KR20080081325A - 신규한, 시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체 및 심혈관질환을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

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요아힘 슈마허
프리데리케 스톨
마르티나 클라인
메틴 아크바바
안드레아스 크노르
요하네스-페터 스타쉬
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Abstract

본 발명은 본 발명의 화학식 I로 표현되는 신규한, 시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 특히 심혈관 질환과 같은 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체, 심혈관 질환

Description

신규한, 시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 그의 용도 {NOVEL, CYCLIC SUBSTITUTED FUROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES}
본 출원은 신규한, 시클릭 치환 푸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 특히 심혈관 질환과 같은 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제품의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
프로스타시클린 (PGI2)은 생물활성 프로스타글란딘의 계열에 속하고, 아라키돈산의 유도체이다. PGI2는 내피 세포에서의 아라키돈산 대사의 주요 산물이며, 강력한 혈관확장제 및 혈소판 응집의 억제제이다. PGI2는 생리학상 트롬복산 A2 (TxA2)의 길항제이고, 강한 혈관 수축제이며, 혈소판 응집 자극제이므로, 혈관 항상성의 유지에 기여한다. PGI2 수치의 하락은 어느 정도는 다양한 심혈관 질환의 발병을 야기하는 것으로 추정된다 (문헌 [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]).
포스포리파제 A2를 통한 인지질에서의 아라키돈산의 방출 후, 시클로옥시게나제 및 이어서 PGI2-신타제에 의해 PGI2가 합성된다. PGI2는 저장되지 않고, 합성 후 즉시 방출되어, 국소적으로 그 효과를 발휘한다. PGI2는 불안정한 분자로, 급속하게 (반감기가 대략 3분), 그리고 비-효소적으로 비활성 대사물질, 6-케토-프로스타글란딘-F1 알파로 변환된다 (문헌 [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344]).
PGI2의 생물학적 효과는 프로스타시클린 수용체 또는 IP 수용체라 불리는 막-결합 수용체에의 결합을 통해 발생한다 (문헌 [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226]). 상기 IP 수용체는 G-단백질-결합 수용체 중 하나로, 7개의 막횡단 도메인을 특징으로 한다. 인간 IP 수용체 이외에도, 프로스타시클린 수용체는 또한 래트 및 마우스에서 클로닝된다 (문헌 [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]). 평활근 세포에서, IP 수용체의 활성화는 아데닐레이트 시클라제를 자극하고, 이것은 ATP로부터 cAMP의 형성을 촉매한다. 세포내 cAMP 농도의 증가는 프로스타시클린-유도 혈관 확장 및 혈소판 응집 억제를 야기한다. 혈관활성화 특성에 더하여, PGI2의 항-증식 효과 (문헌 [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240]) 및 항-동맥경화 효과 (문헌 [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794])가 또한 기재되어 있다. 게다가, PGI2는 또한 전이의 형성을 저해한다 (문헌 [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]). 이러한 효과들이 cAMP 형성의 자극으로 인한 것인지, 또는 각 표적 세포에서의 다른 신호 변환 경로, 예컨대 포스포이노시티드 캐스캐이드, 및 칼륨 채널의 IP 수용체 매개 활성으로 인한 것인지는 불분명하다 (문헌 [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21]).
PGI2의 효과가 모두 치료상 유익하다 하더라도, 그의 화학적 및 대사적 불안정성으로 인해 PGI2의 임상 적용은 엄격하게 제한된다. 보다 안정한 PGI2 유사체, 예를 들면 일로프로스트 (문헌 [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S]) 및 트레프로스티닐 (문헌 [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586])이 이용가능하지만, 이들 화합물도 여전히 매우 짧은 작용 시간을 가진다. 게다가, 상기 물질은 복잡한 투여 경로, 예를 들면 피하적으로 또는 반복 흡입을 통한 연속 주입에 의해서만 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 투여 경로는 또한 부가적인 부작용, 예를 들면, 주입 부위의 감염 또는 동통을 유발할 수 있다. 현재까지 환자에게 경구 투여할 수 있는 유일한 PGI2 유도체인 베라프로스트 (문헌 [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125])의 사용 또한 그의 짧은 작용 시간으로 인해 제한된다.
본 출원서에서 기재하는 화합물은 PGI2에 비해 화학적 및 대사적으로 안정하 고, IP 수용체의 비-프로스타노이드 활성화제로서, PGI2의 생물학적 작용을 모방하여 질환, 특히 심혈관 질환의 치료에 사용할 수 있다.
DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 및 WO 2006/004658에는 다양한 4-옥시-, 4-티오- 및/또는 4-아미노푸로[2,3-d]피리미딘 유도체, 및 질환을 치료하기 위한 그들의 용도가 기재되어 있다. WO 03/018589에는 심혈관 질환의 치료를 위한 아데노신 키나제 억제제로서 4-아미노푸로피리미딘이 개시되어 있다. 특정 4-아미노푸로피리미딘 유도체의 제조가 문헌 [Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 and Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033]에 개시되어 있다. WO 00/75145에서는 세포 접착의 억제제로서 바이시클릭 헤테로아릴 핵구조를 가진 화합물이 청구되어 있다.
본 출원의 구성 범위 내에서 청구되는 화합물은 선행 기술의 화합물과는 대조적으로, 5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘 핵구조를 갖고, 위치 4를 통해 특정 공간적 거리를 두고 카르복실산 또는 카르복실산-유사 관능기와 커플링된 것을 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008051798260-PCT00001
식 중,
A는 O, S 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내고,
L1은 결합 또는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고,
Q 고리는 (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, 5 내지 7원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 및/또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 또한 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있고,
L2는 (C2-C4) 알켄디일, 또는 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있는 하나의 메틸렌 기가 O 또는 N-R5로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
Z는 화학식
Figure 112008051798260-PCT00002
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고, 여기서 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 또한 각각 시아노, 히드록시, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있거나, 또는
각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2는 함께 -O- CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-를 형성하고,
n 및 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 이하에서 언급하는 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 및 이하 본 출원의 실시예에서 언급하는 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이되, 단 이하에서 언급하는 화학식 I에 포함되는 화합물은 아직 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그 구조에 의존하여 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 성분들은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리해낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명에는 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내의 염으 로서 바람직하다. 염 그 자체가 제약 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용할 수 있는 염이면, 그 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 나프탈렌디술폰산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염 및 벤조산염이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염에는 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들면 바람직하게는 알칼리 금속의 염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토류의 염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가진 유기 아민 유래의 암모늄 염, 예를 들면 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘이 포함된다.
본 발명의 구성 내에서, 용매 분자와의 배위 결합에 의해 고체 또는 액체 상태의 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 용매화물이라 부른다. 수화물은 배위결합이 물과 이루어진 용매화물의 특수한 형태이다. 본 발명의 범위 내에서 수화물이 용매화물로서 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전 구약물"에는 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만, 그것이 체내에 존재하는 동안 (예를 들면 대사적으로 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물이 포함된다.
특히, 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure 112008051798260-PCT00003
의 기를 의미하는 경우, 본 발명에는 또한 이들 화합물의 가수분해가능한 에스테르 유도체가 포함된다. 그러한 것으로는, 이하에 기재하는 생물학적 시험 조건 하에 생리학적 매질 중에서, 특히 생체내 효소적 또는 화학적 경로에 의해, 대부분 생물학적으로 활성인 화합물로서 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 에스테르가 포함된다. 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 (C1-C4) 알킬 에스테르가 그러한 에스테르로서 바람직하다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 특히 바람직하다 (상응하는 R6 잔기에 대한 정의를 또한 참조).
본 발명의 범위 내에서, 다른 언급이 없는 한, 치환기는 다음과 같은 의미를 가진다:
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 6 ) 알킬 , ( C 1 - C 5 ) 알킬 , ( C 1 - C 4 ) 알킬 및 ( C 1 - C 3 ) 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또 는 분지형 알킬 잔기가 바람직하며, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 것이 특히 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실.
본 발명의 범위 내에서, ( C 2 - C 6 ) 알케닐 및 ( C 2 - C 5 ) 알케닐은 2 내지 6개 또는 2 내지 5개의 탄소 원자, 및 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알케닐 잔기를 의미한다. 2 내지 5개의 탄소 원자, 및 하나의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알케닐 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
본 발명의 범위 내에서, ( C 2 - C 4 ) 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 삼중 결합을 가진 선형 또는 분지형 알키닐 잔기를 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 알키닐 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 4 ) 알칸디일 및 ( C 1 - C 3 ) 알칸디일은 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 2가 알킬 잔기를 의미한다. 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 선형 알칸디일 잔기가 각 경우에 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸렌, 1,2-에틸렌, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디 일, 1,4-부틸렌, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일 및 부탄-2,3-디일.
본 발명의 범위 내에서, ( C 2 - C 4 ) 알켄디일 및 ( C 2 - C 3 ) 알켄디일은 2 내지 4개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가지고, 2개 이하의 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 2가 알케닐 잔기를 의미한다. 2 내지 4개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가지고, 1개의 이중 결합을 가진 선형 알켄디일 잔기가 각 경우에 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,1-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-2-엔-1,4-디일 및 부타-1,3-디엔-1,4-디일.
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 6 ) 알콕시 및 ( C 1 - C 4 ) 알콕시는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시.
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 6 ) 알킬티오 및 ( C 1 - C 4 ) 알킬티오는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬티오 잔기를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬티오 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오.
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 6 ) 아실 [(C1-C6) 알카노일], ( C 1 - C 5 ) 아실 [(C1-C5)-알카노일] 및 ( C 1 - C 4 ) 아실 [(C1-C4) 알카노일]은 1 내지 6개, 1 내지 5개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 의미하면서, 이것은 위치 1에서 이중-결합된 산소 원자를 보유하며, 위치 1을 통해 연결된다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 아실 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소-부티릴 및 피발로일.
본 발명의 범위 내에서, 모노-( C 1 - C 6 ) 알킬아미노 및 모노-( C 1 - C 4 ) 알킬아미 노는 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 의미하면서, 상기 알킬 치환기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 모노알킬아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 tert-부틸아미노.
본 발명의 범위 내에서, 디-( C 1 - C 6 ) 알킬아미노 및 디-( C 1 - C 4 ) 알킬아미노는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 의미하면서, 상기 알킬 치환기는 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 디알킬아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실 -N-메틸아미노.
본 발명의 범위 내에서, ( C 1 - C 6 ) 아실아미노 및 ( C 1 - C 4 ) 아실아미노는 선형 또는 분지형 아실 치환기를 가진 아미노기를 의미하면서, 상기 아실 치환기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 카르보닐기를 통해 연결된다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 아실아미노 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, n-부티르아미도 및 피발로일아미도.
본 발명의 범위 내에서, ( C 3 - C 7 ) 시클로알킬 및 ( C 3 - C 6 ) 시클로알킬은 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 모노시클릭, 포화 시클로알킬기를 의미한다. 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬 잔기가 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
본 발명의 범위 내에서, ( C 4 - C 7 ) 시클로알케닐 , ( C 4 - C 6 ) 시클로알케닐 및 ( C 5 -C 6 ) 시클로알케닐은 4 내지 7개, 4 내지 6개 또는 5 또는 6개의 탄소 원자 및 이중 결합을 가진 모노시클릭 시클로알킬기를 의미한다. 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐 잔기가 바람직하거나, 또는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐 잔기가 특히 바람직하다. 다음과 같은 것이 바람직한 일례라 할 수 있다: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐.
본 발명의 범위 내에서, 5 내지 7원 헤테로사이클은, N 및/또는 O로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 및/또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 결합된, 5 내지 7개의 고리 원자를 가진 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 의미한다. N 및/또는 O로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가진 5 또는 6원 포화 헤테로사이클이 바람직하다. 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐이 있다. 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 테트라히드로피라닐이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 5 또는 6원 헤테로아릴은, N, O 및/또는 S로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자 및/또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 결합된, 5 또는 6개의 고리 원자를 가진 방항족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 의미한다. 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 있다. 6원 헤테로아릴 잔기, 예를 들어 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서 잔기가 치환된 경우, 다른 언급이 없으면 그 잔기는 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 하나 이상 존재하는 모든 잔기에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 하나의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O, S 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내고,
L1이 결합 또는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고,
Q 고리가 (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, 5 내지 7원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 및/또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 또한 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있고,
L2가 (C2-C4) 알켄디일, 또는 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있고 하나의 메틸렌 기가 O 또는 N-R5로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
Z가 화학식
Figure 112008051798260-PCT00004
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고, 여기서 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 또한 각각 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있거나, 또는
각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-,-O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-의 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이 상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미하는
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬을 나타내고,
L1이 결합 또는 (C1-C3) 알칸디일을 의미하고,
Q 고리가 (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, 5 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C3) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및/또는 디에틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 또한 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 치환될 수 있고,
L2가 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디 일, 또는 화학식 *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- 또는 *-CH2-M-CR7R8-의 기를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5이고, 여기서 R5는 수소, (C1-C3) 알킬 또는 시클로프로필이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 불소이고,
Z가 화학식
Figure 112008051798260-PCT00005
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이 상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3이 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 의미하는
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서,
A가 O 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
L1이 결합 또는 (C1-C3) 알칸디일을 의미하고,
Q 고리가 (C4-C6) 시클로알킬, (C5-C6) 시클로알케닐, 5 또는 6원 헤테로사이클 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C3) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및/또는 디에틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
L2가 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- 또는 *-CH2-M-CR7R8-의 기를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5이고, 여기서 R5는 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
Z가 화학식
Figure 112008051798260-PCT00006
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3이 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 의미하는
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 매 우 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 특히 중요한 것은
A가 O 또는 NH를 의미하고,
L1이 결합, 메틸렌, 에탄-1,1-디일 또는 에탄-1,2-디일을 의미하고,
Q 고리가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및/또는 디메틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
L2가 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CH2- 또는 *-M-CH2-CH2-를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5를 나타내고, 여기서 R5는 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고,
Z가 화학식
Figure 112008051798260-PCT00007
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케 닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3이 수소를 의미하는
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이다.
본 발명의 범위 내에서, 매우 특히 중요한 것은
A가 O 또는 NH를 의미하고,
L1이 결합, 메틸렌 또는 에탄-1,1-디일을 의미하고,
Q 고리가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 메틸, 히드록실 및/또는 메톡시로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
L2가 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CH2- 또는 *-M-CH2-CH2-의 기이고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 NH를 나타내고,
Z가 화학식
Figure 112008051798260-PCT00008
의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R1이 불소, 염소, 메틸, 에틸, 비닐, 트리플루오로메틸 및 메톡시를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고,
R2가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고,
n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
R3이 수소를 의미하는
화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이다.
잔기의 각각의 조합 및/또는 바람직한 조합에서 제시하는 잔기의 상세한 정의는 또한, 언급한 잔기의 각각의 조합에 관계없이 다른 조합에서 임의의 다른 잔 기의 정의로 대체된다.
상기에서 언급한 바람직한 범위 중 2 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물로 전환시키거나, 또는
Figure 112008051798260-PCT00009
(식 중, R1, R2, R3, n 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 갖고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 염소를 의미함)
Figure 112008051798260-PCT00010
(식 중, A, L1, L2 및 Q는 상기 주어진 각각의 의미를 갖고, Z1은 시아노 또는 화학식 -[C(O)]y-COOR6A의 기를 의미하고, 여기서 y는 0 또는 1을 나타내고, R6A는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
Figure 112008051798260-PCT00011
(식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
[B] 하기 화학식 Va의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIa의 화합물을 제조하고, 이어서 비활성 용매 중에, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에 하기 화학식 VIIIa의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하거나, 또는
Figure 112008051798260-PCT00012
(식 중, R1, R3, X1 및 n은 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00013
(식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 및 n은 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00014
(식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 및 n은 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00015
(식 중, R2 및 o는 상기 주어진 의미를 가짐)
[C] 하기 화학식 Vb의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIb의 화합물을 제조하고, 이어서 비활성 용매 중에, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 하기 화학식 VIIb의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존 재하에 비활성 용매 중에 하기 화학식 VIIIb의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고,
Figure 112008051798260-PCT00016
(식 중, R2, R3, X1 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00017
(식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00018
(식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00019
(식 중, R1 및 n은 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서, 각각의 경우에 생성된 화학식 IV의 화합물을 에스테르 또는 시아노 기인 Z1의 가수분해에 의해 하기 화학식 Ia의 카르복실산으로 전환시키고,
Figure 112008051798260-PCT00020
(식 중, A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o 및 y는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
이를, 필요한 경우 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는,
Z가 -COOH 또는 -C(=O)-COOH를 의미하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서의 비 활성 용매는, 예를 들면 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로르에탄, 트리클로르에탄, 테트라클로르에탄, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠 또는 클로로톨루엔, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 아세토니트릴이다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
그러나, 단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서는 필요에 따라 용매 없이 수행할 수도 있다.
통상적인 무기 또는 유기 염기가 단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)에서의 염기로서 적합하다. 바람직하게는, 그러한 것으로 알칼리 히드록시드, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 알칼리 또는 알칼리-토류 카르보네이트, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘 카르보네이트, 알칼리-알콜레이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 tert-부틸레이트, 알칼리 하이드라이드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드, 아미드, 예컨대 리튬 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이 포함된다.
알콜 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응의 경우, 포스파젠 염기 (소위 "쉬베징거(Schwesinger) 염기"), 예를 들면 P2-t-Bu 또는 P4-t-Bu가 또한 적합하다 (예를 들면, 문헌 [R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987)]; [T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)] 참조).
아민 유도체 [(III)에서 A = N]와의 반응에서는, 3급 아민, 예컨대 특히 N,N-디이소프로필에틸아민이 염기로서 바람직하게 사용된다. 그러나, 필요에 따라 이러한 반응은 보조 염기를 부가하지 않고, 과잉의 아민 성분 (III)을 사용하여 수행할 수도 있다. 알콜 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응에서는, 칼륨 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 또는 포스파젠 염기 P2-t-Bu 및 P4-t-Bu가 바람직하다.
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)는 필요에 따라, 크라운 에테르를 부가하여 유익하게 수행할 수 있다.
상기 방법의 변형예에서, 반응 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)을 또한, 염기로서 수성 알칼리 히드록시드 용액 및 부가 용매로서 상기 탄화수소 또는 할로탄화수소 중 하나를 포함하는 2-상 혼합물 중에서, 상-이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 이용하여 수행할 수도 있다
단계 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 및 (Vb)+(III)→(VIb)는, 아민 유도체 [(III)에서 A = N]와의 반응의 경우, 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행한다. 알콜 유도체 [(III)에서 A = O]와의 반응의 경우에는, 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 수행한다.
단계 (VIa)→(VIIa) 또는 (VIb)→(VIIb)에서의 브롬화는 용매로서 할로탄화수소, 특히 테트라클로로메탄 중에서, +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행한다. 적합한 브롬화제는 원소 브롬, 특히 N-브로모숙신이미드 (NBS)이며, 필요에 따라 개시제로서 α,α'-아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)을 첨가한다.
단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)에서의 비활성 용매에는, 예를 들면 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 물도 포함된다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 디메틸술폭시드 및 물의 혼합물이 바람직하다.
통상적인 무기 염기가 단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)에서의 염기로 적합하다. 그러한 것에는 특히 알칼리 히드록시드, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 알칼리 히드로겐카르보네이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 히드로겐카르보네이트, 알칼리 또는 알칼리-토류 카르보네이트, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 세슘 카르보네이트, 또는 알칼리 히드로겐포스페이트, 예컨대 디나트륨 또는 디칼륨 히드로겐포스페이트가 포함된다. 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트가 바람직하게 사용된다.
단계 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV) ["스즈끼 (Suzuki) 커플링"]에 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들면 활성탄 상 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 비스-(아세토니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착체이다 (예를 들면, 문헌 [J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] 참조).
반응 (VIIa)+(VIIIa)→(IV) 및 (VIIb)+(VIIIb)→(IV)는 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다.
단계 (IV)→(Ia)에서의 에스테르기 또는 니트릴기 Z1의 가수분해는 통상적인 방법인 에스테르 또는 니트릴을 비활성 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하여 수행하고, 후자의 경우에서 처음 형성된 염은 산처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 절단은 바람직하게는 산으로 수행한다.
에스테르 절단을 위한 물 또는 통상적인 유기 용매는 이러한 반응을 위한 비활성 용매로서 적합하다. 그러한 것에는 바람직하게는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드가 포함된다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우, 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 니트릴 가수분해의 경우, 물 및/또는 n-프로판올을 사용하는 것이 바람직하다. 디클로로메탄의 사용은 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에 바람직하고, 히드로겐클로라이드와의 반응의 경우에는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
통상적인 무기 염기가 염기로서 적합하다. 그러한 것에는 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리-토류 히드록시드, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 바륨 히드록시드, 또는 알칼리 또는 알칼리-토류 카르보네이트, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 카르보네이트가 포함된다. 나트륨 또는 리튬 히드록시드가 특히 바람직하다.
황산, 히드로겐클로라이드/염산, 히드로겐 브로마이드/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 이들의 혼합물이 에스테르 절단을 위한 산으로서 일반적으로 적합하고, 필요에 따라 물을 첨가한다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 히드로겐클로라이드 또는 트리플루오로아세트산이, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행한다. 니트릴 가수분해는 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기 반응은 정상압, 승압, 또는 감압 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 각 경우에 정상압이 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure 112008051798260-PCT00021
의 기를 의미하는 화합물은, Z1이 시아노를 의미하는 화학식 IV의 화합물을 비활성 용매 중에서 암모늄 클로라이드의 존재하에 알칼리 아지드와, 또는 필요에 따라 촉매의 존재하에 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서의 비활성 용매는, 예를 들면 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)이다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하다.
특히, 나트륨 아지드는 암모늄 클로라이드 또는 트리메틸실릴아지드의 존재하에서의 아지드 시약으로 적합하다. 후자의 반응은 촉매의 존재하에서 보다 유리하게 수행할 수 있다. 화합물, 예컨대 디-n-부틸틴 옥시드, 트리메틸알루미늄 또는 아연 브로마이드가 특히 촉매로서 적합하다. 트리메틸실릴아지드와 디-n-부틸 틴 옥시드의 조합이 바람직하게 사용된다.
반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +110℃의 온도 범위에서 수행한다. 상기 반응은 정상압, 승압 또는 감압 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 정상압에서 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 Z가 하기 화학식
Figure 112008051798260-PCT00022
의 기를 의미하는 화합물은, Z1이 메톡시- 또는 에톡시카르보닐을 의미하는 화학식 IV의 화합물을 먼저 비활성 용매 중에서 히드라진을 이용하여 하기 화학식 IX의 화합물로 전환하고, 이어서, 이를 비활성 용매 중에서 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 N,N'-카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008051798260-PCT00023
(식 중, A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
이 반응 순서의 첫 번째 단계에 적합한 비활성 용매는 특히 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테 르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르이다. 또한, 이들 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 두 번째 반응 단계는 에테르, 특히 테트라히드로푸란 중에서 바람직하게 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 정상압에서 0℃ 내지 +70℃의 온도 범위에서 수행한다.
L2가 화학식 *-M-CR7R8- 또는 *-M-CH2-CR7R8- (여기서, M, R7 및 R8은 상기 주어진 의미를 가짐)의 기를 의미하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 별법으로, 하기 화학식 X의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에서 하기 화학식 XI의 화합물을 이용하여, 또는 L2가 *-M-CH2CH2-를 의미하는 경우에는 하기 화학식 XII의 화합물을 이용하여 하기 화학식 IVa의 화합물로 전환시키고, 이어서 이를 상기 기재된 방법에 따라 추가로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008051798260-PCT00024
(식 중, A, L1, M, Q, R1, R2, R3 n 및 o는 각각 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00025
(식 중, R7, R8 및 Z1은 상기 주어진 의미를 갖고, m은 0 또는 1을 의미하고, X2는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 의미함)
Figure 112008051798260-PCT00026
(식 중, Z1은 상기 주어진 의미를 가짐)
Figure 112008051798260-PCT00027
(식 중, A, L1, M, Q, Z1, R1, R2, R3, R7, R8, m, n 및 o는 각각 상기 주어진 의미를 가짐).
화학식 X의 화합물은, 화학식 II, Va 또는 Vb의 화합물로부터 출발하여 하기 화학식 XIII의 화합물과의 염기-촉매 반응, 및 상응하게 상기 기재된 [B] 또는 [C] 방법의 변형예와 유사한 추가의 반응에 의해 얻어질 수 있고, (Va) 또는 (Vb) → (IVa) 반응 순서의 경우, 개별적인 방법 단계의 순서는 또한 원하는 바에 따라 달라질 수 있다 (하기 반응식 2 내지 9를 참조).
Figure 112008051798260-PCT00028
(식 중, A, L1, M 및 Q는 각각 상기 주어진 의미를 갖고, T는 수소 또는 일시적인 O- 또는 N-보호기를 의미함).
단계 (X)+(XI) 또는 (XII)→(IVa) 및 (II)+(XIII)→(X)에서의 반응 파라미터, 예컨대 용매, 염기 및 반응 온도는 반응 (II)+(III)→(IV), (Va)+(III)→(VIa) 또는 (Vb)+(III)→(VIb)에서 기재한 것과 유사하게 사용한다.
화학식 II, III, Va, VIIIa, Vb, VIIIb, XI, XII 및 XIII의 화합물은 시중에서 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 상기 문헌에 공지된 방법을 유추하여 제조할 수 있다 (예를 들면, WO 03/018589; 또한, 반응식 1 참조).
본 발명에 따른 화합물의 제조는 이하의 합성 반응식으로 설명할 수 있다:
Figure 112008051798260-PCT00029
Figure 112008051798260-PCT00030
Figure 112008051798260-PCT00031
Figure 112008051798260-PCT00032
Figure 112008051798260-PCT00033
Figure 112008051798260-PCT00034
Figure 112008051798260-PCT00035
Figure 112008051798260-PCT00036
Figure 112008051798260-PCT00037
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리학적 특성을 갖고, 인간 및 동물의 질환을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다.
이것은 특히 심혈관 질환, 예컨대 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 질환, 고혈압 및 심장 부전증, 폐 고혈압, 및 말초 순환 장애의 예방 및/또는 치료, 혈전색전증 질환 및 허혈, 예컨대 심근경색증, 졸중, 일과성 및 허혈 발작, 및 지주막하 출혈의 예방 및/또는 치료, 및 재협착, 예컨대 혈전용해 치료, 경피적 경혈관 혈관확장술(PTA), 심장동맥확장술(PTCA) 및 우회 수술 이후의 재협착의 예방에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 간염, 천식 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 섬유성 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 ARDS, 염증성 혈관 질환, 예컨대 피부경화증 및 홍반성 루푸스, 신부전증, 관절염 및 골다공증의 치료에도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암, 특히 종양을 전이하는 암의 예방 및/또는 치료에도 사용할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 장기 이식물, 예를 들면 신장, 폐, 심장 또는 소도 세포(islet cell)의 보존 배지 첨가제로서 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 사용하여 질환, 특히 상기에서 언급한 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요에 따라 다른 활성 물질과 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성 물질을 함유하는, 특히 상기에서 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 물질의 바람직한 일례로서 다음과 같은 것들을 들 수 있다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO-공여제, 예컨대 나트륨 니트로프루사이드, 니 트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입형 NO;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 분해를 저해하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제(PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 발데나필 및 타달라필;
ㆍ NO-비의존성, 헴-의존성 구아닐레이트 시클라제 자극제, 예컨대 특히, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재되어 있는 화합물;
ㆍ NO- 및 헴-비의존성 구아닐레이트 시클라제 활성화제, 예컨대 특히, WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재되어 있는 화합물;
ㆍ 인간 호중성 엘라스타제를 저해하는 화합물, 예컨대 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran));
ㆍ 신호 변환 캐스캐이드를 저해하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들면 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 항혈전제, 예를 들면 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해 물질을 포함하는 군에서 선택된 것;
ㆍ 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질, 예를 들면 바람직하게는 칼슘 길 항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군에서 선택된 것; 및/또는
ㆍ 지질대사를 개조하는 활성 물질, 예를 들면 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들면 바람직하게는 HMG-CoA-환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군에서 선택된 것.
"항혈전 작용제"란, 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해 물질을 포함하는 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들면 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들면 바람직하게는 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들면 바람직하게는 티로피반 또는 압시시맙과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제 제, 예를 들면 바람직하게는 BAY 59-7939, DU-176b, 피덱사반(Fidexaban), 라작사반(Razaxaban), 폰다파리눅스(Fondaparinux), 이드라파리눅스(Idraparinux), PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량(LMW) 헤파린 유도체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들면 바람직하게는 쿠마린과 함께 투여된다.
"혈압 강하제"는 바람직하게는, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군에서 선택된 화합물로 이해한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들면 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예를 들면 바람직하게는 프라조신과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 수용체 차단제, 예를 들면 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라 잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들면 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들면 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들면 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들면 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들면 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 Rho-키나제 억제제, 예를 들면 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들면 바람직하게는 푸로세미드와 함께 투여된다
"지질 대사 개조제"는 바람직하게는, CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-환원효소 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군에서 선택된 화합물로 이해한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP-백신 (아반트(Avant))과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들면 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA-환원효소 억제제, 예를 들면 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면 바람직하게는 아바시밉, 멜리나미드, 팍티밉, 에플루시밉 또는 SMP-797과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들면 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들면 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 바람직하게는 에제미팁, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면 바람직하게는 오를리스타트와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들면 바람직하게는 ASBT (=IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들면 바람직하게는 젬카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 하나 이상의 비활성, 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 의약 제품, 및 상기에서 언급한 바와 같은 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 작용을 가질 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이것을 적합한 경로, 예를 들면 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 입, 직장, 진피, 경피, 결막, 눈으로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 적용할 수 있다.
이러한 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여형으로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여형은 당해 기술에 따라 기능하는 것으로, 본 발명에 따른 화합물의 급속 및/또는 개조 방출을 제공하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정성 및/또는 비결정성 및/또는 용해된 형태로, 예를 들면 정제 (코팅되지 않거나, 예를 들면 장용 코팅 또는 불용성 코팅 또는 용해가 지연되는 코팅으로 코팅된 정제, 이것은 본 발명의 화합물의 방출을 조절함), 경구에서 급속하게 붕괴되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질-젤라틴 또는 연질-젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 함유한다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들면 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면 근육내, 피하, 피내, 피부내 또는 복막내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여형에는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 제제를 주사 및 주입하는 것이 포함된다.
그 밖의 투여 경로에 적합한 형태의 일례는 다음과 같다: 흡입용 (분말 흡입기, 네뷸라이저를 포함) 제약 형태, 점비제, 용액 또는 시럽, 혀, 설하 또는 입에의 적용을 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질용 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들면 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 살분말, 임플란트 또는 스텐트.
경구 또는 비경구적 적용, 특히 경구적 적용이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 투여형으로 전환될 수 있다. 이것은 비활성, 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것에 의한 공지의 방법으로 행할 수 있다. 그러한 부형제에는 다른 것들 중에서도 비히클 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정화제 (예를 들면, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 수정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 적용의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 체 중 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 적용을 위해서는 체중 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg을 투여한다.
그러나, 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개별적인 반응, 제제 유형 및 투여 시점 또는 투여 시간 간격에 따라 특정 상황에서, 상기에서 언급한 양을 벗어날 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기에서 언급한 최소량 보다 적은 양이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에서는 상기에서 언급한 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우, 이것을 하룻동안 수회 투여량으로 분배하는 것이 권고될 수 있다.
본 출원의 하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
달리 나타내지 않는다면, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량기준 백분율이고; 부는 중량기준 부이다. 용매의 비율, 액체/액체 용액에 대한 희석 비율 및 농도 데이터는 항상 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어:
abs. 무수
Ac 아세틸
Ac2O 아세트산 무수물
Boc tert-부톡시카르보닐
Bu 부틸
c 농도
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DIEA 디이소프로필에틸아민 ("휘니크(Huenig) 염기")
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
of theor. 이론치의 (백분율 수율에 대한)
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
eq 당량
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
m.p. 융점
GC-MS 기체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광법
satd. 포화된
h 시
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 진한
LC-MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광법
Me 메틸
min 분
Ms 메탄술포닐 (메실)
MS 질량 분광법
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명 분광법
Pd/C 활성화된 목탄 상 팔라듐
rac. 라세미체
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
LC - MS , GC - MS 및 HPLC 방법:
방법 1 ( HPLC ):
기기: DAD 검출을 갖춘 HP 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용리액 A: 5 ml HClO4 (70％) / 1 L 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B → 0.5분 2％ B → 4.5분 90％ B → 9분 90％ B → 9.2분 2 ％ B → 10분 2％ B; 유속: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 ( HPLC ):
기기: DAD 검출을 갖춘 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 ㎛; 용리액 A: 5 ml HClO4 (70％) / 1 L 물, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B → 0.5분 2％ B → 4.5분 90％ B → 6.5분 90％ B → 6.7분 2％ B → 7.5분 2％ B; 유속: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 ( LC - MS ):
제품 유형 MS: 마이크로매스(Micromass) ZQ; 제품 유형 HPLC: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너자이(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로(Hydro)-RP 머큐리(Mercury) 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 난로: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈(Agilent Series) 1100을 갖춘 마이크로매스 플랫폼(Platform) LCZ; 컬럼: 터모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A → 0.2분 100％ A → 2.9분 30％ A → 3.1분 10％ A → 5.5분 10％ A; 난로: 50℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5 ( LC - MS ):
제품 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 제품 유형 HPLC: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너자이 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 난로: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 쿼트로(Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너자이 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 난로: 50℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 7 ( LC - MS ):
제품 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 제품 유형 HPLC: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크(Merck) 크로모리스 스피드ROD(Chromolith SpeedROD) RP-18e 100 × 4.6 mm; 용리액 A: 물 + 500 ㎕ 50％ 포름산 / L, 용리액 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕ 50％ 포름산 / L; 구배: 0.0분 10％ B → 7.0분 95％ B → 9.0분 95％ B; 난로: 35℃; 유속: 0.0분 1.0 ml/분 → 7.0분 2.0 ml/분 → 9.0분 2.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8 ( LC - MS ):
제품 유형 MS: 마이크로매스 ZQ; 제품 유형 HPLC: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 제미니(Gemini) 3μ 30 mm × 3.00 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 난로: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 ( GC - MS ):
기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m × 200 ㎛ × 0.33 ㎛; 헬륨을 사용한 일정 유속: 0.88 ml/분; 난로: 70℃; 주입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3분 방치).
방법 10 ( GC - MS ):
기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 컬럼: 레스텍 RTX-35MS, 30 m × 250 ㎛ × 0.25 ㎛; 헬륨을 사용한 일정 유속: 0.88 ml/분; 난로: 60℃; 주입구: 250℃; 구배: 60℃ (0.30분 동안 방치), 50℃/분 → 120℃, 16℃/분 → 250℃, 30℃/분 → 300℃ (1.7분 동안 방치).
방법 11 ( GC - MS ):
기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 컬럼: 레스텍 RTX-35, 15 m × 200 ㎛ × 0.33 ㎛; 헬륨을 사용한 일정 유속: 0.88 ml/분; 난로: 70℃; 주입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (12분 동안 방치).
방법 12 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 제미니 3μ, 30 mm × 3.00 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 난로: 50℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 13 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖춘 마이크로매스 쿼트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모놀리틱(Onyx Monolithic) C18, 100 mm × 3 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 ml 50％ 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 ml 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A → 2분 65％ A → 4.5분 5％ A → 6분 5％ A; 유속: 2 ml/분; 난로: 40℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
3-니트로페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00038
처음에 1.0 L의 아세톤 중에 50 g (359.4 mmol)의 3-니트로페놀 및 175.67 g (539 mmol)의 세슘 카르보네이트를 충전하고, 71.5 g (467.3 mmol)의 브로모아세트산 메틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후에, 7.5 L의 물에 부었다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후에, 흡인하면서 여 과시키고, 여과 잔류물을 물로 세척하였다. 고체를 50℃ 및 100 mbar에서 건조 캐비넷 중에 건조시켰다. 64.3 g (이론치의 84.7％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.07분
Figure 112008051798260-PCT00039
실시예 2A
3-아미노페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00040
1.3 g의 활성화된 탄소 상 팔라듐 (10％)을 아르곤 하에 150 ml의 메탄올 중 13 g (61.6 mmol)의 3-니트로페녹시아세트산 메틸 에스테르에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 (표준 압력) 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 규조토(kieselguhr)를 통해 촉매를 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후에, 10.7 g (이론치의 95.9％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 2.81분
Figure 112008051798260-PCT00041
실시예 3A
2-아미노-4,5-디페닐-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00042
100 g (470 mmol)의 벤조인, 62.25 g (940 mmol)의 말로노니트릴 및 47.68 g (470 mmol)의 트리에틸아민을 실온에서 밤새 1345 ml의 DMF 중에 교반하였다. 추가 41 g (620 mmol)의 말로노니트릴을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 이를 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제한 후에, 120 g (이론치의 97.9％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.68분
MS (DCI): m/z = 278 (M+NH4)+, 261 (M+H)+.
실시예 4A
5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00043
28.5 ml의 포름산을 0℃에서 57 ml의 아세트산 무수물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 10.0 g (40 mmol)의 2-아미노-4,5-디페닐-3-푸로니트릴을 첨가하였다. 냉각기를 제거하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 약간의 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 이를 감압하에 건조시켰다. 6 g (이론치의 52.2％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.40분
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+, 289 (M+H)+.
실시예 5A
4-클로로-5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00044
570 ml의 인 옥시클로라이드를 57 g (200 mmol)의 5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 후에, 냉각시키고, 이를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 얼음물과 교반한 후에, 이를 디클로로메탄과 혼합하였다. 생성된 유기상을 물로 3회 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 58 g (이론치의 93.2％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.26분
Figure 112008051798260-PCT00045
실시예 6A
(4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴
Figure 112008051798260-PCT00046
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]에 공개된 절차에서와 같이, 25 L의 벤젠 중 221.88 g (2236 mmol)의 트리메틸실릴 시아니드의 용액을 실온에서 대략 5분 동안 냉각시키면서 37.5 L의 벤젠 중 290.0 g (2130 mmol)의 4-메톡시벤즈알데히드 및 1.156 g (3.622 mmol)의 아연 요오다이드의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후에, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 여과 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 442.4 g (이론치의 88.3％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 3.76분
Figure 112008051798260-PCT00047
실시예 7A
2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에탄온
Figure 112008051798260-PCT00048
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]에서의 절차에 따라, 292 ml (2.08 mol)의 디이소프로필아민을 3.6 L의 1,2-디메톡시에탄 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 826 ml의 n-부틸리튬 용액 (n-헥산 중 2.5 M, 2.066 mol)을 -60℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 -60℃ 미만의 온도에서 교반한 후에, 1.41 L의 1,2-디메톡시에탄 중 442 g (1.877 mol)의 (4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴의 용액을 -60℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 30분 동안 -60℃에서 더 교반한 후에, 1.4 L의 1,2-디메톡시에탄 중 199.3 g (1.878 mol)의 벤즈알데히드의 용액을 20분 동안 -60℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 4시간 내에 서서히 가열하였다. 7 L의 포화된 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 7 L의 디옥산 및 5 L의 메탄올 중에 용해시키고, 6 L의 1 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 3 L의 포화된 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 6.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1.0 L의 1 N 나트륨 히드록시드 용액 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2 L의 디이소프로필 에테르 중에 용해시키고, 불용성 물질을 경사분리시키고, 결정으로 시딩하였다. 생성된 현 탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 결정을 흡인하면서 여과시켰다. 300 ml의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 236.8 g (이론치의 47.8％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.23분
Figure 112008051798260-PCT00049
실시예 8A
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00050
236 g (974 mmol)의 2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에탄온 및 83.66 g (1266 mmol)의 말로노니트릴을 470 ml의 DMF 중에 용해시키고, 얼음조 상에서 냉각시키면서 86.6 ml (836.7 mmol)의 디에틸아민을 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 가열하고, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속한 후에, 2.5 L의 물 및 약간의 결정을 첨가하였다. 30분 후에, 상층수를 경사분리시키고, 1.25 L의 새로운 물로 대체하였다. 현탁액을 완전히 교반하고, 다시 상층수를 경사분리시켰다. 점착성의 결정 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후에, 진공하에 거의 완전하게 농축시켰다. 잔류물을 730 ml의 디이소프로필 에테르와 교반하고, 현탁액을 실온에서 밤새 방치하였다. 이후에, 고체 물질을 흡인하면서 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. 211.5 g (이론치의 57.6％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.60분
Figure 112008051798260-PCT00051
실시예 9A
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00052
800 ml (21.21 mol)의 포름산을 0℃에서 1600 ml (16.96 mol)의 아세트산 무수물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 211 g (727 mmol)의 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴을 첨가하였다. 냉각기를 제거하고, 혼합물을 가열하였더니 대략 80℃에서 기체 발생이 시작되었고, 대략 3시간 후에 중지되었다. 환류하에 총 24시간 동안 교반하였다 (조 온도는 대략 130℃). 실온으로 냉각시킨 후에, 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 형성된 고체 물질을 여과시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 135.6 g (이론치의 58.6％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.38분
Figure 112008051798260-PCT00053
실시예 10A
4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00054
135 g (424 mmol)의 5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 실온에서 675 ml (7241 mmol)의 포스포릴 클로라이드 중에 현탁시키고, 혼합물을 가열하여 끓였다 (HCl 발생). 1시간 후에, 암색의 용액을 실온으로 냉각시키고, 2.25 L의 물 및 4.05 L의 진한 암모니아 용액 (25 중량％)의 강력하게 교반된 혼합물에 적가하였다 (55 내지 75℃로 가열, pH > 9). 적가의 완료시에, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 각각 1.0 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 흡인하면서 여과시키고, 고진공에서 건조시켰다. 134.4 g (이론치의 94.1％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.96분
Figure 112008051798260-PCT00055
실시예 11A
2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00056
68.6 ml (663 mmol)의 디에틸아민을 실온에서 (온도를 유지하기 위해 냉각이 필요함) 130 ml의 DMF 중 60.0 g (301 mmol)의 브로모아세토페논 및 25.89 g (391.86 mmol)의 말로노니트릴의 혼합물에 적가하였다. 적가의 완료시에, 냉각기를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 385 ml를 첨가하였다. 추가 125 ml의 물로 희석시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 각각 125 ml의 물로 2회 세척하고, 흡인하에 건조시키고, 석유 에테르로 세척하였다. 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 33.3 g (이론치의 50.1％)의 표적 화합물을 황갈색 결정으로서 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.27분
Figure 112008051798260-PCT00057
실시예 12A
6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00058
424.5 ml (11.25 mol)의 포름산을 0℃에서 884.9 ml (9.378 mol)의 아세트산 무수물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 69.1 g (0.375 mol)의 2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴을 첨가하였다. 냉각기를 제거하고, 혼합물을 가열하였더니 대략 80℃에서 기체 발생이 시작되었고, 대략 3시간 후에 중지되었다. 환류하에 총 24시간 동안 교반하였다 (조 온도는 대략 130℃). 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후에, 750 ml의 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 50.83 g (이론치의 58.7％)의 표적 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 3.92분
Figure 112008051798260-PCT00059
실시예 13A
4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00060
50 g (235.6 mmol)의 6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 실온에서 375 ml (4023 mmol)의 포스포릴 클로라이드 중에 현탁시키고, 혼합물을 가열하여 끓였다 (HCl 발생). 1시간 후에, 암색의 용액을 실온으로 냉각시키고, 1.25 L의 물 및 2.25 L의 진한 암모니아 용액 (25 중량％)의 강력하게 교반된 혼합물에 적가하였다 (55 내지 75℃로 가열, pH > 9). 적가의 완료시에, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 각각 1.6 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유가상들을 합하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 흡인하면서 여과시키고, 고진공에서 건조시켰다. 47.3 g (이론치의 87％)의 표적 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 2): Rt = 4.67분
Figure 112008051798260-PCT00061
실시예 14A
2-아미노-4-페닐-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00062
3.78 ml (36.7 mmol)의 디에틸아민을 실온에서 냉각시키면서 24 ml의 DMF 중 10 g (73.4 mmol)의 히드록시아세토페논 및 4.852 g (73.4 mmol)의 말로노니트릴의 혼합물에 적가하였다. 암색의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 교반 및 냉각시키면서 물 (200 ml)에 서서히 첨가하였다. 침전물을 대략 10℃에서 30분 동안 계속 교반하고, 흡인하면서 여과시키고, 2회 넘게 물 중에 현탁시키고, 다시 흡인하면서 여과시켰다. 잔류물을 고진공에서 일정 중량으로 건조시켰다. 10.99 g (이론치의 81.2％)의 표적 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; m/z = 185 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00063
실시예 15A
5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00064
108.5 ml (1154 mmol)의 아세트산 무수물을 0℃로 냉각시키고, 아르곤 하에 52.2 ml (1384 mmol)의 포름산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 대략 45분 동안 교반한 후에, 8.5 g (46.2 mmol)의 2-아미노-4-페닐-3-푸로니트릴을 조금씩 첨가하였다. 암색의 혼합물이 형성되었고, 0℃에서 15분 후에 보라색으로 변하였다. 냉각기를 제거하고, 현탁액을 실온으로 가열하였다 (이제 청색). 15분 후에, 혼합물을 가열 환류시켰더니 (조 온도는 125 내지 130℃), 그 결과 기체가 발생되기 시작하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 실리카 겔 상 컬럼 여과 (용매 구 배: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 50:1)에 의해 원료 생성물로부터, 대략 3 g의 진한 암적색 내지 흑색 고체를 얻었다. 이를 대략 8 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디이소프로필 에테르로 침전시키고, 흡인하면서 여과시키고, 고진공에서 건조시켰다. 1.81 g (대략 84％의 순도, 이론치의 대략 15％의 수율)의 표적 화합물을 암적색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.2분; m/z = 211 (M-H)+
Figure 112008051798260-PCT00065
실시예 16A
4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00066
9.5 ml (101.8 mmol)의 포스포릴 클로라이드를 실온에서 1.8 g (대략 6.8 mmol)의 5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃로 냉각된 70 ml의 진한 암모니아 용액 및 50 ml의 물의 잘 교반된 용액에 10℃ 아래에서 조심스럽게 적가하였다 (pH > 9). 적가의 완료시에, 흑색 현탁액을 실온으로 가열하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 흑색 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 3회 재현탁시키고, 다시 흡인하면서 여과시키고, 고진공에서 건조시켰다. 고체를 디클 로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상 컬럼-여과 (용매: 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 1371 mg (이론치의 80.6％)의 표적 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.47분; m/z = 231 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00067
실시예 17A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페놀
Figure 112008051798260-PCT00068
500 mg (1.49 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 654 mg (5.94 mmol)의 레조르시놀 및 726 mg (2.23 mmol)의 세슘 카르보네이트를 10 ml의 DMF 중에 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 여과시키고, 여액을 정제용 HPLC로 바로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄과 교반하고, 흡인하면서 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 171.4 mg (이론치의 27％)의 표적 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.78분; m/z = 411 (M+H)+.
실시예 18A
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}아닐린
Figure 112008051798260-PCT00069
1000 mg (2.97 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 1296 mg (11.9 mmol)의 3-아미노페놀 및 615.6 mg (4.45 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 10 ml의 DMF 중에 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 여과 잔류물을 물로 반복적으로 세척하고, 고체를 고진공하에 50℃에서 건조시켰다. 1195 mg (이론치의 98.3％)의 표적 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.53분; m/z = 410 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00070
실시예 19A
2-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)아세트아미드
Figure 112008051798260-PCT00071
메탄올 중 암모니아 (14.2 ml의 대략 7 M 용액)를 실온에서 800 mg (1.66 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르 (실시예 9)에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이를 약간의 메탄올과 교반하고, 흡인하면서 여과시켰다. 여과 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 663 mg (이론치의 86.5％)의 표적 생성물을 실질적인 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.40분; m/z = 467 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00072
실시예 20A
(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)아세토니트릴
Figure 112008051798260-PCT00073
800 mg (1.72 mmol)의 2-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)아세트아미드를 5 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 316 mg (1.72 mmol)의 시아누르산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상들 을 분리시킨 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 완충 용액 (pH 7)으로 3회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 179 mg (이론치의 22.3％)의 표적 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.84분; m/z = 449 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00074
실시예 21A
3-(3-아미노페닐)프로판산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112008051798260-PCT00075
처음에 2000 mg (12.1 mmol)의 3-(3-아미노페닐)프로판산을 30 ml의 메탄올 중에 충전하고, 0℃로 냉각시키고, 0.93 ml (12.7 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이를 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 약간의 메탄올 중에 용해시켰다. 디이소프로필 에테르를 첨가한 후에, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시켰다. 2450 mg (이론치의 93.8％)의 표적 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.30분; m/z = 180 (M-Cl+H)+
Figure 112008051798260-PCT00076
디클로로메탄 중 히드로클로라이드의 용액 (또는 현탁액)을 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시킴으로써 유리 아닐린을 얻었다.
실시예 22A
4-(4-아미노페닐)부탄산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112008051798260-PCT00077
처음에 700 mg (3.91 mmol)의 4-(4-아미노페닐)부탄산을 7 ml의 메탄올 중에 충전하고, 0℃로 냉각시키고, 0.3 ml (4.1 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 약간의 메탄올 중에서 교반하고, 생성된 고체를 흡인하면서 여과시켰다. 800.6 mg (이론치의 89.2％)의 표적 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.10분; m/z = 194 (M-Cl+H)+.
디클로로메탄 중 히드로클로라이드의 용액 (또는 현탁액)을 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시킴으로써 유리 아닐린을 얻었다.
실시예 23A
4-(2-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00078
처음에 705 mg (3.37 mmol)의 4-(2-니트로페닐)부탄산을 7 ml의 메탄올 중에 충전하고, 0℃로 냉각시키고, 0.26 ml (3.54 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 대략 20％ 과량의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 약간의 메탄올 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과시켰다. 700 mg (이론치의 95.5％)의 표적 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.34분; m/z = 224 (M+H)+.
실시예 24A
4-(2-아미노페닐)부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00079
처음에 715 mg (3.2 mmol)의 4-(2-니트로페닐)부탄산 메틸 에스테르를 1.5 ml의 에탄올 중에 충전하고, 34 mg의 활성화된 탄소 상 팔라듐 (10％)을 아르곤 하에 첨가하고, 수소 대기 (표준 압력) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 활성화된 탄소 상 팔라듐을 더 첨가하고, 실온에서 수소 대기 하에 추가 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 229 mg (이론치의 37.1％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.67분; m/z = 194 (M+H)+.
실시예 25A
2-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트산 히드라지드
Figure 112008051798260-PCT00080
215 mg (4.3 mmol)의 히드라진 수화물을 실온에서 1.5 ml의 THF 및 2 ml의 메탄올 중에 용해된 100 mg (0.215 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐아세트산 메틸 에스테르 (실시예 28)에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르와 교반한 후에, 고체를 흡인하면서 여과시키고, 감압하에 건조시켰다. 89.3 mg (이론치의 89.3％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.16분; m/z = 466 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00081
일반적인 방법 A: 아민과 4- 클로로푸로[2,3-d]피리미딘 유도체의 반응
DMF 중 1.0 당량의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 1.0 내지 1.4 당량의 아민 성분 및 1.5 내지 3.0 당량의 DIEA의 혼합물 (농도는 0.5 내지 1.5 mol/L)을 80 내지 140℃에서 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 표적 화합물을 조질의 생성물로부터 단리시키고, 알콜성 용매 (예를 들어 메탄올)로부터의 결정화에 의해, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (바람직한 용리액 시스템은 디클로로메탄/메탄올 및 시클로헥산/에틸 아세테이트임)에 의해, 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴)에 의해, 또는 이들 방법의 조합에 의해 정제할 수 있다.
일반적인 방법 B: 알콜과 4- 클로로푸로[2,3-d]피리미딘 유도체의 반응
THF 중 1.0 내지 1.5 당량의 포스파젠 염기 P2-t-Bu의 용액 (대략 2 mol/L) [플루카(Fluka), Art. No. 79416] 또는 시클로헥산 중 포스파젠 염기 P4-t-Bu의 용액 (대략 1 mol/L) [플루카, Art. No. 79421]을 0℃ 내지 실온에서 THF 또는 DMF (또는 이들의 혼합물; 농도는 0.2 내지 1.0 mol/L) 중 1.0 당량의 4-클로로-5-(4- 메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 1.0 내지 1.5 당량의 알콜 성분의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 내지 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 조건하에 후처리하였다. 유기상을 1 N 염산, 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및/또는 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 표적 화합물을 조질의 생성물로부터 단리시키고, 알콜성 용매 (예를 들어 메탄올)로부터의 결정화에 의해, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (바람직한 용리액 시스템은 디클로로메탄/메탄올 및 시클로헥산/에틸 아세테이트임)에 의해, 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴)에 의해, 또는 이들 방법의 조합에 의해 정제할 수 있다.
하기 화합물은 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 적절한 아민 또는 알콜로부터 진행하여 일반적인 방법 A 또는 B에 의해 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00082
Figure 112008051798260-PCT00083
Figure 112008051798260-PCT00084
실시예 32A
(+/-)-시스/트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00085
1.552 g (13.36 mmol)의 1,3-시클로헥산디올 (시스/트랜스 혼합물)을 12 ml의 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, THF 중 포스파젠 염기 P2-t-Bu 13.36 ml (대략 2 M 용액)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 실온에서 대략 10분 동안 교반을 계속하고, 이후에 다시 0℃로 냉각시키고, 3.0 g (8.91 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1)로 정제하였다. 3.02 g (이론치의 81％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3):
이성질체 1 Rt = 2.52분; m/z = 417 (M+H)+,
이성질체 2 Rt = 2.55분; m/z = 417 (M+H)+.
이에 따라 얻어진 시스/트랜스 이성질체 혼합물을 HPLC [용리액: 물/아세토니트릴 1:1; 크로마실 컬럼 100 C 18, 250 mm × 20 mm; 유속: 25 ml/분; UV 검출: 210 nm; 온도: 30℃]에 의해 분리시켰다. 2.0 g의 이성질체 혼합물을 가하고, 35 ml의 THF 및 대략 15 ml의 물을 수회 주입하여 (주입 부피는 대략 1 ml) 용해시켰다. 750 mg의 (+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올 (실시예 33A)을 얻었고, 이는 640 mg의 (+/-)-트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올 (실시예 34A)이다.
실시예 33A
(+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00086
LC-MS (방법 5): Rt = 2.86분; m/z = 417 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00087
실시예 34A
(+/-)-트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00088
LC-MS (방법 5): Rt = 2.88분; m/z = 417 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00089
실시예 35A
(+/-)-모두-시스-5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산-1,3-디올
Figure 112008051798260-PCT00090
모두-시스-1,3,5-시클로헥산트리올 2수화물의 탈수: 모두-시스-1,3,5-시클로헥산트리올 2수화물을 70℃에서 DMF 중에 용해시켰다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
0.81 g (6.12 mmol)의 모두-시스-1,3,5-시클로헥산트리올을 15 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 245 mg의 나트륨 하이드라이드 (오일 중 대략 60％ 분산액, 대략 6.12 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 40 내지 50℃에서 대략 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1.376 g (4.09 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 조심스럽게 첨가하였다. 나트륨 클로라이드로 포화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 30:1 → 4:1)로 정제하였다. 1.38 g (이론치의 77.8％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.04분; m/z = 433 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00091
일반적인 방법 단계 C: Boc 보호기의 분리
0.5 내지 1.0 부피부의 TFA를 실온에서 디클로로메탄 중 Boc-보호된 아민의 용액 (농도 0.1 내지 1.5 mol/L, 아마도 물 몇 방울과 함께)에 적가하였다 (이로써 디클로로메탄/TFA 비율은 대략 2:1 내지 1:1임). 혼합물을 실온에서 30분 내지 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후에, 포화된 나트륨 카르보네이트 또는 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트 또는 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 적절한 경우, 아민을 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 더 정제할 수 있다.
하기 화합물은 화합물 26A 내지 31A로부터 진행하여 일반적인 방법 C에 따라 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00092
Figure 112008051798260-PCT00093
Figure 112008051798260-PCT00094
실시예 42A
(+/-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00095
5.0 g (43 mmol)의 시스/트랜스-1,3-시클로헥산디올 (대략 1.2:1 시스/트랜스 혼합물)을 20 ml의 무수 THF 중에 용해시키고, 실온에서 THF 중 포스파젠 염기 P2-t-Bu 24.8 ml (대략 49.5 mmol) (대략 2 M 용액)를 적가하였다. 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반한 후에, 9.5 ml (64.6 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르의 혼합물에 적가하고, 10 ml의 THF를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기상을 1 N 염산, 완충 용액 (pH 7) 및 나트륨 클로라이드 용액으로 연속으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1)로 분리시켰다. 2.73 g (이론치의 27.6％)의 시스-배열 표적 화합물을 순수한 분획물로서 단리시켰다.
Figure 112008051798260-PCT00096
실시예 43A
(+/-)-트랜스-{[3-아미노시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00097
단계 a):
500 mg (2.17 mmol)의 (+/-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 및 0.907 ml (6.51 mmol)의 트리에틸아민을 2 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0.20 ml (2.61 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후에, 물에 첨가하였다. 유기상을 제거하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 690 mg의 메실레이트를 얻었고, 이를 추가로 바로 반응시켰다.
단계 b):
상기 얻어진 690 mg의 메실레이트를 실온에서 2 ml의 DMF 중에 용해시키고, 873 mg (13.4 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 밤새 강력하게 교반한 후에, 냉각시키면서 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 416 mg의 아지드를 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가로 바로 반응시켰다.
단계 c):
상기 얻어진 418 mg의 아지드를 1.8 ml의 에탄올 및 0.2 ml의 물 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 상 팔라듐을 첨가하고, 실온에서 수소 대기 (표준 압력) 하에 2시간 동안 교반하였다. 규조토를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 456 mg의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 44A
(+/-)-시스/트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00098
처음에 1.0 g (2.97 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 513 mg (대략 4.5 mmol)의 (+/-)-시스/트랜스-3-아미노시클로헥산올 (대략 3:1 시스/트랜스 혼합물; 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537]에 따라 제조됨)을 2.7 ml의 DMF 중에 충전하였다. 1.03 ml (5.94 mmol)의 DIEA를 첨가한 후에, 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 얼음물에 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에 틸 아세테이트 2:1 → 1:2)로 정제하였다. 1.05 g (이론치의 85.1％)의 표적 생성물을 시스/트랜스 혼합물로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.53분; m/z = 416 (M+H)+.
실시예 45A
(+/-)-시스-3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00099
15 ml의 DMF 중 4.0 g (17.34 mmol)의 4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 4.5 ml (26 mmol)의 DIEA 및 2.8 g의 (+/-)-시스/트랜스-3-아미노시클로헥산올 (대략 85％ 농도, 대략 20.8 mmol; 대략 3:1 시스/트랜스 혼합물; 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537]에 따라 제조됨)의 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물과 반복해서 교반하여 모액 중에 생성물을 풍부하게 하였다. 모액을 농축시킨 후에, 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로부터 결정화시키고, 이후에 생성물을 흡인하면서 여과시키고, 이를 감압하에 건조시켰다. 1.11 g (이론치의 20.7％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.95분; m/z = 310 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00100
실시예 46A
(+/-)-시스-({3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00101
40℃에서 대략 0.06 mmol의 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트, 및 0.5 ml의 톨루엔 및 0.1 ml의 THF 중 200 mg (0.646 mmol)의 (+/-)-시스-3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥산올의 용액을 517 mg의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (6.5 mmol) 및 0.5 ml의 톨루엔의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.19 ml (1.29 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르와 강력하게 교반하면서 혼합하고, 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 이를 물에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)로 정제한 후에, 조질의 생성물로부터 152 mg (이론치의 55.5％)의 표적 생성물을 단리시켰다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.87분; m/z = 424 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00102
실시예 47A
(+/-)-시스-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00103
132 mg (0.312 mmol)의 (+/-)-시스-({3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.3 ml의 테트라클로로메탄 중에 현탁시키고, 61 mg (0.343 mmol)의 NBS를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 전환이 완료되면 (대략 1시간), 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 정제용 RP-HPLC로 바로 단리시켰다. 104 mg (이론치의 66.4％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.36분; m/z = 502, 504 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00104
실시예 48A
(+/-)-시스-({3-[(5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00105
500 mg (2.17 mmol)의 (+/-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 2.0 ml의 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, THF 중 포스파젠 염기 P2-t-Bu의 2 N 용액 1.24 ml (대략 2.5 mmol)를 첨가하였다. 냉각기를 제거한 후에, 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반한 후에, 실온에서 500.7 mg (2.17 mmol)의 4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 8:1)로 정제하였다. RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)로 추가 정제한 후에 표적 생성물을 얻었다. 380 mg (이론치의 41.2％)을 단리시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.89분; m/z = 425 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00106
실시예 49A
(+/-)-시스-({3-[(6-브로모-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥 실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00107
100 mg (0.236 mmol)의 (+/-)-시스-({3-[(5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.2 ml의 테트라클로로메탄 중에 현탁시키고, 46.1 mg (0.259 mmol)의 NBS를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 총 2시간 동안 교반하고, 1시간 후에 추가 23 mg의 NBS를 첨가하였다. 냉각시킨 후에, 감압하에 테트라클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 43.6 mg (이론치의 36.8％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.31분; m/z = 503, 505 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00108
실시예 50A
(4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴
Figure 112008051798260-PCT00109
5.3 L의 톨루엔 중 600 g (4.47 mol)의 4-에틸벤즈알데히드를 2.4 g (7.5 mmol)의 아연 요오다이드와 혼합하였다. 실온에서 부드럽게 냉각시키면서 3.6 L 톨루엔 중에 용해된 587.4 ml (4.7 mol)의 트리메틸실릴 시아니드를 대략 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후에, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1)로 신속하게 정제하였다. 990 g (이론치의 94.9％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112008051798260-PCT00110
실시예 51A
1-(4-에틸페닐)-2-히드록시-2-페닐에탄온
Figure 112008051798260-PCT00111
290 ml (2.069 mol)의 디이소프로필아민을 3.6 L의 DME 중에 용해시키고, -78℃로 사전 냉각시켰다. 820 ml (2.05 mol)의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액)을 대략 20분에 걸쳐 적가하였다 (온도 -60℃ 미만). -60℃에서 15분 후에, 1.4 L의 DME 중 435 g (1.864 mol)의 (4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴의 용액을 적가하였다 (온도 -60℃ 미만). 혼합물을 -60℃에서 추가 30분 동안 교반한 후에, 1.4 L의 DME 중 189.5 ml (1.864 mol)의 벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다 (시간은 대략 20분, 온도는 -60℃). 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가열한 후에, 7 L의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아 세테이트로 추출하였다. 상들을 분리시킨 후에, 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 7 L의 디옥산 및 5 L의 메탄올 중에 용해시키고, 6 L의 1 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에, 11 L의 포화 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하고, 이후에 6.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 2 L의 디이소프로필 에테르 중에 용해시키고, 시드 결정을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 300 ml의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 4℃에서 2일 동안 저장한 후에, 침전된 고체를 다시 흡인하면서 여과시키고, 대략 100 ml의 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 두 고체를 합하여, 154.9 g (이론치의 34％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.55분
Figure 112008051798260-PCT00112
실시예 52A
2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00113
2.23 L의 DMF 중 145 g (603 mmol)의 1-(4-에틸페닐)-2-히드록시-2-페닐에탄온 및 51.8 g (784.4 mmol)의 말로노니트릴의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 53.7 ml (518 mmol)의 디에틸아민을 냉각시키면서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 추가 4시간 동안 교반한 후에, 1.5 L의 물을 첨가하였다. 30분 후에, 대부분의 물을 따라버리고, 750 ml의 새로운 물로 대체하였다. 혼합물을 강력하게 교반한 후에, 점착성의 유기 잔류물을 경사분리하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 건조시키고, 생성물이 결정화될 때까지 진공하에 농축시켰다. 450 ml의 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 교반한 후에, 밤새 방치하였다. 결정질 침전물을 흡인하면서 여과시키고, 50 ml의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 98.5 g (이론치의 56.6％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.10분
Figure 112008051798260-PCT00114
실시예 53A
5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00115
770 ml (8.16 mol)의 아세트산 무수물을 0℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 372 ml (10.4 mol)의 포름산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 98 g (340 mmol)의 2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-페닐-3-푸로니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 (기체 발생의 강도가 증가), 24시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 10℃에서 약 2시간 동안 교반한 후에, 침전된 고체를 흡인-여과시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 고진공에서 건조시켰다. 69.3 g (이론치의 64.5％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.77분
Figure 112008051798260-PCT00116
실시예 54A
4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00117
72 g (227.6 mmol)의 5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 360 ml (4.6 mol)의 포스포릴 클로라이드 중에 넣고, 가열 환류시켰다. 혼합물을 120℃에서 대략 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 이후에 반응 혼합물을 제어된(controlled) 용량으로 강력하게 교반하면서 2.2 L의 25％ 암모니아 용액 및 1.2 L의 물의 혼합물에 적가하였다 (pH > 9, 온도는 55 내지 75℃). 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 약간의 디이소프로필 에테르로 세척하고, 여과시킨 후에, 고진공에서 건조시켜, 66.1 g (이론치의 85.2％)의 표적 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.68분
Figure 112008051798260-PCT00118
실시예 55A
6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008051798260-PCT00119
110 g (597 mmol)의 2-아미노-5-페닐-3-푸로니트릴을 355 ml (9 mol)의 포름아미드 중에 현탁시키고, 1.5시간 동안 가열하였다 (조 온도는 대략 210℃). 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에서 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하였다. 여전히 습윤성인 생성물을 디클로로메탄 중에서 교반하고, 다시 흡인하면서 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. 106 g (이론치의 80％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.1분; m/z = 212 (M+H)+
HPLC (방법 1): Rt = 3.63분
Figure 112008051798260-PCT00120
실시예 56A
5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008051798260-PCT00121
770 ml의 탄소 테트라클로라이드 중 80 g (378.7 mmol)의 6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 60℃로 가열하였다. 84.3 g (473.4 mmol)의 N-브로모숙신이미 드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 여과시키고, 여과 케이크를 디클로로메탄 및 아세토니트릴과 연속하여 혼합하고, 다시 여과시켰다. 이후에, 여과 케이크를 진공하에 건조시켰다. 86 g의 표적 생성물 (이론치의 78.2％)을 얻었다.
Figure 112008051798260-PCT00122
실시예 57A
5-브로모-4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00123
54 g (186 mmol)의 5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 135 ml의 클로로포름 중에 넣고, 디옥산 (280 mmol) 중 4 N 히드로겐 클로라이드 70 ml를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 50 ml (372 mmol)의 이소아밀 니트라이트를 적가하였다 (기체 발생). 적가의 완료시에, 환류하에 3시간 동안 교반한 후에, 냉각된 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 원료 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄)로 정제하였다. 추가 정제를 위해, 생성물을 메탄올 중에 혼합하고, 흡인하면서 여과시키고, 고진공에서 건조시켰다. 32 g의 표적 생성물 (이론치의 55.5％)을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.54분; m/z = 309/310 (M+H)+
HPLC (방법 1): Rt = 5.08분
Figure 112008051798260-PCT00124
실시예 58A 및 실시예 59A
(+/-)-트랜스- 및 (+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00125
300 mg (0.72 mmol)의 (+/-)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물)을 정제용 HPLC에 의해 순수한 시스- 및 트랜스 이성질체들로 분리시켰다 [컬럼: 페노메넥스 제미니, C-18, 5 ㎛, 250 mm × 21.2 mm; 유속: 20 ml/분; 온도: 25℃; 용리액: 물/THF 60:40]. 43 mg (이론치의 14.3％)의 (+/-)-트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (실시예 58A) 및 150 mg (이론치의 50.0％)의 (+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (실시예 59A)을 얻었다.
실시예 58A:
LC-MS (방법 6): Rt = 2.49분; m/z = 416 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00126
실시예 59A:
LC-MS (방법 6): Rt = 2.51분; m/z = 416 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00127
실시예 60A
(+/-)-4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄니트릴
Figure 112008051798260-PCT00128
147.5 mg (0.996 mmol)의 4-브로모부티로니트릴을 실온에서 2 ml의 THF 중 200 mg (0.498 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘, 0.25 ml (1.5 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 8.3 mg의 칼륨 요오다이드의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반하였다. 추가 0.25 ml (1.5 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 147.5 mg (0.996 mmol)의 4-브로모부티로니트릴을 첨가한 후에, 밤새 환류하에 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 189 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 81.1％).
LC-MS (방법 6): Rt = 1.80분; m/z = 469 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00129
실시예 61A
(+/-)-시스-3-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}-프로판니트릴
Figure 112008051798260-PCT00130
0.5 ml의 THF 중 10 mg의 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 1 ml의 아크릴로니트릴 중 150 mg (0.36 mmol)의 (+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 빛을 배제하여 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후에, 1 N 염산, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하고, 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP- HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 136.9 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 81％).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.88분; m/z = 470 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00131
실시예 62A
(+/-)-트랜스-3-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실]옥시}프로판니트릴
Figure 112008051798260-PCT00132
0.2 ml의 THF 중 대략 2 mg의 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 0.23 ml의 아크릴로니트릴 중 34.4 mg (0.059 mmol)의 (+/-)-트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 빛을 배제하여 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후에, 1 N 염산, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하고, 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 33.6 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 86.6％).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.86분; m/z = 469 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00133
실시예 63A
(+/-)-4-[2-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]부탄니트릴
Figure 112008051798260-PCT00134
221.2 mg (0.996 mmol)의 4-브로모부티로니트릴을 실온에서 3 ml의 THF 중 300 mg (0.747 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피롤리딘-2-일메톡시)푸로[2,3-d]피리미딘, 0.37 ml (2.24 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 12.4 mg의 칼륨 요오다이드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 건조시킨 후에, 178.1 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 50.9％).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; m/z = 469 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00135
실시예 64A
(+/-)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴
Figure 112008051798260-PCT00136
900 mg (2.24 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘 및 1.5 ml (22.4 mmol)의 아크릴로니트릴의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 1000 mg (이론치의 98.1％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; m/z = 455 (M+H)+.
이에 따라 얻어진 1.0 g (2.2 mmol)의 (+/-)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴을 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체들로 분리시켰다 (실시예 65A 및 66A 참조) [컬럼: 다이셀 키랄팩 (Daicel Chiralpak) AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 온도: 30℃; 용리액: 이소헥산/THF 50:50].
실시예 65A
(-)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴 (거울상이성질체 1)
수율: 459 mg (이론치의 45.1％)
[α]D 20 = -60.5°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (방법 6): Rt = 2.05분; m/z = 455 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00137
실시예 66A
(+)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴 (거울상이성질체 2)
수율: 479 mg (이론치의 47.0％)
[α]D 20 = +59.1°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (방법 6): Rt = 2.05분; m/z = 455 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00138
실시예 67A
(2E)-3-{(2S,4R)-4-히드록시-1-[(1R)-1-페닐에틸]피페리딘-2-일}아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00139
2.0 g (8.647 mmol)의 (1S,5R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (8), 964 (1996)]에 따라 N-[(1R)-1-페닐에틸]부트-3-엔-1-아민으로부터 제조됨)을 8 ml의 무수 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, THF 중 L-셀렉트라이드의 1 M 용액 9.5 ml (9.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 마친 후에, -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 이후에 -20℃으로 가온하고, 2.1 ml (13 mmol)의 포스포노아세트산 트리메틸 에스테르를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 물을 첨가하고, 1 N 염산을 사용하여 대략 pH 7 내지 8로 세팅하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 4.32 g의 조질의 생성물을 얻었고, 이 를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.48분; m/z = 290 (M+H)+.
실시예 68A
tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008051798260-PCT00140
3.8 g의 (2E)-3-{(2S,4R)-4-히드록시-1-[(1R)-1-페닐에틸]피페리딘-2-일}아크릴산 메틸 에스테르 (조질의 생성물로서)를 50 ml의 이소프로판올 중에 용해시키고, 4.3 g의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 10％ Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소 대기하에 표준 압력에서 교반하였다. 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1)로 정제한 후에, 0.98 g의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.87분; m/z = 288 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00141
실시예 69A
(+/-)-({3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00142
처음에 1.61 g (6.98 mmol)의 4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리딘 및 1.60 g (6.98 mmol)의 (+/-)-트랜스-{[3-아미노시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 6.0 ml의 DMF 중에 충전하고, 1.8 ml (10.5 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 2:1)로 정제한 후에, 1.67 g의 표적 생성물을 단리시켰다 (이론치의 56.5％).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.62분; m/z = 424 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00143
실시예 70A
(+/-)-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00144
1.65 g (3.9 mmol)의 (+/-)-({3-[(6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르를 4 ml의 탄소 테트라클로라이드 중에 현탁시키고, 762 mg (4.3 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 추가 350 mg의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 다시 1시간 동안 교반한 후에, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한 후에, 0.99 g의 표적 생성물을 단리시켰다 (이론치의 50.6％).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.09분; m/z = 502 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00145
실시예 71A 및 실시예 72A
(+)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1) 및 (-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00146
500 mg (2.17 mmol)의 (+/-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체들로 분리시켰다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 온도: 30℃; 용리액: 이소헥산/에탄올 75:25].
거울상이성질체 1:
수득량: 124 mg (이론치의 24.8％)
Figure 112008051798260-PCT00147
거울상이성질체 2:
수득량: 121 mg (이론치의 24.2％)
Figure 112008051798260-PCT00148
실시예 73A
tert-부틸 (+/-)-3-(벤질옥시)피페리딘카르바메이트
Figure 112008051798260-PCT00149
15 g (74.5 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-3-히드록시피페리딘카르바메이트를 가열하면서 86.5 ml의 톨루엔 중에 용해시키고, 11.9 ml의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (447 mmol), 2.53 g (7.5 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 11.5 ml (96.9 mmol)의 벤질 브로마이드를 연속하여 첨가하였다. 2상의 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 진한 염산으로 중화시켰다. 유기상을 제거하고, 이를 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1 → 10:1)로 정제하였다. 16.21 g의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 74.6％).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.64분; m/z = 293 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00150
실시예 74A 및 실시예 75A
tert-부틸 (-)-(3R)-3-(벤질옥시)피페리딘카르바메이트 (거울상이성질체 1) 및 tert-부틸 (+)-(3S)-3-(벤질옥시)피페리딘카르바메이트 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00151
16.0 g (54.9 mmol)의 tert-부틸 (+/-)-3-(벤질옥시)피페리딘카르바메이트를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체들로 분리시켰다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 온도: 28℃; 용리액: 이소헥산/2-프로판올 95:5].
거울상이성질체 1:
수득량: 7.40 g (이론치의 49.3％)
[α]D 20 = -5.8°, c = 0.635, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 2.65분; m/z = 292 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00152
거울상이성질체 2:
수득량: 6.50 g (이론치의 43.3％)
[α]D 20 = +6.0°, c = 1.045, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 2.65분; m/z = 292 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00153
실시예 76A
(+)-4-[(3R)-3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00154
실온에서 한 방울의 물 및 7.7 ml의 트리플루오로아세트산을 14.4 ml의 디클로로메탄 중 3.025 g (10.38 mmol)의 tert-부틸 (+)-(3S)-3-(벤질옥시)피페리딘카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 상들을 분리시킨 후에, 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액 및 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 2.12 g의 조질의 생성물을 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 37 ml의 THF 중에 용해시키고, 5.7 ml (32.9 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 182 mg (1.1 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 3.98 g (22 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르를 연속하여 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하고, 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)로 정제한 후에, 잔류물로부터 2.0 g의 표적 생성물을 단리시켰다 (2단계에 걸쳐 이론치의 62.6％).
[α]D 20 = +1.3°, c = 0.51, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 0.89분; m/z = 292 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00155
실시예 77A
(-)-4-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00156
대략 200 mg의 10％ Pd/C를 실온에서 15 ml의 아세트산 중 2.0 g (6.86 mmol)의 (+)-4-[(3R)-3-(벤질옥시)피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 수소 대기 (표준 압력) 하에 강력하게 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 833.9 mg (이론치의 60.4％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = +6.9°, c = 0.57, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 5.20분; m/z = 202 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00157
실시예 78A
tert-부틸 rac-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-1-피페리딘카르바메이트
Figure 112008051798260-PCT00158
1.1 g (3.55 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 70℃에서 20 ml의 톨루엔 및 10 ml의 1,2-디메톡시에탄 중에 용해시켰다. 2.84 g의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (35.5 mmol), 120.6 mg (0.26 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 1.79 g (8.88 mmol)의 1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피페리딘을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 이를 진한 염산으로 대략 pH 7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한 후에, 잔류물로부터 1.06 g의 표적 화합물을 단리시켰다 (이론치의 62.9％ ).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.03분; m/z = 474 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00159
실시예 79A
rac-5-브로모-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00160
총 3.4 ml의 TFA를 여러 부분으로 나누어 실온에서 2 ml의 디클로로메탄 중 1.05 g (2.21 mmol)의 tert-부틸 rac-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]-1-피페리딘카르바메이트의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액을 상기 용액에 조심스럽게 첨가한 후에, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔류물을 메탄올과 교반하고, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 모액 및 세척 용액을 합하고, 감압하에 농축시키고, 약간의 메탄올과 다시 교반하였다. 생성된 결정을 흡인하면서 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 첫번째 결정 분획물과 합하였다. 총 550 mg (이론치의 66.4％) 의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.61분; m/z = 374 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00161
실시예 80A
(+/-)-4-{3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00162
1.5 ml의 THF 중 550 mg (1.47 mmol)의 rac-5-브로모-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘, 532 mg (2.94 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르, 24.4 mg (0.147 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 0.77 ml (4.41 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)에 의해 정제한 후에, 780 mg의 표적 생성물을 단리시켰고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62분; m/z = 474 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00163
실시예 81A 및 실시예 82A
(-)-4-{(3R)-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄산 메틸 에스테르 (거울상이성질체 1) 및 (+)-4-{(3S)-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄산 메틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00164
780 mg (1.64 mmol)의 (+/-)-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄산 메틸 에스테르를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체들로 분리시켰다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 온도: 28℃; 용리액: 이소헥산/2-프로판올 (+0.2％ 디에틸아민) 80:20].
거울상이성질체 1:
수득량: 350 mg (이론치의 44.8％)
[α]D 20 = -43.1°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; m/z = 475 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00165
거울상이성질체 2:
수득량: 320 mg (이론치의 41.0％)
[α]D 20 = +42.2°, c = 0.53, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59 분; m/z = 475 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00166
실시예 83A
시스/트랜스-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00167
1.1 g (8.88 mmol)의 시스/트랜스-시클로헥산디올을 70℃에서 10 ml의 톨루엔 및 5 ml의 1,2-디메톡시에탄 중에 용해시키고, 2.84 g의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (35.5 mmol)을 첨가하였다. 2상의 반응 혼합물이 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 120.6 mg (3.55 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 1.10 g (3.55 mmol)의 5-브로모-4-클로로-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 진한 염산으로 중화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 히드로겐 술페이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 3:1)로 정제하였다. 0.63 g의 표제 화합물을 얻었다 (이론치의 45.6％).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.47분; m/z = 389 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00168
실시예 84A
시스/트랜스-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥 실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00169
3 ml의 톨루엔 중 625 mg (1.606 mmol)의 시스/트랜스-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥산올의 용액을 2 ml의 톨루엔 및 1.28 g의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (16.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이후에, 54.5 mg (0.16 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 626 mg (3.21 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 2상의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 강력하게 교반하였다. 이후에, 물에 첨가하고, 진한 염산으로 중화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 8:1)로 정제하였다. 592 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 73.2％).
LC-MS (방법 8): Rt = 3.36분; m/z = 503 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00170
실시예 85A 및 실시예 86A
(+)-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시) 아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1) 및 (-)-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00171
780 mg (1.64 mmol)의 (+/-)-({3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체들로 분리시켰다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 온도: 28℃; 용리액: 이소헥산/2-프로판올 (+0.2％ 디에틸아민) 80:20].
거울상이성질체 1:
수득량: 159 mg (이론치의 20.4％)
[α]D 20 = +64.5°, c = 0.495, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 3.37분; m/z = 503 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00172
거울상이성질체 2:
수득량: 320 mg (이론치의 41.0％)
[α]D 20 = -68.9°, c = 0.54, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 3.37분; m/z = 503 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00173
실시예 87A
(+/-)-시스/트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜탄올
Figure 112008051798260-PCT00174
1,2-디메톡시에탄을 70℃에서 균질한 용액이 형성될 때까지 150 ml의 톨루엔 중 10 g (29.7 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘에 첨가하였다. 이후에, 23.75 g (296.9 mmol)의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 및 2.5 ml의 물을 첨가하고, 강력하게 교반하면서 1.0 g (2.97 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 4.55 g (44.54 mmol)의 (+/-)-시스/트랜스-1,3-시클로펜탄디올을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 진한 염산으로 중화시켰다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1)로 정제하였더니 불순물이 함유된 생성물이 얻어졌다. 이 조질의 생성물을 메탄올과 교반함으로써 결정화하였다. 여과시키고, 생성된 결정을 건조시켰다 (수득량: 690 mg). 모액을 감압하에 농축시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하였다. 이 방식으로, 추가 1230 mg의 표적 생성물을 얻었다. 총합하여, 1920 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 16.1％).
LC-MS (방법 8): Rt = 2.64분; m/z = 403 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00175
실시예 88A
(+/-)-시스/트랜스-[(3-히드록시시클로펜틸)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00176
2.5 g (24.5 mmol)의 시스/트랜스-시클로펜탄디올을 5 ml의 THF 중에 용해시키고, 0℃에서 16.3 ml (16.3 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 대략 1 M 용액)를 첨가하였다. 10분 후에, 생성된 용액을 4.77 g (24.5 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 적가를 마친 후에, 실온으로 가온하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. THF 중의 분획물들을 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, pH 7 완충 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 2:1)로 생성물을 단리시켰다. 631.4 mg (이론치의 10.7％)의 표적 화합물을 시스/트랜스 혼합물로서 얻었다.
GC-MS (방법 10): Rt = 7.35분 (시스), 7.21분 (트랜스); m/z = 217 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00177
실시예 89A
(+/-)-시스/트랜스-[(3-아미노시클로펜틸)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00178
단계 a):
620 mg (2.87 mmol)의 (+/-)-시스/트랜스-[(3-히드록시시클로펜틸)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 및 1.2 ml (8.6 mmol)의 트리에틸아민을 6.5 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0.28 ml (3.58 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후에, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 물, 1 N 염산, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 849 mg의 메실레이트를 얻었고, 이를 추가로 바로 반응시켰다.
단계 b):
상기 얻어진 849 mg의 메실레이트를 실온에서 10 ml의 DMF 중에 용해시키고, 1125 mg (17.3 mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하였다. 현탁액을 70℃에서 밤새 강력하게 교반한 후에, 냉각시킨 후에, 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 695 mg의 아지드를 얻었고, 이를 추가로 바로 반응시켰다.
단계 c):
상기 얻어진 695 mg의 아지드를 3 ml의 에탄올 및 0.3 ml의 물 중에 용해시키고, 70 mg의 활성화된 탄소 상 팔라듐을 첨가하고, 수소 대기 (표준 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액 을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 560 mg의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 90A
시스-(+/-)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00179
2.0 g (20 mmol)의 시스-4-시클로펜텐-1,3-디올을 1.5 ml의 DMF 및 15 ml의 THF 중에 용해시키고, 0℃에서 799 mg (60％ 농도, 대략 20 mmol)의 나트륨 하이드라이드를 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 후에, 2.7 ml (18.2 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 2:1)로 생성물을 단리시켰다. 1.10 g (이론치의 25.6％)의 표적 화합물을 얻었다.
GC-MS (방법 11): Rt = 7.19분; m/z = 233 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00180
실시예 91A
시스-(-)-{[(1R,4S)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00181
처음에 1.0 g (7.04 mmol)의 (1R,4S)-시스-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올을 5 ml의 디클로로메탄 중에 충전하고, 아르곤 하에 155 mg (0.25 mmol)의 로듐(II) 아세테이트 (이량체로서)를 첨가하였다. 이후에, 실온에서 1.56 g (90％ 농도, 대략 9.84 mmol)의 tert-부틸 디아조아세테이트를 강력하게 교반된 현탁액에 적가하였다. 30분 후에, 추가 0.3 당량의 tert-부틸 디아조아세테이트를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 3회 세척하였다. 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 잔류물로부터 생성물을 단리시켰다. 1.33 g의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 73.7％).
[α]D 20 = -23°, c = 0.55, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 5.49분; m/z = 257 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00182
실시예 92A
시스-(+)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00183
1.30 g (5.07 mmol)의 시스-(-)-{[(1R,4S)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 3 ml의 THF 및 2 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 실온에서 5.6 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 적가하였다. 10분 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 780 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 71.8％).
[α]D 20 = +6.5°, c = 0.515, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 4.93분; m/z = 232 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00184
실시예 93A
시스-(+)-{[(1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00185
350 mg (1.63 mmol)의 시스-(+)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 7 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 35 mg (0.163 mmol)의 백금(IV) 옥시드를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기 (표준 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 강력하게 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 에탄올로 세척하고, 모든 여액을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 278.8 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 81.5％).
[α]D 20 = +6.8°, c = 0.51, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 4.93분; m/z = 234 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00186
실시예 94A
시스-(+)-{[(1S,4R)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00187
248.7 mg (0.56 mmol)의 로듐(II) 아세테이트 (이량체로서)를 9.6 ml의 디클로로메탄 중 1.6 g (11.26 mmol)의 (1R,3S)-(+)-시스-4-시클로펜텐-1,3-디올 1-아 세테이트의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 강력하게 교반하고, 2.49 g (90％ 농도, 대략 15.8 mmol)의 tert-부틸 디아조아세테이트를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가 0.5 당량의 tert-부틸 디아조아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 1.96 g의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 68％).
[α]D 20 = +27.2°, c = 0.59, CHCl3
LC-MS (방법 12): Rt = 2.06분; m/z = 257 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00188
실시예 95A
시스-(-)-{[(1S,4R)-4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00189
1000 mg (3.9 mmol)의 시스-(+)-{[(1S,4R)-4-아세톡시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 3 ml의 THF 및 2 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 실온에서 4.7 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 적가하였다. 10분 후에, 혼 합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 570 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 68.2％).
[α]D 20 = -9.3°, c = 0.515, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 4.93분; m/z = 232 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00190
실시예 96A
시스-(-)-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00191
1170 mg (5.46 mmol)의 시스-(-)-{[(1S,4R)-4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 10 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 25 mg의 백금(IV) 옥시드를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기 (표준 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 강력하게 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 에탄올 및 물의 혼합물로 2회 세척하고, 모든 여액을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 940 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 79.9％).
[α]D 20 = -7.4°, c = 0.475, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 3.88분; m/z = 234 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00192
실시예 97A
트랜스-(-)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)시클로펜트-2-엔-1-일 4-니트로벤조에이트
Figure 112008051798260-PCT00193
실온에서 아르곤 하에 1.8 ml의 THF 중 400 mg (1.87 mmol)의 시스-(-)-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르의 용액에, 881.4 mg (3.36 mmol)의 트리페닐포스핀, 561.6 mg (3.36 mmol)의 4-니트로벤조산을 연속하여 첨가하고, 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 40％ 용액 1.46 g (대략 3.36 mmol)을 적가하였다. 3시간 후에, 추가 0.5 당량의 트리페닐포스핀 및 0.5 당량의 디에틸 아조디카르복실레이트를 톨루엔 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 3:1)로 생성물을 단리시켰다. 555 mg (이론치 의 81.8％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -169.8°, c = 0.48, CHCl3
LC-MS (방법 12): Rt = 2.71분; m/z = 381 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00194
실시예 98A
트랜스-(-)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00195
300 mg (0.83 mmol)의 트랜스-(-)-4-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)시클로펜트-2-엔-1-일 4-니트로벤조에이트를 2.4 ml의 THF 및 0.6 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 실온에서 0.9 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드로겐카르보네이트 및 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척하였다. 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 137.3 mg (이론치의 77.6％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -83.1°, c = 0.525, CHCl3
GC-MS (방법 9): Rt = 5.03분; m/z = 157 (M-C4H9)+
Figure 112008051798260-PCT00196
실시예 99A
트랜스-{[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00197
250 mg (1.17 mmol)의 시스-(-)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 1.25 ml의 THF 중에 용해시키고, 아르곤 하에 309 mg (2.1 mmol)의 프탈이미드, 550.9 mg (2.1 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하고, 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트의 40％ 용액 914 mg (대략 2.1 mmol)을 적가하였다. 3시간 후에, 추가 0.5 당량의 트리페닐포스핀 및 0.5 당량의 디에틸 아조디카르복실레이트를 톨루엔 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:1 → 3:1)에 의해 잔류물로부터 생성물을 단리하였다. 255 mg의 표적 화합물을 얻었다 (이론치의 63.7％).
[α]D 20 = -256.6°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 2.29분; m/z = 361 (M+NH4)+
Figure 112008051798260-PCT00198
실시예 100A
트랜스-{[(4-아미노시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00199
22 ㎕ (0.545 mmol)의 히드라진 1수화물을 0.3 ml의 에탄올 중 120 mg (0.349 mmol)의 트랜스-{[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 15분 동안 가열하였다. 이로써 풍부한 침전물이 형성되었다. 냉각시킨 후에, 이를 여과에 의해 제거하고, 약간의 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성물 (74 mg)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 4.93분; m/z = 214 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00200
실시예 101A
2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에탄온
Figure 112008051798260-PCT00201
n-헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 441 ml (1.10 mol)를 -78℃에서 1937 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 156 ml (1.11 mol)의 N,N-디이소프로필아민의 용액에 -60℃가 넘지 않는 온도에서 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 753 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 236 g (1.00 mol)의 (4-메톡시페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 (문헌 [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532])의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 753 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 128 g (1.00 mol)의 2-플루오로벤즈알데히드의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 내에 방치하여 실온으로 가온하였다. 3800 ml의 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 3800 ml의 디옥산, 2700 ml의 메탄올 및 3120 ml의 1 M 염산을 잔류물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 8000 ml의 포화 나트륨 클로라이드 수용액을 첨가한 후에, 4000 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 2000 ml의 에틸 아세테이트로 재주출하였다. 유기상들을 합하고, 2000 ml의 물 및 2000 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 600 ml의 디이소프로필 에테르와 혼합하고, 여과시켰다. 모액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르/석유 에테르 (1:1)와 혼합하고, 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. 94 g (80％ 순도, 이론치의 29％)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 7): Rt = 4.59분; m/z = 261 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00202
실시예 102A
2-아미노-5-(2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00203
84 g (0.32 mol)의 2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에탄온 및 32 g (0.48 mol)의 말로노니트릴을 153 ml의 THF 중에 넣었다. 5분 동안 교반한 후에, 49 ml (36 g, 0.36 mol)의 트리에틸아민을 얼음 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 얼음 냉각시키면서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 1000 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 유기상을 300 ml의 물로 5회 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄/메탄올 70:1, 이후에 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 이에 따라 회수된 37 g (0.11 mol)의 2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-1-(4-메톡시페닐)에탄온을 다시 상기 절차에 따라 67 ml의 THF 중에서 14 g (0.03 mol)의 말로노니트릴 및 21 ml (15 g, 0.15 mol)의 트리에틸아민과 반응시켰다. 총 70 g (52％ 순도, 이론치의 36％)의 표적 화합물을 얻었다.
Figure 112008051798260-PCT00204
실시예 103A
6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00205
268 ml의 포름산을 0℃에서 436 ml의 아세트산 무수물에 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 100 ml의 아세트산 무수물 중 70 g (0.12 mol)의 2-아미노-5-(2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-푸로니트릴의 용액을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 50℃에서 오일-펌프 진공에서의 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 얼음 냉각시키면서 250 ml의 디이소프로필 에테르와 30분 동안 혼합하고, 여과시키고, 70 ml의 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 23.7 g (이론치의 60％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.27분
Figure 112008051798260-PCT00206
실시예 104A
4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00207
78 ml의 술폴란 및 11 ml (18 g, 0.12 mol)의 포스포릴 클로라이드 중 20 g (0.06 mol)의 6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 강력하게 교반하면서 그리고 얼음 냉각시키면서 1000 ml의 물 및 100 ml의 25％ 암모니아 수용액의 혼합물에 적가하였다. 침전된 고체를 10℃에서 여과시키고, 물로 수차례 세척하였다. 고체를 700 ml의 에틸 아세테이트 중에 다시 용해시키 고, 용액을 각각 500 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 60 ml의 디이소프로필 에테르와 혼합하고, 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. 18 g (이론치의 81％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 5.03분
Figure 112008051798260-PCT00208
실시예 105A
1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에탄온
Figure 112008051798260-PCT00209
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 217 ml (0.54 mol)를 -78℃에서 960 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 77 ml (56 g, 0.55 mol)의 N,N-디이소프로필아민의 용액에 -60℃가 넘지 않는 온도에서 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후에, 373 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 116 g (0.50 mol)의 (4-에틸페닐)[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 (문헌 [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742])의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 373 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 64 g (0.50 mol)의 2-플루오로벤즈알데히드의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 내에 방치하여 실온으로 가온하 였다. 1900 ml의 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 1900 ml의 디옥산, 1350 ml의 메탄올 및 1560 ml의 1 M 염산을 잔류물에 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 4000 ml의 포화 나트륨 클로라이드 수용액을 첨가한 후에, 2000 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1000 ml의 물 및 1000 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다. 이에 따라 얻어진 생성 분획물을 80 ml의 디이소프로필 에테르 및 240 ml의 석유 에테르 중에서 혼합하고, 여과시키고, 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 50 g (85％ 순도, 이론치의 33％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.50분
Figure 112008051798260-PCT00210
실시예 106A
2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-(2-플루오로페닐)-3-푸로니트릴
Figure 112008051798260-PCT00211
50 g (0.19 mol)의 1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에탄온 및 17 g (0.25 mol)의 말로노니트릴을 93 ml의 DMF 중에 넣었다. 5분 동안 교반한 후에, 얼음 냉각시키면서 17 ml (12 g, 0.12 mol)의 디에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 방치하여 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 500 ml의 물을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에, 수성상을 경사분리하였다. 500 ml의 물을 다시 첨가하고, 다시 경사분리하여, 오일상 잔기를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. DC 분석 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 따르면, 잔류물은 여전히 1-(4-에틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에탄온을 함유하였다. 이에 따라, 잔류물을 다시 상기 절차에 따라 90 ml의 DMF 중에서 5.5 g (0.08 mol)의 말로노니트릴 및 10 ml (7 g, 0.10 mol)의 디에틸아민과 반응시켰다. 반응 혼합물을 500 ml의 에틸 아세테이트에 첨가하고, 각각 300 ml의 물로 3회 세척하고, 300 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다. 36 g (이론치의 61％)의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가의 특성분석 없이 반응시켰다.
실시예 107A
5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00212
140 ml (3.71 mol)의 포름산을 0℃에서 280 ml (2.97 mol)의 아세트산 무수물에 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 36.0 g (0.12 mol)의 2-아미노-4-(4-에틸페닐)-5-(2-플루오로페닐)-3-푸로니트릴을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 50℃에서 오일-펌프 진공하의 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 -10℃에서 30분 동안 150 ml의 디이소프로필 에테르 중에 혼합하고, 여과시키고, 50 ml의 얼음 냉각된 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 20.6 g (86％ 순도, 이론치의 45％)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 1): Rt = 4.65분
Figure 112008051798260-PCT00213
실시예 108A
4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00214
100 ml (165 g, 1.07 mol)의 포스포릴 클로라이드 중 20.0 g (0.06 mol)의 5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 강력하게 교반하면서 330 ml의 물 및 610 ml의 25％ 암모니아 수용액의 혼합물에 적가하였더니, 55 내지 65℃로 올라간 온도가 관측되었다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 각각 500 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한 후에, 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 150 ml의 석유 에테르와 혼합하고, 여과시키고, 얼음 냉각된 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 18.7 g (90％ 순도, 이론치의 80％)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.14분; m/z = 353 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00215
실시예 109A
1-[(Z)-2-클로로-2-니트로비닐]-4-에틸벤젠
Figure 112008051798260-PCT00216
문헌 [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70]의 방법과 유사하게, 150 ml의 크실렌 중 10.0 g (74.5 mmol)의 4-에틸벤즈알데히드, 6.8 ml (13.7 g, 97.6 mmol)의 브로모니트로메탄, 54.7 g (670.7 mmol)의 디메틸암모늄 클로라이드 및 0.6 g (11.2 mmol)의 칼륨 플루오라이드의 혼합물을 160℃에서 15시간 동안, 이후에 175℃에서 7시간 동안 물 분리기 상에서 교반하였다. 25 ml의 물 및 100 ml의 디클로로메탄을 첨가한 후에, 유기상을 제거하고, 수성상을 각각 100 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/디클로로메탄 1:1)로 정제하였다. 11.9 g (85％ 순도, 이론치의 64％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.84분
Figure 112008051798260-PCT00217
실시예 110A
5-(4-에틸페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00218
문헌 [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080]의 방법과 유사하게, 200 ml의 에탄올 중 11.9 g (85％ 순도, 47.6 mmol)의 1-[(Z)-2-클로로-2-니트로비닐]-4-에틸벤젠 및 5.9 g (52.3 mmol)의 4,6-디히드록시피리미딘의 현탁액을 60 내지 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 14.4 ml (14.6 g, 96.1 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 환류하에 6시간 동안 교반한 후에, 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:5)로 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과시켰다. 5.0 g (이론치의 44％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.14분; m/z = 241 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00219
실시예 111A
5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00220
7.0 g (31.3 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 250 ml의 아세토니트릴/테트라클로로메탄 (1:1) 중 5.0 g (20.9 mmol)의 5-(4-에틸페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과시켰다. 물을 여액에 첨가하였다. 유기상을 제거한 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:2)로 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/n-펜탄 중에서 교반하고, 여과시켰다. 1.4 g (85％ 순도, 이론치의 16％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.34분; m/z = 367 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00221
실시예 112A
4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00222
20 ml (32.9 g, 214.6 mmol)의 포스포릴 클로라이드 중 1.4 g (85％ 순도, 3.3 mmol)의 5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 현탁액을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 얼음 냉각된 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 건조시켰다. 1.0 g (70％ 순도, 이론치의 57％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.97분; m/z = 385 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00223
실시예 113A
4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00224
106 mg (2.65 mmol)의 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60％ 분산액)를 5 ml의 THF 중 483 mg (2.53 mmol)의 (3R)-1-벤질피페리딘-3-올 (문헌 [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)])의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 5 ml의 THF 중 1020 mg (70％ 순도, 1.86 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘의 용액 및 47 mg (0.13 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 제거된 유기상을 1 N 염산 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척한 후에, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 266 mg (이론치의 20％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.93분; m/z = 540 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00225
실시예 114A
4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00226
0.68 ml의 2 M 나트륨 카르보네이트 수용액을 15 ml의 DMSO 중 365 mg (0.68 mmol)의 4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-5-(4-에틸페닐)-6-요오도푸로[2,3-d]피리미딘 및 24 mg (0.03 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 혼합물에 첨가하였다. 이후에, 118 mg (0.85 mmol)의 (2-플루오로페닐)보론산을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 바로 정제하였다. 291 mg (이론치의 84％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 12): Rt = 2.18분; m/z = 508 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00227
실시예 115A
(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리디늄 포르메이트
Figure 112008051798260-PCT00228
30 mg의 10％ 활성화된 탄소 상 팔라듐을 5 ml의 메탄올/에탄올 (1:2) 중 275 mg (0.54 mmol)의 4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘의 아르곤-블랭킷 용액에 첨가하고, 실온에서 수소 대기 (표준 압력) 하에 3시간 동안 교반하였다. 추가 70 mg의 10％ 활성화된 탄소 상 팔라듐을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기 (표준 압력) 하에 추가 19시간 동안 교반하였다. 추가 175 mg의 10％ 활성화된 탄소 상 팔라듐 및 0.2 ml의 포름산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기 (표준 압력) 하에 15시간 동안 다시 한번 교반하였다. 촉매를 여과시킨 후에, 촉매 잔류물을 메탄올/물로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/DMSO 중에 용해시키고, 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴/포름산)로 정제하였다. 137 mg (이론치의 54％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.74분; m/z = 418 (M-HCO2H+H)+
Figure 112008051798260-PCT00229
실시예 116A
3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올
Figure 112008051798260-PCT00230
4.5 ml의 12.5 N 나트륨 히드록시드 용액을 70℃에서 45 ml의 톨루엔, 15 ml의 1,2-디메톡시에탄 및 15 ml의 물 중 1.65 g (14.17 mmol)의 시클로헥산-1,3-디올의 혼합물에 첨가하였다. 0.19 g (0.57 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 2.0 g (5.67 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산으로 pH 7로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 0.60 g (이론치의 24％)의 원하는 생성물을 라세미체 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.96분; m/z = 433 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00231
실시예 117A
4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00232
1037 mg (5.37 mmol)의 (3R)-1-벤질피페리딘-3-올 (문헌 [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)])을 10 ml의 THF 중에 용해시키고, 268 mg (6.71 mmol)의 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60％)를 첨가하였다. 10분 후에, 10 ml의 THF 중 2000 mg (5.64 mmol)의 4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘의 용액 및 99 mg (0.27 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이후에, 100 ml의 물 및 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 제거하고, 50 ml의 1 N 염산 및 100 ml의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 수성상을 50 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 2645 mg (이론치의 89％, 92％ 순도)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.92분; m/z = 510 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00233
실시예 118A
6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]푸로[2,3-d]피리미딘 포르메이트
Figure 112008051798260-PCT00234
400 mg의 팔라듐 블랙을 메탄올 중 포름산의 4.4％ 용액 5 ml 중 510 mg (1.00 mmol)의 4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘의 아르곤-블랭킷 용액에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 촉매를 여과시킨 후에, 촉매 잔류물을 메탄올/물로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 0.1％ 포름산을 갖는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 70 mg (이론치의 12％, 80％ 순도)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.66분; m/z = 420 (M-HCO2H+H)+.
실시예 119A
6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]푸로[2,3-d]피리미딘
Figure 112008051798260-PCT00235
300 mg의 팔라듐 블랙을 메탄올 중 포름산의 4.4％ 용액 25 ml 중 2600 mg (4.69 mmol)의 4-{[(3R)-1-벤질피페리딘-3-일]옥시}-6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘의 아르곤-블랭킷 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가 300 mg의 팔라듐 블랙 및 0.9 ml의 포름산을 첨가하고, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시킨 후에, 촉매 잔류물을 메탄올/물로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다. 1376 mg (이론치의 68％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.62분; m/z = 420 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00236
실시예 120A
3-[(2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00237
631.7 mg (1.87 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 490 mg (1.71 mmol)의 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 1 ml의 DMF 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, 1.02 ml (2.05 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 대략 2 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 3:1)로 정제하였다. 420 mg (이론치의 38.1％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.26분; m/z = 588 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00238
실시예 121A
3-[(2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산
Figure 112008051798260-PCT00239
35 mg (0.06 mmol)의 3-[(2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산 메틸 에스테르를 0.1 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 대략 240 mg의 10％ 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 대략 40℃에서 여러 시간 동안 교반한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 약간 산성화시키고 (대략 pH 3), 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 표적 화합물을 정량적 수율로 얻었고 (34 mg), 추가로 정제하지 않았다.
실시예 122A
[1-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)시클로부틸]메탄올
Figure 112008051798260-PCT00240
2.6 ml의 11.25 N 나트륨 히드록시드 용액을 70℃에서 20 ml의 톨루엔, 8 ml의 1,2-디메톡시에탄 및 8 ml의 물 중 1.72 g (14.85 mmol)의 시클로부탄-1,1-디일디메탄올 (문헌 [F.X. Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068])의 용액에 첨가하였다. 0.10 g (0.30 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 1.00 g (2.97 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산으로 pH 7로 조정하였다. 각각 50 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과시키고, 여액을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 0.30 g (이론치의 24％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.67분; m/z = 417 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00241
작업 실시예 :
실시예 1
3-{[6-(4-브로모페닐)-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00242
400 mg (1.04 mmol)의 6-(4-브로모페닐)-4-클로로-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 (WO 03/018589에 따라 제조) 및 225.5 mg (1.25 mmol)의 3-아미노페녹시아세트산 메틸 에스테르를 오일조 중에서 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과시켰다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1). 140 mg (이론치의 25.5％)의 표적 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.30분; m/z = 530, 532 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00243
실시예 2
3-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00244
200 mg (0.377 mmol)의 3-{[6-(4-브로모페닐)-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르를 5 ml의 디클로로메탄 및 2 ml의 THF 중에 용해시키고, 아르곤 하에 40 mg의 10％ 활성화된 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 3 bar 게이지의 수소 대기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 촉매를 여과시켰다. 촉매 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 79.1 mg (이론치의 45.5％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.87분; m/z = 452 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00245
실시예 3
3-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시아세트산
Figure 112008051798260-PCT00246
50 mg (0.111 mmol)의 3-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시아세트산 메틸 에스테르를 2 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.33 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 얼음 냉각시키면서 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 39.4 mg (이론치의 81.3％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.52분; m/z = 438 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00247
실시예 4
3-{[6-(4-브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00248
400 mg (0.991 mmol)의 6-(4-브로모페닐)-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 (제조를 위해 WO 03/018589 참조) 및 215.5 mg (1.19 mmol)의 3-아미노페녹시아세트산 메틸 에스테르를 오일조 중에서 1.5시간 동안 150℃로 가 열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과시켰다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1). 242 mg의 혼합물을 단리시켰고, 이를 정제용 HPLC로 정제하였다. 120 mg (이론치의 15％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.2분; m/z = 548, 550 (M+H)+.
실시예 5
3-{[5-(4-플루오로페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00249
115 mg (0.21 mmol)의 3-{[6-(4-브로모페닐)-5-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르를 5 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 22 mg의 10％ 활성화된 탄소 중 팔라듐을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 3 bar 게이지의 수소 대기 하에 실온에서 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 생성된 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 27.9 mg (이론치의 28.3％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.02분; m/z = 470 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00250
실시예 6
3-{[5-(4-플루오로페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산
Figure 112008051798260-PCT00251
21.1 mg (0.045 mmol)의 3-{[5-(4-플루오로페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르를 1 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.135 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 얼음 냉각시키면서 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 11.5 mg (이론치의 56.2％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.51분; m/z = 456 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00252
실시예 7
3-{[5,6-비스(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00253
400 mg (1.091 mmol)의 4-클로로-5,6-비스(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘 (제조를 위해 WO 03/018589 참조) 및 237.1 mg (1.309 mmol)의 3-아미노페녹시아세트산 메틸 에스테르를 오일조 중에서 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 실리카 겔에 의해 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1). 139.3 mg (이론치의 25％)의 표적 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.02분; m/z = 512 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00254
실시예 8
3-{[5,6-비스(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산
Figure 112008051798260-PCT00255
107 mg (0.209 mmol)의 3-{[5,6-비스(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르를 2 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.628 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 얼음 냉각시키면서 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 92.5 mg (이론치의 88.9％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.74분; m/z = 498 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00256
실시예 9
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00257
4.7 g (14 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 3.03 g (16.7 mmol)의 3-아미노페녹시아세트산 메틸 에스테르를 오일조 중에서 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 실리카 겔에 의해 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1). 2.29 g (이론치의 34.1％)의 표적 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.08분; m/z = 482 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00258
실시예 10
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산
Figure 112008051798260-PCT00259
1000 mg (2.08 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4- 일]아미노}페녹시아세트산 메틸 에스테르를 10 ml의 THF 중에 용해시키고, 4.2 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 얼음 냉각시키면서 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 913.7 mg (이론치의 92.5％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.75분; m/z = 468 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00260
실시예 11
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 트리스에탄올아민 염
Figure 112008051798260-PCT00261
처음에 50 mg (0.107 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산을 메탄올 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 2 ml 중에 충전하고, 13 mg (0.107 mmol)의 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 (트리스에탄올아민)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 60.3 mg의 표적 화합물을 무색 유리 물질로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.53분; m/z = 468 (C27H21N3O5)+
Figure 112008051798260-PCT00262
실시예 12
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 나트륨 염
Figure 112008051798260-PCT00263
2.52 g (5.39 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산을 실온에서 10 ml의 THF, 10 ml의 메탄올 및 1 ml의 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 5.39 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 미세 프릿(frit)을 통해 흡인하면서 여과시켰다 (현탁된 입자의 제거). 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 처리하였다. 불용성 고체를 흡인하면서 여과시키고, 약간의 에탄올로 세척하고, 감압하에 건조시킨 후에, 고진공하에 건조시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 다시 약간의 에탄올로 교반하고, 흡인하면서 여과시켰더니 제2 생성물 배치를 얻었다. 두 분획물들을 합한 후에, 총 2.32 g (이론치의 87.9％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.83분; m/z = 467 (M-Na+2H)+
Figure 112008051798260-PCT00264
실시예 13
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페녹시)아세트산 에틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00265
300 mg (0.731 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페놀, 159 mg (0.95 mmol)의 브로모아세트산 에틸 에스테르 및 357 mg (1.1 mmol)의 세슘 카르보네이트를 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 물로 반복적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 331.4 mg (이론치의 91.3％)의 표적 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.92분; m/z = 497 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00266
실시예 14
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페녹시)아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00267
500 mg (01.22 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페놀, 242 mg (1.58 mmol)의 브로모아세트산 메틸 에스테르 및 595 mg (1.83 mmol)의 세슘 카르보네이트를 환류하에 45분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 농축시키고, 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 전환시켰다.
실시예 15
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페녹시)아세트산
Figure 112008051798260-PCT00268
587 mg (대략 1.217 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페녹시)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 14로부터의 조질의 생성물), 2.43 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액 및 4 ml의 디옥산을 50℃에서 밤새 교반하 였다. 냉각시킨 후에, 1 N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 및 THF 중에 용해시키고, 용액을 다시 농축 건조시켰다. 477.1 mg (이론치의 81.2％)의 표적 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.49분; m/z = 469 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00269
실시예 16
N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)글리신 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00270
450 mg (1.1 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}아닐린, 202 mg (1.32 mmol)의 브로모아세트산 메틸 에스테르 및 465.5 mg (1.43 mmol)의 세슘 카르보네이트를 10 ml의 아세톤 중에서 환류하에 밤새 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1:1)로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1)로 2회 정제하였다. 75.4 mg (이론치의 13.8％)의 표적 화합물을 백색 발포체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.92분; m/z = 482 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00271
실시예 17
N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)글리신
Figure 112008051798260-PCT00272
65 mg (0.135 mmol)의 N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)글리신 메틸 에스테르, 0.27 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액 및 2 ml의 디옥산을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:1)으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 100:1 → 50:1)로 정제하였다. 16.8 mg (이론치의 13.8％)의 표적 화합물을 황색 경질 오일로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.63분; m/z = 468 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00273
실시예 18
5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-[3-(1H-테트라졸-5-일메톡시)페닐]푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008051798260-PCT00274
5 ml의 톨루엔 중 100 mg (0.223 mmol)의 (3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)아세토니트릴, 383 mg (3.345 mmol)의 트리메틸실릴 아지드 및 83.32 mg (0.334 mmol)의 디-n-부틸틴 옥시드의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 80.1 mg (이론치의 73.1％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.70분; m/z = 492 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00275
실시예 19
(3-{[5-(4-히드록시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)아세트산
Figure 112008051798260-PCT00276
109 mg (0.435 mmol)의 붕소 트리브로마이드를 실온에서 170 mg (0.364 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시아세트산 및 4.5 ml의 디클로로메탄의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 1 N 염산으로 가수분해하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후에, 불용성 고체를 여과시키고, 고진공하에 밤새 건조시켰다. 128.6 mg의 표적 화합물을 얻었고, 이를 이소프로판올로부터의 재결정화로 추가 정제할 수 있다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.41분; m/z = 454 (M+H)+.
실시예 20
(2E)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00277
500 mg (1.85 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 369 mg (1.93 mmol)의 에틸 3-아미노-트랜스-신나메이트를 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 539.5 mg (이론치의 73.9％)의 표적 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.34분; m/z = 492 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00278
실시예 21
(2E)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아크릴산
Figure 112008051798260-PCT00279
0.73 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 2 ml의 THF 중 120 mg (0.244 mmol)의 (2E)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아크릴산 에틸 에스테르의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, 냉각시키고, 1 N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 106 mg (이론치의 93.7％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 7): Rt = 5.09분; m/z = 464 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00280
실시예 22
(2E)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아크릴산 나트륨 염
Figure 112008051798260-PCT00281
처음에 76 mg (0.164 mmol)의 (2E)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아크릴산을 메탄올 및 THF의 1:1 혼합물 1.5 ml 중에 충전하고, 0.164 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 79.6 mg (이론치의 99.9％)의 표적 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.01분; m/z = 464 (M-Na+2H)+
Figure 112008051798260-PCT00282
실시예 23
3-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00283
300 mg (0.891 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 642 mg (3.65 mmol)의 3-(4-히드록시페닐)프로판산 메틸 에스테르 및 435.4 mg (1.34 mmol)의 세슘 카르보네이트를 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 침전된 조질의 생성물을 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 상기 용액을 완충 용액 (pH 7)으로 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하였더니, 고체가 침전되었다. 이를 여과시키고, 약간의 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 160 mg (이론치의 36.3％)의 표적 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.93분; m/z = 481 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00284
실시예 24
3-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로판 산
Figure 112008051798260-PCT00285
처음에 137 mg (0.285 mmol)의 3-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}페닐)프로판산 메틸 에스테르를 4.5 ml의 THF 중에 충전하고, 0.855 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 1 N 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 125.9 mg (이론치의 94.7％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.76분; m/z = 467 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00286
실시예 25
3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00287
2100 mg (6.34 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 1453 mg (8.11 mmol)의 3-(3-아미노페닐)프로판산 메틸 에스테르를 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르와 교반하고, 여과시키고, 생성된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 약간의 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 1367 mg (이론치의 45.7％)의 표적 생성물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.19분; m/z = 480 (M+H)+.
실시예 26
3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판산
Figure 112008051798260-PCT00288
처음에 1000 mg (2.085 mmol)의 3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d] 피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판산 메틸 에스테르를 30 ml의 THF 중에 충전하고, 6.3 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 냉각시킨 후에, 1 N 염산으로 약간 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 934.5 mg (이론치의 96.3％)의 표적 생성물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.62분; m/z = 465 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00289
실시예 27
3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판산 나트륨 염
Figure 112008051798260-PCT00290
150 mg (0.322 mmol)의 3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판산을 5 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.322 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켰다. 155.7 mg (이론치의 99.1％)의 표적 생성물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.95분; m/z = 466 (M-Na+2H)+
Figure 112008051798260-PCT00291
실시예 28
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00292
300 mg (0.89 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 191.3 mg (1.16 mmol)의 3-아미노페닐아세트산 메틸 에스테르를 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 고체를 흡인하면서 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 밤새 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 273.2 mg (이론치의 65.9％)의 표적 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.88분; m/z = 466 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00293
실시예 29
3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐아세트산
Figure 112008051798260-PCT00294
50 mg (0.107 mmol)의 3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐아세트산 메틸 에스테르를 2 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.322 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 41.7 mg (이론치의 86％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.85분; m/z = 452 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00295
실시예 30
4-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00296
200.8 mg (0.596 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 149.8 mg (0.775 mmol)의 4-(4-아미노페닐)부탄산 메틸 에스테르를 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르와 교반하고, 얻어진 고체를 흡인하면서 여과시키고, 약간의 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 236.7 mg (이론치의 80.4％)의 표적 생성물을 옅은 분홍색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.08분; m/z = 494 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00297
실시예 31
4-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산
Figure 112008051798260-PCT00298
175.6 mg (0.356 mmol)의 4-(4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산 메틸 에스테르를 3.5 ml의 THF 중에 용해시키고, 1.07 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 밤새 건조시켰다. 130 mg (이론치의 76.2％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.03분; m/z = 480 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00299
실시예 32
4-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00300
259.8 mg (0.771 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 228 mg의 4-(2-아미노페닐)부탄산 메틸 에스테르 (85％ 농도, 대략 1.0 mmol)를 150℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 50:1 → 10:1)로 정제하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 정제용 RP-HPLC로 추가 정제하였다. 33.1 mg (이론치의 8.7％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.08분; m/z = 494 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00301
실시예 33
4-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산
Figure 112008051798260-PCT00302
28.9 mg (0.059 mmol)의 4-(2-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)부탄산 메틸 에스테르를 1 ml의 THF 중에 용해시키고, 0.176 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후에, 1 N 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복적으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 밤새 건조시켰다. 16.9 mg (이론치의 60.2％)의 표적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.89분; m/z = 480 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00303
실시예 34
5-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112008051798260-PCT00304
0.85 mg (0.183 mmol)의 2-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트산 히드라지드 및 35.5 mg (0.219 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 환류하에 3 ml의 THF 중에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 79.9 mg (이론치의 89％)의 표적 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.55분; m/z = 492 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00305
실시예 35 및 실시예 36
(+/-)-시스-N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)글리신 메틸 에스테르 및 (+/-)-트랜스-N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)글리신 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00306
132 mg (0.318 mmol)의 (+/-)-시스/트랜스-N-[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,3-디아민 (실시예 36A)을 1.5 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 18.7 ㎕의 아세트산을 실온에서 첨가하였다. 28 mg (0.318 mmol)의 옥소아세트산 메틸 에스테르를 첨가하고, 5분 후에 101 mg (0.478 mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 포화된 나트륨 카르보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고, 시스/트랜스 이성질체를 분리시켰다:
(+/-)-시스-N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)글리신 메틸 에스테르 (실시예 35)
수득량: 26.5 mg (이론치의 17.1％)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.70분; m/z = 487 (M+H)+;
(+/-)-트랜스-N-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)글리신 메틸 에스테르 (실시예 36)
수득량: 22.1 mg (이론치의 14.3％)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.61분; m/z = 487 (M+H)+.
실시예 37
(+/-)-시스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00307
350 mg (0.84 mmol)의 (+/-)-시스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올을 1 ml의 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.48 ml (대략 0.97 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 2 M 용액)를 첨가하였다. 냉각기를 제거하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 실온에서 2 ml의 THF 중 295 mg (1.51 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르의 용액에 적가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage), 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1)로 바로 정제하였다. 180 mg의 출발 물질, 및 207 mg (이론치의 46.4％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.38분; m/z = 531 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00308
거울상이성질체의 분리:
0.2 g의 (+/-)-시스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4- 일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르를 4 ml의 에탄올 및 16 ml의 이소헥산 중에 용해시켰다. 키랄상 상 정제용 HPLC에 의해 라세미체를 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 38 및 39 참조) [컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 주입 부피 0.5 ml; 온도: 45℃; 용리액: t = 0분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올 → t = 7분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올].
실시예 38
시스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.22분; m/z = 531 (M+H)+
[α]D 20 = -59°, c = 0.525, CHCl3.
실시예 39
시스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.22분; m/z = 531 (M+H)+
[α]D 20 = +55.5°, c = 0.51, CHCl3.
실시예 40
(+/-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00309
920 mg (11.53 mmol)의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 및 대략 5 ml의 톨루엔을 40℃로 가열하고, 65.2 mg (0.192 mmol)의 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 및 800 mg (1.91 mmol)의 (+/-)-트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올을 첨가하였다. 현탁액을 약간의 THF로 희석시켰더니, 고체가 용해되기 시작하였다. 749 mg (3.84 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 첨가한 후에, 현탁액을 매우 강력하게 교반하면서 60℃로 가열하였다. 60℃에서 총 3시간 후에, 추가 920 mg의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 및 대략 1500 mg의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 첨가하면서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1)로 분리시켰다. 473 mg의 출발 물질, 및 286 mg (이론치의 28.1％)의 표적 화합물을 단리시켰다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.36분; m/z = 531 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00310
거울상이성질체의 분리:
0.3 g의 (+/-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르를 2 ml의 에탄올 및 8 ml의 이소헥산 중에 용해시켰다. 키랄상 상 정제용 HPLC에 의해 라세미체를 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 41 및 42 참조) [컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 주입 부피 0.5 ml; 온도: 40℃; 용리액: t = 0분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올 → t = 10분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올].
실시예 41
(+)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
Figure 112008051798260-PCT00311
실시예 42
(-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시} 시클로헥실)옥시]아세트산-tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00312
실시예 43
(+/-)-모두-시스-[(3-히드록시-5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00313
0.69 ml (대략 1.39 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 대략 2 M 용액)를 1.2 ml의 DMF 중 600 mg (1.39 mmol)의 (+/-)-모두-시스-5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산-1,3-디올의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, 0.25 ml (1.67 mmol)의 tert-부틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 냉각기를 제거하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 207 mg (이론치의 27.3％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.90분; m/z = 547 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00314
실시예 44
(+/-)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00315
200 mg (0.5 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘 (실시예 37A)을 1 ml의 THF 중에 용해시키고, 69 ㎕ (0.5 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 54 ㎕ (0.5 mmol)의 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르를 첨가한 후에, 혼합물을 20 내지 40℃에서 대략 8시간 동안 교반하였다. 그동안 트리에틸아민 (총 대략 1.2 mmol) 및 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르 (총 대략 1.2 mmol)를 2회 넘게 첨가하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후에, 혼합물을 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 118 mg (이론치의 45.7％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.91분; m/z = 488 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00316
실시예 45
(+/-)-4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00317
0.65 ml (3.74 mmol)의 DIEA, 20.6 mg (0.125 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 450 mg (2.5 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르를 1 ml의 THF 중 500 mg (1.25 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피페리딘-3-일옥시)푸로[2,3-d]피리미딘 (실시예 37A)에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한 후에, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 1:1)로 정제하였다. 662 mg (이론치의 100％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.89분; m/z = 502 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00318
거울상이성질체의 분리:
라세미체인 (+/-)-4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄산 메틸 에스테르를 에탄올 및 이소헥산의 1:4 혼합물 중에 용해시키고, 이를 키랄상 상 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 46 및 47 참조) [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 주입 부피 0.5 ml; 온도: 28℃; 용리액: t = 0분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올 → t = 8분 90％ 이소헥산/10％ 에탄올].
실시예 46
4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄산 메틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
LC-MS (방법 6): Rt = 1.84분; m/z = 502 (M+H)+
Rt = 7.26분 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm; 유속: 1.0 ml/분; 검출: 230 nm; 온도: 25℃; 용리액: 0.2％ 디에틸아민을 갖는 90％ 이소헥산/10％ 에탄올];
Figure 112008051798260-PCT00319
실시예 47
4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄산 메틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.67분; m/z = 502 (M+H)+
Rt = 7.63분 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm; 유속: 1.0 ml/분; 검출: 230 nm; 온도: 25℃; 용리액: 0.2％ 디에틸아민을 갖는 90％ 이소헥산/10％ 에탄올];
Figure 112008051798260-PCT00320
실시예 48
(+/-)-3-[2-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00321
160 mg (0.4 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피롤리딘-2-일메톡 시)푸로[2,3-d]피리미딘 (실시예 38A)을 0.8 ml의 THF 중에 용해시키고, 110 ㎕ (0.8 mmol)의 트리에틸아민 및 87 ㎕ (0.8 mmol)의 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 40℃에서 밤새 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 90 mg (이론치의 44％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.79분; m/z = 488 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00322
하기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 실시예 40A 또는 41A의 거울상이성질체적으로 순수한 피롤리딘 유도체로부터 진행하는 유사한 방식 (대략 40℃에서 4시간의 반응 시간, 전체적으로 보다 과량의 DIEA 및 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르)으로 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00323
실시예 51
(+/-)-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)프로판산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00324
82 ㎕ (0.749 mmol)의 3-브로모프로판산 메틸 에스테르 및 104 ㎕ (0.749 mmol)의 트리에틸아민을 0.75 ml의 THF 중 150 mg (0.375 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡 시페닐)-6-페닐-N-피페리딘-3-일푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (실시예 39A)의 용액에 첨가하고, 20 내지 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액으로 세척하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 메탄올과 교반하고, 침전된 생성물을 흡인하면서 여과시키고, 고진공하에 건조시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 농축시킨 후에 여액으로부터 제2 생성물 배치를 단리시켰다. 총 124 mg (이론치의 67.1％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.83분; m/z = 487 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00325
실시예 52
(+/-)-4-[2-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00326
100 mg (0.25 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-4-(피롤리딘-2-일메톡시)푸로[2,3-d]-피리미딘 (실시예 38A)을 2 ml의 THF 중에 용해시키고, 65 ㎕ (0.374 mmol)의 DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 45 mg (0.25 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 후에, 냉각시키면서 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 완충 용액 (pH 7)으로 2회, 그리고 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 용액을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 47 mg (이론치의 37.6％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; m/z = 502 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00327
하기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 실시예 40A 또는 41A의 거울상이성질체적으로 순수한 피롤리딘 유도체로부터 진행하는 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00328
실시예 55
(+/-)-4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00329
2 ml의 THF 중 100 mg (0.25 mmol)의 (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐-N-피페리딘-3-일푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (실시예 39A), 65 ㎕ (0.375 mmol)의 DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 45 mg (0.25 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 완충 용액 (pH 7)으로 2회, 그리고 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배), 이후에 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 50:1)로 정제하였다. 생성물을 메탄올과 교반한 후에, 침전물을 흡인하면서 여과시키고, 약간의 메탄올로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 58 mg (이론치의 46.4％)의 표적 생성물을 단리시켰다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.85분; m/z = 501 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00330
실시예 56
(+/-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)-옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00331
1.5 ml의 DMF 중 549 mg (1.63 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘, 0.43 ml (2.45 mmol)의 DIEA 및 456 mg의 (+/-)-트랜스-{[3-아 미노시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 43A/조질의 생성물, 대략 1.63 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 434 mg (이론치의 50.3％)의 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.29분; m/z = 530 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00332
거울상이성질체의 분리:
0.39 g의 (+/-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르를 4 ml의 2-프로판올 및 13 ml의 이소헥산 중에 용해시켰다. 키랄상 상 정제용 HPLC에 의해 라세미체를 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 57 및 58 참조) [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 215 nm; 주입 부피 1.0 ml; 온도: 30℃; 용리액: t = 0분 80％ 이소헥산/20％ 2-프로판올 → t = 9.5분 80％ 이소헥산/20％ 2-프로판올].
실시예 57
(+)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미 노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
Figure 112008051798260-PCT00333
실시예 58
(-)-트랜스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00334
실시예 59
(+/-)-시스-[(-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00335
1.05 g (2.53 mmol)의 (+/-)-시스/트랜스-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올 (실시예 44A)을 2.5 ml의 톨루엔 및 0.75 ml (5.05 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 중의 용액으로서 40℃에서 2.02 g의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 (25.3 mmol), 2.5 ml의 톨루엔 및 85.8 mg (0.25 mmol)의 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 혼합물에 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 매우 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물로부터, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (바이오티지, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 500:1 → 100:1)로 정제하여 671 mg (이론치의 50.2％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.33분; m/z = 530 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00336
거울상이성질체의 분리:
(+/-)-시스-[(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르를 동량의 에탄올 및 이소헥산 중에 용해시켰다. 키랄상 상 정제용 HPLC에 의해 라세미체를 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 60 및 61 참조) [컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 주입 부피 0.5 ml; 온도: 29℃; 용리액: t = 0분 80％ 이소헥산/20％ 에탄올 → t = 12분 80％ 이소헥산/20％ 에탄올].
실시예 60
(+)-시스-[(-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노} 시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 1)
[α]D 20 = +77.4°, c = 0.53, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.10분; m/z = 530 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00337
실시예 61
(-)-트랜스-[(-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (거울상이성질체 2)
[α]D 20 = -71.4°, c = 0.54, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.09분; m/z = 530 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00338
실시예 62
(+/-)-시스-({-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00339
50 mg (0.10 mmol)의 (+/-)-시스-({[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 47A)를 0.33 ml의 DMSO 중에 용해시키고, 3.5 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 아르곤 하에, 0.1 ml의 2 N 나트륨 카르보네이트 용액 및 15.2 mg (0.124 mmol)의 페닐보론산을 실온에서 연속하여 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 바로 단리시켰다. 43.9 mg (이론치의 88.3％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 3.38분; m/z = 500 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00340
실시예 63
(+/-)-시스-({3-[(5,6-디페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00341
36 mg (0.072 mmol)의 (+/-)-시스-({[(6-브로모-5-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]시클로헥실}옥시)아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 49A)를 0.15 ml의 DMSO 중에 용해시키고, 2.5 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 아르곤 하에, 0.07 ml의 2 N 나트륨 카르보네이트 용액 및 10.9 mg (0.089 mmol)의 페닐보론산을 실온에서 연속하여 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 바로 단리시켰다. 19.8 mg (이론치의 55.3％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.41분; m/z = 501 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00342
일반적인 방법 D: 메틸 또는 에틸 에스테르의 상응하는 카르복실산 유도체로의 가수분해
1.5 내지 10 당량의 나트륨 히드록시드를 1 N 수용액으로서 실온에서 THF 또는 THF/메탄올 (1:1) 중 메틸 또는 에틸 에스테르의 용액 (농도는 대략 0.05 내지 0.5 mol/L)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 내지 18시간 동안 교반한 후에, 중화시키거나 또는 1 N 염산으로 약간 산성화시켰다. 고체가 침전되면, 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시킬 수 있다. 별법으로, 표적 화합물은 적절한 경우 디클로로메탄으로 추출 후처리 후에, 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배)에 의해 바로 단리시킨다.
일반적인 방법 E: tert -부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산 유도체로의 분해
TFA를 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄/TFA 비율이 대략 2:1 내지 1:1이 달성될 때까지 디클로로메탄 중 tert-부틸 에스테르의 용액 (농도는 0.05 내지 1.0 mol/L; 추가적으로 물 1 방울)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다.
하기 실시예는 상기 기재된 화합물들로부터 일반적인 방법 D 또는 E에 따라 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00343
Figure 112008051798260-PCT00344
Figure 112008051798260-PCT00345
Figure 112008051798260-PCT00346
Figure 112008051798260-PCT00347
Figure 112008051798260-PCT00348
Figure 112008051798260-PCT00349
Figure 112008051798260-PCT00350
Figure 112008051798260-PCT00351
Figure 112008051798260-PCT00352
Figure 112008051798260-PCT00353
Figure 112008051798260-PCT00354
Figure 112008051798260-PCT00355
Figure 112008051798260-PCT00356
Figure 112008051798260-PCT00357
실시예 93
(+/-)-(5-시스,3-트랜스)-[(3-플루오로-5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산
Figure 112008051798260-PCT00358
처음에 150 mg (0.27 mmol)의 (+/-)-모두-시스-[(3-히드록시-5-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르를 2.5 ml의 디클로로메탄 중에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 53 mg (0.33 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 이후에, 물 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액을 첨가하고, 수성상을 제거하고, 수성상을 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 이후에, 1 N 염산으로 산성화시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 후층(thick-layer) 플레이트를 사용한 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하였다. 생성물 구역을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 이후에, 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 다시 한번 정제하여 46 mg (이론치의 34.0％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.76분; m/z = 493 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00359
일반적인 방법 F: 상응하는 테트라졸 유도체를 얻기 위한 니트릴과 트리메틸실릴 아지드와의 반응
대략 15 당량의 트리메틸실릴 아지드 및 대략 1.5 당량의 디-n-부틸틴 옥시드를 실온에서 톨루엔 중 니트릴의 용액 (농도는 대략 100 mg/ml)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 내지 환류 온도의 범위 내에서 여러 시간 동안, 바람직하게는 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후에, 비교적 매우 과량의 에틸렌 글리콜을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 대략 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액, 1 N 염산 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배) 또는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제한 후에 생성물을 얻었다.
하기 실시예는 일반적인 방법 F에 따라 얻었다:
Figure 112008051798260-PCT00360
Figure 112008051798260-PCT00361
Figure 112008051798260-PCT00362
실시예 101
(+)-3-[(3S)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]프로판산
Figure 112008051798260-PCT00363
50 mg (0.10 mmol)의 (+)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴을 0.5 ml의 진한 염산 중에 현탁시키고, 환류하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고진공하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 나트륨 히드록시드 용액으로 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 29.8 mg (이론치의 57.2％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = +76.1°, c = 0.49, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 1.94분; m/z = 474 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00364
실시예 102
(-)-3-[(3R)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]프로판산
Figure 112008051798260-PCT00365
55 mg (0.121 mmol)의 (-)-3-(3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)프로판니트릴을 0.55 ml의 진한 염산 중에 현탁시키고, 환류하에 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고진공하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 나트륨 히드록시드 용액으로 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 38.4 mg (이론치의 67.0％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -87.9°, c = 0.565, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; m/z = 474 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00366
실시예 103
3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산
Figure 112008051798260-PCT00367
34 mg의 3-[(2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 3:2 혼합물의 대략 0.1 ml 중에서 교반하였다. 이후에, 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 1 N 나트륨 히드록시드 용액으로 중화시켰다 (pH 대략 7). 침전된 무색 고체를 흡인하면서 여과시키고, 물로 2회, 그리고 아세토니트릴로 2회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 20 mg (이론치의 71.3％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.12분; m/z = 474 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00368
실시예 104
3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-1-메틸피페리딘-2-일]프로판산
Figure 112008051798260-PCT00369
8 mg (17 μmol)의 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-2-일]프로판산을 50 ㎕의 아세트산 중에 용해시키고, 13 ㎕의 진한 (대략 37％) 포르말린 용액 및 53.7 ㎍ (253 μmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가 13 ㎕의 진한 포르말린 용액 및 53.7 ㎍ (253 μmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 바로 정제하였다. 5 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 60.7％).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.69분; m/z = 488 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00370
일반적인 방법 G: 5- 브로모 -6- 페닐푸로[2,3-d]피리미딘 유도체의 팔라듐-촉매 아릴화
1.2 내지 1.5 당량의 적절한 아릴보론산, 및 염기로서의 대략 2.0 당량의 나트륨 카르보네이트 (2 M 수용액으로서) 또는 대략 1.5 내지 2.5 당량의 고체 칼륨 카르보네이트 및 메탄올 (대략 10 부피％)을 실온에서 DMSO 중 1.0 당량의 5-브로 모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 유도체의 용액 (대략 0.1 내지 0.5 mol/L)에 연속하여 첨가하였다. 이후에, 대략 5 mol％의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 100℃의 온도에서 3 내지 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 반응 용액으로부터 바로 표적 생성물을 단리시켰다. 필요한 경우, 추가의 정제를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 또는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 수행할 수 있다.
하기 실시예는 일반적인 방법 G에 따라 얻었다:
Figure 112008051798260-PCT00371
Figure 112008051798260-PCT00372
Figure 112008051798260-PCT00373
Figure 112008051798260-PCT00374
Figure 112008051798260-PCT00375
실시예 120
(-)-{[(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00376
0.104 ml (0.208 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 2 M 용액)를 냉각시키면서 0.3 ml의 DMF 중 40 mg (0.174 mmol)의 (-)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 및 58.15 mg (0.174 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 pH 7 완충 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 45.6 mg (이론치의 49.7％)의 표적 화합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물)에 의해 단리시켰다.
[α]D 20 = -56.7°, c = 0.485, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.41분; m/z = 529 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00377
실시예 121
(+)-{[(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥 실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00378
(+)-시스-{[3-히드록시시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘과 반응시킴으로서 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = +54.7°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.41분; m/z = 529 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00379
실시예 122
(-)-4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00380
1.55 ml (3.10 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 얼음 냉각시키면서 2 ml의 DMF 중 798 mg (2.39 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 600 mg (2.981 mmol)의 (-)-4-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 추가 220 mg의 (-)-4-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르 및 0.57 ml의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 548.4 mg의 표적 생성물을 얻었다 (이론치의 46.0％).
[α]D 20 = -40.6°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 1.95분; m/z = 500 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00381
실시예 123
4-[(3S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부탄산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00382
5.2 mg (0.007 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 30.6 mg (0.221 mmol)의 칼륨 카르보네이트, 0.04 ml의 메탄올 및 31 mg (0.207 mmol)의 4-에틸벤젠보론산을 아르곤 하에 0.4 ml의 DMSO 중 70 mg (0.148 mmol)의 (+)-4-{(3S)-3-[(5-브로모-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄산 메틸 에스테르의 용액에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 총 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 바로 정제하였다. 37.3 mg (이론치의 50.6％)의 표적 화합물을 단리시켰다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.86분; m/z = 500 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00383
실시예 124
rac-(시스/트랜스)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00384
10 ml의 톨루엔 및 10 ml의 1,2-디메톡시에탄 중 2.5 g (6.2 mmol)의 rac-(시스/트랜스)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜탄올의 용액, 210.9 mg (0.62 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 및 1.8 ml (12.4 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 40℃에서 4.97 g (62.1 mmol)의 50％ 나트륨 히드록시드 용액 및 10 ml의 톨루엔에 연속하여 첨가하였다. 2상의 반응 혼합물을 60℃에서 총 3시간 동안 강력하게 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 진한 염산으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상들을 합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물로부터, 300 mg (이론치의 9.4％)의 표적 화합물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 1:1)에 의해 단리시켰다.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.17분; m/z = 517 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00385
시스 /트랜스 이성질체 및 거울상이성질체의 분리:
300 mg (0.581 mmol)의 rac-(시스/트랜스)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 이성질체/거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 125 내지 128 참조) [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 25℃; 용리액: 90:10 이소헥산/2-프로판올].
실시예 125
(-)-시스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00386
수득량: 75 mg (이론치의 25.0％)
[α]D 20 = -24.7°, c = 0.455, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.17분; m/z = 517 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00387
실시예 126
(+)-시스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시 클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00388
수득량: 57 mg (이론치의 19.0％)
[α]D 20 = +24.2°, c = 0.48, CHCl3.
실시예 127
(+)-트랜스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00389
수득량: 23 mg (이론치의 7.7％)
[α]D 20 = +32.6°, c = 0.48, CHCl3
LC-MS (방법 6): Rt = 3.31분; m/z = 517 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00390
실시예 128
(-)-트랜스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00391
수득량: 39 mg (이론치의 13.0％)
[α]D 20 = -30.1°, c = 0.54, CHCl3.
실시예 129
(+)-시스-{[(1R,3S)-3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00392
233.6 mg (0.694 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 150 mg (0.694 mmol)의 시스-(-)-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.35 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.69 ml (0.69 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제한 후에, 27.2 mg (이론치의 7.6％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = +28.4°, c = 0.48, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.18분; m/z = 517 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00393
실시예 130 및 실시예 131
rac-트랜스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 및 rac-시스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00394
0.86 ml (5.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 2.0 ml의 DMF 중 560.4 mg의 (+/-)-시스/트랜스-[(3-아미노시클로펜틸)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (조질의 생성물, 대략 2.60 mmol) 및 964.3 mg (2.86 mmol)의 4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 고진공하에 건조시킨 후에, 생성 혼합물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고, 이를 시스/트랜스 이성질체로 분리시켰다.
rac -트랜스-이성질체 ( 실시예 130):
수득량: 153.7 mg (이론치의 11.5％)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.02분; m/z = 516 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00395
rac-시스- 이성질체 (실시예 131):
수득량: 404.1 mg (이론치의 30.1％)
LC-MS (방법 3): Rt = 3.05분; m/z = 516 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00396
라세미체 혼합물의 거울상이성질체로의 분리:
350 mg (0.679 mmol)의 rac-시스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 또는 119 mg (0.231 mmol)의 rac-트랜스-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 각 경우의 거울상이성질체로 분리시켰다 (실시예 132 내지 135 참조) [컬럼: 세파팩-2(Sepapak-2) 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 40℃; 용리액: 이소헥산/2-프로판올 50:50].
실시예 132
시스-(-)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00397
수득량: 165 mg (이론치의 47.1％)
[α]D 20 = -12.2°, c = 0.455, CHCl3
LC-MS (방법 6): Rt = 3.20분; m/z = 516 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00398
실시예 133
시스-(+)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00399
수득량: 163 mg (이론치의 46.6％)
[α]D 20 = +8.4°, c = 0.51, CHCl3
LC-MS (방법 6): Rt = 3.20분; m/z = 516 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00400
실시예 134
트랜스-(+)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00401
수득량: 54 mg (이론치의 45.4％)
Figure 112008051798260-PCT00402
실시예 135
트랜스-(-)-{[3-{[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00403
수득량: 50 mg (이론치의 42.0％)
Figure 112008051798260-PCT00404
실시예 136
시스-(+/-)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00405
390.7 mg (1.17 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 250 mg (1.17 mmol)의 시스-(+/-)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.95 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.58 ml (1.17 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 2 M 용액)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 5:1)에 의해 단리시켰다. 510 mg (이론치의 85.3％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.47분; m/z = 513 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00406
실시예 137
시스-(-)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00407
125 mg (0.373 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 80 mg (0.373 mmol)의 시스-(+)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.19 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.19 ml (0.373 mmol)의 포스파젠 염기 P2-t-Bu (THF 중 2 M 용액)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 140.5 mg (이론치의 73.4％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -92.2°, c = 0.515, CHCl3
LC-MS (방법 12): Rt = 3.37분; m/z = 513 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00408
실시예 138
시스-(-)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00409
218 mg (0.652 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 141 mg (0.652 mmol)의 시스-(+)-{[(1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.19 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.65 ml (0.65 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정 제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 92.1 mg (이론치의 27.5％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -36.2°, c = 0.490, CHCl3
LC-MS (방법 12): Rt = 3.40분; m/z = 515 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00410
실시예 139
트랜스-(-)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00411
393.9 mg (1.18 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 274 mg (80％ 순도, 대략 1.02 mmol)의 트랜스-(-)-{[(4-히드록시시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.59 ml의 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1.02 ml (1.02 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 258.3 mg (이론치의 42.8％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -102.7°, c = 0.58, CHCl3
LC-MS (방법 8): Rt = 3.49분; m/z = 513 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00412
실시예 140
트랜스-(-)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00413
87 ㎕ (0.524 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 0.5 ml의 DMF 중 128.6 mg (0.384 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 74.5 mg의 트랜스-{[(4-아미노시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르 (조질의 생성물)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 히드로겐카르보네이트 용액 및 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트를 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 70.5 mg (이론치의 39.5％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = -195.3°, c = 0.50, CHCl3
LC-MS (방법 3): Rt = 3.20분; m/z = 512 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00414
실시예 141
시스-(+)-{[4-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로펜트-2-엔-1-일]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00415
233.6 mg (0.698 mmol)의 4-클로로-5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘 및 150.9 mg (0.698 mmol)의 시스-(-)-{[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 0.35 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 0.7 ml (0.7 mmol)의 포스파젠 염기 P4-t-Bu (헥산 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 1 N 염산으로 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 60.9 mg (이론치의 17.0％)의 표적 화합물을 얻었다.
[α]D 20 = +26.7°, c = 0.475, CHCl3
LC-MS (방법 12): Rt = 3.39분; m/z = 515 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00416
하기 실시예는 상기 기재된 화합물로부터 일반적인 방법 D 또는 E (상기 참조)에 따라 제조하였다:
Figure 112008051798260-PCT00417
Figure 112008051798260-PCT00418
Figure 112008051798260-PCT00419
Figure 112008051798260-PCT00420
Figure 112008051798260-PCT00421
Figure 112008051798260-PCT00422
Figure 112008051798260-PCT00423
Figure 112008051798260-PCT00424
Figure 112008051798260-PCT00425
Figure 112008051798260-PCT00426
Figure 112008051798260-PCT00427
Figure 112008051798260-PCT00428
실시예 177
[(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (라세미체 부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112008051798260-PCT00429
1.4 ml의 11.25 N 나트륨 히드록시드 용액을 70℃에서 15 ml의 톨루엔 중 700 mg (1.62 mmol)의 3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥산올의 용액에 첨가하였다. 55 mg (0.16 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 및 631 mg (3.24 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가 330 mg (1.69 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 추가 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산으로 pH 7로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 632 mg (이론치의 69％)의 원하는 생성물을 라세미체 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.47분; m/z = 547 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00430
실시예 178
[(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (시스-거울상이성질체 1)
Figure 112008051798260-PCT00431
600 mg (1.10 mmol)의 [(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (라세미체 부분입체이성질체 혼합물)로부터 진행하여, 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체를 분리시킨 후에, 236 mg (이론치의 39％)의 순수한 시스-거울상이성질체 1을 얻었다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 용리액: 93％ 이소헥산/7％ 에탄올].
HPLC [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm; 유속: 1 ml/분; 검출: 215 nm; 온도: 35℃; 용리액: 93％ 이소헥산/7％ 에탄올]: Rt = 6.64분.
Figure 112008051798260-PCT00432
실시예 179
[(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시 클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (시스-거울상이성질체 2)
Figure 112008051798260-PCT00433
600 mg (1.10 mmol)의 [(3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)옥시]아세트산 tert-부틸 에스테르 (라세미체 부분입체이성질체 혼합물)로부터 진행하여, 키랄상 상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체를 분리시킨 후에, 263 mg (이론치의 43％)의 순수한 시스-거울상이성질체 2를 얻었다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm × 20 mm; 유속: 15 ml/분; 검출: 220 nm; 온도: 30℃; 용리액: 93％ 이소헥산/7％ 에탄올]
HPLC [컬럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 mm × 4.6 mm; 유속: 1 ml/분; 검출: 215 nm; 온도: 35℃; 용리액: 93％ 이소헥산/7％ 에탄올]: Rt = 8.06분.
Figure 112008051798260-PCT00434
실시예 180
4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00435
1677 mg (12.1 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 100 ml의 THF 및 10 ml의 아세토니트릴 중 2250 mg (4.9 mmol)의 5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]푸로[2,3-d]피리미딘의 용액에 첨가하였다. 이후에, 0.74 ml (1054 mg, 5.8 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 및 72 mg (0.19 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 잔류물을 여과시키고, THF로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하였다. 2005 mg (이론치의 75％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 12): Rt = 1.82분; m/z = 518 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00436
실시예 181
4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산
Figure 112008051798260-PCT00437
500 mg (0.97 mmol)의 4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르를 10 ml의 디옥산 중에 용해시키고, 2.9 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 2.9 ml의 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 0.1％ 포름산을 갖는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 생성물을 10 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 각각 10 ml의 1 M 나트륨 히드로겐카르보네이트 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 309 mg (이론치의 62％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; m/z = 504 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00438
실시예 182
4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일] 옥시}피페리딘-1-일]부티르산 포르메이트
Figure 112008051798260-PCT00439
500 mg (0.97 mmol)의 4-[(3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르를 10 ml의 디옥산 중에 용해시키고, 2.9 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 2.9 ml의 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 0.1％ 포름산을 갖는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 411 mg (이론치의 77％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.88분; m/z = 504 (M-HCO2H+H)+
Figure 112008051798260-PCT00440
실시예 183
4-[(3R)-3-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00441
411 mg (3.0 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 10 ml의 THF 중 500 mg (1.2 mmol)의 6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]푸로[2,3-d]피리미딘의 현탁액에 첨가하였다. 이후에, 0.18 ml (259 mg, 1.4 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 및 17 mg (0.05 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 이후에, 10 ml의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 13시간 동안 다시 교반하였다. 각각 10 ml의 물, 1 N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 유기상을 제거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 146 mg (이론치의 22％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 13): Rt = 2.77분; m/z = 520 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00442
실시예 184
4-[(3R)-3-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르 포르메이트
Figure 112008051798260-PCT00443
52 mg (0.38 mmol)의 칼륨 카르보네이트를 1 ml의 THF 중 70 mg (0.15 mmol)의 6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-피페리딘-3-일옥시]푸로[2,3-d]피리미딘 포르메이트의 용액에 첨가하였다. 이후에, 0.02 ml (33 mg, 0.18 mmol)의 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 및 2 mg (0.01 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 0.1％ 포름산을 갖는 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 40 mg (이론치의 42％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.75분; m/z = 520 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00444
실시예 185
4-[(3R)-3-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산
Figure 112008051798260-PCT00445
113 mg (0.20 mmol)의 4-[(3R)-3-{[6-(2-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일]부티르산 메틸 에스테르를 3 ml의 디옥산 중에 용해시키고, 0.8 ml의 1 N 나트륨 히드록시드 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 0.8 ml의 1 N 염산 및 10 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 제거하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 95 mg (이론치의 90％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.70분; m/z = 504 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00446
실시예 186
{[(1S,3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}아세트산
Figure 112008051798260-PCT00447
디옥산 중 4 N 히드로겐 클로라이드 10 ml를 237 mg (0.43 mmol)의 {[(1S,3R)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 132 mg (이론치의 62％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.10분; m/z = 491 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00448
실시예 187
{[(1R,3S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}아세트산
Figure 112008051798260-PCT00449
디옥산 중 4 N 히드로겐 클로라이드 10 ml를 215 mg (0.39 mmol)의 {[(1R,3S)-3-{[5-(4-에틸페닐)-6-(2-플루오로페닐)푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실]옥시}아세트산 tert-부틸 에스테르에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (용리액: 물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 128 mg (이론치의 66％)의 표적 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.11분; m/z = 491 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00450
실시예 188
{[1-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)시클로부틸]메톡시}아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008051798260-PCT00451
0.6 ml의 11.25 N 나트륨 히드록시드 용액을 5 ml의 톨루엔 중 285 mg (0.68 mmol)의 [1-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)시클로부틸]메탄올에 첨가하였다. 23 mg (0.07 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐술페이트 및 267 mg (1.37 mmol)의 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 진한 염산으로 pH 7로 조정하고, 각각 20 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 260 mg (이론치의 72％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 3.38분; m/z = 531 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00452
실시예 189
{[1-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)시클로부틸]메톡시}아세트산
Figure 112008051798260-PCT00453
237 mg (0.45 mmol)의 {[1-({[5-(4-메톡시페닐)-6-페닐푸로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}메틸)시클로부틸]메톡시}아세트산 tert-부틸 에스테르를 1 ml의 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N 히드로겐 클로라이드 2 ml를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (구배: 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 180 mg (이론치의 85％)의 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 8): Rt = 2.84분; m/z = 475 (M+H)+
Figure 112008051798260-PCT00454
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 작용은 이하의 검정으로 증명할 수 있다:
B-1. 인간 혈소판 막의 프로스타시클린 수용체 ( IP 수용체)에 대한 결합 연구
혈소판 막은 인간 혈액 50 ㎖ (CDP 안정화제를 함유하는 버피 코트, 독일 랑겐 소재의 마코 파마(Maco Pharma)사 제)를 160×g에서 20분 동안 원심분리하여 수 득한다. 상층액 (혈소판-풍부 혈장, PRP)을 제거하고, 이어서 다시 2000×g에서 10분 동안 실온에서 원심분리한다. 침전물을 1 N 염산으로 pH를 7.4로 조정해 둔 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 50 mM에 재현탁시키고, -20℃로 밤새 저장한다. 다음날, 상기 현탁액을 80000×g, 4℃에서 30분 동안 원심분리한다. 상층액을 폐기한다. 침전물을 pH 7.4의 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄/염산 50 mM, 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 0.25 mM 중에 재현탁시킨 후, 80000×g, 4℃에서 30분 동안 다시 한번 원심분리한다. 막 침전물을 결합 완충액 (트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄/염산 50 mM, 마그네슘 클로라이드 5 mM, pH 7.4) 중에 녹이고, 결합 시험 전까지 -70℃로 저장한다.
결합 시험에서는, 3 nM 3H-일로프로스트 (592 GBq/mmol, 아멀샴바이오사이언스사 제(AmershamBioscience))를 1회 충전당 (최대 0.2 ㎖) 인간 혈소판 막 300 내지 1000 ㎍/㎖와 함께 시험 물질의 존재하에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 정지 후, 상기 막에 냉각된 결합 완충액을 첨가하고, 0.1％ 소 혈청 알부민으로 세척한다. 울티마 골드 신틸레이터(Ultima Gold Scintillator)를 첨가한 후, 섬광 계수기를 사용하여 막에 결합된 방사능을 정량한다. 비특이적 결합은 방사능 1 μM 일로프로스트 (미국 앤 아버 소재의 카이만 케미칼사 제(Cayman Chemical))의 존재로 정의되고, 대개 결합된 총 방사능의 25％ 미만이다. 결합 데이터 (IC50 값)는 프로그램 그래프패드 프리즘 버전 3.02(GraphPad Prism Version 3.02)를 이용하여 판단한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 1에 나타낸다:
Figure 112008051798260-PCT00455
B-2. 전체 세포에 대한 IP -수용체 자극
시험 물질의 IP-효능제 작용은 IP-수용체를 내생적으로 발현하는 인간 적백혈구 세포주(HEL)로 판단한다 (문헌 [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]). 이를 위해, 현탁 세포 (4×107 세포/㎖)를 특정 시험 물질과 pH 7.4의 완충액 [10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)/PBS (포스페이트-완충 염수, 영국 옥소이드(Oxoid)사 제)], 1 mM 칼슘 클로라이드, 1 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴) 중에서 5분 동안 30℃에서 인큐베이션한다. 다음으로, 4℃의 냉각 에탄올을 첨가하여 반응을 정지시키고, 충전된 것들을 추가의 30분 동안 4℃에서 저장한다. 이어서, 샘플을 10000×g 및 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상층액을 폐기하고, 침전물을 시판하는 cAMP-방사성면역검정기 (독일 함부르크 소재의 IBL사 제)로 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 농도를 판단하는데 사용한다. 이 시험에서, IP 효능제는 cAMP 농도를 증가시키지만, IP 길항제는 어떤 효과도 없다. 효과적인 농도 (EC50 값)는 그래프패드 프리즘 버전 3.02 프로그램을 사용하여 판단한다.
B-3. 시험관내 혈소판 응집의 저해
혈소판 응집의 저해는 건강한 시험 대상체의 혈액을 이용하여 판단한다. 9부의 혈액을 응고제로서 1부의 3.8％ 나트륨 시트레이트 용액과 혼합한다. 상기 혈액을 900 회전/분으로 20분 동안 원심분리한다. 수득한 혈소판-풍부 혈장의 pH 수치를 ACD 용액 (나트륨 시트레이트/시트르산/글루코스)으로 pH 6.5로 조정한다. 이어서, 원심분리하여 혈소판을 제거하고, 완충액 중에 녹이고, 다시 원심분리한다. 혈소판 침전물을 완충액 중에 녹이고, 추가로 칼슘 클로라이드 2 mmol/ℓ로 재현탁시킨다.
응집 측정을 위해, 혈소판 현탁액의 분취량을 시험 물질과 10분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 다음으로, ADP를 첨가하여 응집을 유도하고, 이를 Born에 따라 37℃의 응집측정기(Aggregometer)에서 비탁법으로 판단한다 (문헌 [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)]).
B-4. 마취시킨 래트의 혈압 측정
체중이 300 내지 350 g인 수컷 위스터 래트를 티오펜탈로 마취시킨다 (100 mg/kg i.p.). 기관 절개 후, 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥에 카테터를 꽂는다. 시험 물질을 적합한 비히클 중의 용액으로서, 식도 튜브에 의해 경구적으로, 또는 대퇴 정맥을 통해 정맥내로 투여한다.
C. 제약 조성물의 적용예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (1수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF; 독일 루드비크샤펜 소재) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량은 212 mg. 직경 8 mm, 볼록부 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 용액 (w/w)으로 과립화시켰다. 건조시킨 후에, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 압축기를 사용하여 압축하였다 (정제 포맷: 상기 참조). 압축에 대한 압축력의 일반 값은 15 kN이다.
경구 투여용 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔(Rhodigel, 등록상표) (FMC 사 (미국 펜실베니아주 소재)로부터의 크산탄 검) 및 99 g의 물.
10 ml의 경구 현탁액은 단일 용량의 100 mg의 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 이를 로디겔의 팽윤이 중지될 때까지 대략 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액은 단일 용량의 100 mg의 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하였다.
정맥내 투여용 용액:
본 발명에 따른 화합물을 포화 용해도 미만의 농도에서 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 나트륨 클로라이드 용액, 글루코스 용액 5％ 및/또는 PEG 400 용액 30％) 중에 용해시켰다. 용액을 멸균-여과시키고, 멸균된 무-피로겐 주사 용기에 패킹하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008051798260-PCT00456
    식 중,
    A는 O, S 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내고,
    L1은 결합 또는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고,
    Q 고리는 (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, 5 내지 7원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 및/또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 또한 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 아 미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있고,
    L2는 (C2-C4) 알켄디일, 또는 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있고 하나의 메틸렌 기가 O 또는 N-R5로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
    Z는 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00457
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고, 여기서 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 또한 각각 시아노, 히드록시, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬티오, 아미노, 모노- 또 는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있거나, 또는
    각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2는 함께 -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-를 형성하고,
    n 및 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3은 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 O, S 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C4-C7) 시클로알케닐을 나타내고,
    L1이 결합 또는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고,
    Q 고리가 (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, 5 내지 7원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 및/또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4) 알킬은 또한 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있고,
    L2가 (C2-C4) 알켄디일, 또는 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있고 하나의 메틸렌 기가 O 또는 N-R5로 치환될 수 있는 (C1-C4) 알칸디일을 의미하고, 여기서 R5는 수소, (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 나타내고,
    Z가 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00458
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C4-C7) 시클로알케닐, (C1-C6) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 아실, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고, 여기서 (C1-C6) 알킬 및 (C1-C6) 알콕시는 또한 각각 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노로 치환될 수 있거나, 또는
    각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-,-O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-의 기를 형성하고,
    n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 시클로프로필을 의미하는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 O 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬을 나타내고,
    L1이 결합 또는 (C1-C3) 알칸디일을 의미하고,
    Q 고리가 (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, 5 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1- C3) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및/또는 디에틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고, 여기서 (C1-C3) 알킬은 또한 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로 치환될 수 있고,
    L2가 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- 또는 *-CH2-M-CR7R8-의 기를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5이고, 여기서 R5는 수소, (C1-C3) 알킬 또는 시클로프로필이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 불소이고,
    Z가 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00459
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
    각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
    n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 의미하고, R1 또는 R2가 둘 이상 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3이 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 의미하는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는, 상기 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O 또는 N-R4를 의미하고, 여기서 R4는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    L1이 결합 또는 (C1-C3) 알칸디일을 의미하고,
    Q 고리가 (C4-C6) 시클로알킬, (C5-C6) 시클로알케닐, 5 또는 6원 헤테로사이클 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 염소, (C1-C3) 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아 미노, 디메틸아미노 및/또는 디에틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
    L2가 불소로 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- 또는 *-CH2-M-CR7R8-의 기를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5이고, 여기서 R5는 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고,
    Z가 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00460
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
    각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화 학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
    n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3이 수소 또는 (C1-C3) 알킬을 의미하는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O 또는 NH를 의미하고,
    L1이 결합, 메틸렌, 에탄-1,1-디일 또는 에탄-1,2-디일을 의미하고,
    Q 고리가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노 및/또는 디메틸아미노로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
    L2가 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CH2- 또는 *-M-CH2-CH2-를 의미하고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 N-R5 를 나타내고, 여기서 R5는 수소 또는 (C1-C3) 알킬이고,
    Z가 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00461
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 불소, 염소, 시아노, (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C3-C6) 시클로알킬, (C4-C6) 시클로알케닐, (C1-C4) 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4) 알킬티오, (C1-C5) 아실, 아미노, 모노-(C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 및 (C1-C4) 아실아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하거나, 또는
    각 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 두 잔기 R1 및/또는 R2가 함께 화학식 -O-CH2-O-, -O-CHF-O- 또는 -O-CF2-O-의 기를 형성하고,
    n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3이 수소를 의미하는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O 또는 NH를 의미하고,
    L1이 결합, 메틸렌 또는 에탄-1,1-디일을 의미하고,
    Q 고리가 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 페닐을 의미하고, 이들 각각은 불소, 메틸, 히드록실 및/또는 메톡시로 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
    L2가 (C1-C3) 알칸디일, (C2-C3) 알켄디일, 또는 화학식 *-M-CH2- 또는 *-M-CH2-CH2-의 기이고, 여기서 *는 Q 고리와의 연결점을 나타내고, M은 O 또는 NH를 나타내고,
    Z가 화학식
    Figure 112008051798260-PCT00462
    의 기를 의미하고, 여기서 #는 L2 기와의 연결점을 나타내고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R1이 불소, 염소, 메틸, 에틸, 비닐, 트리플루오로메틸 및 메톡시를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고,
    R2가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함하는 기로부터 선택된 치환체를 의미하고,
    n 및 o가 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 의미하고, R1 또는 R2가 둘 존재하는 경우에 대해서는, 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다는 의미이고,
    R3이 수소를 의미하는
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  7. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물로 전환시키거나, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112008051798260-PCT00463
    (식 중, R1, R2, R3, n 및 o는 제1항 내지 제6항에 주어진 각각의 의미를 갖고, X1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 염소를 의미함)
    <화학식 III>
    Figure 112008051798260-PCT00464
    (식 중, A, L1, L2 및 Q는 제1항 내지 제6항에 주어진 각각의 의미를 갖고, Z1은 시아노 또는 화학식 -[C(O)]y-COOR6A의 기를 의미하고, 여기서 y는 0 또는 1을 나타내고, R6A는 (C1-C4) 알킬을 나타냄)
    <화학식 IV>
    Figure 112008051798260-PCT00465
    (식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    [B] 하기 화학식 Va의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIa의 화합물을 제조하고, 이어서 비활성 용매 중에 브롬화시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에 하기 화학식 VIIIa의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하거나, 또는
    <화학식 Va>
    Figure 112008051798260-PCT00466
    (식 중, R1, R3, X1 및 n은 제1항 내지 제6항에 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIa>
    Figure 112008051798260-PCT00467
    (식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 및 n은 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIIa>
    Figure 112008051798260-PCT00468
    (식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 및 n은 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIIIa>
    Figure 112008051798260-PCT00469
    (식 중, R2 및 o는 제1항 내지 제6항에 주어진 의미를 가짐)
    [C] 하기 화학식 Vb의 화합물을 염기의 존재하에, 그리고 필요한 경우 비활성 용매 중에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIb의 화합물을 제조하고, 이어서 비활성 용매 중에 브롬화시켜 하기 화학식 VIIb의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 비활성 용매 중에 하기 화학 식 VIIIb의 페닐보론산과 커플링시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고,
    <화학식 Vb>
    Figure 112008051798260-PCT00470
    (식 중, R2, R3, X1 및 o는 제1항 내지 제6항에 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIb>
    Figure 112008051798260-PCT00471
    (식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIIb>
    Figure 112008051798260-PCT00472
    (식 중, A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 및 o는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    <화학식 VIIIb>
    Figure 112008051798260-PCT00473
    (식 중, R1 및 n은 제1항 내지 제6항에 주어진 의미를 가짐)
    이어서, 각각의 경우에 생성된 화학식 IV의 화합물을 에스테르 또는 시아노 기인 Z1의 가수분해에 의해 하기 화학식 Ia의 카르복실산으로 전환시키고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112008051798260-PCT00474
    (식 중, A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o 및 y는 상기 주어진 각각의 의미를 가짐)
    이를, 필요한 경우 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, Z가 -COOH 또는 -C(=O)-COOH를 의미하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  9. 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 의약 제품의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 불활성이고 무독성인 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 의약 제품.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 또다른 활성 성분과 함께 함유하는 의약 제품.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품.
  13. 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 의약 제품을 사용하여, 인간 및 동물에서 심혈관 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007019690A1 (de) * 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007027800A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) * 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) * 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
CN102131766B (zh) 2008-08-25 2013-12-11 杜邦电子聚合物公司 丙酸酯和其制备方法
CN115462369B (zh) * 2022-09-29 2023-09-22 安徽省立医院(中国科学技术大学附属第一医院) 一种玻璃化冷冻外泌体保存方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577420A (en) 1968-01-05 1971-05-04 Pfizer Certain 4-aminofuro(2,3-d)pyrimidines
ES2219033T3 (es) 1998-07-22 2004-11-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Inhibidores de nf-kappa b que contienen derivados de indano como ingrediente activo.
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU7315400A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd Preventives or remedies for myocarditis, dilated cardiomyopathy and cardiac insufficiency containing NF-kappab inhibitors as the active ingredient
ATE319718T1 (de) 2001-05-14 2006-03-15 Novartis Pharma Gmbh Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
DE10141212A1 (de) 2001-08-22 2003-03-06 Bayer Ag Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
DE10148883A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US20030225098A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
KR20050091462A (ko) * 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
AU2005252440A1 (en) 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
JP2008505084A (ja) 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド フラノピリミジン

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CN101384602A (zh) 2009-03-11
IL192081A0 (en) 2008-12-29
JP2009523711A (ja) 2009-06-25
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