WO2008131859A2 - Verwendimg cyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie - Google Patents

Verwendimg cyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie Download PDF

Info

Publication number
WO2008131859A2
WO2008131859A2 PCT/EP2008/003008 EP2008003008W WO2008131859A2 WO 2008131859 A2 WO2008131859 A2 WO 2008131859A2 EP 2008003008 W EP2008003008 W EP 2008003008W WO 2008131859 A2 WO2008131859 A2 WO 2008131859A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
alkyl
group
amino
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/003008
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008131859A3 (de
Inventor
Thomas Lampe
Eva-Maria Becker
Raimund Kast
Hartmut Beck
Mario Jeske
Joachim Schuhmacher
Friederike Stoll
Martina Klein
Metin Akbaba
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Lars BÄRFACKER
Alexander Hillisch
Gunter Karig
Mark Meininghaus
Karl-Heinz Schlemmer
Rudolf Schohe-Loop
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to CA002685134A priority Critical patent/CA2685134A1/en
Publication of WO2008131859A2 publication Critical patent/WO2008131859A2/de
Publication of WO2008131859A3 publication Critical patent/WO2008131859A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to the use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
  • Pulmonary arterial hypertension is a progressive lung disease that, if untreated, leads to an average death within 2.8 years of diagnosis. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • Standard therapies on the market e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • prostacyclin analogs e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • phosphodiesterase inhibitors are able to improve the quality of life, exercise tolerance, and prognosis of patients.
  • the applicability of these drugs is limited by the z.T. restricted serious side effects and / or complex application forms.
  • the period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited.
  • therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time.
  • pulmonary arterial hypertension includes certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. by the World Health Organization (WHO) [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
  • WHO World Health Organization
  • pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with significant venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary haemahgiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • diseases thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy
  • venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occ
  • pulmonary hypertension examples include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, e.g. in ventricular or valvular diseases, pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases, e.g. in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, the pulmonary causes of chronic thrombotic and / or embolic diseases
  • Hypertension e.g. in the case of thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as pulmonary inflammation caused by generalized inflammatory processes or by special causes
  • Hypertension e.g., schistosomiasis, sarcoidosis, tumors.
  • Prostacyclin belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J.
  • PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGl 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site.
  • the compounds described in the present application are characterized by a 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidine core structure, which differs via the 4-position in a specific case spatial distance is associated with a carboxylic acid or carboxylic acid-like functionality.
  • the present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
  • A is O, S or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (G "-C 7) cycloalkenyl,
  • L 1 is a bond or (C r C 4 ) alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle,
  • Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl which are each up to twice, identically or differently, with fluorine, chlorine, (Ci-Gi) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4 ) -
  • Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkyl-amino may be substituted
  • (Ci-C 4) alkyl may in turn be substituted with hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, amino, mono- or di- (C r C 4) alkylamino,
  • L 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -
  • R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • Compounds which can be used according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formula (I) of the formulas below and their salts, solvates and solvates the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of Salts acts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs include compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Z is a group of the formula
  • esters which, in physiological media, under the conditions of the biological tests described below and in particular in vivo, enzymatically or chemically to the free carbon acids, as the main biologically active compounds, can be hydrolyzed.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 6 ).
  • (C 1 -C n VAIkVl. (C 1 -C 5 VAIkVl. (C 1 -C 4 VAIkVl and (C 1 -CV) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 1 to A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, more preferably having 1 to 3, carbon atoms is preferred, and may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 7 -Q-alkenyl and (C 7 -C 5) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 5 carbon atoms and one or two double bonds
  • vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and preferably, mention may be made of vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • the invention relates to a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkanediyl in the context of the invention a straight-chain or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is in each case a straight-chain alkanediyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 Examples which may be mentioned are: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2, 2-diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • fC 2 -glyVAlkendiyl and ( " C 1 -C 4) -alkendiyl are a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms and up to 2 double bonds to 4 or 2 to 3 carbon atoms and one double bond, by way of example and preferably: ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, Propene-1,3-diyl, but-1-en-1, 4-diyl, but-1-en-1, 3-diyl, but-2-en-1, 4-diyl and buta- 1,3 - dien-1,4-diyl.
  • (C 1 -C j ) -alkoxy and (C 1 -Q) -alkoxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -Cg) -AlkVlUiJo and (C 1 -Ca) -AlkVUhJo in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • (C 1 -C j ) -AcVl [(C r C 6 ) alkanoyl], (C 1 -CS) -ACVI [(C, C 5 ) alkanoyl] and (C r Ca) acyl [(C r C 4 ) - alkanoyl] are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and the 1-position is linked. Preference is given to a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention relates to an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di (C 1 -C 6) -alkylamino and di (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 6 or 1 to Have 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (C 1 -C j ) acylamino and (C 1 -C 4 -cyclo-amino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group
  • (C 2 -C 4 -ClOalkyl) and (C 1 -C 6 -cycloalkyl represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms, preferably a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms may be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • (C 1 -C 4 -cycloalkenyl) (C 1 -C 6 -cycloalkenyl and C 2 -C 8 -cycloalkenyl represent a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7, 4 to 6 or 5 or 6 carbon atoms and one double bond a cycloalkenyl radical having 4 to 6, particularly preferably 5 or 6, carbon atoms, by way of example and preferably: cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • a 5- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having 5 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and via ring carbon atoms and / or optionally ring nitrogen atoms is linked. Preference is given to a 5- or 6-membered saturated heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • pyrrolidinyl pyrrolinyl
  • pyrazolidinyl tetrahydrofuranyl
  • piperidinyl piperazinyl
  • tetrahydropyranyl morpholinyl
  • hexahydroazepinyl hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl in the context of the invention represents an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having 5 or 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via ring carbon atoms and / or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • 6-membered heteroaryl radicals such as, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl,
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to twice, the same or differently, with fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • L 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the group halogen
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy in turn may each be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 1 and / or R 2 attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl
  • A is O or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which may be up to twice, identical or different, with fluorine, chlorine, (Ci-C 3 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted,
  • Ethylamino, dimethylamino or diethylamino may be substituted,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
  • R 5 represents hydrogen, (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C 1 - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • A is O or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (GrC ⁇ J-cycloalkyl, (C 5 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle or phenyl, each of which is up to twice, identically or differently, with fluorine,
  • Chlorine (C 1 -C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy,
  • Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 5 ) -acyl, amino, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkylamino, di (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -acylamino,
  • n and o are independently of one another the number O, 1 or 2,
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • A is O or NH
  • L ' is a bond, methylene, ethane-1, 1 -diy 1 or ethane-1, 2-diyl,
  • the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl or phenyl, each of which being bis may be substituted by fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and / or dimethylamino in duplicate, identically or differently,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CH 2 - or "-M-CH 2 -CH 2 -" wherein
  • R 5 is hydrogen or (C, -C 3 ) -alky 1,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C, - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkylthio, (C, -C 5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
  • R 3 is hydrogen
  • A is O or NH
  • L ' is a bond, methylene or ethane-1, 1 -diyl
  • the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or phenyl, which may each be up to twice, identically or differently, substituted by fluorine, methyl, hydroxy and / or methoxy,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of formula * -M-CH 2 - or * -M-CH 2 -CH 2 -, wherein
  • M is O or NH
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 represents a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy
  • R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino,
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2
  • R 3 is hydrogen
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine, in the presence of a base, optionally in an inert solvent, with a compound of the formula (III)
  • Z is cyano or a group of the formula - [C (O)] y -COOR 6A. stands in which
  • R 6A is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloro - ethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sul
  • Suitable bases for the process steps (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) ⁇ (VI-2) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal.
  • carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert.-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
  • the reactions (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) can also be used in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide solution as the base and one of the abovementioned hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • the bromination in process steps (VII) -> (VII-I) or (VI-2) -> (VII-2) is preferably in a halogenated hydrocarbon as solvent, in particular in tetrachloromethane, in a temperature range of +50 0 C to + 100 0 C performed.
  • Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS), optionally with the addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AIB ⁇ ) as initiator.
  • Inert solvents for the process steps (VII-I) + (VHl-1) ⁇ (TV) and (VII-2) + (V ⁇ I-2) ⁇ (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU ), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is
  • Suitable bases for process steps (VII-I) + (VIII-I) ⁇ (IV) and (VII-2) + (VIII-2) ⁇ (IV) are customary inorganic bases.
  • These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • sodium or potassium carbonate is used.
  • the reactions (VII-I) + (VIII-I) ⁇ (TV) and (VII-2) + (Vffl-2) ⁇ (TV) are generally in a temperature range of +20 0 C to + 15O 0 C, preferably carried out at +50 0 C to +100 0 C.
  • the hydrolysis of the ester or nitrile group Z 1 in process step (IV) -> (I-A) is carried out by customary methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein the latter resulting salts are treated by treatment with acid in the free carboxylic acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from +50 0 C to +150 0 C, preferably at +80 0 C to +120 0 C performed.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • DMPU dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as an azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to + 15O 0 C, preferably at +60 0 C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • phosgene or a phosgene equivalent such as NN'-carbonyldiimidazole.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step will be preferred example in an ether, in particular carried out in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • X 2 is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
  • the compounds of the formula (X) can be prepared from a compound of the formula (II), (V-I) or (V-2) by base-catalysed reaction with a compound of the formula (XIII)
  • reaction sequence (VI) or (V-2) -> (IV-A) the order of the individual process steps, if expedient, can also be varied (see also the following reaction schemes 2-9).
  • the compounds of the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor with good physicochemical and pharmacokinetic properties. In particular, they have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or good solubility for parenteral administration.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension including their subforms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic disorders, HIV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension. Thus, they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary hypertension associated with chronic obstructive and / or fibrotic lung diseases and pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardial vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators such as, in particular, the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide (VIP);
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, Vatalanib, sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutin
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as by way of example and with preference cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorber such as by way of example and with preference cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention alone or in combination with one or more of the aforementioned active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial or associated with drugs, toxins or other diseases pulmonary arterial hypertension , for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism, or in association with sarcoidosis, histiocytosis X or lymph angioleiomyomatosis, as well as for the treatment and / or prophylaxis
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the compounds of the invention or a drug containing at least one of the compounds of the invention.
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as forms of application, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 7O 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (hold for 3 min).
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (12 min hold).
  • the black solid is filtered off, re-slurried three times with water, filtered off with suction again and dried under high vacuum.
  • the solid is dissolved in dichloromethane and column-filtered on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 1371 mg (80.6% of theory) of the target compound as a yellow solid.
  • Example 9 800 mg (1.66 mmol) of methyl 3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -phenylmro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino ⁇ phenoxyacetate (Example 9) are treated with ammonia at RT in methanol (14.2 ml of a ca. 7 M solution) and stirred overnight. The mixture is concentrated in vacuo, stirred with a little methanol and filtered with suction. The filter residue is washed downstream with diisopropyl ether and dried overnight at 50 0 C in a high vacuum. 663 mg (86.5% of theory) of the target product are obtained as an almost white solid.
  • the free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
  • the free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
  • Example 28 To 100 mg (0.215 mmol) of methyl 3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino ⁇ phenylacetate (Example 28), dissolved in 1.5 ml THF and 2 ml of methanol are added at RT 215 mg (4.3 mmol) of hydrazine hydrate. The mixture is stirred for 1 h at 65 ° C and overnight at RT and then concentrated in vacuo. After stirring with diisopropyl ether, the solid is filtered off with suction and dried in vacuo. 89.3 mg (89.3% of theory) of the target product are obtained.
  • the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
  • alcoholic solvents eg methanol
  • silica gel preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate
  • preparative RP-HPLC eluent: water / acetonitrile
  • the mixture is stirred for 30 min to 6 h at RT. It is then diluted with dichloromethane or ethyl acetate and worked up with water. The organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and / or sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
  • alcoholic solvents eg methanol
  • silica gel preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate
  • preparative RP-HPLC eluent: water / acetonitrile
  • reaction mixture is stirred for 1 h at RT, added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • (+/-) - c / 5-3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy ⁇ cyclohexanol (Example 33A) and 640 mg of (+/-) - / raws-3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy ⁇ -cyclohexanol (Example 34A).
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 ⁇ 1: 2). 1.05 g (85.1% of theory) of the target product are obtained as cw / fraHS mixture.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 8: 1).
  • the target product is obtained after further purification by means of RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water). 380 mg (41.2% of theory) are isolated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.

Description

Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin- Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hyper- tonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zuneh- mende Verengung der Lungenstrombahn fuhrt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe oder >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens fuhrt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z.B. Prostacyclin- Analoga, Endothelinrezeptor- Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibi- toren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen.
Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen Wirkstoffen und an neuen pharmakologischen Therapieprinzipien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, wobei diese neuen Therapien mit den bereits bekannten kombinierbar sein sollten [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Medikament-Medikament-Wechselwirkungen zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisie- rende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur geringem Maße hemmen.
Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/ kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämahgiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankun- gen assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale
Hypertonie, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allge- mein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale
Hypertonie (z.B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose, Tumorerkrankungen).
Prostacyclin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologi- sehe Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGl2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen fuhrt die Aktivierung des IP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodila- tation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]. Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP- Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119- 2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert. Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und zudem über eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation verfügen. Sie stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen dar.
In DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Amino- furo[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrie- ben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. Die Herstellung bestimmter 4-Aminofuro- pyrimidin-Derivate ist in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 sowie Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 publiziert. In WO 00/75145 werden Verbindungen mit einer bicyclischen Heteroaryl-Kernstruktur als Inhibitoren der Zelladhäsion be- ansprucht.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimi- din-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A für O, S oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (G»-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (CrC4)-Alkandiyl steht, der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-Gi)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-
Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkyl- amino substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cr C4)-alkylamino substituiert sein kann,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
ausgetauscht sein kann,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-
C7)-Cycloalkenyl, (Ci -Ce)-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C]-C6)-Alkylthio,
(Ci-Co)-ACyI, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-CβValkylamino und (Ci-Ce)-
Acylamino stehen,
wobei (Ci-Ce)-AUCyI und (Ci-Cβ)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein können, oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbon- säuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R6).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-CnVAIkVl. (C1-C5VAIkVl. (C1-C4VAIkVl und (C1-CV)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, beson- ders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, terΛ-Butyl, 1-Ethylpropyl, n- Pentyl und n-Hexyl.
(C7-Q-Alkenyl und (C7-C5VAlkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Figure imgf000010_0001
Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(CrQ-Alkandiyl und (Cj-CQ-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1- diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3- diyl.
fC2-GiVAlkendiyl und ("C?-CV)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1,1-diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen- 1,3-diyl, But-l-en-l,4-diyl, But- l-en-l,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl und Buta- 1,3 -dien- 1,4-diyl. (C1-Cj)-AIkOXV und (C1-Q)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, ter Λ-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C1-Cg)-AIkVlUiJo und (C1-Ca)-AIkVUhJo stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C1-Cj)-AcVl [(CrC6)-Alkanoyl], (C1-CS)-ACVI [(C,-C5)-Alkanoyl] und (CrCa)-Acyl [(CrC4)- Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
Figure imgf000011_0001
Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-Cft)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C1-Cj)-ACyIaTnJnO und (Ci-CgVAcylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Form- amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. (CVC2I-CvClOaIkVl und (Ct-CJ-CycIoalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(Ca-CVϊ-Cvcloalkenyl. (C^-GQ-Cycloalkenyl und (Cs-GQ-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6, besonders bevorzugt mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- butenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Ein 5- bis 7-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind 6-gliedrige Heteroaryl-Reste wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher A für O, S oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkyl- amino substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cr
C4)-alkylamino substituiert sein kann,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (C , -C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
ausgetauscht sein kann,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
oder
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen,
Cyano, Nitro, (C ,-Ce)-AUCyI, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4- C7)-Cycloalkenyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkylamino und (Ci-C6)- Acylamino stehen,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-AIkOXy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,
wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino,
Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein kann, L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2- C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- oder *-CH2-M-CR7R8- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,
und
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C1- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (CrC4)-Acylamino stehen,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (GrCβJ-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor,
Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy,
Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2- C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- oder *-CH2-M-CR7R8- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff oder (Ci-C3)- Alkyl darstellt,
und
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff oder (C, -C3)-Alkyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L ' für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diy 1 oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und/oder Dimethylamino substituiert sein können,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder "-M-CH2-CH2- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alky 1 darstellt,
bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (C,-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (CrC4)-Acylamino stehen,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von ganz besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L ' für eine Bindung, Methylen oder Ethan- 1 , 1 -diyl steht,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder *-M-CH2-CH2- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
M O oder NH bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Tri- fluormethyl und Methoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die erfϊndungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, können dadurch hergestellt werden, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000020_0001
in welcher R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000021_0001
in welcher A, L , L und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]y-COOR 6A . steht, worin
die Zahl 0 oder 1
und
R6A (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000021_0002
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (V-I)
Figure imgf000021_0003
in welcher R , R , X und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-I)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-I)
Figure imgf000022_0002
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VIII-I)
Figure imgf000022_0003
in welcher R2 und o die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt
oder [C] Verbindungen der Formel (V-2)
Figure imgf000023_0001
in welcher R , R , X und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-2)
Figure imgf000023_0002
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-2)
Figure imgf000023_0003
in welcher A, L 1 , τ L2 , Q, Z , R , R und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VIII-2)
Figure imgf000024_0001
in welcher R1 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (IV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
Figure imgf000024_0002
in welcher A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) -» (VI-2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II) + (III) → (TV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) — » (VI-2) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-2) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ter/.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = Ν] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere NN-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch - bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) - ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.
Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-T) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) — » (VI-2) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogen- kohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.
Die Verfahrensschritte (IT) + (III) -> (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-2) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = Ν] im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von +500C bis +1500C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.
Die Bromierung in den Verfahrensschritten (VI-I) -» (VII-I) bzw. (VI-2) -> (VII-2) wird vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlormethan, in einem Temperaturbereich von +500C bis +1000C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (ΝBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBΝ) als Initiator. Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VHl- 1) → (TV) und (VII-2) + (VΗI-2) → (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VIII-I) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikalium- hydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VIII-I) → (TV) und (VII-2) + (VIII-2) -» (IV) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium- (IΙ)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)- chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlor- palladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359- 1469 (2002)].
Die Reaktionen (VII-I) + (VIII-I) → (TV) und (VII-2) + (Vffl-2) → (TV) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +15O0C, bevorzugt bei +500C bis +1000C durchgeführt.
Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z1 im Verfahrensschritt (IV) — > (I- A) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der ter/.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der terΛ-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevor- zugt bei +00C bis +500C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +800C bis +1200C durchgeführt.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (FV), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methyl- pyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet. AIs Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Tri- methylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgerührt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +15O0C, bevorzugt bei +600C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfuidungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000028_0002
in welcher A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise NN'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird Vorzugs- weise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L2 für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8- oder *-M-CH2-CR7R8- steht, worin M, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000029_0001
in welcher A, L , M, Q, R , R , R , n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI)
X— (CH2) - CR7R8- Z1 (XI),
in welcher R7, R8 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
m für die Zahl 0 oder 1
und
X2 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L2 für *-M-CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)
H2C^^Z1 (XII),
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-A)
Figure imgf000030_0001
in welcher A, L1, M, Q, Z1, R1, R2, R3, R7, R8, m, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (X) können ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), (V-I) oder (V-2) durch basenkatalysierte Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000030_0002
in welcher A, L1, M und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht,
sowie entsprechend weitere Umsetzung analog zu den zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten [B] bzw. [C] erhalten werden, wobei im Falle der Reaktionssequenz (V-I) bzw. (V-2) — > (IV-A) die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte, falls zweckmäßig, auch variiert werden kann (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 2-9).
Für die Verfahrensschritte (X) + (XI) bzw. (XII) → (IV-A) und (II) + (XIII) → (X) finden die zuvor für die Umsetzungen (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) bzw. (V-2) + (III) → (VI-2) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V-I), (VIII-I), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. WO 03/018589; siehe auch Reaktionsschema 1).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000031_0001
POCL
Figure imgf000031_0002
Schema 2
Figure imgf000032_0001
Schema 3
Figure imgf000033_0001
Schema 4
Figure imgf000034_0001
TFA
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
Schema 5
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000035_0001
NaOH
Figure imgf000035_0002
Schema 7
Figure imgf000035_0003
[Y = O, NH oder CH2]. Schema 8
Figure imgf000036_0001
Schema 9
Figure imgf000037_0001
TFA
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
[A = O oder NH; x = 1-3].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors mit guten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie einschließlich ihrer Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibroti- schen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Dar- über hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie der mit chronisch-obstruktiven und/oder fibrotischen Lungenerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertonie und der auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführenden pulmonalen Hypertonie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Ver- bindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/
020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3- {5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid (VIP);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU- 176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlaf- apnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymph- angioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
Boc tert. -Butoxycarbonyl
Bu Butyl
C Konzentration
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DIEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Fp. Schmelzpunkt
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle rac. racemisch
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran
LC-MS-. GC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (HPLCV
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (HPLO:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MSV
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 7O0C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode 10 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 25O0C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten). Methode 11 (GC-MSV
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (12 min halten).
Methode 12 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV- Detektion: 208-400 nm.
Methode 13 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000051_0001
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 Liter Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 Liter Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 500C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung .
HPLC (Methode 1): R, = 4.07 min
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH,)*
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, IH), 7.43 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 2A
3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000051_0002
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 2): R1 = 2.81 min MS (DCI): m/z = 199 (NH-NHO+, 182 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, IH), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).
Beispiel 3A
2-Amino-4,5-diphenyl-3-furonitril
Figure imgf000052_0001
100 g (470 mmol) Benzoin, 62.25 g (940 mmol) Malonsäuredinitril und 47.68 g (470 mmol) Tri- ethylamin werden über Nacht bei RT in 1345 ml DMF gerührt. Weitere 41 g (620 mmol) Malonsäuredinitril werden hinzugefugt und die Mischung erneut für 24 h bei RT gerührt. Danach werden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Säulenchromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan -> Dichlor- methan/Methanol 98:2) werden 120 g (97.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.68 min
MS (DCI): m/z = 278 (M-J-NHt)+, 261 (M+H)+.
Beispiel 4A
5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000052_0002
Zu 57 ml Essigsäureanhydrid werden bei 00C 28.5 ml Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 10.0 g (40 mmol) 2-Amino-4,5-diphenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wenig Diethylether zugesetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 6 g (52.2% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 2): R1 = 4.40 min
MS (DCI): m/z = 306 (M+NR,^, 289 (M+H)+.
Beispiel 5A
4-Chlor-5,6-diphenylfüro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000053_0001
Zu 57 g (200 mmol) 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden 570 ml Phosphoroxy- chlorid gegeben. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird für 30 min mit Eiswasser verrührt und dann mit Dichlormethan versetzt. Die resultierende organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 58 g (93.2% d. Th.) des Zielpro- dukts.
ΗPLC (Methode 1): Rt = 5.26 min
MS (DCI): m/z = 324 (M+NΗ4)+, 307 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (s, IH), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 3H).
Beispiel 6A
(4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Figure imgf000053_0002
Analog Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] wird zu einer Mischung von 290.0 g (2130 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd und 1.156 g (3.622 mmol) Zinkiodid in 37.5 Liter Benzol bei RT unter Kühlung innerhalb von ca. 5 min eine Lösung von 221.88 g (2236 mmol) Trimethylsilylcyanid in 25 Liter Benzol gegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Es werden 442.4 g (88.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 3.76 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+NH^
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.42 (s, IH) 3.81 (s, 3H).
Beispiel 7A
2-Hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon
Figure imgf000054_0001
Gemäß Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] werden 292 ml (2.08 mol) Diisopropylamin in 3.6 Liter 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und auf -78°C abgekühlt. 826 ml n- Butyllithium-Lösung (2.5 M in n-Hexan, 2.066 mol) werden unterhalb von -60°C zudosiert. Die Mischung wird 15 min bei < -60°C nachgerührt und dann eine Lösung von 442 g (1.877 mol) (4- Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.41 Liter 1,2-Dimethoxyethan bei < -600C zugetropft. Nach weiterem Rühren für 30 min bei -600C wird eine Lösung von 199.3 g (1.878 mol) Benzaldehyd in 1.4 Liter 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min bei -600C zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam über 4 h auf RT erwärmt. Man setzt 7 Liter gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 7 Liter Dioxan und 5 Liter Methanol aufgenommen und mit 6 Liter 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, dann werden 3 Liter gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt und das Gemisch mit 6.5 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1.0 Liter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Diisopropylether aufgenommen, vom Unlöslichen abdekantiert und mit Kristallen angeimpft. Die entstehende Suspension wird 2 h bei RT gerührt und die Kristalle dann abgesaugt. Man wäscht mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether und trocknet im Vakuum. Es werden 236.8 g (47.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 4.23 min
MS (DCI): m/z = 260 (M+NH,)*, 243 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, IH), 4.64 (d, IH), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 8A
2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000055_0001
236 g (974 mmol) 2-Hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon und 83.66 g (1266 mmol) Malonsäuredinitril werden in 470 ml DMF gelöst und unter Eisbad-Kühlung mit 86.6 ml (836.7 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Mischung auf RT erwärmt und noch 4 h bei RT nachgerührt, bevor 2.5 Liter Wasser und einige Impfkristalle zugefügt werden. Nach 30 min wird überstehendes Wasser abdekantiert und durch 1.25 Liter frisches Wasser ersetzt. Die Suspension wird durchgemischt und überstehendes Wasser erneut abdekantiert. Der klebrig-kristalline Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und dann im Vakuum beinahe vollständig eingeengt. Man verrührt den Rückstand mit 730 ml Diisopropylether und lässt die Suspension über Nacht bei RT stehen. Der Feststoff wird dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 211.5 g (57.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 4.60 min
MS (DCI): m/z = 308 (M+NH^, 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Beispiel 9A
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfLiro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000056_0001
Zu 1600 ml (16.96 mol) Essigsäureanhydrid werden bei O0C 800 ml (21.21 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 211 g (727 mmol) 2-Amino-4-(4- methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 13O0C). Nach Abkühlen auf RT wird 2 h bei 100C gerührt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Es werden 135.6 g (58.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 4.38 min
MS (DCI): m/z = 336 (M+NH,)+, 319 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.3 (br. s, IH), 7.95 (s, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel IQA
4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000056_0002
135 g (424 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in
675 ml (7241 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung dann zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 2.25 Liter Wasser und 4.05 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55-75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.0 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abge- saugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 134.4 g (94.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 4.96 min
MS (DCI): m/z = 354 (M+NPL,)*, 337 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel IIA
2-Amino-5-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000057_0001
Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malon- säuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die
Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml
Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-braune
Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH,)+, 185 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, IH), 4.89 (br. s, IH).
Beispiel 12A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000058_0001
Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C 424.5 ml (11.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5- phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 1300C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropylether versetzt, auf 00C gekühlt und abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als brauner Feststoff.
HPLC (Methode 2): R, = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.68 (br. s, IH), 8.17 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, IH).
Beispiel 13A
4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000058_0002
50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55- 75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.67 min MS: m/z = 231 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.84 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 3H).
Beispiel 14A
2-Amino-4-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000059_0001
Zu einer Mischung von 10 g (73.4 mmol) Hydroxyacetophenon und 4.852 g (73.4 mmol) Malon- säuredinitril in 24 ml DMF werden unter Kühlung bei RT 3.78 ml (36.7 mmol) Diethylamin getropft. Die dunkle Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann langsam unter Rühren und Kühlung auf Wasser (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird 30 min bei ca. 100C nachge- rührt, abgesaugt, zweimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt und erneut abgesaugt. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Erhalten werden 10.99 g (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-brauner Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.81 min.; m/z = 185 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H).
Beispiel 15A
5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000059_0002
108.5 ml (1154 mmol) Essigsäureanhydrid werden auf 0°C gekühlt und unter Argon mit 52.2 ml (1384 mmol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird ca. 45 min bei 00C gerührt und dann 8.5 g (46.2 mmol) 2-Amino-4-phenyl-3-furonitril in Portionen zugegeben. Es entsteht eine dunkle Mischung, die nach 15 min bei 00C eine violette Farbe annimmt. Die Kühlung wird entfernt und die nun blaue Suspension auf RT erwärmt. Nach 15 min wird die Mischung auf Rückfluss (Badtemperatur 125-1300C) erhitzt, worauf Gasentwicklung einsetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Hockvakuum getrocknet. Aus dem Rohprodukt werden durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittelgradient: Dichlormethan — > Dichlormethan/Methanol 50:1) ca. 3 g eines tief- dunkelroten bis schwarzen Feststoffs erhalten. Dieser wird in ca. 8 ml Dichlormethan gelöst, mit Diisopropylether gefällt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1.81 g (Reinheit ca. 84%, Ausbeute ca. 15% d. Th.) der Zielverbindung als dunkelroter Feststoff.
LC-MS (Methode 4): Rt = 3.2 min.; m/z = 211 (M-H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.7 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (d, 2H), 7.50- 7.30 (m, 3H).
Beispiel 16A
4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000060_0001
1.8 g (ca. 6.8 mmol) 5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT mit 9.5 ml (101.8 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und die Mischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwarze Mischung wird auf RT gekühlt und vorsichtig tropfenweise bei <10°C zu einer gut gerührten, auf 00C gekühlten Lösung von 70 ml konz. Ammoniak-Lösung und 50 ml Wasser getropft (pH >9). Nach Ende der Zugabe wird die schwarze Suspension auf RT erwärmt und noch 15 min nachgerührt. Der schwarze Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel säulenfiltriert (Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 1371 mg (80.6% d. Th.) der Zielverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min.; m/z = 231(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, IH), 8.49 (s, IH), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H). Beispiel 17A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol
Figure imgf000061_0001
500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 654 mg (5.94 mmol) Resorcin und 726 mg (2.23 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml DMF werden 2 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt, mit Dichlormethan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 171.4 mg (27% d. Th.) des Zielprodukts als beiger Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min.; m/z = 411 (M+H)+.
Beispiel 18A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}anilin
Figure imgf000061_0002
1000 mg (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1296 mg (11.9 mmol) 3-Aminophenol und 615.6 mg (4.45 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMF werden 8 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff ab, wäscht den Filterrückstand mehrfach mit Wasser und trocknet den Feststoff bei 500C im Hochvakuum. Erhalten werden 1195 mg (98.3% d. Th.) des Zielprodukts als bräunlicher Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.53 min.; m/z = 410 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, IH), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.45 (dd, IH), 6.34-6.27 (m, 2H), 6.25 (br. s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Beispiel 19A
2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)essigsäureamid
Figure imgf000062_0001
800 mg (1.66 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäuremethylester (Beispiel 9) werden bei RT mit Ammoniak in Methanol (14.2 ml einer ca. 7 M Lösung) versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, mit wenig Methanol verrührt und abgesaugt. Der Filterrückstand wird mit Diisopropylether nachge- waschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 663 mg (86.5% d. Th.) des Zielprodukts als nahezu weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.40 min.; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.54 (s, IH), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.45-7.20 (m, 9H), 6.90 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 2OA
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)acetonitril
Figure imgf000062_0002
800 mg (1.72 mmol) 2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy)-essigsäureamid werden in 5 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 316 mg (1.72 mmol) Cyanurchlorid versetzt. Die Mischung wird 2 h bei 00C gerührt. Dann werden Wasser und Ethyl- acetat zugegeben. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Es werden 179 mg (22.3% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.84 min.; m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 8.57 (s, IH), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.20 (m, 7H), 6.99 (s, IH), 6.89 (dd, IH), 6.28 (dd, IH), 5.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 21 A
3-(3-Aminophenyl)-propansäuremethylester-Hydrochlorid
Figure imgf000063_0001
2000 mg (12.1 mmol) 3-(3-Aminophenyl)-propansäure werden in 30 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.93 ml (12.7 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rück- stand in wenig Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diisopropy lether wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 2450 mg (93.8% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.30 min.; m/z = 180 (M-Cl+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.15 (br. s, ca. 3H), 7.42-7.38 (m, IH), 7.28-7.17 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
Das freie Anilin wird durch Waschen einer Lösung (oder Suspension) des Hydrochlorids in Di- chlormethan mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Einengen im Vakuum erhalten.
Beispiel 22A
4-(4-Aminophenyl)-butansäuremethylester-Hydrochlorid
Figure imgf000064_0001
x HCl
700 mg (3.91 mmol) 4-(4-Aminophenyl)-butansäure werden in 7 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.3 ml (4.1 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in wenig Methanol verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 800.6 mg (89.2% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.10 min.; m/z = 194 (M-CB-H)+.
Das freie Anilin wird durch Waschen einer Lösung (oder Suspension) des Hydrochlorids in Di- chlormethan mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Einengen im Vakuum erhalten.
Beispiel 23A
4-(2-Nitrophenyl)-butansäuremethylester
Figure imgf000064_0002
705 mg (3.37 mmol) 4-(2-Nitrophenyl)-butansäure werden in 7 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.26 ml (3.54 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden ca. 20% Überschuss an Thionylchlorid nachgesetzt und die Mischung weitere 5 h bei RT gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in wenig Methanol verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 700 mg (95.5% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min.; m/z = 224 (M+H)+.
Beispiel 24A
4-(2-Aminophenyl)-butansäuremethylester
Figure imgf000065_0001
715 mg (3.2 mmol) 4-(2-Nitrophenyl)-butansäuremethylester werden in 1.5 ml Ethanol vorgelegt, unter Argon mit 34 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) über Nacht bei RT gerührt. Um die Reaktion zu vervollständigen, wird erneut Palla- dium auf Aktivkohle zugesetzt und weitere 24 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert vom Katalysator ab und konzentriert die Lösung im Vakuum. Erhalten werden 229 mg (37.1% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.67 min.; m/z = 194 (M+H)+.
Beispiel 25A
2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)essigsäurehydrazid
Figure imgf000065_0002
Zu 100 mg (0.215 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl-essigsäuremethylester (Beispiel 28), gelöst in 1.5 ml THF und 2 ml Methanol, werden bei RT 215 mg (4.3 mmol) Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 65°C und über Nacht bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren mit Diisopropylether wird der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 89.3 mg (89.3% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min.; m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.20 (s, IH), 8.51 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.89 (s, IH), 4.24 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H). Allgemeine Vorschrift A: Umsetzung von Aminen mit 4-Chlorfuror2,3-dlpyrimidin-Derivaten
Eine Mischung aus 1.0 eq. 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1.0 bis 1.4 eq. Amin-Komponente und 1.5 bis 3.0 eq. DIEA wird in DMF (Konzentration 0.5 bis 1.5 mol/1) 1-24 h lang bei 80-1400C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Aus dem Rohprodukt kann die Zielverbindung durch Kristallisation aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol), durch Chromatographie an Silicagel (bevorzugte Laufmittelsysteme sind Dichlormethan/Methanol und Cyclohexan/Ethylacetat), durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/ Acetonitril) oder durch eine Kombination dieser Methoden isoliert und gereinigt werden.
Allgemeine Vorschrift B: Umsetzung von Alkoholen mit 4-ChlorfuroF2.3-d1pyrimidin-Derivaten
Zu einer Mischung aus 1.0 eq. 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und 1.0 bis 1.5 eq. Alkohol-Komponente in THF oder DMF (oder Gemischen hieraus; Konzentration 0.2 bis 1.0 mol/1) wird bei 00C bis RT eine Lösung von 1.0 bis 1.5 eq. Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 mol/1) [Fa. Fluka, Art.-Nr. 79416] oder Phosphazen-Base P4-t-Bu in Cyclohexan (ca. 1 mol/1) [Fa. Fluka, Art.-Nr. 79421] getropft. Die Mischung wird 30 min bis 6 h bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan oder Ethylacetat verdünnt und wässrig aufgearbeitet. Die organische Phase wird mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und/oder Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt kann die Zielverbindung durch Kristallisation aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol), durch Chromatographie an Silicagel (bevorzugte Laufmittelsysteme sind Dichlormethan/Methanol und Cyclohexan/Ethylacetat), durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril) oder durch eine Kombination dieser Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die folgenden Verbindungen werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A oder B ausgehend von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und den entsprechenden Aminen bzw. Alkoholen hergestellt:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
(s,
(s,
Figure imgf000068_0001
Beispiel 32A
(+/-)-c/1y/frαn5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol
Figure imgf000069_0001
1.552 g (13.36 mmol) 1,3-Cyclohexandiol (c/5//rα«5-Gemisch) werden in 12 ml absolutem THF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 13.36 ml Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 M Lösung) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird ca. 10 min bei RT nachgerührt, dann erneut auf 00C abgekühlt und 3.0 g (8.91 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in
Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei RT gerührt, auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 5:1 → 1 :1). Erhalten werden 3.02 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3):
Isomer 1 R, = 2.52 min.; m/z = 417 (M+H)+, Isomer 2 R1 = 2.55 min.; m/z = 417 (M+H)+.
Die Trennung des so erhaltenen c/s/fraMs-Isomerengemisches erfolgt mittels HPLC [Eluent: Was- ser/Acetonitril 1:1; Kromasil-Säule 100 C 18, 250 mm x 20 mm; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm; Temperatur: 300C]. Aufgegeben werden 2.0 g Isomerengemisch, gelöst in 35 ml THF und ca. 15 ml Wasser, in mehreren Injektionen (Injektionsvolumen ca. 1 ml). Erhalten werden 750 mg (+/-)-c/5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol (Beispiel 33A) sowie 640 mg (+/-)-/raws-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexanol (Beispiel 34A).
Beispiel 33A
(+/-)-ci5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol
Figure imgf000070_0001
LC-MS (Methode 5): R, = 2.86 min.; m/z = 417 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.11 (m, IH), 4.69 (d, IH), 3.83 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.01 (d, IH), 1.79 (d, IH), 1.62-1.68 (m, IH), 1.30-1.05 (m, 4H).
Beispiel 34A
(+/-)-/rα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol
Figure imgf000070_0002
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.88 min.; m/z = 417 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 5.59 (m, IH), 4.42 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 3.48 (m, IH), 1.90-1.82 (m, IH), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.25- 1.15 (m, 2H).
Beispiel 35A
(+/-)-all-cis-5- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclohexan- 1 ,3-diol
Figure imgf000071_0001
Dehydratisierung von α//-cw-l,3,5-Cyclohexantriol-Dihydrat: α//-m-l,3,5-Cyclohexantriol-Dihy- drat wird in DMF bei 700C gelöst. Im Vakuum werden die flüchtigen Komponenten entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
0.81 g (6.12 mmol) α//-c/s-l,3,5-Cyclohexantriol werden in 15 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und in Portionen mit 245 mg Natriumhydrid (ca. 60%-ige Dispersion in Öl, ca. 6.12 mmol) versetzt. Die Suspension wird 1 h bei RT und ca. 2.5 h bei 40-500C gerührt. Nach Abkühlen auf RT werden 1.376 g (4.09 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Vorsichtig gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser. Nach Sättigen mit Natriumchlorid wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 30:1 — > 4:1). Erhalten werden 1.38 g (77.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min.; m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.61 (m, IH), 4.74 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, IH), 1.06 (q, 3H).
Allgemeine Vorschrift C: Abspaltung von Boc-Schutzgruppen
Zu einer Lösung von Boc-geschütztem Amin in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.5 mol/1, evtl. mit wenigen Tropfen Wasser) werden bei 00C bis RT 0.5-1.0 Volumenteile TFA getropft (es resultiert ein Dichlormethan/TF A- Verhältnis von ca. 2: 1 bis 1 :1). Die Mischung wird für einen
Zeitraum von 30 min bis 18 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit gesättigter Natriumcarbonat- oder Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesium- oder Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Gegebenen- falls kann eine weitere Reinigung des Amins durch präparative HPLC oder Chromatographie an
Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) erfolgen. Die folgenden Verbindungen werden gemäß der Allgemeiner Vorschrift C ausgehend von den Verbindungen 26A - 31A hergestellt:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Beispiel 42A
(+/-)-c/s-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000074_0001
5.0 g (43 mmol) cw/fr<3«5-l,3-Cyclohexandiol (ca. 1.2: 1 cis/trans-Gemϊsch) werden in 20 ml absolutem THF gelöst und bei RT tropfenweise mit 24.8 ml (ca. 49.5 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 M Lösung) versetzt. Die Lösung wird 30 min bei RT nachgerührt und anschließend zu einer Mischung aus 9.5 ml (64.6 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 10 ml THF getropft. Man rührt über Nacht bei RT, verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase nacheinander mit 1 N Salzsäure, Pufferlösung (pH 7) sowie Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Silicagel aufgetrennt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 1:1). Isoliert werden als Reinfraktion 2.73 g (27.6% d. Th.) der c/s-konfϊgurierten Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 248 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.59 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, IH), 1.89 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.14-0.95 (m, 4H).
Beispiel 43A
(+/-)-trans- { [3-Aminocyclohexyl]oxy } -essigsäure-tert. -butylester
Figure imgf000074_0002
Stufe a):
500 mg (2.17 mmol) (+/-)-c/s-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-tert. -butylester und 0.907 ml (6.51 mmol) Triethylamin werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Tropfen- weise werden 0.20 ml (2.61 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird 1 h bei 00C nachgerührt und dann auf Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es werden 690 mg des Mesylats erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird. Stufe b):
690 mg des oben erhaltenen Mesylats werden bei RT in 2 ml DMF gelöst und mit 873 mg (13.4 mmol) Natriumazid versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 600C kräftig gerührt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Es werden 416 mg des Azids als gelbliches Öl erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird.
Stufe c):
418 mg des oben erhaltenen Azids werden in 1.8 ml Ethanol und 0.2 ml Wasser gelöst, mit Palla- dium auf Aktivkohle versetzt und 2 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 456 mg der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
Beispiel 44A
(+/-)-c/Vfrα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol
Figure imgf000075_0001
In 2.7 ml DMF werden 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin und 513 mg (ca. 4.5 mmol) (+/-)-cw/fra«5-3-Aminocyclohexanol vorgelegt (ca. 3:1 cis/trans- Gemisch; hergestellt gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537). Nach Zugabe von 1.03 ml (5.94 mmol) DIEA wird die Mischung für 2 h auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 → 1:2). Erhalten werden 1.05 g (85.1% d. Th.) des Zielprodukts als cw/fraHS-Gemisch.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.53 min.; m/z = 416 (M+H)+. Beispiel 45A
(+/-)-c/5-3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexanol
Figure imgf000076_0001
Eine Mischung aus 4.0 g (17.34 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 4.5 ml (26 mmol) DIEA und 2.8 g (+/-)-c/s/£ra«s-3-Aminocyclohexanol (ca. 85%-ig, ca. 20.8 mmol; ca. 3: 1 cis/trans- Gemisch; hergestellt gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537) in 15 ml DMF wird über Nacht auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch wiederholtes Verrühren des Rohprodukts mit einem Gemisch aus Methyl-tert.-buty lether und Dichlormethan wird das Produkt in der Mutterlauge angereichert. Nach Einengen der Mutterlauge wird das Produkt nach Kristallisation aus Dichlormethan/Methanol (10:1) abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 1.11 g (20.7% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.95 min.; m/z = 310 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (s, IH), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.71 (d, IH), 4.11-4.01 (m, IH), 3.59-3.47 (m, IH), 2.19 (d, IH), 1.96-1.19 (m, 3H), 1.36- 1.05 (m, 4H).
Beispiel 46A
(+/-)-cw-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butyl- ester
Figure imgf000076_0002
Zu einer Mischung von 517 mg 50%-iger Natronlauge (6.5 mmol) und 0.5 ml Toluol werden bei 400C ca. 0.06 mmol Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie eine Lösung von 200 mg (0.646 mmol) (+/-)-c/j-3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexanol in 0.5 ml Toluol und 0.1 ml THF gegeben. Die resultierende Mischung wird unter kräftigem Rühren mit 0.19 ml (1.29 mmol) Bromessigsäure-teA'/.-butylester versetzt und auf 700C erhitzt. Nach 2 h wird die Mischung abgekühlt und auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und konzentriert im Vakuum. Aus dem Rohprodukt werden nach präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 152 mg (55.5% d. Th.) des Zielprodukts isoliert.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.87 min.; m/z = 424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.26 (s, IH), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, IH), 2.33 (br. d, IH), 2.01 (br. d, IH), 1.91 (br. d, IH), 1.81-1.75 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.10 (m, 4H).
Beispiel 47A
(+/-)-c/5-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.- butylester
Figure imgf000077_0001
132 mg (0.312 mmol) (+/-)-m-({3-[(6-Phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-ter/. -butylester werden in 0.3 ml Tetrachlormethan suspendiert, mit 61 mg (0.343 mmol) NBS versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Umsatz (ca. 1 h) wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC isoliert. Erhalten werden 104 mg (66.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.36 min.; m/z = 502, 504 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.34 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.08 (br. d, IH), 4.42-4.25 (m, IH), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, IH), 2.11 (br. d, IH), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.30 (m, IH). Beispiel 48A
(+/-)-c/5-({3-[(5-Phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000078_0001
500 mg (2.17 mmol) (+/-)-m-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-fert.-butylester werden in 2.0 ml trockenem THF gelöst, auf 00C abgekühlt und mit 1.24 ml (ca. 2.5 mmol) einer 2 N Lösung von Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF versetzt. Nach Entfernen der Kühlung wird die Mischung 30 min bei RT nachgerührt, bevor 500.7 mg (2.17 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin bei RT zugegeben werden. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethyl- acetat 10:1 -> 8:1) aufgereinigt. Das Zielprodukt wird nach weiterer Reinigung mittels RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) erhalten. Es werden 380 mg (41.2% d. Th.) isoliert.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min.; m/z = 425 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.27 (d, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 5.25 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.47 (m, IH), 2.12 (br. s, IH), 1.99 (br. d, IH), 1.32-1.26 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.12 (m, 5H).
Beispiel 49A
(+/-)-cϊ5-({3-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-/erΛ- butylester
Figure imgf000078_0002
100 mg (0.236 mmol) (+/-)-cύ-({3-[(5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-tert. -butylester werden in 0.2 ml Tetrachlormethan suspendiert und mit 46.1 mg (0.259 mmol) NBS versetzt. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 h bei 600C gerührt, wobei nach 1 h weitere 23 mg NBS zugegeben werden. Nach Abkühlen wird das Tetrachlormethan im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative RP-HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser). Erhalten werden 43.6 mg (36.8% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.31 min.; m/z = 503, 505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 5.15 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.41 (m, IH), 2.45 (br. d, IH), 2.04 (br. d, IH), 1.95 (br. d, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30- 1.06 (m, 5H).
Beispiel 5OA
(4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Figure imgf000079_0001
600 g (4.47 mol) 4-Ethylbenzaldehyd werden in 5.3 Litern Toluol mit 2.4 g (7.5 mmol) Zinkiodid vermischt. Bei RT werden unter gelinder Kühlung 587.4 ml (4.7 mol) Trimethylsilylcyanid, gelöst in 3.6 Litern Toluol, über ca. 5 min zugegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt, bevor flüchtige Komponenten im Vakuum entfernt werden und der Rückstand an Kieselgel schnell chro- matographiert wird (Eluent: Petrolether/Ethylacetat 9:1). Erhalten werden 990 g (94.9% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, IH), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.23 (s, 9H).
Beispiel 51A
l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon
Figure imgf000079_0002
290 ml (2.069 mol) Diisopropylamin werden in 3.6 Litern DME gelöst und auf -78°C vorgekühlt.
820 ml (2.05 mol) n-Butyllithium (2.5 M Lösung in Hexan) werden innerhalb von ca. 20 min zuge- tropft (Temperatur < -600C). Nach 15 min bei -600C wird eine Lösung von 435 g (1.864 mol) (4- Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.4 Litern DME zugetropft (Temperatur < -600C). Die Mischung wird 30 min bei -600C nachgerührt, bevor eine Lösung von 189.5 ml (1.864 mol) Benzaldehyd in 1.4 Litern DME zugegeben wird (Dauer ca. 20 min, Temperatur -600C). Die Mischung wird über 4 h auf RT erwärmt, bevor 7 Liter ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 7 Litern Dioxan sowie 5 Litern Methanol gelöst und mit 6 Litern
I N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor nach Zugabe von
I 1 Litern ges. Natriumchlorid-Lösung mit 6.5 Litern Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 Litern Diisopropylether gelöst, mit Impfkristallen versetzt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und nach Lagern über 2 Tage bei 4°C wird erneut vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt, mit ca. 100 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beide Feststoffe werden vereinigt, erhalten werden 154.9 g (34% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.55 min.
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, IH), 4.59 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 52A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-furonitril
Figure imgf000080_0001
Eine Mischung aus 145 g (603 mmol) l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon und 51.8 g (784.4 mmol) Malonsäuredinitril in 2.23 Litern DMF wird auf 00C gekühlt und unter Kühlung mit
53.7 ml (518 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und weitere 4 h gerührt, bevor 1.5 Liter Wasser zugesetzt werden. Nach 30 min wird ein Großteil des Wassers abdekantiert und durch 750 ml frisches Wasser ersetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt, bevor vom klebrigen organischen Rückstand abdekantiert wird. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, trocknet und konzentriert im Vakuum, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Es werden 450 ml Diisopropylether zugesetzt, verrührt und dann über Nacht stehengelassen. Der kri- stalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 98.5 g (56.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 5.10 min.
MS (DCI): m/z = 306 (MH-NKO+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 53A
5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylturo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000081_0001
770 ml (8.16 mol) Essigsäureanhydrid werden auf 00C gekühlt und unter Kühlung mit 372 ml (10.4 mol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt, bevor 98 g (340 mmol) 2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-turonitril eingetragen werden. Die Mischung wird auf Rückfluss erhitzt (dabei zunehmend starke Gasentwicklung) und 24 h bei Rückfluss gerührt.
Nach Abkühlen wird etwa 2 h bei 100C gerührt und dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit
Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 69.3 g (64.5% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.77 min.
MS (DCI): m/z = 334 (M+NHJ", 317 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.63 (br. s, IH), 8.19 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H). Beispiel 54A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000082_0001
72 g (227.6 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden in 360 ml (4.6 mol) Phosphoroxychlorid vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird ca. 1 h bei 1200C gerührt, bevor das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf RT dosier-kontrolliert unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 2.2 Litern 25%-iger Ammoniaklösung und 1.2 Litern Wasser getropft wird (pH >9, Temperatur 55-75°C). Die wässrige Mischung wird dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropy lether gewaschen, und nach Abfiltrieren und Trocknen im Hochvakuum erhält man 66.1 g (85.2% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R, = 5.68 min.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
Beispiel 55A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000082_0002
110 g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 2100C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 3.63 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
Beispiel 56A
5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin
Figure imgf000083_0001
80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 600C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfϊltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.28 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).
Beispiel 57A
5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000083_0002
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrünidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vor- gelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt.
Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach
Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Was- ser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum ge- trocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 5.08 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, IH), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).
Beispiel 58A und Beispiel 59A
(+/-)-trans- und (+/-)-cw-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- cyclohexanol
Figure imgf000084_0001
300 mg (0.72 mmol) (+/-)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- cyclohexanol (cis/trans-Gemisch) werden durch präparative HPLC in die reinen eis- und trans- Isomeren aufgetrennt [Säule: Phenomenex Gemini, C- 18, 5 μm, 250 mm x 21.2 mm; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; Eluent: Wasser/THF 60:40]. Erhalten werden 43 mg (14.3% d. Th.) (+/-)-/rαn5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol {Beispiel 58A) sowie 150 mg (50.0% d. Th.) (+/-)-c/s-3-{[5-(4-Memoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol (Beispiel 59 A).
Beispiel 58A:
LC-MS (Methode 6): R, = 2.49 min.; m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.32 (s, IH), 7.50 (d, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.75 (d, IH), 4.49 (s, IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, IH), 1.67-1.01 (m, 8H). Beispiel 59A:
LC-MS (Methode 6): R, = 2.51 min.; m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.32 (s, IH), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.15 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.10-4.00 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, IH), 1.80-0.89 (m, 8H).
Beispiel 6OA
(+/-)- 4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)butan- nitril
Figure imgf000085_0001
Zu einer Mischung von 200 mg (0.498 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3- yloxy)furo[2,3-d]pyrimidin, 0.25 ml (1.5 mmol) Diisopropylethylamin und 8.3 mg Kaliumiodid in 2 ml THF werden bei RT 147.5 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril gegeben. Die Mischung wird 10 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zusatz von weiteren 0.25 ml (1.5 mmol) Diisopropylethylamin und 147.5 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril wird erneut über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 189 mg des Zielprodukts erhalten (81.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.80 min.; m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, IH), 2.40 (t, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, IH), 1.67 (t, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H).
Beispiel 61A
(+/-)-c/5-3-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}- propannitril
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung von 150 mg (0.36 mmol) (+/-)-c/s-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfύro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol in 1 ml Acrylnitril wird eine Lösung von 10 mg Kalm' m-tert.- butylat in 0.5 ml THF getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 h bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird nacheinander mit 1 N Salzsäure, ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 136.9 mg des Zielprodukts erhalten (81% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.88 min.; m/z = 470 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.20-5.10 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, IH), 2.70 (t, 2H), 2.48-1.40 (m, IH), 2.19-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, IH), 1.38-1.02 (m, 4H).
Beispiel 62A
(+/-)-?ra»5-3-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl]- oxy } propannitril
Figure imgf000086_0002
Zu einer Lösung von 34.4 mg (0.059 mmol) (+/-)-fr-<ms-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol in 0.23 ml Acrylnitril wird eine Lösung von ca. 2 mg Kalium-tert.-butylat in 0.2 ml THF getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 h bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird nacheinander mit 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP- HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 33.6 mg des Zielprodukts erhalten (86.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.86 min.; m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.73 (d, IH), 4.85-4.25 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.60- 1.49 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 3H).
Beispiel 63A
(+/-)-4-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yljbutannitril
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung von 300 mg (0.747 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2- ylmethoxy)furo[2,3-d]pyrimidin, 0.37 ml (2.24 mmol) Diisopropylethylamin und 12.4 mg Kaliumiodid in 3 ml THF werden bei RT 221.2 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril gegeben. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 178.1 mg des Zielprodukts erhalten (50.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.59 min.; m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.36 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.41-2.01 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, IH), 1.61-1.40 (m, 5H). Beispiel 64A
(+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril
Figure imgf000088_0001
Eine Mischung von 900 mg (2.24 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yl- oxy)furo[2,3-d]pyrimidin und 1.5 ml (22.4 mmol) Acrylnitril wird 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1000 mg (98.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.97 min.; m/z = 455 (M+H)+.
1.0 g (2.2 mmol) so erhaltenes (+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}-piperidin-l-yl)propannitril werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 65A und 66A) [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Eluent: iso-Hexan/THF 50:50].
Beispiel 65A
(-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril (Enantiomer 1)
Ausbeute: 459 mg (45.1% d. Th.)
[α]D 20 = -60.5°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min.; m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H). Beispiel 66A
(+)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril (Enantiomer 2)
Ausbeute: 479 mg (47.0% d. Th.)
[α]D 20 = +59.1°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min.; m/z = 455 (M+Hf
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H).
Beispiel 67A
(2JE)-3-{(2S,4R)-4-Hydroxy-l-[(lR)-l-phenylethyl]piperidin-2-yl}acrylsäuremethylester
Figure imgf000089_0001
2.0 g (8.647 mmol) (15,5R)-2-[(lΛ)-l-Phenylethyl]-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octan-7-on [hergestellt aus N-[(lR)-l-Phenylethyl]but-3-en-l-amin gemäß Bioorg. Med. Chem. Leu. 6 (8), 964 (1996)] werden in 8 ml abs. THF gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit 9.5 ml (9.5 mmol) einer 1 M Lösung von L-Selectrid in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1 h bei -780C nachgerührt, dann auf -200C erwärmt und mit 2.1 ml (13 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 00C erwärmt und 1 h gerührt. Danach wird Wasser zugesetzt und mit 1 N Salzsäure ein pH- Wert von ca. 7-8 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 4.32 g an Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.48 min.; m/z = 290 (M+H)+. Beispiel 68A
terΛ-Butyl-(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-l-carboxylat
Figure imgf000090_0001
3.8 g (2£)-3-{(2S,4R)-4-Hydroxy-l-[(lR)-l-phenylethyl]piperidin-2-yl}acrylsäuremethylester (als Rohprodukt) werden in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 4.3 g Di-terΛ-butyldicarbonat sowie einer katalytischen Menge an 10%-igem Pd/C versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT und Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert über Kieselgur und engt das Filtrat im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 1:1) 0.98 g des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.87 min.; m/z = 288 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 4.64 (d, IH), 4.08-3.99 (m, IH), 3.91 (d, IH), 3.69 (d, IH), 3.58 (s, 3H), 3.05 (dt, IH), 2.36-2.12 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, IH), 1.60 (s, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 69A
(+/-)-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essigsäure-/erΛ-butylester
Figure imgf000090_0002
1.61 g (6.98 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyridin und 1.60 g (6.98 mmol) (+/-)-trans-{[3- Aminocyclohexyl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 6.0 ml DMF vorgelegt und mit 1.8 ml (10.5 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h auf 1200C er- hitzt, dann auf RT abgekühlt und auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Νatriumchlorid-Lösung und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1 → 2:1) 1.67 g des Zielprodukts isoliert (56.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.62 min.; m/z = 424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, IH), 7.88-7.68 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.47-7.39 (m, IH), 4.40 (s, IH), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, IH), 2.15-1.50 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 9H).
Beispiel 7OA
(+/-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essigsäure-/ert.- butylester
Figure imgf000091_0001
1.65 g (3.9 mmol) (+/-)-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essig- säure-tert. -butylester werden in 4 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit 762 mg (4.3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT werden weitere 350 mg N-Bromsuccinimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird wiederum 1 h unter Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rück- stand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethyl- acetat 5: 1) 0.99 g des Zielprodukts isoliert (50.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.09 min.; m/z = 502 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.38 (s, IH), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.39 (d, IH), 4.53-4.42 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, IH), 2.09-1.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 71A und Beispiel 72A
(+)-cis- {[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-tert. -butylester (Enantiomer 1) und
(-)-cw-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-/er/. -butylester {Enantiomer 2)
Figure imgf000092_0001
500 mg (2.17 mmol) (+/-)-c«-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-terΛ-butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; Eluent: iso-Hexan/Ethanol 75:25].
Enantiomer 1 :
Ausbeute: 124 mg (24.8% d. Th.)
[α]D 20 = +2.4°, c = 0.50, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20-2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H).
Enantiomer 2:
Ausbeute: 121 mg (24.2% d. Th.)
[α]D 20 = -3.4°, c = 0.50, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20-2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H).
Beispiel 73A
(+/-)-3-(Benzyloxy)piperidin-/erΛ-butylcarbamat
Figure imgf000092_0002
15 g (74.5 mmol) (+/-)-3-Hydroxypiperidin-terΛ-butylcarbamat werden in der Hitze in 86.5 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 11.9 ml 50%-iger Natronlauge (447 mmol), 2.53 g (7.5 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 11.5 ml (96.9 mmol) Benzylbromid versetzt. Die zwei- phasige Reaktionsmischung wird bei 70°C für 4 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird Wasser zugegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 30:1 -» 10:1) gereinigt. Es werden 16.21 g des Zielprodukts erhalten (74.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.64 min.; m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.53 (dd, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30- 3.18 (m, 2H), 1.84 (br. s, IH), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 74A und Beispiel 75A
(-)-(3R)-3-(Benzyloxy)-piperidin-ter?.-butylcarbamat {Enantiomer 1) und
(+)-(3S)-3-(Benzyloxy)piperidin-ter/.-butylcarbamat {Enantiomer T)
Figure imgf000093_0001
16.0 g (54.9 mmol) (+/-)-3-(Benzyloxy)piperidin-/erΛ-butylcarbamat werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 95:5].
Enantiomer 1 :
Ausbeute: 7.40 g (49.3% d. Th.)
[α]D 20 = -5.8°, c = 0.635, CHCl3
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.65 min.; m/z = 292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, IH), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H).
Enantiomer 2:
Ausbeute: 6.50 g (43.3% d. Th.) [α]D 20 = +6.0°, c = 1.045, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.65 min.; m/z = 292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, IH), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H).
Beispiel 76A
(+)-4-[(3R)-3-(Benzyloxy)piperidin- 1 -yl]butansäuremethylester
Figure imgf000094_0001
Zu einer Lösung von 3.025 g (10.38 mmol) (+)-(3<S)-3-(Benzyloxy)piperidin-tert.-butylcarbamat in 14.4 ml Dichlormethan werden bei RT ein Tropfen Wasser und 7.7 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt und anschließend mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung und ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.12 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in 37 ml THF gelöst und nacheinander mit 5.7 ml (32.9 mmol) NN-Diisopropylethylamin, 182 mg (1.1 mmol) Kaliumiodid und 3.98 g (22 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt wird. Die Mischung wird anschließend 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser, ges. Ammoniumchlorid-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 2.0 g des Zielprodukts isoliert (62.6% d. Th. über beide Stufen).
[α]D 20 = +1.3°, c = 0.51, CHCl3
LC-MS (Methode 8): R, = 0.89 min.; m/z = 292 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.31 (m, IH), 3.00-2.90 (m, IH), 2.69-2.56 (m, IH), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, IH), 1.22-1.10 (m, IH). Beispiel 77A
(-)-4-[(3/?)-3-Hydroxypiperidin- 1 -yl]butansäuremethylester
Figure imgf000095_0001
Zu einer Lösung von 2.0 g (6.86 mmol) (+)-4-[(3R)-3-(Benzyloxy)piperidin-l-yl]butansäure- methylester in 15 ml Essigsäure werden bei RT ca. 200 mg 10%-iges Pd/C gegeben. Die Suspension wird bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 833.9 mg (60.4% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = +6.9°, c = 0.57, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 5.20 min.; m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.54 (br. s, IH), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, IH), 2.81-2.71 (m, IH), 2.65-2.56 (m, IH), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, IH), 1.10-0.98 (m, IH).
Beispiel 78A
rαc-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-?er/.-butylcarbamat
Figure imgf000095_0002
1.1 g (3.55 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden bei 700C in 20 ml Toluol und 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst. 2.84 g 50%-ige Natronlauge (35.5 mmol), 120.6 mg (0.26 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 1.79 g (8.88 mmol) l-teλ7.-Butoxycarbonyl-3- hydroxypiperidin werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung anschließend bei 70°C für 1 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure auf pH ca. 7 eingestellt. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1) 1.06 g der Zielverbindung isoliert (62.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.03 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.66 (s, IH), 8.07 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.33 Qx. s, IH), 4.30 (br. d, IH), 4.02-3.92 (m, IH), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, IH), 1.34 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
Beispiel 79A
rac-5 -Brom-6-pheny l-4-(piperidin-3 -y loxy)furo[2 ,3 -d]pyrimidin
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung von 1.05 g (2.21 mmol) rac-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]- piperidin-1-ter/.-butylcarbamat in 2 ml Dichlormethan wird bei RT in mehreren Portionen mit insgesamt 3.4 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt, die Lösung vorsichtig mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend zweimal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methanol verrührt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Mutterlauge und Wasch- lösung werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und erneut mit wenig Methanol verrührt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und mit der ersten Kristallfraktion vereinigt. Erhalten werden insgesamt 550 mg (66.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.61 min.; m/z = 374 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.15 (dd, IH), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, IH), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, IH). Beispiel 8OA
(+/-)-4-{3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethylester
Figure imgf000097_0001
Eine Mischung von 550 mg (1.47 mmol) rac-5-Brom-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)furo[2,3-d]- pyrimidin, 532 mg (2.94 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester, 24.4 mg (0.147 mmol) Kaliumiodid und 0.77 ml (4.41 mmol) NN-Diisopropylethylamin wird in 1.5 ml THF für 2 h unter Rück- fluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt und auf Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch präpara- tive RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 780 mg des Zielprodukts isoliert, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.62 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 5.39-5.30 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.90 (d, IH), 2.60-2.52 (m, IH), 2.47-2.39 (m, IH), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.51 (m, 4H).
Beispiel 81A und Beispiel 82A
(-)-4-{(3R)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethyl- ester {Enantiomer 1)
und
(+)-4-{(3S)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethyl- ester {Enantiomer 2)
Figure imgf000098_0001
780 mg (1.64 mmol) (+/-)-3-[(5-Brom-6-phenylniro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}- butansäuremethylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20].
Enantiomer 1 :
Ausbeute: 350 mg (44.8% d. Th.)
[α]D 20 = -43.1°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 1.59 min.; m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH).
Enantiomer 2:
Ausbeute: 320 mg (41.0% d. Th.)
[α]D 20 = +42.2°, c = 0.53, CHCl3
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min.; m/z = 475 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH).
Beispiel 83A
c/5/rrα«5-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexanol
Figure imgf000099_0001
1.1 g (8.88 mmol) c/s/frαns-Cyclohexandiol werden bei 700C in 10 ml Toluol und 5 ml 1,2-Di- methoxyethan gelöst und mit 2.84 g 50%-iger Natronlauge (35.5 mmol) versetzt. Es wird Wasser hinzugegeben, bis eine zweiphasige Reaktionsmischung entsteht. 120.6 mg (3.55 mmol) Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat und 1.10 g (3.55 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin werden hinzugefügt und die Mischung 1 h bei 700C kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumhydrogensulfat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1). Es werden 0.63 g der Zielverbindung erhalten (45.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min.; m/z = 389 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.79 (d, IH), 3.62-3.52 (m, IH), 2.46-2.38 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, IH).
Beispiel 84A
cJ5/frα«5-({3-[(5-Brom-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-terΛ- butylester
Figure imgf000100_0001
Zu einer Mischung von 2 ml Toluol und 1.28 g 50%-iger Natronlauge (16.05 mmol) wird eine
Lösung von 625 mg (1.606 mmol) c/s/fra/M-3-[(5-Brom-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]- cyclohexanol in 3 ml Toluol gegeben. Zu der zweiphasigen Mischung werden anschließend 54.5 mg (0.16 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 626 mg (3.21 mmol) Bromessig- säure-tert.-butylester hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 3 h bei 600C kräftig gerührt. Danach wird auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und trocknet über Magnesiumsulfat. Der
Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 → 8: 1). Es werden 592 mg der Zielverbindung erhalten (73.2% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.36 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.61 (s, IH), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.78 (m, IH), 1.50-1.12 (m, 14H).
Beispiel 85A und Beispiel 86A
(+)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-fe/'/.-butyl- ester (Enantiomer 1)
und
(-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-terΛ-butyl- ester {Enantiomer 2)
Figure imgf000101_0001
780 mg (1.64 mmol) (+/-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-fer/.-butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20].
Enantiomer 1 :
Ausbeute: 159 mg (20.4% d. Th.)
[α]D 20 = +64.5°, c = 0.495, CHCl3
LC-MS (Methode 8): R, = 3.37 min.; m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H).
Enantiomer 2:
Ausbeute: 320 mg (41.0% d. Th.)
[α]D 20 = -68.9°, c = 0.54, CHCl3
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.37 min.; m/z = 503 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H).
Beispiel 87A
(+/-)-c/5//rα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentanol
Figure imgf000102_0001
10 g (29.7 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 150 ml 700C heissem Toluol mit 1 ,2-Dimethoxyethan versetzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Anschließend werden 23.75 g (296.9 mmol) 50%-ige Natronlauge und 2.5 ml Wasser sowie, unter kräftigem Rühren, 1.0 g (2.97 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 4.55 g (44.54 mmol) (+/-)-cw//ra«s-l,3-Cyclopentandiol hinzugefugt und die Reaktionsmischung für 4 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 — > 2:1) verunreinigtes Produkt erhalten. Durch Verrühren mit Methanol wird dieses Rohprodukt kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute: 690 mg). Die Mutterlauge wird im Vakuum konzentriert und durch präparative RP-HPLC weiter aufgereinigt. Auf diese Weise werden weitere 1230 mg des Zielprodukts gewonnen. Insgesamt werden 1920 mg der Zielverbindung erhalten (16.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.64 min.; m/z = 403 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.64-5.59 (m, IH), 4.60 (d, IH), 4.15-4.09 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.92-1.84 (m, IH), 1.83-1.74 (m, IH), 1.73-1.62 (m, IH), 1.61-1.51 (m, IH), 1.50-0.91 (m, IH).
Beispiel 88A
(+/-)-c/s//ra«s-[(3-Hydroxycyclopentyl)oxy]essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000103_0001
2.5 g (24.5 mmol) cw//rαnj-Cyclopentandiol werden in 5 ml THF gelöst und bei 00C mit 16.3 ml (16.3 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (ca. 1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 10 min wird die resultierende Lösung zu einer eisgekühlten Lösung von 4.77 g (24.5 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester getropft. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und die Mischung über Nacht gerührt. Man entfernt Teile des THF im Vakuum, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 1 N Salzsäure, pH 7-Pufferlösung und ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — > 2:1) isoliert. Erhalten werden 631.4 mg (10.7% d. Th.) der Zielverbindung als czs/frαws-Gemisch.
GC-MS (Methode 10): R, = 7.35 min (eis), 7.21 min (Irans); m/z = 217 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.52 (d, 0.25H, trans), 4.48 (d, 0.75H, eis), 4.20-4.13 (m, IH), 4.07-3.98 (m, IH), 3.90 (d, 2H), 2.14-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 89A
(+/-)-c/s/toms-[(3-Aminocyclopentyl)oxy]essigsäure-teri'. -butylester
Figure imgf000103_0002
Stufe a):
620 mg (2.87 mmol) (+/-)-c/s//raws-[(3-Hydroxycyclopentyl)oxy]essigsäure-tert. -butylester und 1.2 ml (8.6 mmol) Triethylamin werden in 6.5 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Tropfenweise werden 0.28 ml (3.58 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird über 2 h auf RT erwärmt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es werden 849 mg des Mesylats erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird. Stufe b):
849 mg des oben erhaltenen Mesylats werden bei RT in 10 ml DMF gelöst und mit 1125 mg (17.3 mmol) Natriumazid versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 700C kräftig gerührt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Es werden 695 mg des Azids erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird.
Stufe c):
695 mg des oben erhaltenen Azids werden in 3 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser gelöst, mit 70 mg Palladium auf Aktivkohle versetzt und 4 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 560 mg der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
Beispiel 9OA
cis-(+/-)- {[(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000104_0001
2.0 g (20 mmol) cis-4-Cyclopenten-l,3-diol werden in 1.5 ml DMF und 15 ml THF gelöst und bei 00C portionsweise mit 799 mg (60%-ig, ca. 20 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h bei RT nachgerührt, bevor 2.7 ml (18.2 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugesetzt werden. Die Mischung wird anschließend über Nacht bei RT gerührt. Man gibt danach Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung, engt im Vakuum ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — » 2:1) wird das Produkt isoliert. Es werden 1.10 g (25.6% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 11): R, = 7.19 min.; m/z = 233 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.90 (dt, 2H), 5.00 (d, IH), 4.44 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.60 (dd, IH), 1.62 (s, 9H), 1.37 (dd, IH). Beispiel 91A
cw-(-)-{[(lR,4S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylester
Figure imgf000105_0001
1.0 g (7.04 mmol) (lR,4S)-c/s-4-Acetoxy-2-cyclopenten-l-ol werden in 5 ml Dichlormethan vor- gelegt und unter Argon mit 155 mg (0.25 mmol) Rhodium(II)acetat (als Dimer) versetzt. Zur der kräftig gerührten Suspension werden dann bei RT 1.56 g (90%-ig, ca. 9.84 mmol) /ert.-Butyl- diazoessigester getropft. Nach 30 min werden weitere 0.3 eq. tert.-Butyldiazoessigester hinzugetropft und die Reaktionsmischung für weitere 30 min bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1). Es werden 1.33 g der Zielverbindung erhalten (73.7% d. Th.).
[α]D 20 = -23°, c = 0.55, CHCl3
GC-MS (Methode 9): Rt = 5.49 min.; m/z = 257 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.18 (dd, IH), 5.97 (dd, IH), 5.41-5.36 (m, IH), 4.48-4.41 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 2.72 (dt, IH), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.55 (td, IH), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 92A
cis-(+)- { [(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000105_0002
1.30 g (5.07 mmol) cw-(-)-{[(lR,4S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylester werden in 3 ml THF und 2 ml Methanol gelöst und bei RT tropfenweise mit 5.6 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 10 min wird die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 780 mg der Zielverbindung (71.8% d. Th.). [α]D 2° = +6.5°, c = 0.515, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 232 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.93-5.89 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.36 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH).
Beispiel 93A
cis-(+)- { [( 1 S,3R)-3 -Hydroxycyclopentyl]oxy } essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000106_0001
350 mg (1.63 mmol) m-(+)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-?erΛ-butylester werden in 7 ml Ethanol gelöst und mit 35 mg (0.163 mmol) Platin(IV)oxid versetzt. Die Suspension wird bei RT 4 h lang kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Man wäscht mit Ethanol nach, vereinigt alle Filtrate und engt im Vakuum ein. Erhalten werden 278.8 mg der Zielverbindung (81.5% d. Th.).
[α]D 20 = +6.8°, c = 0.51, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 234 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.50 (d, IH), 4.01-3.96 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, IH), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.71-0.96 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 94A
cis-{+)- { [( 1 S,4i?)-4-Acetoxycyclopent-2-en- 1 -yljoxy } essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000106_0002
Zu einer Lösung von 1.6 g (11.26 mmol) (lR,3S)-(+)-m-4-Cyclopenten-l,3-diol-l-acetat in 9.6 ml Dichlormethan werden 248.7 mg (0.56 mmol) Rhodium(II)-acetat (als Dimer) gegeben. Die resultierende Suspension wird kräftig gerührt und tropfenweise mit 2.49 g (90%-ig, ca. 15.8 mmol) terf.-Butyldiazoessigester versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 2 h bei RT gerührt. Danach werden weitere 0.5 eq. tert.-Butyldiazoessigester nachgesetzt und die Mischung für eine weitere Stunde bei RT gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 1.96 g der Zielverbindung erhalten (68% d. Th.).
[α]D 20 = +27.2°, c = 0.59, CHCl3
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.06 min.; m/z = 257 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.20-6.15 (m, IH), 6.00-5.94 (m, IH), 5.41-5.37 (m, IH), 4.47-4.41 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.58-1.50 (td, IH), 1.42 (s, 9H).
Beispiel 95A
cis-(-)- { [( 1 S,4R)-4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000107_0001
1000 mg (3.9 mmol) cw-(+)-{[(lS,4R)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butyl- ester werden in 3 ml THF und 2 ml Methanol gelöst und bei RT tropfenweise mit 4.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 10 min wird die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Di- chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 570 mg der Zielverbindung (68.2% d. Th.).
[α]D 20 = -9.3°, c = 0.515, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 232 (M+NH^
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.39-5.92 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH).
Beispiel 96A
cw-(-)-{[(lR,3S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-/er?.-butylester
Figure imgf000108_0001
1170 mg (5.46 mmol) c/5-(-)-{[(lS,4R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/erΛ-butyl- ester werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 25 mg Platin(IV)oxid versetzt. Die Suspension wird bei RT 4 h lang kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Man wäscht zweimal mit einem Gemisch aus Ethanol und Wasser nach, vereinigt alle Filtrate und engt im Vakuum ein. Erhalten werden 940 mg der Zielverbindung (79.9% d. Th.).
[α]D 20 = -7.4°, c = 0.475, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 3.88 min.; m/z = 234 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.50 (d, IH), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 97A
?ra«Λ-(-)-4-(2-terΛ-Butoxy-2-oxoethoxy)cyclopent-2-en-l-yl-4-nitrobenzoat
Figure imgf000108_0002
Zu einer Lösung von 400 mg (1.87 mmol) cis-(-)- {[(li?,31S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure- tert.-butylester in 1.8 ml THF werden unter Argon bei RT nacheinander 881.4 mg (3.36 mmol) Triphenylphosphin, 561.6 mg (3.36 mmol) 4-Nitrobenzoesäure und tropfenweise 1.46 g (ca. 3.36 mmol) einer 40%-igen Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol gegeben. Nach 3 h werden weitere 0.5 eq. Triphenylphosphin und 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat in Toluol hinzugefügt und die Reaktionsmischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Man gibt dann die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 -» 3:1). Es werden 555 mg (81.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
[α]D 20 = -169.8°, c = 0.48, CHCl3 LC-MS (Methode 12): R, = 2.71 min.; m/z = 381 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 6.39-6.34 (m, IH), 6.20-6.17 (m, IH), 6.00-5.95 (m, IH), 4.88-4.81 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 98A
trans-{-)- { [(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-terf .-butylester
Figure imgf000109_0001
300 mg (0.83 mmol) /raws-(-)-4-(2-terΛ-Butoxy-2-oxoethoxy)cyclopent-2-en-l-yl-4-nitrobenzoat werden in 2.4 ml THF und 0.6 ml Methanol gelöst und bei RT mit 0.9 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 30 min wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht nacheinander mit ges. Natrium- carbonat-, Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 137.3 mg (77.6% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -83.1°, c = 0.525, CHCl3
GC-MS (Methode 9): R, = 5.03 min.; m/z = 157 (M-C4H9)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.97 (s, 2H), 4.81 (d, IH), 4.79-4.71 (m, IH), 4.68-4.62 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 2.00-1.93 (m, IH), 1.80-1.73 (m, IH), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 99A
trans- {[4-(l ,3-Dioxo- 1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-tert.- butylester
Figure imgf000109_0002
250 mg (1.17 mmol) c/5-(-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 1.25 ml THF gelöst und unter Argon nacheinander mit 309 mg (2.1 mmol) Phthalimid, 550.9 mg (2.1 mmol) Triphenylphosphin und tropfenweise mit 914 mg (ca. 2.1 mmol) einer 40%- igen Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol versetzt. Nach 3 h werden weitere 0.5 eq. Triphenylphosphin und 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat in Toluol hinzugefügt und die Reaktionsmischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Man gibt die Mischung dann auf Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 — » 3:1). Erhalten werden 255 mg der Zielverbindung (63.7% d. Th.).
[α]D 20 = -256.6°, c = 0.545, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min.; m/z = 361 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.83 (s, 4H), 6.20-6.15 (m, IH), 5.97-5.90 (m, IH), 5.38-5.30 (m, IH), 4.92-4.88 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, IH), 2.19-2.19 (m, IH), 1.46 (s, 9H).
Beispiel IQOA
/rα«5-{[(4-Aminocyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000110_0001
120 mg (0.349 mmol) ?ra«5'-{[4-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 0.3 ml Ethanol mit 22 μl (0.545 mmol) Ηydrazinmono- hydrat versetzt. Die Mischung wird 15 min unter Rückfluss erhitzt. Es entsteht ein voluminöser Niederschlag, der nach Abkühlen durch Filtration entfernt und mit wenig Ethanol nachgewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Produkt (74 mg) ohne weitere Reinigung eingesetzt.
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 214 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.96-5.90 (m, IH), 5.89-5.83 (m, IH), 4.68-4.60 (m, IH), 4.04-3.85 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, IH), 1.97-1.79 (m, IH), 1.68-1.57 (m, IH), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 101 A
2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)ethanon
Figure imgf000111_0001
441 ml (1.10 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 156 ml (1.11 mol) N,N-Diisopropylamin in 1937 ml 1 ,2-Dimethoxyethan in dem Maße zugetropft, dass die Temperatur -600C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Tem- peratur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 236 g (1.00 mol) (4-Methoxyphenyl)[(tri- methylsilyl)oxy]acetonitril [N. Kurono, /. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] in 753 ml 1,2-Dimeth- oxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 128 g (1.00 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 753 ml 1 ,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 3800 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 3800 ml Dioxan, 2700 ml Methanol sowie 3120 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 4000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2000 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2000 ml Wasser und 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Diisopropylether verrührt und filtriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in Diisopropylether/Petrolether (1: 1) verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 94 g (80% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.59 min.; m/z = 261 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89- 6.86 (m, 2H), 6.19 (d, IH), 4.69 (s, IH), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 102 A
2-Amino-5-(2-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril
Figure imgf000112_0001
84 g (0.32 mol) 2-(2-Fluoφhenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon und 32 g (0.48 mol) Malonsäuredinitril werden in 153 ml THF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 49 ml (36 g, 0.36 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eis- kühlung gerührt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 1000 ml Essigsäureethylester wird die organische Phase fünfmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI- trat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 70:1, dann Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. 37 g (0.11 mol) an dabei zurückgewonnenem 2-(2-Fluor- phenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon werden nach obiger Vorschrift erneut mit 14 g (0.03 mol) Malonsäuredinitril und 21 ml (15 g, 0.15 mol) Triethylamin in 67 ml THF umgesetzt. Es werden insgesamt 70 g (52% Reinheit, 36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH2), 3.74 (s, 3H).
Beispiel 103 A
6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000112_0002
436 ml Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 268 ml Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 70 g (0.12 mol) 2-Amino-5-(2- fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril in 100 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Öl- pumpenvakuum bei 500C eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Diisopropylether unter Eiskühlung 30 min verrührt, filtriert, mit 70 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrock- net. Es werden 23.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.27 min.
MS (DCI): m/z = 354 (M+NHO*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.19 (d, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
Beispiel 104 A
4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000113_0001
Ein Gemisch aus 20 g (0.06 mol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on in 78 ml Sulfolan und 11 ml (18 g, 0.12 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Eiskühlung in ein Gemisch aus 1000 ml Wasser und 100 ml 25%-ige wässrige Ammoniak- Lösung getropft. Der bei 100C ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird erneut in 700 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Diisopropylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 18 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
ΗPLC (Methode 1): R, = 5.03 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.90 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
Beispiel 105 A
l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon
Figure imgf000114_0001
217 ml (0.54 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 77 ml (56 g, 0.55 mol) N,N-Diisopropylamin in 960 ml 1 ,2-Dimethoxyethan so zugetropft, dass die Temperatur -600C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 116 g (0.50 mol) (4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]aceto- nitril [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] in 373 ml 1 ,2-Dimethoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 64 g (0.50 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 373 ml 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 1900 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammomumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1900 ml Dioxan, 1350 ml Methanol sowie 1560 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 2000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser und 1000 ml ges. Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in 80 ml Diisopropylether und 240 ml Petrolether verrührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 50 g (85% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min.
MS (DCI): m/z = 276 (M+NK,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, IH), 4.64 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). Beispiel 106 A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluorphenyl)-3-fiironitril
Figure imgf000115_0001
50 g (0.19 mol) l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon und 17 g (0.25 mol) Malonsäuredinitril werden in 93 ml DMF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 17 ml (12 g, 0.12 mol) Diethylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird nach 30 min Rühren die wässrige Phase abdekantiert. Durch erneute Zugabe von 500 ml Wasser und erneutes Dekantieren erhält man einen öligen Rückstand, der in Essigsäureethylester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand enthält laut DC- Analyse (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 4:1) noch l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon. Der Rückstand wird daher nach obiger Vorschrift in 90 ml DMF erneut mit 5.5 g (0.08 mol) Malonsäuredinitril und 10 ml (7 g, 0.10 mol) Diethylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Essigsäureethylester gegeben und dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 300 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Es werden 36 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt wer- den.
Beispiel 107A
5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000116_0001
280 ml (2.97 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 140 ml (3.71 mol) Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 36.0 g (0.12 mol) 2- Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluoφhenyl)-3-ruronitril hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Ölpumpenvakuum bei 500C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Diisopropylether bei -100C 30 min lang verrührt, abfiltriert, mit 50 ml eisgekühltem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 20.6 g (86% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.65 min.
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.20 (s, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 108 A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000116_0002
Eine Suspension von 20.0 g (0.06 mol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 330 ml Wasser und 610 ml 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung getropft, wobei ein Temperaturanstieg auf 55-65°C beobachtet wird. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach zweimaliger Extraktion mit je 500 ml Dichlormethan wird die organische Phase mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Petrolether verrührt, abfiltriert, mit eisgekühltem Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 18.7 g (90% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.14 min.; m/z = 353 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.91 (s, IH), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 109A
l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-ethylbenzol
Figure imgf000117_0001
Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70] wird eine Mischung von 10.0 g (74.5 mmol) 4-Ethylbenzaldehyd, 6.8 ml (13.7 g, 97.6 mmol) Bromnitromethan, 54.7 g (670.7 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.2 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol am
Wasserabscheider bei 1600C für 15 Stunden und anschließend bei 175°C für sieben Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 1:1) chromatographiert.
Es werden 11.9 g (85% Reinheit, 64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.84 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.94 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel HOA
5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000118_0001
Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080] wird eine Suspension von 11.9 g (85% Reinheit, 47.6 mmol) l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-ethylbenzol und 5.9 g (52.3 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol 30 Minuten bei 60-70°C gerührt. Anschließend werden 14.4 ml (14.6 g, 96.1 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird sechs Stunden unter Rückfluss und danach 15 Stunden bei
6O0C gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1 — > 1 :5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether verrührt und filtriert. Es werden 5.0 g (44% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.14 min.; m/z = 241 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.18 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 11 IA
5-(4-Ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000118_0002
Eine Lösung von 5.0 g (20.9 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml
Acetonitril/Tetrachlormethan (1:1) wird mit 7.0 g (31.3 mmol) N-Iodsuccinimid versetzt. Die resultierende Suspension wird zwei Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester verrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1 — > 1 :2) chroma- tographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether/n-Pentan verrührt und filtriert. Es werden 1.4 g (85% Reinheit, 16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.34 min.; m/z = 367 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.10 (s, IH), 7.48 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 1 12.Λ
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000119_0001
Eine Suspension von 1.4 g (85% Reinheit, 3.3 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimi- din-4(3H)-on in 20 ml (32.9 g, 214.6 mmol) Phosphorylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit eiskaltem Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird 1.0 g (70% Reinheit, 57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.97 min.; m/z = 385 (M+Η)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, IH), 7.43-7.36 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
Beispiel 113 A
4-{[(5Λ)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000120_0001
Eine Lösung von 483 mg (2.53 mmol) (5R)-l-Benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] in 5 ml THF wird mit 106 mg (2.65 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren wird eine Lösung von 1020 mg (70% Reinheit, 1.86 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfiiro[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 47 mg (0.13 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 266 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.93 min.; m/z = 540 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.46 (s, IH), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 5H), 5.34-5.29 (m, IH), 3.45 (d, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, IH), 1.89-1.84 (m, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 114A
4-{[(5Ä)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000120_0002
Ein Gemisch aus 365 mg (0.68 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6- iodfuro[2,3-d]pyrimidin und 24 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 15 ml DMSO wird mit 0.68 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 118 mg (0.85 mmol) (2-Fluorphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert und direkt mittels präparati- ver RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 291 mg (84% d. Th.) der Ziel- Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.18 min.; m/z = 508 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
Beispiel 115A
(JΛ)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidiniumformiat
Figure imgf000121_0001
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 275 mg (0.54 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3- yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml Methanol/Ethanol (1 :2) wird mit 30 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und drei Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 70 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch erneut für 19 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 175 mg 10%-iges Palladium auf Aktivkohle sowie 0.2 ml Ameisensäure werden hinzugefügt und das Reaktions- gemisch abermals für 15 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aceto- nitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril/ Ameisensäure) gereinigt. Es werden 137 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.74 min.; m/z = 418 (M-HCO2H+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
Beispiel 116A
3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol
Figure imgf000122_0001
Ein Gemisch aus 1.65 g (14.17 mmol) Cyclohexan-l,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1 ,2-Dimethoxy- ethan und 15 ml Wasser wird bei 700C mit 4.5 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.19 g (0.57 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.0 g (5.67 mmol) 4-Chlor-5- (4-ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) chromatographiert. Es werden 0.60 g (24% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.96 min.; m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.62 (s, IH), [8.61, s, IH], 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), [5.68-5.64, m, IH], 5.21-5.14 (m, IH), 4.75 (d, OH), [4.45, d, OH], 3.57-3.48 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.37-2.31 (m, IH), 2.08-2.03 (m, IH), 1.82-1.77 (m, IH), 1.74-1.69 (m, IH), 1.34-1.02 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 117A
4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000123_0001
1037 mg (5.37 mmol) (3R)-l-Benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207- 216 (1996)] werden in 10 ml THF gelöst und mit 268 mg (6.71 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) versetzt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 2000 mg (5.64 mmol) 4-Chlor-6-(2- fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml THF sowie 99 mg (0.27 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml 1 N Salzsäure sowie 100 ml ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureethylester rückextrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 2645 mg (89% d. Th., 92% Reinheit) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.92 min.; m/z = 510 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.63 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, IH), 2.89-2.83 (m, IH), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, IH).
Beispiel 118A
6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yloxy]ruro[2,3-d]pyrimidin-Formiat
Figure imgf000123_0002
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 510 mg (1.00 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]- oxy}-6-(2-fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ftiro[2,3-d]pyrimidin in 5 ml einer 4.4%-igen Lösung von Ameisensäure in Methanol wird mit 400 mg Palladium black versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/ Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 70 mg (12% d. Th., 80% Reinheit) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.66 min.; m/z = 420 (M-HCO2H+H)+.
Beispiel 119A
6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000124_0001
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 2600 mg (4.69 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3- yl]oxy}-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin in 25 ml einer 4.4%-igen Lösung von Ameisensäure in Methanol wird mit 300 mg Palladium black versetzt und fünf Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden erneut 300 mg Palladium black sowie 0.9 ml Ameisensäure zugesetzt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Acetonitril verrührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 1376 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.62 min.; m/z = 420 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, IH), 1.78-1.71 (m, 3H). Beispiel 120A
3-[(2R,4R)- 1 -(tert.-Butoxycarbonyl)-4- { [5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäuremethylester
Figure imgf000125_0001
631.7 mg (1.87 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 490 mg (1.71 mmol) terΛ-Butyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-l-carboxylat werden in 1 ml DMF gelöst, auf -100C gekühlt und mit 1.02 ml (2.05 mmol) Phosphazen-Base P2- t-Bu (ca. 2 M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 00C gerührt und dann auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 20:1 — > 3:1). Erhalten werden 420 mg (38.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.26 min.; m/z = 588 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.58 (s, IH), 4.02-3.93 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.47-1.39 (m, IH), 1.36 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 2H).
Beispiel 121A
3-[(2R,4R)-l-(/erΛ-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäure
Figure imgf000126_0001
35 mg (0.06 mmol) 3-[(2R,4R)-l-(terΛ-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäuremethylester werden in 0.1 ml Methanol gelöst, auf 00C gekühlt und mit ca. 240 mg 10%-iger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird bei ca. 400C für mehrere Stunden, anschließend bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 1 N Salzsäure leicht sauer gestellt (pH ca. 3) und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Zielverbindung wird in quantitativer Ausbeute (34 mg) erhalten und nicht weiter gereinigt.
Beispiel 122A
[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]methanol
Figure imgf000126_0002
Eine Lösung von 1.72 g (14.85 mmol) Cyclobutan-l,l-diyl-dimethanol [F.X. Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068] in 20 ml Toluol, 8 ml 1,2-Dimethoxyethan und 8 ml Wasser wird bei 700C mit 2.6 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.10 g (0.30 mmol) Tetra-rt-butylammoniumhydrogensulfat und 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril verrührt, filtriert und das Filtrat mittels präpa- rativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.30 g (24% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.67 min.; m/z = 417 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.56 (t, IH), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000128_0001
400 mg (1.04 mmol) 6-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin (Herstellung gemäß WO 03/018589) und 225.5 mg (1.25 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in DMSO aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Erhalten werden 140 mg (25.5% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.30 min.; m/z = 530, 532 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22- 7.18 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Beispiel 2
3-[(5,6-Diphenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000128_0002
200 mg (0.377 mmol) 3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 5 ml Dichlormethan und 2 ml THF gelöst und unter Argon mit 40 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar Überdruck für 3 h bei RT gerührt, bevor der Katalysator abfiltriert wird. Man wäscht den Katalysator-Rückstand mit Dichlormethan und Methanol, konzentriert die vereinigten Filtrate im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Silicagel (Laufmittel: Dichlor- methan/Ethylacetat 10: 1). Erhalten werden 79.1 mg (45.5% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.87 min.; m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.58 (s, IH), 7.70 (s, 5H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (s, IH), 6.78 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
Beispiel 3
3-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäure
Figure imgf000129_0001
50 mg (0.111 mmol) 3-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäure- methylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.33 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 39.4 mg (81.3% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min.; m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 13.04 (br. s, IH), 8.58 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.60 (dd, IH), 4.62 (s, 2H).
Beispiel 4
3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-(4-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure- methylester
Figure imgf000130_0001
400 mg (0.991 mmol) 6-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5-(4-fluorphenyl)mro[2,3-d]pyrimidin (Herstellung siehe WO 03/018589) und 215.5 mg (1.19 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in DMSO aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Isoliert werden 242 mg eines Gemischs, das durch präparative HPLC weiter aufgereinigt wird. Erhalten werden 120 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.2 min.; m/z = 548, 550 (M+H)+.
Beispiel 5
3-{[5-(4-Fluorphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000130_0002
115 mg (0.21 mmol) 3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-(4-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenoxy-essigsäuremethylester werden in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Ethylacetat gelöst und unter Argon mit 22 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar Überdruck bei RT gerührt, bis das Startmaterial komplett umgesetzt ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das erhaltene Filtrat im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 27.9 mg (28.3% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.02 min.; m/z = 470 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.55 (s, IH), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.02 (s, IH), 6.86 (d, IH), 6.63 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). Beispiel 6
3-{[5-(4-Fluoφhenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure
Figure imgf000131_0001
21.1 mg (0.045 mmol) 3-{[5-(4-Fluorphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 1 ml THF gelöst, bei RT mit 0.135 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 11.5 mg (56.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min.; m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ct6): δ = 13.03 (br. s, IH), 8.55 (s, IH), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 7H), 7.8-7.19 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 6.83 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.65 (s, 3 H).
Beispiel 7
3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000131_0002
400 mg (1.091 mmol) 4-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin (Herstellung siehe WO 03/018589) und 237.1 mg (1.309 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Dichlor- methan versetzt und über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhal- ten werden 139.3 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung als hellgelblicher Feststoff. LC-MS (Methode 6): R, = 3.02 min.; m/z = 512 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.51 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.80 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
Beispiel 8
3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure
Figure imgf000132_0001
107 mg (0.209 mmol) 3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.628 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 92.5 mg (88.9% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.74 min.; m/z = 498 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 13.04 (br. s, IH), 8.51 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.85 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Beispiel 9
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethyl- ester
Figure imgf000133_0001
4.7 g (14 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 3.03 g (16.7 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Erhalten werden 2.29 g (34.1% d. Th.) der Zielverbindung als hellgelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.08 min.; m/z = 482 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.56 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Beispiel 10
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure
Figure imgf000133_0002
1000 mg (2.08 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäuremethylester werden in 10 ml THF gelöst, bei RT mit 4.2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 913.7 mg (92.5% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.75 min.; m/z = 468 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.90 (br. s, IH), 8.54 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 6.78 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 11
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure Trisethanolamin-Salz
Figure imgf000134_0001
50 mg (0.107 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäure werden in 2 ml einer l :l-Mischung von Methanol und Dichlormethan vorgelegt, mit 13 mg (0.107 mmol) 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (Trisethanolamin) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 60.3 mg der Zielverbindung als farbloses Glas.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.53 min.; m/z = 468 (C27H21N3Os)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.45 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.36-7.11 (m, 7H), 6.81 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 6H).
Beispiel 12
3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } phenoxy-essigsäure Natriumsalz
Na
Figure imgf000134_0002
2.52 g (5.39 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäure werden in einer Mischung aus 10 ml THF, 10 ml Methanol und 1 ml Wasser bei RT suspendiert. 5.39 ml 1 N Natronlauge werden hinzugetropft und die resultierende Lösung 10 min lang bei RT gerührt, bevor über eine feine Fritte abgesaugt wird (Entfernung von Schwebeteil- chen). Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethanol behandelt. Der unlösliche Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum, danach im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand erneut mit wenig Ethanol verrührt und so nach Absaugen eine zweite Produktcharge erhalten. Nach Vereinigung der beiden Fraktionen werden insgesamt 2.32 g (87.9% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.83 min.; m/z = 467 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.54 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (t, IH), 7.01 (s, IH), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.50 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 13
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäureethylester
Figure imgf000135_0001
300 mg (0.731 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol, 159 mg (0.95 mmol) Bromessigsäureethylester und 357 mg (1.1 mmol) Cäsiumcarbonat werden 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die Mischung mehrfach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 331.4 mg (91.3% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.92 min.; m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.51 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). Beispiel 14
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäuremethylester
Figure imgf000136_0001
500 mg (01.22 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol, 242 mg (1.58 mmol) Bromessigsäuremethylester und 595 mg (1.83 mmol) Cäsiumcarbonat werden 45 min unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion umgesetzt.
Beispiel 15
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäure
Figure imgf000136_0002
587 mg (ca. 1.217 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phen- oxy)-essigsäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 14), 2.43 ml 1 N Natronlauge und 4 ml Dioxan werden über Nacht bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan und THF aufgenommen und die Lösung erneut zur Trockne eingeengt. Erhalten werden 477.1 mg (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min.; m/z = 469 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.00 (br. s, IH), 8.54 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). Beispiel 16
N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-glycinniethylester
Figure imgf000137_0001
450 mg (1.1 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}aiiilin, 202 mg (1.32 mmol) Bromessigsäuremethylester und 465.5 mg (1.43 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml
Aceton werden über Nacht unter Rϋckfluss gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der
Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrfach mit Dichlormethan/Ethylacetat (1 :1) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird zweimal an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 1 :1). Erhalten werden 75.4 mg (13.8% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Schaum.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.92 min.; m/z = 482 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 7H), 7.09 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.45-6.39 (m, 3H), 6.20 (t, IH), 3.91 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Beispiel 17
N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-glycin
Figure imgf000137_0002
65 mg (0.135 mmol) N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- phenyl)-glycinmethylester, 0.27 ml 1 Ν Natronlauge und 2 ml Dioxan werden über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mehrfach mit Ethylacetat/Dichlor- methan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert (Laufinittel: Di- chlormethan/Methanol 100:1 → 50:1). Erhalten werden 16.8 mg (13.8% d. Th.) der Zielverbindung als gelbliches hartes Öl.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.63 min.; m/z = 468 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 12.30 (br. s, IH), 8.52 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 8H), 7.09 (t, IH), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).
Beispiel 18
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[3-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]ruro[2,3-d]pyrimidin-4- amin
Figure imgf000138_0001
Eine Mischung aus 100 mg (0.223 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]amino}phenoxy)acetonitril, 383 mg (3.345 mmol) Trimethylsilylazid und 83.32 mg (0.334 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 5 ml Toluol wird über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Toluol gewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 80.1 mg (73.1% d. Th.) der Zielverbindung als weißlicher Feststoff.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.70 min.; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.55 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.93 (s, IH), 6.81-6.73 (m, 2H).
Beispiel 19
(3-{[5-(4-Hydroxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)-essigsäure
Figure imgf000139_0001
Zu einer Mischung von 170 mg (0.364 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure und 4.5 ml Dichlormethan werden bei RT 109 mg (0.435 mmol) Bortribromid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure hydrolysiert. Nach Zugabe von Dichlormethan wird der unlösliche Feststoff abfiltriert und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 128.6 mg der Zielverbindung, die durch Umkristallisation aus Isopropanol weiter aufgereinigt werden kann.
LC-MS (Methode 6): R1 = 2.41 min.; m/z = 454 (M+H)+.
Beispiel 20
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure- ethylester
Figure imgf000139_0002
500 mg (1.85 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 369 mg (1.93 mmol) 3-Amino-/rα«s-zimtsäureethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Erhalten werden 539.5 mg (73.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 6): R, = 3.34 min.; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.53 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (s, IH), 6.54 (d, IH), 4.21 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). Beispiel 21
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure
Figure imgf000140_0001
Zu einer Mischung von 120 mg (0.244 mmol) (2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäureethylester in 2 ml THF werden 0.73 ml 1 N Natronlauge getropft. Die Mischung wird über Nacht bei 500C gerührt, dann abgekühlt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 106 mg (93.7% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 7): R1 = 5.09 min.; m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.47 (br. s, IH), 8.55 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (s, IH), 6.44 (d, IH), 3.39 (s, 3H).
Beispiel 22
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure Natriumsalz
Figure imgf000140_0002
76 mg (0.164 mmol) (2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}phenyl)-acrylsäure werden in 1.5 ml einer l : l-Mischung aus Methanol und THF vorgelegt und bei RT mit 0.164 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt, dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 79.6 mg (99.9% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.01 min.; m/z = 464 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.54 (s, IH), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.15 (br. s, IH), 6.97 (d, IH), 6.92 (s, IH), 6.71 (d, IH), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 23
3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-propansäuremethyl- ester
Figure imgf000141_0001
300 mg (0.891 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 642 mg (3.65 mmol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propansäuremethylester und 435.4 mg (1.34 mmol) Cäsiumcarbonat werden für 2 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Nach Behandeln des Rückstands mit Methanol fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 160 mg (36.3% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.93 min.; m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.52 (s, IH), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.67 (t, 2H).
Beispiel 24
3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-propansäure
Figure imgf000142_0001
137 mg (0.285 mmol) 3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- phenyl)-propansäuremethylester werden in 4.5 ml THF vorgelegt und bei RT mit 0.855 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 125.9 mg (94.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.76 min.; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.16 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.56 (t, 2H).
Beispiel 25
3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-propansäure- methylester
Figure imgf000142_0002
2100 mg (6.34 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 1453 mg (8.11 mmol) 3-(3-Aminophenyl)-propansäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Das so erhaltene Produkt wird mit Diisopropylether verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt und mit wenig Diisopropyl- ether gewaschen. Erhalten werden 1367 mg (45.7% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.19 min.; m/z = 480 (M+H)+. Beispiel 26
3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-propansäure
Figure imgf000143_0001
1000 mg (2.085 mmol) 3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-propansäuremethylester werden in 30 ml THF vorgelegt und bei RT mit 6.3 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und dann nach Abkühlen mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 400C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 934.5 mg (96.3% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.62 min.; m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.15 (br. s, IH), 8.52 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, IH), 6.88 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (t, 2H).
Beispiel 27
3 -(3 - { [5 -(4-Methoxypheny l)-6-pheny lfuro [2 ,3 -d]pyrimidin-4-y l]amino} pheny l)-propansäure Natriumsalz
Figure imgf000143_0002
150 mg (0.322 mmol) 3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-propansäure werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.322 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 155.7 mg (99.1% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.95 min.; m/z = 466 (M-Na+2H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.52 (s, 2H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.89 (d, IH), 6.80 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 2.68 (br. s, 2H), 2.08 (br. s, 2H).
Beispiel 28
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl-essigsäuremethylester
Figure imgf000144_0001
300 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 191.3 mg (1.16 mmol) 3-Aminophenylessigsäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und der resultierende Feststoff abgesaugt, mit Dichlor- methan nachgewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 273.2 mg (65.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.88 min.; m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.52 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.90 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
Beispiel 29
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl-essigsäure
Figure imgf000145_0001
50 mg (0.107 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl- essigsäuremethylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.322 ml 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rück- stand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 500C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 41.7 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.85 min.; m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.51 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, IH), 6.91 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
Beispiel 30
4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäuremethyl- ester
Figure imgf000145_0002
200.8 mg (0.596 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 149.8 mg (0.775 mmol) 4-(4-Aminophenyl)-butansäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum konzentriert, Dichlormethan zum Rückstand hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethyl- acetat 20:1). Das so erhaltene Produkt wird mit Diisopropylether verrührt und der anfallende Fest- Stoff abgesaugt und mit wenig Diisopropylether gewaschen. Erhalten werden 236.7 mg (80.4% d. Th.) des Zielprodukts als leicht rosa Feststoff. LC-MS (Methode 3): R, = 3.08 min.; m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.49 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (s, IH), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).
Beispiel 31
4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäure
Figure imgf000146_0001
175.6 mg (0.356 mmol) 4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-butansäuremethylester werden in 3.5 ml THF gelöst, bei RT mit 1.07 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 130 mg (76.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.03 min.; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.18- 7.10 (m, 4H), 6.60 (s, IH), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H).
Beispiel 32
4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäuremethyl- ester
Figure imgf000146_0002
259.8 mg (0.771 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin und 228 mg 4-(2-Aminophenyl)-butansäuremethylester (85%-ig, ca. 1.0 mmol) werden über Nacht auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum konzentriert, Dichlormethan zum Rückstand hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Ethylacetat 50:1 — > 10:1). Das so erhaltene Produkt wird durch präparative RP-HPLC weiter gereinigt. Erhalten werden 33.1 mg (8.7% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.08 min.; m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.48 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.12 (m, 9H), 6.83 (s, IH), 6.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H).
Beispiel 33
4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäure
Figure imgf000147_0001
28.9 mg (0.059 mmol) 4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-butansäuremethylester werden in 1 ml THF gelöst, bei RT mit 0.176 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 16.9 mg (60.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.89 min.; m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.02 (br. s, IH), 8.50 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.12 (m, 9H), 6.84 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.27 (t, 2H).
Beispiel 34
5-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}benzyl)-l,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on
Figure imgf000148_0001
0.85 mg (0.183 mmol) 2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-essigsäurehydrazid und 35.5 mg (0.219 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 3 ml THF 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird auf Wasser gegeben und mehr- fach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält 79.9 mg (89% d. Th.) des Zielprodukts als beigen Feststoff.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.55 min.; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.44- 7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
Beispiel 35 und Beispiel 36
(+/-)-c/5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester
und
(+/-)-/rα«5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester
Figure imgf000148_0002
132 mg (0.318 mmol) (+/-)-c/V?rα/J5-N-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- cyclohexan-l,3-diamin (Beispiel 36A) werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 18.7 μl Essigsäure versetzt. 28 mg (0.318 mmol) Oxoessigsäuremethylester werden hinzugefügt und nach 5 min 101 mg (0.478 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und dabei die c«/fra/w-Isomeren getrennt:
(+/-)-c/5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester (Beispiel 35)
Ausbeute: 26.5 mg (17.1% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min.; m/z = 487 (M+H)+;
(+/-)-/rα/75-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester (Beispiel 36)
Ausbeute: 22.1 mg (14.3% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min.; m/z = 487 (M+H)+.
Beispiel 37
(+/-)-cw-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000149_0001
350 mg (0.84 mmol) (+/-)-cw-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexanol werden in 1 ml absolutem THF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.48 ml (ca. 0.97 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Lösung 10 min bei RT gerührt und dann bei RT zu einer Lösung von 295 mg (1.51 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in 2 ml THF getropft. Nach 2 h bei RT wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und direkt durch Chromatographie an Silicagel (Biotage, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 — > 1:1) gereinigt. Erhalten werden neben 180 mg Ausgangs- material 207 mg (46.4% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 6): R1 = 3.38 min.; m/z = 531 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (dd, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m, IH), 2.41 (br. d, IH), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.78- 1.70 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 4H).
Trennung der Enantiomere:
0.2 g (+/-)-cis-[(3- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 4 ml Ethanol und 16 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 38 und 39) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 45°C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol -» t = 7 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].
Beispiel 38
c/5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essig- säure-tert.-butylester (Enantiomer 1)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.22 min.; m/z = 531 (M+H)+
[α]D 20 = -59°, c = 0.525, CHCl3.
Beispiel 39
cw-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essig- säure-ter/.-butylester (Enantiomer 2)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.22 min.; m/z = 531 (M+H)+
[α]D 20 = +55.5°, c = 0.51, CHCl3.
Beispiel 40
(+/-)-/rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/. -butylester
Figure imgf000151_0001
920 mg (11.53 mmol) 50%-ige Natronlauge und ca. 5 ml Toluol werden auf 400C erwärmt und mit 65.2 mg (0.192 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie 800 mg (1.91 mmol) (+/-)-trans- 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol versetzt. Die Sus- pension wird mit wenig THF verdünnt, wobei sich der Feststoff anlöst. Nach Zugabe von 749 mg (3.84 mmol) Bromessigsäure-ter/.-butylester wird die Suspension unter sehr kräftigem Rühren auf 60°C erhitzt. Nach insgesamt 3 h bei 600C, wobei zwischenzeitlich weitere 920 mg 50%-ige Natronlauge und ca. 1500 mg Bromessigsäure-te/Y.-butylester zugegeben werden, wird die Reaktionsmischung abgekühlt und auf Wasser gegeben. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 10:1 -> 1:1) getrennt. Isoliert werden neben 473 mg Ausgangsmaterial 286 mg (28.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 3.36 min.; m/z = 531 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61- 1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:
0.3 g (+/-)-trans-[(3- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Ethanol und 8 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 41 und 42) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 400C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol — > t = 10 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].
Beispiel 41
(+)-?rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 1) [α]D 20 = +60.6°, c = 0.50, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Beispiel 42
(-)-/ra«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (ßnantiomer 2)
[α]D 20 = -70.4°, c = 0.525, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Beispiel 43
(+/-)-α//-c/5-[(3-Hydroxy-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclo- hexyl)oxy]-essigsäure-terf.-butylester
Figure imgf000152_0001
Eine auf O0C gekühlte Lösung von 600 mg (1.39 mmol) (+/-)-α//-c/s-5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexan-l,3-diol in 1.2 ml DMF wird mit 0.69 ml (ca. 1.39 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (ca. 2 M Lösung in THF) versetzt. Die resultierende Lösung wird 5 min bei O0C gerührt und dann mit 0.25 ml (1.67 mmol) Bromessigsäure-terΛ-butylester ver- setzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung 15 min bei RT gerührt. Danach wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Aufreinigung durch präpa- rative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 207 mg (27.3% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. LC-MS (Methode 6): R, = 2.90 min.; m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (dd, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 4.85 (d, IH), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, IH), 2.30- 2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 3H).
> Beispiel 44
(+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-propan- säuremethylester
Figure imgf000153_0001
200 mg (0.5 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)füro[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 37A) werden in 1 ml THF gelöst und mit 69 μl (0.5 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 54 μl (0.5 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester wird die Mischung ca. 8 h lang bei 20-400C gerührt. Zwischenzeitlich werden noch zweimal Triethylamin (insgesamt ca. 1.2 mmol) und 3-Brompropionsäuremethylester (insgesamt ca. 1.2 mmol) nachgegeben. Nach
Verdünnen mit Dichlormethan wird die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-
HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 118 mg (45.7% d. Th.) des
Zielprodukts.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.91 min.; m/z = 488 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.26 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, IH), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 5H), 1.89-1.81 (m, IH), 1.68-1.59 (m, IH), 1.45-1.32 (m, 2H).
Beispiel 45
(+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butan- säuremethylester
Figure imgf000154_0001
500 mg (1.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)fiiro[2,3-d]pyri- midin (Beispiel 37A) in 1 ml THF werden nacheinander mit 0.65 ml (3.74 mmol) DIEA, 20.6 mg (0.125 mmol) Kaliumiodid sowie 450 mg (2.5 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 — > 1 :1) gereinigt. Erhalten werden 662 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.89 min.; m/z = 502 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.14 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:
Racemischer (+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin- l-yl)-butansäuremethylester wird in einem 1:4-Gemisch aus Ethanol und iso-Hexan gelöst und durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 46 und 47) [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 28°C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol -» t = 8 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].
Beispiel 46
4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butansäure- methylester (Enantiomer 1)
LC-MS (Methode 6): R1 = 1.84 min.; m/z = 502 (M+H)+
Rt = 7.26 min [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1.0 ml/min; Detek- tion: 230 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 90% iso-Hexan / 10% Ethanol mit 0.2% Diethylamin]; 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.18-2.12 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Beispiel 47
4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butansäure- methylester (Enantiomer 2)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.67 min.; m/z = 502 (M+H)+
R, = 7.63 min [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1.0 ml/min; Detek- tion: 230 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 90% iso-Hexan / 10% Ethanol mit 0.2% Diethylamin];
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.19-2.12 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Beispiel 48
(+/-)-3-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yl]-propansäuremethylester
Figure imgf000155_0001
160 mg (0.4 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)furo[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 38A) werden in 0.8 ml THF gelöst und mit 110 μl (0.8 mmol) Triethylamin sowie 87 μl (0.8 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 20-400C gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl durch präpa- rative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 90 mg (44% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.79 min.; m/z = 488 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.58 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.39 (dd, IH), 4.18 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.12 (q, IH), 1.75-1.35 (m, 4H).
Die folgenden enantiomerenreinen Verbindungen werden auf analoge Weise (4 h Reaktionszeit bei ca. 4O0C, insgesamt größere Überschüsse an DIEA und 3-Brompropionsäuremethylester) ausgehend von den enantiomerenreinen Pyrrolidin-Derivaten Beispiel 4OA bzw. 41 A hergestellt:
Figure imgf000156_0001
Beispiel 51
(+/-)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}piperidin-l-yl)-propan- säuremethylester
Figure imgf000157_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.375 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-piperidin-3-ylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-amin (Beispiel 39A) in 0.75 ml THF wird mit 82 μl (0.749 mmol) 3-Brom- propansäuremethylester sowie 104 μl (0.749 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei 20-400C gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Methanol verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Aus dem Filtrat wird nach Einengen durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) eine zweite Produktcharge isoliert. Insgesamt werden 124 mg (67.1% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.83 min.; m/z = 487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.31 (s, IH), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.59 (d, IH), 4.24 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, IH), 1.62-1.55 (m, IH), 1.40 (br. s, 2H).
Beispiel 52
(+/-)-4-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yl]-butansäuremethylester
Figure imgf000157_0002
100 mg (0.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2-yhnethoxy)ruro[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 38A) werden in 2 ml THF gelöst und nacheinander mit 65 μl (0.374 mmol) DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) Kaliumiodid und 45 mg (0.25 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat und wäscht die vereinigten organischen Phasen zwei- mal mit Pufferlösung (pH 7) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 47 mg (37.6% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.73 min.; m/z = 502 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.32 (dd, IH), 4.19 (dd, IH), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (t, IH), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.20- 2.02 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, IH), 1.60-1.37 (m, 5H).
Die folgenden enantiomerenreinen Verbindungen werden auf analoge Weise ausgehend von den enantiomerenreinen Pyrrolidin-Derivaten Beispiel 4OA bzw. 41 A hergestellt:
Figure imgf000159_0002
Beispiel 55
(+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}piperidin-l-yl)- butansäuremethylester
Figure imgf000159_0001
Eine Mischung aus 100 mg (0.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-piperidin-3-yl- furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin (Beispiel 39A), 65 μl (0.375 mmol) DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) Kaliumiodid und 45 mg (0.25 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester in 2 ml THF wird 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Pufferlösung (pH 7) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient), gefolgt von Chromatographie an Silicagel (Laufinittel: Dichlor- methan — > Dichlormethan/Methanol 50:1) gereinigt. Nach Verrühren des erhaltenen Produkts mit Methanol wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Isoliert werden 58 mg (46.4% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.85 min.; m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.31 (s, IH), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.58 (br. d, IH), 4.28 (br. s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, IH), 2.38-2.31 (m, IH), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.12 (t, IH), 2.02 (br. s, IH), 1.58-1.40 (m, 6H).
Beispiel 56
(+/-)-?rα«5r-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-ter/. -butylester
Figure imgf000160_0001
Eine Mischung aus 549 mg (1.63 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin, 0.43 ml (2.45 mmol) DIEA und 456 mg (+/-)-/ra/«-{[3-Aminocyclohexyl]oxy}-essigsäure- tert. -butylester (Beispiel 43A / Rohprodukt, ca. 1.63 mmol) in 1.5 ml DMF wird 2 h lang bei 1200C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 434 mg (50.3% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 5): R, = 3.29 min.; m/z = 530 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.71 (d, IH), 4.31 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:
0.39 g (+/-)-/rαM5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclo- hexyl)oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 4 ml 2-Propanol und 13 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 57 und 58) [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 215 nm; Injektionsvolumen 1.0 ml; Temperatur: 300C; Eluent: t = 0 min 80% iso-Hexan / 20% 2-Propanol → t = 9.5 min 80% iso-Hexan / 20% 2-Propanol].
Beispiel 57
(+)-/rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester (ßnantiomer 1)
[α]D 20 = +43.3°, c = 0.51, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.34 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Beispiel 58
(-)-^rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (ßnantiomer 2)
[α]D 20 = -49.1°, c = 0.49, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I5): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 2H).
Beispiel 59
(+/-)-c/5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000162_0001
Zu einer Mischung aus 2.02 g 50%-iger Natronlauge (25.3 mmol), 2.5 ml Toluol und 85.8 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden bei 4O0C 1.05 g (2.53 mmol) (+/-)- cis/trans-3- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclohexanol (Beispiel 44A) als Lösung in 2.5 ml Toluol sowie 0.75 ml (5.05 mmol) Bromessigsäure-te/7.-butylester gegeben. Die heterogene Mischung wird bei 700C für 2 h sehr kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Aus dem Rohprodukt werden durch Chromatographie an Silicagel (Biotage, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 500: 1 → 100:1) 671 mg (50.2% d. Th.) der Zielverbindung gewonnen.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.33 min.; m/z = 530 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Trennung der Enantiomere:
(+/-)-C/J-[(3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } cyclohexy l)oxy]- essigsäure-terf.-butylester wird in gleichen Mengen Ethanol und iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 60 und 61) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 29°C; Eluent: t = 0 min 80% iso-Hexan / 20% Ethanol — > t = 12 min 80% iso-Hexan / 20% Ethanol].
Beispiel 60
(+)-c/5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (Enantiomer 1)
[α]D 20 = +77.4°, c = 0.53, CHCl3 LC-MS (Methode 3): R1 = 3.10 min.; m/z = 530 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Beispiel 61
(-)-?rαn5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-terΛ -butylester (Enantiomer 2)
[α]D 20 = -71.4°, c = 0.54, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.09 min.; m/z = 530 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Beispiel 62
(+/-)-c/5-({-[(5,6-Diphenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-/er/.- butylester
Figure imgf000163_0001
50 mg (0.10 mmol) (+/-)-m-({[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}- oxy)-essigsäure-ter/. -butylester (Beispiel 47A) werden in 0.33 ml DMSO gelöst und mit 3.5 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Unter Argon werden bei RT nacheinander 0.1 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 15.2 mg (0.124 mmol) Phenylboronsäure hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird 4 h lang bei 800C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Erhalten werden 43.9 mg (88.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.38 min.; m/z = 500 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.35 (s, IH), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.03 (d, IH), 4.07 (br. d, IH), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, IH), 2.08 (d, IH), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H).
Beispiel 63
(+/-)-c/5-({3-[(5,6-Diphenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butyl- ester
Figure imgf000164_0001
36 mg (0.072 mmol) (+/-)-czs-({[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}- oxy)-essigsäure-ter/.-butylester (Beispiel 49A) werden in 0.15 ml DMSO gelöst und mit 2.5 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Unter Argon werden bei RT nacheinander 0.07 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 10.9 mg (0.089 mmol) Phenylboronsäure hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird 4 h lang bei 8O0C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Erhalten werden 19.8 mg (55.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6) : Rt = 3.41 min. ; m/z = 501 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56-7.39 (m, 10H), 5.11 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.40 (m, IH), 2.39 (br. d, IH), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.02 (m, 4H).
Allgemeine Vorschrift D: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu den entsprechenden Carbon- säure-Derivaten
Zu einer Lösung des Methyl- bzw. Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1 :1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient). Allgemeine Vorschrift E: Spaltung von fert.-Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäure- Derivaten
Zu einer Lösung des terΛ-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.05 bis 1.0 mol/1; zusätzlich ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1 :1 erreicht ist. Die Mischung wird 1-18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift D oder E aus den zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0002
Beispiel 93
(+/-)-(5-c/5,3-?rα«5)-[(3-Fluor-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexyl)oxy]-essigsäure
Figure imgf000180_0001
150 mg (0.27 mmol) (+/-)-α//-c/5-[(3-Hydroxy-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 53 mg (0.33 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) hinzu und läßt dann auf RT kommen. Man verdünnt danach mit Wasser und Dichlor- methan und trennt die Phasen. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man löst den Rückstand in 5 ml Dichlormethan, gibt 1 ml Trifluor- essigsäure hinzu und rührt 30 min bei RT. Man gibt dann ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu, trennt die wässige Phase ab und wäscht die wässrige Phase einmal mit Diethylether. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Silicagel-Dickschichtplatte gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9: 1). Die Produkt-Zone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man reinigt anschließend nochmals durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhält 46 mg (34.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.76 min.; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.55 (s, IH), 8.61 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, IH), 5.15-4.96 (d, IH), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, IH), 2.52-2.42 (m, IH), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 3H).
Allgemeine Vorschrift F: Umsetzung von Nitrilen mit Trimethylsilylazid zu den entsprechenden Tetrazol-Derivaten
Zu einer Lösung des Nitrils in Toluol (Konzentration ca. 100 mg/ml) werden bei RT ca. 15 eq. Trimethylsilylazid und ca. 1.5 eq. Di-n-butylzinnoxid gegeben. Die Mischung wird in einem Temperaturbereich von 700C bis zum Rückfluss mehrere Stunden, bevorzugt über Nacht, gerührt. Nach Ende der Reaktion wird ein größerer Überschuss Ethylenglycol zugesetzt und die Mischung ca. 1 h bei Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird mit Ethylacetat verdünnt, mit ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Aceto- nitril-Gradient) oder durch Chromatographie an Silicagel erhalten.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift F erhalten:
Figure imgf000181_0001
(m,
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Beispiel 101
(+)-3-[(35)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- propansäure
Figure imgf000184_0001
50 mg (0.10 mmol) (+)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-l-yl)propannitril werden in 0.5 ml konz. Salzsäure suspendiert und 30 min unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Hochvakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 N Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 29.8 mg (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = +76.1°, c = 0.49, CHCl3
LC-MS (Methode 8): R, = 1.94 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.28-5.19 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.00 (br, 4H), 2.84 (d, IH), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, IH), 1.64-1.51 (m, IH), 1.49-1.37 (m, IH), 1.36-1.21 (m, IH).
Beispiel 102
(-)-3-[(3R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- propansäure
Figure imgf000184_0002
55 mg (0.121 mmol) (-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-l-yl)propannitril werden in 0.55 ml konz. Salzsäure suspendiert und 30 min unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Hochvakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 N Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 38.4 mg (67.0% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -87.9°, c = 0.565, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.68 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.60 (br, IH), 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.82 (d, IH), 2.61-2.54 (m, IH), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.91-1.81 (m, IH), 1.65-1.52 (m, IH), 1.49-1.29 (m, 2H).
Beispiel 103
3-[(2Λ,4R)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]- propansäure
Figure imgf000185_0001
34 mg 3-[(2i?,4R)-l-(/er?.-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäure werden in ca. 0.1 ml einer 3:2-Mischung von Trifluor- essigsaure und Dichlormethan 30 min lang bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden danach im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen und mit 1 N Natronlauge neutral gestellt (pH ca. 7). Der ausgefallene farblose Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit Wasser und zweimal mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 20 mg (71.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.12 min.; m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.30-5.20 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, IH), 2.31-2.23 (m, IH), 2.10 (s, 7H), 2.02-1.95 (m, IH). Beispiel 104
3-[(2/?,4/?)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpiperidin- 2-yl]propansäure
Figure imgf000186_0001
8 mg (17 μmol) 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-2-yl]propansäure werden in 50 μl Essigsäure gelöst und nacheinander mit 13 μl konz. (ca. 37%) Formalinlösung und 53.7 μg (253 μmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt. Danach werden erneut 13 μl konz. Formalinlösung sowie 53.7 μg (253 μmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht gerührt. Die Mischung wird dann direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Erhalten werden 5 mg des Zielprodukts (60.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.69 min.; m/z = 488 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.19-5.10 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, IH), 2.66-2.57 (m, 6H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.72- 1.58 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, IH), 1.21 (s, 3H).
Allgemeine Vorschrift G: Palladium-katalysierte Arylierung von 5-Brom-6-phenylfuror2,3-d1pyri- midin-Derivaten
Zu einer Lösung von 1.0 eq. 5-Brom-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-Derivat in DMSO (ca. 0.1 bis 0.5 mol/1) werden bei RT nacheinander 1.2 bis 1.5 eq. der entsprechenden Arylboronsäure und als Base entweder ca. 2.0 eq. Natriumcarbonat (als 2 M wässrige Lösung) oder ca. 1.5 bis 2.5 eq. festes Kaliumcarbonat sowie Methanol (ca. 10 Vol.-%) gegeben. Danach werden unter Argon ca. 5 mol- % Bis(triphenylphosphin)palladium(H)chlorid hinzugefügt. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3-18 h bei Temperaturen von 70-1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Zielprodukt direkt aus der Reaktionslösung durch RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Falls erforderlich, kann eine weitere Aufreinigung durch Chromatographie an Silicagel erfolgen (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol- oder Cyclohexan/Ethylacetat-Gemische).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift G erhalten:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Beispiel 120
(-)-{[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure- tert. -butylester
Figure imgf000192_0001
Zu einer Mischung von 40 mg (0.174 mmol) (^-czs-IP-HydroxycyclohexylJoxyJ-essigsäure-tert.- butylester und 58.15 mg (0.174 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 0.3 ml DMF werden unter Kühlung 0.104 ml (0.208 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) gegeben. Die Mischung wird eine Stunde bei RT gerührt. Danach wird Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit pH 7-Pufferlösung und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden 45.6 mg (49.7% d. Th.) der Zielverbindung durch präpara- tive RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) isoliert.
[α]D 20 = -56.7°, c = 0.485, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.41 min.; m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H).
Beispiel 121
(+)-{[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure- tert. -butylester
Figure imgf000193_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 120 durch Umsetzung von (+)-cis- {[3 -Hy droxycyclo- hexyl]oxy}-essigsäure-ter?.-butylester mit 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin erhalten.
[α]D 20 = +54.7°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.41 min.; m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H).
Beispiel 122
(-)-4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]butan- säuremethylester
Figure imgf000193_0002
Zu einer Mischung von 798 mg (2.39 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin und 600 mg (2.981 mmol) (-)-4-[(3Λ)-3-Hydroxypiperidin-l-yl]butansäuremethylester in 2 ml DMF werden unter Eiskühlung 1.55 ml (3.10 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) gegeben. Nach 2 h bei RT werden weitere 220 mg (-)-4-[(3R)-3-Hydroxypiperidin-l-yl]- butansäuremethylester sowie 0.57 ml Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) hinzugefügt und die Mischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung des Rückstands durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser-Gradient) werden 548.4 mg des Zielprodukts erhalten (46.0% d. Th.).
[α]D 20 = -40.6°, c = 0.505, CHCl3
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.95 min.; m/z = 500 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 123
4-[(3S)-3- { [5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylturo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }piperidin- 1 -yl]butansäure- methylester
Figure imgf000194_0001
Zu einer Lösung von 70 mg (0.148 mmol) (+)-4-{(3S)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethylester in 0.4 ml DMSO werden unter Argon nacheinander 5.2 mg (0.007 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 30.6 mg (0.221 mmol) Kalium- carbonat, 0.04 ml Methanol sowie 31 mg (0.207 mmol) 4-Ethylbenzolboronsäure gegeben. Die Mischung wird insgesamt 3.5 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Isoliert werden 37.3 mg (50.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.86 min.; m/z = 500 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). Beispiel 124
roc-fc/s/frα«5)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]- oxy} essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000195_0001
4.97 g (62.1 mmol) 50%-ige Natronlauge und 10 ml Toluol werden bei 400C nacheinander mit einer Lösung von 2.5 g (6.2 mmol) rac-(c/s/fra«s)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentanol in 10 ml Toluol und 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan, 210.9 mg (0.62 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat sowie 1.8 ml (12.4 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester versetzt. Die zweiphasige Reaktionsmischung wird bei 600C insgesamt 3 h lang kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 → 1:1) 300 mg (9.4% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.17 min.; m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.62-5.40 (m, IH), 3.89 (d, IH), 3.81 (s, 3H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.40 (d, 9H), 1.10-1.00 (m, IH), 0.90-0.79 (m, IH).
Trennung der cisItransΛsomeτe und Enantiomere:
300 mg (0.581 mmol) rac-(cis/trans)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}cyclopentyl]oxy}essigsäure-tert.-butyl-ester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere/Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 125-128) [Säule: Daicel Chiralpak AD- H 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: iso- Hexan/2-Propanol 90:10]. Beispiel 125
(-)-c«-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}essig- säure-ter/.-butylester
Figure imgf000196_0001
Ausbeute: 75 mg (25.0% d. Th.)
[α]D = -24.7°, c = 0.455, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.17 min.; m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 126
(+)-c/5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000196_0002
Ausbeute: 57 mg ( 19.0% d. Th.)
[α]D 2υ = +24.2°, c = 0.48, CHCl3. Beispiel 127
(+)-?rα«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-teλY.-butylester
Figure imgf000197_0001
Ausbeute: 23 mg (7.7% d. Th.)
[α]D 20 = +32.6°, c = 0.48, CHCl3
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.31 min.; m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.63-5.58 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
Beispiel 128
(-)-/ra«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000197_0002
Ausbeute: 39 mg (13.0% d. Th.)
[α]iT 20 _ = -30.1°, c = 0.54, CHCl3. Beispiel 129
(+)-c/5-{[(lR,3S)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]- oxy } essigsäure-terΛ -buty lester
Figure imgf000198_0001
233.6 mg (0.694 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 150 mg (0.694 mmol) c/s-(-)-{[(li?,3S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-/e/'?.-butylester werden in 0.35 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.69 ml (0.69 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organi- sehen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 27.2 mg (7.6% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
[α]D 20 = +28.4°, c = 0.48, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.18 min.; m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 130 und Beispiel 131
rαc-/rα«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]- oxy}essigsäure-ter/.-butyIester
und
rac-cis- { [3- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclopentyl]oxy }- essigsäure-teλV.-butylester
Figure imgf000199_0001
Zu einer Mischung von 560.4 mg (+/-)-cw/fra«5-[(3-Aminocyclopentyl)oxy]essigsäure-terr.-butyl- ester (Rohprodukt, ca. 2.60 mmol) und 964.3 mg (2.86 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 2.0 ml DMF werden 0.86 ml (5.2 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 6 h auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wird das Produktgemisch durch prä- parative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt und in die c/s//ra«s-Isomere getrennt.
rac-trans-lsomeτ (Beispiel 130):
Ausbeute: 153.7 mg (11.5% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.02 min.; m/z = 516 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.31 (d, IH), 4.61-4.52 (m, IH), 3.92 (br. s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
rac-c/s-Isomer (Beispiel 131):
Ausbeute: 404.1 mg (30.1% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.05 min.; m/z = 516 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.35 (s, IH), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 4.81 (d, IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.90 (br. s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Trennung der racemischen Gemische in die Enantiomere:
350 mg (0.679 mmol) rac-cw-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- amino}cyclopentyl]oxy}essigsäure-/e/-Λ-butylester bzw. 119 mg (0.231 mmol) rac-trans-{[3-{[5- (4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}essigsäure-ter/.- butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase jeweils in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 132-135) [Säule: Sepapak-2 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 4O0C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 50:50].
Beispiel 132
c/5-(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000200_0001
Ausbeute: 165 mg (47.1% d. Th.)
[α]D 20 = -12.2°, c = 0.455, CHCl3
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.20 min.; m/z = 516 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, IH), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.32 (d, IH), 4.62-4.52 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 133
cis-(+)- { [3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-pheny lfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } cyclopentyl]oxy } - essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000201_0001
Ausbeute: 163 mg (46.6% d. Th.)
[α]D = +8.4°, c = 0.51, CHCl3
LC-MS (Methode 6): R1 = 3.20 min.; m/z = 516 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.32 (d, IH), 4.61-4.51 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.79 (m, IH).
Beispiel 134
/ra«5-(+)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-terf.-butylester
Figure imgf000201_0002
Ausbeute: 54 mg (45.4% d. Th.)
[αVυ = +29.5°, c = 0.46, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (d, IH), 4.50-4.40 (m, IH), 3.95-3.39 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.63-1.54 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.32 (m, IH), 1.21-1.10 (m, IH). Beispiel 135
/rαπ5-(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000202_0001
Ausbeute: 50 mg (42.0% d. Th.)
[α]D 20 = -30.3°, c = 0.52, CHCl3
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.36 (s, IH), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.81 (d, IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.65-1.54 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, IH), 1.21-1.11 (m, IH).
Beispiel 136
cύ-(+/-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-ter?.-butylester
Figure imgf000202_0002
390.7 mg (1.17 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 250 mg (1.17 mmol) ci5-(+/-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylester werden in 0.95 ml DMF gelöst, auf O0C gekühlt und mit 0.58 ml (1.17 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 — > 5: 1) isoliert. Erhalten werden 510 mg (85.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.47 min.; m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.61 (s, IH), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.13 (dd, 2H), 5.84-5.79 (m, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.68 (q, 2H), 1.52 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 137
c/5-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]oxy}- essigsäure-tert.-butylester
Figure imgf000203_0001
125 mg (0.373 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 80 mg (0.373 mmol) c/5-(+)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 0.19 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.19 ml (0.373 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nach- gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 140.5 mg (73.4% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -92.2°, c = 0.515, CHCl3
LC-MS (Methode 12): R, = 3.37 min.; m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.12 (dd, 2H), 5.85-5.79 (m, IH), 4.53-4.49 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.69 (q, 2H), 1.53 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H). Beispiel 138
c/s-(-)- { [4- { [5-(4-Ethy lphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } - essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000204_0001
218 mg (0.652 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und 141 mg (0.652 mmol) c/5-(+)-{[(lS,3R)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-ter?.-butylester werden in 0.19 ml DMF gelöst, auf O0C gekühlt und mit 0.65 ml (0.65 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 einge- stellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 92.1 mg (27.5% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -36.2°, c = 0.490, CHCl3
LC-MS (Methode 12): R1 = 3.40 min.; m/z = 515 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.39 (m, IH), 4.00-3.94 (m, IH), 3.81 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.34-2.22 (m, IH), 1.94-1.83 (m, IH), 1.81-1.71 (m, IH), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H).
Beispiel 139
/raλ75-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy } essigsäure-ter/. -buty lester
Figure imgf000205_0001
393.9 mg (1.18 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 274 mg (80% Reinheit, ca. 1.02 mmol) ?raws-(-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/erΛ-butyl- ester werden in 0.59 ml THF gelöst, auf 00C gekühlt und langsam mit 1.02 ml (1.02 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 00C wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 258.3 mg (42.8% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -102.7°, c = 0.58, CHCl3
LC-MS (Methode 8): R, = 3.49 min.; m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.61 (s, IH), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, IH), 6.19-6.09 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.65- 2.57 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.05-1.95 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 2H).
Beispiel 140
^r<3AJ5-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfιιro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000205_0002
Zu einer Mischung von 128.6 mg (0.384 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin und 74.5 mg /ra«s-{[(4-Aminocyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-tert.-butylester (Roh- produkt) in 0.5 ml DMF werden 87 μl (0.524 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 4.5 h auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- engt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 70.5 mg (39.5% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = -195.3°, c = 0.50, CHCl3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.20 min.; m/z = 512 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, IH), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 7H), 6.07-6.01 (m, IH), 5.90 (d, IH), 5.24-5.16 (m, IH), 4.65 (d, IH), 4.59-4.51 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.67-1.58 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.27 (t, 3H).
Beispiel 141
cis-(+)- { [4- { [5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy }- essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000206_0001
233.6 mg (0.698 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 150.9 mg (0.698 mmol) c/s-(-)-{[(lR,3<S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 0.35 ml DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 0.7 ml (0.7 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung auf Wasser ge- geben. Es wird mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 60.9 mg (17.0% d. Th.) der Zielverbindung.
[α]D 20 = +26.7°, c = 0.475, CHCl3
LC-MS (Methode 12): R, = 3.39 min.; m/z = 515 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.82 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.81-1.74 (m, IH), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift D oder E (siehe oben) aus den zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000207_0001
(d, (br.
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
(dd,
Figure imgf000210_0001
(t,
(t,
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
s, s, 3H),
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
(d, (d,
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
(d,
(d,
Figure imgf000218_0001
Beispiel 177
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-tert.-butylester (rac. Diastereomerengemisch)
Figure imgf000219_0001
Eine Lösung von 700 mg (1.62 mmol) 3-{[5-(4-Emylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrirni- din-4-yl]oxy}cyclohexanol in 15 ml Toluol wird bei 700C mit 1.4 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 55 mg (0.16 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 631 mg (3.24 mmol) Bromessigsäure-terΛ-butylester wird das Reaktionsgemisch 30 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit weiteren 330 mg (1.69 mmol) Bromessigsäure- /ert.-butylester versetzt und erneut 14 Stunden bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 632 mg (69% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.47 min.; m/z = 547 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.62 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), [5.69-5.64, m, IH], 5.23-5.16 (m, IH), 3.99 (d, 2H), [3.89, d, 2H], 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.46-2.42 (m, IH), 2.09-2.05 (m, IH), 1.99- 1.93 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 178
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-terΛ-butylester (cis-Enantiomer 1)
Figure imgf000220_0001
Ausgehend von 600 mg (1.10 mmol) [(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essigsäure-/ert.-butylester (rac. Diastereomerengemisch) werden nach chromatographischer Enantiomerentrennung an chiraler Phase 236 mg (39% d. Th.) des reinen c/s-Enantiomer 1 erhalten [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 um; Temperatur: 30°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol].
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 215 nm; Temperatur: 35°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol]: R, = 6.64 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09- 2.05 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 179
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-tert.-butylester {cis-Enantiomer 2)
Figure imgf000220_0002
Ausgehend von 600 mg (1.10 mmol) [(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essigsäure-ter/.-butylester (rac. Diastereomerengemisch) werden nach chromatographischer Enantiomerentrennung an chiraler Phase 263 mg (43% d. Th.) des reinen c/s-Enantiomer 2 erhalten [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; FIuss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 300C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol].
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 215 nm; Temperatur: 35°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol]: Rt = 8.06 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09- 2.05 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 180
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylester
Figure imgf000221_0001
Eine Lösung von 2250 mg (4.9 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yl- oxy]füro[2,3-d]pyrimidin in 100 ml THF und 10 ml Acetonitril wird mit 1677 mg (12.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.74 ml (1054 mg, 5.8 mmol) 4-Brombuttersäure- methylester und 72 mg (0.19 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand abfiltriert, mit THF nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :2). Es werden 2005 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.82 min.; m/z = 518 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.63 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.33-5.31 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.44-2.40 (m, IH), 2.36-2.23 (m, 6H), 1.93-1.89 (m, IH), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). Beispiel 181
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)ftιro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure
Figure imgf000222_0001
500 mg (0.97 mmol) 4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperi- din-l-yl]buttersäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2.9 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2.9 ml 1 N Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in 10 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit je 10 ml einer 1 M wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 309 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.74 min.; m/z = 504 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.12 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.32 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, IH), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 182
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure-Formiat
Figure imgf000223_0001
500 mg (0.97 mmol) 4-[(3Ä)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylftiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperi- din-l-yl]buttersäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2.9 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2.9 ml 1 N SaIz- säure zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 411 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.88 min.; m/z = 504 (M-HCO2H+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.62 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 5.33 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, IH), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 183
4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylester
Figure imgf000223_0002
Eine Suspension von 500 mg (1.2 mmol) 6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3Λ)-piperi- din-3-yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml THF wird mit 411 mg (3.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.18 ml (259 mg, 1.4 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 17 mg (0.05 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Danach werden 10 ml DMF zugesetzt und das Gemisch erneut für 13 Stunden bei 700C gerührt. Nach Zugabe von je 10 ml Wasser, 1 N Salzsäure sowie Essigsäureethylester wird die organische Phase abgetrennt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 146 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 13): R, = 2.77 min.; m/z = 520 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.61 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.34-5.31 (m, IH), 3.76 (s, IH), 3.53 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, IH), 2.48-2.42 (m, IH), 2.32-2.18 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H).
Beispiel 184
4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylester-Formiat
Figure imgf000224_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.15 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3- yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin-Formiat in 1 ml THF wird mit 52 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.02 ml (33 mg, 0.18 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 2 mg (0.01 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 40 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.75 min.; m/z = 520 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.62 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.5-5.30 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, IH), 2.36-2.24 (m, 5H), 1.94-1.88 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H). Beispiel 185
4-[(3Λ)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure
Figure imgf000225_0001
113 mg (0.20 mmol) 4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-l-yl]buttersäuremethylester werden in 3 ml Dioxan gelöst und mit 0.8 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 0.8 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 95 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.70 min.; m/z = 504 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.20 (br. s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.35 (t, IH), 3.76 (s, IH), 2.99-2.94 (m, IH), 2.64-2.62 (m, IH), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, IH), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H).
Beispiel 186
{[(lS,3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]- oxy} essigsaure
Figure imgf000225_0002
237 mg (0.43 mmol) {[(lS,3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure-teλ-/.-butylester werden mit 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetomtril-Gradient) gereinigt. Es werden 132 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.10 min.; m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 (m, IH), 1.77-1.73 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
[α]D 20 = +62°, c = 0.525, CHCl3.
Beispiel 187
{[(lΛ,3S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]- oxy} essigsaure
Figure imgf000226_0001
215 mg (0.39 mmol) {[(l/?,3S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure-/erf.-butylester werden mit 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 128 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.11 min.; m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 (m, IH), 1.77-1.74 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
[α]D 20 = -57°, c = 0.660, CHCl3. Beispiel 188
{[!■({ [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } methyl)cyclobuty l]meth- oxy } essigsäυxe-tert. -butylester
Figure imgf000227_0001
Eine Lösung von 285 mg (0.68 mmol) [l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]methanol in 5 ml Toluol wird mit 0.6 ml einer 1 1.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 23 mg (0.07 mmol) Tetra-w-butylammoniumhydrogensulfat und 267 mg (1.37 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester wird das Reaktionsgemisch 20 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird drei- mal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI- trat wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 260 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.38 min.; m/z = 531 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 189
{[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]meth- oxy} essigsaure
Figure imgf000227_0002
237 mg (0.45 mmol) {[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- methyl)cyclobutyl]methoxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 1 ml Dioxan gelöst, mit 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 180 mg (85% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R. = 2.84 min.; m/z = 475 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 12.49 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombo- zvtenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -200C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000230_0001
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 300C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 4°C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC5O- Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH- Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht. B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AHo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfas- sungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodyna- mischen Signale werden mittels DruckaufhehmeπWerstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung :
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000236_0001
in welcher
A für O, S oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Hetero- cyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino substituiert sein kann,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
ausgetauscht sein kann,
oder für (C2-C4)- Alkendiyl steht,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000237_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-Cs)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci- C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Co)-AIkOXy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, (Cj-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene
Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für O, S oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Hetero- cyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
ausgetauscht sein kann,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000238_0001
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C1-Ce)-ACyI, Amino, Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(Ci-
C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für O oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,
wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methyl- amino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein kann,
L2 für (CrC3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2-C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, * -M-CH2- CR7R8- oder ^CH2-M-CR7R8- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,
und
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000240_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-aücylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen, oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
A für O oder N-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder (C , -C4)- Alkyl bedeutet,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
der Ring Q für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci -C3)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamine, Ethylamino, Dimethylamino und/ oder Diethylamino substituiert sein können,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2-C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, * -M-CH2- CR7R8- oder * -CH2-M-CR7R8- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alkyl darstellt,
und R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000242_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und
(Ci-C4)-Acylamino stehen,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene
Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
5. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher A für O oder NH steht,
L1 für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diyl oder Ethan- 1 ,2-diy 1 steht,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Moφholinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Ethyl,
Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und/oder Di- methylamino substituiert sein können,
L2 für (CrC3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel * -M-CH2- oder *-M-CH2-CH2- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
M O oder N-R5, worin
R5 Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl darstellt,
bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000243_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe
Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-
Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen, oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
6. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche
1 bis 5, in welcher
A für O oder NH steht,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethan-l,l-diyl steht,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können,
L2 für (C]-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder * -M-CH2-CH2- steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q
und
M O oder NH bedeutet,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000244_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2
und
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl,
Vinyl, Trifluormethyl und Methoxy steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
und
R3 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
7. Kombination enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Elastase-Inhibitoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten und Phosphodi- esterase-Inhibitoren.
8. Verwendung der Kombination nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 defi- niert, oder einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankun- gen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
10. Arzneimittel enthaltend eine Kombination wie in Anspruch 7 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert.
PCT/EP2008/003008 2007-04-26 2008-04-16 Verwendimg cyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie WO2008131859A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002685134A CA2685134A1 (en) 2007-04-26 2008-04-16 Use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives for treating pulmonary arterial hypertonia

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007019690A DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2007-04-26 Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690.5 2007-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008131859A2 true WO2008131859A2 (de) 2008-11-06
WO2008131859A3 WO2008131859A3 (de) 2009-07-16

Family

ID=39777458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/003008 WO2008131859A2 (de) 2007-04-26 2008-04-16 Verwendimg cyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie

Country Status (3)

Country Link
CA (1) CA2685134A1 (de)
DE (1) DE102007019690A1 (de)
WO (1) WO2008131859A2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1817146A1 (de) * 1968-01-05 1969-11-27 Pfizer & Co C 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidine und deren Verwendung als Relaxantien fuer glatte Muskeln
EP1018514A1 (de) * 1998-07-22 2000-07-12 Suntory Limited Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1132093A1 (de) * 1999-09-17 2001-09-12 Suntory Limited Vorbeugungsmittel oder heilmittel gegen myokarditis, dilatierte kardiomyopathie und herzinsuffiziens, die nf-kappa b inhibitoren als aktiven bestandteil enthalten
WO2002092603A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Novartis Ag Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
WO2003022852A2 (en) * 2001-09-11 2003-03-20 Smithkline Beecham Corporation Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2005092896A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Korea Institute Of Science And Technology Compound for inhibiting tyrosine kinase activity of ddr2 protein
WO2005121149A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
WO2006004658A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. Furanopyrimidines
WO2007079861A1 (de) * 2005-12-21 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10141212A1 (de) 2001-08-22 2003-03-06 Bayer Ag Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung
AU2002361992A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
AU2003293356A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives as hne inhibitors
EP1539710B1 (de) 2002-09-10 2010-10-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische derivate
WO2004024700A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
ES2367699T3 (es) 2004-02-19 2011-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de dihidropiridinona.
US7893073B2 (en) 2004-02-26 2011-02-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclic derivatives
WO2005082864A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1817146A1 (de) * 1968-01-05 1969-11-27 Pfizer & Co C 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidine und deren Verwendung als Relaxantien fuer glatte Muskeln
EP1018514A1 (de) * 1998-07-22 2000-07-12 Suntory Limited Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1132093A1 (de) * 1999-09-17 2001-09-12 Suntory Limited Vorbeugungsmittel oder heilmittel gegen myokarditis, dilatierte kardiomyopathie und herzinsuffiziens, die nf-kappa b inhibitoren als aktiven bestandteil enthalten
WO2002092603A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Novartis Ag Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
WO2003022852A2 (en) * 2001-09-11 2003-03-20 Smithkline Beecham Corporation Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2005092896A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Korea Institute Of Science And Technology Compound for inhibiting tyrosine kinase activity of ddr2 protein
WO2005121149A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
WO2006004658A2 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. Furanopyrimidines
WO2007079861A1 (de) * 2005-12-21 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; November 2002 (2002-11), GALIÈ NAZZARENO ET AL: "Emerging medical therapies for pulmonary arterial hypertension." XP002528176 Database accession no. NLM12525997 & PROGRESS IN CARDIOVASCULAR DISEASES 2002 NOV-DEC, Bd. 45, Nr. 3, November 2002 (2002-11), Seiten 213-224, ISSN: 0033-0620 *
DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; September 2006 (2006-09), BRESSER PAUL ET AL: "Medical therapies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an evolving treatment paradigm." XP002528177 Database accession no. NLM16963540 & PROCEEDINGS OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY SEP 2006, Bd. 3, Nr. 7, September 2006 (2006-09), Seiten 594-600, ISSN: 1546-3222 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11897878B2 (en) 2018-10-31 2024-02-13 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11925631B2 (en) 2018-10-31 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE102007019690A1 (de) 2008-10-30
CA2685134A1 (en) 2008-11-06
WO2008131859A3 (de) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2751106B1 (de) Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
EP2699578B1 (de) Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
EP2874993B1 (de) Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
DE102012200352A1 (de) Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
EP2037930A1 (de) Verwendung von 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-on-derivaten zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
WO2014068095A1 (de) Carboxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
EP2708539A1 (de) Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102006021733A1 (de) 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
EP1966217B1 (de) Neue, acyclisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
EP1966218B1 (de) Neue, zyklisch substituierte furopyrimidin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
EP2205604B1 (de) { [5- ( phenyl) - 6- phenylpyrrolo [2,1-f][2,1, 4]triazin-4-yl]amino} carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als prostazyklin (pgi2) ip-rezeptor aktivatoren zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
DE102007027799A1 (de) Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
WO2008155017A1 (de) Substituierte bicyclische heteroarylverbindungen zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen
WO2008131859A2 (de) Verwendimg cyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
DE102008007400A1 (de) Substituierte Furane und ihre Verwendung
WO2008131858A2 (de) Verwendung acyclisch substituierter furopyrimidin-derivate zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie
DE102007054786A1 (de) Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200351A1 (de) Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
MX2008008017A (en) Novel, cyclic substituted furopyrimidine derivatives and use thereof for treating cardiovascular diseases
DE102011003315A1 (de) Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08735263

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008735263

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2685134

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010504502

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP