WO2008131858A2 - Verwendung acyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie - Google Patents

Verwendung acyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie Download PDF

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WO2008131858A2
WO2008131858A2 PCT/EP2008/003007 EP2008003007W WO2008131858A2 WO 2008131858 A2 WO2008131858 A2 WO 2008131858A2 EP 2008003007 W EP2008003007 W EP 2008003007W WO 2008131858 A2 WO2008131858 A2 WO 2008131858A2
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Eva-Maria Becker
Raimund Kast
Hartmut Beck
Mario Jeske
Joachim Schuhmacher
Friederike Stoll
Martina Klein
Metin Akbaba
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Lars BÄRFACKER
Alexander Hillisch
Gunter Karig
Mark Meininghaus
Karl-Heinz Schlemmer
Rudolf Schohe-Loop
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to the use of acyclically substituted furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
  • Pulmonary arterial hypertension is a progressive lung disease that, if untreated, causes death on average within 2.8 years of diagnosis. An increasing narrowing of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • Standard therapies on the market eg, prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • prostacyclin analogues e.g., prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • phosphodiesterase inhibitors are able to improve the quality of life, exercise capacity and prognosis of patients.
  • the applicability of these drugs is limited by the partly serious side effects and / or complex application forms.
  • the period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited.
  • therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time.
  • pulmonary arterial hypertension includes certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. by the World Health Organization (WHO) [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
  • WHO World Health Organization
  • pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with significant venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • diseases thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy
  • venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease
  • pulmonary hypertension examples include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, e.g. in ventricular or valvular diseases, pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases, e.g. in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, e.g. in thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as pulmonary hypertension caused by general inflammatory disease processes or by special causes (e.g., schistosomiasis, sarcoidosis, tumors).
  • pulmonary hypertension associated with left ventricular disease e.g. in ventricular or valvular diseases
  • pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases e.g. in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis
  • pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases
  • Prostacyclin Belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 After release of arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A 2 PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGI 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the EP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. Stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration may also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site. The use of the only PGI 2 derivative orally available to the patient, beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardio !. 2003, 41: 2119-2125], again limited by its short duration of action.
  • the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor, which mimic the biological activity of PGI 2 and also have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or a good Have solubility for parenteral administration.
  • they represent promising starting points for new drugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension as a single therapy or in combination with other drugs.
  • the compounds described in the context of the present invention are characterized by a 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidine core structure which, via the 4-position, is in a particular position spatial distance is associated with a carboxylic acid or carboxylic acid-like functionality.
  • the present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
  • A is O, S or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (C 4 -C 7) cycloalkenyl,
  • L is (C 1 -C 7 ) -alkanediyl or (C 2 -C 7 ) -alkendiyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of the formula * -L'-QL 2 , in which
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
  • R 6 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series halogen, cyano, nitro, (dC 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 - C 7) cycloalkenyl, (C r C6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C6) alkylthio, (C r C6) acyl, amino, mono- (Ci-C 6) -alkylamino, di- (C r C6) alkylamino and (C r C6) acyl amino stand,
  • (C r C6) alkyl and (Ci-C 6) -alkoxy in turn may each with cyano, hydroxy, (Ci-C 4) - alkoxy, (Ci-C 4) alkylthio, amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
  • R 4 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • Compounds which can be used according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formula (I) mentioned below and the salts, solvates and solvates thereof the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of Salts acts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of Enantiomeric and / or diastereomers can be the stereoisomerically uniform components isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs include compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 7 ).
  • (C 1 -Cs) -AlkVl, (C 1 -Cs) -AlkVl, (C 1 -Q) -AlkVl and (C 1 -CO-AlkVl are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms is preferred, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms being given by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-butyl, rec-butyl, tert -butyl, 1-ethylpropyl, n -pentyl and n -hexyl.
  • (C7-C £) alkenyl, and (C ⁇ -CO-alkenyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 5 carbon atoms and one or two double bonds.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 5 carbon atoms and one double bond, by way of example and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • (C 2 -Q) -AlkJnVl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl. (C r C7VAlkandiyl. (CVCO alkanediyl.
  • (Ci-CtVAlkandiyl and (C ⁇ C 7) -alkanediyl in the context of the invention a straight-chain or branched divalent alkyl radical having 1 to 7, 1 to 5, 1 to 3 or 3 to 7
  • a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 5, 1 to 3 or 3 to 7 carbon atoms by way of example and preferably being: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1, 3-propylene, propan-1, 1-diyl, propan-1, 2-diyl, propan-2,2-diyl, 1,4-butylene, butan-1,2-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-2,3-diyl, pentane-l, 5-diyl, pentane-2,4-diyl, 3-methyl-pentane-2,4-diyl and hexane
  • (C 1 -Cs) -alkoxy and (C 1 -CU) -AlkQXy in the context of the invention are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -C 4 -alkylthio and (C 1 -C 4 -alkylthio in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms may be mentioned: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and pivaloyl. in the context of the invention are an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkyl amino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di- (C_ L -Cfi) -alkylamino and di- (C I-Ca) alkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of 1 to 6 and Have 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylmethyl, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, JV-tert-butyl N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • Preference is given to an acylamino radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido in the context of the invention represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Preference is given to a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • C4-C7 -Cycloalkenyl and (dVCnVC-cycloalkenyl in the context of the invention represent a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7 or 4 to 6 carbon atoms and one double bond.
  • a cycloalkenyl radical having 4 to 6 carbon atoms is preferred called: cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl,
  • L is (C 1 -C 7 ) -alkanediyl or (C 2 -C 7 ) -alkendiyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of the formula * -L 1 -Q- 2 , in which
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
  • R 6 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series halogen, cyano, nitro, (C r C6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, ( C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 - C 7) cycloalkenyl, (Ci-C 6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C6) alkylthio, (Ci-C6) acyl, amino, mono- (Ci-C 6) -alkylamino, di- (C r C6) alkylamino, and (Ci-C 6) acyl amino stand,
  • (C r C6) alkyl and (Ci-C 6) alkoxy part may be substituted in each case by hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, amino, mono- or di- (C r C 4) alkylamino .
  • R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
  • A is O or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • L is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl or (C 3 -C 7 ) -alkendiyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of formula * -L 1 -Q- 2 , in which
  • L 2 (C r C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or di-substituted by fluorine,
  • R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) cycloalkenyl, (Ci-C 4) - alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-Cs) -acyl, amino, mono- (C r C 4) - alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino and (C 1 -C 4 ) acylamino
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is O or NH
  • L is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of the formula * -L'-OL 2 , in which
  • L 1 and L 2 independently of one another are (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C] -C4) - alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (dC 5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) - are alkylamino, di- (Ci -C 4) alkylamino, and (Ci-C4) -acylamino
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is hydrogen
  • A is O or NH
  • L is a group of the formula * -L 1 -N (CH 3 ) -L 2 , in which
  • L 1 and L 2 independently of one another are (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C 1 -C 4) - alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (dC 5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) - are alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino, and (Ci-C4) -acylamino or
  • n and o are independently of one another the number O, 1 or 2,
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is hydrogen
  • A is O or NH
  • L is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of the formula * -L'-QL 2 , in which
  • L 1 and L 2 independently of one another (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • Q is O or N (CH 3 ),
  • Z is a group of the formula
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 represents a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamines and ethylamino,
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is hydrogen
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • Z is cyano or a group of the formula - [C (O) L-COOR wherein
  • Inert solvents for process steps (II) + (IH) ⁇ (IV), (VI) + (DI) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (IH) ⁇ (VI-2) are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), Dimethyl sul
  • Suitable bases for the process steps (II) + (DDT) ⁇ (IV), (VI) + (HI) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (HT) ⁇ (VI-2) are customary inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, Alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as,
  • the reactions (S) + (HI) ⁇ (TV), (VI) + (HT) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (HI) -> (VI-2) can also be used in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide solution as base and one of the abovementioned hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • the bromination in the process steps (VI-I) ⁇ (VII-I) or (VI-2) ⁇ (VII-2) is preferably in a halohydrocarbon as a solvent, in particular in carbon tetrachloride, in a temperature range from +50 0 C to +100 0 C performed.
  • Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS), optionally with addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AJDB ⁇ ) as initiator.
  • Inert solvents for process steps (VII-I) + (VEI-I) ⁇ (TV) and (VD-2) + (Vm-2) ⁇ (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether di-, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N 1 N'-dimethylpropylene urea (DMPU), N Methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to a mixture of dimethyl sulfoxide and water.
  • Suitable bases for the process steps (VH-I) + (VDI-I) ⁇ (IV) and (VII-2) + (VDI-2) ⁇ (IV) are customary inorganic bases.
  • These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • sodium or potassium carbonate is used.
  • VTI-1) + (Vffl-1) ⁇ (IV) and (V ⁇ -2) + (VHI-2) ⁇ (IV) are generally in a temperature range from + 2O 0 C to +150 0 C, preferably carried out at +50 0 C to +100 0 C.
  • the hydrolysis of the ester or nitrile group Z 1 in process step (IV) ⁇ (IA) is carried out by conventional methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the salts formed by Treat with acid to be converted to the free carboxylic acids.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from +50 0 C to +150 0 C. , preferably carried out at +80 0 C to +120 0 C.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • DMPU dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • phosgene or a phosgene equivalent such as N, N'-carbonyldiimidazole.
  • Suitable inert solvents for the first step of this reaction sequence are in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. Butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether suitable. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step is preferably carried out in an ether, in particular in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • X 2 is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
  • the compounds of the formula (X) can be prepared starting from a compound of the formula (II), (V-I) or (V-2) by base-catalysed reaction with a compound of the formula (XIH)
  • T is hydrogen or a temporary O or N-protecting group
  • reaction sequence (VI) or (V-2) -> (IV-A) the order of the individual process steps, if appropriate, can also be varied (see also the following reaction schemes 2-8).
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension including their subforms, such as idiopathic, familial and, for example, portal hypertension, fibrotic disorders, HTV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension. Thus, they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension as well as pulmonary hypertension associated with chronic obstructive and / or fibrotic lung diseases and pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardial vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • Sivelestat Sivelestat
  • DX-890 Reltran
  • Elafin or in particular those described in WO 03/053930, WO 2004/020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 and WO 2005/082864 described compounds;
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide (VIP);
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or prof ⁇ brinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Lipid metabolism-altering agents by way
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gef ⁇ tinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, Sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gef ⁇ tinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, t
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / DIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • angiotensin AH antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the fat metabolism modifying agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention alone or in combination with one or more of the aforementioned active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial or associated with drugs, toxins or other diseases pulmonary arterial hypertension, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the compounds of the invention or a drug containing at least one of the erf ⁇ nstä built Links.
  • the medicaments to be prepared according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the erf ⁇ ndungswashen compounds in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • parenteral administration amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective To give results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 4O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • the black solid is filtered off, re-slurried three times with water, filtered off with suction again and dried under high vacuum.
  • the solid is dissolved in dichloromethane and column-fed on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 1371 mg (80.6% of theory) of the target compound as a yellow solid.
  • the title compound is accessible in three steps from 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine.
  • 1.0 g (3.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 0.70 g (5.9 mmol) of 6-aminohexanol in 10 ml of DMF are mixed with 1.15 g (8.9 mmol ) DIEA and heated to 120 0 C for 4 h. The reaction is then diluted with ethyl acetate, washed with water and dilute hydrochloric acid, dried and concentrated.
  • the crude product is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm ⁇ 40 mm, 10 ⁇ m, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% -> 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). 249 mg (72% of theory) of the title compound are obtained as a yellowish oil.
  • the crude product thus obtained is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% ⁇ 98% acetonitrile, 50 g). 55 min 98% acetonitrile). 412 mg (77% of theory) of 2 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy ⁇ ethanol are obtained in this manner.
  • Step 2 from 350 mg (0.97 mmol) of the compound from Step 1, 245 mg (61% of theory) of the title compound are obtained in the form of yellow crystals.
  • Example 23 A The title compound is obtained analogously to Example 23 A in two stages from 1,3-propanediol and 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane).
  • the product is stirred for further purification in methanol, filtered off with suction and dried under high vacuum. 32 g of the target product are obtained (55.5% of theory).
  • the aqueous phase is basified with solid sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined ethyl acetate phases are washed once with sat. Wash sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 900 mg (65.2% of theory) of the target compound are obtained.
  • Solution A 10.71 g (267.7 mmol) of 60% sodium hydride are dissolved in 150 ml of abs. Suspended THF and dropwise with cooling with 43.3 ml (276.7 mmol) of P, P-Dimethylphosphonoessigklare- tert. butyl ester added. The mixture is stirred at RT, after about 30 min, a solution is formed.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 2: 1). 60.990 g (89.1% of theory) of the target compound are obtained.
  • reaction solution After cooling to room temperature, the reaction solution is successively rapidly with 250 ml of ice water, twice 250 ml of cold 20% sodium hydroxide solution, again 250 ml of ice water, 250 ml of sat. Sodium chloride solution, 1 N hydrochloric acid and 250 ml of ice water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 6.3 g (59% of theory) of the title compound are obtained.
  • the residue is mixed with 3800 ml of dioxane, 2700 ml of methanol and 3120 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 8000 ml sat. aqueous sodium chloride solution is extracted with 4000 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is back-extracted with 2000 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2000 ml of water and 2000 ml of sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is stirred in 600 ml of diisopropyl ether and filtered.
  • the residue is treated with 1900 ml of dioxane, 1350 ml of methanol and 1560 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 4000 ml of sat. Aqueous sodium chloride solution is mixed with 2,000 ml of acetic acid. acid ethyl ester extracted. The organic phase is washed with 1000 ml of water and 1000 ml sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1).
  • the reaction mixture is poured into 500 ml of ethyl acetate and washed three times with 300 ml of water and once with 300 ml of sat. Sodium chloride solution washed. The organic phase is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). There are obtained 36 g (61% of theory) of the title compound, which are reacted without further characterization.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin- Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.

Description

Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin- Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hyper- tonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode fuhrt. Eine zuneh- mende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe oder >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibi- toren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen Wirkstoffen und an neuen pharmakologischen Therapieprinzipien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, wobei diese neuen Therapien mit den bereits bekannten kombinierbar sein sollten [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Medikament-Medikament-Wechselwirkungen zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisie- rende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur geringem Maße hemmen.
Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/ kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankungen assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale Hypertonie, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allgemein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale Hypertonie (z.B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose, Tumorerkrankungen).
Prostacyclin (PGL.) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der EP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vaso- dilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]. Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine EP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabi- lere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, fuhren. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardio!. 2003, 41 : 2119-2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und zudem über eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation verfügen. Sie stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen dar.
In DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Amino- furo[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Be- handlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. Die Herstellung bestimmter 4-Arninofuropyri- midin-Derivate ist in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 sowie Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 publiziert. In WO 00/75145 werden Verbindungen mit einer bicyclischen Heteroaryl-Kernstruktur als Inhibitoren der Zelladhäsion beansprucht.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyri- midin-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher A für O, S oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (Ci-C7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substi- tuiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe,
L1 (CrC5)-Alkandiyl, welches mit (Ci-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L2 eine Bindung oder (d-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substi- tuiert sein kann,
und
Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4- C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (CrC6)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(CrC6)-alkylamino und (CrC6)-Acyl- amino stehen,
wobei (CrC6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R4 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Erfϊndungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofem die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R7).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-Cs)-AIkVl, (C1-Cs)-AIkVl, (C1-Q)-AIkVl und (C1-CO-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, wo-Butyl, rec.-Butyl, tert. -Butyl, 1-Ethylpropyl, n- Pentyl und n-Hexyl.
(C7-C£)-Alkenyl und (C^-CO-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C2-Q)-AIkJnVl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. (CrC7VAlkandiyl. (CVCO-Alkandiyl. (Ci-CtVAlkandiyl und (CτC7)-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5, 1 bis 3 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl- rest mit 1 bis 5, 1 bis 3 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien ge- nannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1 ,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Pro- pan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-l,5-diyl, Pentan- 2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan- 1,6-diyl.
(CrQ-Alkendiyl und (CvC7)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1- diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen-l,3-diyl, But-l-en-l,4-diyl, But-1- en-l,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl, Buta-l,3-dien-l,4-diyl, Pent-2-en-l,5-diyl, Hex-3-en- 1,6-diyl und Hexa-2,4-dien-l ,6-diyl.
(C1-Cs)-AIkOXy und (C1-CU)-AIkQXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(Ci-CftVAlkylthio und (Cx-C^-Alkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C1-G)-AcVl [(CrC6)-Alkanoyl], (CrCs)-Acyl [(CrC5)-Alkanoyl] und (C1-Cj)-ACyI [(C1-C4)- Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
Figure imgf000010_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C_L-Cfi)-alkylamino und Di-(CI-Ca)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dmiethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, jV-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Figure imgf000011_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Form- amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
Figure imgf000011_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
("C4-C7)-Cycloalkenyl und (dVCnVCvcloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfmdungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher A für O, S oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (Ci-C7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substi- tuiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L1-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3 -Gruppe,
L1 (CrC5)-Alkandiyl,
L2 eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4- C7)-Cycloalkenyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C rC6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acyl- amino stehen,
wobei (CrC6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R4 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für (C3-C7)-Alkandiyl oder (C3-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L1-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe,
L1 (CrC3)-Alkandiyl,
L2 (CrC3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (d-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-Cs)-ACyI, Amino, Mono- (CrC4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R4 für Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl steht, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-L'-O-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe
und
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-Cs)-AIlCyI, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C]-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (d-C5)-Acyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci -C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R4 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für eine Gruppe der Formel *-L1-N(CH3)-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3 -Gruppe
und
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifiuormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (d-C5)-Acyl, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R4 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Vor allem bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe,
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl
und
Q O oder N(CH3) bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Tri- fluormethyl und Methoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamine und Ethylamino steht,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R4 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, können dadurch hergestellt werden, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000019_0001
in welcher R , R , R , n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (HT)
Figure imgf000019_0002
in welcher A, L und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)L-COOR steht, worin
die Zahl O oder 1
und
R7Λ (CrC4)-Alkyl bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (FV)
Figure imgf000019_0003
in welcher A, L, Z1, R1, R2, R3, R4, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (V-I)
Figure imgf000020_0001
in welcher R1, R4, X1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (ET) zu Verbindungen der Formel (VI-I)
Figure imgf000020_0002
in welcher A, L, Z1, R1, R3, R4 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-I)
Figure imgf000020_0003
in welcher A, L, Z , R , R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VHI-I)
Figure imgf000021_0001
in welcher R2 und o die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt
oder
[C] Verbindungen der Formel (V-2)
Figure imgf000021_0002
in welcher R2, R4, X1 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (HT) zu Verbindungen der Formel (VI-2)
Figure imgf000021_0003
in welcher A, L, Z1, R2, R3, R4 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-2)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, L, Z1, R2, R3, R4 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (Vm-2)
Figure imgf000022_0002
in welcher R1 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (IV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I- A)
Figure imgf000022_0003
in welcher A, L, R1, R2, R3, R4, n, o und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (IH) → (IV), (V-I) + (DI) → (VI-I) und (V -2) + (IH) — > (VI-2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dime- thylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II) + (IH) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (EI) —» (VI-2) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (DDT) → (IV), (V-I) + (HI) → (VI-I) und (V-2) + (HT) → (VI-2) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ter/.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (IH) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ben L24, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (HI) = Ν] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere NN-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch - bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (HT) - ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (IH) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Die Verfahrensschritte (II) + (ffl) → (IV), (V-I) + (HI) → (VI-I) und (V-2) + (HI) → (VI-2) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (S) + (HI) → (TV), (V-I) + (HT) → (VI-I) und (V-2) + (HI) — > (VI-2) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysa- tors wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durch-geführt werden.
Die Verfahrensschritte (II) + (ID) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (DI) → (VI-2) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (DI) = N] im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von +500C bis +1500C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (DI) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.
Die Bromierung in den Verfahrensschritten (VI-I) → (VII-I) bzw. (VI-2) → (VII-2) wird vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlormethan, in einem Temperaturbereich von +500C bis +1000C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (ΝBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AJDBΝ) als Initiator.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VEI-I) → (TV) und (VD-2) + (Vm-2) → (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N1N'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (VH-I) + (VDI-I) → (IV) und (VII-2) + (VDI-2) → (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikalium- hydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (VD-I) + (VDI-I) → (IV) und (VD-2) + (VDI-2) — > (TV) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium- (D)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(D)- chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(D)-chlorid und [l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlor- palladium(D)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359- 1469 (2002)]. Die Reaktionen (VTI- 1) + (Vffl-1) → (IV) und (Vπ-2) + (VHI-2) → (IV) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +2O0C bis +1500C, bevorzugt bei +500C bis +1000C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z1 im Verfahrensschritt (IV) → (I-A) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der terΛ-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +00C bis +500C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +800C bis +1200C durchgeführt.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N- Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz ist insbesondere Νatriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysa- tors durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrig- tem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0002
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (DC)
Figure imgf000027_0001
in welcher A, L, R1, R2, R3, R4, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, oder Ether wie Di- ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugs- weise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe der Formel *-L*-Q-L2 steht, worin L1, L2 und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000027_0002
in welcher A, L , Q, R , R , R , R , n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI)
X2— L— Z1 (XI),
in welcher L2 und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X2 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L2 für -CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)
H2C^^Z1 (XS),
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-A)
Figure imgf000028_0001
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R!, R2, R3, R4, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (X) können ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), (V-I) oder (V-2) durch basenkatalysierte Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XIH)
Figure imgf000028_0002
in welcher A, L1, Q und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht,
sowie entsprechend weitere Umsetzung analog zu den zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten [B] bzw. [C] erhalten werden, wobei im Falle der Reaktionssequenz (V-I) bzw. (V-2) — > (IV-A) die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte, falls zweckmäßig, auch variiert werden kann (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 2-8).
Für die Verfahrensschritte (X) + (XI) bzw. (Xu) → (IV-A) und (II) + (XHI) -> (X) finden die zuvor für die Umsetzungen (H) + (HI) → (IV), (V-I) + (ffl) → (VI-I) bzw. (V-2) + (IH) → (VI-2) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IH), (V-I), (VDI-I), (V-2), (VHI-2), (XI), (Xu) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. WO 03/018589; siehe auch Reaktionsschema 1).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000030_0001
POCU
Figure imgf000030_0002
Schema 2
Base / Pd-Katalysator
Figure imgf000031_0001
NaQH
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0004
[x = 2-8]. Schema 3
Figure imgf000032_0001
NaOH
(R = COOMe Me3SiN3 oder COOEt) (R = CN)
Figure imgf000032_0002
[x = 2-8; R = COOMe, COOEt oder CN].
Schema 4
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Hydrolyse
Figure imgf000033_0003
[x = 2-8; R = COOMe, COOEt oder CN]. Schema 5
Figure imgf000034_0001
Schema 6
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Schema 8
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors mit guten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaf- ten. Insbesondere weisen sie eine ausreichend hohe Bioverfugbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation auf.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie einschließlich ihrer Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibroti- sehen Erkrankungen, HTV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Dar- über hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie der mit chronisch-obstruktiven und/oder fibrotischen Lungenerkrankungen assoziierten pulmona- len Hypertonie und der auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführenden pulmonalen Hypertonie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO; • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/ 020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-l-yl- 3- {5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl} -harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid (VIP);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profϊbrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefϊtinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/DIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inbibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmo- nalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie bei- spielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefaßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine der erfϊn- dungsgemäßen Verbindungen.
Die entsprechend der erfϊndungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfϊndungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implan- tat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
Boc tert. -Butoxycarbonyl
Bu Butyl
C Konzentration
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DIEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Fp. Schmelzpunkt
GC Gaschromatographie ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle rac. racemisch
RP reverse phase (Umkehφhase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
LC-MS-. HPLC- und GC-Methoden:
Methode 1 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B -> 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 TLC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A ->• 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — » 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RPl 8e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2 min 65% A — » 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 4O0C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 10 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 11 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (GC):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; kon- stanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
(4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Figure imgf000050_0001
Analog Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] wird zu einer Mischung von 290.0 g (2130 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd und 1.156 g (3.622 mmol) Zinkiodid in 37.5 Liter Benzol bei RT unter Kühlung innerhalb von ca. 5 min eine Lösung von 221.88 g (2236 mmol) Trimethylsilylcyanid in 25 Liter Benzol gegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufrnittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Es werden 442.4 g (88.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 3.76 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+NH0+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.42 (s, IH) 3.81 (s, 3H).
Beispiel 2A
2-Hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon
Figure imgf000050_0002
Gemäß Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] werden 292 ml (2.08 mol) Diisopropylamin in 3.6 Liter 1,2-Dimethoxyethan gelöst und auf -78°C abgekühlt. 826 ml n- Butyllithium-Lösung (2.5 M in n-Hexan, 2.066 mol) werden unterhalb von -600C zudosiert. Die Mischung wird 15 min bei < -600C nachgerührt und dann eine Lösung von 442 g (1.877 mol) (4- Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.41 Liter 1 ,2-Dimethoxyethan bei < -60°C zugetropft. Nach weiterem Rühren für 30 min bei -600C wird eine Lösung von 199.3 g (1.878 mol) Benzaldehyd in 1.4 Liter 1 ,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min bei -600C zugegeben. An- schließend wird das Reaktionsgemisch langsam über 4 h auf RT erwärmt. Man setzt 7 Liter gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 7 Liter Dioxan und 5 Liter Methanol aufgenommen und mit 6 Liter 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, dann werden 3 Liter gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt und das Gemisch mit 6.5 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1.0 Liter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Diisopropylether aufgenommen, vom Unlöslichen abdekantiert und mit Kristallen angeimpft. Die entstehende Suspension wird 2 h bei RT gerührt und die Kristalle dann abgesaugt. Man wäscht mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether und trocknet im Vakuum. Es werden 236.8 g (47.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.23 min
MS (DCI): m/z = 260 (M+NH4)+, 243 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, IH), 4.64 (d, IH), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 3A
2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000051_0001
236 g (974 mmol) 2-Hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon und 83.66 g (1266 mmol) Malonsäuredinitril werden in 470 ml DMF gelöst und unter Eisbad-Kühlung mit 86.6 ml (836.7 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Mischung auf RT erwärmt und noch 4 h bei RT nachgerührt, bevor 2.5 Liter Wasser und einige Impfkristalle zugefügt werden. Nach 30 min wird überstehendes Wasser abdekantiert und durch 1.25 Liter frisches Wasser ersetzt. Die Suspension wird durchgemischt und überstehendes Wasser erneut abdekantiert. Der klebrig-kristalline Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und dann im Vakuum beinahe vollständig eingeengt. Man verrührt den Rückstand mit 730 ml Diisopropylether und lässt die Suspension über Nacht bei RT stehen. Der Feststoff wird dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 211.5 g (57.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.60 min
MS (DCI): m/z = 308 (M+NR,)*, 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
Beispiel 4A
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000052_0001
Zu 1600 ml (16.96 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C 800 ml (21.21 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 211 g (727 mmol) 2-Amino-4-(4- methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 1300C). Nach Abkühlen auf RT wird 2 h bei 100C gerührt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Es werden 135.6 g (58.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.38 min
MS (DCI): m/z = 336 (M+NHU)*, 319 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.3 (br. s, IH), 7.95 (s, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 5A
4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000053_0001
135 g (424 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 675 ml (7241 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung dann zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 2.25 Liter Wasser und 4.05 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55-75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.0 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 134.4 g (94.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.96 min
MS (DCI): m/z = 354 (M+NIL/, 337 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 6A
2-Amino-5 -phenyl-3 -furonitril
Figure imgf000053_0002
Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malon- säuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-braune Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NIL/, 185 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, IH), 4.89 (br. s, IH).
Beispiel 7A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000054_0001
Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C 424.5 ml (11.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5- phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 1300C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropyl- ether versetzt, auf 00C gekühlt und abfϊltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als brauner Feststoff.
HPLC (Methode 1): R, = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.68 (br. s, IH), 8.17 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, IH).
Beispiel 8A
4-ChJor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000055_0001
50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55- 75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 1): R, = 4.67 min
MS: m/z = 231 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 8.84 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 3H).
Beispiel 9A
2-Amino-4-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000055_0002
Zu einer Mischung von 10 g (73.4 mmol) Hydroxyacetophenon und 4.852 g (73.4 mmol) Malon- säuredinitril in 24 ml DMF werden unter Kühlung bei RT 3.78 ml (36.7 mmol) Diethylamin getropft. Die dunkle Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann langsam unter Rühren und Kühlung auf Wasser (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird 30 min bei ca. 100C nachgerührt, abgesaugt, zweimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt und erneut abgesaugt. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Erhalten werden 10.99 g (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-brauner Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R4 = 1.81 min.; m/z = 185 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H).
Beispiel IQA
5-Phenylήαro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000056_0001
108.5 ml (1154 mmol) Essigsäureanhydrid werden auf 00C gekühlt und unter Argon mit 52.2 ml (1384 mmol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird ca. 45 min bei 0°C gerührt und dann 8.5 g (46.2 mmol) 2-Amino-4-phenyl-3-furonitril in Portionen zugegeben. Es entsteht eine dunkle Mischung, die nach 15 min bei 00C eine violette Farbe annimmt. Die Kühlung wird entfernt und die nun blaue Suspension auf RT erwärmt. Nach 15 min wird die Mischung auf Rückfluss (Bad- temperatur 125-1300C) erhitzt, worauf Gasentwicklung einsetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Ηockvakuum getrocknet. Aus dem Rohprodukt werden durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittelgradient: Dichlormethan — » Dichlormethan/Methanol 50:1) ca. 3 g eines tief- dunkelroten bis schwarzen Feststoffs erhalten. Dieser wird in ca. 8 ml Dichlormethan gelöst, mit Diisopropylether gefällt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1.81 g (Reinheit ca. 84%, Ausbeute ca. 15% d. Th.) der Zielverbindung als dunkelroter Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.2 min.; m/z = 211 (M-H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.7 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (d, 2H), 7.50- 7.30 (m, 3H).
Beispiel IIA
4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000057_0001
1.8 g (ca. 6.8 mmol) 5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT mit 9.5 ml (101.8 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und die Mischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwarze Mischung wird auf RT gekühlt und vorsichtig tropfenweise bei <10°C zu einer gut gerührten, auf 00C gekühlten Lösung von 70 ml konz. Ammoniak-Lösung und 50 ml Wasser getropft (pH >9). Nach Ende der Zugabe wird die schwarze Suspension auf RT erwärmt und noch 15 min nachgerührt. Der schwarze Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel säulenfütriert (Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 1371 mg (80.6% d. Th.) der Zielverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.47 min.; m/z = 231(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.90 (s, IH), 8.49 (s, IH), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H).
Beispiel 12A
N-(4,4-Diethoxybutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000057_0002
600 mg (1.78 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 344.7 mg (2.14 mmol) 4-Aminobutyraldehyd-Diethylacetal und 0.465 ml (2.67 mmol) DIEA in 5 ml DMF werden über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) aufgereinigt. Erhalten werden 746 mg (90.7% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 2.87 min.; m/z = 462 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.12 (t, IH), 4.40 (t, IH), 3.35 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H), 1.09 (t, 6H).
Beispiel 13A
4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}butanal
Figure imgf000058_0001
640 mg (1.39 mmol) N-(4,4-Diethoxybutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4- amin werden in 5 ml Aceton gelöst und bei RT mit 1 ml 1 Ν Salzsäure versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Pufferlösung (pH 7) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 2: 1). Erhalten werden 191 mg (35.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.57 min.; m/z = 388 (M+H)+.
Beispiel 14A
6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000058_0002
2.0 g (8.67 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 6.04 ml (34.7 mmol) DIEA in 5 ml DMF werden auf 1600C erhitzt. Man gibt 3.15 g (17.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-
Hydrochlorid hinzu und rührt 4 h bei 1600C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis- wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol versetzt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 1.85 g (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.38 min.; m/z = 340 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.24 (s, IH), 7.98 (br. s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43- 7.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H).
Beispiel 15A
6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000059_0001
1.75 g (5.15 mmol) 6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 5.2 ml Tetrachlormethan vorgelegt. Bei RT werden 1.054 g (5.92 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die Mischung anschließend ca. 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 4:1). Erhalten werden 0.89 g (41.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.64 min.; m/z = 420 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, IH), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H).
Beispiel 16A
6-[(5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000060_0001
500 mg (2.19 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1.51 ml (8.67 mmol) DIEA und 1 ml DMF werden auf 1600C erhitzt und mit 787.6 mg (4.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester- Hydrochlorid versetzt. Nach 4 h bei 16O0C wird die Reaktionsmischung abgekühlt, auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 10:1 — » 3:1) gereinigt. Erhalten werden 470 mg (63.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.43 min.; m/z = 340 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.35 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.55-7.45 (m, 5H), 5.82 (t, IH), 3.49 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H).
Beispiel 17A
6-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000060_0002
Zu einer Mischung von 100 mg (0.295 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 0.3 ml Tetrachlormethan werden bei RT 57.7 mg (0.324 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben. Nach 1 h bei RT wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) aufgereinigt. Erhalten werden 72 mg (58.4% d. Th.) der Ziel- Verbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.52 min.; m/z = 418/420 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 5H), 5.07 (t, IH), 3.57 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H).
Beispiel 18A
6- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} hexannitril
Figure imgf000061_0001
1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 10 ml DMF werden mit 1.15 g (8.9 mmol) DEEA und 0.67 g (5.9 mmol) 6-Aminocapronitril versetzt und 2 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.2 g (98% d. Th.) eines gelben Öls, das als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.87 min.; m/z = 412 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.4 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.4 (br. s, IH), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).
Beispiel 19A
7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptannitril
Figure imgf000061_0002
Die Titelverbindung ist in drei Stufen aus 4-Chlor-5-(4-methoxvphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin zugänglich: 1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 0.70 g (5.9 mmol) 6-Aminohexanol in 10 ml DMF werden mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt und 4 h auf 1200C erhitzt. Der Ansatz wird danach mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril). Man erhält 364 mg (29% d. Th.) 6-{[5-(4- Methoxyphenyl)-6-phenylrurof2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan-l-ol als gelbes Öl, das nach 2 Tagen Stehen erstarrt.
333 mg (0.80 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]arnino}hexan-l- ol und 122 μl (0.88 mmol) Triethylamin werden in Dichlormethan gelöst und bei 00C mit 62 μl (0.80 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt (die Gesamtmenge an Dichlormethan beträgt 20 ml). Nach Rühren über Nacht bei RT wird der Ansatz mit Wasser und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man 400 mg (quant.) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- hexyl-methansulfonat, das als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Eine Mischung von 400 mg (ca. 0.80 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]amino}hexyl-methansulfonat und 526 mg (8.1 mmol) Kaliumcyanid in 20 ml DMF wird über Nacht bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% — > 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält 249 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.90 min.; m/z = 426 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, IH), 7.55 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.0 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). Beispiel 2OA
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexanrutril
Figure imgf000063_0001
850 mg (3.8 mmol) 6-Hydroxyhexannitril [erhalten nach Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001 )] werden in 15 ml DMF gelöst, bei 00C mit 180 mg 60%-igem Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl; ca. 4.5 mmol) versetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.26 g (3.8 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugesetzt und der Ansatz über Nacht bei 1200C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 — » Cyclohexan/Ethylacetat 1 :2) aufgereinigt. Man erhält 1.05 g (68% d. Th.) eines orangefarbenen Öls, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.97 min.; m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.0-7.1 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Beispiel 21A
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000063_0002
1.00 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 10 ml DMF gelöst und mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt. Es werden 0.45 g (5.9 mmol) 3-Aminopro- panol zugegeben und die Mischung dann 2 h lang auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält 671 mg (60% d. Th.) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-l-ol in Form beiger Kristalle.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.13 min.; m/z = 376 (M+H)+.
300 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 werden mit 47 mg (0.89 mmol) Acrylsäurenitril und 57 mg (0.83 mmol) Natriumethylat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird der Ansatz in DMSO aufgenommen und direkt durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält 160 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.43 min.; m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.3 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).
Beispiel 22A
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-(5-aminopentyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000064_0001
1.00 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 5 ml DMF gelöst und mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt. Es werden 1.20 g (5.9 mmol) 5-[(tert.- Butyloxycarbonyl)amino]-l-pentylamin [aus 1,5-Diaminopentan erhältlich gemäß J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004)] zugegeben und die Mischung dann für 3 h auf 800C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält in zwei Fraktionen insgesamt 1.07 g (67% d. Th.) fert.-Butyl-(5- {[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-y]]amino}pentyl)carbamat in Form beiger Kristalle.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.85 min.; m/z = 503 (M+H)+.
380 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 0.4 ml Anisol sowie 5.5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutral gewaschen. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und eingeengt; dieser Vorgang wird dreimal wiederholt. Man erhält 349 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.43 min.; m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.3 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.4 (br. m, IH), 5.1 (m, IH), 3.85 (s, 3H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 2.6 (t, 2H), 1.1-1.57 (m, 6H).
Beispiel 23A
4-[3-(2-Cyanoethoxy)ethoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung von 461 mg (7.4 mmol) Ethylenglykol in 10 ml DMF werden bei 00C 59 mg (1.5 mmol) 60%-iges Natriumhydrid gegeben. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wird 1 h nachge- rührt. Dann werden 0.50 g (1.5 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben und der Ansatz 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/ Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält auf diese Weise 412 mg (77% d. Th.) 2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl- furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}ethanol.
Analog zu Beispiel 21A, Stufe 2 erhält man aus 350 mg (0.97 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 245 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle.
Fp.: 103-1040C
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.84 min.; m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.6 (s, IH), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.7 (t, 2H).
Beispiel 24A
4-[3-(2-Cyanoethoxy)propoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000067_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 23 A in zwei Stufen aus 1,3-Propandiol und 4-Chlor- 5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin erhalten.
Ausbeute: 304 mg (89% d. Th.)
Fp.: 88-89°C
LC-MS (Methode 4): R, = 2.94 min.; m/z = 430 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.6 (s, IH), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).
Beispiel 25A
(4-Ethylyphenyl) [(trimethylsilyl)oxy] acetonitril
Figure imgf000067_0002
600 g (4.47 mol) 4-Ethylbenzaldehyd werden in 5.3 Litern Toluol mit 2.4 g (7.5 mmol) Zinkiodid vermischt. Bei RT werden unter gelinder Kühlung 587.4 ml (4.7 mol) Trimethylsilylcyanid, gelöst in 3.6 Litern Toluol, über ca. 5 min zugegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt, bevor flüchtige Komponenten im Vakuum entfernt werden und der Rückstand an Kieselgel schnell Chromatographien wird (Eluent: Petrolether/Ethylacetat 9:1). Erhalten werden 990 g (94.9% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, IH), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.23 (s, 9H). Beispiel 26A
l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon
Figure imgf000068_0001
290 ml (2.069 mol) Diisopropylamin werden in 3.6 Litern DME gelöst und auf -78°C vorgekühlt. 820 ml (2.05 mol) n-Butyllithium (2.5 M Lösung in Hexan) werden innerhalb von ca. 20 min zugetropft (Temperatur < -600C). Nach 15 min bei -6O0C wird eine Lösung von 435 g (1.864 mol) (4- Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.4 Litern DME zugetropft (Temperatur < -600C). Die Mischung wird 30 min bei -600C nachgerührt, bevor eine Lösung von 189.5 ml (1.864 mol) Benzaldehyd in 1.4 Litern DME zugegeben wird (Dauer ca. 20 min, Temperatur -600C). Die Mischung wird über 4 h auf RT erwärmt, bevor 7 Liter ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 7 Litern Dioxan sowie 5 Litern Methanol gelöst und mit 6 Litern 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor nach Zugabe von 11 Litern ges. Natriumchlorid-Lösung mit 6.5 Litern Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 Litern Diisopropylether gelöst, mit Impfkristallen versetzt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und nach Lagern über 2 Tage bei 4°C wird erneut vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt, mit ca. 100 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beide Feststoffe werden vereinigt, erhalten werden 154.9 g (34% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.55 min.
MS (DCI): m/z = 258 (M+NK»)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, IH), 4.59 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 27A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5 -phenyl-3 -furonitril
Figure imgf000069_0001
Eine Mischung aus 145 g (603 mmol) l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon und 51.8 g (784.4 mmol) Malonsäuredinitril in 2.23 Litern DMF wird auf 00C gekühlt und unter Kühlung mit 53.7 ml (518 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und weitere 4 h gerührt, bevor 1.5 Liter Wasser zugesetzt werden. Nach 30 min wird ein Großteil des Wassers abdekantiert und durch 750 ml frisches Wasser ersetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt, bevor vom klebrigen organischen Rückstand abdekantiert wird. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, trocknet und konzentriert im Vakuum, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Es werden 450 ml Diisopropylether zugesetzt, verrührt und dann über Nacht stehengelassen. Der kri- stalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 98.5 g (56.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 5.10 min.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NK,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 28A
5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000069_0002
770 ml (8.16 mol) Essigsäureanhydrid werden auf 00C gekühlt und unter Kühlung mit 372 ml (10.4 mol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt, bevor 98 g (340 mmol) 2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-furonitril eingetragen werden. Die Mischung wird auf Rückfluss erhitzt (dabei zunehmend starke Gasentwicklung) und 24 h bei Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird etwa 2 h bei 100C gerührt und dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 69.3 g (64.5% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.77 min.
MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.63 (br. s, IH), 8.19 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H).
Beispiel 29A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000070_0001
72 g (227.6 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden in 360 ml (4.6 mol) Phosphoroxychlorid vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird ca. 1 h bei 1200C gerührt, bevor das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf RT dosier-kontrolliert unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 2.2 Litern 25%-iger Ammoniaklösung und 1.2 Litern Wasser getropft wird (pH >9, Temperatur 55-75°C). Die wässrige Mischung wird dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether gewaschen, und nach Abfiltrieren und Trocknen im Hochvakuum erhält man 66.1 g (85.2% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 6): Rt = 5.68 min.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1.36 (t, 3H). Beispiel 3OA
6-Phenylfuro [2,3 -d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000071_0001
110 g (597 mmol) 2-Aimno-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 2100C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)+
HPLC (Methode 1 ): Rt = 3.63 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.20 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
Beispiel 31 A
5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000071_0002
80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 600C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfiltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H). Beispiel 32A
5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000072_0001
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfϊiro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vor- gelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 5.08 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, IH), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).
Beispiel 33A
[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000072_0002
Zu einer Mischung von 500 mg (1.2 mmol) 6-[(5-Brom-6-phenyIfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]- hexansäuremethylester und 112 μl (1.79 mmol) Methyliodid in 1 ml DMF werden bei 00C portionsweise 52.5 mg (1.32 mmol) 60%-iges Natriumhydrid eingetragen. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung auf RT erwärmt. Nach 1 h wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und die abgetrennte wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 472.6 mg (91.2% d. Th.) eines Öls.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.24 min.; m/z = 432/434 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.38 (s, IH), 8.0 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H).
Beispiel 34A
(-)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester
Figure imgf000073_0001
1.5 g (12.7 mmol) (-)-Methyl-D-ß-hydroxyisobutyrat werden in 13 ml Dichlormethan und 2.5 ml (17.8 mmol) Triethylamin vorgelegt, auf 00C gekühlt und mit 4.43 g (15.9 mmol) Triphenyl- methylchlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung für 2 h gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan mehrmals mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1) gereinigt. Erhalten werden 2.81 g des Zielprodukts (61.4% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.98 min.; m/z = 243
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.38-7.20 (m, ca. 15H), 3.63 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.72 (q, IH), 1.05 (d, 3H).
[α]D 20 = -15.5°, c = 0.545, Chloroform.
Beispiel 35A
(-)-(25)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan- 1 -ol
Figure imgf000074_0001
1.4 g (3.88 mmol) (-)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester werden in 5 ml abs. THF gelöst, auf -200C gekühlt und tropfenweise mit 1.94 ml (1.94 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Die Mischung wird 1 h bei -100C gerührt, bevor mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan verdünnt und mit Wasser versetzt wird. Die wäss- rige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Erhalten werden nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 — » 4:1) 0.98 g (75.5% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.85 min.; m/z = 243, 355 (M+Na)+
MS (DCI): m/z = 243, 350 (M+NH*)*
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40-7.24 (m, ca. 15H), 4.38 (t, IH), 3.43-3.37 (m, IH), 3.32- 3.28 (m, IH), 3.01 (dd, IH), 2.83 (dd, IH), 1.84 (m, IH), 0.88 (d, 3H).
[α]D 20 = -30°, c = 0.49, Chloroform.
Beispiel 36A
(-)-{[(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000074_0002
Zu einer Lösung von 800 mg (2.41 mmol) (-)-(25)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-oI in 2 ml Dichlormethan werden 53.2 mg (0.12 mmol) Rhodiumdiacetat [als Dimer Rh2(OAc)4] gegeben. In die kräftig gerührte Suspension wird unter N2-Entwicklung langsam ein Überschuss von Diazoessig- säure-terΛ-butylester (ca. 2 Äquivalente) getropft (Dauer ca. 1 h). Die Reaktionsmischung wird dann mit Dichlormethan verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1) gereinigt. Erhalten werden ca. 1000 mg leicht verunreinigtes Zielprodukt.
MS (DCI): m/z = 464 (M+NK,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (dd, IH), 3.35 (dd, IH), 2.98 (dd, IH), 2.88 (dd, IH), 1.98 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 0.89 (d, 3H).
[α]D 20 = -6.6°, c = 0.505, Chloroform.
Beispiel 37A
(+)-{[(2R)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-fert.-butylester
Figure imgf000075_0001
900 mg (ca. 2.02 mmol) (-)-{[(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-&?rt.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan und 0.5 ml Methanol gelöst und zunächst bei 00C, dann bei RT portionsweise mit einem Überschuss (ca. 3 Äquivalente) wasserfreiem Zinkbromid versetzt. Die Mischung wird 2-3 h bei RT gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan zweimal mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1) werden 257 mg des Zielprodukts isoliert (ca. 62% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 222 (M+NH*)*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.40 (t, IH), 3.95 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.77 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 0.85 (d, 3H).
[α]D 20 = +10.5°, c = 0.525, Chloroform.
Beispiel 38A
(+)-(25)-2-Methyl-3 -(trityloxy)propansäuremethylester
Figure imgf000076_0001
10.33 g (87.5 mmol) (+)-Methyl-L-ß-hydroxyisobutyrat werden in 10 ml Dichlormethan und 14.2 ml (174.9 mmol) Pyridin vorgelegt, auf 00C gekühlt und mit 1.07 g (8.7 mmol) DMAP und dann unter Eiskühlung mit 30.5 g (109 mmol) Triphenylmethylchlorid, gelöst in Dichlormethan, ver- setzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung 5 h gerührt, bevor nach Verdünnen mit reichlich Dichlormethan nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden in Methanol verrührt und nach Abfiltrieren im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 25.36 g des Ziel- produkts (41.4% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 378 (M+NK,)+
[α]D 20 = +6.4°, c = 0.555, Chloroform.
Beispiel 39A
(+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-ol
Figure imgf000076_0002
23 g (63.8 mmol) (+)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester werden in 100 ml abs. THF gelöst, auf -200C abgekühlt und tropfenweise mit 31.9 ml (31.9 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminumhydrid in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 10 min bei -100C nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig bei ca. 00C mit ges. Ammoniumchlorid- Lösung versetzt wird. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 11.16 g der Zielverbindung (52.6% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 7.40-7.25 (m, ca. 15H), 4.39 (t, IH), 3.43-3.38 (m, IH), 3.32- 3.28 (m, IH), 3.02 (dd, IH), 2.82 (dd, IH), 1.84 (m, IH), 0.88 (d, 3H).
[α]D 20 = +25.1°, c = 0.575, Chloroform.
Beispiel 40A
(-)-{[(2i?)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester
Figure imgf000077_0001
Zu einer Suspension von 5.0 g (15.0 mmol) (+)-(2i?)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-l-ol und 0.332 g (0.75 mmol) Rhodium(II)acetat-Dimer in 25 ml trockenem Dichlormethan werden unter kräftigem Rühren bei 00C 3.4 ml (33.1 mmol) Diazoessigsäureethylester getropft. Nach Ende der Zugabe wird noch 5 min bei 00C gerührt, dann auf RT erwärmt und weitere 2.5 h bei RT nachgerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromato- graphie an Silicagel (Eluent: Cylohexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 5.18 g der Zielverbindung (79.7% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 436 (Mt-NH4)*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.10 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.48 (dd, IH), 3.38 (dd, IH), 2.98 (dd, IH), 2.40 (dd, IH), 1.98 (m, IH), 1.18 (t, 3H), 0.90 (d, 3H).
[α]D 20 = -0.9°, c = 0.47, Chloroform.
Beispiel 41A
(-)- {[(2£)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy} essigsäureethylester
Figure imgf000078_0001
2.75 g (6.58 mmol) (-)-{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 300 mg 10%-igem Pd/C versetzt und bei RT 3 h unter einer Wasserstoff- Atmosphäre (Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite und engt das aufgefangene Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Filtration an Silicagel (Eluent: Cylohexan/Ethylacetat 7:1 -> 4:1) gereinigt. Erhalten werden 1.05 g der Zielverbindung (90.6% d. Th.).
1H-NIVIR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.40 (t, IH), 4.12 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (dd, IH), 3.38- 3.32 (m, IH), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.20 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α]D 20 = -12.4°, c = 0.50, Chloroform.
Beispiel 42A
3-[( 1 iS)-2-Benzyloxy- 1 -methylethoxy]propansäure-ter/.-butylester
Figure imgf000078_0002
Eine Mischung von 20 g (120.3 mmol) (+)-(£)- l-Benzyloxy-2-propanol und 123 g (962 mmol) ter/.-Butylacrylat wird auf 00C gekühlt und in mehreren Portionen mit 962 mg (24 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 10 min bei 00C gerührt, bevor vorsichtig mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung versetzt wird. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum, dann im Hochvakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 30: 1) gereinigt. Erhalten werden 18.4 g der Zielverbindung (51.9% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.61-3.58 (m, IH), 3.40 (dd, IH), 3.32 (dd, IH), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
Beispiel 43A
(+)-3-[(lS)-2-Hydroxy-l-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester
Figure imgf000079_0001
18.1 g (61.5 mmol) 3-[(lS)-2-Benzyloxy-l-methylethoxy]propansäure-ter/.-butylester werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 1.96 g 10%-igem Pd/C versetzt und bei RT 2 h unter einer Wasserstoff- Atmosphäre (Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite und engt das aufgefangene Filtrat im Vakuum ein. Erhalten werden 13.8 g der Zielverbindung als Rohprodukt, das nicht weiter gereinigt wird (ca. 92% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 222 (M+NK,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 4.50 (t, IH), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, ca. 2H), 3.27- 3.21 (m, IH), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
[α]D 20 = +15.0°, c = 0.49, Chloroform.
Beispiel 44A
6-Oxo-heptansäuremethylester
Figure imgf000079_0002
10 g 6-Oxoheptansäure (69.4 mmol) werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzu und rührt 1.5 h unter Rückfluss. Danach wird eingeengt. Man nimmt in Dichlormethan auf und wäscht einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase und engt ein. Man erhält 10.1 g (91.1% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.67 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 4H).
Beispiei 45A
(+/-)-6-Hydroxy-heptansäuremethylester
Figure imgf000080_0001
10 g (63.2 mmol) 6-Oxo-heptansäuremethylester werden in 50 ml Methanol vorgelegt. Dazu gibt man portionsweise 1.196 g (31.6 mmol) Natriumborhydrid. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird noch für 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Danach wird eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und zweimal mit Di- chlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phasen und engt ein. Man erhält 7.9 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.83-3.75 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.19 (d, 3H).
Beispiel 46A
[(3R)-3-Hydroxybutyl]oxy-essigsäure-tert-butylester
Figure imgf000080_0002
1.0 g (11.1 mmol) (3/?)-Butan-l,3-diol wird in 20 ml THF bei 00C vorgelegt. Man tropft 5.55 ml (11.1 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 30 min bei 00C. Dann werden 2.27 g (11.65 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben. Man rührt 30 min bei 00C, läßt dann auf RT kommen und rührt noch 1 h nach. Danach wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Man extrahiert noch einmal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt durch Chroma- tographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:2). Man erhält 730 mg (32.2% d. Th.) der Zielverbindung, welche laut 1H-NMR (Doublett bei 1.18 ppm) ca. 10% des Regioisomers [( 17?)-3-Hydroxy- 1 -methylpropyl]oxy} essigsäure-terf. -butylester enthält.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.11-4.02 (m, IH), 3.96 (d, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (d, 3H). Beispiel 47A
(2R)-l-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylniro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-2-ol
Figure imgf000081_0001
und
(2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-l-ol
Figure imgf000081_0002
5.648 g (74.23 mmol) (27?)-Propan-l,2-diol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 4.165 g (37.11 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Dann wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 5.00 g (14.85 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Danach läßt man auf RT kommen und rührt noch 3 h nach. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht einmal mit ges. Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Bei dem Isolat handelt es sich laut 1H-NMR um ein Gemisch der beiden Titelverbindungen. Man erhält zusammen 3.56 g (63.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.71 min (single peak); m/z = 377 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (2x s, 2x IH), 7.62 (m, 2x 2H), 7.42 (m, 2x 2H), 7.31 (m, 2x 3H), 6.97 (m, 2x 2H), 5.31 (m, Ix IH), 4.48 (dd, Ix IH), 4.14 (dd, Ix IH), 4.01 (m, Ix IH), 3.39 (2x s, 2x 3H), 3.72 (m, Ix IH)5 3.55 (m, Ix IH), 1.31 (d, Ix 3H), 1.15 (d, Ix 3H).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden analog zur oben aufgezeigten Synthese hergestellt. Man geht entsprechend von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin bzw. von 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin aus und verwendet (25)-Propan-l,2-diol bzw. (2i?)-Propan-l,2-diol:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0002
Beispiel 51A
1 -[Benzyl(methyl)amino]aceton
Figure imgf000084_0001
12.118 g (100 mmol) N-Methylbenzylamin werden mit 16.584 g (120 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol vorgelegt. Man tropft 11.103 g (120 mmol) Chloraceton hinzu und rührt über Nacht unter Rückfluss. Danach wird auf RT abgekühlt, vom Salz abfiltriert und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) und erhält 9.0 g (50.8% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Beispiel 52A
(+/-)-l-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol
Figure imgf000085_0001
8.00 g (45.13 mmol) l-[Benzyl(methyl)amino]aceton werden in 40 ml Methanol vorgelegt. Dazu gibt man bei RT portionsweise unter Rühren 854 mg (22.57 mmol) Natriumborhydrid. Man rührt 30 min bei RT und anschließend weitere 30 min unter Rückfluss nach. Man engt ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 7.80 g (81.9% d. Th.) der Zielverbindung ohne weitere Aufreinigung.
1H-NMR (400 MHz5 CDCl3): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.90-3.80 (m, IH), 3.66 (d, IH), 3.43 (d, IH), 2.33 (dd, IH), 2.31 (dd, IH), 2.21 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).
Beispiel 53A
(+/-)-N-Benzyl-2-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methyl- propan-1-amin
Figure imgf000085_0002
1.878 g (8.91 mmol) (+/-)- l-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol werden unter Argon in 20 ml THF vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 4.5 ml (8.91 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazen- base P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 00C abgekühlt. Man gibt 2.00 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimi- din hinzu und rührt 1 h bei RT. Man verdünnt danach mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Die wässrige Phase wird noch einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 85:15) und erhält 1.71 g (60.0% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 8): R1 = 1.88 min.; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.50 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.32-7.15 (m, 8H), 6.86 (d, 2H), 5.65-5.57 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 2.62 (dd, IH), 2.43 (dd, IH), 2.10 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).
Beispiel 54A
(+/-)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-l-amin
Figure imgf000086_0001
500 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) werden unter Argon in 100 ml Methanol vorgelegt. Man gibt 1.7 g (3.55 mmol) (+/-)-N-Benzyl-2-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}-N-methylpropan-l-amin sowie 2.5 ml Essigsäure hinzu und hydriert bei RT unter Normaldruck. Nach 2 h filtriert man über Kieselgur und engt ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetat-Phasen werden verworfen. Man stellt die wässrige Phase mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 900 mg (65.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R1 = 1.57 min.; m/z = 390 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (s, IH), 7.63 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
Beispiel 55A
(+)-teAl-Butyl{[l,5-dimethylhex-4-en-l-yl]oxy}diphenylsilan
Figure imgf000087_0001
50 g (390.0 mmol) (ά/?)-6-Methyl-5-hepten-2-ol werden in 500 ml Dichlormethan vorgelegt. Dazu gibt man 53.10 g (779.9 mmol) Imidazol und 2.382 g (19.50 mmol) 4-Dimethylaminopyridin. Man kühlt auf 0°C und tropft 117.91 g (429.0 mmol) tert.-Butyldiphenylchlorsilan hinzu. Man entfernt die Kühlung, lässt auf RT kommen und rührt eine Stunde bei RT nach. Man gibt 250 ml Dichlormethan hinzu und wäscht zweimal mit jeweils 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silica- gel (Laufmittel: Petrolether/Ethylacetat 95:5) gereinigt. Man erhält 135.0 g (94.4% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 6H), 5.00-4.95 (t, IH), 3.88-3.80 (m, IH), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]D 20 = +20.2°, c = 0.689, Methanol.
Beispiel 56A
(+)-(2£)-6-{[?erϊ.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}hept-2-ensäure-ter/.-butylester
Figure imgf000087_0002
22.20 g (60.55 mmol) (+)-ter/.-Butyl{[l,5-dimethylhex-4-en-l-yl]oxy}diphenylsilan werden mit 165 mg (1.96 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 240 ml Dichlormethan vorgelegt und auf -78°C abgekühlt. Man leitet bei -78°C Ozon-Gas ein, bis eine schwache bläuliche Färbung der Lösung vorliegt. Man gibt dann 47.376 g (762 mmol) Dimethylsulfϊd hinzu, lässt auf RT kommen und rührt noch eine Stunde bei RT nach. Danach werden 27.352 g (72.66 mmol) Triphenylphos- phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Das Gemisch wird dann eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) und erhält 25.1 g (95.4% d. Th.) der Zielverbindung. Laut 1H-NMR liegt ein E/Z- Verhältnis von >10:l vor.
MS (DCI): m/z = 456 (M+NK,)*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.67 (d, 4H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.82-6.73 (dt, IH), 5.65 (d, IH), 3.91-3.82 (m, IH), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]D 20 = +22.5°, c = 0.520, Methanol.
Beispiel 57A
(2E, öΛ)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-/er/. -butylester
Figure imgf000088_0001
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure- tert. -butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5Λ)-5- methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. TΗF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAΗ in TΗF getropft. Die Lösung wird 1 h bei -78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gerei- nigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Iso- meren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NΗ,)" 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 6.70 (dt, IH), 5.73 (d, IH), 4.44 (d, IH), 3.58 (m, IH), 2.28- 2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 58A
(+)-6- { [tert . -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} heptansäure-tert. -butylester
Figure imgf000089_0001
149.0 g (339.64 mmol) (+)-(2£)-6-{[terf.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}hept-2-ensäure-tert. -butylester werden in 1000 ml Ethanol bei RT unter Argon vorgelegt. Man gibt 15.0 g Palladium/Kohle (20%-ig, wasserfeucht) hinzu und hydriert unter Normaldruck bei RT. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Ansatz über Kieselgur und engt ein. Man erhält 142.0 g (95.0% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 458 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 4H), 7.43-7.33 (m, 6H), 3.87-3.80 (m, IH), 2.12 (t, 2H), 1.53-1.20 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]D 20 = +14.7°, c = 0.7925, Methanol.
Beispiel 59A
(-)-6-Hydroxyheptansäure-tert. -butylester
Figure imgf000089_0002
Methode 1:
141.0 g (319.94 mmol) (+)-6-{[terf.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}heptansäure-tert. -butylester werden in 280 ml THF vorgelegt. Man tropft 479.90 ml (479.90 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutyl- ammoniumfluorid in THF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man versetzt dann mit 4000 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung und stellt mit Zitronensäure auf einen pH- Wert von etwa 3-4 ein. Man extrahiert zweimal mit jeweils 2000 ml Ethylacetat und wäscht die vereinigten Ethylacetat-Phasen einmal mit 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung. Man trocknet über Magne- siumsulfat, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 7:3). Es werden 50.2 g (77.5% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
MS (DCI): m/z = 220 (NH-NH4)*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, IH), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D 20 = -6.8°, c = 1.073, Methanol.
Methode 2:
32.2 g (160.8 mmol) (2£,6R)-6-Hyclroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfütriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
[α]D 20 = -21°, c = 0.118, Chloroform.
Beispiel 6OA
(+)-l - { [ 5 -(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } propan-2-ol
Figure imgf000090_0001
500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden mit 2 ml DMF, 223 mg (2.97 mmol) (£)-(+)- l-Amino-2-propanol und 768 mg (5.94 mmol) NN-Diiso- propylethylamin versetzt. Man erhitzt 2 h auf 1000C und lässt anschließend auf RT abkühlen. Man trennt das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhält 230 mg (41.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.25 min.; m/z = 376 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, IH), 3.32 (m, IH), 1.15 (d, 2H).
[α]D 20 = +3.0°, c = 0.298, Methanol.
Beispiel 61A
(-)-l-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-2-ol
Figure imgf000091_0001
1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden mit 5 ml DMSO, 446 mg (5.94 mmol) (#>(-)- l-Amino-2-propanol und 2.07 ml (11.88 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin versetzt. Man erhitzt 2 h auf 1000C und lässt anschließend auf RT abkühlen. Man gießt danach auf ein Eis-Wasser-Gemisch und lässt das Eis auftauen. Man dekantiert die wässrige Phase ab, verdünnt die organische Phase mit Dichlormethan und wäscht einmal mit Wasser. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.10 g (98.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.25 min.; m/z = 376 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (t, IH), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, IH), 3.32 (m, IH), 1.15 (d, 2H).
[α]D 20 = -3.1°, c = 0.455, Methanol. Beispiel 62A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropan-l-ol
Figure imgf000092_0001
1.546 g (14.85 mmol) 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 833 mg (7.42 mmol) Kalium-fert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Danach wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Man läßt auf RT kommen und rührt 30 min bei RT nach. Danach versetzt man mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.20 g (99.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.99 min.; m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.57 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.52 (t, IH), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 0.69 (s, 6H).
Beispiel 63A
(+)-4-(Trityloxy)butan-2-ol
Figure imgf000092_0002
18.560 g (205.94 mmol) (R)-(-)-l,3-Butandiol werden in 260 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 27.092 g (267.72 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf 00C und gibt langsam 57.987 g (208.00 mmol) Chlortriphenylmethan hinzu. Man lässt auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT nach. Man versetzt dann mit 12.9 ml Methanol und rührt für 30 min. Man wäscht zweimal mit Wasser, zweimal mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Lauftnittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -> 2:1) gereinigt. Man erhält 60.990 g (89.1% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 350 (M+Ntt,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.40-7.30 (m, 12H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.32 (d, IH), 3.80- 3.70 (m, IH), 3.10-2.97 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.00 (d, 3H).
[α]D 20 = +24.2°, c = 0.520, Chloroform.
Beispiel 64A
(-)-[{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}(diphenyl)methyl]benzol
Figure imgf000093_0001
10.997 g (274.95 mmol) Natriumhydrid werden in 150 ml DMF bei RT vorgelegt. Man gibt 60.937 g (183.29 mmol) (+)-4-(Trityloxy)butan-2-ol hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Man kühlt auf 00C und versetzt mit 62.704 g (366.59 mmol) Benzylbromid. Man gibt danach weitere 50 ml DMF hinzu, lässt auf RT kommen und rührt über Nacht. Man versetzt vorsichtig mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 5:1 — > 1:1) gereinigt. Man erhält 71.750 g (92.6% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 440 (M+NH^ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.23 (m, 18H), 7.16 (d, 2H), 4.48 (d, IH), 4.31 (d, IH), 3.73-3.66 (m, IH), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
[α]D 20 = -10.8°, c = 0.500, Chloroform.
Beispiel 65A
(-)-3 -(Benzyloxy)butan- 1 -ol
Figure imgf000094_0001
71.750 g (169.79 mmol) (-)-[{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}(diphenyl)methyl]benzol werden mit einem Gemisch aus Wasser/Essigsäure/Methanol (3:4:3) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Man gibt dann Wasser hinzu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt. Man filtriert den Feststoff über eine Fritte ab, wäscht dreimal mit Cyclohexan, verwirft den Feststoff und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 -> 4:1) gereinigt. Man erhält 21.97 g (71.8% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 190 (M+NH_,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.35-7.24 (m, 5H), 4.52 (d, IH), 4.39 (d, IH), 4.33 (t, IH), 3.65-3.58 (m, IH), 3.52-3.45 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, IH), 1.57-1.48 (m, IH), 1.13 (d, 3H).
[α]D 20 = -65.7°, c = 0.530, Chloroform.
Beispiel 66A
(-)-4-{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}-5-(4-methoxyphenyl)- 6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000095_0001
802 mg (4.45 mmol) (3R)-3-(Benzy\oxy)butan-\-o\ werden unter Argon in 10 ml THF vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 2.30 ml (4.45 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2- tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT. Danach wird wieder auf 00C abgekühlt. Man gibt 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt über Nacht bei RT. Dann wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger
Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) und erhält 1.16 g (81.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.70 min.; m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.52 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.22 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, IH), 1.88-1.82 (m, IH), 1.79-1.71 (m, IH), 1.12 (d, 3H).
[α]D 20 = -79.0°, c = 0.455, Methanol.
Beispiel 67A
(-)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol
Figure imgf000095_0002
1.0 g (2.08 mmol) (-)-4-{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 100 mg Palladium/Kohle (10%-ig) versetzt. Man hydriert bei Normaldruck und RT ca. 5 h bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird anschließend über Celite abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 — » 1:1) und erhält 675 mg (83.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.78 min.; m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.73-4.67 (m, IH), 4.46-4.40 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, IH), 2.20 (br. s, IH), 1.83- 1.76 (m, IH), 1.75-1.68 (m, IH), 1.16 (d, 3H).
[α]D 20 = -60.0°, c = 0.5305, Methanol.
Beispiel 68A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-l-ol
Figure imgf000096_0001
1.13 g (14.85 mmol) 1 ,3-Propandiol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 833 mg (7.42 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT. Danach wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Dann läßt man auf RT kommen und rührt noch 2 h nach. Man verdünnt mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 → 1:1). Es werden 772 mg (69.0% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 9): R, = 3.47 min.; m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 1.90 (quin, 2H).
Beispiel 69A
1 -[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol
Figure imgf000097_0001
Analog einer Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70] wird eine Mischung von 10.0 g (73.5 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd, 9.0 ml (13.5 g, 96.2 mmol) Bromnitromethan, 53.9 g (661.0 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.0 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol am Wasserabscheider bei 1600C für 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 1:1) chromatographiert. Es werden 9.6 g (59% d. Th.) der Zielverbin- düng erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.52 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 7OA
5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000097_0002
Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080] wird eine Suspension von 10.1 g (47.4 mmol) l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol und 5.8 g (52.2 mmol) 4,6- Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol zehn Minuten bei 85°C gerührt. Anschließend werden 15.6 ml (15.9 g, 104.3 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Es wird 15 h bei dieser Temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufinittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril verrührt und filtriert. Es werden 2.3 g (20% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.57 min.; m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 71A
4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000098_0001
Eine Suspension von 10.0 g (41.3 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml Toluol wird mit 14.5 ml (13.6 g, 90.8 mmol) NN-Diethylanilin versetzt und auf 1000C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.2 ml (7.0 g, 45.4 mmol) Phosphorylchlorid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 1000C gerührt. Danach werden weitere 1.2 ml (2.0 g, 13 mmol) Phosphorylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut für 22 h bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung nacheinander schnell mit 250 ml Eiswasser, zweimal je 250 ml kalter 20%-iger Natronlauge, erneut 250 ml Eiswasser, 250 ml ges. Natriumchlorid-Lösung, 1 N Salzsäure sowie 250 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 6.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.28 min.; m/z = 261 (M+Η)+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.86 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 72A
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000099_0001
7.1 g (27.2 mol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin werden in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 5.9 g (32.7 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid sowie 9.4 g (68.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand wird dreimal in je 50 ml Wasser verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 4.1 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.47 min.; m/z = 370 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H).
Beispiel 73A
6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000099_0002
4.1 g (11.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester werden bei Raumtemperatur in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2.2 g (12.2 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluss gerührt, dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es werden 4.8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.65 min.; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).
Beispiel 74A
2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)ethanon
Figure imgf000100_0001
441 ml (1.10 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 156 ml (1.11 mol) N,N-Diisopropylamin in 1937 ml 1,2-Dimethoxyethan in dem Maße zugetropft, dass die Temperatur -60°C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Tem- peratur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 236 g (1.00 mol) (4-Methoxyphenyl)[(tri- methylsilyl)oxy]acetonitril [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] in 753 ml 1,2-Di- methoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 128 g (1.00 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 753 ml 1 ,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 3800 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 3800 ml Dioxan, 2700 ml Methanol sowie 3120 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 4000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2000 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2000 ml Wasser und 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Diisopropylether verrührt und filtriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit- tels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in Diisopropylether/Petrolether (1 :1) verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 94 g (80% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 11): R, = 4.59 min.; m/z = 261 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89- 6.86 (m, 2H), 6.19 (d, IH), 4.69 (s, IH), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 75A
2-Amino-5 -(2-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3 -furonitril
Figure imgf000101_0001
84 g (0.32 mol) 2-(2-Fluoφhenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon und 32 g (0.48 mol) Malonsäuredinitril werden in 153 ml THF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eis- kühlung 49 ml (36 g, 0.36 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 1000 ml Essigsäureethylester wird die organische Phase fünfmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI- trat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 70:1, dann Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. 37 g (0.11 mol) an dabei zurückgewonnenem 2-(2- Fluoφhenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon werden nach obiger Vorschrift erneut mit 14 g (0.03 mol) Malonsäuredinitril und 21 ml (15 g, 0.15 mol) Triethylamin in 67 ml THF umgesetzt. Es werden insgesamt 70 g (52% Reinheit, 36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH2), 3.74 (s, 3H). Beispiel 76A
6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000102_0001
436 ml Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 268 ml Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 70 g (0.12 mol) 2-Amino-5-(2- fluoφhenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril in 100 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und das
Gemisch 24 h bei 1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Öl- pumpenvakuum bei 500C eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Düsopropylether unter Eis- kühlung 30 min verrührt, filtriert, mit 70 ml Düsopropylether gewaschen und im Vakuum getrock- net. Es werden 23.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min.
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH,)*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.19 (d, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
Beispiel 77A
4-Chlor-6-(2-fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000102_0002
Ein Gemisch aus 20 g (0.06 mol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin- 4(3H)-on in 78 ml Sulfolan und 11 ml (18 g, 0.12 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Eiskühlung in ein Gemisch aus 1000 ml Wasser und 100 ml 25%-ige wässrige Ammoniak- Lösung getropft. Der bei 100C ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird erneut in 700 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Diisopropylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 18 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhal- ten.
ΗPLC (Methode 1): Rt = 5.03 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.90 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 78A
1 -(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon
Figure imgf000103_0001
217 ml (0.54 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 77 ml (56 g, 0.55 mol) N^V-Diisopropylamin in 960 ml 1 ,2-Dimethoxyethan so zugetropft, dass die Temperatur -600C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 116 g (0.50 mol) (4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]aceto- nitril [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] in 373 ml 1 ,2-Dimethoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 64 g (0.50 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 373 ml 1 ,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 1900 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1900 ml Dioxan, 1350 ml Methanol sowie 1560 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 2000 ml Essig- säureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser und 1000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in 80 ml Diisopropylether und 240 ml Petrolether verrührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 50 g (85% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min.
MS (DCI): m/z = 276 (M+NR,)*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, IH), 4.64 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 79 A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluoφhenyl)-3-furonitril
Figure imgf000104_0001
50 g (0.19 mol) l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon und 17 g (0.25 mol) Malonsäuredinitril werden in 93 ml DMF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 17 ml (12 g, 0.12 mol) Diethylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird nach 30 min Rühren die wässrige Phase abdekantiert. Durch erneute Zugabe von 500 ml Wasser und erneutes Dekantieren erhält man einen öligen Rückstand, der in Essigsäureethylester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand enthält laut DC-Analyse (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 4:1) noch l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluoφhenyl)-2-hydroxyethanon. Der Rückstand wird daher nach obiger Vorschrift in 90 ml DMF erneut mit 5.5 g (0.08 mol) Malonsäuredinitril und 10 ml (7 g, 0.10 mol) Diethylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Essigsäureethylester gegeben und dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 300 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Es werden 36 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt wer- den.
Beispiel 80A
5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000105_0001
280 ml (2.97 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 140 ml (3.71 mol) Amei- sensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 36.0 g (0.12 mol) 2-
Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluoφhenyl)-3-furonitril hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei
1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Ölpumpenvakuum bei
50°C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Diisopropylether bei -100C 30 min lang verrührt, abfiltriert, mit 50 ml eisgekühltem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 20.6 g (86% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
ΗPLC (Methode 1): R, = 4.65 min.
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.20 (s, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 81A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000106_0001
Eine Suspension von 20.0 g (0.06 mol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)füro[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 330 ml Wasser und 610 ml 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung getropft, wobei ein Temperaturanstieg auf 55-65°C beobachtet wird. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach zweimaliger Extraktion mit je 500 ml Dichlormethan wird die organische Phase mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Petrolether verrührt, abfϊltriert, mit eisgekühltem Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 18.7 g (90% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.14 min.; m/z = 353 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.91 (s, IH), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 82A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropan-l-ol
Figure imgf000106_0002
Eine Lösung von 2.68 g (29.7 mmol) 2-Methylpropan-l,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1,2-Dimeth- oxyethan und 15 ml Wasser wird bei 700C mit 4.8 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 202 mg (0.59 mmol) Tetra-/i-butylammoniumhydrogensulfat und 2.0 g (5.94 mmol) 4- Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 7O0C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol verrührt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 1.26 g (54% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.73 min.; m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.58 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 4.48 (t, OH), 4.34 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, IH), 0.72 (d, 3H).
Beispiel 83A
(2R,3/?)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol
Figure imgf000107_0001
Eine Lösung von 1.34 g (14.8 mmol) (2RJR)-Butan-2,3-diol in 20 ml Toluol, 7 ml 1 ,2-Dimethoxy- ethan und 7 ml Wasser wird bei 700C mit 2.4 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 101 mg (0.30 mmol) Tetra-π-butylammoniumhydrogensulfat und 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor- 5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol verrührt, filtriert und das Filtrat mittels prä- parativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.60 g (50% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.95 min.; m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.29 (dt, IH), 4.71 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, IH), 1.13 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
Beispiel 84A
(2R)- 1 -[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol
Figure imgf000108_0001
Ein Gemisch aus 3.5 g (21.2 mmol) (2R)-l-(Benzylamino)propan-2-ol [F.L. Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454], 1.85 ml (2.0 g, 23.3 mmol) einer 35%-igen wässrigen Formaldehyd-Lösung und 3.6 ml (4.4 g, 95.3 mmol) Ameisensäure wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird mit 45%-iger Natronlauge zunächst neutralisiert und dann ein pH- Wert von
9 eingestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je
10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 3.08 g (78% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.85 min.; m/z = 180 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.21 (m, 5H), 4.28 (d, IH), 3.81-3.72 (m, IH), 3.48 (q, 2H), 2.24 (dq, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 85A
(2R)-N-Benzyl-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-l- amin
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 600 mg (3.35 mmol) (2i?)-l-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol in 7 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 167 mg (4.18 mmol) Natriumhydrid (als 60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren werden eine Lösung von 1177 mg (3.51 mmol) 4- Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 8 ml THF sowie 62 mg (0.17 mmol) Tetra-/2-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge- trocknet und filtriert. Das Fütrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Cyclo- hexan/Essigsäureethylester/Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1, 2:1, 1 :1, dann Essigsäureethylester). Man erhält 1366 mg (83% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.08 min.; m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.57 (s, IH), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, IH), 3.36 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H).
Beispiel 86A
(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-l- ammomumformiat
Figure imgf000110_0001
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 1.45 g (3.04 mmol) (2/?)-N-Benzyl-2-{[5-(4-ethyl- phenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-l-amin in 20 ml 4.4%-iger methanolischer Ameisensäure wird mit 0.50 g (4.70 mmol) Palladium Black versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren über einen Millipore-Filter und mehrmaligem Waschen mit Methanol/Wasser wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/Methanol aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Aceto- nitril) gereinigt. Man erhält 1.03 g (77% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.79 min.; m/z = 388 (M-HCO2H+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 6 = 8.60 (s, IH), 8.18 (s, HCOCT), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.48-5.40 (m, IH), 4.22-2.93 (br. s, H2N+), 2.86-2.82 (m, IH), 2.72- 2.62 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H).
Beispiel 87A
4-{[(2£)-2-Hydroxypropyl]amino}buttersäure-terr.-butylester
Figure imgf000110_0002
Eine Lösung von 936 mg (12.46 mmol) (25)-l-Aminopropan-2-ol in 10 ml THF wird mit 2583 mg (18.69 mmol) Kaliumcarbonat, 2780 mg (12.46 mmol) 4-Brombuttersäure-ter£-butylester sowie 184 mg (0.50 mmol) Tetra-w-butylammoniumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Salze wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Di- chlormethan/Methanol/35%-ige wässrige Ammoniak-Lösung 9:1 :0.1) chromatographiert. Es werden 810 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
GC-MS (Methode 12): R, = 4.73 min.; m/z = 172 (M-CH3CHOH)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 4.39 (br. s, OH), 3.67-3.59 (m, IH), 3.38-3.20 (br. s, NH), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.60 (quin, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
Beispiel 88A
4- { [(25)-2-Hydroxypropyl] (methyl)amino} buttersäure-tert . -butylester
Figure imgf000111_0001
Eine Lösung von 350 mg (1.61 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl]amino}buttersäure-terf. -butylester in 10 ml Methanol wird mit 0.62 ml (670 mg, 7.81 mmol) 35%-iger wässriger Formaldehyd- Lösung und 101 mg (1.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 30 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es werden 323 mg (81 % d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
GC-MS (Methode 12): R, = 4.57 min.; m/z = 186 (M-CH3CHOH)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.16 (d, IH), 3.71-3.62 (m, IH), 2.29 (t, 2H), 2.23-2.18 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
Beispiel 89A
4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}pentan-2-ol
Figure imgf000111_0002
Eine Lösung von 4.64 g (44.54 mmol) Pentan-2,4-diol in 75 ml Toluol, 27 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 25 ml Wasser wird bei 70°C mit 7.9 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 302 mg (0.89 mmol) Tetra-/j-butylammoniumhydrogensulfat und 3.00 g (8.91 mmol) 4-Chlor-5-(4- methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril verrührt, filtriert und das Filtrat an Kieselgel (Laufinittel: Dichlormethan/Methanol) chromatographiert. Es werden 2.37 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.81 min.; m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = [8.57, s, IH], 8.56 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, IH), [5.38-5.30, m, IH], 4.46 (d, OH), [4.39, d, OH], 3.82 (s, 3H), [3.81, s, 3H], 3.69-3.60 (m, IH), [3.46-3.37, m, IH], 1.77-1.70 (m, IH), 1.47-1.41 (m, IH), [1.28, d, 3H], 1.26 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [0.93, d, 3H].
Beispiel 9OA
2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutan-l-ol
Figure imgf000112_0001
Eine Lösung von 1974 mg (14.93 mmol) 2-ter/.-Butylpropan-l,3-diol in 25 ml Toluol, 8 ml 1,2- Dimethoxyethan und 8 ml Wasser wird bei 700C mit 2.7 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 101 mg (0.30 mmol) Tetra-«-butylammoniumhydrogensulfat und 1000 mg (2.99 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol verrührt, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 275 mg (21% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): R, = 4.55 min.; m/z = 431 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.53 (dd, IH), 4.45 (dd, IH), 4.40 (t, IH), 3.45-3.41 (m, IH), 3.30-3.25 (m, IH), 2.68 (q, 2H), 1.39-1.34 (m, IH), 1.29 (t, 3H), 0.67 (s, 9H).
Beispiel 91A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol
Figure imgf000113_0001
Ein Gemisch aus 2.68 g (29.70 mmol) (2R,55)-Butan-2,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1,2-Dimeth- oxyethan und 15 ml Wasser wird bei 700C mit 4.8 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.20 g (0.60 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.00 g (5.94 mmol) 4- Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 1.26 g (54% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R, S/ 5,R)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.81 min.; m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01-7.00 (m, 2H), 5.21-5.16 (m, IH), 4.68 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, IH), 1.19 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Beispiel 92A
(+/-)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-l-ol
1.014 g (9.65 mmol) 2-Methoxypropan-l,3-diol werden in 20 ml THF vorgelegt. Man gibt 542 mg (4.825 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT. Dann wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 650 mg (1.93 mmol) 4-Chlor'5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin in 10 ml THF innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt man auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird mit terA-Butylmethylether und Wasser verdünnt. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit teA-t-Butylmethylether nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein- geengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufrnittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 7:3) und erhält so 587 mg (74.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.53 min.; m/z = 407 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.53 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, IH), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
Beispiel 93A
6-{[(7φ-l-Phenylethyl]aπuno}heptansäuremethylester
Figure imgf000114_0002
8.80 g (55.63 mmol) 6-Oxoheptansäure und 6.741 g (55.63 mmol) (7?;-(+)-l-Phenylethylamin werden zusammen bei RT in 100 ml Toluol vorgelegt. Man gibt eine katalytische Menge (ca. 50 mg) p-Toluolsulfonsäure hinzu und erhitzt über Nacht unter Rühren am Wasserabscheider. Man engt danach teilweise ein, filtriert einige feste Bestandteile mit Hilfe eines Papierfilters ab und engt das Filtrat dann vollständig ein. Der Rückstand wird in 170 ml Methanol gelöst. Man gibt ca. 1.7 g Raney-Nickel (wasserfeucht) hinzu und hydriert 48 h bei 4 bar. Anschließend wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Laufinittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) und erhält so 4.15 g (48.5% d. Th.) der Ziel- verbindung, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt wird.
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000116_0001
1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 0.78 g (5.94 mmol) 6-Aminohexansäure und 1.5 ml DIEA in 10 ml DMF werden über Nacht bei 1200C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra- phiert (Laufrnittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 → 1 :2). Es werden 560 mg (43.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.62 min.; m/z = 432 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br. s, IH), 8.31 (s, IH), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.08 (t, IH), 3.87 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 4H).
Beispiel 2
7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäure
Figure imgf000116_0002
Die Titelverbindung wird auf analoge Weise zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von 55.1% d. Th. erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.72 min.; m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.33 (s, IH), 7.48-7.43 (m, 4H)5 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.04 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 2H).
Beispiel 3
6- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure Natriumsalz
Figure imgf000117_0001
200 mg (0.464 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säure werden bei RT in 0.75 ml Methanol, 0.5 ml THF und einigen Tropfen Wasser gelöst und mit 0.464 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 5 min gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 221 mg der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.34 min.; m/z = 432 (M-Na+2H)+
1H-NMR (300 MHz5 DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 5.04 (t, IH), 3.88 (s, 3H), 1.72 (t, 2H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H).
Beispiel 4
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl]furo[2,3-d]pyrimidm-4-amin
Figure imgf000117_0002
1.00 g (2.4 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexannitril, 4.19 g (26.3 mmol) Trimethylsilylazid und 0.91 g (3.6 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 50 ml Toluol werden über Nacht bei 800C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 μm; Aceto- nitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 10% Acetonitril, 3-50 min 10% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Die vereinigten Produktfraktionen werden aus Diethylether kristallisiert und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 500C getrocknet. Es werden 598 mg (54% d. Th.) der Titel- Verbindung als nahezu weiße Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.22 min.; m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 16 (br. s, IH), 8.3 (s, IH), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (m, 2H).
Beispiel 5
(2£)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-hex-2-ensäuremethyl- ester
Figure imgf000118_0001
Zu einer Suspension von 21.6 mg Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, ca. 0.539 mmol) in 2 ml THF werden bei RT 0.095 ml (0.588 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester getropft. Die Mischung wird 1 h nachgerührt und anschließend werden 190 mg (0.49 mmol) 4-{[5-(4-Methoxy- phenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}butanal eingetragen. Man rührt über Nacht bei RT und verdünnt die Mischung dann mit Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Aus dem Rohprodukt wird die Zielverbindung mittels zweifacher präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 23.4 mg (10.8% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 2): R, = 2.65 min.; m/z = 444 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.33 (s, IH), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.85 (dd, IH), 5.84-5.78 (m, IH), 5.68 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.17- 2.10 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H).
Beispiel 6
(2^-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-hex-2-ensäure Natriumsalz
Figure imgf000119_0001
19 mg (0.043 mmol) (2£)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- hex-2-ensäuremethylester werden in 0.5 ml THF vorgelegt und bei RT mit 0.43 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 24 h bei RT gerührt, dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas 1 N Natronlauge versetzt und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 9 mg (46.5% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.51 min.; m/z = 429 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.3 (s, IH), 7.48-7.3 (m, 7H), 7.12 (d, 2H), 6.20 (dd, IH), 5.58 (d, 2H), 5.60 (t, IH), 3.85 (s, 3H), 1.95 (q, 2H), 1.52 (m, 2H).
Beispiel 7
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000120_0001
0.098 g (0.23 mmol) 7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptan- nitril, 0.41 g (3.5 mmol) Trimethylsilylazid und 86 mg (0.25 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 5 ml Toluol werden über Nacht bei 800C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser aufge- nommen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril). Es werden 61 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.30 min.; m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 16 (br. s, IH), 8.3 (s, IH), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.15 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.85 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 4H).
Beispiel 8
6-[(5,6-Diphenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester
Figure imgf000120_0002
55 mg (0.131 mmol) 6-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester, 0.131 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (0.26 mmol), 4.6 mg (0.006 mmol) Bis(tri- phenylphosphin)palladium(π)chlorid und 20 mg (0.164 mmol) Phenylboronsäure werden unter Argon in 0.4 ml DMSO 1 h lang bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 35 mg (64.1% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 3.01 min.; m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.34 (s, IH), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, IH), 3.60 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Beispiel 9
6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pjτimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000121_0001
50 mg (0.12 mmol) 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester, 0.12 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (0.24 mmol), 4.2 mg (0.006 mmol) Bis(tri- phenylphosphin)palladium(π)chlorid und 20.3 mg (0.149 mmol) p-Toluolboronsäure werden unter Argon in 0.4 ml DMSO 1 h lang bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Aetonitril) und nachfolgender Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat) aufgereinigt. Es werden 38.1 mg (74.2% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.15 min. ; m/z = 430 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (s, IH), 7.48-7.30 (m, 10H), 5.01 (t, IH), 3.58 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 2H).
Beispiel 10
6-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäure
Figure imgf000121_0002
27.5 mg (0.066 mmol) 6-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 0.1 ml Methanol, 0.05 ml THF und einem Tropfen Wasser gelöst und mit 0.09 ml 2.5 M Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 25 mg (96.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.51 min.; m/z = 402 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 12.0 (br. s, IH), 8.35 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, IH), 3.39 (q, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Beispiel 11
6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000122_0001
30 mg (0.07 mmol) 6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure- methylester werden in 0.1 ml Methanol, 0.05 ml THF und einem Tropfen Wasser gelöst und mit 0.1 ml 2.5 M Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 28 mg (96.5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.70 min.; m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.0 (br. s, IH), 8.33 (s, IH), 7.48-7.30 (m, 10H), 4.99 (t, IH), 3.38 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (t, 2H), 1.46-1.37 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Beispiel 12
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexansäureethylester
Figure imgf000123_0001
Zu einer Mischung von 300 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin und 214 mg (1.34 mmol) 6-Hydroxyhexansäureethylester in 1.0 ml THF und 0.7 ml DMF werden bei RT in Portionen 42.8 mg Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl, ca. 1.07 mmol) eingetragen. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, bevor Dichlormethan und Wasser zugesetzt werden. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach präpa- rativer RP-HPLC 120.9 mg (29.5% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.25 min.; m/z = 461 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.57 (s, IH), 7.56 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.18 (m, 5H).
Beispiel 13
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexansäure
Figure imgf000123_0002
103 mg (0.224 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexan- säureethylester werden in 2 ml THF gelöst und bei RT mit 2.2 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Es werden 23.2 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): R4 = 2.73 min.; m/z = 433 (M+H)+.
Beispiel 14
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{[5-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl]oxy}-furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000124_0001
1.00 g (2.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexannitril, 0.79 g (3.2 mmol) Di-n-butylzinnoxid und 3.68 g (32 mmol) Trimethylsilylazid in 44 ml Toluol werden über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wird 1 ml Ethylenglykol zugesetzt, 1 h unter Rück- fluss gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Die vereinigten Produktfraktionen werden aus Diethylether kristallisiert. Man erhält 372 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als beige Kristalle.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.39 min.; m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = ca. 16-14 (breit, IH), 8.6 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (t, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 2H).
Beispiel 15
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4- amin
Figure imgf000124_0002
137 mg (0.32 mmol) 5<4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]- pyrimidin-4-amin, 552 mg (4.8 mmol) Trimethylsilylazid und 119 mg (0.48 mmol) Di-n-butylzinn- oxid werden in 10 ml Toluol über Nacht bei 800C gerührt. Der Ansatz wird danach abgekühlt und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch RP- HPLC (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Aceto- nitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril) gereinigt. Man erhält 48.6 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.44 min.; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 16.0 (br. s, IH), 8.35 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).
Beispiel 16
3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propoxy)propansäure
Figure imgf000125_0001
160 mg (0.37 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]- pyrimidin-4-amin werden in 6 ml konz. Salzsäure zum Sieden erhitzt und 7 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Mehrfache Reinigung des Rückstands durch RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/ Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril) sowie Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: Ethylacetat -» Ethyl- acetat/Methanol 5:1) ergibt ein Öl, welches in heissem Ethylacetat gelöst wird. In der Hitze wird bis zur Trübung mit Diisopropylether versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank erhält man einen gelblichen Feststoff, der in Dichlormethan aufgenommen wird. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand mit Diethylether verrührt. Auf diese Weise werden 7.1 mg (4.3% d. Th.) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten, welches nach einiger Zeit wieder ölig wird.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.42 min.; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.35 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 4H, teilweise verdeckt durch H2O), 2.1 (t, 2H), 1.6 (m, 2H).
Beispiel 17
(5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)amino(oxo)methyl- acetat
Figure imgf000126_0001
150 mg (0.37 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-(5-aminopentyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- amin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 00C werden 50 mg (0.41 mmol) Oxalsäuremethylesterchlorid und 72 mg (0.56 mmol) DDEA gleichzeitig langsam hinzugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Mag- nesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch RP- HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Analogix- Kartusche F12M, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Man erhält 47.8 mg (26% d. Th.) der Titel- Verbindung als farblosen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R1 = 2.60 min.; m/z = 489 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.9 (m, IH), 8.30 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.1 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 3.1 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H). Beispiel 18
(5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6φhenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)aniino(oxo)essigsäιire
Figure imgf000127_0001
30 mg (0.06 mmol) (5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6φhenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)- amino(oxo)methylacetat werden in 3 ml Dioxan gelöst und mit 0.12 ml 1 N Natronlauge versetzt.
Anschließend wird 1 h lang bei 500C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 26.5 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.10 min.; m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.75 (m, IH), 8.30 (s, IH), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.05 (m, IH), 3.85 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 3.05 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H).
Beispiel 19
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]ethoxy}furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000127_0002
180 mg (0.43 mmol) 4-[3-(2-Cyanoethoxy)ethoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin, 749 mg (6.5 mmol) Trimethylsilylazid und 161 mg (0.65 mmol) Di-n-butylzinnoxid werden in 10 ml Toluol über Nacht bei 800C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Methylen- chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% -» 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält einen beigen Schaum, der zur Entfernung von organischen Zinnverbindungen in 10 ml Toluol gelöst und mit 1 ml Ethylenglykol versetzt wird. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril) ergibt 82.6 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung als beigen Schaum.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.38 min.; m/z = 459 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.55 (s, IH), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.0 (t, 2H).
Beispiel 20
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]propoxy}furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000128_0001
200 mg (0.47 mmol) 4-[3-(2-Cyanoethoxy)propoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin, 804 mg (7.0 mmol) Trimethylsilylazid und 174 mg (0.70 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 10 ml Toluol werden über Nacht bei 800C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-50 min 5% → 98% Acetonitril, 50-55 min 98% Acetonitril). Man erhält einen beigen Schaum, der zur Entfernung von organischen Zinnverbindungen in 10 ml Toluol gelöst und mit 1 ml Ethylenglykol versetzt wird. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0-3 min 5% Acetonitril, 3-34 min 5% → 98% Acetonitril, 34-38 min 98% Acetonitril) ergibt 46 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung als beigen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.62 min.; m/z = 473 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.0 (br. s, IH), 8.55 (s, IH), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H2O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).
Allgemeine Vorschrift A: Palladium-katalvsierte Arylierung von 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-dlpyri- midin-Derivaten
Zu einer Lösung von 1.0 eq. 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-hexansäure- methylester in DMSO (ca. 3 mol/1) werden bei RT nacheinander 1.2 bis 1.5 eq. der entsprechenden Arylboronsäure, ca. 2.0 eq. Natriumcarbonat (als 2 M wässrige Lösung) sowie ca. 5 mol-% Bis(tri- phenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3-18 h bei Temperaturen von 70-900C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Zielprodukt direkt aus der Reaktionslösung durch RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Falls erforderlich, kann eine weitere Aufreinigung durch Chromatographie an Silicagel erfolgen (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol- oder Cyclohexan/Ethylacetat-Gemische).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
(m,
Figure imgf000130_0001
(m,
Figure imgf000131_0001
Allgemeine Vorschrift B: Hydrolyse von Methylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung des Methyl esters in THF oder THF/Methanol (1:1) (Konzentration ca. 0.05 bis
0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt:
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A (Beschreibung siehe oben) aus den entsprechenden 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- und Phenylboronsäure-Derivaten hergestellt:
Figure imgf000136_0001
δ
Figure imgf000137_0001
δ (q,
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0002
Beispiel 45
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl](methyl)amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000139_0001
200 mg (0.463 mmol) [(5-Brom-6-phenyIfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino]hexansäure- methylester werden in 1.25 ml DMSO und 0.125 ml Methanol gelöst. Unter Argon werden bei RT nacheinander 16.2 mg (0.023 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 127 mg (0.925 mmol) Kaliumcarbonat und 105.4 mg (0.694 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure zugegeben. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 3 h auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Es werden 133.9 mg (63% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.85 min.; m/z = 460 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, IH), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.07 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (m, ca. 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 2H). Beispiel 46
6-({5-[4-(Ethylamino)phenyl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäuremethylester
Figure imgf000140_0001
29.2 mg (0.068 mmol) 6-({5-[4-Aminophenyl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidm-4-yl}arnino)hexan- säuremethylester werden in 0.5 ml Acetonitril mit 14 μl (0.102 mmol) Triethylamin vorgelegt und bei 450C in einer geschlossenen Apparatur über einen Zeitraum von 12 h portionsweise mit einem Überschuss Iodethan versetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Dichlor- methan verdünnt, nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohproduktgemisch werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 6.2 mg der Zielverbindung isoliert (19.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.96 min.; m/z = 459 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.30-7.21 (m, ca. 5H), 6.73 (d, 2H), 4.83 (t, IH), 3.88 (br. s, IH) 3.68 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H).
Beispiel 47
(+)-{[(25)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}- essigsäure-Zerf.-butylester
Figure imgf000140_0002
85 mg (0.416 mmol) (+)-{[(2R)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-terf.-butylester werden in 2 ml abs. THF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.21 ml (0.416 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach 10 min bei 00C werden 126.7 mg (0.378 mmol) 4-Chlor-5-(4- ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben, und die Mischung wird 10 min bei 00C und weitere 2 h bei RT gerührt. Dann wird Wasser zugegeben, mit 1 N Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt werden durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) 125.1 mg des Zielprodukts isoliert (65.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 9): R, = 4.88 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[α]D 20 = +11°, c = 0.255, Chloroform.
Beispiel 48
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}- essigsäureethylester
Figure imgf000141_0001
Eine Lösung von 670.3 mg (2.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 441 mg (2.5 mmol) (-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy} essigsäureethylester in 5.5 ml abs. THF wird auf 00C gekühlt und mit 2.4 ml (2.4 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Va- kuum. Aus dem Rohprodukt werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) 107.6 mg des Zielprodukts erhalten (65.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R, = 3.36 min.; m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.31 (d, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19-3.11.(m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.98 (m, IH), 1.22 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α]D 20 = -17.1°, c = 0.52, Chloroform.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B (Hydrolyse von Methyloder analog Ethylestern) aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt:
Figure imgf000142_0001
δ
(m,
Figure imgf000143_0001
δ
(t, (s,
Figure imgf000144_0001
(m,
Figure imgf000145_0001
Beispiel 61
(+)-{[(21S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}- essigsaure
Figure imgf000146_0001
120 mg (0.239 mmol) {[(2S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2- methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 2.0 ml Dichlormethan bei RT mit zunächst 0.46 ml TFA behandelt. Die Mischung wird bei RT ca. 4 h lang gerührt und dabei portionsweise mit mehr TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum eingeengt und das Zielprodukt nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) isoliert. Es werden 106.8 mg (96.1% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.98 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 8.58 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.30 (m, ca. 2H), 3.89 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.95 (m, IH), 1.24 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α]D 20 = +12.8°, c = 0.41, Chloroform.
Beispiel 62
(-)- {[(2R)-3- {[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -2-methylpropyl]oxy} - essigsaure
Figure imgf000146_0002
85.3 mg (0.18 mmol) (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2- methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 1 ml THF gelöst und mit 0.9 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 3.5 h bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-EQPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 18.3 mg des Zielprodukts isoliert (22.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 9): R, = 4.02 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, IH)5 7.54 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, IH), 1.21 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[α]D 20 = -18.5°, c = 0.585, Chloroform.
Beispiel 63
(+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester
Figure imgf000147_0001
1.902 g (11.9 mmol) (+/-)-6-Hydroxyheptansäuremethylester werden unter Argon in 20 ml THF vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 6 ml (11.9 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazen- base P2-ter£.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 00C abgekühlt. Man gibt 2.00 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimi- din zu und rührt anschließend 1 h bei RT nach. Man verdünnt mit Wasser, stellt mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat- Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silica- gel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.38 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.12 min.; m/z = 461 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.50 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.35-5.26 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.15 (m, 2H). Beispiel 64
(+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-^r/.-butyl- ester
Figure imgf000148_0001
9.010 g (44.54 mmol) (+/-)-6-Hydroxyheptansäure-ter£-butylester werden unter Argon in 100 ml THF vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 15.117 g (44.54 mmol) Phosphazenbase P2-Ethyl hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 00C abgekühlt. Man fügt 10.00 g (29.69 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt anschließend über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronen- säure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 9:1). Man erhält 11.4 g (76.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.53 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.49 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.36-5.27 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.12 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:
Das oben erhaltene Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; Fluss: 25 ml/min; Detektion: 260 nm;
Injektionsvolumen: 1500 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 98% iso-Hexan / 2% 2-Propanol]. Aus
11.4 g des Racemats erhält man so 3.9 g (7.76 mmol) (+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro-
[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester (Beispiel 65) und 4.8 g (9.45 mmol) (-)-6-
{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-?erf.-butylester (Bei- spiel 66). Beispiel 65
(+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-ferΛ-butylester (Enantiomer 1)
Figure imgf000149_0001
HPLC: Rt = 11.76 min; ee >99.5% [Säule: Daicel AD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/ Isohexan 3:97; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 250 nm].
Beispiel 66
(-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-fer/.-butylester (Enantiomer 2)
Figure imgf000149_0002
HPLC: R, = 14.00 min; ee > 98.9% [Säule: Daicel AD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/ Isohexan 3:97; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 250 nm].
Alternativ kann (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure- terΛ-butylester durch Reaktion von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin mit (-)-6-Hydroxyheptansäure-ter/.-butylester hergestellt werden:
Eine Lösung von 5.50 g (27.19 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 10 ml DMF wird unter Argon auf 00C abgekühlt und unter Eiskühlung mit 1.054 g (26.36 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird ca. 20 min zwischen 00C und RT gerührt. Danach werden nach erneutem Abkühlen auf 00C 5.549 g (16.47 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt, bevor Wasser zugegeben und mit 1 N Salzsäure neutral gestellt wird. Die Mischung wird mit Dicnlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 10:1). Erhalten werden 4.68 g der Zielverbindung (56.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 3.33 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.56 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.29 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H).
[α]D 20 = -61.4°, c = 0.55, Chloroform.
Beispiel 67
(+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000150_0001
Methode 1:
Darstellung ausgehend von (+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy } heptansäuremethylester :
1.38 g (3.0 mmol) (+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} heptansäuremethylester werden in 40 ml THF vorgelegt. Man gibt 30 ml 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man fügt dann ca. 40 ml 1 M Salzsäure bis zu einem pH von ca. 2 zu, verdünnt mit etwas Wasser und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 1.34 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung. Methode 2:
Darstellung ausgehend von (+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy} heptansäure-f ert . -butylester :
800 mg (1.59 mmol) (+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- heptansäure-tert. -butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 2.5 ml Trifluoressig- säure hinzu und rührt 2 h bei RT. Man engt danach ein, versetzt den Rückstand mit Petrolether und läßt das Produkt kristallisieren. Man gibt dann noch etwas tert.-Butylmethylether hinzu, verrührt einige Minuten und saugt dann über eine Fritte ab. Man erhält 640 mg (89.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.71 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.55 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.31-5.25 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.22-1.05 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:
1.330 g (+/-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure wer- den in 240 ml Ethanol warm gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 1000 μl; Temperatur: 300C; Eluent: 50% isoHexan / 50% Ethanol + 0.2% Eisessig + 1% Wasser] (siehe Beispiel 68 und 69).
Beispiel 68
(+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000151_0001
[α]D 20 = +86.2°, c = 0.630, Methanol.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.68 min.; m/z = 447 (M+H)+. Beispiel 69
(-)-6- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer I)
Figure imgf000152_0001
[α]D 20 = -79.5°, c = 0.520, Methanol.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)+.
Alternativ lässt sich (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylniro[2,3-d]pyrimidm-4-yl]oxy}heptan- säure durch Esterspaltung von (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pvrimidin-4-yl]- oxy}heptansäure-/ert.-butylester herstellen:
9.24 g (18.38 mmol) (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure-tert.-butylester werden bei RT in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 25 ml TFA versetzt. Nach 2 h bei RT wird die Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mehrmals mit Wasser und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 5:1 → 2:1, dann Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 + 0.5% Essigsäure). Produkthaltige Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird erneut in Dichlormethan aufgenommen und mehrmals mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 6.89 g der Zielverbindung (83.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 4.10 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.98 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.29 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.21- 1.08 (m, 2H).
[α]D 20 = -70.8°, c = 0.685, Chloroform. Beispiel 70
(-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-Natriumsalz
Figure imgf000153_0001
893 mg (2.0 mmol) (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure werden mit 5.0 ml demineralisiertem Wasser (Millipore-Ionenaustauscher) versetzt. Man gibt 2.0 ml (2.0 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird für einige Minuten im Ultraschallbad behandelt. Man setzt 50 ml demineralisiertes Wasser hinzu, filtriert einmal durch einen Papierfilter und wäscht den Filter mit 10 ml demineralisiertem Wasser nach. Man setzt dem Filtrat weitere 200 ml demineralisiertes Wasser zu und lyophilisiert über Nacht. Man erhält 935 mg (99.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.55 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.21-1.06 (m, 2H).
[α]D 20 = -32.0°, c = 0.145, Dimethylsulfoxid.
Beispiel 71
(-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-Bisethanolamin- salz
Figure imgf000154_0001
26.8 mg (0.060 mmol) (-)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- heptansäure werden mit 250 μl demineralisiertem Wasser (Millipore-Ionenaustauscher) versetzt. Man gibt 6.3 mg (0.060 mmol) 2,2'-Iminodiethanol hinzu und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird für einige Minuten im Ultraschallbad behandelt. Man gibt einige Tropfen Dioxan hinzu, lyophilisiert dann über Nacht und erhält 33.0 mg (99.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.55 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H)5 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, 4H), 2.61 (t, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45- 1.35 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.22-1.06 (m, 2H).
[α]D 20 = -36.0°, c = 0.325, Dimethylsulfoxid.
Beispiel 72
(+/-)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester
Figure imgf000154_0002
717 mg (4.48 mmol) (+/-)-6-Hydroxyheptansäuremethylester wird unter Argon in 10 ml THF vorgelegt und auf O0C abgekühlt. Man gibt 2.25 ml (4.48 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazen- base P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 00C abgekühlt. Man fügt 1.0 g (2.99 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidm hinzu und rührt anschließend über Nacht bei RT nach. Man verdünnt mit Wasser, stellt mit 10%- iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Laufinittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1). Man erhält 640 mg (46.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.44 min.; m/z = 459 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (s, IH), 7.64 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 5.35-5.26 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 2.76-2.67 (q, 2H), 2.21 (dd, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.32- 1.22 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H).
Beispiel 73
(+/-)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000155_0001
1.38 g (3.0 mmol) (+/-)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säuremethylester werden in 25 ml THF vorgelegt. Man gibt 13.8 ml 1 N Natronlauge zu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat und gibt dann 1 M Salzsäure bis zu einem pH- Wert von ca. 2 hinzu. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 600 mg (98.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.32 min.; m/z = 445 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, IH), 2.76-2.58 (q, 2H), 2.24 (dd, 2H), 1.59-1.49 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 2H). Trennune der Enantiomere:
600 mg (+/-)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6φhenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäιire werden in 20 ml 2-Propanol / 20 ml iso-Hexan gelöst und das Racemat durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 400 μl; Temperatur: 400C; Eluent: 80% isoHexan / 20% 2-Propanol + 0.2% TFA + 1% Wasser] (siehe Beispiel 74 und 75).
Beispiel 74
(+)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (£'«α/j//o/ner J)
[α]D 20 = +83.4°, c = 0.580, Methanol.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.28 min.; m/z = 445 (M+H)+.
Beispiel 75
(-)-6- {[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 2)
[α]D 20 = -81.3°, c = 0.520, Methanol.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.17 min.; m/z = 445 (M+H)+.
Beispiel 76
{[f'-?i?j-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure- tert.-butylester
Figure imgf000156_0001
55 mg (2.23 mmol) {[f3i?,)-3-Hydroxybutyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester (welcher zu ca. 10% {[(7/y-3-Hydroxy-l-methylpropyl]oxy}essigsäure-terf.-butylester enthält) werden unter Argon in
5 ml THF vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 1.15 ml (2.23 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-ter/.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 00C abgekühlt. Man fügt 500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin zu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit Wasser, stellt mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat- Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt. Man erhält 450 mg (60.1% d. Th.) der Zielverbindung. Als Nebenprodukt werden 75 mg (9.0% d. Th.) (-)-{[(lR)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropyl]oxy}essigsäure-^rf.-butylester isoliert (siehe Beispiel 77).
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.15 min.; m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.51 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.53-5.45 (m, IH), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 3H).
Beispiel 77
(-)-{[(li?)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropyl]- oxy } essigsäure-tert. -butylester
Figure imgf000157_0001
Die Titelverbindung wird als Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 76 erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.26 min.; m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.52 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, IH), 1.95-1.83 (m, IH), 1.79-1.69 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.099 (d, 3H).
[α]D 20 = -96.8°, c = 0.380, Methanol. Beispiel 78
(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure
Figure imgf000158_0001
350 mg (0.69 mmol) {[(3R;-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfιiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- butyl]oxy}essigsäure-ter£-butylester werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 1.75 ml TFA hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Man erhält 110 mg (35.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.67 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (s, IH), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.52 (m, IH), 3.96 (d, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
[α]D 20 = -79.6°, c = 0.42, Acetonitril.
Beispiel 79
(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropyl]oxy}- essigsaure
Figure imgf000158_0002
45 mg (0.089 mmol) (-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l- methylpropyl]oxy}essigsäure-terf.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 250 μl TFA hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagel-Dickschichtplatte (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Man erhält 8 mg (21.5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.65 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.49 (s, IH), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.58-4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, IH), 1.92-1.81 (m, IH), 1.81-1.71 (m, IH), 1.11 (d, 3H).
[α]D 20 = -77.1°, c = 0.370, Methanol.
Auf analoge Weise werden die folgenden beiden Verbindungen erhalten:
Beispiel 80
(-)- {[3- {[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pvrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy} essigsaure
Figure imgf000159_0001
500 mg (0.99 mmol) {[f3i?>3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]- oxy}essigsäure-ter£.-butylester werden analog zur oben beschriebenen Synthesevorschrift mit TFA umgesetzt. Man erhält 447 mg (92.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.00 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.49 (s, IH), 7.60 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, 2H)5 5.52-5.43 (m, IH), 3.97-3.87 (dd, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.28 (d, 3H).
[α]D 20 = -94°, c = 0.530, Methanol. Beispiel 81
(-)-{[3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure-terf.- butylester
Figure imgf000160_0001
800 mg (2.39 mmol) {[(3/?j-3-Hydroxybutyl]oxy}essigsäure-fert.-butylester (welches zu ca. 10% {[(7Λ/)-3-Hydroxy-l-methylpropyl]oxy}essigsäure-?er?. -butylester enthält) werden analog zur oben beschriebenen Synthesevorschrift mit 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin umgesetzt. Man erhält 690 mg (57.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.35 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.50 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.50-5.41 (m, IH), 3.71 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.30 (d, 3H).
[α]D 20 = -90.7°, c = 0.370, Acetonitril.
Beispiel 82
(+)-3-[2- { [5-(4-Methoxyρhenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} - 1 -methylethoxy]propan- säure-terf.-butylester
Figure imgf000160_0002
Eine Suspension von 2.548 g (7.57 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin und 1.70 g (8.32 mmol) (+)-3-[(lS)-2-Hydroxy-l-methylethoxy]propansäure-/e^.-butylester in 8 ml DMF wird auf 00C abgekühlt und portionsweise über 30 min mit 272 mg (6.81 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Danach werden 0.5 ml abs. THF zugefügt, und die Mischung wird 10 min bei 00C gerührt, bevor etwas Essigsäure zugesetzt und die Mischung auf Wasser gegeben wird. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt kann entweder durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — > 8:1) oder durch präparative RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt werden. Es werden 2.27 g (59.5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.27 min.; m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H)5 4.38-4.32 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, IH), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.00 (d, 3H).
[α]D 20 = +22.4°, c = 0.515, Chloroform.
Beispiel 83
(+)-3- {[(2S)-2- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} - 1 -methylethoxy]- oxy} propansäure
Figure imgf000161_0001
3.17 g (6.28 mmol) (+)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l- methylethoxy]propansäure-tert.-butylester werden in 21 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 12.1 ml TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2.5 h bei RT gerührt und dann vorsichtig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromato- graphie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton 10:1 → 3:1) gereinigt. Die produkthalti- gen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der anfallende Rückstand wird in Petrolether verrührt. Nach Filtration und Trocknen im Hochvakuum werden 1.77 g (62.8% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.63 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.1 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, IH), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.00 (d, 3H).
[α]D 20 = +30.6°, c = 0.495, Chloroform.
Beispiel 84
(+)-3-[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure
Figure imgf000162_0001
1.14 g (3.05 mmol) eines Gemisches aus (2$-l-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}propan-2-ol und (2$-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}pro- pan-l-ol werden zusammen mit 1.951 g (15.22 mmol) Acrylsäure-tert.-butylester und 207 mg (0.609 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 2.5 ml einer 50%-igen Natronlauge hinzu und rührt 1 h kräftig bei 00C. Man verdünnt danach mit Dichlormethan und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung schwach sauer. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 7.5 ml TFA hinzu und rührt 1 h bei RT. Das Ge- misch wird dann eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man reinigt zunächst durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) und erhält so 1.15 g eines Regioisomeren-Gemisches.
Das erhaltene Regioisomeren-Gemisch (1.15 g) wird in einem Gemisch aus 5 ml Isohexan und
5 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z,-Leucin-tert.- butylamid), 500 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 300 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 1:1]. Man erhält auf diese Weise 287 mg (25.6% d. Th.) der Titelverbindung sowie 255 mg (22.8% d. Th.) des Regioisomers (+)-3-{[2-{[5-(4- Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidm-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (siehe Beispiel 85).
[α]D 20 = +50.1 °, c = 0.500, Methanol.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.82 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.12 (br. s, IH), 8.49 (s, IH), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, IH), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.93 (d, 3H).
Beispiel 85
(+)-3-{[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure
Figure imgf000163_0001
Zur Herstellung siehe oben unter Beispiel 84.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.85 min.; m/z = 447 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.12 (br. s, IH), 8.49 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.36 (m, IH), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 3H).
[α]D 2° = +46.0°, c = 0.590, Methanol.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden analog zur oben beschriebenen Synthese hergestellt. Die Trennung der Regioisomeren wird im Einzelnen wie folgt durchgeführt: Beispiel 86 und Beispiel 87:
1.00 g (1.99 mmol) eines Gemisches aus (-)-3-[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrirni- din-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure (Beispiel 86) und (-)-3-{[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 87) werden in einem Ge- misch aus 5 ml Isohexan und 5 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-L-Leucm-dicyclopropylmethylarnid), 680 mm x 40 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 1700 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 50% Isohexan / 50% Ethylacetat.
Beispiel 83 und Beispiel 88:
7.80 g (15.45 mmol) eines Gemisches aus (+)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure (Beispiel 83) und (+)-3-{[2-{[5-(4-Methoxy- phenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 88) werden in einem Gemisch aus 50 ml Isohexan und 50 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z-Leucin-l-menthylamid), 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 400 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 50% Isohexan / 50% Ethylacetat.
Beispiel 83 kann auch auf alternative Weise hergestellt werden (Beschreibung siehe oben).
Beispiel 89 und Beispiel 90:
250 mg (0.56 mmol) eines Gemisches aus (-)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidm-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure (Beispiel 89) und (-)-3-{[2-{[5-(4-Methoxy- phenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 90) werden in einem Gemisch aus 2 ml Isohexan und 2 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 680 mm x 40 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 4000 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: t = 0 min 60% Isohexan / 40% Ethylacetat → t = 13 min 45% Isohexan / 55% Ethylacetat.
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Beispiel 91
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl)(methyl)- amino]butansäuremethylester
Figure imgf000168_0001
25 mg (0.064 mmol) (+/-)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N- methylpropan-1-amin werden mit 13 mg (0.128 mmol) Triethylamin in 250 μl Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 23.2 mg (0.128 mmol) 4-Brornbuttersäuremethylester hinzu und rührt über Nacht bei RT. Es werden erneut die gleichen Mengen an Triethylamin und 4-Brombuttersäuremethylester zugegeben und für weitere 24 h bei RT gerührt. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Dickschicht-Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die produkthaltige Zone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man erhält 22.4 mg der Zielverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode 8): R4 = 1.84 min.; m/z = 490 (M+H)+.
Beispiel 92
(+/-)-4-[(2-{f5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl)(methyl)- amino]butansäure
Figure imgf000168_0002
20 mg (0.027 mmol) (+/-)-4-[(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- propyl)(methyl)arnino]butansäuremethylester werden in 0.8 ml THF vorgelegt. Man gibt 0.27 ml (0.27 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Dickschicht-Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Me- thanol 9:1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 7:3 extrahiert. Man erhält 8.5 mg (66.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.70 min.; m/z = 476 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.57 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.57-5.48 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.6-3.4 (br. s, 2H), 2.36-2.25 (br. s, 2H), 2.14-2.06 (m, 5H), 1.57- 1.45 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
Beispiel 93
3-[2- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} - 1 -methylethoxy]propan- säure
Figure imgf000169_0001
100 mg (0.27 mmol) (+)-l-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pro- pan-2-ol werden mit 170 mg (1.33 mmol) Acrylsäure-terf.-butylester und 18.1 mg (0.053 mmol) Tetra-M-butylammoniumhydrogensulfat in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Dann werden 250 μl 50%-ige Natronlauge zugegeben und die Mischung bei 00C 1 h lang kräftig gerührt. Man läßt auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT nach. Dann wird mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man löst den so erhaltenen Rückstand in 2.5 ml Dichlormethan, gibt 600 μl Trifluoressigsäure hinzu und rührt 2 h bei RT nach. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch zweimalige Chromatographie über eine Silicagel-Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9: 1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 extrahiert. Nach Einengen und Trocknen erhält man 38 mg (42.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.41 min.; m/z = 448 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (s, IH), 7.44 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.18 (t, IH), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.01 (d, 3H).
Beispiel 94
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropoxy)essig- säure-tert.-butylester
Figure imgf000170_0001
300 mg (0.742 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-di- methylpropan-1-ol werden mit 723 mg (3.71 mmol) Bromessigsäure-/er/.-butylester und 50 mg (0.148 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 6 ml Dichlormethan vorgelegt. Man kühlt auf 00C. Dann gibt man 750 μl 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt einige Minuten heftig bei 00C. Man läßt unter kräftigem Rühren auf RT kommen und rührt kräftig weiter über Nacht. Man verdünnt dann mit Dichlormethan und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung schwach sauer. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Es werden 295 mg (76.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.33 min.; m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (s, IH), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 6H).
Beispiel 95
(3 - { [5 -(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]oxy} -2,2-dimethylpropoxy)essig- säure
Figure imgf000171_0001
280 mg (0.54 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-di- methylpropoxy)essigsäure-terf.-butylester werden in 8 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 2 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 h bei RT. Man engt dann ein und verrührt den Rückstand mit Petrolether. Der Feststoff wird über eine Fritte abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 220 mg (88.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): Rt = 4.03 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 0.72 (s, 6H).
Beispiel 96
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure
Figure imgf000171_0002
200 mg (0.53 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-l- ol werden mit 518 mg (2.66 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 36 mg (0.106 mmol) Tetra-λi-butylammoniumhydrogensulfat in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 1.0 ml 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt kräftig bei 00C. Man lässt dann auf RT kommen und rührt über Nacht kräftig nach. Man verdünnt danach mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 1.25 ml TFA hinzu und rührt 2 h bei RT. Man engt dann ein und trocknet im Hochvakuum. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Silicagel-Dickschichtplatte gereinigt (Laufinittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Pro- duktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man erhält 50 mg (23.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.68 min.; m/z = 435 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.58 (br. s, IH), 8.59 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 2H).
Beispiel 97
(-)-4-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfAiro[2,3-d]pyrimidin-4-yI]amino}-l-methylethoxy]butter- säure
Figure imgf000172_0001
110 mg (0.29 mmol) (+)-l-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pro- pan-2-ol werden mit 327 mg (1.47 mmol) 4-Brombuttersäure-tert.-butylester und 20 mg (0.059 mmol) Tetra-«-butylammoniumhydrogensulfat in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Dann werden 500 μl 50%-ige Natronlauge zugegeben und zwei Tage bei RT gerührt. Es werden nochmals die gleichen Mengen an 4-Brombuttersäure-ter/.-butylester, Tetra-n-butylammo- niumhydrogensulfat und 50%-iger Natronlauge zugesetzt und weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wird 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen und verdünnt mit Dichlormethan und Wasser. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. Das so erhaltene Produkt (30 mg) wird in 1 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 250 μl Trifluoressigsäure hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über eine Silicagel-Dick- schichtplatte (Laufinittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Produktzone wird mit Dichlor- methan/Methanol 9: 1 extrahiert. Man erhält 25 mg (21.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.64 min.; m/z = 462 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, IH), 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 5.12 (t, IH), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, IH), 3.55-3.47 (m, IH), 3.42-3.38 (m, IH), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
[α]D 20 = -20.0°, c = 0.077, Acetonitril.
Beispiel 98
3-{[(7R,2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy}-l-methylpropyl]- oxy}propionsäure-ter/. -butylester
Figure imgf000173_0001
Eine Lösung von 535 mg (1.37 mmol) (2R,3i?)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyri- midin-4-yl]oxy}butan-2-ol in 5 ml THF wird mit 157 mg (1.37 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT werden 1.0 ml (878 mg, 6.65 mmol) Acrylsäure-terf. -butylester zugegeben. Nach drei Stunden werden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Aceto- nitril) gereinigt. Es werden 346 mg (47% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.83 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.29 (dt, IH), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 99
4-{[(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenyIfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}- buttersäuremethylester
Figure imgf000174_0001
Eine Lösung von 1000 mg (2.31 mmol) (2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}-N-methylpropan-l-ammoniumformiat in 20 ml THF wird mit 797 mg (5.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 0.35 ml (501 mg, 2.77 mmol) 4-Brombuttersäure- methylester und 34 mg (0.09 mmol) Tetra-«-butylammoniumiodid wird das Reaktionsgemisch 16 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril/ Ammoniak) gereinigt. Man erhält 308 mg (73% Reinheit, 20% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.91 min.; m/z = 488 (M+H)+.
Beispiel 100
(6i?)-6-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-/erΛ- butylester
Figure imgf000174_0002
Eine Lösung von 350 mg (1.73 mmol) (6/?)-6-Hydroxyheptansäure-tert. -butylester in 5 ml THF wird unter Eiskühlung mit 87 mg (2.16 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 644 mg (1.82 mmol) 4-Chlor-6-(2-fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 32 mg (0.09 mmol) Tetra-M-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceto- nitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 425 mg (47% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.37 min.; m/z = 521 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H).
Beispiel 101
4-{[(25)-2-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]- (methyl)amino} buttersäure-ter/. -butylester
Figure imgf000175_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.43 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl](methyl)airdno}buttersäure-ter£- butylester in 1 ml THF wird unter Eiskühlung mit 22 mg (0.54 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 161 mg (0.45 mmol) 4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyri- midin in 2 ml THF sowie 8 mg (0.02 mmol) Tetra-π-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essig- säureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 114 mg (93% Reinheit, 45% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.90 min.; m/z = 550 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.59-5.51 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05- 2.00 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (d, 3H).
Beispiel 102
6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-te^.-butylester
Figure imgf000176_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.99 mmol) 6-Hydroxyheptansäure-ter£-butylester in 5 ml THF wird mit 49 mg (1.24 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren werden eine Lösung von 407 mg (90% Reinheit, 1.04 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6- (2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 18 mg (0.05 mmol) Tetra-«-butylammo- niumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei 75°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 104 mg (19% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.59 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).
Beispiel 103
(6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-terr.- butylester
Figure imgf000177_0001
Eine Lösung von 350 mg (1.73 mmol) (6/?)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 5 ml THF wird unter Eiskühlung mit 87 mg (2.16 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 712 mg (90% Reinheit, 1.82 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluθφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 32 mg (0.09 mmol) Tetra-ra-butylarnmoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gra- dient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 459 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.51 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.61 (s, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).
Beispiel 104
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylbutoxy)essigsäure- terf.-butylester
Figure imgf000177_0002
Eine Lösung von 2.19 g (5.41 mmol) 4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrirnidin-4- yl]oxy}pentan-2-ol in 20 ml Toluol wird mit 4.8 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 184 mg (0.54 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.11 g (10.83 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 15 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/Methanol 1:0, 5:1) gereinigt. Es werden 0.08 g (92% Reinheit, 3% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereo- merengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.33 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.57 (s, IH), [8.56, s, IH], 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, IH), [5.39-5.30, m, IH], 3.83-3.81 (m, 5H), 3.42-3.36 (m, IH), 1.87-1.80 (m, IH), 1.56-1.49 (m, IH), 1.39 (s, 9H), [1.34, d, 3H], 1.27 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [0.89, d, 3H].
Beispiel 105
[2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutoxy]- essigsäure-tert. -butylester
Figure imgf000178_0001
Eine Lösung von 265 mg (0.62 mmol) 2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-ρhenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}methyl)-3,3-dimethylbutan-l-ol in 10 ml Toluol wird mit 0.5 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 21 mg (0.06 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 240 mg (1.23 mmol) 2-Bromessigsäure-tert. -butylester wird das Reaktionsgemisch 16 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 170 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): R, = 5.34 min.; m/z = 545 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 8.60 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.55-1.49 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.73 (s, 9H).
Beispiel 106
3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropoxy)propion- säure-tert.-butylester
Figure imgf000179_0001
Eine Mischung aus 900 mg (2.31 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}butan-2-ol, 1477 mg (11.53 mmol) Acrylsäure-ter/.-butylester und 157 mg (0.46 mmol) Tetra-/i-butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Dichlormethan wird bei O0C mit 2.2 ml 45%-iger Natronlauge versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach weiteren 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 690 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R,S/S,R)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.82 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, IH), 3.41 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). Beispiel 107
6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexan- säuremethylester
Figure imgf000180_0001
Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)njro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]arnino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 119 mg (0.63 mmol) (2-Trifluormethyl)phenylboronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mit- tels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 118 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.74 min.; m/z = 514 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, IH), 7.89 (dd, IH), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55- 1.44 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 2H).
Beispiel 108
6-{[6-(2-Chlθφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000180_0002
Ein Gemisch aus 220 mg (0.49 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 17 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid in 2.2 ml Toluol wird mit 229 mg (1.08 mmol) Kaliumphosphat versetzt. Anschließend werden 176 mg (0.74 mmol) (2-Chlorphenyl)boronsäurepinacolester zugegeben und der Ansatz 15 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 101 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.81 min.; m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.54 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55- 1.45 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).
Beispiel 109
6-{[6-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure- methylester
Figure imgf000181_0001
150 mg (0.34 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säuremethylester und 106 mg (0.70 mmol) (2,6-Difluorphenyl)boronsäure werden in 3.5 ml Toluol sowie 1.0 ml Ethanol gelöst und mit 0.34 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung sowie 25 mg (0.03 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphano)ferrocenpalladium(II)chlorid versetzt. Anschließend wird 15 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 13 mg (8% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.72 min.; m/z = 482 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 8.37 (s, IH), 7.63-7.57 (m, IH), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.65 (t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.28- 1.24 (m, 2H). Beispiel 110
6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methox>φhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansävιre- methylester
Figure imgf000182_0001
Ein Gemisch aus 200 mg (0.45 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)faro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 16 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0.45 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 85 mg (0.56 mmol) (2-Methoxyphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präpara- tiver RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 63 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.72 min.; m/z = 476 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.42 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, IH), 7.00-6.94 (m, 3H), 5.37 (t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).
Beispiel 111
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000183_0001
Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyiimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung ver- setzt. Anschließend werden 92 mg (0.63 mmol) (2-Vinylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels prä- parativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 82 mg (35% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.77 min.; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.35 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46-7.42 (m, IH), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.61 (dd, IH), 5.72 (d, IH), 5.48 (t, NH), 5.17 (d, IH), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.27-1.22 (m, 2H).
Beispiel 112
6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000183_0002
Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 18 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid in 11.2 ml DMSO wird mit 0.50 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 187 mg (1.25 mmol) (2-Ethylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP- HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 69 mg (29% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.83 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.33 (s, IH), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.42 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Beispiel 113
6-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000184_0001
Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 8 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(H)- chlorid in 5.0 ml DMSO wird mit 0.22 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 39 mg (0.28 mmol) (2-Fluorphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP- HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 69 mg (29% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.82 min.; m/z = 464 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.35 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22-1.18 (m, 2H).
Beispiel 114
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000185_0001
Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 85 mg (0.63 mmol) (2-Methylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präpa- rativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 68 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.97 min.; m/z = 460 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz5 DMSO-d6): δ = 8.32 (s, IH), 7.34-7.14 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.44 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).
Beispiel 115
6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säuremethylester
Figure imgf000186_0001
150 mg (0.34 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säuremethylester und 142 mg (0.84 mmol) (2-Fluor-6-methoxyphenyl)boronsäure werden in 2.0 ml 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und mit 0.34 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung sowie 24 mg (0.03 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphano)ferrocenpalladium(II)chlorid versetzt. Anschließend wird 15 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 56 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.57 min.; m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, IH), 7.48 (dd, IH), 7.20 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.86 (dd, IH), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 2H).
Beispiel 116
6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexan- säure
Figure imgf000186_0002
85 mg (0.17 mmol) 6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl}amino)hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essig- säureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 68 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min.; m/z = 514 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.98 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.89 (dd, IH), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).
Beispiel 117
6-{[6-(2-Chlθφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000187_0001
65 mg (0.14 mmol) 6-{[6-(2-Chloφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]amino}- hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäureethyl- ester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 44 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.34 min.; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.00 (s, IH), 8.36 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, IH), 7.24 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.55 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).
Beispiel 118
6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000188_0001
55 mg (0.12 mmol) 6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pvrimidin-4-yl]- amino}hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essig- säureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 42 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.25 min.; m/z = 462 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.00 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.42-7.37 (m, IH), 7.29 (dd, IH), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, IH), 6.99 (d, 2H), 6.97-6.93 (m, IH), 5.37 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).
Beispiel 119
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000188_0002
Die Titel Verbindung entsteht als Nebenprodukt bei der Synthese von 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6- (2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester (Beispiel 111) und wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 36 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 10): R, = 2.58 min.; m/z = 458 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.33 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.45-7.40 (m, IH), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (dd, IH), 5.70 (d, IH), 5.41 (t, NH), 5.15 (d, IH), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 2H).
Beispiel 120
6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} hexansäure
Figure imgf000189_0001
45 mg (0.10 mmol) 6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- hexansäuremethylester werden in 2.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 5 ml Essigsäureethyl- ester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 38 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.58 min.; m/z = 460 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.00 (br. s, IH), 8.33 (s, IH), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Beispiel 121
6-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000190_0001
25 mg (0.05 mmol) 6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- hexansäuremethylester werden in 1.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.16 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.17 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 2 ml Wasser sowie 5 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 23 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.52 min.; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.01 (br. s, IH), 8.35 (s, IH), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.41 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.51- 1.42 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 2H).
Beispiel 122
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000190_0002
65 mg (0.14 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- amino} hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.50 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.50 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäuremethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 53 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.35 min.; m/z = 446 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.00 (br. s, IH), 8.34 (s, IH), 7.34-7.16 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.45 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.28- 1.20 (m, 2H).
Beispiel 123
6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan- säure
Figure imgf000191_0001
42 mg (0.09 mmol) 6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester werden in 1.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.26 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.26 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 2 ml Wasser sowie 5 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 39 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.22 min.; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 11.99 (s, IH), 8.33 (s, IH), 7.48 (dd, IH), 7.20 (d, 2H), 6.98- 6.94 (m, 3H), 6.85 (dd, IH), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H).
Beispiel 124
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure- ter/.-butylester
Figure imgf000192_0001
Eine Lösung von 500 mg (1.28 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrirnidin-4- yl]oxy}-2-methylpropan-l-ol in 10 ml Toluol wird bei 700C mit 1.14 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 44 mg (0.13 mmol) Tetra-«-butylammoniumhydrogensulfat und 500 mg (2.56 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 20 h bei 700C gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Aceto- nitril) gereinigt. Es werden 298 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.41 min.; m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (dd, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.02-1.97 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).
Beispiel 125
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure- tert.-butylester (Enantiomer 1)
Figure imgf000192_0002
298 mg (0.59 mmol) rαc.-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2- methylpropoxy)essigsäure-terf.-butylester werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detek- tion: 220 nm; Temperatur: 300C; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% Jert.-Butylmethylether]. Auf diese Weise werden 51 mg (17% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten.
HPLC: R, = 7.46 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% terf.-Butylmethylether; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 2): R, = 3.14 min.; m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H).
Beispiel 126
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure- terf.-butylester {Enantiomer 2)
Figure imgf000193_0001
298 mg (0.59 mmol) rac. -(3- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -2- methylpropoxy)essigsäure-terf.-butylester werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detek- tion: 220 nm; Temperatur: 300C; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% ter/.-Butylmethylether]. Auf diese Weise werden 56 mg (19% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten.
HPLC: R, = 7.94 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% tert.-Butylmethylether; Temperatur: 250C]
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.36 min.; m/z = 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (s, IH), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H). Beispiel 127
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyriniidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure
Figure imgf000194_0001
70 mg (0.14 mmol) rαc.-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2- methylpropoxy)essigsäure-terf.-butylester werden in 2.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Es wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Aceto- nitril) aufgereinigt. Es werden 48 mg (76% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.86 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.64 (br. s, IH), 8.58 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.01-1.97 (m, IH), 0.76 (d, 3H).
Beispiel 128
(+)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essig- säure {Enantiomer 1)
Figure imgf000194_0002
41 mg (0.08 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methyl- propoxy)essigsäure-terΛ-butylester (Enantiomer 1) werden in 0.5 ml Dioxan gelöst, mit 0.2 ml 4 N Chlonvasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach mit weiteren 0.4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 27 mg (74% d. Th.) des gewünschten Pro- dukts als Enantiomer 1 erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.67 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.57 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, IH), 4.24-4.20 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00- 1.93 (m, IH), 0.71 (d, 3H)
[α]D 20 = +21°, c = 0.400, Chloroform.
Beispiel 129
(-)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essig- säure (Enantiomer 2)
Figure imgf000195_0001
45 mg (0.09 mmol) (3-{[5-(4-Methoxvphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methyl- propoxy)essigsäure-ter£-butylester (Enantiomer 2) werden in 0.5 ml Dioxan gelöst, mit 0.2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach mit weiteren 0.4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 21 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts als Enantiomer 2 erhalten.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.45 min.; m/z = 449 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.57 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, IH), 4.24-4.20 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00- 1.93 (m, IH), 0.71 (d, 3H).
Beispiel 130
3-{[(7R,2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropyl]- oxy } Propionsäure
Figure imgf000196_0001
60 mg (0.12 mmol) 3-{[(7R,2Λ)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}-l-methylpropyl]oxy}propionsäure-ter£.-butylester werden mit 1.2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Mit 1 N Natronlauge wird dann pH 7 eingestellt, die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 52 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 4.83 min.; m/z = 519 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.57 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.35 (dt, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 131
6-{[6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000197_0001
Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester, 47 mg (0.34 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure und 145 mg (0.45 mmol) Cäsiumcarbonat in 5 ml Dioxan wird mit 3 mg (0.01 mmol) frww-Bis(dicyclohexylamin)- palladium(II)acetat [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] versetzt und 16 h bei 800C gerührt. Nach Zugabe von 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat, weiteren 47 mg (0.34 mmol) 3- Fluorphenylboronsäure und einer Spatelspitze ;ra«^-Bis(dicyclohexylamin)palladium(II)acetat wird das Reaktionsgemisch für weitere 4 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 57 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.81 min.; m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.34 (s, IH), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, IH), 7.28-7.26 (m, IH), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.14 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H).
Beispiel 132
6-{[6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure
Figure imgf000197_0002
Eine Lösung von 45 mg (0.01 mmol) 6-{[6-(3-Fluθφhenyl)-5-(4-memoxyphenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 2.5 ml Dioxan wird mit 0.5 ml 1 N Natronlauge ver- setzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.75 ml 1 N Salzsäure wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 42 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R4 = 2.59 min.; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.00 (br. s, IH), 8.35 (s, IH), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, IH), 7.28-7.26 (m, IH), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.15 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).
Beispiel 133
4- {[(2R)-2- {[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino} - buttersäure
Figure imgf000198_0001
Eine Lösung von 100 mg (73% Reinheit, 0.15 mmol) 4-{[(2i?)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenyl- furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}ρropyl](methyl)amino}buttersäuremethylester in 3 ml Dioxan wird mit 0.6 ml 1 N Natronlauge versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.7 ml 1 N SaIz- säure wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Essig- säureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 57 mg (80% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.88 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.17 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, IH), 2.69 (q, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 6H). Beispiel 134
6-{[6-(4-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethyl- ester
Figure imgf000199_0001
Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester, 47 mg (0.34 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure und 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml Dioxan wird mit 3 mg (0.01 mmol) frγz7«-Bis(dicyclohexylamin)- palladium(II)acetat [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] versetzt und 21 h bei 800C gerührt. Nach Filtration des Feststoffs wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 59 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.06 min.; m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H).
Beispiel 135
6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäureethylester
Figure imgf000199_0002
Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin-4- yl]amino}hexansäuremethylester, 37 mg (0.27 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure und 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml Ethanol wird mit 3 mg (0.01 mmol) fra«.s-Bis(dicyclohexylamin)- palladium(II)acetat [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] versetzt und zunächst 16 h bei RT und dann 3 h bei 800C gerührt. Nach Filtration des Feststoffs wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 28 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.07 min.; m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (s, IH), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 4.04 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 5H).
Beispiel 136
6-{[6-(4-Fluθφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]arnino}hexansäure
Figure imgf000200_0001
Eine Lösung von 169 mg (0.37 mmol) 6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 5 ml Dioxan wird mit 1 ml 1 N Natronlauge versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 3 ml 1 N Salzsäure wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt, abfϊltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 165 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.39 min.; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 14.25-10.15 (br. s, CO2H), 8.33 (s, IH), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.13 (br. t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H). Beispiel 137
(öR)-6-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000201_0001
373 mg (0.72 mmol) (öR)-6-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}heptansäure-ϊerf.-butylester werden in 4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präpa- rativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 171 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.78 min.; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.98 (br. s, IH), 8.60 (s, IH), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.40-5.33 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.48- 1.40 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.28 (d, 3H).
Beispiel 138
(+)-4-{[(25)-2-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]- (methyl)amino } buttersäure
Figure imgf000201_0002
102 mg (93% Reinheit, 0.19 mmol) 4-{[(2S)-2-{[6-(2-Fluθφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3- d]pyrimidm-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure-ter/.-butylester werden in 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) auf- gereinigt. Es werden 48 mg (52% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.68 min.; m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.11 (br. s, IH), 8.60 (s, IH), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.60-5.53 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).
[α]D 20 = +123°, c = 0.260, Chloroform.
Beispiel 139
4-fert.-Butoxy-N-[(2S)-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]-N- methyl-4-oxobutan- 1 -ammoniumchlorid
Figure imgf000202_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.87 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl](methyl)amino}buttersäure-ter£- butylester in 2 ml THF wird unter Eiskühlung mit 43 mg (1.08 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 338 mg (0.91 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 3 ml THF sowie 16 mg (0.04 mmol) Tetra-π-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 94 mg (19% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.06 min.; m/z = 530 (M-HC1+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.77-9.55 (m, NH), 8.65 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 5.80-5.64 (m, IH), 3.16-2.76 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H)5 2.33-2.29 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 12H), 1.09 (t, 3H).
Beispiel 140
(+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)- amino } buttersäure
Figure imgf000203_0001
93 mg (0.16 mmol) 4-terr.-Butoxy-N-[(25)-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}propyl]-N-methyl-4-oxobutan-l-ammoniumchlorid werden in 3 ml 4 Ν Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 50 mg (64% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.87 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.13 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, IH), 2.68 (q, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 6H).
[α]D 20 = +171°, c = 0.200, Chloroform.
Beispiel 141
6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000204_0001
80 mg (0.15 mmol) 6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptan- säure-tert.-butylester werden in 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 12 mg (16% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.06 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.98 (br. s, IH), 8.61 (s, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.02 (t, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.43- 1.37 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 8H).
Beispiel 142
(-)-(6/?)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000204_0002
420 mg (0.81 mmol) (άR)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- heptansäure-tert.-butylester werden in 5.3 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 200 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 8): R, = 3.03 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 11.97 (br. s, IH), 8.61 (s, IH), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47- 1.38 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
MD 20 = -62°, c = 0.390, Chloroform.
Beispiel 143
(+)-(όS)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure
Figure imgf000205_0001
50 mg (0.11 mmol) rαc.-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- heptansäure werden mittels chromatographischer Enantiomerentrennung getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 245 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol]. Es werden 8 mg (16% d. Th.) des gewünschten enan- tiomerenreinen Produkts erhalten.
HPLC: R, = 5.65 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 245 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 85% iso-Hexan / 15% Ethanol]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.97 (br. s, IH), 8.61 (s, IH), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47- 1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
[α]D 20 = +50°, c = 0.235, Chloroform.
Beispiel 144
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylbutoxy)essigsäure
Figure imgf000206_0001
Eine Lösung von 2.19 g (5.41 mmol) 4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-dJpyrimidin-4- yl]oxy}pentan-2-ol in 20 ml Toluol wird mit 4.8 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 184 mg (0.54 mmol) Tetra-Ai-butylarnmoruumhydrogensulfat und 2.11 g (10.83 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 15 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: zunächst Essigsäureethylester, dann Essigsäureethyl- ester/Methanol 5: 1) aufgereinigt. Die hierbei erhaltene Produktfraktion wird nochmals mittels prä- parativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.29 g (11% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R1 = 2.76 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 12.49 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), [8.55, s, IH], 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, IH), [5.41-5.34, m, IH], 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, IH), 1.89-1.82 (m, IH), 1.55-1.48 (m, IH), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
Beispiel 145
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylbutoxy)essigsäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000207_0001
280 mg (0.61 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methyl- butoxy)essigsäure werden mittels chromatographischer Stereoisomeren-Trennung aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-di- cyclopropylmethylamid), 670 mm x 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan / 40% Essigsäureethylester]. Es werden 108 mg (39% d. Th.) des diastereomerenreinen Enantiomers 1 erhalten.
HPLC: R, = 3.40 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 9): R, = 3.79 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.50 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, IH), 1.88- 1.81 (m, IH), 1.55-1.48 (m, IH), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
Beispiel 146
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylbutoxy)essigsäure (Enantiomer 2)
Figure imgf000207_0002
280 mg (0.61 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methyl- butoxy)essigsäure werden mittels chromatographischer Stereoisomeren-Trennung aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z-Leucin-di- cyclopropylmethylamid), 670 mm x 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan / 40% Essigsäureethylester]. Es werden 116 mg (41% d. Th.) des diastereomerenreinen Enantiomers 2 erhalten.
HPLC: R, = 3.80 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 9): R, = 3.78 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.50 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, IH), 1.88- 1.81 (m, IH), 1.55-1.48 (m, IH), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
Beispiel 147
[2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutoxy]- essigsaure
Figure imgf000208_0001
155 mg (0.29 mmol) [2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3- dimethylbutoxy]essigsäure-tert.-butylester werden mit 1.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 122 mg (88% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 4.47 min.; m/z = 489 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.57 (br. s, IH), 8.59 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.53 (dd, IH), 4.47 (dd, IH), 3.88 (dd, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.54-1.49 (m, IH), 1.24 (t, 3H), 0.71 (s, 9H). Beispiel 148
3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropoxy)propion- saure
Figure imgf000209_0001
500 mg (0.96 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxvphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l- methylpropoxy)propionsäure-ter£-butylester werden mit 4.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 249 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R,S/S,Λ)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.72 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.09 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 149
3-(2- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -1 -methylpropoxy)propion- säure (Enantiomer I)
Figure imgf000209_0002
240 mg (0.46 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l- methylpropoxy)propionsäure ((R,S/S,R)-Racemat) werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm x 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan / 40% Essigsäureethylester]. Es werden 119 mg (50% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten.
HPLC: Rt = 3.60 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 8): R4 = 2.81 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 150
3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpropoxy)propion- säure (Enantiomer 2)
Figure imgf000210_0001
240 mg (0.46 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy}-l- methylpropoxy)propionsäure ((/?,£/£, /?)-Racemat) werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z.-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm x 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan / 40% Essigsäureethylester]. Es werden 110 mg (46% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten.
HPLC: Rt = 4.31 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan / 50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C] LC-MS (Methode 8): R, = 2.80 min.; m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 12.06 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 151
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methyl- propyl]oxy} essigsäureethylester
Figure imgf000211_0001
Eine Lösung von 397 mg (90% Reinheit, 1.01 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)- furo[2,3-d]pyrimidin und 250 mg (2.5 mmol) (-)-{[(25)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy} essigsäureethylester in 2.8 ml abs. THF wird auf 00C gekühlt und mit 1.27 ml (1.27 mmol) Phosphazen- Base P4-t-Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2.5 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsul- fat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Die erhaltenen Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch abermalige Chromatographie an Silicagel (Gradient: Cyclo- hexan/Ethylacetat 30:1 — > 5:1) weiter gereinigt. Erhalten werden 121.1 mg (24.3% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.32 min.; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.63 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.40 (dd, IH), 4.35 (dd, IH), 4.09 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (m, IH), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.71 (d, 3H).
[α]D 2° = -9.1°, c = 0.455, Chloroform. Beispiel 152
(-)-{[(2Λ)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methyl- propyl]oxy } essigsäureethylester
Figure imgf000212_0001
Eine Lösung von 359.5 mg (1.01 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3- d]pyrimidin und 250 mg (2.5 mmol) (-)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethyl- ester in 2.8 ml abs. THF wird auf 00C gekühlt und mit 1.27 ml (1.27 mmol) Phosphazen-Base P4-t- Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2.5 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Aceto- nitril) gereinigt. Erhalten werden 77.6 mg (15.5% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 9): R, = 4.11 min.; m/z = 495 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (s, IH), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.44 (dd, IH), 4.37 (dd, IH), 4.06 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.09 (m, IH), 1.18 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α]D 20 = -4.4°, c = 0.58, Chloroform.
Beispiel 153
(+)-3-[( 1 S)-I- { [5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } - 1 -methyl- ethoxy]propansäure-tert.-butylester
Figure imgf000213_0001
Eine Lösung von 487.1 mg (90% Reinheit, 1.24 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluor- phenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 300 mg (ca. 1.47 mmol) (+)-3-[(lS)-2-Hydroxy-l-methylethoxy]- propansäure-tert.-butylester in 3.5 ml abs. THF wird auf -200C gekühlt und mit 1.13 ml (1.13 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird langsam auf RT erwärmt und 2 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präpara- tiver RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 101.2 mg (15.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 9): R, = 4.67 min.; m/z = 521 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.64 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.43 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 3.75-3.67 (m, IH), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (t, 3H), 1.03 (d, 2H).
[α]D 20 = +19.5°, c = 0.47, Chloroform.
Beispiel 154
(-)- {[(2R)-3- {[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -2-methyl- propyl]oxy } essigsaure
Figure imgf000213_0002
95.0 mg (0.19 mmol) (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 1 ml THF und 0.3 ml Methanol gelöst und mit 0.96 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 30 min bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Aceto- nitril/Wasser) 57.1 mg des Zielprodukts isoliert (63.7 % d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.98 min.; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.62 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45 (dd, IH), 4.28 (dd, IH), 3.45 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.04 (m, IH), 1.20 (t, 3H), 0.78 (d, 3H).
[α]D 20 = -32.5°, c = 0.505, Chloroform.
Beispiel 155
(-)-{[(2i?)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methyl- propyljoxy} essigsaure
Figure imgf000214_0001
80.5 mg (0.16 mmol) (-)-{[(2/?)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 0.9 ml THF und 0.25 ml Methanol gelöst und mit 0.81 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 30 min bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 17.2 mg des Zielprodukts isoliert (22.7 % d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.73 min.; m/z = 467 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.62 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.47 (dd, IH), 4.30 (dd, IH), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.05 (m, IH), 0.79 (d, 3H).
[α]D 20 = -16.8°, c = 0.45, Chloroform,
Beispiel 156
3-[(15)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl]oxy}-l-methylethoxy]- Propionsäure
Figure imgf000215_0001
78.5 mg (0.151 mmol) (+)-3-[(lS)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}-l-methylethoxy]propansäure-ter/.-butylester werden in 0.5 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 0.17 ml TFA versetzt. Nach 1.5 h bei RT werden weitere 0.17 ml TFA zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird eine weitere halbe Stunde bei RT gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Gra- dient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Es werden 61.8 mg (88.2% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.87 min.; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.12 (br. s, IH), 8.63 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, IH), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.04 (d, 3H).
[α]D 20 = +30.5°, c = 0.48, Chloroform.
Beispiel 157
(+/-)-2-Methoxy-3 - { [5 -(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro [2 ,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } propoxy)essig- säuie-tert. -butylester
Figure imgf000216_0001
550 mg (1.35 mmol) (+/-)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}propan-l-ol werden mit 1.0 ml (6.77 mmol) Bromessigsäure-/er/.-butylester und 92 mg (0.27 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 2.75 ml 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt einige Minuten bei 00C. Man lässt dann auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT. Anschließend verdünnt man mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die Dichlormethan-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesium- sulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15). Es werden 550 mg (78.1% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.50 min.; m/z = 521 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52 (s, IH), 7.61 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.67-4.62 (m, IH), 4.50-4.44 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (m, IH), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
Beispiel 158
(+/-)-(2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propoxy)essig- säure
Figure imgf000216_0002
500 mg (0.96 mmol) (+/-)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}propoxy)essigsäure-tert.-butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 2.5 ml (32.4 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 h bei RT. Man engt danach ein und trocknet im Hochvakuum. Es werden 390 mg (87.4% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): R, = 3.46 min.; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52 (s, IH), 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.70-4.65 (m, IH), 4.46-4.42 (m, IH), 4.10-3.96 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, IH).
Beispiel 159
6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2>3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäuremethylester
Figure imgf000217_0001
1.00 g (3.80 mmol) 6-{[(7i?)-l-Phenylethyl]amino}heptansäuremethylester werden in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) in 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure bei Normaldruck über Nacht hydriert. Man saugt danach über Kieselgur ab, wäscht mit Methanol nach und engt ein. Da laut HPLC die Umsetzung noch nicht vollständig ist, hydriert man erneut in 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) bei 4 bar über einen Zeitraum von 6 h. Man saugt wiederum über Kieselgur ab, wäscht mit Methanol nach und engt ein (HPLC: kein Edukt mehr vorhanden). Der so erhaltene 6-Aminoheptansäuremethyl- ester wird als Rohprodukt direkt weiter umgesetzt.
200 mg (0.59 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 1 ml DMSO werden mit 260 mg (ca. 1.19 mmol) des oben erhaltenen 6-Aminoheptansäuremethylesters und mit 307 mg (2.38 mmol) N,N-Diisopropylamin versetzt und über Nacht bei 1000C gerührt. Man lässt danach abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 80 mg (29.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.32 min.; m/z = 460 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.52 (d, IH), 4.28-4.17 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.44-1.13 (m, 4H), 1.06 (d, 3H).
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD 250 mm x 2 mm; Eluent: 99% n-Heptan, 1% Ethanol mit 0.2% Trifluoressigsäure; Fluss: 0.2 ml/min; Detektion: 322 nm; Temperatur 250C]:
Enantiomer 1: R, = 29.8 min, 18.6%
Enantiomer 2: R, = 32.7 min, 81.4%
ee = 62.8%.
Beispiel 160
6- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäure
Figure imgf000218_0001
65 mg (0.141 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]arnino}heptan- säuremethylester werden in 2.5 ml THF vorgelegt. Man gibt 1.42 ml (1.42 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit tert.-Butylmethylether und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung auf ca. pH 5-6 ein. Man extrahiert die wässrige Phase einmal mit tert.-Butylmethylether, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt ein. Es werden 59.5 mg (94.4% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.75 min.; m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 4.51 (d, IH), 4.26-4.17 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.06 (d, 3H). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Bindungsstudien mit Prostacvclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombo- zvtenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxyrnethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -200C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50- Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die LP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den LP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 300C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 4°C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, LP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzen- tration (EC50- Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozvtenaggregationshernmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH-Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsub- stanz 10 min lang bei 370C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G. V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)]. B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AlIo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale C02-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfas- sungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen. B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfas- sungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösnng:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000226_0001
in welcher
A für O, S oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (Ci-C7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe,
L1 (C,-C5)-Alkandiyl, welches mit (Ci-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L2 eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000227_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (CrC6)-Alkylthio, (CrC6)-Äcyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C1- C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,
wobei (CrCo)-AIlCyI und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene
Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht und
R4 für Wasserstoff, (Q-O-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für O, S oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (Ci-C7)-Alkandiyl oder (C2-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe,
L1 (C,-C5)-Alkandiyl,
L2 eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit
Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC7)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000229_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Halogen, Cyano, Nitro, (C1-Q)-AIlCyI, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (CrC6)-Acyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1- C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-,
-0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und R4 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für O oder N-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für (C3-C7)-Alkandiyl oder (C3-C7)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3 -Gruppe,
L1 (C!-C3)-Alkandiyl,
L2 (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R6, worin
R6 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000230_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci -C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R4 für Wasserstoff oder (d-C3)-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel
*-L'-O-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHRJ-Gruppe
und
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000232_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Fluor, Chlor, Cyano, (C1-Cj)-AIlCyI, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl- thio, (CrC5)-Acyl, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R4 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
5. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
A für O oder NH steht, L für eine Gruppe der Formel *-L'-N(CH3)-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3-Gruppe
und
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl bedeuten,
i Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000233_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di^Q^^alkylamino und (C i -C4)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und R4 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
6. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel
*-L'-Q-L2 steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR3 -Gruppe,
L1 und L2 unabhängig voneinander (Ci-C3)-Alkandiyl
und
Q O oder N(CH3) bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000234_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R7 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl und Methoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R4 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
7. Kombination enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Elastase-Inhibitoren, Endothelinrezeptor- Antagonisten und Phosphodi- esterase-Inhibitoren.
8. Verwendung der Kombination nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
10. Arzneimittel enthaltend eine Kombination wie in Anspruch 7 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, ! oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert.
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