는 화합물,
음식 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절인자 및
베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 에제티미베, 티퀘사이드, 파마쉐사이드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; 포르베스 메디-테크(Forbes Medi-Tech)의, 제WO2005042692호), MD-0727[마이크로비아 인코포레이티드(Microbia Inc.)의, 제WO2005021497호) 또는 제WO2002066464호[고토부키 파마슈티칼스 코포레이션 리미티드(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)], 제WO2005062824호[머크 앤드 코포레이션(Merck & Co.)] 또는 제WO2005061451호 및 제WO2005061452호[아스트라제네카 아베(AstraZeneca AB)]에 기술된 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 같은 PPAR 감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 같은 PPAR 알파 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 제WO00/64888호, 제WO00/64876호, 제WO03/020269호, 제WO2004075891호, 제WO2004076402호, 제WO2004075815호, 제WO2004076447호, 제WO2004076428호, 제WO2004076401 호, 제WO2004076426호, 제WO2004076427호, 제WO2006018118호, 제WO2006018115, 및 제WO2006018116호 또는 문헌(참조: J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological SClences 28(5), 244-251, 2005)에 기술된 것들과 같은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW-501516 또는 제WO2005097762호, 제WO2005097786호, 제WO2005097763, 및 제WO2006029699호에 기술된 것들과 같은 PPAR 델타 효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044와 함께 또는 다른 부분 PPAR 감마 효능제/길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 벤자피브레이트와 같은 피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 제WO2005085226호에 기술된 것들과 같은 MTP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 토르세트라피브 또는 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(참조: 미국 특허 제6,245,744호, 제6,221,897호 또는 제WO00/61568호), 예를 들면, HMR 1741 또는 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호에 기술된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 같은 중합체성 담즙산 흡수제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도인자(참조: 미국 특허 제6,342,512호), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 제WO2005097738호에 기술된 것들과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 Omacor®(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헵사엔산의 고 농축된 에틸 에스테르)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아바시미베와 같은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 같은 항산화제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 같은 비타민과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 같은 지단백질 리파제 조절인자와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, SB-204990와 같은 ATP 시트레이트 리아제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, BMS-188494 또는 제WO2005077907호에 기술된 것과 같은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 겜카벤(Cl-1027)과 같은 지단백질(a) 길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 니코틴산과 같은 HM74A 수용체 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 같은 리파제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 메트포르민과 같은 비구아니드와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 같은 메글리티니드와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 닥터. 레디스 리서치 파운데이션(Reddy's Research Foundation)의 제WO 97/41097호에 기술된 화합물, 특히, 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보즈와 같은 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에서 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 상술한 화합물과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보즈, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 제WO2003084922호, 제WO2004007455호, 제WO2005073229-31호 또는 제WO2005067932호에 기술된 것과 같은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제와 같은 간 글루코즈 생산에 영향을 미치는 물질과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 WO2004100875 또는 WO2005065680에 기술된 것과 같은 글루카곤 효능제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는 제WO2004072031 호, 제WO2004072066호, 제WO 05103021호, 제WO 06016178호, 제WO 00058293호, 제WO 00183465호, 제WO 00183478호, 제WO 00185706호, 제WO 00185707호, 제WO 01044216호, GB 제02385328호, 제WO 02008209호, 제WO 02014312호, 제WO 0246173호, 제WO 0248106, DE 10259786호, 제WO 03095438, US 04067939호, 제WO 04052869, EP 제1532980호, 제WO 03055482호, 제WO 04002481 호, 제WO 05049019호, 제WO 05066145호, 제WO 05123132호, 제WO 03080585호, 제WO03097824호, 제WO 04081001 호, 제WO 05063738호, 제WO 05090332호, 제WO 04063194호, 제WO 01020327호, 제WO 03000262호, 제WO 03000267호, 제WO 03015774호, 제WO 04045614호, 제WO 04046139호, 제WO 05044801 호, 제WO 05054200호, 제WO 05054233호, 제WO 05056530호, 제WO 05080359호, 제WO 05080360호 또는 제WO 05121110호에 기술된 것과 같은 글루코키나제의 활성화제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, FR-225654에 기술된 것과 같은 글루코즈신합성의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, CS-917과 같은 푸럭토즈-1,6-비포스파타제(FBPase)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))와 같은 글루코즈 수송체 4 (GLUT4)의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2004101528호에 기술된 것과 같은, 글루타민-푸럭토즈-6-포스페이트 아미도트 랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 제WO2003074500호, 제WO2003106456호, 제WO200450658호, 제WO2005058901호, 제WO2005012312호, 제WO2005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 제10 2005 012874.2호 또는 DE 제10 2005 012873.4호에 기술된 바와 같은, 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, BVT-2733 또는 제WO200190090-94호, 제WO200343999호, 제WO2004112782호, 제WO200344000호, 제WO200344009호, 제WO20041 12779호, 제WO20041 13310호, 제WO2004103980호, 제WO2004112784호, 제WO 2003065983호, 제WO2003104207호, 제WO2003104208호, 제WO2004106294호, 제WO2004011410호, 제WO2004033427호, 제WO2004041264호, 제WO2004037251 호, 제WO2004056744호, 제WO2004065351 호, 제WO2004089367호, 제WO2004089380호, 제WO2004089470-71 호, 제WO2004089896호, 제WO2005016877호 또는 WO2005097759에 기술된 것과 같은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1 (11β-HSD1)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO200119830-31호, 제WO200117516호, 제WO2004506446호, 제WO2005012295호, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ 또는 DE 제10 2004 060542.4호에 기술된 것과 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 및 SAR 7226 또는 제O2004007517호, 제WO200452903호, 제WO200452902호, 제WO2005121161호, PCT/EP2005/005959호, 제WO2005085237호, JP 제2004359630호 또는 A. L. Handlon의 문헌[참조:Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기술된 것과 같은 나트륨-의존성 글루코즈 전달체 1 또는 2의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 GPR40의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO01/17981호, 제WO01/66531호, 제WO2004035550호, 제WO2005073199호 또는 제WO03/051842호에 기술된 것과 같은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO199946262호, 제WO200372197호, 제WO2003072197 또는 WO2005044814호에 기술된 것들과 같은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2004074288호에 기술된 것들과 같은 포스포에놀피루베이트 카복실라제(PEPCK) 의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, US 제2005222220호, 제WO2005085230호, 제WO2005111018, 제PCT/EP2005/005346호, 제WO2003078403호, 제WO2004022544호, 제WO2003106410호, 제WO2005058908, US2005038023호, 제WO2005009997, US2005026984호, 제WO2005000836호, 제WO2004106343, EP 제1460075호, 제WO20O4014910호, 제WO2003076442호, 제WO2005087727 또는 제WO2004046117호에 기술된 것과 같은, 글리코겐 신타제 키나제 3 베타(GSK-3 beta)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 하나 이상의 예를 들면, 루복시스타우린과 같은 단백질 키나제 C 베타(PKC beta)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 같은 엔도텔린 A 수용체 길항제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2001000610호, 제WO2001030774호, 제WO2004022553 또는 WO2005097129호에 기술된 것과 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2005090336호에 기술된 것들과 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절인자와 함께 투여한다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 CART 조절인자(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); NPY 효능제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A); 펩타이드 YY 3-36 (PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682 (Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643 (혈청 알부민에 생체내에서 접합된 PYY3-36의 유도체) 또는 제WO2005080424호 기술된 것들; 칸나비노이드 1 효능제(예를 들면, 리모나반트, SR147778, 또는 예를 들면, EP 제0656354호, 제WO 00/15609호, 제WO02/076949호, 제WO2005080345호, 제WO2005080328호, 제WO2005080343호, 제WO2005075450호, 제WO2005080357호, 제WO200170700호, 제WO2003026647-48호, 제WO200302776호, 제WO2003040107호, 제WO2003007887호, 제WO2003027069, US6,509,367호, 제WO200132663호, 제WO2003086288호, 제WO2003087037호, 제WO2004048317호, 제WO2004058145호, 제WO2003084930호, 제WO2003084943호, 제WO2004058744호, 제WO2004013120호, 제WO2004029204호, 제WO2004035566호, 제WO2004058249호, 제WO2004058255호, 제WO2004058727호, 제WO2004069838, US 제20040214837호, US 제20040214855호, US 제20040214856호, 제WO2004096209호, 제WO2004096763호, 제WO2004096794호, 제WO2005000809호, 제WO2004099157, US20040266845호, 제WO2004110453호, 제WO2004108728호, 제WO2004000817호, 제WO2005000820, US 제20050009870호, 제WO200500974호, 제WO2004111033-34호, 제WO20041 1038-39호, 제WO2005016286호, 제WO2005007111 호, 제WO2005007628, US20050054679호, 제WO2005027837호, 제WO2005028456호, 제WO2005063761-62호, 제WO2005061509 또는 제WO2005077897호에 기술된 것들); MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 제WO2005060985호, 제WO2005009950호, 제WO2004087159호, 제WO2004078717호, 제WO2004078716호, 제WO2004024720, 미국 특허 제20050124652호, 제WO2005051391 호, 제WO2004112793호, 제WOUS20050222014, 미국 특허 제20050176728호, 미국 특허 제20050164914호, 미국 특허 제20050124636, 미국 특허 제20050130988호, 미국 특허 제20040167201호, 제WO2004005324호, 제WO2004037797호, 제WO2005042516호, 제WO2005040109호, 제WO2005030797호, 미국 특허 제20040224901호, 제WO200501921호, 제WO200509184호, 제WO2005000339호, 유럽 특허 제1460069호, 제WO2005047253호, 제WO2005047251호, 유럽 특허 제1538159호, 제WO2004072076 또는 제WO2004072077호에 기술된 것들; 오렉신 수용체 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(제SB-334867-A호) 또는 예를 들면, 제WO200196302호, 제WO200185693호, 제WO2004085403호 또는 제WO2005075458호에 기술된 것들);
히스타민 H3 수용체 효능제(예를 들면, ABT-834, ABT-239, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다졸[4,5-c]피리딘-5-일) 프로판-1-온 옥살산 염(제WO00/63208호) 또는 제WO200064884호, 제WO2005082893호, 제FR2870846호, 제WO2005037810호, 문헌(참조: Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627)에 기술된 것들;
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(제WO 00/66585호));
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 효능제;
β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호));
MSH (멜라닌세포-자극 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NGD-4715, AMG-076, NBI845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 제WO2003/15769호, 제WO2005085200호, 제WO2005019240호, 제WO2004011438호, 제WO2004012648호, 제WO2003015769호, 제WO2004072025호, 제WO2005070898호, 제WO2005070925호, 제WO2004039780호, 제WO2003033476호, 제WO2002006245호, 제WO2002002744호, 제WO2003004027호 또는 FR 제2868780호에 기술된 것과 같은 화합물);
CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO99/15525호), SR-146131(제WO0244150호) 또는 SSR-125180);
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, 제WO00/71549호);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO01/09111호);
5-HT2C 수용체 효능제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 제WO200077010호, 제WO20077001-02호, 제WO2005019180호, 제WO2003064423호, 제WO200242304호 또는 제WO2005082859호에 기술된 것들);
예를 들면, 제WO2005058858호에 기술된 것과 같은 5-HT6 수용체 길항제;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬-방출 화합물(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(제WO 01/85695호));
성장 호르몬 세크레타고구(secretagogue) 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 제WO2005030734호에 기술된 것들;
TRH 효능제(예를 들면, EP 제0 462 884호 참조);
비커플링 단백질 2 또는 3 조절인자;
렙틴 효능제[참조: 예를 들면, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, PatriCla. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(제WO00/40569호에 기술된 것과 유사);
예를 들면, 미국 특허원 제2004/0224997호, 제WO2004094618호, 제WO200058491 호, 제WO2005044250호, 제WO2005072740, 제JP2005206492호 또는 WO2005013907호에 기술된 바와 같은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제의 억제제(DGATs);
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 제WO2004005277호에 기술된 것들;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론;
또는 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면, KB-2115 또는 제WO20058279호, 제WO200172692호, 제WO200194293호, 제WO2003084915호, 제WO2004018421호 또는 제WO2005092316호에 기술된 것들.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: 예를 들면, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제[참조: 예를 들면, Carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 함께 투여된다. 카로막스는 업체[독일 프랑크프르트/마인 65926 소재의 뉴트리노바(Nutrinova), 뉴트리션 스페셜티스 앤드 푸드 인그레디언츠 게엠베하(Nutrition SpeClalties & Food Ingredients GmbH), 인더스트리에파르크 훽스트(Industriepark Hochst)]로부터의 카로브-함유 생성물이다. Caromax®와의 배합물은 화학식 I의 화합물과 Caromax®의 별개 투여에 의해서 또는 하나의 제제속에서 가능하다. 이와 관련하여 Caromax®는 또한 예를 들면, 제빵 제품 또는 뮤즐리 바아(muesli bar)에서와 같은 식품 형태로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2003/077949호 또는 제WO2005012485호에 기술된 것과 같은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2004094429호에 기술된 것과 같은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 미국 특허원 제2005/143448호에 기술된 것과 같은 CB2(칸나비노이드 수용체 2) 효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2005101979호에 기술된 것과 같은 H1(히스타민 수용체 1)과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2006017504호에 기술된 것과 같은 부프로피온과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 제WO2005107806호 또는 제WO2004094429호에 기술된 것과 같은 오피아트 수용체-길항제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO200202513호, 제WO2002/06492호, 제WO 2002040008호, 제WO2002040022호 또는 제WO2002047670호에 기술된 것과 같은 중성 엔도펩티다제의 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002047670호에 기술된 것과 같은 NPY(뉴로펩타이드 Y)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2003092694호에 기술된 바와 같은 나트륨/수소 교환 단백질의 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2005090336호에 기술된 것과 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절인자와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제 WO2004094429호에 기술된 바와 같은 니코틴 수용체-효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002053140호에 기술된 바와 같은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002053140호에 기술된 바와 같은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 클로피드로겔과 같은 항혈전 활성 성분과 함께 투여된다.
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하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 안지오텐신- 레닌 시스템, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등에서 작용하는 약제인, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴)과 같은 관상 순환 및 혈관 시스템에서 효과를 갖는 약제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 소염 효과를 갖는 약제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 암 치료요법 및 암 예방에 사용되는 약제와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상술한 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질의 모든 적합한 배합물은 본 발명에 의해 부여된 보호내에 속하는 것으로 간주됨이 인지될 것이다.
시험 모델
활성 약제학적 성분으로서 본 발명의 화합물의 적합성은 각종 시험 모델을 사용하여 시험할 수 있다. 설명들은 하기 실시예의 방법에 의해 이러한 시험 모델을 제공한다.
시험관내 MCH 수용체상의 영향; MCH1R 길항제의 작용적 IC50 값의 측정
사람 MCH 수용체에 대한 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조, 및 재조합 세포주를 사용한 작용 측정은 문헌[참조: Audinot et al., J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001]의 기술과 유사하게 수행하였다. 그러나, 참조문헌과의 차이점은, 발현 벡터의 작제를 위한 EDGE 바이오시스템스(USA)로부터의 플라스미드 pEAK8의 사용이다. 형질감염을 위해 사용된 숙주 는 "PEAK 안정성 세포"(EDGE Biosystems로부터 유사)로 명명된 형질전환시킨 HEK 세포주이었다. 본 발명의 리간드의 존재하에서 효능제(MCH)의 첨가후 세포 칼슘 유입의 작용적 측정은 장치 제조업자의 프로토콜을 사용하여 업자[몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)(미국 소재)]로부터의 FLIPR 장치의 보조로 수행하였다. 본 발명의 화합물은 100μM, 바람직하게는 10μM, 특히 바람직하게는 1μM, 매우 특히 바람직하게는 100 nM 및 매우 특히 바람직하게는 10 nM의 농도에서 효능제에 의해 유도된 시그날을 현저히 억제(>30%)시켰다.
작용적 활성 외에, 문헌[참조: Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)]에 따라서 MCH1R에 대한 친화도를 측정하는 것이 또한 가능하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 특히 바람직하게는 100 nM, 매우 특히 바람직하게는 10 nM 미만 및 매우 특히 바람직하게는 1 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
암컷 NMRI 마우스에 의한 우유 섭취
식욕억제 효과를 암컷 NMRI 마우스에서 시험한다. 24시간 동안 먹이를 제거한 후, 시험 물질을 가비지(gavage)에 의해 복강내 또는 바람직하게는 경구 투여한다. 동물을 음료수에 자유로이 접근하도록 하면서 단독으로 가두고, 생성물을 투여한 지 30분 후, 농축유를 제공한다. 농축유 소모는 7시간 동안 매 30분 마다 측정하고, 동물의 일반 상태를 관찰한다. 측정된 우유 소모를 비히클-처리된 대조군 동물과 비교한다.
비히클 자체는 먹이 섭취에 있어 영향을 미치지 않는다. 투여용으로 바람직한 내성된 비히클은 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로즈(수중 0.5%) 또는 솔루톨 HS15[하이드록시에틸셀룰로즈중 5%(수중 0.5%)]이다.
암컷 비스타 랫트의 먹이 및 물 섭취
NMRI 마우스상에서 식욕억제 효과를 시험하는 것에 대한 대안으로서, 체중이 약 220 내지 250g인 암컷 비스타 랫트를 사용하는 것이 유사하게 또한 가능하다. 동물은 연구 시작 전에 실험 환경에 적응시킨다. 하나의 양태에서, 동물은 먹이와 식수를 실험 시작때까지 자유로이 접근한다. 다른 양태에서, 먹이로의 동물의 접근은 투여 24시간 전에 제외한다. 시험 물질의 시험을 위해, 동물을 먹이와 물에 자유롭게 접근시키면서 단독으로 가둔다. 먹이 섭취 및 물 섭취는 컴퓨터-보조된 시스템((TSE Drinking & Feeding Monitor)을 사용하여 22시간의 기간에 걸쳐 매 30분 동안 연속 측정한다. 측정된 먹이 및 물 소모를 비히클-처리된 대조군 동물과 비교한다.
식이 유도된 비만 및 표준-먹이가 공급된 마우스의 체중 획득
당해 시험을 위해, 5주된 수컷 C57BL6J 마우스(이유 연령)를 표준 유지 식이 또는 고-지방, 즉 고-에너지 식이에 적응시킨다. 12주 후, 일반적으로 먹이가 공급된 날씬한 마우스는 통상적으로 체중이 약 25g으로 되며, 지방-공급된 마우스는 한마리가 약 35g에 이른다. 동물을 단독으로 가두고, 먹이 섭취 및 물 섭취를 개별적으로 측정한다. 시험 동안 물 및 먹이에 자유롭게 접근하도록 한다. 시험 물질을 비히클 속에서 경구 투여하고 항상 평행하게 포함시킨 비히클 대조군과 비교하여 시험한다. 비히클 자체는 먹이 섭취에 영향을 지니지 않으며 일반적으로 하이드록시에틸셀룰로즈(수중 0.5%) 또는 솔루톨 HS15[하이드록시에틸셀룰로즈중 5%( 수중 0.5%)]이다. 날씬한 마우스의 상응하는 그룹을 식이-유도된 비만 마우스의 각각의 그룹에 대해 유지시킨다.
먹이 소비 및 물 소비를 첫주에 매일 및 이후에 공급된 먹이 및 물 각각을 재칭량함으로써 주당 1회 측정한다. 체중은 매일 측정한다.
혈액 샘플을 치료 전 및 말에 취하여 중간 대사에 있어서의 변화에 대한 정보를 제공하는 혈청 매개변수를 측정한다. 임피던스 측정(TOBEC 방법)을 이용하여 살아있는 동물에서 체지방 함량을 측정하는 것이 또한 가능하다.
미세핵 시험(시험관내)
미세핵 시험(시험관내)의 목적은, 시험 화합물이 각종 세포주 또는 원시 배양물 속에서 S9 간 균질물에 의한 대사 활성화의 존재 또는 부재하에 미세핵(소 막-결합된 DNA 단편)의 혈성을 유발하기 위한 가능성을 가지는가를 시험하는 것이다. 시험 시스템은 동원체의 면역화학적 표지에 의해 또는 FISH(반응계내 하이브리드화에 있어서의 형광성)에 의해 DNA 단편을 염색시킴으로써 시험 화합물의 클라스토게닉(clastogenic) 및 아뉴게닉(aneugenic) 전위 사이의 차별화를 허용한다.
개략적인 기술: 세포를 96웰 미세역가 플레이트 속에서 시험 화합물로 처리한다. 처리 시간은 통상적으로 대사 활성화와 함께 3시간 또는 대사 활성화없이 24시간이다. 처리 종결후 24시간 째에 세포를 분리하여, 고정시키고 염색한다. 시험 화합물의 세포 독성을 성장률(%)로서 나타낸 상대적인 세포 성장에 따라서, 또는 음성 대조군과 비교하여 2배가 되는 집단으로서 2배 시간을 고려하여 평가한다. 최대 시험 농도는 30% 미만의 생존 세포를 나타내거나, 또는 시험 화합물의 참전이 관측되는 농도일 수 있다. 2회 측정을 각각의 시험 농도로 수행할 수 있다. 시험의 정확한 세포 기술은 문헌(참조: Kirsch-Volders et al., Mutation Res. 2003, 540, 153-163)에 기술되어 있다.
평가: 구조적 또는 수치 염색체 손상은 3개의 분석가능한 시험 농도에서 1000개 세포의 총체내서 미세핵을 지닌 세포의 수에 있어서의 증가로 보고한다. 시험은 다음 경우에 양성으로 고려한다:
a) 음성 대조군(용매 또는 비처리)과 비교하여 미세핵을 지닌 세포의 수에 있어서의 현저한 증가, 또는
b) 생물학적으로 상대적인 정도, 즉, 음성 대조군과 비교함으로서 농도-의존적으로 미세핵의 수의 증가.
양성 대조군은 음성 대조군과 비교하여 명확하게 통계적으로 현저한 효과를 나타내어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 미세핵 시험에서 음성이다.
AMES II 시험
AMES II 시험의 목표는, 시험 화합물이 돌연변이유발원성 효능을 가지는지의 여부를 시험하는 것이다.
개략적인 기술: 혼합된 미생물 균주(혼합 균주, 각 경우에 히스티딘 오페론에서 미스센스 점 돌연변이를 갖는 6개의 상이한 살로넬라 티피무리움 균주) 및 프레임 쉬프트 돌연변이를 검출하기 위한 살모넬라 티피무리움 균주 TA98을 S9 간 균질물의 첨가를 통한 대사 활성화의 존재 또는 부재하에 각종 농도의 시험 물질을 사용하여 384-웰 미세역가 플레이트속에서 시험한다(참조: P. Gee, D. M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. SCl. USA 1994, 91, 11606 및 Fluckiger-lsler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 및 인용 문헌).
돌연변이유발원 시험 화합물은 역-돌연변이를 유발시키므로 내인성 히스티딘 생합성의 작용성을 재저장한다. 따라서, 돌연변이시킨 세균은 분열하여 세균 콜로니로 확장될 수 있다.
평가: 세균의 돌연변이로 인하여 세균 성장이 증가되는 경우, 효소를 성장 배지 속에서 분해한다. 그 결과, 배지 중 pH는 강하되고 첨가된 지시제(브로모크레졸 퍼플)의 색상은 담보라색에서 노랑색으로 변한다. 시험은, 색상 변화가 농도당 측정되는 웰의 수가 대조군과 비교하여 현저히 증가되는 경우 양성으로 고려한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 AMES II 시험에서 음성이다.
세포독성 시험
a) LDH 방출
LDH(락테이트 데하이드로게나제)에 대한 시험 목적은, 화합물이 세포 벽의 온전함에 손상을 줌으로서 세포 사멸을 유발하는지를 시험하기 위함이다.
개략적인 기술: 세포 손상으로 인하여 세포질로부터 세포 상층액으로 들어가는 LDH 활성을 비색계로 측정한다. 세포를 시험 화합물로 처리한다. 50 마이크로리터의 배양 상층액을 제거하고 반응 용액[LDH 키트, 독일 만하임 소재의 로슈(Roche) 제조원]과 제조업자의 정보에 따라 혼합한다. LDH는 락테이트를 피루 베이트로 전환시키는 것을 촉매한다. 이 동안, NAD+는 NADH/H+로 환원된다. 후자는 다시, 가해진 디아포라제의 영향하에, 마찬가지로 가해진 황색 테트라졸륨 염에서 적색 포르마잔으로 환원한다.
평가: 포르마잔은 492nM에서의 흡수를 측정(예를 들면, TECAN SPECTRAFluor Plus)함으로서 적량한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 LDH 활성에 있어서의 현저한 증가를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM의 농도 이하에서 증가를 나타내지 않는다. 심지어 추가의 바람직한 화합물도 250μM의 농도 이하에서 증가를 나타내지 않는다.
b) 세포내 ATP 함량
당해 시험의 목적은 에너지 수준을 측정함으로써 세포의 생존성을 측정하는 총 세포내 ATP 함량을 측정하기 위한 것이다.
개략적인 기술: 100μL의 세포 배양 배지를 100μL의 CellTiter-Glo 시약[제조업자의 지시에 따라: Promega Technical Bulletin No. 228, 세포역가-글로 발광 세포 생존성 검정(CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay)]이 들어있는 미세역가 플레이트의 웰 속에서 혼합한다. 배양물을 실온에서 2분 동안 진탕시킨 후 발광 시그날이 안정화될 때까지 10분 동안 항온처리한다.
평가: 발광을 기록하고 1초에 걸쳐 통합한다(예를 들면, TECAN SPECTRAFIuor Plus 사용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM의 농도에서 ATP 수준에 있어서 현저한 감소를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM의 농도 이하에서 감소를 나타내지 않는다. 심지어 추가로 바람직한 화합물은 250μM의 농도 이하에서 감소를 나타내지 않는다.
c) 뉴트랄 레드(neutral red) 재흡수
당해 시험의 목표는, 세포의 수 및 생존성의 적량적 척도인 살아있는 세포의 라이소좀/엔도좀 및 액포내로 뉴트랄 레드(NR)의 흡수를 측정하기 위한 것이다.
개략적인 기술: 세포를 150μL의 예비가열된 포스페이트 완충액 용액(PBS)으로 세척하고 100μL의 NR 배지와 함께 37℃에서 습윤화시킨 대기 속에서 7.5% 이산화탄소를 사용하여 3시간 동안 항온처리한다. 항온처리 후, NR 배지를 제거하고 세포를 150μL의 PBS로 세척한다. PBS의 제거에 이어서 정확히 150μL의 에탄올/방초산 용액을 첨가한다. 10분 동안 진탕시킨 후, 염료를 세포로부터 추출하여 균질한 염료 용액을 수득한다. 시험의 정확한기술은 문헌[참조: E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124]에 기술되어 있다.
평가: 염료 용액의 흡수는 에탄올/빙초산 용액의 흡수로부터의 차이로서 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 540nM에서 측정한다.
hERG 채널 차단
당해 시험의 목표는, 시험 화합물이 심장 hERG 채널을 차단하는 농도 범위를 측정하기 위한 것이다. 사람 심장에서 lkr 흐름에 관여하는 hERG 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 부정맥과 연관된다.
hERG 채널을 암호화하는 cDNA의 발현을 위해, 이를 pCDNA3 벡터[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]내로 클로닝하였다. 차이니즈 햄스터 난모세포[CHO, 미국 매릴랜드주 록크빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)]를 리포펙타민(미국 뉴욕주 아이슬랜드 소재의 GIBCO/BRL)을 사용하여 hERG cDNA로 형질감염시키고 G418(뉴욕주 그랜드 아이슬랜드 소재의 GIBCO/BRL; 500 ㎍/mL)을 사용하여 선택하였다. hERG 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 10% 소 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/mL의 G418이 95% 공기/5% 이산화탄소의 대기 속에서 보충된 HAM F-12 배지상에서 배양하였다.
패취 클램프 시험을 위해 선택한 세포를 시험 전에 18 내지 24시간 동안 플라스틱 지지체상에 종균배양한다. HERG 채널 전류는 실온에서 악소패취 200B 증폭기(Axopatch 200B amplifier)[캘리포니아주 포스터 시티 소재의 악손 인스트루먼츠(Axon Instruments) 제조원]를 사용하여 패취 클램프 기술의 전체-세포 변이체로 기록한다. 전극(3 내지 6 메가옴(megaohm) 내성)을 TW150F 유리 모세관[플로리다주 사라소타 소재의 월드 프레시젼 인스트루먼츠(World PreClsion Instruments) 제조원]으로부터 제조하여 피펫 용액((120 mM 칼륨 아스파르테이트, 20 mM KCl, 4 mM Na2ATP, 5 mM HEPES, 1 mM MgCl2; KOH를 사용하여 pH 7.2로 조절)을 충전시킨다. hERG 채널 전류는 양성 전압 펄스(20 mV)에 이은 음성 펄스(-40 mV)로 유도시키고 후기 분석을 위해 기록한다. 대조군 용액(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.8 mM NaOAc, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES; 10 mM 글루코즈, 1 mM CaCl2; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절)을 사용하여 플러싱한 세포의 hERG 채널 전류가 안정되자 마자, 세포를 상기 대조군 용액(시험 화합물의 10 또는 100mM DMSO 용액을 희석시킴으로써 DMSO 함량은 0.1% 미만이다) 속에 용해된 시험 화합물로 관류한다. 전류는 추가의 변화가 일어나지 않을 때까지 연속적으로 흐르게 한다. 동일한 과정을 증가된 농도의 시험 화합물을 사용하여 반복한다. hERG 전류의 최대 증폭은 각각의 농도 및 각각의 세포에 대해 피코암페어(picoAmperes (pA))로 측정한다. 각각의 농도의 시험 화합물에 대해 pA의 최대 증폭을 동일한 세포에서 순수한 대조군 용액의 것과 비교하고 대조군 값의 %로서 계산한다.
평가: 시험 화합물을 hERG 채널을 발현하는 3 내지 5개의 CHO 세포에서 각종 농도로 시험한다. IC50은 비선형 최소 제곱근 회귀법[캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그라프파드 소프트웨어(GraphPAD Software)]을 이용하여 수득한다.
일반적인 선택성
원치않는 부작용의 위험성을 최소화시키기 위하여, 활성 약제학적 성분을 가능한 작게 함으로써 생물학적으로 중요한 작용성 단위[예를 들면, 수용체, 이온 채널 및 효소; 목록에 대해 예를 들면, 문헌: Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 및 Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574 참조]에서 비선택적인 효과를 유지시키는 것이 바람직하다. 다수의 시험관내 시험 시스템에서 일반적인 선택성 시험은 각종의 특수화된 장치(예를 들 면, Cerep, Panlabs)으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 선택적인 MCH1R 길항제로서 다른 단백질에 대한 친화성에 비해 30 이상, 바람직하게는 100, 보다 바람직하게는 300 및 심지어 보다 바람직하게는 1000의 선택성 인자를 나타낸다. 이러한 단백질의 예는 세로토닌 수용체 아형(예를 들면, 5-HT2a 수용체), 무스카린 수용체 아형(예를 들면, M1 수용체), 아드레날린성 수용체 아형(예를 들면, AR 알파1a), 나트륨 및 칼슘 채널(예를 들면, L-형 칼슘 채널)이다.
수성 시스템 속에서의 가용성
수성 용매 시스템에서 물질의 적절한 가용성은 (재생가능한) 약리학적 효과를 위해 중요한 필수조건이다. 수성 시스템속에서의 가용성은 각종 방법으로 측정할 수 있다. 용액 침전 방법("역학적 가용성")의 적합한 예 및 평형까지 고체 샘플의 용해성("열역학적 가용성")을 시험하는 방법을 셋팅한다.
a) 역학적 가용성
시험 화합물(2.5 mM; 0.5 μL)의 DMSO 용액을 200μL의 시험 수용액(예를 들면, 포스페이트-완충된 염수, 10x, 1M, 시그마(Sigma) 제조원, 10 mM, pH 7.4로 조절)내로 96-웰 미세역가 플레이트 속에 피펫팅하고 혼탁도를 수득된 시험 화합물의 이론적 농도(6.25 μM)에서 네펠로메터(nephelometer)[예를 들면, Nephelostar Galaxy, 비엠지 랩테크(BMG Labtech) 제조원]를 사용하여 측정한다. 시험 수용액속에서 시험 화합물의 농도를 이후에 추가로 DMSO 용액(2.5 mM; 0.5μL)을 가하여 이론적 12.5μM로 상승시키고, 혼탁도 측정을 반복한다. 완전한 측정 방법으로 혼 탁도 측정을 하면서 추가의 DMSO 용액(1μL, 2.5 mM; 0.5μL, 10 mM에 이어 9x 1μL, 10 mM로 25μM, 50μM, 100μM, 150μM, 200μM, 250μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 및 500μM)의 이론적 농도를 수득한다.
평가: 네펠로메터로부터 혼탁도 값을 시험 수용액 속에서 이론적 농도의 시험 화합물에 대해 플로팅한다. 이론적 농도에서 현저한 혼탁도가 검출되자 마자(예를 들면, 시험 수용액의 대조군 값의 5배 이상), 당해 농도 이하의 농도 수준을 시험 용액 속에서 시험 화합물의 가용성 한계로 기술한다. 따라서, 최대 가능한 측정 범위는 <6.25 μM, 6.25-500μM 및 >500 μM의 값으로 나타난다.
본 발명의 바람직한 화합물은 12.5μM 이상; 보다 바람직하게는 50μM 이상 및 심지어 보다 바람직하게는 250μM 이상의 포스페이트 완충액(pH 7.4) 속에서 역학적 가용성을 나타낸다.
b) 열역학적 가용성
DMSO (500 μM, 100 μM, 50 μM, 10 μM 및 1μM) 속에서 시험 화합물의 일려 희석물의 HPLC UV 측정으로부터의 통합된 UV 흡수는 눈금 선내 농도와의 선형 관련성을 나타낸다. 시험 화합물(500㎍)을 시험 수용액(250 μL)과 함께 밀폐된 용기(용적: 1.5mL) 속에서 16시간 동안(에펜도르프 열진탕기, 1400 rpm, 25℃, 광으로부터 보호를 위해 덮개로 덮음) 진탕시킨다. 이후에, 샘플을 최대 회전 속도에서 원심분리하고, 상층액을 최종적으로 여과한다. 여과된 상층액의 샘플을 HPLC UV 측정(상기 참조)으로 직접 분석한다. 추가의 샘플을 희석(상층액 1용적 부, 시 험 용액 39 용적부)후 분석한다.
평가: 희석되지 않은 상층액중 시험 화합물의 농도를 구성된 눈금 선을 기초로 상층액 샘플의 수득되는 통합된 UV 흡수로부터 계산하고 각각의 시험 수용액에서 시험 화합물의 가용성으로 기술한다.
시험 수용액의 예는 탈이온수 또는 시판되는 용액(포스페이트 완충액 염수, 10x, 시그마 제조원)으로부터 희석에 의해 제조하고 표준 방법으로 인산 또는 수산화나트륨 용액으로 조절한 각종 pH 값(예를 들면, pH 1.2; pH 4.0; pH 6.8; pH 7.4; pH 9.0)의 수성 포스페이트 완충액이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 12.5μM 이상; 보다 바람직하게는 50 μM 이상 및 심지어 보다 바람직하게는 250μM 이상의 포스페이트 완충액(pH 7.4)에서 가용성을 나타낸다.
침투성
침투성에 대한 시험은 벡톤 디킨슨 여과기(Becton Dickinson filter)(24-웰, 피복시키지 않음)상에서 21일 동안 배양(당 함량이 높은 DMEM/Glutamax I/Gibco, HEPES 25 mM, 1% NEAA, 10% FBS, 40㎍/mL 겐타마이신; 37℃의 주변 온도; 95% 습도 및 10% CO2 함량)한 CACO-2/TC7 세포속에서 수행한다. 침투성은 시험 화합물에 대해 20μM의 농도(HBSS중 1% DMSO)에서 pH 구배(중심: pH 6.5 및 0.5% BSA; 주변: pH 7.4 및 5% BSA)에서 시험한다. 분석은 LCMS/MS를 이용하여 측정한다. 시험 시스템의 추가의 기술 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343]에 기술되어 있다.
CYP 효소의 억제
CYP 효소의 억제는 재조합 효소(Becton Dickinson로부터 수득) 및 제조업자(참조: 웹사이트 http://www.bdbiosClences.com)에 의해 추천된 것으로서 형광성 기질(BD/Gentest)상에서 측정한다. 시험 시스템의 추가의 설명 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450]에서 찾을 수 있다.
대사 안정성
대사 안정성은 시험 화합물(5μM)과 마이크로좀성 간 분획(1 mg/mL 단백질과 0.1 % w/v BSA; 1 mM NADPH, 0.5% DMSO)을 37℃에서 항온처리함으로써 측정한다. 0 및 20분의 항온처리 시간에서의 분석은 LCMS/MS를 이용하여 수행한다. 시험 시스템에 대한 추가의 설명 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 및 Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610]에서 찾을 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조 방법은 본 발명을 한정함이 없이 이를 설명하기 위한 목적이다. 하기 반응식에서 기호 R은 변수 B-A 및 R' 변수 R1, R1', R1'', 및 Q를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 반응을 사용하여 제 조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이소퀴놀론을 문헌(참조: Alvarez, M. et al., Science of Synthesis 2005, 15, 839-906)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이소퀴놀론의 제조를 위한 신규의 반응 순서(반응식 1)는 우선 벤조산의 치환된 유도체를 오르토-금속화에 적용시키고 형성된 2가 음이온을 예를 들면, 요오드화메틸로 포획함을 포함한다(방법 C2). 이렇게 수득된 2-메틸-벤조산은 2회 이상 금속화하고, 이때 2가 음이온을 예를 들면, 파라포름알데하이드로 포획한다(방법 C1). 2-(2-하이드록시에틸)-벤조산 또는 이들로부터 산-촉매된 분자내 탈수화에 의해 수득되는 락톤을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 주요 중간체로서 2-(2-클로로에틸)-벤조일 클로라이드를 수득한다(방법 B). 이를 1급(방향족) 아민과 반응시킨 후 강 염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부틸레이트)를 반응 혼합물에 첨가시킴으로써 목적하는 이소퀴놀론으로 폐환시킨다(방법 A).
Figure 112008058098754-PCT00042
또한, 이소퀴놀론은 2-(2-하이드록시에틸)-벤조산으로부터 반응식 1a에 나타낸 경로로 수득할 수 있다. 2-(2-하이드록시에틸)-벤조산을 산으로 처리하여 상응하는 이소크로마논을 수득하고, 이를 예를 들면, N-브로모석신이미드(NBS)로 처리하여 벤질성 브롬화를 수행한 후, 상응하는 이소크로메논으로 예를 들면, 트리에틸아민으로 처리시킴으로써 반응시킬 수 있다. 방향족 아민을 사용한 이소크로마논의 트리메틸알루미늄-촉매된 개환 반응으로 2-(2-하이드록시에틸)벤즈아닐리드가 수득되며(방법 AG), 이는 한편 알코올 작용기를 이탈기(예를 들면, 메실레이트)로 전환시킨 후 염기로 처리함에 의해 디하이드로이소퀴놀론으로 전환시킬 수 있다. 또한, 2-(2-하이드록시에틸)벤즈아닐리드를 우선 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)과 같은 산화제로 산화시킨 후 산으로 처리함에 의해 이소퀴놀론으로 반응시킬 수 있다(방법 AF). 이소크로메논은 또한 산으로 처리한 후 트리메틸알루미늄을 이용하여 이소퀴놀론으로 직접 전환시킬 수 있다(방법 AJ). 또한, 이소퀴놀리논은 수소화에 의해 디하이드로이소쿠놀리논으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008058098754-PCT00043
이소퀴놀론의 합성을 위한 추가의 변형에서(반응식 1b), 2-메틸-벤조산을 우선 방향족 아민과 반응시켜 아미드 연결의 많은 방법 중 하나에 따라(예를 들면, 산 클로라이드를 통해 또는 TOTU-매개하여; 방법 P) 2-메틸-벤즈아닐리드를 수득한다. 이는 이후에 강 염기(예를 들면, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리다이드(LTMP))로 이중 탈양성자화하고 아세틸화 시약(예를 들면, N-포르밀모르폴린 또는 N-메톡시-N-메틸-아세트아미드)와 반응시킬 수 있다. 이후에, 산으로 처리하여 목적한 이소퀴놀론을 수득한다(방법 Q).
Figure 112008058098754-PCT00044
이소퀴놀론의 합성을 위한 다른 신규의 변형에서, 3-하이드록시-이소크로만-1-온(이는 또한, 2-(2-옥소-에틸)-벤조산의 형태일 수 있다)을 승온에서 방향족 아민과 반응시킬 수 있다(반응식 1c; 방법 AK). 3-하이드록시-이소크로만-1-온은 예를 들면, 인단 골격을 함유하는 상응하는 전구체의 산화에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112008058098754-PCT00045
필수적으로 치환된 방향족 아민은 적합한 플루오로-니트로벤젠상에서 아자 사이클을 사용한 친핵성 치환(방법 E)에 이어 니트로 그룹의 환원(방법 D 또는 F)으로 수득할 수 있다. 이 경우, PG가 방법 E, F 또는 D의 조건과 관련하여 일반적으로 비반응성인 그룹(또한 분해가능한 그룹)다. 예로서 알킬 그룹 및 카바메이트가 포함된다.
Figure 112008058098754-PCT00046
아자 사이클의 변형으로서, 상응하는 할로겐-치환된 이소퀴놀리논상에서 전 이 금속-매개된 아민화를 수행하는 것이 또한 가능하다(반응식 2a, 방법 R 또는 R1 ).
Figure 112008058098754-PCT00047
N-PG 그룹은 공지된 방법에 의해 각종 방식으로 개질시킬 수 있다(참조: 예를 들면, 반응식 3). 카바메이트 알킬화(방법 I)에 이어 카바메이트 분해(방법 H)가 예로서 언급될 수 있다. 염기성 N-H 그룹을 사용한 카바메이트 분해에 의해 수득된 화합물을 매우 많은 친핵체(예를 들면, 비닐 설폰; 방법 G)와 또는 환원적 알킬화(방법 J)의 측면에서 반응시킨다.
Figure 112008058098754-PCT00048
단순한 알킬화(방법 X)에 의한 또는 에폭사이드를 사용한 알킬화(방법 U)에 의한 N-치환체의 부착을 위한 다른 선택은 반응식 3a에 나타낸다.
Figure 112008058098754-PCT00049
여전히 다른 신규 가능성은 아자사이클릴-카보닐 화합물의 각종 아민을 사용 한 환원적 아민화이다(반응식 3b; 방법 J1). 형성하는 거울상이성체성 혼합물은 키랄-상 크로마토그래피에 의해 필수적으로 분리될 수 있다.
Figure 112008058098754-PCT00050
디하이드로이소퀴놀리논 골격상의 치환의 다른 가능한 변형은 다른 것들 중에서도 작용 그룹의 변형이다(반응식 4). 예를 들면, 에테르는 분해될 수 있으며(방법 L) 및 수득된 OH 그룹은 각종의 알킬화제와 반응할 수 있다(방법 K). OH 그룹을 트리플루오로메탄 설포네이트로 전환시킨 후, 통상적인 치환 반응을 전이-금속 촉매의 부재(예를 들면, 방법 N) 또는 전이-금속 촉매의 존재(방법 M 및 O)하에 친핵체로 수행할 수 있다.
Figure 112008058098754-PCT00051
또한, 반응식 4a에 따라서, 하이드록시-이소퀴놀리논을 친핵체 Ar-X와 반응시켜 작용성화시킬 수 있으며, 상기 친핵체는 친핵성 방향족 치환(방법 AB)에 이르기 쉽다. 에폭사이드와 같은 친핵체(방법 T) 및 미쓰노부 조건하에서 활성화된 알코올과 같은 친핵제(방법 Y)도 동등하게 적합하다. 트리플루오로메탄 설포네이트는 또한 추가의 허용되는 변이체를 제공한다. 예를 들어, 팔라듐-촉매된 알콕시화 및 이렇게 수득된 에스테르의 비누화후, 카복실산이 형성되며, 이는 예를 들면, 방법 P에 의해 상응하는 아미드로 전환될 수 있다. 트리플루오로메탄 설포네이트 그룹은 또한 아민 및 아미드에 대해 전이-금속 촉매하에서 교환시킬 수 있다(방법 R).
Figure 112008058098754-PCT00052
사용된 일반적인 방법의 설명은 하기 실시예에서 찾을 수 있다:
실시예 1에서 방법 A, B, C1, C2, D, E;
표 1에 따른 방법 F, G 및 H;
실시예 13에서 방법 I;
실시예 15/253에서 방법 J/J1;
실시예 17/253에서 방법 K/K1;
실시예 17/270에서 방법 L/L1;
실시예 24에서 방법 N;
실시예 27에서 방법 M;
실시예 37에서 방법 O;
실시예 46에서 방법 P;
실시예 66에서 방법 Q;
실시예 90/340에서 방법 R/R1;
실시예 24에서 방법 S;
실시예 141/274에서 방법 T/T1;
표 11에 따른 방법 U, V, W 및 X;
실시예 212에 따른 방법 Y;
실시예 230에 따른 방법 Z;
실시예 235에 따른 방법 AA;
실시예 237에 따른 방법 AB;
실시예 253에서 방법 AC, AD 및 AE;
실시예 288에서 방법 AF 및 AG;
표 15에 따른/실시예 338에서 방법 AH/AH1;
표 19에 따른 방법 Al;
실시예 322에서 방법 AJ;
실시예 357에서 방법 AK.
실시예 358에서 방법 AL.
일반적인 설명
a) 구조식을 도시하는 유형
단지 비-수소 원자만이 제공된 실시에의 구조식에서 명확성을 위해 도시된다.
b) 염 형태
본 발명의 많은 화합물은 염기이며 적절한 강산과 염을 형성할 수 있다. 당해 화합물은 특히 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 사용하는 HPLC 크로마토그래피에 의한 정제 후 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태일 수 있다. 이들은 예를 들면, 탄산나트륨 용액과의 염 용액의 단순한 처리에 의해 나타낸 유리 염기로 전환될 수 있다.
c) 특성화 데이타의 단위
나타낸 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관측된 피크는 몰 분자 이온 질량 및 분자 이온의 전하(m/z)의 통합 비로서 기술된다.
실시예 1
6-부톡시-2-[3-클로로-4-(3--디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00053
방법 A
THF (3 mL) 중 [1-(4-아미노-2-클로로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민 (98 mg)의 용액을 THF (4 mL)중 4-부톡시-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드 (100 mg)의 용액에 적가하였다. 수소화나트륨 (오일 중 55%; 40 mg)을 수득되는 현탁액에 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 또다른 가능성은 또한 실온에서 염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하는 것이다. 냉각 후, 침전물을 여과로 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 442.01 (C25H32ClN3O2)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 442 (M+H+).
방법 B
4-부톡시-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드 (5 g)를 -1O℃로 냉각시키고, 4-부톡시-2-(2-하이드록시에틸)벤조산 (1.0 g)을 일부씩 가하여 내부 온도가 -3℃ 이상으로 상승되지 않도록 하였다. O℃에서 20분 후, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 휘발물을 회전 증발기 속에서 제거하고, 잔사를 톨루엔(20 mL)과 2회 혼합하고 재증발시켰다. 수득되는 오일을 추가의 정제없이 반응시켰다.
방법 C1
4-부톡시-2-(2-하이드록시에틸)벤조산
THF (15 mL) 중 4-부톡시-2-메틸벤조산 (2.5 g)의 용액을 THF (50 mL) 중 LDA(디이소프로필아민(4.86 g) 및 n-부틸리튬(32 mL; 헥산 중 1.5 M)으로부터 새로이 제조)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 10분 후, 파라포름알데하이드 (1.44 g)를 가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 물(10 mL)을 가하고, 휘발성 유기 성분을 회전 증발기 속에서 제거하였다. 잔사를 물 및 디에틸 에테르사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄과 혼합하고 0℃에서 염산으로 조심스럽게 산성화하였다. 유기 상을 농축시켜 분자량이 238.29(C13H18O4)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 239 (M+H+).
방법 C2
4-부톡시-2-메틸벤조산
4-부톡시벤조산 (10 g), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (13.2 g) 및 THF (75 mL)의 혼합물을 -9O℃로 냉각시키고, 2급-부틸리튬 (81 mL; 헥산 중 1.4 M)을 30분에 걸쳐 가하였다. 추가로 30분 후, 혼합물을 -78℃로 가온시키고, THF (10 mL) 중 요오드화메틸(12.8 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고 혼합물을 물로 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량이 208.26 (C12H16O3)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였 다; MS (ESI): 209 (M+H+).
방법 D
[1-(4-아미노-2-클로로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
아연 분말 (3.0 g)을 O℃로 냉각시킨 빙초산(50 mL) 중 [1-(2-클로로-4-니트로페닐)-피롤리딘-3-일]디메틸아민 (1.9 g)의 용액에 일부씩 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 불용물을 흡입 여과하였다. 여액을 회전 증발기 속에서 농축시키고, 잔사를 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 분자량이 239.75 (C12H18ClN3)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 240 (M+H+).
방법 E
[1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (4.79 g), 디메틸피롤리딘-3-일아민 (2.60 g), 탄산칼륨 (3.82 g) 및 DMF (35 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염산(2 M)으로 추출하고, 추출물을 수산화나트륨 용액(2M)으로 염기성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 상을 수득하고 이를 건조 농축시켰다. 분자량이 269.73 (C12H16ClN3O2)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 270 (M+H+).
표 1에서 예시적인 화합물은 적절한 2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드 및 적절한 아닐린으로부터 방법 A로 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00054
4-메톡시-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드
4-메톡시-2-메틸벤조산을 우선 파라포름알데하이드와 방법 C로 반응시키고, 이후에 생성물을 티오닐 클로라이드와 방법 B로 반응시켰다. 4-메틸-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드를 유사하에 수득하였다.
방법 F
[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
에탄올(150 mL) 중 디메틸[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민 (5.0 g) 및 수산화팔라듐(II)(탄소상 20%; 0.9 g)의 현탁액을 수소 대기(주위압)하에 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켰다. 분자량이 205.31 (C12H19N3)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 206(M+H+). 디메틸[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민을 방법 E에 의해 1-플루오로-4-니트로벤젠 및 디메틸피롤리딘-3-일아민으로부터 수득하였다.
다음 아닐린을 방법 F에 의해 유사하게 제조하였다:
[1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
4-((3aS*,6aS*)-5-메틸헥사하이드로필롤로[3,4-b]피롤-1-일)페닐아민;
4-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)페닐아민;
[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민;
4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)페닐아민;
3-클로로-4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)페닐아민(방법 F에 의해 팔라듐(탄소상 10%)을 사용한 환원을 에틸 아세테이트 속에서 브롬화아연(10 몰%)을 첨가하여 수행하였다.
[(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민 [(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-S-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민을 탈염소화하고 니트로 그룹을 방법 F의 조건하에 아민으로 환원시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 297.42 (C14H23N3O2S)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 298 (M+H+). 탈할로겐화 반응이 불완전하므로, [(R)-1-(4-아미노-2-클로로페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민이 또한 분리되었다.
분자량이 331.87 (C14H22ClN3O2S)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 332 (M+H+).
방법 G [(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-(2-메탄설포닐에틸)메틸아민
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일)메틸아민 (384 mg), 메탄설포닐에탄 (318 mg) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발제거하고 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 361.85 (C14H20ClN3O4S)인 생성물을 당해 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 362 (M+H+).
방법 H
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸아민
디클로로메탄 (2 mL) 중 [(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-S-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르(560 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL; 또는, 디옥산 또는 프로판올-2 중 HCl 용액을 사용할 수 있다)과 혼합하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 농축시켰다. 분자량이 255.71(C11H14ClN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 256 (M+H+).
[(R)-1-(2-클로로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 메틸-(R)-피롤리딘-3-일카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 E로 수득하였다.
실시예 13
6-부톡시-2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00055
카바메이트를 염화수소(이소프로판올 중 6N)를 사용하여 분해하여 {(R)-1-[4-(6-부톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일}메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. 분자량이 411.52 (C24H30FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 412 (M+H+).
{(R)-1-[4-(6-부톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일}메틸카밤산 3급-부틸 에스테르
4-부톡시-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드를 방법 A에 의해 [(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르와 반응시켰다. 분자량이 511.64 (C29H38FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 512 (M+H+).
[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 F의 조건하에 수소화하였다. 분자량이 309.39 (C16H24FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 310 (M+H+).
방법 I
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카밤산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨 (0.6 g)을 DMF (10 mL) 중 [(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스테르 (4.09 g)의 용액에 일부씩 가하였다. 가스 방출이 중지된 후, 요오도메탄 (2.37 mL)을 적가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)사이에 분배하고, 유기 상을 건조 농축시켰다. 분자량이 339.37 (C16H22FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 340(M+H+).
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 E에 의해 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 (R)-피롤리딘-3-일카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 수득되었다.
실시예 14
6-부톡시-2-(3-플루오로-4-{(R)-3-[(2-메탄설포닐에틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일}페닐)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00056
6-부톡시-2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 메탄설포닐에탄과 방법 G에 의해 반응시켰다. 분자량이 517.67 (C27H36FN3O4S)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 518 (M+H+).
실시예 15
6-부톡시-2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00057
방법 J
N,N-디이소프로필에틸아민 (11.5 mg), 아세트산 (5.3 mg), 포름알데하이드 (물 중 37%; 7.2 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.6 mg; 중합체계 물질을 또한 대안으로 사용할 수 있다)를 THF (2 mL)중 6-부톡시-2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(하이드로클로라이드; 40 mg)의 용액에 연속적으로 가하였다. 12시간 후, 휘발물을 제거하고 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 425.55 (C25H32FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 426 (M+H+).
실시예 16
6-부톡시-2-{3-플루오로-4-[(R)-3-(이소프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00058
6-부톡시-2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(하이드로클로라이드)를 아세톤을 사용하여 방법 J에 의해 환원적으로 알킬화하였다. 분자량이 453.61 (C27H36FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 454 (M+H+).
실시예 17
6-사이클로프로필메톡시-2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00059
방법 K
NMP (1.5 mL) 중 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (50 mg)의 용액을 탄산세슘 (44 mg) 및 사이클로프로필메틸 브로마이드 (18.3 mg)와 함께 혼합하고 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 423.54 (C25H30FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 424 (M+H+).
방법 L
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (9.3 g) 및 브롬화수소(물 중 48% 농도; 140 mL)를 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 수산화나트륨 용액(4N)을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 중성이 될 때가지 물로 세척하고 건조시켰다. 분자량이 369.44 (C21H24FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 370 (M+H+).
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤조일 클로라이드를 [(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 방법 A에 의해 반응시켰다. 분자량이 383.47 (C22H26FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 384 (M+H+).
[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민 [(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을 방법 F로 수소화시켰다. 분자량이 223.30 (C12H18FN3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 224 (M+H+).
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민 2-디플루오로-4-니트로벤젠을 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일아민과 방법 E로 반응시켰다. 분자량이 253.28 (C12H16FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 254 (M+H+).
1,2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 적절한 알킬 할라이드와 방법 K에 의해 반응시켜 표 2에서의 예시적 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00060
실시예 24
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(4-메틸피페리딘-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00061
방법 N
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르 (75 mg) 및 4-메틸피페리딘(0.7 mL)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발 제거하였다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 450.60 (C27H35FN4O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 451 (M+H+).
방법 S
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르
트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.06 g)을 디클로로메탄 (40 mL)중 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.5 g) 및 피리딘 (0.64 g)의 용액에 O℃에서 가하였다. 30분 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 분자량이 501.50 (C22H23F4N3O4S)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 502 (M+H+).
실시예 25
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00062
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르를 4-메톡시피페리딘과 방법 N으로 반응시켰다. 분자량이 466.60 (C27H35FN4O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 467 (M+H+).
실시예 26
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-피페리딘-1-일-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00063
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르를 피페리딘과 방법 N에 의해 반응시켰다. 분자량이 436.58 (C26H33FN4O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 437 (M+H+).
실시예 27
6-사이클로프로필에티닐-2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00064
방법 M
에티닐사이클로프로판 (10.5 mg), 트리페닐포스핀 (8.4 mg), 탄산세슘 (104 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (5.6 mg) 및 요오드화구리(I)(6.1 mg)를 NMP (2 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르 (80 mg)의 용액에 연속하여 가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 417.53 (C26H28FN3O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 418 (M+H+).
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르과 적절한 알킨의 방법 M에 의한 반응으로 표 3의 예시적인 화합물이 수득되었다.
Figure 112008058098754-PCT00065
실시예 37
6-(4-클로로페닐)-2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00066
방법 O
4-클로로페닐보론산 (18.7 mg), 탄산세슘 (39 mg), 물/에탄올(0.5 mL/0.5 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (13.8 mg)을 톨루엔(2 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르 (60 mg)에 연속하여 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 유기 상을 분리 제거하고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 463.99 (C27H27ClFN3O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 464 (M+H+).
실시예 38
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00067
트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르를 4-플루오로페닐보론산과 방법 O에 의해 반응시켰다. 분자량이 447.53 (C27H27F2N3O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 448 (M+H+).
실시예 39
2-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)피롤리딘-1-일]페닐}-6-부톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00068
6-부톡시-2-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 1-피페라진-1-일에타논과 방법 J에 의해 반응시켰다. 분자량이 490.65 (C29H38N4O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 491 (M+H+).
6-부톡시-2-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-부톡시-2-[4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.40 g), p-톨루엔설폰산 (57 mg) 및 아세톤 (40 mL)을 환류하에 12시간 동안 비등시킨 후 농축시켰다. 잔사를 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 분자량이 378.48 (C23H26N2O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 379 (M+H+).
6-부톡시-2-[4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민을 4-부톡시-2-(2-클로로에틸)벤조일 클로라이드와 방법 A에 의해 반응시켰다. 분자량이 438.57 (C26H34N2O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 439 (M+H+).
4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민
트리메틸클로로실란 (9.3 g)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 에틸렌 글리콜 (2.67 g)중 1-벤질-3-피롤리디논(5.0 g)의 용액에 서서히 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액(1 N)에 부었다. 유기 상을 분리제거하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (30 mL) 속에 용해하고, 암모늄 포르메이트 (5.2 g) 및 수산화팔라듐(탄소상 10%, 300 mg)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 8시간 동안 비등시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 4-플루오로니트로벤젠과 방법 E에 의해 반응시켰다. 수소화를 최종적으로 방법 F에 의해 수행하였다. 분자량이 220.27 (C12H16N2O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 221 (M+H+).
표 4에서의 예시 화합물을 6-부톡시-2-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 절적한 아민으로부터 방법 J에 의해 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00069
실시예 46
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 사이클로펜틸메틸아미드
Figure 112008058098754-PCT00070
방법 P
TOTU (49.5 mg)를 N,N-디이소프로필에틸아민(26 μL) 및 NMP (1 mL) 중 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 (60 mg)의 혼합물에 O℃에서 가하였다. 10분 후, 사이클로펜틸메틸아민 (15 mg)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 478.62 (C28H35FN4O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 479 (M+H+).
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르 (0.80 g), 수산화나트륨(78 mg), 메탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비등시킨 후 농축시켰다. 분자량이 397.45 (C22H24FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 398 (M+H+).
2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르
트리에틸아민 (1.0 g)에 이어서 Pd(dppf)Cl2 (365 mg)를 트리플루오로메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 에스테르 (2.5 g), DMF (50 mL) 및 메탄올 (25 mL)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 50℃에서 오토클레이브 속에서 CO 대기(5 바아)하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각 및 압착된 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 411.48 (C23H26FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 412 (M+H+).
실시예 47
6-부톡시-2-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00071
n-부틸리튬 (톨루엔중 2.6M; 0.70 mL)을 THF (30 mL)중 N,N-디이소프로필아민 (184 mg)에-78℃에서 가하였다. 10분 후, 4-부톡시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2-메틸벤즈아미드 (0.30 g)를 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 가한 후-20℃로 가온시켰다. DMF (53 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 후 염산을 사용하여 가수분해하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 423.54 (C25H30FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 424 (M+H+).
4-부톡시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2-메틸벤즈아미드 4-부톡시-2-메틸벤조산을 [1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 방법 P로 반응시켰다. 분자량이 413.54 (C24H32FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 414 (M+H+).
실시예 48
6-[4-((R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-p-톨릴-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112008058098754-PCT00072
우선 3-메틸-5-p-톨릴티오펜-2-카복실산을 파라포름알데하이드와 방법 C1에 이해 반응시킨 후, 생성물을 티오닐 클로라이드로 방법 B에 의해 처리하였다. 수득되는 3-(2-클로로에틸)-5-p-톨릴티오펜-2-카보닐 클로라이드를 최종적으로 [(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 방법 A에 의해 반응시켰다. 분자량이 431.60 (C26H29N3OS)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 432 (M+H+).
3-메틸-5-p-톨릴티오펜-2-카복실산
1,4-디옥산(30 mL) 중 3-메틸-5-p-톨릴티오펜-2-카브알데하이드 (2.6 g)의 용액을 물중 인산수소나트륨(5.77 g)의 용액과 혼합하고, 설팜산 (1.87 g)을 가하였다. 10℃에서, 물(20 mL) 중 염화나트륨 (1.52 g)을 온도가 10℃ 이상 상승되지 않도록 하는 방식으로 적가하였다. 20분 후 첨가를 완료하고, 아황산나트륨(1.98 g)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 농축시켰다. 분자량이 232.30 (C13H12O2S)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 233 (M+H+).
3-메틸-5-p-톨릴티오펜-2-카브알데하이드
5-브로모-S-메틸티오펜-2-카브알데하이드[참조: Spinelli, D. et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. 2, 1972, (12), 1866-9]를 4-메틸페닐보론산과 방법 J에 의해 반응시켰다. 분자량이 216.30 (C13H12OS)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 217 (M+H+).
실시예 49
6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)페닐]-2-p-톨릴-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112008058098754-PCT00073
3-(2-클로로에틸)-5-p-톨릴티오펜-2-카보닐 클로라이드를 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량이 431.60 (C26H29N3OS)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 432 (M+H+).
방법 N에 따라, 트리플루오로-메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르를 각종 아민과 반응시켰다. 표 5에 나타낸 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00074
표 6의 실시예 화합물을 방법 A에 의해 상응하는 2-(2-클로로에틸)-벤조일 클로라이드 및 상응하는 아닐린으로부터 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00075
요구된 아닐린은 방법 E 및 F에 따라 적합한 4-플루오로-니트로벤젠상에서 상응하는 아민으로 치환시킨 후 니트로 작용기를 촉매적 수소화하여 제조하였다.
(R)-[1,3']비피롤리디닐의 제조
메탄설폰산 클로라이드 (24.5 g)를 빙욕 속에서 냉각시킨 디클로로메탄 (200 mL) 중 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (40 g) 및 피리딘 (17 g)의 용액에 적가하고, 빙욕을 15분 후에 제거하였다. 실온에서 추가로 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 희석된 염산으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 피롤리딘(20 mL)을 조 메실레이트 ((S)-3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르)에 가하고 100℃ 오일-욕 온도에서 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (150 mL) 속에 용해하고, 과량의 염산(2-프로판올 중 5 N)을 가하였다. 12시간 후, 휘발성 화합물을 회전 증발기 속에서 제거하였다. 이러한 방식으로 분자량이 140.23 (C8H16N2)인 생성물이 디하이드로클로라이드로서 수득되었다; MS (ESI): 141 (M+H+).
(S)-[1,3']비피롤리디닐을(디하이드로클로라이드로서) (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 유사하게 수득하였다.
(S)-2-메틸-피롤리딘을 치환반응 단계에서 사용함으로서 (2S, 3S)-2-메틸-[1,3']비피롤디닐을 수득하였다.
실시예 66
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-부톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00076
방법 Q
n-부틸리튬 (톨루엔중 2.6 M; 5.0 mL)을 -78℃에서 THF (30 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 (2.2 mL)의 용액에 가하였다. 10분 후, THF(10 mL) 중 4-N-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-4-부톡시-2-메틸-벤즈아미드 (1.8 g)를 가하고 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반하였다. N-포름모르폴린(1.2 g)을 짙은 적색 용액에 가하고, 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 염산(물 중 6N, 10 mL)을 가하였다. 4시간 후, THF를 회전 증발기 속에서 증발시켜 제거하고 잔사를 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 제조 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량이 449.57 (C27H32FN3O2)인 생성물이 수득되었다; MS (ESI): 450 (M+H+).
N-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-4-부톡시-2-메틸-벤즈아미드
4-부톡시-2-메틸-벤조산을 (R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐아민과 방법 P에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량이 439.58 (C26H34FN3O2)인 생성물이 수득되었다; MS (ESI): 440 (M+H+).
실시예 67
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-부톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00077
우선, 4-부톡시-2-메틸-벤조산을 (R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-페닐아민과 방법 P에 따라 반응시켰다. 수득된 아미드를 N-포르밀모르폴린과 방법 Q에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량이 431.58 (C27H33N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 432 (M+H+).
유사하게, 4-메톡시-2-메틸-벤조산을 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온에 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 389.50 (C24H27N3O2)인 생성물이 수득되었다; MS (ESI): 390 (M+H+).
실시예 68
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00078
우선, 4-메톡시-2-메틸-벤조산을 [(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸아민과 방법 P에 따라 반응시켰다. 수득된 아미드를 N-포르밀모르폴린과 방법 Q에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로 분자량이 381.45 (C22H24FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 382 (M+H+).
유사하게, (R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐아민을 사용하여, 생성물 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하였다(분자량 407.49 (C24H26FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 408 (M+H+)).
실시예 69
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-부톡시-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00079
n-부틸리튬 (톨루엔 중 2.6 m; 1.2 mL)을 -78℃에서 THF (30 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘(0.51 mL)의 용액에 가하였다. 10분 후, THF (5 mL) 중 4-N-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-4-부톡시-2-메틸-벤즈아미드 (0.4 g)를 가하고 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (207 mg)를 짙은 적색 용액에 가하고 추가로 30분 후 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 2시간 후, THF를 회전 증발기 속에서 증발에 의해 제거하고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 제조 크로마토그래피 및 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로 분자량이 445.61 (C28H35N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 446 (M+H+).
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카복실산을 각종 아민과 방법 P에 따라 반응시켰다. 생성물을 표 7에 요약한다.
Figure 112008058098754-PCT00080
실시예 76
2-{2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시}-N-메틸-아세트아미드
Figure 112008058098754-PCT00081
방법 K에 따라서, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 2-클로로-N-메틸-아세트아미드로 알킬화시키고 생성물을 염화 수소 (2-프로판올 중 5N)로 처리하여, 아민을 방출시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 426.50 (C23H27FN4O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 427 (M+H+).
{(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 L에 따라서, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 브롬화수소로 처리하였다. 조 생성물(5.5 g)을 1,4-디옥산(50 mL) 및 물 (50 mL) 속에 용해하고, 탄산수소나트륨(2.6 g) 및 최종적으로 Boc2O (3.38 g)를 가하였다. 3시간 후, 1,4-디옥산을 회전 증발기 속에서 제거하고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 455.53 (C25H30FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 456 (M+H+).
{(R)-1-[2-플루오로-4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 B에 따라서, 2-(2-클로로에틸)-4-메톡시-벤조일 클로라이드를 [(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르와 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 469.56 (C26H32FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 470 (M+H+).
표 8에 나타낸 생성물은, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르 또는 {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 상응하는 알킬화제(클로라이드, 브로마이드 또는 메실레이트)와 반응시킨 후 중간체 카바메이트를 분해함으로써 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00082
Figure 112008058098754-PCT00083
실시예 77에서 알킬화제는 브로모-아세트산 메틸 에스테르이었다. 메틸 에스테르를 또한 카바메이트 분해 단게에서 분해하였다.
{(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 P에 따라서, [(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 4-메톡시-2-메틸벤조산과 반응시키고, 이소퀴놀린 골격을 방법 Q에 따라 구축하였다. 이후에, 메틸 에테르를 방법 L에 따라 분해하였다. 최종적으로, 이렇게 수득된 아미노페놀을 Boc2O(수성 탄산수소나트륨 용액/1,4-디옥산)와 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 453.52 (C25H28FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 454 (M+H+).
메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸 에스테르 메실클로라이드 (12.1 g)를 (S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄올 (10.0 g) 및 피리딘 (55 mL)의 혼합물에 -15℃에서 메실클로라이드(12.1 g)와 함께 가하고 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산수소칼륨의 용액(20%) 및 포화된 탄산수소나트륨의 용액으로 세척하고 마그네슘설페이트위에서 건조시키고 농축시켰다. 유사한 방식으로, 메탄설폰산 (R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸 에스테르를 수득하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 180.05 (C6H12O4S)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 181 (M+H+).
실시예 90
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 R
팔라듐-II 아세테이트 (0.22 mg), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (5.8 mg) 및 탄산세슘 (49 mg)을 아르곤하에 트리플루오로-메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르 (50 mg), 2-피롤리돈(10.2 mg) 및 1,4-디옥산 (3 mL)의 혼합물에 5시간 동안 100℃에서 교반하면서 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 436.53 (C25H29FN4O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 437 (M+H+).
표 9에 나타낸 생성물은 트리플루오로-메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 상응하는 아미드 또는 아민으로부터 유사하게 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00085
Figure 112008058098754-PCT00086
Figure 112008058098754-PCT00087
트리플루오로-메탄설폰산 2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르를 1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온과 반응시켜 2개의 생성물(실시예 97 및 100)을 수득하였다.
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 문헌[참조: O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8]에서의 지시에 따라 수득하였다.
1-에틸-이미다졸리딘-2-온
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 방법 F에 따라 수소화하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 114.15 (C5H10N2O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 115 (M+H+).
(S)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
C-(S)-1-피롤리딘-2-일-메틸아민 (512 mg), 1,1'-카보닐디이미다졸(0.83 g) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물을 18시간 동안 교반한 후 농축시켰다.
잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 126.16 (C6H10N2O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 127 (M+H+).
5-메틸-옥사졸리딘-2-온
1,1'-카보닐디이미다졸(21.6 g)을 1-아미노-2-프로판올 (10 g) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물에 일부씩 가하였다. 2시간 후, 수득되는 침전물을 흡인 제거하고 THF 속에 용해시켰다. THF 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염산(1N) 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 101.11 (C4H7NO2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 102 (M+H+).
표 10에 나타낸 생성물을 방법 M에 따라 상응하는 트리플레이트와 상응하는 말단 알킨을 반응시켜 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00088
Figure 112008058098754-PCT00089
Figure 112008058098754-PCT00090
트리플루오로-메탄설폰산 2-{4-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-3-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르
방법 S에 따라서, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 585.58 (C26H27N3O6)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 586 (M+H+).
다음 트리플레이트는 상응하는 페놀로부터 유사하게 수득하였다:
트리플루오로-메탄설폰산 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르;
트리플루오로-메탄설폰산 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일 에스테르.
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L에 따라서, 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 브롬화수소와 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 395.48 (C23H26FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 396 (M+H+).
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 유사하게 수득하였다.
(S)-펜트-1-인-3-올
문헌[참조: T. Kunstler et al., Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4(7), 1645-50]의 지시에 따라서, 라세믹 펜트-1-인-3-올을 N-토실-L-페닐알라닌과 반응시키고, 부분입체이성체 에스테르를 에탄올/헥산으로부터 결정화하여 분리하고, 광학적으로 순수한 결정성 에스테르를 비누화하였다.
실시예 141
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(2-하이드록시-3-메틸-부톡시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00091
방법 T
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (50 mg), 2-이소프로필-옥시란(12 mg), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀(21 mg) 및 톨루엔 (1 mL)을 120℃ 욕 온도에서 가열하였다. 4시간 후, 동일한 양의 에폭사이드 및 보조 염기를 다시 1회 가하고, 추가로 8시간 동안 12O℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 455.58 (C26H34FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 456 (M+H+). 또한 용매로서 DMF중 불화세슘을 보조 염기로서 사용할 수 있다.
표 11에 나타낸 생성물을 방법 T에 따라 상응하는 페놀을 상응하는 에폭사이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00092
Figure 112008058098754-PCT00093
Figure 112008058098754-PCT00094
Figure 112008058098754-PCT00095
실시예 170 및 173의 제조를 위해, 상응하는 Boc-보호된 아미노페놀 ({(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르 또는 각각 {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르)를 반응에서 사용하고 최종적으로 카바메이트를 중간체 알킬화 반응물로부터 염화수소(2-프로판올중 5N)로 처리하여 분해하였다.
1-옥사-스피로[2.3]헥산
메틸렌-사이클로부탄(5.0 g) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고 메타-클로로퍼벤조산 (12.7 g)을 일부씩 가하였다. 첨가 말기에, 이를 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하고 수득되는 침전물을 여과 제거하였다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 제거하고 잔사를 추가로 직접 반응시켰다.
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L에 따라서, 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1 '-일-페닐)-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 브롬화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 375.47 (C23H25N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 376 (M+H+).
6-하이드록시-2-{4-[(S)-7-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 U
2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.50 g), 이소부틸렌 옥사이드(0.10 g), 리튬 브로마이드 (0.12 g) 및 NMP (1 mL)의 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 435.57 (C26H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 436 (M+H+).
2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L에 따라서, (S)-7-[4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 브롬화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 363.46 (C22H25N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 364 (M+H+).
(S)-7-[4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 A에 따라서, 2-(2-클로로에틸)-4-메톡시-벤조일 클로라이드를 (S)-7-(4-아미노-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 477.61 (C28H35N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 478 (M+H+).
(S)-7-(4-아미노-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-7-(4-니트로-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 F에 따라서 수소화하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 317.43 (C18H27N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 318 (M+H+).
(S)-7-(4-니트로-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 V
물 (200 mL) 중 탄산수소나트륨 (8.83 g)을 (S)-2-(4-니트로-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난 (13.0 g) 및 1,4-디옥산 (100 mL)의 교반 혼합물에 가한 후 Boc2O (11.5 g)를 가하였다. 12시간 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 347.42 (C18H25N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 348 (M+H+).
(S)-2-(4-니트로-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난
방법 E에 따라서, 1-플루오로-4-니트로-벤젠을 (S)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 247.30 (C13H17N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 248 (M+H+).
(S)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난
방법 W
(S)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-3,8-디온 (20.0 g)을 수소화리튬알루미늄(17.2 g) 및 THF (300 mL)의 혼합물에 일부씩 가하였다. 첨가가 종결된후, 이를 환류하에 12시간 동안 비등시켰다. 반응이 완료되지 않았으므로, 추가의 수소화리튬알루미늄(8.6 g)을 가하고, 환류하에 추가로 12시간 동안 비등시켰다. 작업을 추가의 수소화리튬알루미늄 (4.3 g)으로 반복하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 물 (10 mL), 농 수산화나트륨 용액(10 mL) 및 물(10 mL)을 다시 조심스럽게 적가하였다. 고체 성분을 흡인 제거하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 126.20 (C7H14N2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 127 (M+H+).
(S)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-3,8-디온
라세믹 2,7-디아자-스피로[4.4]노난-3,8-디온(참조: CG. Overberger et al., J. Org. Chem. 1981, 46, 2757-64 및 TP. Culbertson et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75)을 거울이성체로 키랄-상 크로마토그래피[다이셀 키랄팍(Daicel Chiralpak) AS20; 용출 에탄올/메탄올 1:1)로 분리하였다. 후에 용출되는 거울상이성체는 양성 특이적인 회전을 나타내었다. 따라서, 문헌[참조: M. Kajtar et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 936-49]과 비교한 후, 이를 (R)-배위로 지정하였다. 첫번째 용출되는 거울상이성체는 따라서 (S)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-3,8-디온이었다.
6-하이드록시-2-{4-[(S)-7-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 U에 따라서, 2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 2,2-디메틸-옥시란과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 433.56 (C26H31 N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 434 (M+H+).
2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L에 따라서, (S)-7-[4-(6-메톡시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 브롬화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 361.45 (C22H23N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 362 (M+H+).
(S)-7-[4-(6-메톡시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 Q에 따라서, (S)-7-[4-(4-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 N-포르밀모르폴린과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 475.59 (C28H33N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 476 (M+H+).
(S)-7-[4-(4-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 P에 따라서, (S)-7-(4-아미노-페닐)-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 4-메톡시-2-메틸-벤조산과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 465.60 (C27H35N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 466 (M+H+).
2-{4-[(S)-7-(3-플루오로-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 X
2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.20 g), 1-브로모-3-플루오로-프로판 (76 mg), 탄산수소나트륨(10 mg) 및 NMP (5 mL)의 혼합물을 5O℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생(raw) 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 423.54 (C25H30FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 424 (M+H+).
2-{4-[(S)-7-(3-플루오로-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 X에 따라서, 2-[(S)-4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-페닐]-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 1-브로모-3-플루오로-프로판과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 421.52 (C25H28FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 422 (M+H+).
실시예 178
6-사이클로프로필메톡시-2-{3-플루오로-4-[7-(2-플루오로에틸)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00096
방법 X에 따라서, 6-사이클로프로필메톡시-2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온을 1-브로모-2-플루오로-에탄과 반응시켰다.
이러한 방식으로, 분자량이 479.57 (C28H31F2N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 480 (M+H+).
6-사이클로프로필메톡시-2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 H에 따라서, 카바메이트를 7-[4-(6-사이클로프로필메톡시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-플루오로페닐]-2,7-디아자-스피로[4,4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르로 분해하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 433.53 (C26H28FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 434 (M+H+).
7-[4-(6-사이클로프로필메톡시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-플루오로페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
7-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (250 mg), 브로모메틸-사이클로프로판 (70 mg), 탄산세슘 (170 mg) 및 NMP (5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다.
이러한 방식으로, 분자량이 533.65 (C31H36FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 534 (M+H+).
7-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 E에 따라서, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠과 반응시켰다. 수득된 니트로 화합물을 방법 F에 따라서 수소화하였다. 수득된 아닐린을 4-메톡시-2-메틸-벤조산과 방법 P에 따라서 반응시켰다. 수득된 아미드를 N-포르밀모르폴린과 방법 Q에 따라서 반응시켰다. 수득된 이소퀴놀리논을 브롬화수소로 방법 L에 따라 처리하였다. 최종적으로, 수득된 아미노페놀을 Boc2O와 방법 V에 따라서 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 479.56 (C27H30FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 480 (M+H+).
실시예 179
2-{3-플루오로-4-[7-(2-플루오로에틸)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00097
방법 X에 따라서, 2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-6-테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 1-브로모-2-플루오로-에탄과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 509.60 (C29H33F2N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 510 (M+H+).
2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-6-테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 K에 따라서, 7-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-2,7-디아자-스피로[4.4]노난-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-브로모메틸-테트라하이드로푸란과 반응시킨 후 카바메이트를 염화수소를 사용하여 방법 H에 따라 분해하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 463.56 (C27H30FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
실시예 180
6-사이클로프로필메톡시-2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00098
방법 U에 따라서, 6-사이클로프로필메톡시-2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온을 2,2-디메틸-옥시란과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 505.64 (C30H36FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 506 (M+H+).
실시예 181
2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일]-페닐}-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00099
방법 U에 따라서, 2-[4-(2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-3-플루오로페닐]-6-테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 2,2-디메틸-옥시란과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 535.66 (C31H38FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 536 (M+H+).
방법 K에 따라 상응하는 페놀 상응하는 알킬화제(브로마이드, 메실레이트) 의 반응으로 수득된 생성물은 표 12에 나타내었다.
Figure 112008058098754-PCT00100
Figure 112008058098754-PCT00101
Figure 112008058098754-PCT00102
2-[3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L에 따라서, 2-[3-클로로-4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 브롬화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로 분자량이 385.90 (C21H24ClN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 386 (M+H+).
2-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 A에 따라서, [1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸아민을 2-(2-클로로에틸)-4-메톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켰다. 이렇게 수득된 디하이드로이소퀴놀리논을 브롬화수소로 방법 L에 따라 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 351.45 (C21H25N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 352 (M+H+).
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 F의 조건하에서, 6-벤질옥시-2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수소화시키고, 벤질 그룹을 가수소분해하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 405.50 (C24H27N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 406 (M+H+).
6-벤질옥시-2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 Q에 따라서, 4-벤질옥시-N-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐)-2-메틸-벤즈아미드를 N-포르밀모르폴린과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 495.63 (C31H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 496 (M+H+).
4-벤질옥시-N-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐)-2-메틸-벤즈아미드
방법 P에 따라서, 4-벤질옥시-2-메틸-벤조산을 (R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐아민과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 485.63 (C30H35N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 486 (M+H+).
(R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-메톡시-페닐아민
방법 E에 따라서, 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠을 (R)-[1,3']비피롤리디닐과 반응시켰다. 수득된 니트로 화합물을 방법 F에 따라 수소화시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 261.37 (C15H23N3O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 262 (M+H+).
2-요오도메틸-3-메틸-테트라하이드로푸란
문헌(참조: R. D. Evans et al., Synthesis 1988, 862-8)에서의 지시에 따라서, 3-메틸-펜트-4-엔-1-올을 비스(콜리딘)요오딘 헥사플루오로포스페이트와 반응시켰다. 다음 요오다이드는 상응하는 불포화된 알코올로부터 유사하에 수득하였다:
2-요오도메틸-3-메틸-옥세탄;
2-요오도메틸-옥세탄;
2-요오도메틸-5-메틸-테트라하이드로푸란.
실시예 211
2-{3-플루오로-4-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00103
방법 J1에 따라서, 2-[3-플루오로-4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 피페리딘-4-올로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 509.63 (C29H36FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 510 (M+H+).
실시예 212
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(3-메톡시-부톡시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00104
방법 Y
트리페닐포스핀(중합체; 156 mg), 2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.10 g) 및 THF (7 mL)를 15분 동안 교반하였다. 이후에, THF (1 mL) 중 디-3급-부틸-아조디카복실레이트(0.10 g)를 가하고 이를 추가로 10분 동안 교반하였다. 이후에, 3-메톡시-부탄-1-올 (35 mg)을 가하고 이를 12시간 동안 교반하였다. 중합체를 흡인 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 455.58 (C26H34FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 456 (M+H+).
방법 Y에 따라 상응하는 페놀과 상응하는 알코올의 반응에 의해 수득한 생성물은 표 13에 나타낸다.
Figure 112008058098754-PCT00105
Figure 112008058098754-PCT00106
실시예 230
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(3-하이드록시-펜틸)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00107
방법 Z
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(3-하이드록시-펜트-1-인일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (20 mg), 팔라듐 (목탄상 10%; 5 mg) 및 메탄올의 혼합물을 수소 대기(벌룬 플라스크)하에 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 흡인 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 439.58 (C26H34FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 440 (M+H+).
보다 짧은 반응 시간으로, 단지 부분 수소화된 생성물을 주요 생성물로서 수득할 수 있다:
2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-(3-하이드록시-펜트-1-에닐)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00108
분자량이 437.56 (C26H32FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 438 (M+H+).
실시예 231
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((R)-3-하이드록시-부틸)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00109
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((R)-3-하이드록시-부트-1-인일)-2H-이소퀴놀린-1-온을 방법 Z에 따라서 수소화시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 449.57 (C27H32FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 450 (M+H+).
실시예 232
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((S)-3-하이드록시-펜틸)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00110
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((S)-3-하이드록시-펜트-1-인일)-2H-이소퀴놀린-1-온을 방법 Z에 따라서 수소화시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 463.60 (C28H34FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
실시예 233
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-펜틸-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00111
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-펜트-1-인일-2H-이소퀴놀린-1-온을 방법 Z에 따라 수소화시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 447.60 (C28H34FN3O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 448 (M+H+).
실시예 234
2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-(2-하이드록시-프로폭시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00112
방법 K에 따라서, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 브로모아세톤과 반응시켰다. 수득된 케톤(500 mg)을 에탄올(10 mL) 속에 용해하고 수소화붕소산나트륨(37 mg)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 수소화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 알코올 (((R)-1-{2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-프로폭시)-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐}-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르)을 방법 V에 따라 염화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 413.50 (C23H28FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 414 (M+H+).
실시예 235
2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-(2-메톡시-프로폭시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00113
방법 AA
수소화나트륨 (오일 중 55%, 20 mg)을 ((R)-1-{2-플루오로-4-[6-(2-하이드록시-프로폭시)-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-페닐}-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르 (0.20 g) 및 NMP (5 mL)의 혼합물에 가하였다. 가스 방출이 중지되면, 요오드화메틸(55 mg)을 가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다.
이렇게 수득된 에테르를 방법 V에 따라 염화수소로 처리하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 427.52(C24H30FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 428 (M+H+).
실시예 236
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00114
방법 AA에 따라서, 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 요오드화메틸과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 479.60 (C28H34FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 480 (M+H+).
실시예 237
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-(피리딘-2-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00115
방법 AB
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온 (100 mg), 2-클로로피리딘 (58 mg), 칼륨-3급-부톡사이드(57 mg) 및 NMP (1 mL)의 혼합물을 30분 동안 18O℃에서 초음파로 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 470.55 (C28H27FN4O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 471 (M+H+).
실시예 238
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-(티아졸-2-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00116
방법 AB에 따라서, 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 2-브로모티아졸과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 476.58 (C26H25FN4O2S)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 477 (M+H+).
실시예 239
2-{2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시}-펜타노산 에틸 에스테르
Figure 112008058098754-PCT00117
방법 K에 따라서, {(R)-1-[2-플루오로-4-(6-하이드록시-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 2-브로모-펜타노산 에틸 에스테르와 반응시킨 후 수득된 2-(2-{4-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-3-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-펜타노산 에틸 에스테르중 카바메이트를 방법 H에 따라서 염화수소로 처리하여 분해하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 481.57 (C27H32FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 482 (M+H+).
실시예 240
2-[3-플루오로-4-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-(1-하이드록시메틸-부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00118
수소화붕소산리튬(22 mg)을 2-(2-{4-[(R)-3-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-3-플루오로페닐}-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-펜타노산 에틸 에스테르 (300 mg) 및 THF (5 mL)의 혼합물에 가하였다. 12시간 후, 메탄올 (1 mL)을 가하고 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 제조 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 수득된 알코올 중 카바메이트를 방법 H에 따라서 염화수소로 처리하여 분해하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 439.53 (C25H30FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 440 (M+H+).
실시예 241
6-부톡시-2-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00119
방법 R에 따라서, 2-(4-브로모페닐)-6-부톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 407.56 (C25H33N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 408 (M+H+).
2-(4-브로모-페닐)-6-부톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 A에 따라서, 4-브로모-페닐아민을 4-부톡시-2-(2-클로로에틸)-벤조일 클로라이드와 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 374.28 (C19H20BrNO2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 374 (M+H+).
실시예 242
2-(4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-부톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00120
방법 J에 따라서, 6-부톡시-2-[4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 피롤리딘과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 433.60 (C27H35N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 434 (M+H+).
실시예 243
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((3R*,4R*)-4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00121
방법 T에 따라서, 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을, 보조 염기로서의 불화세슘과 함께 3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄과 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 493.58 (C28H32FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 494 (M+H+).
3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄
문헌에서의 지시에 따라서, 우선 테트라하이드로-피란-4-올을 염화메실을 사용하여 상응하는 메실레이트로 전환시킨 후 DBU로 처리함으로써 3,6-디하이드로-2H-피란으로 반응시켰다(참조: MJ. Suto et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2484-88). MCPBA로 에폭시드화하여 3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(참조: G. Berti et al., Tetrahedron 1974, 30, 4013-20)을 수득하였다.
실시예 244
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((Z)-펜트-1-에닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00122
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-펜트-1-인일-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.7 g), 퀴놀린(0.4 g), 피리딘 (50 mL) 및 팔라듐 (탄산바륨상 5%; 100 mg)의 혼합물을 수소 대기(벌룬 플라스크)하에 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 흡인 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 제조 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 445.59 (C28H32FN3O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 446 (M+H+).
실시예 245
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((1R*,2S*)-1,2-디하이드록시-펜틸)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00123
우선, 사산화오스뮴(3급-부탄올 중 용액, 0.1당량)을 2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-((Z)-펜트-1-에닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(0.10 g) 및 THF (10 mL)의 혼합물에 가한 후, 물 (1 mL) 중 N-메틸-모르폴린-N-옥사이드 (89 mg)의 용액을 가하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 479.60 (C28H34FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 480 (M+H+).
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온과 상응하는 알코올의 반응으로 수득된 생성물을 표 14에 나타낸다.
Figure 112008058098754-PCT00124
실시예 253
2-{3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-프로필아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00125
방법 J1
아세트산 (30.0 mg) 및 THF(THF 중 1M; 0.5 mL) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드의 1M 용액을 메탄올/메틸렌 클로라이드 (5 mL/3 mL) 중 2-[3-플루오로-4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (235.8 mg) 및 3-플루오로-프로필아민 (38.6 mg)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 에틸 아세테이트 상을 물로 수회 세척한 후, 이를 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 485.25 (C27H33F2N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 486 (M+H+).
2-[3-플루오로-4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 AD
아세톤/물 (80 mL/40 mL) 중 2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (8.4 g) 및 p-톨루엔설폰산 (3.4 g)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이후에, 아세톤을 진공하에서 제거하고 수성 상을 탄산수소나트륨 용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 424.47 (C24H25FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 425 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 K1
DMF (81.6 mL) 중 2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (6.9 g), (S)-2-메탄설포닐메틸-테트라하이드로푸란 (3.9 g) 및 탄산세슘 (17.6 g)의 혼합물을 밤새 75℃에서 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 상을 물로 수회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 468.53 (C26H29FN2O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 469 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 AE
탄산칼륨 (2.5 g)을 NMP (80.2 mL) 중 2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (7.2 g) 및 티오페놀(2 g)의 혼합물에 가하였다. 소 부분의 반응 혼합물을 각각 20분 동안 200℃에서 초음파기 속에서 가열하였다. 이후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 가하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 384.41 (C21H21FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 385 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 AC
2-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-벤조산 (6.1 g) 및 티오닐 클로라이드 (22.5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후에, 티오닐 클로라이드를 가해진 톨루엔과 함께 진공하에 제거하였다. 잔사를 THF (55.6 mL) 속에 용해하고, 4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐아민 (7.4 g)을 가하였다. 반응 혼합물로 0℃로 냉각시키고 칼륨-3급-부틸레이트 (7.0 g)를 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키면서 당해 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물 속에 넣었다. 에틸 아세테이트 상을 10% 시트르산 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 398.43 (C22H23FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 399 (M+H+).
4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐아민
방법 F에 따라서, 7-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]노난을 Pd/C를 사용하여 환원시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 238.26 (C12H15FN2O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 239 (M+H+).
7-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]노난
방법 E1
탄산칼륨 (6.9 g)을 아세토니트릴(34.6 mL) 중 3,4-디플루오로니트로벤젠 (8.0 g) 및 1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]노난 (12.9 g)의 혼합물에 가하고 반응 혼합물 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 268.24 (C12H13FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 269 (M+H+).
표 15에서의 화합물을 유사하게 합성하였다.
Figure 112008058098754-PCT00126
Figure 112008058098754-PCT00127
Figure 112008058098754-PCT00128
3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
방법 AH
Pd/C (5%) (7.4 mg)를 메탄올 (20 mL) 중 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 (240 mg)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 실온에서 수소 대기(정상압)하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 83.07 (C5H9N)인 생성물을 수득하였다: MS (ESI): 84 (M+H+).
3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
THF (27.9 mL) 중 요오드(2.27 g)의 용액을 O℃에서 무수 THF (45 mL) 중 수소화붕소산나트륨(818 mg)의 혼합물에 40분 내에 적가하였다. 당해 온도에서, THF (11.1 mL) 중 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (750 mg)의 용액을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl을 조심스럽게 가하였다. 이후에, 반응 용액을 2N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 173.12 (C12H15N)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 174 (M+H+).
2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
방법 H1
디옥산 (26 mL) 중 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 (960 mg) 및 4M HCl의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 톨루엔을 미리 가한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피적으로(구배: 90:10:1:1 내지 70:30:5:5; 염화메틸렌:메탄올:아세트산:물) 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 83.07 (C5H9N)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 84 (M+H+).
2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
TMEDA (0.11 mL)을 -78℃에서 2급-부틸리튬 (1.4 M; 0.52 mL) 및 THF (1.8 mL)의 혼합물에 서서히 적가하였다. 이후에, 이를 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 약간의 THF 중 4-클로로-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (160 mg)의 용액을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 이를 다시 실온으로 서서히 승온되도록 하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.
4-클로로-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF (2 mL) 중 4-클로로-피페리딘 하이드로클로라이드 (156.1 mg), 디-3급-부틸-중탄산염 (240 mg), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 촉매량의 DMAP의 혼합물을 6시간 동안 65℃에서 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.
실시예 270
2-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00129
6-하이드록시-2-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 (R)-2-메탄설포닐메틸-테트라하이드로푸란을 방법 K1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 523.68 (C30H41N3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 524 (M+H+).
6-하이드록시-2-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 1-메톡시-프로판-2-온을 방법 J1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 439.56 (C25H33N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 440 (M+H+).
2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 L1
48% HBr (10 mL) 중 4-[2-메톡시-4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 367.45 (C21H25N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 368 (M+H+).
4-[2-메톡시-4-(6-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
6-메톡시-이소크로만-1-온 및 4-(4-아미노-2-메톡시페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 AC에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 481.60 (C27H35N3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 482 (M+H+).
4-(4-아미노-2-메톡시페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 E 및 F에 따라서 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로-벤젠을 [1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시킨 후, 수득된 니트로 화합물을 수소화하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 321.42 (C17H27N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 322 (M+H+).
6-메톡시-이소크로만-1-온
헥산 (145.9 mL) 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 -78℃에서 무수 THF (190 mL) 중 디이소프로필아민 (33.5 mL)의 용액에 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 5분 동안 가온시킨 후 다시 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF (210 mL) 중 4-메톡시-2-메틸벤조산을 적가하였다. 당해 온도에서 10분 동안 교반한 후 파라포름알데하이드 (7 g)를 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 다시 실온으로 되도록 하고 이를 당해 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가한 후, THF를 진공하에 제거한 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 상을 농 HCl로 산성화하고, 수득된 침전물을 여과 제거하고 물로 수회 세척하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 178.06 (C10H10O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 179 (M+H+).
표 16의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00130
실시예 274
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-2-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00131
방법 T1
DMF (0.5 mL) 중 6-하이드록시-2-{3-메톡시-4-[4-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (39 mg), (S)-(-)-1,2-에폭시부탄 (15 mg) 및 불화세슘(32 mg)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 511.67 (C29H41N3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 512 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00132
실시예 276
2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00133
6-하이드록시-2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 (R)-2-메탄설포닐메틸-테트라하이드로푸란을 방법 K1에 빠라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 523.68 (C30H41N3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 524 (M+H+).
6-하이드록시-2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
NMP (0.8 mL) 중 2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (193 mg) 및 이소부틸렌 옥사이드(300 mg)의 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 439.56 (C25H33N4O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 440 (M+H+).
표 17의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00134
실시예 280
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00135
6-하이드록시-2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 (S)-(-)-1,2-에폭시부탄을 방법 T1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 511.67 (C29H41N3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 512 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00136
실시예 282
2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00137
6-하이드록시-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 (R)-2-메탄설포닐메틸-테트라하이드로푸란을 방법 K1에 따라 합성하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 435.57 (C26H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 436 (M+H+).
6-하이드록시-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-메톡시-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 48% HBr과 방법 L1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 351.45 (C21H25N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 352 (M+H+).
6-메톡시-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-메톡시-이소크로멘-1-온 및 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아민을 방법 AC에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 365.48 (C22H27N3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 366 (M+H+).
표 18의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00138
실시예 286
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00139
6-하이드록시-2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 (S)-(-)-1,2-에폭시부탄을 방법 T1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 423.56 (C25H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 424(M+H+).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00140
실시예 288
2-[4-(3-아제티딘-1-일-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00141
2-[3-플루오로-4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온을 아제티딘과 방법 J1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 463.23 (C27H30FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
2-[3-플루오로-4-(3-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온을 방법 AD에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 422.16 (C24H23FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 423 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 (R)-메탄설폰산 테트라하이드로푸란-2-일메틸 에스테르와 방법 K1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 466.19 (C26H27FN2O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 467 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 방법 AE에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 382.13 (C21H19FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 383 (M+H+).
2-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-6-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온
방법 AF
데쓰-마틴 퍼요오디난(7 g)을 염화메틸렌(279 mL) 중 N-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-2-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-벤즈아미드 (4.6 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가의 데쓰-마틴 퍼요오디난(1.4 g)을 가하면서, 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 5% Na2S2O3 용액을 반응 용액에 가하고 유기 상을 물로 세척하였다. 염화메틸렌 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 396.15 (C22H21 FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 397 (M+H+).
N-[4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]-2-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-벤즈아미드
방법 AG
톨루엔 (14.9 mL) 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 O℃에서 염화메틸렌(100.8 mL) 중 4-(1,4-디옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐아민 (5.3 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 O℃에서 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 염화메틸렌(40 mL) 중 6-메톡시-이소크로만-1-온 (3.8 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후에 포화된 로첼 염(Rochelle salt) 용액을 조심스럽게 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 염화메틸렌으로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 416.17 (C22H25FN2O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 417 (M+H+).
표 19의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00142
Figure 112008058098754-PCT00143
Figure 112008058098754-PCT00144
Figure 112008058098754-PCT00145
Figure 112008058098754-PCT00146
3-메틸-피롤리딘-3-올
방법 Al
디에틸 에테르 (4.2 mL) 중 메틸리튬의 1.6 M 용액을 O℃에서 THF (6.7 mL)중 1-벤질-피롤리딘-3-온 (1 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온되도록 하고 이를 당해 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 포화된 염화암모늄 용액을 혼합물에 가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-올을 방법 AH에 따라서 탈벤질화 조건하에 수소화하였다.
4-메틸-피페리딘-4-올
1-벤질-피페리딘-4-온을 메틸리튬과 방법 AI에 따라 반응시키고 수득된 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-올을 방법 AH에 따라 탈벤질화 조건하에 수소화하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 115.1 (C6H13NO)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 116 (M+H+).
실시예 322
2-{3-플루오로-4-[(R)-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00147
방법 AJ
톨루엔 (0.213 mL) 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 O℃에서 1-[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 (76 mg) 및 디클로로메탄 (2.1 mL)의 혼합물에 15분 동안 0℃에서 교반하면서 가하였다. 이후에, 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후 염화메틸렌(0.9 mL) 중 6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2-이소크로멘-1-온 (70 mg)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료되지 않으면, 추가로 트리메틸알루미늄 용액(0.23 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화된 로첼 염 용액을 조심스럽게 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 수성 상을 염화메틸렌으로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 메탄올 속에 용해시키고 디옥산 중 4M HCl 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 495.25 (C28H34FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 496 (M+H+).
1-[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올
1-[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올을 방법 F에 따라 Pd/C를 사용하여 환원시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 267.17 (C14H22FN3O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 268 (M+H+).
2-메틸-1-[(R)-1-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-프로판-2-올
LiBr (153.6 mg) 및 이소부틸렌 옥사이드(85.1 mg)를 NMP (2 mL) 중 (R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 (100 mg)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 2일 동안 8O℃에서 가열하였다. 이후에, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 297.15 (C14H20FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 298 (M+H+).
(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일아민
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 H에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 225.09 (C10H12FN3O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 226 (M+H+).
6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2-이소크로멘-1-온
6-하이드록시-2-이소크로멘-1-온을 (R)-2-메탄설포닐메틸-테트라하이드로푸란과 방법 K1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 246.09 (C14H14O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 247 (M+H+).
6-하이드록시-이소크로만-1-온
방법 L2
염화메틸렌(101 mL) 중 삼브롬화붕소의 1M 용액을 O℃에서 염화메틸렌 (178 mL)중 6-메톡시-이소크로멘-1-온 (8.9 g)의 용액에 가하였다. 이후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 162.03 (C9H6O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 163 (M+H+).
6-메톡시-이소크로멘-1-온
테트라클로로메탄 (250 mL) 중 6-메톡시-이소크로만-1-온 (15.1 g), NBS (27 g) 및 벤조일 퍼옥사이드 (500 mg)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하면서, 광을 조사하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 트리에틸아민 (100 mL) 속에 용해하고 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 농 염산을 사용하여 pH 1로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 176.17 (C10H8O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 177 (M+H+).
표 20의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00148
Figure 112008058098754-PCT00149
하기 명명된 아닐린은 방법 E 및 F에 따라 상응하는 플루오로-니트로벤젠 및 아민으로부터 제조하였다:
2-메틸-4-((3aR*,6aR*)-5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-페닐아민;
3-메톡시-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아민;
N-[1-(4-아미노-페닐)-피페리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-[1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(출발 물질로서 사용하였다);
[1-(4-아미노-3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르;
N-[1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(출발 물질로서 사용하였다);
4-(1-벤질-1,7-디아자-스피로[4.4]논-7-일)-2-메틸-페닐아민;
2-메틸-4-((2S,3'S)-2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민.
실시예 334
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00150
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-이소크로멘-1-온 및 3-메톡시-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아민을 방법 AJ에 따라서 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 451.57 (C22H33N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 452 (M+H+).
6-((S)-2-하이드록시-부톡시)-이소크로멘-1-온
6-하이드록시-이소크로멘-1-온 (405 mg), (S)-(-)-1,2-에폭시부탄(361 mg), 불화세슘(1.1 g) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 130℃에서 교반하였다. 물을 가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 234.25 (C13H14O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 235 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00151
실시예 336
2-[4-(3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00152
N-메틸-N-[1-(4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-피페리딘-3-일]-아세트아미드 (552 mg)의 용액을 20% 황산(가용화제로서 메탄올 첨가)속에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 2N NaOH로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 433.56 (C26H31N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 434 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00153
실시예 338
2-[4-(1,7-디아자-스피로[4.4]논-7-일)-2-메틸-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00154
방법 AH1
목탄(20%; 14 mg)상 수산화팔라듐을 에탄올(5 mL) 중 2-[4-(1-벤질-1,7-디아자-스피로[4.4]논-7-일)-2-메틸-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (105 mg)의 용액에 가하고 혼합물을 수소 대기하에 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 459.59 (C28H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 460 (M+H+).
실시예 339
2-((R)-3-아세틸-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00155
6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-이소크로멘-1-온 및 1-((R)-5-아미노-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-에타논을 방법 AJ에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 501.63 (C30H35N3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 502 (M+H+).
1-((R)-5-아미노-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-페닐)-에타논
메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4M, 1 mL)를 실온에서 THF (1 mL) 중 5-아미노-2-(R)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (100 mg)의 용액에 가하고 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 1N HCl로 산성화시킨 후, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고 수성 상을 NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 237.38 (C16H23N3O)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 238 (M+H+).
5-아미노-2-(R)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
2-(R)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-N-메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드를 Pd/C를 사용하여 방법 F에 따라 환원시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 318.42 (C17H26N4O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 319 (M+H+).
2-(R)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-N-메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드 및 (R)-[1,3']비피롤리디닐을 방법 E1에 따라서 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 348.41 (C17H24N4O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 349 (M+H+).
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-5-니트로-벤즈아미드
티오닐 클로라이드 (6 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-벤조산 (5 g)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하게 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (50 mL) 속에 용해하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 (3.95 g) 및 트리에틸아민 (8.2 g)을 O℃에서 연속하여 가하면서, 5분 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 혼합물을 에테르로 추출하고, 1N HCl로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 228.18 (C9H9FN2O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 229 (M+H+).
실시예 340
2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00156
방법 H2
디클로로메탄/TFA 1:1 (2 mL) 중 [1-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (26 mg)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 423.49 (C24H26FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 424 (M+H+).
[1-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 R1
탈기된 톨루엔 (2 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 (75 mg), 팔라듐(II) 아세테이트 (3 mg), BINAP (14 mg), 탄산세슘 (82 mg) 및 피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르 (48 mg)의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하며 여액을 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 523.61 (C29H34FN3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 524 (M+H+).
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-이소크로멘-1-온 및 4-브로모-3-플루오로페닐아민을 방법 AJ에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 418.27 (C20H17BrFNO3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 418 및 420 (M+H+).
표 21의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00157
Figure 112008058098754-PCT00158
실시예 353
2-[4-((3R*,4R*)-3-디메틸아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00159
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 및 ((3R*,4R*)-4-메톡시-피롤리딘-3-일)-디메틸아민을 방법 R1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 481.57 (C27H32FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 482 (M+H+).
표 22의 화합물을 유사하게 합성하였다:
Figure 112008058098754-PCT00160
실시예 356
2-[4-(3-디메틸아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00161
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 및 디메틸-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-아민을 방법 R1에 따라 반응시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 465.57 (C27H32FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 466 (M+H+).
디메틸-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-아민
(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-디메틸아민을 방법 AH1에 따라 탈벤질화하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 128.22 (C7H16N2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 129 (M+H+).
(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-디메틸아민
수성 포름산/수성 포름알데하이드 1:2 (7 mL)중 (1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르 (682 mg)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하며, 황산마그네슘위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 218.34 (C14H22N2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 219 (M+H+).
(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
3급-부탄올(15 mL) 중 1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-카복실산 (500 mg), 트리에틸아민 (231 mg) 및 디페닐포스포릴 아지드(640 mg)의 용액을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 290.41 (C17H26N2O2)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 291 (M+H+).
실시예 357
2-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-메틸-페닐]-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00162
방법 AK
NMP (1 mL) 중 3-하이드록시-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온(50mg) 및 [(S)-1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸아민(62mg)의 용액을 200℃에서 15분 동안 초음파 조건하에 가열하였다. 물을 가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 447.58 (C27H33N3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 448 (M+H+).
3-하이드록시-6-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온
물 (0.5 M; 5.2 mL) 중 퍼요오드산의 용액을 O℃에서 물/THF 1:1 (12 mL) 중 2-하이드록시-5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-1-온 (581 mg)의 용액에 가하고 당해 용액을 O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 이를 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 264.28 (C14H16O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 265 (M+H+).
2-하이드록시-5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-1-온
메탄올 (1 mL) 중 아세트산 1-옥소-5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-2-일 에스테르 (1.02 g) 및 탄산칼륨 (264 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이러한 방식으로, 분자량이 248.28 (C14H16O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 249 (M+H+).
아세트산 1-옥소-5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-2-일 에스테르
5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-1-온 (1.25 g), 아세트산 무수물(3 mL), 납 아세테이트 (3.58 g) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 탄산나트륨 용액을 가한 후, 이를 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 290.32 (C16H18O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 291 (M+H+).
5-[(R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-인단-1-온
DMF (1 mL) 중 5-하이드록시인다논 (80 mg) 및 메탄설폰산 (R)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에스테르 (107 mg)의 용액을 7O℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 이를 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 232.28 (C14H16O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 233 (M+H+).
실시예 358
2-사이클로프로필에티닐-6-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112008058098754-PCT00163
방법 AL
디옥산/물 (0.69 mL/0.016 mL)중 에티닐-사이클로프로판 (39.3 mg) 및 모르폴린(517.9 mg)의 용액을 가열된 아르곤으로 플러싱된 플라스크 속에 제공된 2-브로모-6-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온 (50 mg), 팔라듐 비스(트리-3급-부틸포스핀)(6.1 mg) 및 요오드화구리(2.3 mg)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 405.56 (C24H27N3OS)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 406 (M+H+).
2-브로모-6-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
NaH (오일 중 60%; 175.4 mg)를 THF (3.1 mL) 중 5-브로모-3-(2-클로로-에틸)-티오펜-2-카복실산 [4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드 (612.2 mg)의 용액에 일부씩 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 420.37 (C19H22BrN3OS)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 420, 422 (M+H+).
5-브로모-3-(2-클로로-에틸)-티오펜-2-카복실산 [4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드
THF (4 mL) 중 [(R)-1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민 (349 mg) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)의 혼합물에 THF (3 mL) 중 5-브로모-3-(2-클로로-에틸)-티오펜-2-카보닐 클로라이드 (489.6 mg)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 진공하에 제거한 후 물 및 에틸 아세테이트를 잔사에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 456.84 (C19H23BrClN3OS)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 456, 458 (M+H+).
5-브로모-3-(2-클로로-에틸)-티오펜-2-카보닐 클로라이드
THF/물/메탄올 (1.7 mL/1.7 mL/0.2 mL) 중 2-브로모-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피란-7-온 (400 mg), 수산화리튬(246.7 mg)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 수득된 조 생성물을 티오닐클로라이드 (6.2 mL)와 함께 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 톨루엔을 가하고 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 당해 단계를 2회 반복하였다.
2-브로모-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피란-7-온
DMF (23.4 mL)중 2-트리메틸실라닐-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피란-7-온 (1.1 g)의 용액에 N-브로모석신이미드(2.6 g)를 일부씩 가하였다. 혼합물을 60℃로 14시간 동안 가열하였다. 이후에, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 233.08 (C7H5BrO2S)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 232, 234 (M+H+).
2-트리메틸실라닐-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피란-7-온
톨루엔 (100 mL) 중 3-(2-하이드록시-에틸)-5-트리메틸실라닐-티오펜-2-카복실산 (4.1 g) 및 p-톨루엔설폰산 (577.9 mg)의 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 넣었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 226.37 (C 1OH1402SSi)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 227 (M+H+).
3-(2-하이드록시-에틸)-5-트리메틸실라닐-티오펜-2-카복실산
디이소프로필아민 (9.4 g)을 THF (67 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 43.7 mL)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 10분 동안 O℃에서 교반한 후 -78℃로 냉각시키고 THF (40 mL) 중 3-메틸-5-트리메틸실라닐-티오펜-2-카복실산 (5.0 g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 파라포름알데하이드 (3.2 g)를 가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 상을 HCl (10%)로 약하게 산성화한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 및 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 244.39 (C10H16O3SSi)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 245 (M+H+).
3-메틸--5-트리메틸실라닐-티오펜-2-카복실산
디이소프로필아민 (3.1 g)을 THF (69 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M; 19.3 mL)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 -78℃로 냉각시키고 THF (40 mL) 중 3-메틸-티오펜-2-카복실산 (2.0 g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 트리메틸실릴클로라이드 (1.5 g)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 상을 HCl(10%)로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 분자량이 214.36 (C9H14O2SSi)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 215 (M+H+).
방법 AL에 의해 2-브로모-6-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온 및 상응하는 알킨으로부터 제조한 생성물을 표 23에 나타낸다.
Figure 112008058098754-PCT00164
실시예 364
2-{3-플루오로-4-[(R)-3-(3-메톡시-프로필아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00165
2-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 1-브로모-3-메톡시프로판과 방법 X로 반응시켰다. 분자량이 497.62 (C28H36FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 498 (M+H+).
2-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
[(R)-1-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 H로 탈보호시켰다. 분자량이 425.51 (C24H28FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 426 (M+H+).
[(R)-1-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온과 방법 AC로 반응시켰다. 분자량이 525.63 (C29H36FN3O5)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 526 (M+H+).
[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 AH로 수소화하였다. 분자량이 295.36 (C15H22FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 296 (M+H+).
6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온
6-하이드록시-이소크로만-1-온을 메탄설폰산 (S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸 에스테르와 방법 K1으로 반응시켰다. 분자량이 248.28 (C14H28FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 249 (M+H+).
6-하이드록시-이소크로만-1-온
6-메톡시-이소크로만-1-온을 방법 L2로 탈보호시켰다. 분자량이 164.16 (C9H8O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 165 (M+H+).
실시예 365
2-{3-플루오로-4-[(R)-3-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00166
2-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-3-플루오로-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 테트라하이드로-피란-4-온과 방법 J1으로 반응시켰다. 분자량이 509.63 (C29H36FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 510 (M+H+).
실시예 366
2-{3-플루오로-4-[(R)-3-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00167
1-[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메틸-피페리딘-4-올을 6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온을 방법 AC로 반응시켰다. 분자량이 523.65 (C30H38FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 524 (M+H+).
1-[(R)-1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메틸-피페리딘-4-올
1-[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메틸-피페리딘-4-올을 방법 AH로 환원시켰다. 분자량이 293.39 (C16H24FN3O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 294 (M+H+).
1-[(R)-1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메틸-피페리딘-4-올
4-메틸-1-(R)-피롤리딘-3-일-피페리딘-4-올을 3,4-디니트로플루오로벤젠과 방법 E1으로 반응시켰다. 분자량이 323.37 (C16H22FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 324 (M+H+).
4-메틸-1-(R)-피롤리딘-3-일-피페리딘-4-올
(R)-3-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 H로 탈보호시켰다. 분자량이 184.28 (C10H20N2O)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 185 (M+H+).
(R)-3-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴(54 mL)/NMP (30 mL)/DMF (5 mL) 중 4-메틸-피페리딘-4-올 (2.2 g) 및 (S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (5.0 g)의 혼합물에 탄산칼륨 (9.2 g)을 가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 수성상을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 284.40 (C15H28N2O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 285 (M+H+).
(S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 염화메틸렌(40 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (10.0 g)의 혼합물에 0℃에서 무수 염화메틸렌(15 mL) 중 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (2.8 g)의 용액을 가하였다. DMAP (1.1 g) 및 트리에틸아민 (6.1 g)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 1N HCl로 2회, 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량이 341.43 (C16H23NO5S)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 342 (M+H+).
실시예 367
2-{4-[4-(3-플루오로-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00168
DMF (1 mL) 중 2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 (50 mg) 및 1-브로모-3-플루오로-프로판 (18 mg)의 용액에 탄산세슘(54 mg)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 509.63 (C29H36FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 510 (M+H+).
2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
4-(2-메톡시-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 트리플루오로아세트산을 방법 H2로 반응시켜 분자량이 449.55 (C26H31N3O4)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 450 (M+H+).
4-(2-메톡시-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-이소크로멘-1-온과 4-(4-아미노-2-메톡시-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 AJ로 반응시켜 분자량이 549.67 (C31H39N3O6)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 550 (M+H+).
표 24의 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00169
실시예 370
4-(2-메톡시-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3-플루오로-프로필 에스테르
Figure 112008058098754-PCT00170
DMF (1 mL) 중 2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 (50 mg) 및 1-브로모-3-플루오로-프로판 (18 mg)의 용액에 탄산세슘(54 mg)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 제조 HPLC로 정제하였다. 분자량이 553.64 (C30H36FN3O6)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 554 (M+H+).
실시예 371
2-{3-메톡시-4-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-[1,4]디아제판-1-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00171
2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온과 테트라하이드로-피란-4-온을 방법 J로 반응시켜분자량이 533.67 (C31H39N3O5)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 534 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00172
실시예 373
2-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-3-메톡시-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00173
2-(4-[1,4]디아제판-1-일-3-메톡시-페닐)-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온 및 2,2-디메틸-옥시란을 방법 U로 반응시켜 분자량이 521.66 (C30H39N3O5)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 522 (M+H+).
실시예 374
2-{3-플루오로-4-[2-(2-메톡시-에틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00174
2-[4-(2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-3-메톡시-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온과 1-브로모-2-메톡시-에탄을 방법 X로 반응시켜 분자량이 509.63 (C29H36FN3O4)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 510 (M+H+).
2-[4-(2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-3-메톡시-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온
6-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-2,6-디아자-스피로[3,4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르와 트리플루오로아세트산을 방법 H2로 반응시켜 분자량이 451.55 (C26H30FN3O3)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 452 (M+H+).
6-(2-플루오로-4-{1-옥소-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-페닐)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-이소크로만-1-온과 6-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 AC로 반응시켜 분자량이 551.66 (C31H38FN3O5)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 552 (M+H+).
6-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
방법 E 및 F에 따라서, 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠을 2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시키고 수소화하였다. 분자량이 321.40 (C17H24FN3O2)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 322 (M+H+).
2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
화합물 6-벤질-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄 (EP417631)을 boc 무수물(방법 V)과 반응시키고 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의해 탈벤질화시켰다(방법 AH).
표 25의 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure 112008058098754-PCT00175
실시예 377
2-{3-플루오로-4-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00176
2-[4-(2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-3-메톡시-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온과 1-메톡시-프로판-2-온을 방법 J로 반응시켜 분자량이 523.65 (C30H38FN3O4)인 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 524 (M+H+).
실시예 378
2-{3-플루오로-4-[2-(1-하이드록시-사이클로부틸메틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일]-페닐}-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00177
2-[4-(2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-3-메톡시-페닐]-6-[(S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메톡시]-2H-이소퀴놀린-1-온과 1-옥사-스피로[2.3]헥산을 방법 U로 반응시켜 분자량이 535.66 (C31H38FN3O4)인 목적 생성물을 수득하였다; MS (ESI): 536 (M+H+).
실시예 379
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-((2R,3S)-3-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00178
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 (2R,3S)-2-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-3-올과 방법 Y로 반응시켰다. 분자량이 493.58 (C28H32FN3O4)인 목적 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 494 (M+H+).
실시예 380
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-(3-하이드록시-1,3-디메틸-부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00179
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 2-메틸-펜탄-2,4-디올과 방법 Y로 반응시켰다. 분자량이 493.63 (C29H36FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 494 (M+H+).
실시예 381
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00180
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 2-브로모메틸-[1,3]디옥솔란과 방법 K로 반응시켰다. 분자량이 479.56 (C27H30FN3O4)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 480 (M+H+).
실시예 382
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112008058098754-PCT00181
2-((R)-4-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-3-플루오로-페닐)-6-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온을 4-브로모메틸-테트라하이드로-피란과 방법 K로 반응시켰다. 분자량이 491.61(C29H34FN3O3)인 생성물이 당해 방법으로 수득되었다; MS (ESI): 492(M+H+).
표 26은 위에서 기술한 칼슘 고정화 검정으로 수득한 결과를 요약한다.
Figure 112008058098754-PCT00182

Claims (55)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112008058098754-PCT00183
    상기 화학식 I에서,
    R1, R1', R1'' 및 R1'''는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11), (C(R12)(R13))x-O(R14)이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R3과 R4, 및 R5와 R6은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 환을 형성하며, 당해 환은 또한 질소원자 외에 NH, N-(C1-C6)- 알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R8, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고;
    R12 및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며;
    R14는 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) 또는 (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고;
    R15, R16, R17, R18, R19 및 R21은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R15와 R16, 및 R17과 R18은 서로 독립적으로 및 임의로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 내지 6원 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R20, R22 및 R23은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며;
    R24 및 R25는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R26은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이며;
    x'는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Y는 C(R27)(R27')C(R28)(R28') 또는 C(R29)=C(R29')이며;
    R27, R27', R28, R28', R29 및 R29'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐이고;
    X는 S, O 또는 C(R30)=C(R30')이며;
    R30 및 R30'은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) 또는 (C(R24)(R25))x'-O(R26)이고;
    A는 결합이거나 또는 1 내지 8개 구성원을 갖는 링커이고, 여기서, 구성원은 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로프로필렌 및 C≡C로 이루어진 그룹 중에서 선택되어, 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하고;
    R31, R34 및 R34'는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R32 및 R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이며;
    B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐; 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 당해 환 시스템은 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41 )CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R38과 R39, 및 R42와 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
    Q는 하나의 질소 원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭의 포화되거나 또는 부분 불포화된 환 구조이며, 여기서, 이 구조의 환은 스피로-연결되거나, 융합되거나 또는 브릿지될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))O-R47, CO(C(R45)(R46))P-R48중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기서, Q는 총 2개 이상의 N 원자를 포함하고;
    R44는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R45 및 R46은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며;
    o 또는 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R47 및 R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소 또는 OH중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 10원의 환 시스템이며;
    R49, R50, R51. R52, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나; 또는
    R49 및 R50은 임의로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한 질소 원자 외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R53 및 R54는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-O(C1-C8)-알킬이거나; R53과 R54는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71) 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R58 및 R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 OH이고;
    R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70 및 R71은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나;
    R69 및 R70은 임의로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한, 질소 원자외에 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    q 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R60 및 R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원의 환은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 또는 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있으며;
    R72, R73, R74, R76, R77 및 R78은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
    R72와 R73, 및 R76과 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 환을 형성하고, 당해 환은 또한, 질소 원자 외에, NH, N- (C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, B가 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐-, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템이 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템이 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B가 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 당해 환 시스템이 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 화학식
    Figure 112008058098754-PCT00184
    의 그룹이고,
    여기서, 환 D가 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클; 또는 성분 N(R53) 또는 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 6 내지 11원의 아자바이사이클 또는 스피로사이클인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008058098754-PCT00185
    이며,
    여기서, 당해 그룹이, R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬 또는 CO-O(C1-C8)-알킬이거나;
    R54가 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-알케닐 또는 (C3-C8)-알키닐이거나;
    R53 및 R54가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이 질소 원자 외에 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 치환체 F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71) 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있으며;
    R45가 H 또는 N-(C1-C6)-알킬이고;
    q 또는 r이 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R60 및 R63이 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원의 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R53 및 R54가 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나;
    R53 및 R54가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환이 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R53 및 R54가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 6 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하며, 당해 환이 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008058098754-PCT00186
    이며,
    여기서, 당해 그룹이, R53외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008058098754-PCT00187
    이고;
    여기서, 상기 그룹이 R53 및 R54외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008058098754-PCT00188
    이고,
    여기서, 상기 그룹이, R53외에, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치 환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112008058098754-PCT00189
    이고,
    여기서, 상기 그룹이, R53외에 F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가
    C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    R27, R27', R28 및 R28'가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S 또는 C(R30)=C(R30')인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R30)=C(R30')인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')(R28)(R28') 또는 C(R29)=C(R29')이고;
    R27, R27', R28, R28', R29 및 R29'가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    X가 S 또는 O인 화합물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R29)=C(R29')이고;
    R29 및 R29'가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008058098754-PCT00190
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R29)=C(R29')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')인 화합물.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R29)=C(R29')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가
    Figure 112008058098754-PCT00191
    이고;
    R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 (C(R58)(R59))q-R60인 화합물.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R29)=C(R29')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 N(R53)을 포함하는 포화된 6 내지 11원의 아자스피로사이클이고;
    R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 (C(R58)(R59))q-R60인 화합물.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R29)=C(R29')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
    R53 및 R54가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60이거나; R53과 R54가, 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 10원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에, N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이며;
    X가 C(R30)=C(R30')이고;
    Q가
    Figure 112008058098754-PCT00192
    이며;
    R53이 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 (C(R58)(R59))q-R60이고;
    R58 및 R59가 서로 독립적으로 H 또는 OH이고;
    q 및 r이 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4이며;
    R60, R63이 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 당해 환이 O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3 내지 12원 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 N(R53)를 포함하는 포화된 6 내지 11원 스피로사이클이고;
    R53이 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60이며;
    R58 및 R59가 서로 독립적으로 H 또는 OH이고;
    q가 1, 2, 3 또는 4이며;
    R60 및 R63이 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭의 환이고, 당해 환이 O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 당해 3 내지 12원의 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭 5 내 지 7원의 아자사이클이고;
    R45가 H이고;
    o가 0, 1 또는 2이며;
    R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, (C(R58)(R59))q-R60이며;
    R54가 (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R57), CO(C(R61 )(R62))r-R63이고;
    R58 및 R59가 서로 독립적으로 H 또는 OH이며;
    q가 1, 2, 3 또는 4이고;
    R60 및 R63이 서로 독립적으로 F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, 헤테로 원자를 포함하지 않는 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이며, 여기서, 당해 환이 헤테로 원자를 포함하지 않고, 당해 3 내지 12원 환이 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)O-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이며;
    R45가 H이고;
    o가 0, 1 또는 2이며;
    R53이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 (C(R58)(R59))q-R60이고;
    R54가 (C(R58)(R59))q-R60이며;
    q*가 O이고;
    R60'가 SO2(C1-C6)-알킬, 3 내지 12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 환이 헤테로원자를 포함하지 않으며, 당해 3 내지 12원 환이 하나 이상의 추가의 치환체 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  28. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
    R45가 H이며;
    o가 0, 1 또는 2이고;
    R53 및 R54가, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 모노사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에 N, O 및 S의 그룹중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  29. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이고;
    o가 0, 1 또는 2이며;
    R53 및 R54가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4 또는 7-원의 모노사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에 N, O 및 S의 그룹중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  30. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 C(R27)(R27')C(R28)(R28')이고;
    X가 C(R30)=C(R30')이며;
    Q가 성분 C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))를 포함하는 포화된 모노사이클릭의 5 내지 7원 아자사이클이며;
    R53과 R54가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 6 내지 10원의 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환이, 질소 원자외에 N, O 및 S의 그룹 중에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, N(R67)CO(R68) 또는 SO2(C1-C6)-알킬중 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R27, R27', R28, R28', R29 및 R29'가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R2, R30 및 R30'이 서로 독립적으로 H, F, Cl, O-(C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R27, R27', R28, R28', R29, R29', R30 및 R30'가 H인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1', R1'' 및 R1'''가 서로 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, O-메틸 또는 CO-메틸인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합이거나 또는 1 내지 6개 구성원을 갖는 링커이고, 여기서, 구성원이 O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34') 또는 C≡C으로 이루어진 그룹 중에서 선택되어, 화학적으로 합당한 라디칼을 형성하는 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합, O, NH, CH(OH), CH2, CO, C≡C, HC=CH, CH2-O, CH(CH3)-O, CO-CH(CH3)-O, CO-NH, NH-CO, N(CH3)-CO, COCH2O, CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-C≡C 또는 COCH2CH2O인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 그룹
    Figure 112008058098754-PCT00193
    로부터 선택된 모노사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템이 F, CF3, CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 옥소, 하이드록시 또는 SO2-메틸에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있는 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, B-A가
    Figure 112008058098754-PCT00194
    또는
    Figure 112008058098754-PCT00195
    의 의미를 갖고, 여기서, 당해 환이 메틸 또는 OH로 1회 치환될 수 있는 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, B-A가
    Figure 112008058098754-PCT00196
    또는
    Figure 112008058098754-PCT00197
    의 의미를 갖는 화합물.
  39. i) 오르토 위치에서 알킬화된, 바람직하게는 메틸화된 방향족 카복실산을 디메탈화시켜 2가 음이온(dianion)을 형성시키고, 형성된 2가 음이온을 알데하이드 또는, 파라포름알데하이드와 같은 알데하이드를 유리시키는 시약으로 트래핑시켜 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에 하이드록시 알킬 치환체를 갖는 상응하는 치환된 방향족 카복실산을 수득하고, 경우에 따라, 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에서 하이드록시알킬 치환체를 갖는 치환된 방향족 카복실산으로부터 물을 제거하여 상응하는 바이사이클릭 락톤을 제조하는 단계;
    ii) 카복실산 그룹에 대해 오르토 위치에서 하이드록시알킬 치환체를 갖는 치환된 방향족 카복실산, 또는 경우에 따라, 상응하는 바이사이클릭 락톤을 할로겐 화제와 후속 반응시켜 상응하는 할로알킬-치환된 아로일 할라이드를 수득하는 단계;
    iii) 할로알킬-치환된 아로일 할라이드를 1급 방향족 아민과 후속 반응시키고, 수득된 반응 생성물을 염기를 첨가하여 후속 폐환반응시켜 피리돈-융합된 방향족 화합물을 수득하는 단계; 및
    iv) 경우에 따라, 피리돈-융합된 방향족 화합물을 추가로 반응시키는 단계
    를 포함하여 화학식 I의 화합물을 수득하는, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  40. 이소크로멘-온을 트리메틸알루미늄에 의해 매개된 방향족 아민과 반응시키는 단계(방법 AJ)를 포함하는, Y가 CH=CH이고 X가 CH=CH인, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008058098754-PCT00198
    상기식에서,
    R은 그룹 B-A의 의미를 갖고,
    R'는 그룹 R1, R1', R1'', R1''' 또는 Q의 의미를 갖는다.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항 에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 있어 유익한 효과를 지닌 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
  44. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 지질 조절인자를 포함하는 약제.
  45. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 항비만제를 포함하는 약제.
  46. 지방산 대사의 질환 및 당 이용 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  47. 인슐린 내성이 관여되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제11항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  48. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  49. 이상지혈증 및 이의 후유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  50. 대사 증후군과 관련된 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  51. 비만 및 이와 관련된 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
  52. 지방산 대사 질환 및 당 이용 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화합물의 용도.
  53. 인슐린 내성이 관여되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화합물의 용도.
  54. 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 화합물의 용도.
  55. 활성 성분과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하고, 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에서 청구되거나, 또는 제39항 또는 제40항에서 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
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