JP2009526793A - 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 - Google Patents

新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アザシクリル置換アリールジヒドロイイソキノリノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学上機能性誘導体、それらの製造、本発明の少なくとも１つのアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びにMCH拮抗剤としての本発明のアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、アザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学上機能性の誘導体、それらの製造、本発明の少なくとも1つのアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びに本発明のアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体の薬剤としての使用に関する。
本明細書に記載されたアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体にその全体的な構造が類似しており、薬理効果を有する化合物は、先行技術に記載されている。従って、例えば、WO 01/72712は置換されたイソキノリノンの基本構造を有する第Xa因子の阻害剤を記載している。WO 2005/103039は、肥満治療のためのMCH拮抗効果を有する2-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジンを開示している。
肥満治療に対してMCH拮抗効果を有する化合物は、先行技術に記載されている（例えば：WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2005042541、WO2003033476、WO2003033480、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044）。
本発明は、哺乳動物において体重減少をもたらし、肥満及び糖尿病並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適した化合物を提供することを目的とする。
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物を発見した。特に、本化合物はMCH1Rの拮抗作用が最も注目に値する。
従って、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2009526793
 ［式中、意味は、
R1、R1’、R1’’、R1’’’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
好ましくは相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1’、R1’’及びR1’’’は、Hであり；
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；
xは、0、1、2、3、4、5、6；
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはH；
R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R15及びR16、R17及びR18は、
相互に独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R20、R22、R23は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R24、R25は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；
x’は、0、1、2、3、4、5、6；
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)=C(R29’)； 好ましくはC(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、特に好ましくはH；
Xは、S、O、C(R30)=C(R30’)； 好ましくはS、C(R30)=C(R30’)； 特に好ましくはC(R30)=C(R30’)；
R30、R30’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34’)、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
好ましくは1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34’)、C≡Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡ Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO基を含まず；
R31、R34、R34’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、
CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここでQは、全部で少なくとも2個のN原子を含み；
Qは、好ましくは基Qの環窒素原子を介して基
Figure 2009526793
 に結合しており；
R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル； 特に好ましくはH；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3、4；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含む4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53は、好ましくは：
H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54は、好ましくは：
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54は、きわめて好ましくは：
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)
及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する］
に関する。
本発明は、そのラセミ体、鏡像異性体に富んだ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、並びにそのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
式Ｉの化合物は、水性媒体中で類似構造の化合物と比較して改善された溶解度を示すと同時に高い活性を有することが注目に値する。本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが特に注目すべき点である。さらに本発明の好ましい化合物は、先行技術の化合物と比較して改善された代謝安定性を示す。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'、R30、R30'、R31、R32、R33、R34、R34'、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77及びR78中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝鎖及び／又は場合により(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンのような置換基によって置換されているもののいずれかであってよい。また、これはアルキル、アルケニル及びアルキニル基が別の基の一部、例えばアルコキシ基(例えば(C1-C4)-アルコキシ(C1-C4)-アルキル)の一部であるときにもあてはまる。適切なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特に好ましくはフッ素である。
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。その中には、これらの基のn-異性体及び分枝鎖異性体の両方、例えば、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ネオペン
チル、3,3-ジメチルブチル、などが含まれる。特に明記しない限り、また、用語アルキルには、さらに非置換又は場合により1個若しくはそれ以上のさらなる基によって、例えば1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる基、例えば(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンによって置換されたアルキル基が含まれる。ハロゲンによって置換されたアルキル基の例は、フッ化アルキル基、例えばCF3、CHF2、CH2F、3-フルオロプロパ-1-イル、2,2,1,1-テトラフルオロエチルである。さらに、さらなる置換基が、アルキル基のいずれか所望の位置に存在することも可能である。特に明記しない限り、アルキル基は、好ましくは非置換である。
本願の内容において、シクロアルキルは、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル(さらにシクロアルキルによって置換されたアルキル)を意味し、ここでシクロアルキルは少なくとも3個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。また、多環式環系、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルも、適切な場合には可能である。シクロアルキル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、好ましくは非置換である。
アルケニル及びアルキニル基の例は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、2-ブチニル又は3-ブチニルである。
シクロアルケニルは、本願の内容においてシクロアルケニル基及びシクロアルケニルアルキル基(シクロアルケニルによって置換されたアルキル)を意味し、これらは少なくとも3個の炭素原子を含む。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
アルケニル基及びシクロアルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に1〜3個の共役又は非共役二重結合(換言すれば、またアルカ-ジエニル及びアルカ-トリエニル基)、好ましくは1個の二重結合を有することができる。同じことが、アルキニル基の三重結合にあてはまる。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、アルケニル及びアルキニル基は、好ましくは非置換である。
アリールは、本発明において環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基のことである。また、アリールが単環式ではない系である場合、第二の環については、個々の形態が知られおり、安定である場合に、飽和形態(ペルヒドロ形態)又は部分不飽和形態(例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態)が可能である。また、用語アリールは、本発明において、例えば両方の環が芳香族である二環式基及び一方の環のみ芳香族である二環式基を含む。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2-ジヒドロナフテニル、1,4-ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチルである。特に明記しない限り、アリール基は非置換であることが好ましい。アリールは、特に好ましくはフェニル又はナフチルである。
ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子、好ましくはN、O又はSを含む単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基を意味する。その他の点で、アリール基についての記載は、ヘテロアリール基にあてはまる。
「三環」は、２以上の結合によって一緒に連結される3つの環を有する構造を意味する。このような系の例は、3つの環を有する縮合系、及び縮合した環系を有するスピロ環である。
多環式基(二、三又はスピロ環式環構造)は、本願の内容において、スピラン、縮合環系又は架橋された環系から誘導される基を意味する。スピランは、2つの環が共通して１つの炭素原子のみを有し、2つの環の環平面が互いに垂直であることが注目すべき点である。縮合環系では、2つの環は、それらが共通して2つの原子を有するように一緒に連結される。このタイプの結合には「オルト縮合」が含まれる。架橋された環系は、環の2つの非隣接原子間で炭素原子及び／又はヘテロ原子の架橋を有する環系である。
「化学的に妥当な基」は、本発明の内容では室温及び大気圧で安定な基を意味する。本発明の内容において、式Ｉの化合物中の基Aの定義における「化学的に妥当な基」は、好ましくはそれらの基の個々の員間でヘテロ原子-ヘテロ原子結合を有しない基を意味する。
「非芳香族」環は、本願の内容において好ましくは飽和又は部分不飽和環を意味する。これに関して、本願の部分不飽和環は、１つ又は、適切な場合には、複数の二重結合を有するが、部分不飽和環は芳香族でない。また、用語「非芳香族」は、本願の内容において「非複素芳香族」環を含む。
式Ｉの化合物は、1つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合がある。従って、式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、鏡像異性体に富んだ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物の形態で存在する可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体形態を包含する。これらの異性体の形態は、いくつかの場合、はっきりと記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
医薬上許容しうる塩は、その水への溶解度が最初の又は基礎となる化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)及びトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
同様に、例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩を製造するための有用な中間体として又は精製するため及び／又は非治療の、例えばインビトロの用途に使用するため、本発明の構成に属する。
本明細書に使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接的に)形成することができる。
また、生理学的機能性誘導体には、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57 61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であっても、またはそうでなくてもよい。
また、本発明の化合物は、種々の多形形態で、例えば非晶質及び結晶性多形形態として存在する場合がある。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
以下、「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、前記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を指す。
基又は置換基が式Ｉの化合物中に１回より多く現れる場合、それらの全ては、相互に独立して記載された意味を有することができ、そして同一でも又は異なっていてもよい。
化合物I中の記号は、 好ましくは相互に独立して以下の意味を有し：
R1、R1’、R1’’、R1’’’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、メチル、O-メチル、CO-メチル；
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1’、R1’’及びR1’’’は、Hである。
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはH。
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)； ここで
R27、R27’、R28、R28’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、特に好ましくはHである。
Xは、S、C(R30)=C(R30’)； 好ましくはC(R30)=C(R30’)； ここで
R30、R30’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)- アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはHである。
Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34’)、C≡ Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO基を含まず；
特に好ましくは結合、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC=CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O；
特に非常に好ましくはO、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC=CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O； ここで
R31、R34、R34’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである。
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
好ましい実施態様において、Bは：
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
Figure 2009526793
 から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、CN、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、SO2-メチルによって1又は2回置換されていてもよく；
特に、非常に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-
アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
Figure 2009526793
 から選ばれる単環式環、ここで環系はF、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシによって1又は2回置換されていてもよく；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、上記の意味を有する。
特に好ましい実施態様は、B-Aが意味：
Figure 2009526793
 を有し、ここにおいて環はメチル又はOHによって1回置換されていてもよい化合物である。
さらなる特に好ましい実施態様は、B-Aが意味：
Figure 2009526793
 を有する化合物である。
Qは、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここれQは、全部で少なくとも2個のN原子を含み；
Qは、好ましくは基Qの環窒素原子を介して基
Figure 2009526793
 に結合しており；ここで
R44はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル； 特に好ましくはHであり；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4であり；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個の ヘテロ原子を有する3〜10員環系であり、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54は、 (C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54 は、きわめて好ましくは：
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OHであり；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3、4； 特に好ましくは0、1、2； きわめて好ましくは0、1であり；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキ
ル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
好ましい実施態様において、Qは：
1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は (C(R45)(R46))o-R47によって置換されていてもよく、ここでQは、全部で少なくとも2個のN原子を含み、そしてQは、基Qの環窒素原子を介して基
Figure 2009526793
 に結合しており、
ここで
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル； 好ましくはHであり；
o、pは、0、1； 好ましくは0であり；
R47は、N(R53)(R54)であり；
R53、R54は、
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R58、R59、R64、R67は、
H、(C1-C6)-アルキル、OHであり；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R74、R76、R77は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R76及びR77は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
特に好ましい実施態様において、Qは：
Qは、一般式
Figure 2009526793
 の基、式中、環Dは、以下の意味を有し：
要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和6〜11員アザ二環又はスピロ環；
Qは、好ましくは：
Figure 2009526793
 ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、 好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
Qは、特に好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基はF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
Qは、きわめて好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基は、R53とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
さらにQは、きわめて好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
さらにQは、きわめて好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基はF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
Qは、特に好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基はF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
ここで基R45、R53及びR54並びにインデックスoは、上述の意味を有する。
さらなる好ましい実施態様において、意味は：
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキルであり；
R54は、 (C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含む4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R45は、H、(C1-C6)-アルキル；
q、rは、0、1、2、3、4；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい。
さらなる好ましい実施態様において、意味は：
R53、R54は、相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
又は
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは窒素原子とは別に、N、O及びSの群 から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい。
さらなる好ましい実施態様において、意味は：
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって6〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Y及びXが 以下の意味を有し：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)； ここで
R27、R27’、R28、R28’は、
相互に独立して相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、特に好ましくはHであり；そして
Xは、C(R30)=C(R30’)であり； ここで
R30、R30’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはHであり；
そして式Ｉ の化合物のさらなる基及び基は、上述の意味を有する、
一般式Ｉの化合物に関する。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Y及びXが以下の意味：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)=C(R29’)；好ましくはC(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；そして
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはH；
そして
XはS、O； 好ましくはS
を有する、一般式Ｉの化合物に関する。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Y及びXが以下の意味：
Yは、C(R29)=C(R29’)；
R29、R29’は、
相互に独立して相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはH；
そして
Xは、S、O、C(R30)=C(R30’)； 好ましくはS、C(R30)=C(R30’)；
R30、R30’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(CR24R25)x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはH
を有する、一般式Ｉの化合物に関する。
さらなる特に好ましい実施態様において、本発明は、式Ia
Figure 2009526793
 ［式中、Qは、基
Figure 2009526793
 であり、そして
基
Figure 2009526793
 中の環Dは、以下の意味を有し：
要素N(R53) 又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；要素N(R53) 又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54)) を含む飽和6〜11員アザ二環又はスピロ環；
Qは、好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、 好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
Qは、特に好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基はR53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、 好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
Qは、特に好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Qは、 好ましくはさらなる置換基
を有することはなく；
Qは、きわめて好ましくは：
Figure 2009526793
 であり、ここで基は、R53とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく；上述の基Q は、好ましくはさらなる置換基を有することはなく；
R45は、H、(C1-C6)-アルキル；好ましくはH；
oは、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2； 特に好ましくは0、1；きわめて好ましくは0；
R53、R54は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル；又はR53及びR54は、 それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53は、好ましくは：
H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54は、好ましくは：
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54は、きわめて好ましくは：
(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10
員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、 そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
そして式Iaの化合物中のさらなる基及び基は、上述の意味を有する］
化合物に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、Q及びXが以下の意味：
Qは、基
Figure 2009526793
 ここで基
Figure 2009526793
 は、上述の意味を有し； そして
Xは、S又はO； 好ましくはS
を有する、式Ｉの化合物に関する。
従って、本発明のさらなる態様は、式Ib
Figure 2009526793
 ［式中、
Xは、S又は O； 好ましくはSであり；
Qは、
Figure 2009526793
 であり、ここで
Figure 2009526793
 は、上述の意味を有し；
そして式Ibの化合物中のさらなる基及び基は、上述の意味を有する］
の化合物である。
さらなる実施態様において、本発明は、Y、X 及びQが以下の意味を有し：
Yは、C(R29)=C(R29’)； ここで
R29、R29’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、特に好ましくはHであり；
Xは、C(R30)=C(R30’)； ここで
R30、R30’は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはHであり；そして
Qは、基
Figure 2009526793
 ここで基
Figure 2009526793
 は、上述の意味を有する、
式Ｉの化合物に関する。
従って、本発明のさらなる態様は、式Ic
Figure 2009526793
 ［式中、式Icの化合物中の基は、上述の意味を有し、ここでQは、上述の意味を有する式
Figure 2009526793
 の基である］
の化合物である。
本発明のきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R29)=C(R29’)；
Xは、C(R30)=C(R30’)；
Qは、
Figure 2009526793
 R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R29)=C(R29’)；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素N(R53)を含む飽和6〜11員アザスピロ環；
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60.
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R29)=C(R29’)；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
R53、R54は
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60； 又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、
Figure 2009526793
 R53は、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60；
R58、59は、
相互に独立してH、OH；
q、rは、相互に独立して1、2、3、4；
R60、R63は、
相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはO及びSの群から0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素N(R53)を含む飽和6〜11員スピロ環；
R53は、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60 ；
R58、59は、
相互に独立してH、OH；
qは、1、2、3、4；
R60、R63は、
相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはO及びSの群から0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
R45は、H；
oは、0、1、2；
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60；
R54は、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；
R58、59は、相互に独立してH、OH；
qは、1、2、3、4；
R60、R63は、
相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはヘテロ原子を含まず、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を有する飽和単環式5〜7員アザ環；
R45は、H；
oは、0、1、2；
R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60；
R54は、(C(R58)(R59))q*-R60'；
q*は、0；
R60'は、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはヘテロ原子を含まず、そして3〜12員環は、1つ又はそれ以上の以下の置換基F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルによって置換されている、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
R45は、H；
oは、0、1、2；
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員単環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによって置換されている、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
oは、0、1、2；
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4又は7員単環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
である、化合物である。
本発明のさらなるきわめて好ましい実施態様は、意味が：
Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
Xは、C(R30)=C(R30’) ；
Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって6〜10員二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群 から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-
アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されてもよい、
である、化合物である。
一般式Ｉの本発明の化合物は、当業者に知られている方法と同様に製造することができる。一般式Ｉの本発明の化合物の適切な製造方法を例として下に記載する（特に方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AH、AI、AJ、AK、AL及びスキーム1〜5参照）。
一般式Ｉの本発明の化合物を製造するための新規な反応順序は、以下の工程を含む：
i) オルト位でアルキル化、好ましくはメチル化された芳香族カルボン酸のジメタレーションによりジアニオンを形成させ、そして形成されたジアニオンをアルデヒド又はアルデヒドを遊離する試薬、例えばパラホルムアルデヒドで捕捉させ、カルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する対応する置換された芳香族カルボン酸を生成させ、そして必要に応じてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸から水の脱離によって対応する二環式ラクトンを製造し；
ii) 続いてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸、又は必要に応じて対応する二環式ラクトンをハロゲン化剤と反応させ、対応するハロアルキル置換されたアロイルハライドを生成させ；
iii) 続いてハロアルキル置換されたアロイルハライドを第一級芳香族アミンと反応させ、続いて生成した反応生成物を塩基の添加により環化させてピリドン縮合芳香族化合物を生成させ；そして
iv) 必要に応じて、ピリドン縮合芳香族化合物をさらに反応させて；
式Ｉの化合物を生成させる。
一般式Ｉの化合物の置換パターンに応じて、所望の化合物は、工程iii)の反応後に直接得られるか、又は適切な場合、一般式Ｉの所望の化合物を得るためにさらなる反応(工程iv)が必要である。上記方法の個々の工程を実施する適切な反応条件は、当業者に知られている。
前記工程の好ましい実施態様、及びその工程に使用する出発物質の製造は、以下、当業者に知られており、そして前記スキーム及び方法の一例として、並びに実施例として記載されている。
さらに、本発明は、MCH受容体リガンドとしての式Ｉの化合物及びその医薬組成物の使用に関する。本発明のMCH受容体リガンドは、特にMCH1R活性のモジュレーターとして適している。
エネルギー収支の調節におけるMCHの役割は、現在、十分に実証されている
(Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7;Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670 4;Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;Endocrinology 2003, 144, 4831-40;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11)。
また、MCH拮抗剤が、例えば不安状態、うつ病のような中枢関連の障害において有益な影響を有し得るという証拠が存在する(Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511;Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290;Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300)。
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
1.肥満
2.真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関する特定の側面は、
・高血糖、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管の障害の予防
である。
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に、以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに制限されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
4.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば：
・血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の段階(動脈及び静脈)
・高血圧
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されない)の後に起こるような心不全
5.精神医学的な適応症、例えば
・うつ病
・不安状態
・概日リズムの障害
・感情障害(affection disorders)
・統合失調症
・嗜癖障害(addictive disorders)
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり及び体重のキログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的に0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり及び分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入液は、例えばミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。単回投与剤は、例えば活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態を治療するには、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、しかし、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から許容しうるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物とともに製剤化するのが好ましく、それは活性成分0.05質量％〜95質量％を含むことができる。式Ｉの他の化合物を含む他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬学的方法の１つによって製造することができ、それは本質的に、成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は添加剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(peroral)(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、各個体の症例において治療しようとする状態の性質及び重症度並びに各症例に使用される式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。耐酸性及び耐胃液性の製剤が、好ましい。耐胃液性のある適切なコーティング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、規定量の少なくとも1つの式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠(suckable tablets)又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤；又は水中油若しくは油中水型乳剤であり得る。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分及び担体(これは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉砕された固体担体と共に一様及び均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒といったような自由に流動する形態(free-flowing form)の化合物を、必要に応じて、適切な装置中で結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つの(又はそれ以上の)表面活性／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成型することによって製造することができる。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物としては、少なくとも1つの式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠、並びに例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含んでなるパステル剤(pastilles)が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である、少なくとも1つの式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、少なくとも1つの式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用することができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及びこれらの物質の2つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に、組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2質量％の濃度で存在する。
また、経皮投与も可能である。経皮用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、必要に応じて緩衝化された水溶液中に活性成分を適切に含み、接着剤中に溶解及び／又は分散されているか又はポリマー中に分散されている。適切な活性成分濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。活性成分の放出する特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼによるものがある。
式Ｉの化合物は、脂質代謝における有益効果を特徴としており、そして哺乳動物における体重減少のため及び体重減少を行った後の減少した体重の維持のため、並びに食欲抑制剤として特に適している。化合物は、それらの低い毒性、代謝酵素に対する影響が小さいこと及び少ない副作用のため選択的MCH1R拮抗剤として優れている。特に、本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが最も注目すべき点である。さらに、式Ｉの好ましい化合物は、水性系中で顕著に可溶性であることが注目すべき点であり、そのため、特に医薬開発に適している。さらに、十分に許容されるビヒクルから経口投与した後のin vivo試験モデルで、薬理効果が得られている。
化合物は、単独で又は他の体重減少若しくは食欲抑制活性成分と組み合わせて使用することができる。このタイプのさらなる食欲抑制活性成分は、例えば体重減量剤/食欲抑制剤の下でRote Liste, chapter 01に記載されており、そしてまた、生体のエネルギー代謝回転を高めて体重減少に導く活性成分、又は他に、カロリー摂取の増加により脂肪沈着を増大させることなく、標準のカロリー摂取で生体の脂肪沈着を減少に導くようなやり方で生体の一般的な代謝に影響を与えるものを含むこともできる。化合物は、過体重又は肥満の予防、そして特に治療に適している。さらに、化合物は、II型糖尿病、動脈硬化症の予防、そして特に治療、そして脂質代謝の正常化、そして高血圧の治療に適している。
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに付随する障害において有益効果を有する１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、以下の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症を治療する活性成分、
3.抗アテローム硬化性の薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍を治療するための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧を治療するための活性成分
9.心不全を治療するための活性成分及び
10.糖尿病によって惹き起こされる又は糖尿病と関連する合併症を治療及び／又は予防するための活性成分
11.神経変性状態を治療するための活性成分
12.中枢神経系の疾患を治療するための活性成分
13.薬剤、ニコチン又はアルコール嗜癖を治療するための活性成分
14.鎮痛剤
それらは、特に効果の相乗的改善のため式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、活性成分を別々に患者に投与することによって又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
組み合わせ製品に適した活性成分の例は、下記の通りである：
Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)若しくはApidra (R)(HMR 1964)又はWO2005005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入可能なインスリン、例えば(例えばExubera(R)又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、ZealandのWO01/04156、Beaufour-IpsenのWO00/34331に記載されたもの、プラムリンチドアセテート(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、 オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース-1,6-ビホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP-1作動剤、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤、インスリン感受性増強剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、11s-HSD1の阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、PPAR及びRXRモジュレーター並びにベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL-659699と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド、FM-VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech, WO2005042692)、MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497)又はWO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO2005062824 (Merck & Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452 (AstraZeneca AB)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARガンマ作動剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl 262570、R-483又はCS-011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARアルファ作動剤、例えばGW9578、GW 590735、K-111、LY-674、KRP-101又はDRF-10945と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばムラグリタザール、テサグリタザル、ナベグリタザル、LY-510929、ONO-5129、E-3030のような又は、WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118
、WO2006018115、及びWO2006018116若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型PPARアルファ／ガンマ作動剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばGW 501516のような又はWO2005097762、WO2005097786、WO2005097763、及びWO2006029699に記載されたようなPPARデルタ作動剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はMBX-2044若しくは他のPPARガンマ部分作動剤／拮抗剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757又はWO2005085226に記載されたものと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えばトルセトラピブ又はJTT-705と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897又はWO00/61568参照)、例えばHMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されたものと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、
LDL受容体インデューサー(US 6,342,512参照)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたものと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、Omacor(R)(オメガ-3-脂肪酸；高濃度エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばOPC-14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β-カロチン又はセレンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼモジュレーター、例えばイブロリピム(NO-1886)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB 204990と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばBMS-188494のような又はWO2005077907に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a)拮抗剤、例えばゲムカベン(CI-1027)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HM74A受容体作動剤、例えばニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット又はセチリスタット(ATL-962)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、２以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばPSN-357若しくはFR-258900又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31若しくはWO2005067932に記載されたものと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばA 770077、NNC-25-2504のような又はWO2004100875若しくはWO2005065680に記載されたようなグルカゴン受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばRO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50のような又は例えば
WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO
02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 若しくは WO 05121110に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えばFR-225654と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フルクトース-1,6-ビホスファターゼ(FBPase)の阻害剤、例えばCS-917と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、例えばKST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004101528に記載されたようなグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン(LAF-237)、シタグリプチン(MK-0431)、サキサグリプチン(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW 825964X又はWO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11s-HSD1)の阻害剤、例えばBVT-2733又は例えばWO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO 2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877又はWO2005097759に記載されたものと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/又はDE 10 2004 060542.4に記載されるたようなプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばKGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268及びSAR 7226のような又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによってExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中に記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1若しくは2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、GPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199又はWO03/051842に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197又はWO2005044814に記載されたものと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されたようなものと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK-3ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、エンドセリンA受容体拮抗剤、例えばアボセンタン(SPP-301)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載されたような「I-カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、例えばWO2005090336に記載されたものと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)；
NPY拮抗剤、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メ
チル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A)；
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合するPYY3-36)、CJC-1643(インビボで血清アルブミンに接合するPYY3-36の誘導体)又はWO2005080424に記載されたもの；
カンナビノイド受容体1拮抗剤(例えばリモナバント、SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509若しくはWO2005077897に記載されたもの)；
MC4作動剤(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))若しくはLB53280、LB53279、LB53278 若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、Pt-141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076若しくはWO2004072077に記載されたもの；
オレキシン受容体拮抗剤(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403若しくはWO2005075458に記載されたもの)；
ヒスタミンH3受容体作動剤(例えばABT-834、ABT-239、3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、FR2870846 WO2005037810、Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627に記載されたもの)；
CRF拮抗剤(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剤(例えばウロコルチン)；
ウロコルチン作動剤；
β3作動剤(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動剤；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗剤(例えば、NGD-4715、AMG-076、NBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027若しくはFR2868780に記載されたような化合物)；
CCK-A作動剤(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180)；
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
セロトニン受容体作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
5-HT2C受容体作動剤(例えばAPD-356、BVT-933又はWO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの)；
例えばWO2005058858に記載されたような5-HT6受容体拮抗剤；
ボンベシン受容体作動剤(BRS-3作動剤)；
ガラニン受容体拮抗剤；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604)；
成長ホルモン放出化合物(tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗剤(グレリン拮抗剤)、例えばA-778193又はWO2005030734に記載されたもの；
TRH作動剤(例えば、EP 0 462 884参照)；
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター；
レプチン作動剤(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；
DA作動剤(ブロモクリプチン又はドプレキシン)；
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569に記載されたもののような)；
例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492又はWO2005013907に記載されたジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル-エストロン；
又は甲状腺ホルモン受容体作動剤、例えば：KB-2115又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier;Gomez-Ambrosi, Javier;Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤(例えば、カロブ/Caromax(R)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation
for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照)と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤中で、又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関してCaromax(R)は、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品形態で投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003/077949又はWO2005012485に記載されたようなPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなNAR-1(ニコチン酸受容体)作動剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448に記載されたようなCB2(カンナビノイド受容体2)作動剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005101979に記載されたようなH1(ヒスタミン受容体1)作動剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2006017504に記載されたようなブプロピオン(Bupropion)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005107806又はWO2004094429に記載されたようなオピエート受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022又はWO2002047670に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002047670に記載されたようなNPY(ニューロペプチドY)モジュレーターと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003092694に記載されたようなナトリウム／水素置換タンパク質(sodium/hydrogen replacement protein)の阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005090336に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなニコチン受容体作動剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002053140に記載されたようなNRI(ノルエピネフリン再取込阻害剤)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばセゲリン(segeline)のような又は例えばWO2002053140に記載されたようなMOA(E-ベータ-メトキシアクリレート)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばクロピドロゲル(clopidrogel))のような抗血栓活性成分と組み合わせて投与される。
Figure 2009526793
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一実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び脈管系において効果を有する薬剤、例えば、ACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン-レニン系において作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬などと組み合わせて投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する薬剤と組み合わせて投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、がん治療及びがん予防に使用される薬剤と組み合わせて投与される。
当然のことながら、本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって与えられた保護の範囲内に属するものとされる。
試験モデル
活性医薬成分としての本発明の化合物の適性は、種々の試験モデルによって試験することができる。以下の例によりこのような試験モデルを説明する。
インビトロでのMCH受容体に対する影響；MCH1R拮抗剤の機能的性IC50値の測定
ヒトMCH受容体のcDNAクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定をAudinot等(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562,
2001)による記載と同様に行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するためのEDGE Biosystems (USA)からのプラスミドpEAK8の使用であった。トランスフェクションに使用する宿主は、「PEAK安定細胞(PEAK Stable Cells)」と称する形質転換されたHEK細胞系(同様にEDGE Biosystemsから)であった。Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を用いて装置製造者のプロトコールを使用して、本発明のリガンドの存在下で作動剤(MCH)を添加した後の細胞カルシウム流量の機能測定を行った。本発明の化合物は、100μM、好ましくは10μM、特に好ましくは1μM、きわめて特に好ましくは100nM、そしてさらにきわめて特に好ましくは10nMの濃度で作動剤によって誘発されるシグナルの有意な阻害(>30％)を示す。
機能活性の他に、Audinot等(Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)に従ってMCH1Rについて親和性を測定することも可能である。本発明の好ましい化合物は、1μM未満、特に好ましくは100nM未満、きわめて特に好ましくは10nM未満、そしてさらにきわめて特に好ましくは1nM未満のIC50を示す。
雌NMRIマウスによるミルク摂取量
雌NMRIマウスにおいて食欲抑制作用を試験した。飼料を24時間撤収した後、試験物質を腹腔内に又は好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。飲用水を自由に摂取できるようにして動物を単独で収容し、そして生成物を投与して30分後、コンデンスミルクを与えた。コンデンスミルク消費量を半時間毎に7時間測定し、そして動物の全身状態を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
ビヒクルそれ自体は、飼料摂取に対する影響を持たない。投与に好ましい許容しうるビヒクルは、例えばヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(水中0.5％のヒドロキシエチルセルロース中5％)である。
雌ウィスターラットの飼料及び水摂取量
また、NMRIマウスに対する食欲抑制作用の試験の代わりとして、体重約220〜250gの雌ウィスターラットを同様に使用することができる。研究の開始前に動物を実験環境に慣らした。一実施態様において、実験開始まで動物を飼料及び水を自由に摂取させた。別の実施態様において、投与前24時間は、動物の飼料摂取を止めさせた。試験物質の研究のため、動物を単独で収容して飼料及び水を自由に摂取させた。コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を使用して、飼料摂取量及び水摂取量を22時間の期間にわたって30分毎に連続的に測定した。測定された飼料及び水消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
食餌誘発性肥満の及び標準食のマウスの体重増加
これらの研究のため、5週齢(離乳時期)の雄C57BL6Jマウスを標準維持食又は高脂肪、すなわち高エネルギー食のいずれかに慣らした。12週後、通常食のスリムなマウスは、典型的に体重約25gに達し、そして脂肪食のマウスは、約35gに達した。動物を単独で収容し、そして飼料摂取量及び水摂取量をそれぞれ測定した。実験中は飼料及び水を自由に摂取させた。
試験物質をビヒクル中経口投与し、そして常にビヒクル対照との比較を平行して行って試験した。ビヒクルそれ自体が飼料摂取に対して影響することはなく、そして通常、ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)中5％)であった。スリムなマウスに対応する群を、食餌誘発性肥満マウスの各群について保持した。
与えた飼料及び水をそれぞれ再秤量することによって最初の週は毎日、次いで週に１回、飼料消費量及び水消費量を測定した。体重は毎日測定した。
中間代謝における変化についての情報を示す血清パラメーターを測定するために処置前及び終了時に血液試料を採取した。さらにインピーダンス測定(TOBEC法)により、生きている動物における体脂肪含量を測定することができる。
小核試験(インビトロ)
小核試験(インビトロ)の目的は、試験化合物が種々の細胞系又は一次培養中で、S9肝臓ホモジネートによる代謝活性化により又はなしで小核(小膜結合型DNAフラグメント(small membrane-bound DNA fragments))の形成を誘発する能力を有するかどうかを試験することである。試験系は、動原体の免疫化学的標識化によって又はFISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)方法によるDNAフラグメントの染色によって試験化合物の染色体構造異常誘発能(clastogenic potential)と異数性誘発能(aneugenic potential)との間の判別を可能にする。
簡単な説明：試験化合物を用いて96穴マイクロタイタープレート中で細胞を処理した。処理時間は、典型的に代謝活性化では3時間又は代謝活性化なしで24時間であった。処理終了後24時間で、細胞を単離し、固定し、そして染色した。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として示される相対的な細胞増殖に従って又は陰性対照と比較した集団倍化(population doubling)として倍化時間(doubling time)を考慮して評価した。最も高い試験濃度で、少なくとも30％の生存細胞を示さなければならず、又は試験化合物の沈殿が観察される濃度でなければならない。各試験濃度で二重測定を実施しなければならない。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders等(Mutation Res. 2003, 540, 153-163)に見出される。
評価：3種の分析可能な試験濃度で1000細胞の集合における小核を有する細胞数の増加として構造的又は数値的な染色体損傷を報告した。試験では、以下の場合に陽性とした：a) 小核を有する細胞数における増加が陰性対照(溶媒又は非処理)との比較により有意である、又は
b) 小核の数が、陰性対照との比較により生物学上妥当な程度まで濃度依存的に増加した。
陽性対照は、陰性対照との比較により明確な統計学的に有意な効果を示さなければならない。本発明の好ましい化合物は、小核試験では陰性である。
AMES II試験
AMES II試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するかどうかを試験をすることである。
簡単な説明：フレームシフト変異を検出するための混合菌株(混合株、各場合にヒスチジンオペロン中のミスセンス点変異を有する6種の異なるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株)及びネズミチフス菌株TA98を、種々の濃度の試験物質の入った384-穴マイクロタイタープレート中で、S9肝臓ホモジネート(実験の正確な説明は、文献：P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 及び引用文献に見出される)の添加により代謝活性化して又はなしで処理した。
突然変異誘発性の試験化合物は、復帰突然変異を生じ、これにより内因性ヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異した細菌は、***して細菌コロニーに拡大することができる。
評価：細菌の突然変異のより細菌増殖が高められた場合、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のpHは下がり、加えた指示薬の色(ブロモクレゾールパープル)は、淡紫色から黄色へ変化する。濃度ごとに色の変化が観察される穴の数が対照との比較により有意に増加する場合、試験は陽性とした。
本発明の好ましい化合物は、AMES II試験で陰性である。
細胞毒性試験
a) LDH放出
LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)放出を試験する目的は、化合物が細胞壁の完全性に損傷を与えて細胞死をもたらしうるかどうかを試験することである。
簡単な説明：細胞損傷のためサイトゾルから細胞上清に入るLDH活性を比色法により測定した。細胞を試験化合物で処理した。製造者の情報に従って、培養上清50マイクロリットルを取出し、反応溶液(LDHキット, Roche, Mannheim)と混合した。LDHは、乳酸からピルビン酸への変換を触媒する。この間に、NAD+が、NADH/H+に還元される。後者は、さらにジアホラーゼの影響下で還元され、同様に加えた黄色のテトラゾリウム塩は、赤色のホルマザンになる。
評価：492nMでの吸収を測定することによってホルマザンを定量した(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でLDH活性における有意な増加を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で増加を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で増加を示さない。
b) 細胞内ATP含量
試験の目的は、エネルギーレベル、そしてさらに細胞の生命力の尺度である総細胞内ATP含量を測定することである。
簡単な説明：細胞培養培地100μLをマイクロタイタープレートのウェル中でCellTiter-Glo試薬100μLと混合した(製造者の使用説明書：Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assayに従って)。培養物を室温で2分間振盪し、次いで発光シグナルが安定するまで10分間インキュベートした。
評価：発光を記録し、１秒にわたって積分された(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用い
て)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でATPレベルにおける有意な減少を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で減少を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で減少を示さない。
c) ニュートラルレッド取り込み
試験の目的は、生細胞のリソソーム/エンドソーム及び小胞中へのニュートラルレッド(NR)の取り込みを測定することであり、それは細胞の数及び生命力の定量的尺度である。
簡単な説明：細胞を予熱したリン酸緩衝液(PBS)150μLで洗浄し、そしてNR培地100μLを用いて7.5％二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、NR培地を取り出し、そして細胞をPBS 150μLで洗浄した。PBSを除去した後、エタノール/氷酢酸溶液150μLを正確に添加した。10分間振盪した後、色素を細胞から抽出して均一な色素溶液を得た。試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)に見出される。
評価：色素溶液の吸収は、マイクロタイタープレート読取装置を使用してエタノール/氷酢酸溶液の吸収からの差分として540nMで測定した。
HERGチャネル遮断
試験の目的は、試験化合物が心臓のhERGチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒト心臓におけるIkr電流の原因となるhERGチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈と関係がある。
hERGチャネルをコードするcDNAを発現させるため、それをpCDNA3ベクター(Invitrogen)にクローニングした。リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)をhERG cDNAと共に使用してチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)をトランスフェクションし、そしてG418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY;
500 ug/mL)の使用を選択した。95％空気/5％二酸化炭素の雰囲気中、10％天然ウシ血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mL G418で補充されたHAM F-12の培地でhERGチャネルを安定に発現するCHO細胞を培養した。
パッチクランプ実験について選択された細胞を実験前18〜24時間にプラスチック支持体上にシードした。Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA)を使用してパッチクランプ技術の全細胞法によって室温でHERGチャネル電流を記録した。電極(抵抗3〜6メガオーム)をTW150Fガラス毛管(World Precision Instruments, Sarasota, FL)から調製し、そしてピペット溶液(120mMアスパラギン酸カリウム，20mM KCl，4mM Na2ATP，5mM HEPES，1mM MgCl2；KOHでpH 7.2に調整した)を充填した。正の電圧パルス(20mV)に続いて負のパルス(-40mV)によってhERGチャネル電流を誘発し、そして後の分析のため記録した。対照溶液(130mM NaCl，5mM KCl，2.8mM NaOAc，1mM MgCl2，10mM HEPES；10mMグルコース，1mM CaCl2；NaOHでpH 7.4に調整した)でフラッシュしたすぐの細胞のhERGチャネル電流は、安定であり、上の対照溶液に溶解した試験化合物を細胞に灌流させた(DMSO含量が0.1％を超えないように試験化合物の10又は100mM DMSO溶液を希釈して)。さらなる変化が生じなくなるまで、電流を連続的に追跡した。試験化合物の濃度を高めて同じ手法を繰り返した。各濃度及び各細胞についてhERG電流の最大振幅をピコアンペア(pA)で測定した。試験化合物の各濃度についての最大振幅をpAで同じ細胞中の純粋な対照溶液のそれと比較し、そして対照値の％として算出した。
評価：hERGチャネルを発現する3〜5CHO細胞中、種々の濃度で試験化合物を試験した。非線形最小２乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)の使用によりIC50を得た。
一般的な選択性
望ましくない副作用の危険性を最小限にするため、活性医薬成分による生物学上重要な機能性ユニット(例えば受容体、イオンチャネル及び酵素；リストについては、例えばWhitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33及びRolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照)における非選択的作用をできるだけ小さく保つことが望ましい。多数のインビトロ試験系の中の一般的な選択性試験は、種々の専門的なサービス(例えばCerep, Panlabs)によって実施することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、選択的MCH1R拮抗剤として、他のタンパク質への親和性と比べて少なくとも30、好ましくは100、より好ましくは300、そしてさらにより好ましくは1000の選択性係数(selectivity factors)を示す。このようなタンパク質の例は、セロトニン受容体サブタイプ(例えば5-HT2a受容体)、ムスカリン受容体サブタイプ(例えばM1受容体)、アドレナリン受容体サブタイプ(例えばArアルファ1a)、ナトリウム及びカルシウムチャネル(例えばL型カルシウムチャネル)である。
水性系中の溶解度
水性溶媒系中の物質の十分な溶解度は、(再現可能な)薬理効果にとって重要な必要条件である。水性系中の溶解度は、種々の方法で測定することができる。適切な例は、溶液沈殿法(「動力学的溶解度(kinetic solubility)」)及び平衡になるまで固体試料の溶解を研究する方法(「熱力学的溶解度」)である。
a) 動力学的溶解度
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を96穴マイクロタイタープレート中の水性試験溶液(例えばリン酸塩緩衝食塩水，10x，1M，Sigma，10mM(pH 7.4)に調整した)200μLにピペットで移し、そして比濁計(例えばNephelostar Galaxy, BMG Labtech)を使用して6.25μMの試験化合物について得られた理論濃度で濁度を測定した。次いで、さらなるDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を加えることによって水性試験溶液中の試験化合物の濃度を理論上12.5μMに高め、そして濁度測定を繰り返した。DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；次いで9x 1μL，10mMから25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM及び500μMの理論濃度を得た)をさらに添加して、その間に濁度測定をして測定過程を完了した。
評価：比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットした。理論濃度で、有意な濁度が検出されると(例えば、水性試験溶液の対照値より5倍上)、これより下の濃度レベルを、試験溶液中の試験化合物の溶解限度であるという。従って、可能な最大測定範囲は、＜6.25μM、6.25〜500μM及び＞500μMの値となる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
b) 熱力学的溶解度
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM，100μM，50μM，10μM及び1μM)によるHPLC UV測定からの積分UV吸収は、検量線において濃度と直線相関を示す。試験化合物(500μg)を、密閉容器(容量：1.5mL)中で水性試験溶液(250μL)と共に16時間振盪した(Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm，25℃，光から保護するため覆った)。次いで、試料を最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的に濾過した。濾過した上清の試料をHPLC UV測定によって直接分析した(上記参照)。希釈(上清1容量部、試験溶液39容量部)後、さらなる試料を分析した。
評価：作成された検量線に基づいて得られた上清試料の積分UV吸収から希釈してない上清中の試験化合物の濃度を算出し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として記載した。
水性試験溶液の例は、種々のpH値(例えばpH 1.2；pH 4.0；pH 6.8；pH 7.4；pH 9.0)を有する脱イオン水又は水性リン酸緩衝液であり、これは、市販溶液(リン酸緩衝生理食塩水，10x，Sigma)から標準的な方法によってリン酸又は水酸化ナトリウム溶液で希釈及び調整することによって調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の溶解度を示す。
浸透性
Becton Dickinsonフィルタ(24穴，未コーティング)上で21日間培養していた(高グルコース含量のDMEM/Glutamax I/Gibco，25mM HEPES，1％NEAA，10％FBS，40μg/mLゲンタマイシン；周囲温度37℃；湿度95％及びCO2含量10％)CACO-2/TC7細胞において浸透性試験を実施した。試験化合物(HBSS中1％DMSO)について20μMの濃度でpH勾配(先端：pH 6.5及び0.5％BSA；基底：pH 7.4及び5％BSA)をかけて浸透性を試験した。LCMS/MSによって分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出される。
CYP酵素の阻害
製造者(Website http://www.bdbiosciences.com参照)によって推奨されるようにして、組換え型酵素(Becton Dickinsonから入手)及び蛍光基質(BD/Gentest)でCYP酵素の阻害を測定した。試験システムのさらなる説明及び実験的手法の参照は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出される。
代謝安定性
試験化合物(5μM)をミクロソームの肝臓画分(0.1％w/v BSA入りの1mg/mlタンパク質；1mM NADPH，0.5％DMSO)と共に37℃でインキュベートすることによって代謝安定性を測定した。LCMS/MSによって0及び20分のインキュベーション時間で分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出される。
実施例
下に詳述する実施例及び製造方法は、本発明を説明するのに資するものであるが、本発明を限定するものではない。以下のスキーム中の記号Rは、可変の基B-Aを及びR’は可変の基R1、R1’、R1’’、R1’’’及びQを表す。
式Ｉの本発明の化合物は、原則として知られている反応によって製造することができる。従って、イソキノリノンは、例えばAlvarez, M. et al., Science of Synthesis 2005, 15, 839-906によって記載された方法によって製造することができる。イソキノリノンを製造するための新規な反応順序(スキーム1)は、最初に置換された安息香酸誘導体をオルトメタレーションにかけ、そして形成されたジアニオンを、例えばヨウ化メチルで捕捉させることからなる(方法C2)。このようにして得た2-メチル安息香酸は、さらに2回メタル化することができ、そしてこの時に、ジアニオンを、例えばパラホルムアルデヒド(方法C1)で捕捉させる。2-(2-ヒドロキシエチル)-安息香酸、又はそこから酸触媒分子内水脱離によって得られた二環式ラクトンを塩化チオニルと反応させて重要な中間体として2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドを得る(方法B)。これを、第一級(芳香族)アミンと反応させて環化し、続いて強塩基(例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシド)を反応混合物に添加して所望のイソキノリノン(方法A)を得る。
スキーム１
Figure 2009526793
別法として、イソキノロンは、スキーム１aに示された経路によって2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸から得ることができる。2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸を酸で処理して対応するイソクロマノン誘導体を生成させ、これを、例えばN‐ブロモスクシンイミド(NBS)で処理してベンジル型臭素化を達成することができ、続いて例えばトリエチルアミンで処理することによって反応させて対応するイソクロメノンにすることができる。イソクロマノン誘導体を、芳香族アミンを用いてトリメチルアルミニウム触媒により開環すると、2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアニリドとなり、これは、一つはアルコール官能基を脱離基(例えばメシル酸塩)に変換し、その後塩基処理することによってジヒドロイソキノリノンに変換することができる。さらに、2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアニリドは、最初に酸化剤、例えばDess-Martin試薬で酸化し、続いて酸で処理してイソキノロンに変換することができる(方法AF)。また、イソクロメノンは、酸で処理した後、トリメチルアルミニウムによって直接イソキノロンに変換することもできる(方法AJ)。さらにイソキノリノンは、水素化によってジヒドロイソキノリノンに変換することができる。
スキーム1a
Figure 2009526793
イソキノロンを合成するためのさらなる別法では(スキーム1b)、アミド結合の多様な方法の１つによって(例えば酸塩化物を介して又はTOTUを介させて；方法P)2-メチル安息香酸を芳香族アミンと反応させて最初に2-メチルベンズアニリドとすることができる。次いで、これを強塩基(例えばリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド(LTMP)) により二重に脱プロトン化し、そしてアシル化試薬(例えばN-ホルミルモルホリン又はN-メトキシ-N-メチルアセトアミド類)と反応させることができる。次いで、酸で処理して所望のイソキノロンを得る(方法Q)。
スキーム1b
Figure 2009526793
イソキノロンを合成するためのさらなる新規な別法では、2-(2-オキソ-エチル)安息香酸の形態であることもできる3-ヒドロキシ-イソクロマン-1-オンを、高温で芳香族アミンと反応させることができる(スキーム1c；方法AK)。3-ヒドロキシ-イソクロマン-1-オンは、例えばインダン骨格を含む対応する前駆体を酸化することによって得ることができる。
スキーム1c
Figure 2009526793
必要な置換芳香族アミンは、適切なフルオロニトロベンゼン上でアザ環を用いて求核置換(方法E)させ、次いでニトロ基を還元(方法D及びF)することによって得ることができる(スキーム2)。この場合、PGは、方法E、F及びDの条件下で一般に非反応性の基(開裂可能な基)である。例としては、アルキル基及びカルバメートが含まれる。
スキーム２
Figure 2009526793
アザ環のバリエーションとして、対応するハロゲン-置換されたイソキノリノンに対する遷移金属介在アミノ化を実施することもできる(スキーム２a、方法R又はR1)。
スキーム２a
Figure 2009526793
N-PG基は、知られている方法によって多様なやり方で修飾することができる(例えばスキーム3参照)。カルバメートアルキル化(方法I)、それに続くカルバメート開裂(方法H)を、例として挙げることができる。塩基性N-H基を有するカルバメート切断によって得た化合物は、多数の求電子試薬（例えばビニルスルホン;方法G)と反応し、又は還元的アルキル化（方法J）において使用される。
Figure 2009526793
単純なアルキル化（方法X）による又はエポキシドを用いたアルキル化（方法U）によるN-置換基の結合についての他の方法をスキーム3aに示す。
Figure 2009526793
さらに別の新規な可能性は、種々のアミンを用いたアザシクリル-カルボニル化合物の還元的アミノ化である（スキーム3b；方法J1）。形成された鏡像異性混合物は、必要に応じてキラル相クロマトグラフィによって分離することができる。
Figure 2009526793
ジヒドロイソキノリノン骨格における置換の別の可能な方法は、とりわけ、官能基の修飾である（スキーム4）。例えば、エーテルは開裂させることができ（方法L）、そして得られたOH基は、種々のアルキル化剤と反応させることができる（方法K）。OH基をトリフルオロメタンスルホネートに変換した後、遷移金属触媒なしで（例えば方法N）又は用いて（方法M及びO）求核試薬によって通常の置換反応を実施することができる。
Figure 2009526793
別法として、ヒドロキシイソキノリノンは、スキーム4aに従って、求電子試薬Ar-Xとの反応によって官能基化することができ、これにより求核性芳香族置換が可能となる（方法AB）。Mitsunobu条件下（方法Y）で活性化される求電子試薬、例えばエポキシド（方法T）及びアルコールは、同様に適切である。トリフルオロメタンスルホネートも、さらなる可能な変種を提供する。例えば、このようにして得たエステルをパラジウム触媒によりアルコキシル化及びけん化した後、カルボン酸が形成され、これは、例えば方法Pによって対応するアミドに転化することができる。また、トリフルオロメタンスルホン酸基は、遷移金属触媒下でアミン及びアミドと交換することもできる（方法R）。
Figure 2009526793
使用した一般的な方法の説明は、例えば以下の箇所に見いだすことができる：
実施例1中の方法A、B、C1、C2、D、E;
表1の方法F、G及びH;
実施例13中の方法I;
実施例15/253中の方法J/J1;
実施例17/253中の方法K/K1;
実施例17/270中の方法L/L1;
実施例24中の方法N;
実施例27中の方法M;
実施例37中の方法O;
実施例46中の方法P;
実施例66中の方法Q;
実施例90/340中の方法R/R1;
実施例24中の方法S;
実施例141/274中の方法T/T1;
表11の方法U、V、W及びX;
実施例212の方法Y;
実施例230の方法Z;
実施例235の方法AA;
実施例237の方法AB;
実施例253中の方法AC、AD及びAE;
実施例288中の方法AF及びAG;
表15の/実施例338中の方法AH/AH1;
表19の方法AI;
実施例322中の方法AJ;
実施例357中の方法AK。
実施例358中の方法AL。
一般的な説明
a) 構造式を記述する様式
明確にするため、所定の実施例の構造式で非水素原子のみ示した。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは、塩基であり、そして適切な強酸と塩を形成することができる。化合物は、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用するHPLCクロマトグラフィにより精製した後、特にヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態であることができる。これらは、例えば炭酸ナトリウム溶液を用いる塩の溶液の単純な処理によって、示される遊離塩基に変換することができる。
c) 特性データの単位
示された分子量の単位は、「g/mol」である。質量スペクトル中に観察されるピークは、モル濃度分子イオン質量及び分子イオンの電荷の整商(m/z)として記載する。
実施例1
6-ブトキシ-2-[3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法A
THF(3mL)中の[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(98mg)の溶液をTHF(4mL)中の4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド(100mg)の溶液に滴加した。水素化ナトリウム(油中55％；40mg)を、生成した懸濁液に加え、そして60℃で3時間加熱した。また、別の可能性は、室温で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを使用することである。冷却した後、沈殿を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量442.01(C25H32ClN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：442(M+H+)。
方法B
4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド
塩化チオニル(5g)を-10℃に冷却して、内部温度が-3℃より上に上昇しないように4-ブトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(1.0g)を少しずつ加えた。0℃で20分後、混合物を還流下4時間加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレータ中で除去し、そして残留物をトルエン(20mL)で２回混合し、そして再エバポレートした。生成した油をさらに精製することなくさらに反応させた。方法C1
4-ブトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸
THF(15mL)中の4-ブトキシ-2-メチル安息香酸(2.5g)の溶液を-78℃でTHF(50mL)中のLDA(ジイソプロピルアミン(4.86g)及びn-ブチルリチウム(ヘキサン中32mL；1.5M)から新たに製造した)の溶液に滴加した。10分後、パラホルムアルデヒド(1.44g)を加え、そして混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせた。4時間後、水(10mL)を加え、そして揮発性有機成分をロータリーエバポレータ中で除去した。残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。水相をジクロロメタンと混合し、そして0℃で塩酸を用いて注意深く酸性化した。有機相を濃縮して分子量238.29(C13H18O4)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：239(M+H+)。
方法C2
4-ブトキシ-2-メチル安息香酸
4-ブトキシ安息香酸(10g)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(13.2g)及びTHF(75mL)の混合物を-90℃に冷却し、そしてsec-ブチルリチウム(ヘキサン中81mL；1.4M)を30分かけて加えた。さらに30分後、混合物を-78℃に加温し、THF(10mL)中のヨウ化メチル(12.8mL)の溶液を滴加した。反応溶液を室温に温まるにまかせて、混合物を水で加水分解した。酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量208.26(C12H16O3)の生成物を得た；MS(ESI)：209(M+H+)。
方法D
[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
亜鉛粉末(3.0g)を、0℃に冷却した氷酢酸(50mL)中の[1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(1.9g)の溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで不溶物を吸引濾去した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、そして残留物を水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量239.75(C12H18ClN3)の生成物を得た；MS(ESI)：240(M+H+)。
方法E
[1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(4.79g)、ジメチルピロリジン-3-イルアミン(2.60g)、炭酸カリウム(3.82g)及びDMF(35mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を塩酸(2M)で抽出し、そして抽出物を水酸化ナトリウム溶液(2M)で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機相を得、それを乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量269.73(C12H16ClN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：270(M+H+)。
表1の典型的な化合物は、適切な2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド及び適切なアニリンから方法Aによって得た。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
4-メトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド
最初に4-メトキシ-2-メチル安息香酸を、方法Cによってパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで生成物を、方法Bによって塩化チオニルと反応させた。
4-メチル-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドは、同様に得た。
方法F
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
エタノール(150mL)中のジメチル[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(5.0g)及び水酸化パラジウム(II)(炭素上20％；0.9g)の懸濁液を、水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量205.31(C12H19N3)の生成物を得た；MS(ESI)：206(M+H+)。
ジメチル[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミンは、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びジメチルピロリジン-3-イルアミンから方法Eによって得た。
以下のアニリン誘導体は、方法Fによって同様に製造した：
[1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
4-((3aS*,6aS*)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1-イル)フェニルアミン；4-(4-メチル[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニルアミン；
[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
4-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル)フェニルアミン；
3-クロロ-4-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-イル)フェニルアミン
(パラジウム(炭素上10％)を用いた方法Fによる還元は、酢酸エチル中で臭化亜鉛(10mol％)を添加して行った）。
[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミン
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミンを脱塩素化し、そして方法Fの条件下でニトロ基をアミンに還元した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量297.42(C14H23N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：298(M+H+)。
脱ハロゲン反応が不完全であったため、[(R)-1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]-(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミンも単離された。このようにして分子量331.87(C14H22ClN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：332(M+H+)。
方法G
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミン
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミン(384mg)、メタンスルホニルエタン(318mg)及びメタノール(5mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、残留物を分取HPLCによって精製した。このようにして分子量361.85(C14H20ClN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：362(M+H+)。
方法H
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミン
ジクロロメタン(2mL)中の[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(560mg)の溶液をトリフルオロ酢酸(2mL；別法としてジオキサン又はプロパノール-2中のHCl溶液を使用することができる)と混合し、そして室温で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量255.71(C11H14ClN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：256(M+H+)。
[(R)-1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルは、方法Eによって2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びメチル-(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルから得た。
実施例13
6-ブトキシ-2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 塩化水素(イソプロパノール中6N)を用いてカルバメートを開裂させて｛(R)-1-[4-(6-ブトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。このようにして分子量411.52(C24H30FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：412(M+H+)。
｛(R)-1-[4-(6-ブトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドを、方法Aによって[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量511.64(C29H38FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：512(M+H+)。
[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Fの条件下で水素化した。このようにして分子量309.39(C16H24FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：310(M+H+)。
方法I
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.6g)をDMF(10mL)中の[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.09g)の溶液に少しずつ加えた。気体発生が終わった後、ヨードメタン(2.37mL)を滴加した。12時間後、混合物を水と酢酸エチル/ヘキサン(1:1)との間で分配し、そして有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量339.37(C16H22FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：340(M+H+)。
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルは、方法Eによって1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及び(R)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルから得た。
実施例14
6-ブトキシ-2-(3-フルオロ-4-｛(R)-3-[(2-メタンスルホニルエチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ブトキシ-2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを方法Gによってメタンスルホニルエタンと反応させた。このようにして分子量517.67(C27H36FN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：518(M+H+)。
実施例15
6-ブトキシ-2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法J
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.5mg)、酢酸(5.3mg)、ホルムアルデヒド(水中37％；7.2mg)及びナトリウムシアノボロヒドリド(5.6mg；ポリマー結合した物質を代替物として使用することもできる)を、THF(2mL)中の6-ブトキシ-2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(塩酸塩；40mg)の溶液に順に加えた。12時間後、揮発性物質を除去し、そして残留物を分取HPLCによって精製した。このようにして分子量425.55(C25H32FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
実施例16
6-ブトキシ-2-｛3-フルオロ-4-[(R)-3-(イソプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ブトキシ-2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(塩酸塩)を、方法Jによってアセトンを用いて還元的にアルキル化した。このようにして分子量453.61(C27H36FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：454(M+H+)。
実施例17
6-シクロプロピルメトキシ-2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法K
NMP(1.5mL)中の2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(50mg)の溶液を、炭酸セシウム(44mg)及びシクロプロピルメチルブロミド(18.3mg)と混合し、そして60℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量423.54(C25H30FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
方法L
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(9.3g)及び臭化水素(水中48％濃度；140mL)の混合物を100℃で12時間加熱した。冷却した反応溶液を、水酸化ナトリウム溶液(4N)を用いてpH 10に調整した。沈殿を吸引濾去し、中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。このようにして分子量369.44(C21H24FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：370(M+H+)。
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイルクロリドを、方法Aによって[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量383.47(C22H26FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：384(M+H+)。
[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを方法Fによって水素化した。このようにして分子量223.30(C12H18FN3)の生成物を得た；MS(ESI)：224(M+H+)。
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンを、方法Eによってジメチル-(R)-ピロリジン-3-イルアミンと反応させた。このようにして分子量253.28(C12H16FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：254(M+H+)。
1,2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを方法Kによって適切なアルキルハライドと反応させ、そして表2の典型的な化合物を得た。
Figure 2009526793
実施例24
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法N
トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(75mg)及び4-メチルピペリジン(0.7mL)の混合物を100℃で4時間加熱した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量450.60(C27H35FN4O)の生成物を得た；MS(ESI)：451(M+H+)。
方法S
トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.06g)を、0℃でジクロロメタン(40mL)中の2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6ヒドロキシ3,4-ジヒドロ2H-イソキノリン-1-オン(1.5g)及びピリジン(0.64g)の溶液に加えた。30分後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量501.50(C22H23F4N3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：502(M+H+)。
実施例25
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルを、方法Nにより4-メトキシピペリジンと反応させた。このようにして分子量466.60(C27H35FN4O2)の生成物を得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
実施例26
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ピペリジン-1-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルを、方法Nによってピペリジンと反応させた。このようにして分子量436.58(C26H33FN4O)の生成物を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
実施例27
6-シクロプロピルエチニル-2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法M
エチニルシクロプロパン(10.5mg)、トリフェニルホスフィン(8.4mg)、炭酸セシウム(104mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.6mg)及びヨウ化銅(I)(6.1mg)を、NMP(2mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(80mg)の溶液に順に加えた。混合物を85℃で4時間加熱した。反応溶液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量417.53(C26H28FN3O)の生成物を得た；MS(ESI)：418(M+H+)。
トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルを方法Mによって適切なアルキンと反応させて表3の典型的な化合物を生成した。
Figure 2009526793
実施例37
6-(4-クロロフェニル)-2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法O
4-クロロフェニルボロン酸(18.7mg)、水/エタノール(0.5mL/0.5mL)中の炭酸セシウム(39mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.8mg)を、トルエン(2mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(60mg)の溶液に順に加えた。混合物を還流下2時間加熱した。冷却した後、有機相を分離し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量463.99(C27H27ClFN3O)の生成物を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
実施例38
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルを、方法Oによって4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。このようにして分子量447.53(C27H27F2N3O)の生成物を得た；MS(ESI)：448(M+H+)。
実施例39
2-｛4-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-6-ブトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ブトキシ-2-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Jによって1-ピペラジン-1-イルエタノンと反応させた。このようにして分子量490.65(C29H38N4O3)の生成物を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。
6-ブトキシ-2-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
6-ブトキシ-2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(1.40g)、p-トルエンスルホン酸(57mg)及びアセトン(40mL)の混合物を還流下で12時間沸騰させて、次いで濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量378.48(C23H26N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：379(M+H+)。
6-ブトキシ-2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミンを、方法Aによって4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドと反応させた。このようにして分子量438.57(C26H34N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：439(M+H+)。
4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミン
トリメチルクロロシラン(9.3g)を、ジクロロメタン(30mL)及びエチレングリコール(2.67g)中の1-ベンジル-3-ピロリジノン(5.0g)の溶液にゆっくりと加えた。18時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N)へ注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をメタノール(30mL)中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム(5.2g)及び水酸化パラジウム(炭素上10％，300mg)を加えた。混合物を還流下で8時間沸騰させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、方法Eによって4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。最終的に方法Fによって水素化を実施した。このようにして分子量220.27(C12H16N2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：221(M+H+)。
表4の実施例は、方法Jによって6-ブトキシ-2-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び適切なアミンから同様に得た。
Figure 2009526793
実施例46
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
Figure 2009526793
 方法P
TOTU(49.5mg)を、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(26μL)及びNMP(1mL)中の2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(60mg)の混合物に加えた。10分後、シクロペンチルメチルアミン(15mg)を加え、そして混合物を4時間撹拌した。次いで、反応混合物をナトリウム炭酸水素塩溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量478.62(C28H35FN4O2)の生成物を得た；MS(ESI)：479(M+H+)。
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチルエステル(0.80g)、水酸化ナトリウム(78mg)、メタノール(20mL)及び水(10mL)の混合物を還流下で2時間沸騰させ、次いで濃縮した。このようにして分子量397.45(C22H24FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：398(M+H+)。
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン(1.0g)及び次いでPd(dppf)Cl2(365mg)を、トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(2.5g)、DMF(50mL)及びメタノール(25mL)の混合物に加えた。混合物を、オートクレーブ中、CO雰囲気(5bar)下、50℃で6時間加熱した。冷却して圧力を下げた反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量411.48(C23H26FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：412(M+H+)。
実施例47
6-ブトキシ-2-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 n-ブチルリチウム(トルエン中2.6M；0.70mL)を、-78℃でTHF(30mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン(184mg)の溶液に加えた。10分後、4-ブトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-メチルベンズアミド(0.30g)を加え、そして混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで-20℃に加温した。DMF(53mg)を加え、そしてさらに30分後、反応混合物を塩酸で加水分解した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量423.54(C25H30FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
4-ブトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-メチルベンズアミド
4-ブトキシ-2-メチル安息香酸を、方法Pによって[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量413.54(C24H32FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：414(M+H+)。
実施例48
6-[4-((R)-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-p-トリル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン
Figure 2009526793
 最初に3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルボン酸を、方法C1によってパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで生成物を方法Bによって塩化チオニルで処理した。生成した3-(2-クロロエチル)-5-p-トリルチオフェン-2-カルボニルクロリドを最終的に方法Aによって[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量431.60(C26H29N3OS)の生成物を得た；MS(ESI)：432(M+H+)。
3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルボン酸
1,4-ジオキサン(30mL)中の3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルバルデヒド(2.6g)の溶液を、水中のリン酸二水素ナトリウム(5.77g)の溶液と混合し、そしてスルファミン酸(1.87g)を加えた。温度が10℃より上に上昇しないようにして、水(20mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.52g)の溶液を10℃で滴加した。添加が完了して20分後、亜硫酸ナトリウム(1.98g)を加え、そして混合物を15分間撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量232.30(C13H12O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：233(M+H+)。
3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルバルデヒド
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド(Spinelli, D. et al., J. Chem Soc.
Perkin Trans. 2, 1972, (12), 1866-9)を、方法Jによって4-メチルフェニルボロン酸と反応させた。このようにして分子量216.30(C13H12OS)の生成物を得た；MS(ESI)：217(M+H+)。
実施例49
6-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニル]-2-p-トリル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン
Figure 2009526793
 3-(2-クロロエチル)-5-p-トリルチオフェン-2-カルボニルクロリドを、方法Aによって4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量431.60(C26H29N3OS)の生成物を得た；MS(ESI)：432(M+H+)。
方法Nに従って、トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルエステルを種々のアミンと反応させた。表5に示した化合物を得た。
Figure 2009526793
表6の実施例の化合物は、対応する2-(2-クロロエチル)-ベンゾイルクロリド及び対応するアニリンから方法Aによって得た。
Figure 2009526793
必要なアニリンは、方法E及びFに従って、適切な4-フルオロ-ニトロベンゼンに対して対応するアミンにより置換し、続いてニトロ官能基を接触水素化して製造した。
(R)-[1,3']ビピロリジニルの製造
メタンスルホン酸クロリド(24.5g)を、氷浴で冷却したジクロロメタン(200mL)中の(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40g)及びピリジン(17g)の溶液に滴加し、そして15分後に氷浴をはずした。室温でさらに2時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ピロリジン(20mL)を、未精製のメシレート((S)-3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)に加え、そして100℃の油浴温度で加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をジクロロメタン(150mL)中に溶解し、そして過剰の塩酸(2-プロパノール中5N)を加えた。12時間後、揮発性成分をロータリーエバポレータ中で除去した。このようにして分子量140.23(C8H16N2)の生成物を二塩酸塩として得た；MS(ESI)：141(M+H+)。
(S)-[1,3']ビピロリジニルは、(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから同じように得た(二塩酸塩として)。
置換反応工程において(S)-2-メチルピロリジンを使用して(2S,3'S)-2-メチル-[1,3']ビピロリジニルを得た。
実施例66
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ブトキシ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Q
n-ブチルリチウム(トルエン中2.6M；5.0mL)を、-78℃でTHF(30mL)中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.2mL)の溶液に加えた。10分後、THF(10mL)中の4-N-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-4-ブトキシ-2-メチルベンズアミド(1.8g)を加え、そして混合物を-78℃で40分間撹拌した。N-ホルミルモルホリン(1.2g)を深紅色溶液に加え、そしてさらに30分後、反応混合物を室温まで加熱し、そして塩酸(水中6N，10mL)を加えた。4時間後、THFをロータリーエバポレータ中で蒸留して除去し、そして残留物を炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量449.57(C27H32FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。
N-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-4-ブトキシ-2-メチルベンズアミド
4-ブトキシ-2-メチル安息香酸を、方法Pに従って(R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニルアミンと反応させた。このようにして生成物を分子量439.58(C26H34FN3O2)で得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
実施例67
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-ブトキシ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 最初に、4-ブトキシ-2-メチル安息香酸を、方法Pに従って(R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フェニルアミンと反応させた。得られたアミドを方法Qに従ってN-ホルミルモルホリンと反応させた。このようにして生成物を分子量431.58(C27H33N3O2)で得た；MS(ESI)：432(M+H+)。
同じように、4-メトキシ-2-メチル安息香酸を2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンと反応させた。このようにして生成物を分子量389.50(C24H27N3O2)で得た；MS(ESI)：390(M+H+)。
実施例68
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1オン
Figure 2009526793
 最初に4-メトキシ-2-メチル安息香酸を、方法Pに従って[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。得られたアミドを、方法Qに従ってN-ホルミルモルホリンと反応させた。このようにして生成物を分子量381.45(C22H24FN3O2)で得た；MS(ESI)：382(M+H+)。
同じように、(R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニルアミンを使用して、生成物2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを得た(分子量407.49(C24H26FN3O2)；MS(ESI)：408(M+H+))。
実施例69
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-ブトキシ-3-メチル-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 n-ブチルリチウム(トルエン中2.6m；1.2mL)を、-78℃でTHF(30mL)中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.51mL)の溶液に加えた。10分後、THF(5mL)中の4-N-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-フェニル)-4-ブトキシ-2-メチルベンズアミド(0.4g)を加え、そして混合物を-78℃で20分間撹拌した。N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(207mg)を深紅色溶液に加え、そしてさらに30分後、反応混合物を室温に加熱した。2時間後、THFをロータリーエバポレータ中で蒸留して除去し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ及び分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量445.61(C28H35N3O2)で得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸を、方法Pに従って種々のアミンと反応させた。
生成物は、表7にまとめた。
Figure 2009526793
実施例76
2-｛2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ｝-N-メチル-アセトアミド
Figure 2009526793
 方法Kに従って、2-クロロ-N-メチル-アセトアミドを用いて｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをアルキル化し、そして生成物を塩化水素(2-プロパノール中5N)で処理してアミンを脱離させた。このようにして生成物を分子量426.50(C23H27FN4O3)で得た；MS(ESI)：427(M+H+)。
｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法Lに従って、｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを臭化水素で処理した。粗生成物(raw product)(5.5g)を1,4-ジオキサン(50mL)及び水(50mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.6g)、そして最後にBoc2O(3.38g)を加えた。3時間後、1,4-ジオキサンをロータリーエバポレータで除去し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量455.53(C25H30FN3O4)で得た；MS(ESI)：456(M+H+)。
｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法Bに従って、2-(2-クロロエチル)-4-メトキシ-ベンゾイルクロリドを、[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして生成物を分子量469.56(C26H32FN3O4)で得た；
MS(ESI)：470(M+H+)。
表8に示した生成物は、｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル又は｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、対応するアルキル化剤(クロリド、ブロミド又はメシレート)と反応させ、次いで中間体カルバメートを開裂することによって同じように得た。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
実施例77のアルキル化剤は、ブロモ酢酸メチルエステルであった。カルバメートの開裂工程ではメチルエステルも開裂した。
｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法Pに従って、[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを4-メトキシ-2-メチル安息香酸と反応させ、そして方法Qに従ってイソキノリノン骨格を構築した。次いで、方法Lに従ってメチルエーテルを開裂させた。最終的に、このようにして得たアミノフェノールをBoc2O(炭酸水素ナトリウム水溶液／1,4-ジオキサン)と反応させた。このようにして生成物を分子量453.52(C25H28FN3O4)で得た；MS(ESI)：454(M+H+)。
メタンスルホン酸(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルエステル
塩化メシル(12.1 g)を、-15℃で(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノール(10.0 g)及びピリジン(55mL)混合物に加え、そして室温で1.5時間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸水素カリウム(20％)の溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。 類似のやり方で、メタンスルホン酸(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルエステルを得た。このようにして生成物を分子量180.05(C6H12O4S)で得た；MS(ESI)：181(M+H+)。
実施例90
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法R
酢酸パラジウム-II(0.22mg)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(5.8mg)及び炭酸セシウム(49mg)をアルゴン下で、トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルエステル(50mg)、2-ピロリドン(10.2mg)及び1,4-ジオキサン(3mL)の混合物に加え、100℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そして分取HPLCによって精製した。このようにして生成物を分子量436.53(C25H29FN4O2)で得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
表9に示した生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルエステル及び対応するアミド又はアミンから同じように得た。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
トリフルオロメタンスルホン酸2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルエステルを1-エチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オンと反応させて2つの生成物(実施例97及び100)を得た。
1-エチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンは、文献(O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8)の指示に従って得た。
1-エチル-イミダゾリジン-2-オン
1-エチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンを、方法Fに従って水素化した。このようにして生成物を分子量114.15(C5H10N2O)で得た；MS(ESI)：115(M+H+)。
(S) -ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン
C-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチルアミン(512mg)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.83g)及びジクロロメタン(5mL)の混合物を18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量126.16(C6H10N2O)で得た；MS(ESI)：127(M+H+)。
5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
1,1'-カルボニルジイミダゾール(21.6g)を、1-アミノ-2-プロパノール(10g)及びジクロロメタン(100mL)の混合物に少しずつ加えた。2時間後、生成した沈殿を吸引して取り出し、そしてTHF中に溶解した。THF溶液を還流下で6時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと塩酸(1N)との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして生成物を分子量101.11(C4H7NO2)で得た；MS(ESI)：102(M+H+)。
表10に示した生成物は、対応するトリフラートと対応する末端アルキンとの反応によって方法Mに従って得た。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
トリフルオロメタンスルホン酸2-｛4-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル｝-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルエステル
方法Sに従って、｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた。このようにして生成物を分子量585.58(C26H27N3O6)で得た；MS(ESI)：586(M+H+)。
以下のトリフラートは、対応するフェノールから同じように得た：
トリフルオロメタンスルホン酸2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルエステル；
トリフルオロメタンスルホン酸2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルエステル。
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Lに従って、2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを臭化水素と反応させた。このようにして生成物を分子量395.48(C23H26FN3O2)で得た；MS(ESI)：396(M+H+)。
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンは、2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンから同じようにして得た。
(S)-ペンタ-1-イン-3-オール
文献(T. Kunstler et al., Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4(7), 1645-50)の指示に従って、ラセミ体のペンタ-1-イン-3-オールを、N-トシル-L-フェニルアラニンと反応させ、ジアステレオマーエステルを、エタノール/ヘキサンからの結晶化により分離し、そして光学的に純粋な結晶性エステルをケン化した。
実施例141
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法T
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(50mg)、2-イソプロピルオキシラン(12mg)、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-ピリミド[1,2-a]アゼピン(21mg)及びトルエン(1mL)の混合物を、120℃の浴温で加熱した。4時間後、同量のエポキシド及び補助塩基を再び加え、120℃でさらに8時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、そして分取HPLCによって精製した。このようにして生成物を分子量455.58(C26H34FN3O3)で得た；MS(ESI)：456(M+H+)。
別法として、溶媒としてのDMF中のフッ化セシウムを、補助塩基として使用することもできる。
表11に示した生成物は、方法Tに従って対応するフェノールと対応するエポキシドとの反応により得た。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
実施例170及び173を製造するため、対応するBoc保護されたアミノフェノール類(｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル又はそれぞれ｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル)を反応に使用し、そして最終的に塩化水素(2-プロパノール中5N)で処理することによって中間体アルキル化生成物からカルバメートを開裂させた。
1-オキサ-スピロ[2.3]ヘキサン
メチレンシクロブタン(5.0g)及びジクロロメタン(20mL)の混合物を氷浴で冷却し、そしてメタクロロ過安息香酸(12.7g)を少しずつ加えた。添加終了後、室温でさらに3時間撹拌し、そして生成した沈殿を濾去した。溶媒を蒸留により注意深く除去し、そして残留物をさらに直接反応させた。
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Lに従って、2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを臭化水素で処理した。このようにして生成物を分子量375.47(C23H25N3O2)で得た；MS(ESI)：376(M+H+)。
6-ヒドロキシ-2-｛4-[(S)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法U
2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(0.50g)、イソブチレンオキシド(0.10g)、臭化リチウム(0.12g)及びNMP(1mL)の混合物を65℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして生成物を分子量435.57(C26H33N3O3)で得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Lに従って、(S)-7-[4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを臭化水素で処理した。このようにして生成物を分子量363.46(C22H25N3O2)で得た；MS(ESI)：364(M+H+)。
(S)-7-[4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法Aに従って、2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイルクロリドを、(S)-7-(4-アミノフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量477.61(C28H35N3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：478(M+H+)。
(S)-7-(4-アミノフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、方法Fに従って水素化した。このようにして生成物を分子量317.43(C18H27N3O2)で得た；MS(ESI)：318(M+H+)。
(S)-7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法V
水(200mL)中の炭酸水素ナトリウム(8.83g)の溶液を(S)-2-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン(13.0g)及び1,4-ジオキサン(100mL)の撹拌混合物に加え、次いでBoc2O(11.5g)を加えた。12時間後、酢酸エチルを反応混合物に加え、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量347.42(C18H25N3O4)で得た；MS(ESI)：348(M+H+)。
(S)-2-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン
方法Eに従って、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを(S)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナンと反応させた。このようにして生成物を分子量247.30(C13H17N3O2)で得た；MS(ESI)：248(M+H+)。
(S)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン
方法W
(S)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-3,8-ジオン(20.0g)を水素化アルミニウムリチウム(17.2g)及びTHF(300mL)の混合物に少しずつ加えた。添加終了後、それを還流下で12時間沸騰させた。反応が不完全であったため、さらに水素化アルミニウムリチウム(8.6g)を加え、還流下でさらに12時間沸騰させた。さらに水素化アルミニウムリチウム(4.3g)を用いて操作を繰り返した。混合物を-10℃に冷却し、そして水(10mL)、濃水酸化ナトリウム溶液(10mL)、そして再び水(10mL)を注意深く滴加した。固形成分を吸引して取り出し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。このようにして生成物を分子量126.20(C7H14N2)で得た；MS(ESI)：127(M+H+)。
(S)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-3,8-ジオン
ラセミ体の2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-3,8-ジオン(C.G. Overberger et al., J. Org. Chem. 1981, 46, 2757-64 and T.P. Culbertson et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75)をキラル相クロマトグラフィ(Daicel Chiralpak AS20；溶離剤エタノール/メタノール1:1)によって鏡像異性体に分離した。後に溶出する鏡像異性体は、正の比旋光度を示した。従って、文献(M. Kajtar et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 936-49)と比較した後、これを(R)配置と特定した。従って、最初に溶出する鏡像異性体は、(S)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-3,8-ジオンであった。
6-ヒドロキシ-2-｛4-[(S)-7-(2-ヒドロキシ2-メチルプロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-2H-イソキノリン-1-オン
方法Uに従って、2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを2,2-ジメチルオキシランと反応させた。このようにして生成物を分子量433.56(C26H31N3O3)で得た；MS(ESI)：434(M+H+)。
2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Lに従って、(S)-7-[4-(6-メトキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを臭化水素で処理した。このようにして生成物を分子量361.45(C22H23N3O2)で得た；MS(ESI)：362(M+H+)。
(S)-7-[4-(6-メトキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法Qに従って、(S)-7-[4-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、N-ホルミルモルホリンと反応させた。このようにして生成物を分子量475.59(C28H33N3O4)で得た；MS(ESI)：476(M+H+)。
(S)-7-[4-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法Pに従って、(S)-7-(4-アミノフェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-メトキシ-2-メチル安息香酸と反応させた。このようにして生成物を分子量465.60(C27H35N3O4)で得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
2-｛4-[(S)-7-(3-フルオロ-プロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法X
2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(0.20g)、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(76mg)、炭酸水素ナトリウム(10mg)及びNMP(5mL)の混合物を50℃で15時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量423.54(C25H30FN3O2)で得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
2-｛4-[(S)-7-(3-フルオロ-プロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Xに従って、2-[(S)-4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、1-ブロモ-3-フルオロプロパンと反応させた。このようにして生成物を分子量421.52(C25H28FN3O2)で得た；MS(ESI)：422(M+H+)。
実施例178
6-シクロプロピルメトキシ-2-｛3-フルオロ-4-[7-(2-フルオロエチル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Xに従って、6-シクロプロピルメトキシ-2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2H-イソキノリン-1-オンを、1-ブロモ-2-フルオロエタンと反応させた。このようにして生成物を分子量479.57(C28H31F2N3O2)で得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
6-シクロプロピルメトキシ-2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
方法Hに従って、カルバメートを開裂して7-[4-(6-シクロプロピルメトキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-フルオロフェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルとした。このようにして生成物を分子量433.53(C26H28FN3O2)で得た；MS(ESI)：434(M+H+)。
7-[4-(6-シクロプロピルメトキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-フルオロフェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
7-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(250mg)、ブロモメチル-シクロプロパン(70mg)、炭酸セシウム(170mg)及びNMP(5mL)の混合物を60℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量533.65(C31H36FN3O4)で得た；MS(ESI)：534(M+H+)。
7-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法Eに従って、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。得られたニトロ化合物を、方法Fに従って水素化した。得られたアニリンを、方法Pに従って4-メトキシ-2-メチル安息香酸と反応させた。得られたアミドを、方法Qに従ってN-ホルミルモルホリンと反応させた。得られたイソキノリノンを、方法Lに従って臭化水素で処理した。最終的に、得られたアミノフェノールを、方法Vに従ってBoc2Oと反応させた。このようにして生成物を分子量479.56(C27H30FN3O4)で得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
実施例179
2-｛3-フルオロ-4-[7-(2-フルオロエチル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Xに従って、2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-6-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オンを1-ブロモ-2-フルオロエタンと反応させた。このようにして生成物を分子量509.60(C29H33F2N3O3)で得た；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-6-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
方法Kに従って、7-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、2-ブロモメチル-テトラヒドロフランと反応させ、次いでカルバメートを、方法Hに従って塩化水素で開裂した。このようにして生成物を分子量463.56(C27H30FN3O3)で得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
実施例180
6-シクロプロピルメトキシ-2-｛3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Uに従って、6-シクロプロピルメトキシ-2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-2H-イソキノリン-1-オンを2,2-ジメチルオキシランと反応させた。このようにして生成物を分子量505.64(C30H36FN3O3)で得た；MS(ESI)：506(M+H+)。
実施例181
2-｛3-フルオロ4-[7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル]-フェニル｝-6-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Uに従って、2-[4-(2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル)-3-フルオロフェニル]-6-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オンを2,2-ジメチル-オキシランと反応させた。このようにして生成物を分子量535.66(C31H38FN3O4)で得た；MS(ESI)：536(M+H+)。
方法Kに従って対応するフェノールと対応するアルキル化剤(ブロミド、メシレート)との反応によって得られた生成物を表12に示した。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
2-[3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Lに従って、2-[3-クロロ-4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを臭化水素で処理した。このようにして生成物を分子量385.90(C21H24ClN3O2)で得た；MS(ESI)：386(M+H+)。
2-[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Aに従って、[1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンを2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイルクロリドと反応させた。このようにして得たジヒドロイソキノリノンを方法Lに従って臭化水素で処理した。このようにして生成物を分子量351.45(C21H25N3O2)で得た；MS(ESI)：352(M+H+)。
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Fの条件下で、6-ベンジルオキシ-2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オンを、ベンジル基の水素化分解により水素化した。このようにして生成物を分子量405.50(C24H27N3O3)で得た；MS(ESI)：406(M+H+)。
6-ベンジルオキシ-2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン
方法Qに従って、4-ベンジルオキシ-N-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニル)-2-メチルベンズアミドをN-ホルミルモルホリンと反応させた。このようにして生成物を分子量495.63(C31H33N3O3)で得た；MS(ESI)：496(M+H+)。
4-ベンジルオキシ-N-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニル)-2-メチルベンズアミド
方法Pに従って、4-ベンジルオキシ-2-メチル安息香酸を、(R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-メトキシ-フェニルアミンと反応させた。このようにして生成物を分子量485.63(C30H35N3O3)で得た；MS(ESI)：486(M+H+)。
(R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3メトキシ-フェニルアミン
方法Eに従って、1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンを、(R)-[1,3']ビピロリジニルと反応させた。得られたニトロ化合物を方法Fに従って水素化した。このようにして生成物を分子量261.37(C15H23N3O)で得た；MS(ESI)：262(M+H+)。
2-ヨードメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン
文献(R.D. Evans et al., Synthesis 1988, 862-8)の指示に従って、3-メチルペンタ-4-エン-1-オールを、ビス(コリジン)ヨウ素ヘキサフルオロホスフェートと反応させた。
以下のヨウ化物は、対応する不飽和アルコールから同じようにして得た：
2-ヨードメチル-3-メチル-オキセタン；
2-ヨードメチル-オキセタン；
2-ヨードメチル-5-メチル-テトラヒドロフラン。
実施例211
2-｛3-フルオロ-4-[3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法J1に従って、2-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)-]-6-フェニル[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンをピペリジン-4-オールと反応させた。このようにして生成物を分子量509.63(C29H36FN3O4)で得た；MS(ESI)：510(M+H+)。
実施例212
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(3-メトキシ-ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Y
トリフェニルホスフィン(ポリマー；156mg)、2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(0.10g)及びTHF(7mL)の混合物を15分間撹拌した。次いで、THF(1mL)中のジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(0.10g)を加え、さらに10分間撹拌した。次いで3-メトキシ-ブタン-1-オール(35mg)を加え、そしてそれを12時間撹拌した。ポリマーを吸引除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量455.58(C26H34FN3O3)で得た；MS(ESI)：456(M+H+)。
方法Yに従って対応するフェノールと対応するアルコールと反応によって得られた生成物を表13に示した。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
実施例230
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Z
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(20mg)、パラジウム(チャコール上10％；5mg)及びメタノールの混合物を、水素雰囲気(バルーンフラスコ)下で5時間激しく撹拌した。触媒を吸引除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量439.58(C26H34FN3O2)で得た；MS(ESI)：440(M+H+)。反応時間をより短くすると、部分的にのみ水素化された生成物を主要生成物として得ることができる：
2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-(3-ヒドロキシ-ペンタ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 分子量437.56(C26H32FN3O2)；MS(ESI)：438(M+H+)。
実施例231
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((R)-3-ヒドロキシ-ブチル)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((R)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル)-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Zに従って水素化した。このようにして生成物を分子量449.57(C27H32FN3O2)で得た；MS(ESI)：450(M+H+)。
実施例232
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ペンチル)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ペンタ-1-イニル)-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Zに従って水素化した。このようにして生成物を分子量463.60(C28H34FN3O2)で得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
実施例233
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ペンチル-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ペンタ-1-イニル-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Zに従って水素化した。このようにして生成物を分子量447.60(C28H34FN3O)で得た；MS(ESI)：448(M+H+)。
実施例234
2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Kに従って、｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをブロモアセトンと反応させた。得られた(500mg)ケトンをエタノール(10mL)に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム(37mg)を加えた。1時間後、反応混合物を水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られたアルコール(((R)-1-｛2-フルオロ-4-[6-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル)を方法Vに従って塩化水素で処理した。このようにして生成物を分子量413.50(C23H28FN3O3)で得た；MS(ESI)：414(M+H+)。
実施例235
2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-(2-メトキシ-プロポキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AA
水素化ナトリウム(油中55％，20mg)を((R)-1-｛2-フルオロ-4-[6-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.20g)及びNMP(5mL)の混合物に加えた。ガスの発生が終わったら、ヨウ化メチル(55mg)を加えた。1時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして得たエーテルを、方法Vに従って塩化水素で処理した。このようにして生成物を分子量427.52(C24H30FN3O3)で得た；MS(ESI)：428(M+H+)。
実施例236
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-(2-メトキシ-ブトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AAに従って、2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-(2-ヒドロキシ-ブトキシ)-2H-イソキノリン-1-オンを、ヨウ化メチルと反応させた。このようにして生成物を分子量479.60(C28H34FN3O3)で得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
実施例237
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-(ピリジン-2-イルオキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AB
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン(100mg)、2-クロロピリジン(58mg)、カリウムtert-ブトキシド(57mg)及びNMP(1mL)の混合物を、マイクロ波処理によって180℃で30分間加熱した。冷却した粗混合物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量470.55(C28H27FN4O2)で得た；MS(ESI)：471(M+H+)。
実施例238
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-(チアゾール-2-イルオキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法ABに従って、2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、2-ブロモチアゾールと反応させた。このようにして生成物を分子量476.58(C26H25FN4O2S)で得た；MS(ESI)：477(M+H+)。
実施例239
2-｛2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ｝-ペンタン酸エチルエステル
Figure 2009526793
 方法Kに従って、｛(R)-1-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル｝-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、2-ブロモ-ペンタン酸エチルエステルと反応させ、次いで、得られた2-(2-｛4-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル｝-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ペンタン酸エチルエステル中のカルバメートを方法Hに従って塩化水素で処理して開裂させた。このようにして生成物を分子量481.57(C27H32FN3O4)で得た；MS(ESI)：482(M+H+)。
実施例240
2-[3-フルオロ-4-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-(1-ヒドロキシメチル-ブトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 水素化ホウ素リチウム(22mg)を、2-(2-｛4-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル｝-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ペンタン酸エチルエステル(300mg)及びTHF(5mL)の混合物に加えた。12時間後、メタノール(1mL)を加え、そして混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして得たアルコール中のカルバメートを方法Hに従って塩化水素で処理して開裂させた。このようにして生成物を分子量439.53(C25H30FN3O3)で得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
実施例241
6-ブトキシ-2-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Rに従って、2-(4-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンをジメチル-(R)-ピロリジン-3-イルアミンと反応させた。このようにして生成物を分子量407.56(C25H33N3O2)で得た；MS(ESI)：408(M+H+)。
2-(4-ブロモ-フェニル)-6-ブトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Aに従って、4-ブロモ-フェニルアミンを4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)-ベンゾイルクロリドと反応させた。このようにして生成物を分子量374.28(C19H20BrNO2)で得た；MS(ESI)：374(M+H+)。
実施例242
2-(4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-ブトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1オン
Figure 2009526793
 方法Jに従って、6-ブトキシ-2-[4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを、ピロリジンと反応させた。このようにして生成物を分子量433.60(C27H35N3O2)で得た；MS(ESI)：434(M+H+)。
実施例243
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((3R*,4R*)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Tに従って、補助塩基としてフッ化セシウムを用いて2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを3,7-ジオキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタンと反応させた。このようにして生成物を分子量493.58(C28H32FN3O4)で得た；MS(ESI)：494(M+H+)。
3,7-ジオキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン
文献の指示に従って、最初に、塩化メシルを用いてテトラヒドロピラン-4-オールを対応するメシレートに変換し、次いでDBUで処理することによって反応させて3,6-ジヒドロ-2H-ピランを得た(M.J. Suto et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2484-88)。MCPBAでエポキシ化して3,7-ジオキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタンを得た(G. Berti et al., Tetrahedron 1974, 30, 4013-20)。
実施例244
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((Z)-ペンタ-1-エニル)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ペンタ-1-イニル-2H-イソキノリン-1-オン(2.7g)、キノリン(0.4g)、ピリジン(50mL)及びパラジウム(炭酸バリウム上5％；100mg)の混合物を水素雰囲気(バルーンフラスコ)下で2時間激しく撹拌した。触媒を吸引除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして生成物を分子量445.59(C28H32FN3O)で得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
実施例245
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((1R*,2S*)-1,2-ジヒドロキシ-ペンチル)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 最初に、四酸化オスミウム(tert.-ブタノール中の溶液，0.1当量)を2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-((Z)-ペンタ-1-エニル)-2H-イソキノリン-1-オン(0.10g)及びTHF(10mL)の混合物に加え、次いで水(1mL)中のN-メチル-モルホリン-N-オキシド(89mg)の溶液を加えた。48時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量479.60(C28H34FN3O3)で得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンと対応するアルコールとの反応によって得た生成物を表14に示した。
Figure 2009526793
実施例253
2-｛3-フルオロ-4-[3-(3-フルオロ-プロピルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法J1
酢酸(30.0mg)及びTHF中のナトリウムシアノボロヒドリドの1M溶液(THF中1M；0.5mL)をメタノール/塩化メチレン(5mL/3mL)中の2-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)
-フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(235.8mg)及び3-フルオロ-プロピルアミン(38.6mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に溶解した。酢酸エチル相を数回水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量485.25(C27H33F2N3O3)で得た；MS(ESI)：486(M+H+)。
2-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法AD
アセトン/水(80mL/40mL)中の2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(8.4g)及びp-トルエンスルホン酸(3.4g)の混合物を70℃で12時間加熱した。次いでアセトンを真空で除去し、そして水相を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、次いで酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量424.47(C24H25FN2O4)で得た；MS(ESI)：425(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法K1
DMF(81.6mL)中の2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(6.9g)、(S)-2-メタンスルホニルメチル-テトラヒドロフラン(3.9g)及び炭酸セシウム(17.6g)の混合物を75℃で一夜加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量468.53(C26H29FN2O5)で得た；MS(ESI)：469(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法AE
炭酸カリウム(2.5g)をNMP(80.2mL)中の2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(7.2g)及びチオフェノール(2g)の混合物に加えた。反応混合物の少量分をそれぞれマイクロ波中、200℃で20分間加熱した。次いで酢酸エチル及び水を混合物に加えた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量384.41(C21H21FN2O4)で得た；MS(ESI)：385(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法AC
2-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ安息香酸(6.1g)及び塩化チオニル(22.5mL)の混合物を還流下で4時間加熱した。次いで、添加したトルエンと共に塩化チオニルを真空で除去した。残留物をTHF(55.6mL)に溶解し、そして4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミン(7.4g)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、そしてカリウムtert-ブチラート(7.0g)を加えた。次いで、反応混合物を室温にゆっくりと温まるにまかせて、この温度で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル／水中に溶解した。酢酸エチル相を10％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量398.43(C22H23FN2O4)で得た；MS(ESI)：399(M+H+)。
4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミン
方法Fに従って、Pd/Cを用いて7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナンを還元した。このようにして生成物を分子量238.26(C12H15FN2O2)で得た；MS(ESI)：239(M+H+)。
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナン
方法E1
炭酸カリウム(6.9g)をアセトニトリル(34.6mL)中の3,4-ジフルオロニトロベンゼン(8.0g)及び1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナン(12.9g)の混合物に加え、そして反応混合物を75℃で2時間加熱した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量268.24(C12H13FN2O4)で得た；MS(ESI)：269(M+H+)。
表15の化合物は、同じように合成した。
Figure 2009526793
Figure 2009526793
3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
方法AH
Pd/C(5％)(7.4mg)をメタノール(20mL)中の3-ベンジル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(240mg)の溶液に加えた。溶液を、水素雰囲気(常圧)下、室温で6時間撹拌した。セライト(celite)を通して反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量83.07(C5H9N)で得た；MS(ESI)：84(M+H+)。
3-ベンジル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
THF(27.9mL)中のヨウ素(2.27g)の溶液を0℃で40分以内に無水THF(45mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(818mg)の混合物に滴加した。次いで、この温度で、THF(11.1mL)中の3-ベンジル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(750mg)の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を還流下で6時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、そして3N HClを注意深く加えた。次いで、反応溶液を2N水酸化ナトリウム溶液で中和した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量173.12(C12H15N)で得た；MS(ESI)：174(M+H+)。
2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
方法H1
ジオキサン(26mL)中の2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(960mg)及び4M HClの混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、予めトルエンを加えた後、溶媒を真空で除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した(勾配：塩化メチレン：メタノール：酢酸：水；90：10：1：1〜70：30：5：5)。このようにして生成物を分子量83.07(C5H9N)で得た；MS(ESI)：84(M+H+)。
2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
TMEDA(0.11mL)をsec-ブチルリチウム(1.4M；0.52mL)及びTHF(1.8mL)の混合物に-78℃でゆっくりと滴加した。次いで、それを-78℃でさらに30分間撹拌し、次いで少量のTHF中の4-クロロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(160mg)の溶液をゆっくりと滴加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に戻るにまかせた。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。
4-クロロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(2mL)中の4-クロロピペリジン塩酸塩(156.1mg)、重炭酸ジ-tert-ブチル(240mg)、トリエチルアミン(0.1mL)及び触媒量のDMAPの混合物を65℃で6時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10％クエン酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。
実施例270
2-｛3-メトキシ-4-[4-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ヒドロキシ-2-｛3-メトキシ-4-[4-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(R)-2-メタンスルホニルメチル-テトラヒドロフランを、方法K1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量523.68(C30H41N3O5)で得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
6-ヒドロキシ-2-｛3-メトキシ-4-[4-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び1-メトキシ-プロパン-2-オンを、方法J1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量439.56(C25H33N3O4)で得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法L1
48％HBr(10mL)中の4-[2-メトキシ-4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を80℃で48時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量367.45(C21H25N3O3)で得た；MS(ESI)：368(M+H+)。
4-[2-メトキシ-4-(6-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
6-メトキシ-イソクロマン-1-オン及び4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、方法ACに従って反応させた。このようにして生成物を分子量481.60(C27H35N3O5)で得た；MS(ESI)：482(M+H+)。
4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法E及びFに従って、1-フルオロ-2-メトキシ-4ニトロベンゼンを、[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させ、次いで得られたニトロ化合物を水素化した。このようにして生成物を分子量321.42(C17H27N3O3)で得た；MS(ESI)：322(M+H+)。
6-メトキシ-イソクロマン-1-オン
ヘキサン(145.9mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、無水THF(190mL)中のジイソプロピルアミン(33.5mL)の溶液に-78℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温に5分間加温させてから、再び-78℃に冷却し、そして無水THF(210mL)中の4-メトキシ-2-メチル安息香酸の溶液を滴加した。この温度で10分間撹拌した後、パラホルムアルデヒド(7g)を加えた。次いで、反応混合物を室温に戻るにまかせて、それをこの温度で4時間撹拌した。水を反応混合物に加えて次いでTHFを真空で除去し、次いで水相をジエチルエーテルで抽出した。水相を濃HCLで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、そして水で数回洗浄した。このようにして生成物を分子量178.06(C10H10O3)で得た；MS(ESI)：179(M+H+)。
表16の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例274
6((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-2-｛3-メトキシ-4-[4-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法T1
DMF(0.5mL)中の6-ヒドロキシ-2-｛3-メトキシ-4-[4-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(39mg)、(S)-(-)-1,2-エポキシブタン(15mg)及びフッ化セシウム(32mg)の混合物を130℃で4時間撹拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量511.67(C29H41N3O5)で得た；MS(ESI)：512(M+H+)。
以下の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ヒドロキシ-2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(R)-2-メタンスルホニルメチル-テトラヒドロフランを、方法K1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量523.68(C30H41N3O5)で得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
6-ヒドロキシ-2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
NMP(0.8mL)中の2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(193mg)及びイソブチレンオキシド(300mg)の溶液を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量439.56(C25H33N3O4)で得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
表17の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例280
6-((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ヒドロキシ-2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(S)-(-)-1,2-エポキシブタンを、方法T1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量511.67(C29H41N3O5)で得た；MS(ESI)：512(M+H+)。
以下の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例282
2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]
-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(R)-2-メタンスルホニルメチル-テトラヒドロフランを、方法K1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量435.57(C26H33N3O3)で得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
6-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
6-メトキシ-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法L1に従って48％HBrと反応させた。このようにして生成物を分子量351.45(C21H25N3O2)で得た；MS(ESI)：352(M+H+)。
6-メトキシ-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
6-メトキシ-イソクロマン-1-オン及び4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミンを、方法ACに従って反応させた。このようにして生成物を分子量365.48(C22H27N3O2)で得た；MS(ESI)：366(M+H+)。
表18の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例286
6-((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-ヒドロキシ-2-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び(S)-(-)-1,2-エポキシブタンを、方法T1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量423.56(C25H33N3O3)で得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
以下の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例288
2-[4-(3-アゼチジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-3 -フルオロフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを、方法J1に従ってアゼチジンと反応させた。このようにして生成物を分子量463.23(C27H30FN3O3)で得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
2-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル] -6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを、方法ADに従って反応させた。このようにして生成物を分子量422.16(C24H23FN2O4)で得た；MS(ESI)：423(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法K1に従って(R)-メタンスルホン酸テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステルと反応させた。このようにして生成物を分子量466.19(C26H27FN2O5)で得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オン
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを方法AEに従って反応させた。このようにして生成物を分子量382.13(C21H19FN2O4)で得た；MS(ESI)：383(M+H+)。
2-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン
方法AF
Dess-Martinペルヨージナン(7g)を塩化メチレン(279mL)中のN-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンズアミド(4.6g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでさらなるDess-Martinペルヨージナン(1.4g)を加え、室温でさらに4時間撹拌した。次いで、5％Na2S2O3溶液を反応溶液に加え、その後有機相を水で洗浄した。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量396.15(C22H21FN2O4)で得た；MS(ESI)：397(M+H+)。
N-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]-2-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-ベンズアミド
方法AG
トルエン(14.9mL)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を塩化メチレン(100.8mL)中の4-(1,4-ジオキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミン(5.3g)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を0℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン(40mL)中の6-メトキシ-イソクロマン-1-オン(3.8g)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、飽和ロッシェル塩溶液を注意深く加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。水相を塩化メチレンで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量416.17(C22H25FN2O5)で得た；MS(ESI)：417(M+H+)。
表19の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
Figure 2009526793
3-メチルピロリジン-3-オール
方法AI
ジエチルエーテル(4.2mL)中のメチルリチウムの1.6M溶液を、THF(6.7mL)中の1-ベンジル-ピロリジン-3-オン(1g)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温に戻るにまかせ、そしてこの温度で2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-オールを、方法AHに従って脱ベンジル化条件で水素化した。
4-メチル-ピペリジン-4-オール
1-ベンジル-ピペリジン-4-オンを、方法AIに従ってメチルリチウムと反応させ、そして得られた1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-オールを、方法AHに従って脱ベンジル化条件で水素化した。このようにして生成物を分子量115.1(C6H13NO)で得た；MS(ESI)：116(M+H+)。
実施例322
2-｛3-フルオロ-4-[(R)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AJ
トルエン(0.213mL)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液を、0℃で、1-[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール(76mg)及びジクロロメタン(2.1mL)の混合物に加え、0℃で15分間撹拌した。次いで、それを室温で30分間撹拌し、次いで塩化メチレン(0.9mL)中の6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2-イソクロマン-1-オン(70mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、反応が完了しなかったため、さらにトリメチルアルミニウム溶液(0.23mL)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして飽和ロッシェル塩溶液を注意深く加え、そして室温で1時間撹拌した。次いで、水相を塩化メチレンで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をメタノール中に溶解し、そしてジオキサン中の4M HCl溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量495.25(C28H34FN3O4)で得た；MS(ESI)：496(M+H+)。
1-[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール
Pd/Cを用いて方法Fに従って1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-2-メチル-プロパン-2-オールを還元した。このようにして生成物を分子量267.17(C14H22FN3O)で得た；MS(ESI)：268(M+H+)。
2-メチル-1-[(R)-1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルアミノ]-プロパン-2-オール
LiBr(153.6mg)及びイソブチレンオキシド(85.1mg)を、NMP(2mL)中の(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-ピロリジン-3-イルアミン(100mg)の溶液に加え、そして反応混合物を80℃で2日間加熱した。次いで、酢酸エチル及び水を混合物に加えた。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量297.15(C14H20FN3O3)で得た；MS(ESI)：298(M+H+)。
(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-ピロリジン-3-イルアミン
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Hに従って反応させた。このようにして生成物を分子量225.09(C10H12FN3O2)で得た；MS(ESI)：226(M+H+)。
6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2-イソクロマン-1-オン
6-ヒドロキシ-2-イソクロマン-1-オンを、方法K1に従って(R)-2-メタンスルホニルメチル-テトラヒドロフランと反応させた。このようにして生成物を分子量246.09(C14H14O4)で得た；MS(ESI)：247(M+H+)。
6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン
方法L2
塩化メチレン(101mL)中の三臭化ホウ素の1M溶液を、塩化メチレン(178mL)中の6-メトキシ-イソクロマン-1-オン(8.9g)の溶液に0℃で加えた。次いで、氷浴をはずし、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水を加え、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量162.03(C9H6O3)で得た；MS(ESI)：163(M+H+)。
6-メトキシ-イソクロマン-1-オン
テトラクロロメタン(250mL)中の6-メトキシ-イソクロマン-1-オン(15.1g)、NBS(27g)及び過酸化ベンゾイル(500mg)の溶液に光を照射しながら還流下で3時間加熱した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をトリエチルアミン(100mL)中に溶解し、そして室温で48時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして濃塩酸でpH 1に調整した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして生成物を分子量176.17(C10H8O3)で得た；MS(ESI)：177(M+H+)。
表20の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
Figure 2009526793
下に列記したアニリンは、方法E及びFに従って対応するフルオロニトロベンゼン類及びアミン類から製造した：
2-メチル-4-((3aR*,6aR*)-5-メチル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1-イル)-フェニルアミン；
3-メトキシ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミン；
N-[1-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド；
N-[1-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド(2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゼンを出発物質として使用した)；
[1-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
N-[1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-ピペリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド
(2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンを出発物質として使用した)；
4-(1-ベンジル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-2-メチル-フェニルアミン；
2-メチル-4-((2S,3'S)-2-メチル-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル)-フェニルアミン。
実施例334
6-((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-2-[3-メトキシ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-イソクロマン-1-オン及び3-メトキシ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミンを、方法AJに従って反応させた。このようにして生成物を分子量451.57(C22H33N3O4)で得た；MS(ESI)：452(M+H+)。
6-((S)-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-イソクロマン-1-オン
6-ヒドロキシ-イソクロメン-1-オン(405mg)、(S)-(-)-1,2-エポキシブタン(361mg)、フッ化セシウム(1.1g)及びDMF(5mL)の混合物を130℃で4時間撹拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量234.25(C13H14O4)で得た；MS(ESI)：235(M+H+)。
以下の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例336
2-[4-(3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 N-メチル-N-[1-(4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-アセトアミド(552mg)の溶液を、20％硫酸(可溶化剤としてメタノールを用いた)中90℃で16時間撹拌した。混合物を2N NaOHで中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量433.56(C26H31N3O3)で得た；MS(ESI)：434(M+H+)。
以下の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例338
2-[4-(1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-2-メチルフェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AH1
チャコール上水酸化パラジウム(20％；14mg)をエタノール(5mL)中の2-[4-(1-ベンジル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-7-イル)-2-メチルフェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(105mg)の溶液に加えた。そして混合物を水素雰囲気下で16時間水素化した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量459.59(C28H33N3O3)で得た；MS(ESI)：460(M+H+)。
実施例339
2-((R)-3-アセチル-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-イソクロメン-1-オン及び1-((R)-5-アミノ-2-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-エタノンを、方法AJに従って反応させた。このようにして生成物を分子量501.63(C30H35N3O4)で得た；MS(ESI)：502(M+H+)。1-((R)-5-アミノ-2-[1,3']ビピロリジニル-1'-イルフェニル)-エタノン
メチルマグネシウムブロミド(THF中1.4M，1mL)の溶液をTHF(1mL)中の5-アミノ-2-(R)-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(100mg)の溶液に室温で加え、そして混合物を室温で8時間撹拌した。反応溶液を1N HClで酸性化した後、酢酸エチルで洗浄し、そして水相をNaOHで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量237.38(C16H23N3O)で得た；MS(ESI)：238(M+H+)。
5-アミノ-2-(R)-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
2-(R)-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-N-メトキシ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミドを方法Fに従ってPd/Cで還元した。このようにして生成物を分子量318.42(C17H26N4O2)で得た；MS(ESI)：319(M+H+)。
2-(R)-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-N-メトキシ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド及び(R)-[1,3']ビピロリジニルを、方法E1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量348.41(C17H24N4O4)で得た；MS(ESI)：349(M+H+)。
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド
塩化チオニル(6mL)中の2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(5g)の混合物を還流下で2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空で除去し、そして残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(3.95g)及びトリエチルアミン(8.2g)を0℃で順に加え、5分間撹拌した。水を加えた後、混合物をエーテルで抽出し、1N HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量228.18(C9H9FN2O4)で得た；MS(ESI)：229(M+H+)。
実施例340
2-[4-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル] -6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法H2
ジクロロメタン/TFA1:1(2mL)中の[1-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(26mg)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量423.49(C24H26FN3O3)で得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
[1-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
方法R1
脱気したトルエン(2mL)中の2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(75mg)、酢酸パラジウム(II)(3mg)、BINAP(14mg)、炭酸セシウム(82mg)及びピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(48mg)の混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量523.61(C29H34FN3O5)で得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-イソクロメン-1-オン及び4-ブロモ-3-フルオロフェニルアミンを、方法AJに従って反応させた。このようにして生成物を分子量418.27(C20H17BrFNO3)で得た；MS(ESI)：418及び420(M+H+)。
表21の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
Figure 2009526793
実施例353
2-[4-((3R*,4R*)-3-ジメチルアミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン及び((3R*,4R*)-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル)-ジメチルアミンを、方法R1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量481.57(C27H32FN3O4)で得た；MS(ESI)：482(M+H+)。
表22の化合物は、同じように合成した：
Figure 2009526793
実施例356
2-[4-(3-ジメチルアミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン及びジメチル-(3-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミンを、方法R1に従って反応させた。このようにして生成物を分子量465.57(C27H32FN3O3)で得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
ジメチル-(3-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミン
(1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-イル)-ジメチルアミンを、方法AH1に従って脱ベンジル化した。このようにして生成物を分子量128.22(C7H16N2)で得た；MS(ESI)：129(M+H+)。
(1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-イル)-ジメチルアミン
水性ギ酸／水性ホルムアルデヒド1:2(7mL)中の(1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(682mg)の溶液を90℃で4時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量218.34(C14H22N2)で得た；MS(ESI)：219(M+H+)。
(1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
tert-ブタノール(15mL)中の1-ベンジル-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸(500mg)、トリエチルアミン(231mg)及びジフェニルホスホリルアジド(640mg)の溶液を95℃で4時間撹拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして生成物を分子量290.41(C17H26N2O2)で得た；MS(ESI)：291(M+H+)。
実施例357
2-[4-((S)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-メチルフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法AK
NMP(1mL)中の3-ヒドロキシ-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オン(50mg)及び[(S)-1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミン(62mg)の溶液をマイクロ波条件下で200℃で15分間加熱した。水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量447.58(C27H33N3O3)で得た；MS(ESI)：448(M+H+)。
3-ヒドロキシ-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オン
水中の過ヨウ素酸(0.5M；5.2mL)の溶液を、水/THF1:1(12mL)中の2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-1-オン(581mg)の溶液に0℃で加え、そして溶液を0℃で1時間撹拌した。水を加えた後、それをエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量264.28(C14H16O5)で得た；MS(ESI)：265(M+H+)。
2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-1-オン
メタノール(1mL)中の酢酸1-オキソ-5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-2-イルエステル(1.02g)及び炭酸カリウム(264mg)の混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた後、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして生成物を分子量248.28(C14H16O4)で得た；MS(ESI)：249(M+H+)。
酢酸1-オキソ-5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-2-イルエステル
5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-1-オン(1.25g)、無水酢酸(3mL)、酢酸鉛(3.58g)及び酢酸(3mL)の混合物を100℃で48時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を加えた後、それをエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして生成物を分子量290.32(C16H18O5)で得た；MS(ESI)：291(M+H+)。
5-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-インダン-1-オン
DMF(1mL)中の5-ヒドロキシインダノン(80mg)及びメタンスルホン酸(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルエステル(107mg)の溶液を70℃で16時間撹拌した。水を加えた後、それをエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして生成物を分子量232.28(C14H16O3)で得た；MS(ESI)：233(M+H+)。
実施例358
2-シクロプロピルエチニル-6-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン
Figure 2009526793
 方法AL
ジオキサン/水(0.69mL/0.016mL)中のエチニル-シクロプロパン(39.3 mg)及びモルホリン(517.9 mg)の溶液を、加熱してアルゴンフラッシュしたフラスコ中に入れた2-ブロモ-6-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン(50mg)、パラジウムビス(トリ-tert.-ブチルホスフィン)(6.1mg)及びヨウ化銅(2.3mg)に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。水相を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量405.56(C24H27N3OS)で得た；MS(ESI)：406(M+H+)。
2-ブロモ-6-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン
NaH(油中60％；175.4 mg)を0℃でTHF(3.1mL)中の5-ブロモ-3-(2-クロロ-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド(612.2 mg)の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、そして一夜撹拌した。水及び酢酸エチルを混合物に加えた。水相を酢酸エチルで３回で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量420.37(C19H22BrN3OS)で得た；MS(ESI)：420, 422(M+H+)。
5-ブロモ-3-(2-クロロ-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド
THF(4mL)中の[(R)-1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチル-アミン(349mg)及びトリエチルアミン(0.25mL)の混合物にTHF(3mL)中の5-ブロモ-3-(2-クロロ-エチル)-チオフェン-2-カルボニルクロリド(489.6 mg)の溶液を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、次いで水及び酢酸エチルを残留物に加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量456.84(C19H23BrClN3OS)で得た；MS(ESI)：456, 458(M+H+)。
5-ブロモ-3-(2-クロロ-エチル)-チオフェン-2-カルボニルクロリド
THF/水/メタノール(1.7mL/1.7mL/0.2mL)中の2-ブロモ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピラン-7-オン(400mg)、水酸化リチウム(246.7mg)の混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を2N HClで酸性化し、そして水相を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。得られた粗生成物を塩化チオニル(6.2mL)と共に還流下2時間加熱した。トルエンを加え、そして揮発性成分を真空で除去した。この工程を２回繰り返した。
2-ブロモ-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピラン-7-オン
DMF(23.4mL)中の2-トリメチルシラニル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピラン-7-オン(1.1g)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.6g)を少しずつ加えた。混合物を60℃に14時間加熱した。次いで、水及び酢酸エチルを混合物に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量233.08(C7H5BrO2S)で得た；MS(ESI)：232、234(M+H+)。
2-トリメチルシラニル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピラン-7-オン
トルエン(100mL)中の3-(2-ヒデロキシ-エチル)-5-トリメチルシラニル-チオフェン-2-カルボン酸(4.1g)及びp-トルエンスルホン酸(577.9mg)の混合物を100℃に6時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水及び酢酸エチル中に溶解した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして生成物を分子量226.37(C10H14O2SSi)で得た；MS(ESI)：227(M+H+)。
3-(2-ヒデロキシ-エチル)-5-トリメチルシラニル-チオフェン-2-カルボン酸
ジイソプロピルアミン(9.4 g)を-78℃でTHF(67mL)中のn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，43.7mL)の溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌してから-78℃に冷却し、そしてTHF(40mL)中の3-メチル-5-トリメチルシラニル-チオフェン-2-カルボン酸(5.0g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド(3.2g)を加えた。室温に加温した後、水及び酢酸エチルを加えた。水相をHCl(10％)でわずかに酸性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量244.39(C10H16O3SSi)で得た；MS(ESI)：245(M+H+)。
3-メチル-5-トリメチルシラニル-チオフェン-2-カルボン酸
ジイソプロピルアミン(3.1g)を-78℃でTHF(69mL)中のn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M；19.3mL)の溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌してから、-78℃に冷却し、そしてTHF(40mL)中の3-メチルチオフェン-2-カルボン酸(2.0g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでトリメチルシリルクロリド(1.5g)を加えた。混合物を-78℃1時間撹拌した。室温に加温した後、水及び酢酸エチルを加えた。水相をHCl(10％)で中和し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして生成物を分子量214.36(C9H14O2SSi)で得た；MS(ESI)：215(M+H+)。
2-ブロモ-6-[4-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン及び対応するアルキンから方法ALによって製造した生成物を表23に示した。
Figure 2009526793
実施例364
2-｛3-フルオロ-4-[(R)-3-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[4-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Xによって1-ブロモ-3-メトキシプロパンと反応させた。このようにして分子量497.62(C28H36FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：498(M+H+)。
2-[4-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
[(R)-1-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Hによって脱保護した。このようにして分子量425.51(C24H28FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
[(R)-1-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、方法ACによって6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オンと反応させた。このようにして分子量525.63(C29H36FN3O5)の生成物を得た；MS(ESI)：526(M+H+)。
[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、方法AHによって水素化した。このようにして分子量295.36(C15H22FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：296(M+H+)。
6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オン
6-ヒドロキシイソクロマン-1-オンを、方法K1によってメタンスルホン酸(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチルエステルと反応させた。このようにして分子量248.28(C14H28FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：249(M+H+)。
6-ヒドロキシ-イソクロマン-1-オン
6-メトキシ-イソクロマン-1-オンを方法L2によって脱保護した。このようにして分子量164.16(C9H8O3)の生成物を得た；MS(ESI)：165(M+H+)。
実施例365
2-｛3-フルオロ-4-[(R)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[4-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法J1によってテトラヒドロ-ピラン-4-オンと反応させた。このようにして分子量509.63(C29H36FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：510(M+H+)。
実施例366
2-｛3-フルオロ-4-[(R)-3-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 1-[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールを、方法ACによって6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オンと反応させた。このようにして分子量523.65(C30H38FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
1-[(R)-1-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-オールを方法AHによって還元した。このようにして分子量293.39(C16H24FN3O)の生成物を得た；MS(ESI)：294(M+H+)。
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-オール
4-メチル-1-(R)-ピロリジン-3-イル-ピペリジン-4-オールを、方法E1によって3,4-ジニトロフルオロベンゼンと反応させた。このようにして分子量323.37(C16H22FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：324(M+H+)。
4-メチル-1-(R)-ピロリジン-3-イル-ピペリジン-4-オール
(R)-3-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Hによって脱保護した。このようにして分子量184.28(C10H20N2O)の生成物を得た；MS(ESI)：185(M+H+)。
(R)-3-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(54mL)/NMP(30mL)/DMF(5mL)中の4-メチル-ピペリジン-4-オール(2.2g)及び(S)-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.0g)の混合物に炭酸カリウム(9.2g)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量284.40(C15H28N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：285(M+H+)。
(S)-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水塩化メチレン(40mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(10.0g)の混合物に、無水塩化メチレン(15mL)中の(S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.8g)の溶液を0℃で加えた。DMAP(1.1g)及びトリエチルアミン(6.1g)を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に到達するにまかせ、そして12時間撹拌した。混合物を1N HClで酸性化した。有機層を1N HClで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量341.43(C16H23NO5S)の生成物を得た；MS(ESI)：342(M+H+)。
実施例367
2-｛4-[4-(3-フルオロ-プロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 DMF(1mL)中の2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(50mg)及び1-ブロモ-3-フルオロ-プロパン(18mg)の溶液に炭酸セシウム(54mg)を加え、そして混合物を一夜撹拌した。粗混合物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量509.63(C29H36FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
4-(2-メトキシ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、方法H2によってトリフルオロ酢酸と反応させて分子量449.55(C26H31N3O4)の所望の生成物を生成した；MS(ESI)：450(M+H+)。
4-(2-メトキシ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オンを方法AJによって4-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させて分子量549.67(C31H39N3O6)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：550(M+H+)。
表24の化合物は、同様に得た。
Figure 2009526793
実施例370
4-(2-メトキシ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸3-フルオロ-プロピルエステル
Figure 2009526793
 DMF(1mL)中の2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(50mg)
及び1-ブロモ-3-フルオロ-プロパン(18mg)の溶液に炭酸セシウム(54mg)を加え、そして混合物を一夜撹拌した。粗混合物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量553.64(C30H36FN3O6)の生成物を得た；MS(ESI)：554(M+H+)。
実施例371
2-｛3-メトキシ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Jによってテトラヒドロ-ピラン-4-オンと反応させて分子量533.67(C31H39N3O5)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：534(M+H+)。
以下の化合物は、同様に得た。
Figure 2009526793
実施例373
2-｛4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-3-メトキシ-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 方法Uによる2-(4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-3-メトキシ-フェニル)-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン及び2,2-ジメチルオキシランの反応により分子量521.66(C30H39N3O5)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：522(M+H+)。
実施例374
2-｛3-フルオロ-4-[2-(2-メトキシ-エチル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[4-(2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-3-メトキシ-フェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Xによって1-ブロモ-2-メトキシ-エタンと反応させて分子量509.63(C29H36FN3O4)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-[4-(2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-3-メトキシ-フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
6-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法H2によってトリフルオロ酢酸と反応させて分子量451.55(C26H30FN3O3)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：452(M+H+)。
6-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル｝-フェニル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-イソクロマン-1-オンを、方法ACによって6-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させて分子量551.66(C31H38FN3O5)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：552(M+H+)。
6-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法E及びFに従って、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンを、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させ、そして水素化した。このようにして分子量321.40(C17H24FN3O2)の生成物を得た；MS(ESI)：322(M+H+)。
2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
化合物6-ベンジル-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン(EP417631)をboc無水物と反応させ(方法V)、次いで触媒として炭素上パラジウムを用いて水素化分解により脱ベンジル化した(方法AH)。
表25の化合物は、同様に得た。
Figure 2009526793
実施例377
2-｛3-フルオロ-4-[2-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[4-(2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-3-メトキシ-フェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを方法Jによって1-メトキシ-プロパン-2-オンと反応させて分子量523.65(C30H38FN3O4)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
実施例378
2-｛3-フルオロ-4-[2-(1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル]-フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-[4-(2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-3-メトキシ-フェニル] -6-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを方法Uによって1-オキサ-スピロ[2.3]ヘキサンと反応させて分子量535.66(C31H38FN3O4)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：536(M+H+)。
実施例379
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-((2R,3S)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Yによって(2R,3S)-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールと反応させた。このようにして分子量493.58(C28H32FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：494(M+H+)。
実施例380
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Yにより2-メチルペンタン-2,4-ジオールと反応させた。このようにして分子量493.63(C29H36FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：494(M+H+)。
実施例381
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Kによって2-ブロモメチル-[1,3]ジオキソランと反応させた。このようにして分子量479.56(C27H30FN3O4)の生成物を得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
実施例382
2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2H-イソキノリン-1-オン
Figure 2009526793
 2-((R)-4-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-3-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Kによって4-ブロモメチル-テトラヒドロピランと反応させた。このようにして分子量491.61(C29H34FN3O3)の生成物を得た；MS(ESI)：492(M+H+)。
表26は、上記のカルシウム固定化アッセイで得た結果をまとめた。
Figure 2009526793

Claims (55)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009526793
     の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
    式中、意味は：
    R1、R1’、R1’’、R1’’’は、
    相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
    R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    又は
    R3及びR4、R5及びR6は、
    相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
    R8、R10、R11は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；
    R12、R13は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；
    xは、0、1、2、3、4、5、6；
    R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
    R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    又は
    R15及びR16、R17及びR18は、
    相互に独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
    R20、R22、R23は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；
    R24、R25は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；
    x’は、0、1、2、3、4、5、6；
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)=C(R29’)；
    R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’は、
    相互に独立してH、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
    Xは、S、O、C(R30)=C(R30’)；
    R30、R30’は、
    相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
    Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34’)、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
    R31、R34、R34’は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    R32、R33は、
    相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
    Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
    R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    又は
    R38及びR39、R42及びR43は、
    相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
    Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する単、二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく、ここでQは、全部で少なくとも2個のN原子を含み；
    R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
    R45、R46は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
    o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
    R47、R48は、
    相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
    R49、R50、R51、R52、R55、R56は
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    又は
    R49及びR50は、
    それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
    R53、R54は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-アルキル；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
    R58、R59は、
    相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
    R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
    相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
    又は
    R69及びR70は、
    それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
    q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
    R60、R63は、
    相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
    R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    又は
    R72及びR73、R76及びR77は、
    相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
  2. Bが以下の意味：
    Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい、
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Bが以下の意味：
    Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい、
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. Bが以下の意味：
    Bは、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい、
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. Qが：
    Qは、一般式
    Figure 2009526793
     の基、式中、環Dは以下の意味を有し：
    要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    要素N(R53)又はC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和6〜11員アザ二環又はスピロ環、
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Qが：
    Figure 2009526793
     ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されている、
    である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 意味が：
    R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-O(C1-C8)-アルキル；
    R54は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
    又は
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
    R45は、H、(C1-C6)-アルキル；
    q、rは、0、1、2、3、4；
    R60、R63は、
    相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 意味が：
    R53、R54は、相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
    又は
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
    である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 意味が：
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって6〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
    である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Qが意味：
    Figure 2009526793
     ここで基は、R53とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Qが意味：
    Figure 2009526793
     ここで基は、R53、R54とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Qが意味：
    Figure 2009526793
     ここで基は、R53とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Qが意味：
    Figure 2009526793
     ここで基は、R53とは別に、F、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Y が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
    R27、R27’、R28、R28’は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル
    である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Xが：
    Xは、S又はC(R30)=C(R30’)
    である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Xが：
    Xは、C(R30)=C(R30’)
    である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. X 及びYが以下の意味：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)=C(R29’)；
    R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    そして
    Xは、S、O、
    を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Yが以下の意味：
    Yは、C(R29)=C(R29’)；
    R29、R29’は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 式Ia：
    Figure 2009526793
     を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. X及びYが 以下の意味：
    Yは、C(R29)=C(R29’)；
    Xは、C(R30)=C(R30’)
    を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 意味が：
    Yは、C(R29)=C(R29’)；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは
    Figure 2009526793
     R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 意味が：
    Yは、C(R29)=C(R29’)；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素N(R53)を含む飽和6〜11員アザスピロ環；
    R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 意味が：
    Yは、C(R29)=C(R29’)；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    R53、R54は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60； 又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含
    み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、
    Figure 2009526793
     R53は、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60；
    R58、59は、
    相互に独立してH、OH；
    q、rは、相互に独立して1、2、3、4；
    R60、R63は、
    相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはO及びSの群から0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素N(R53)を含む飽和6〜11員スピロ環；
    R53は、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60 ；
    R58、59は、
    相互に独立してH、OH；
    qは、1、2、3、4；
    R60、R63は、
    相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはO及びSの群から0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    R45は、H；
    oは、0、1、2；
    R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60；
    R54は、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；
    R58、59は、相互に独立してH、OH；
    qは、1、2、3、4；
    R60、R63は、
    相互に独立してF、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはヘテロ原子を含まず、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    R45は、H；
    oは、0、1、2；
    R53は、H、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、(C(R58)(R59))q-R60；
    R54は、(C(R58)(R59))q*-R60’；
    q*は、0；
    R60’は、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはヘテロ原子を含まず、そして3〜12員環は、１つ又はそれ以上の以下の置換基F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル 及びSO2(C1-C6)-アルキルによって置換されている、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、成分C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    R45は、H；
    oは、0、1、2；
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員単環式環を形成し、これは、 窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによって置換されている、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    oは、0、1、2；
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4又は7員単環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 意味が：
    Yは、C(R27)(R27’)C(R28)(R28’) ；
    Xは、C(R30)=C(R30’) ；
    Qは、要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))を含む飽和単環式5〜7員アザ環；
    R53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって6〜10員二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 意味が：
    R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’は、
    相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
    R2、R30、R30’は、相互に独立してH、F、Cl、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-アルキル；
    である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 意味が：
    R2、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’は、
    H、
    である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 意味が：
    R1、R1’、R1’’、R1’’’は、
    相互に独立してH、F、Cl、メチル、O-メチル、CO-メチル
    である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Aが意味：
    Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34’)、C≡ Cからなる群より選ばれ、
    を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Aが意味：
    Aは、結合、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC=CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O
    を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Bが意味：
    Bは、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
    Figure 2009526793
     から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、CN、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、SO2-メチルによって１又は2回置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. B-Aが意味：
    Figure 2009526793
     ここにおいて環は、メチル又はOHによって１回置換されていてもよい、
    を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. B-Aが意味：
    Figure 2009526793
     有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. i) オルト位でアルキル化、好ましくはメチル化された芳香族カルボン酸のジメタレーションによりジアニオンを形成させ、そして形成されたジアニオンをアルデヒド又はアルデヒドを遊離する試薬、例えばパラホルムアルデヒドで捕捉させ、カルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する対応する置換された芳香族カルボン酸を生成させ、そして必要に応じてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸から水の脱離によって対応する二環式ラクトンを製造し；
    ii)続いてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸、又は必要に応じて対応する二環式ラクトンをハロゲン化剤と反応させ、対応するハロアルキル置換されたアロイルハライドを生成させ；
    iii)続いてハロアルキル置換されたアロイルハライドを第一級芳香族アミンと反応させ、続いて生成した反応生成物を塩基の添加により環化させてピリドン縮合芳香族化合物を生成させ；そして
    iv) 必要に応じて、ピリドン縮合芳香族化合物をさらに反応させて；
    式Ｉの化合物を生成させる
    工程を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
  40. トリメチルアルミニウムを用いてイソクロマン-オンを芳香族アミンと反応させる（方法AJ）：
    Figure 2009526793
     （ここにおいて、Rは基B-Aの意味を有し、そしてR 'は基R1、R1'、R1'' 、R1'''及びQの意味を有する）
    工程を含む、Yが、意味CH=CHを有し、そしてXが意味CH=CHを有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  41. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤。
  42. 代謝障害又はそれに関連する障害における有益効果を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の活性成分を含む薬剤。
  43. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む薬剤。
  44. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む薬剤。
  45. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗肥満剤を含む薬剤。
  46. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  47. インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  48. 真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  49. 脂質異常症及びその続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  50. 代謝症候群と関連する状態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  51. 肥満及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３８いずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
  52. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するため、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載した通り製造される、化合物の使用。
  53. インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載した通り製造される、化合物の使用。
  54. 肥満を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載した通り製造される、化合物の使用。
  55. 活性成分を医薬上適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態に変換することからなる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の、又は請求項３９若しくは４０に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
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