KR20080073359A - 5­(아릴설포닐)­피라졸로피페리딘 - Google Patents

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KR20080073359A
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앨버트 더블유. 가로팔로
자첵 제이. 자고드진스키
안드레이 더블유. 콘라디
크리스토퍼 엠. 셈코
제니퍼 엘. 스미스
잉-지 수
시아콩 마이클 예
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 N-시클릭 설폰아미도 화합물을 제공하는데, 여기서 A, B, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R3a는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 화학식(I)의 화합물은 인지 장애, 예컨대, 알츠하이머 병을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 화학식(I)의 화합물의 제조 방법, 및 인지 장애, 예컨대, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

5­(아릴설포닐)­피라졸로피페리딘{5­(ARYLSULFONYL)­PYRAZOLOPIPERIDINES}
본원은 2005년 12월 1일에 출원된, 미국 가특허 출원 제 60/741,366호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원의 개시사항은 모든 목적을 위하여 이의 전체 내용이 참고문헌으로써 본원에서 인용된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 5-(아릴설포닐)-피라졸로피페리딘 화합물과 관련이 있는데, 상기 화합물은 감마 세크레타제와 β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 합성을 억제한다. 그러므로, N-시클릭 설폰아미도 화합물은 병태가 더 악화되는 것을 억제하기 위하여 인지 장애에 민감한 환자에서 인지 장애의 예방 및/또는 인지 장애를 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다.
종래 기술
알츠하이머 병(AD)은 점차적으로 난해한 정신적 퇴보를 초래하고 궁극적으로 사망에 이르게 하는 기억, 인지, 추론, 판단 및 감정적 안정성의 점진적 손상으로 임상적으로 특징지워지는 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 나이든 사람에서 매우 흔한 진행성 정신 장애(progressive mental failure)(치매) 원인이며 미국에서 4번째로 흔한 의학적 사망 원인에 해당하는 것으로 여겨지고 있다. AD는 전세계적인 인종 과 민족에서 관찰되어 왔으며 현재와 미래 공중 보건의 주요 문제로 대두되고 있다. 현재까지 미국에서 약 2 내지 3백만명의 사람들이 이 질환을 앓고 있는 것으로 평가되어 있다. AD는 현재 치료불가능하다. AD를 효과적으로 예방하거나 이의 증상 및 경과(course)를 호전시키는 치료법은 현재까지 알려져 있지 않다.
AD를 앓고 있는 개체의 뇌는 노쇠(또는 아밀로이드) 플라크로 칭해지는 특징적인 병변, 아밀로이드 혈관병증(amyloid angiopathy)(혈관 내에 아밀로이드 침착) 및 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles)을 나타내다. 다수의 이러한 병변들, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유엉킴은 AD를 앓고 있는 환자에서 기억 및 인지 기능에 중요한 사람 뇌의 일부 부위에서 일반적으로 발견된다. 또한 더 한정적인 해부적 분포로 좀더 적은 수의 이러한 병변들이 임상적 AD를 앓고 있지 않는 대부분의 나이든 사람의 뇌에서 발견된다. 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 혈관병증은 또한 삼염색체(Trisomy) 21(다운 증후군) 및 네덜란드 형의 아밀로이드증을 수반하는 유전적 뇌출혈(HCHWA-D)을 지니는 개체의 뇌에서 특징적이다. 현재의, AD에 대한 명확한 진단법은 일반적으로 이러한 질환으로 사망한 환자의 뇌 조직에서 또는, 드물게는, 침습적인 뇌수술 과정에서 획득된 소량의 뇌 조직 생검 샘플에서 상기 언급한 병변을 관찰하는 것을 필요로 한다.
AD 및 위에 언급된 다른 장애의 특징적인 아밀로이드 플라크 및 혈관 아밀로이드 침착(아밀로이드 혈관병증)의 주요한 화학적 성분은 β-아밀로이드 펩티드(RAP) 또는, 때때로 Aβ, ASP 또는 β/A4로 표기되는 약 39-43 개의 아미노산으로 구성된 대략 4.2 킬로달톤(kD)의 단백질이다. β-아밀로이드 펩티드는 글레너 등에 의해 최초로 정제되었으며 부분적인 아미노산 서열이 제공되었다(Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890(1984)). 처음 28개 아미노산에 대한 동정 절차 및 서열 데이타는 미국 특허 제4,666,829호에 기술되어 있다.
분자 생물학적 및 단백질 화학적 분석은 β-아밀로이드 펩티드가 사람을 포함하는, 다양한 동물의 수많은 조직 내 세포에 의해 정상적으로 생산되는, 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로 명명된 훨씬 더 거대한 전구체 단백질의 소단편임을 제시하였다. APP를 엔코딩하는 유전자 구조에 대한 지식은 β-아밀로이드 펩티드가 프로테아제 효소(들)에 의해 APP로부터 절단된 펩티드 단편으로 생성된다는 것을 입증하였다. 유전학적으로 베타- 및 감마-세크레타제로 지칭되는 효소들에 의한 전구체 단백질의 순차적인 가공은, β-아밀로이드 펩티드 단편을 생성시킨다. 지금까지 두 효소들은 분자적으로 클론되었으며, 수준이 상이하다는 것이 규명되었다.
몇몇 계통의 증거는 β-아밀로이드 펩티드의 점진적 뇌내 축적은 AD의 병리기전에 근본적인 역할을 하며, 수년 또는 수십년까지 인지적 증상에 앞서 일어날 수 있음을 보여준다. 예를 들어, 다음 참고문헌을 참조하라: Selkoe, Neuron, 6:487-498(1991). 가장 중요한 계통의 증거는 APP의 770개-아미노산 중 717번째 아미노산에서의 미스센스 DNA 돌연변이가 영향받은 구성원에서 발견될 수 있으나 AD의 유전자적으로 결정된(패밀리의) 형태를 갖는 영향받지 아니한 몇몇 패밀리의 구성원에서는 발견될 수 없다는 발견이다(Goate et al., Nature, 349:704-706(1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846(1989); 및 Murrell et al., SClence, 254:97-99(1991.). 스웨덴 변이체로 공지된, 이러한 또 다른 돌연변이는 1992년에 보고된 리신595-메티오닌596을 아스파라진595-루신596(참고적으로, 695 아형은 스웨덴 패밀리에서 발견되었음)으로 변형시키는 2중 돌연변이를 포함한다(Mullan et al., Naturegenet., 1:345-347(1992). 유전자 연관 분석은, APP 유전자 내의 특정 다른 돌연변이뿐만 아니라, 이러한 돌연변이가 상기 패밀리의 영향받은 구성원에서 AD의 특이적인 분자적 원인임을 입증하였다. 또한, APP의 770-아미노산 아형의 693번째 아미노산에서의 돌연변이는 β-아밀로이드 펩티드 축적 질환인, HCHWA-D의 원인인 것으로 확인되었고, 692번째 아미노산인 알라닌의 글리신으로의 변형은 일부 환자에서는 AD 및 다른 환자에서는 HCHWA-D와 유사한 표현형을 유발하는 것으로 보인다. 유전자적으로 바탕을 둔 AD의 원인으로 APP 내의 상기 및 다른 돌연변이에 대한 발견은 APP 물질대사의 변형, 및 이의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 연이은 축적이, AD를 유발할 수 있다는 것을 입증한다.
AD 및 다른 β-아밀로이드 펩티드 관련 질환의 근원 메카니즘에 대한 이해로 얻은 진보에도 불구하고, 상기 질환(들)을 치료하기 위한 방법 및 조성물의 개발에 대한 요구는 여전히 존재한다. 이상적으로, 치료 방법은 생체내에서 β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 합성을 억제할 수 있는 약물에 기초하는 것인 유익할 것이다.
생체내에서 아밀로이드 펩티드 합성을 억제하는 것을 지향하는 한 가지 접근법은 감마 세크레타제를 억제하는 것인데, 카르복시-말단 절단에 관여하는 상기 효 소는 40 또는 42개 잔기 길이의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 생성을 초래한다. 감마 세크레타제의 직접적인 기질은 APP의 β-절단성, 또한 α-절단성 카르복시-말단 단편(CTF)이다. β- 및 α-CTF 단편 상의 감마-세크레타제 절단 부위는 APP의 예상된 트랜스멤브레인 도메인에서 발견된다. 감마-세크레타제의 억제자는 유전자도입(transgenic) 생쥐 모델에서 아밀로이드 병리학에 영향을 미치는 것으로 입증되었다(Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint AndR1eu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E.goldbach, E. J. Holsztynska et al.(2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76(1): 173-81.)
감마 세크레타제는 프리세닐린(PS1 또는 PS2), 니카스트린, Aph-1, 및 Pen 2를 포함하는 다중-소단위체 복합체가 되는 것으로 인식되어 있다(De Strooper, B.(2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with presenilin generate an active gamma-secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass(2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe(2003). "Gammma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad SCl U S A 100(11): 6382-7). 많은 증거들이 PS가 상기 복합체의 촉매 부분을 포함하며, 한편, 다른 확인된 소단위체들은 활성 효소 복합체의 적당한 성숙 및 세포하(sub-cellular) 로컬라이제이 션(localization)에 필요하다는 것을 제시한다(다음 참고문헌에서 검토되었음: De Strooper, B.(2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with presenilin generate an active gamma-secretase complex." Neuron 38(1): 9-12.). 하기 내용은 상기 가정과 합치된다: PS 녹-아웃 생쥐는 β-아밀로이드 생산의 상당한 감소를 보여준다(De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven(1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precusor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe(1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper(2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); PC 트랜스멤브레인 도메인 내의 추정 활성 부위 아스파르트산 잔기의 점 돌연변이는 우세한 네가티브 방식으로 세포에서 β-아밀로이드 생성을 억제시킨다(Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe(1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe(2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-proteingeneration." J Biol Chem 275(5): 3173-8); 감마 세크레타제를 억제하도록 디자인된 활성 부위 지향 기질-기반 전이상태 동배체(isosteres)는 직접적으로 PS에 컨주게이션한다(Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe(2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. HarR1son, C. Lellis, A. Nadin, J.g. Neduvelil et al.(2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); 마지막으로, 알로스테릭성 감마 세크레타제 억제자는 마찬가지로 PS에 직접적으로 결합하는 것으로 입증되었다(Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H이다. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al.(2000). "Presenilin-1 and -2 aremolecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91.)
현재의 증거는, β-아밀로이드 합성을 유도하는 APP 가공뿐만 아니라, 감마-세크레타제가 또한 그 외 다른 I형 트랜스멤브레인 단백질의 막내(intra-membrame) 절단을 매개한다는 것을 제시한다(다음 참고문헌에서 검토되었음: Fortini, M. E.(2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev MoI Cell Biol 3(9): 673-84, 또한 다음 참고문헌 참조: Struhl, G. and A. Adachi(2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." MoI Cell 6(3): 625-36.). 감마-세크레타제의 공지 기질들 중 가장 값어치 있는 기질은 포유류 Notch 1이다. Notch 1 단백질은 발달과정 중의 세포 운명 결정, 및 성체의 조직 항상성유지에 중요하다. Notch 엑토-도메인을 통한 리간드 회합(engagement)시, Notch는 APP에 유사한 순차적인 세포외 및 막내 가공을 겪게된다. 감마 세크레타제에 의해 매개된 Notch의 막내 가공은 Notch 세포내 도메인(Notch intracellular domain, NICD)의 방출을 유도한다. NICD 단편은 핵으로의 전위(translocation)를 거쳐 Notch 신호전달을 매개하는데, 핵에서 상기 단편은, 발달과정에서 또한 성체에서, 수많은 조직 내 세포 분화를 조절하는 유전자의 발현을 조절한다.
유전자 녹-아웃(KO)를 통한 Notch 신호전달의 붕괴는 결과적으로 생쥐에서 태아 치사 표현형을 초래한다(Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo,g. Weinmaster and T. Gridley(1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A.g. Reaume and J. Rossant(1995). "Notchi is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). Notch KO 표현형은 PS1 KO 생쥐에서 관찰된 표현형과 매우 유사하며, PS1/PS2 이중(double) KO 생쥐에 의해 정확하게 재현(reproduction)된다(De Strooper et al. (1998). "deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precusor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein(1999). "Mice lacking both presenilingenes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Semeels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper(2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). 기질(Notch) 또는 효소(PS) 중 어느 하나에 대한 녹-아웃 생쥐에서 관찰된 표현형들의 이러한 수렴현상(convergence)은 Notch 기능도 억제하는 감마 세크레타제의 억제자가 성체 조직에서의 Notch 기능의 중요성으로 인하여 치료제로서 한계점이 있을 수 있다는 것을 시사한다(Fortini, M. E.(2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev MoI Cell Biol 3(9): 673-84). APP 녹-아웃 생쥐는 정상적으로 성장하며 또한 외적 표현형 없이 성장하기 때문에[Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodta, H. Y. Chen et al.(1996). "Mice deficient for the amyloid precusor proteingene." Ann N Y Acad SCl 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens,g. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al.(1995). "Beta-amyloid precusor protein-deficient mice show reactivegliosis and decreased promotor activity." Cell 81(4): 525-31], 축적된 증거는, 따라서, 바람직한 감마 세크라타제 억제자가 Notch에 대한 감마 세크라타제 가공에 비해 APP에 대한 감마 세크레타제 가공을 억제하는데 선택성을 가질 것임을 시사한다.
발명의 요약
포괄적인 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00001
상기 식에서
A-고리가 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인데, 여기서 각각의 고리가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, C0-C3알킬-C(0)OR', 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 -SO2-NR'R"로 선택적으로 치환되며,
여기서, 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R' 및 R"이 이들에 부착된 원자와 함께 선택적으로 추가의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;
B-고리가 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리인데, 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -S(O)0-2R', 히드록실, 히드록시알킬, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -CO2R', -C(O)알킬OC(O)R', -C(O)NR'R", 옥소, CN, 또는 C0-C1알킬아릴인 기로 선택적으로 치환되며(여기서, 아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, -C(O)OR', C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, NO2, 아릴옥시, -S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -C(O)NR'R", -NR'R", C1-C5 알카노일, 피리딜, 페닐, 및 -SO2NR' R" 중에서 독립적으로 선택된 1-5개 기로 선택적으로 치환됨);
R1, R1a, R2, 및 R2a가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 아릴, 아릴C1-C6 알킬, 헤테로아릴, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C5 알킬, C2-C6 알카노일, 알킬, 헤테로아릴옥시 C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", 히드록실, 또는 -C0-C6 알킬-OC(0)-헤테로시클로알킬(여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로 시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨)이며;
R3, 및 R3a가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, OH, 또는 NR'R"이며;
결합된 R1 및 R1a, 또는 R2 및 R2a 또는 R3 및 R3a는 결합하여 =O 또는 =N-OR을 형성하거나(여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, 아릴(예컨대, 페닐) 또는 아릴알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸)임);
R1 및 R1a, 또는 R2 및 R2a, 또는 R3 및 R3a는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하거나(여기서 탄소 중 하나는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 대체되며, 상기 고리가 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음);
R1 및 R3는 이중 결합을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 합성을 억제하고, 그리하여, AD에 민감한 환자에서 알츠하이머 병(AD)을 예방하고/하거나 환자들의 병태의 추가적인 악화를 억제하기 위하여 AD를 앓고 있는 환자들을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 상 기 화합물 또는 조성물을 이용하여 알츠하이머 병을 포함하는 인지 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 알츠하이머 병의 개시를 예방 또는 지연시키는데 이바지하기 위해, 경증 인지기능 장애(mild cognitive impairment, MCl)를 앓고 있는 환자를 치료하고, MCl로부터 AD로 발달될 수 있는 환자에서 알츠하이머 병의 발병을 예방 또는 지연하기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반하는 유전적 뇌출혈을 앓고 있는 사람을 치료하기 위해, 뇌내 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과 즉, 일회성 및 재발성 대엽뇌출혈(lobar hemorrhages)을 예방하기 위해, 복합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 병과 관련된 치매, 퇴행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy)와 관련된 치매, 피질 기저부 퇴화(basal degeneration)와 관련된 치매, 연령관련 환반 변성 또는 광범성 루이소체(diffuse Lewy-Body) 형 알츠하이머 병을 포함하는, 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 알츠하이머 병으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나, 환자가 상기 질환 또는 병태에 걸리지 않도록 예방된, 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 그러한 치료가 요구되는 환자에게 화학식(I)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 관심있는 화합물뿐만 아니라, 상기 관심있는 화합물의 제조에 유용한 중간생성물을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
상기한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물에서,
A-고리가 페닐 또는 나프틸인데, 상기 고리의 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, CN, 페닐옥시, 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 벤질, 또는 -SO2-NR'R"으로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다(여기서, 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물에서,
B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 인돌일, 피리미딜, 또는 피리딜인데, 상기 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 C0-C1알킬 페닐인 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다(상기 기들은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알카노일, -NRR'R", -CO2R', -CONR'R", CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물에서,
R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 C1-C6 알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C6 알킬, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 피리미딜, -CO2R', -CONR'R", C1-C6 할로알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", 히드록실, -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C6 알카노일, -C(O)NRR'R", -NR'R", -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 4a의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물에서,
R2 및 R2a가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서, 상기 알케닐 기가 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서, 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시 C1-C6 알킬, 나프틸옥시 C1-C6 알킬, 피리딜옥시C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬- OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", 히드록실, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물, 즉, 화학식 4의 화합물에서,
A-고리가 페닐 또는 나프틸인데, 상기 각각은 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, CN, 페닐옥시, 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"으로 선택적으로 치환되며(여기서, 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임);
B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸로피리미딜, 이미다조피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸일, 인돌일, 피리미딜, 또는 피리딜인데, 상기 각각의 고리가 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐(여기서, 상기 벤질 또는 페닐 기의 고리 위치가 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알카노일, -NR'R", -CO2R', -CONR'R", CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환됨)인 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물, 즉, 하기 화학식 6을 갖는 화학식 5인 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00002
상기 식에서,
R12는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 CN이고;
R13은 H, 할로겐, -CO2-(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN, 아릴옥시, 이소시아네이토, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 또는 페닐이거나;
R14는 H, C1-C4 알킬, -SO2-NR'R", 또는 할로겐이거나(여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임);
R13 및 R14 및 이들이 부착된 탄소는 벤조 고리를 형성하거나;
R10 및 R11은, 각각의 출현시(at each occurrence), 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나(여기서, 상기 알킬은 페닐로 선택적으로 치환되며, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환됨);
R10, R14, 및 이들이 부착된 탄소는 벤조 고리를 형성한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-1의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜, 또는 피리딜인데, 상기 각각의 고리가 비치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-2의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00003
또는
Figure 112008047107843-PCT00004
,
여기서, R20은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-3의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00005
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-4의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00006
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-5의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00007
.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-6의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00008
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-6a의 화합물, 즉, 화학식 6-3, 6-4, 6-5, 또는 6-6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R20이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R20은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R20 기가 탄소에 부착된 경우, R20은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R20은 H이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-7의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00009
또는
Figure 112008047107843-PCT00010
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-8의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00011
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-9의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00012
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-10의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00013
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-11의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00014
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-11a의 화합물, 즉, 화학식 6-8, 6-9, 또는 6-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30은 H, 또는 C1-C6 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R30은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R30 기가 탄소에 부착된 경우, R30은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R30은 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-11b의 화합물, 즉, 화합물 화학식 6-8, 6-9, 또는 6-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-12의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00015
또는
Figure 112008047107843-PCT00016
.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명은 화학식 6-13의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00017
.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-14의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00018
.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 6-15의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00019
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물, 즉, 화학식 6 또는 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6- 9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C6 알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸), 페닐옥시C1-C6 알킬, 또는 나프틸옥시C1-C6 알킬이고(여기서, 상기 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨); R1a 및 R2a 둘 모두 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7a의 화합물, 즉, 화학식 7의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7b의 화합물, 즉, 화학식 7의 화합물, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(0)-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 여기서, 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7c의 화합물, 즉, 화학식 7의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서, 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", 또는 -C0-C6 알킬-NR'R"이며(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨)); R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7d의 화합물, 즉, 화학식 7의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐인데, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-1의 화합물, 즉, 화학식 6의 화합물 또는 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 여기서 각 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-1a의 화합물, 즉, 화학식 7-1의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬(여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-1b의 화합물, 즉, 화학식 7-1의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐인데, 여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치화됨)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-1c의 화합물, 즉, 화학식 7-1의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(상기 할로알킬 기가 선택적으로 C1-C4 알콕시로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", 또는 -C0-C6 알킬-NR'R"이며(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨); R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-1d의화합물, 즉, 화학식 7-1의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(0)-헤테로시클로알킬인데, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이며, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-2의 화합물, 즉, 화학식 7-1, 7-1 a, 7-1b, 7-1c, 또는 7-1d의 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 또는 퀴나졸리닐인데, 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R13 및 R2a 둘 모두가 H임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-3의 화합물, 즉, 화학식 7-1, 7-1a, 7-1b, 7-1c, 또는 7-1d의 화합물에서, R1이 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 또는 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬인데, 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R13 및 R2a 둘 모두가 H임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-4의 화합물, 즉, 화학식 7-1, 7-1a, 7-1b, 7-1c, 또는 7-1d의 화합물에서, R1이 -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 여기서 각 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H임을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 7-5의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -CO2R", -CONR'R", C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 히드록시알킬이며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 상기에서 정의한 바와 같고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 상기에서 정의한 바와 같고 R2가 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 상기에서 정의한 바와 같고 R2가 C1-C4 히드록시알킬이다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2가 독립적으로 -CO2-C1-C4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 독립적으로 C1-C2 히드록시알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C2 히드록시알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 7-6의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H 또는 C1-C6 알콕시이고, R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이며, R1a 및 R2a 둘 모두 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C1-C6 알콕시이고 R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 독립적으로 C1-C6 알콕시이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 둘 모두 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-7의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 하나 이상의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두는 2개의 할로겐(예컨대, F)으로 치환된 C2 알케닐이다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-8의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 C1-C2 할로알킬이고 R13 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하며, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CF3, 또는 -CF2CH3이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-9의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질 또는 페닐에틸이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 둘 모두 벤질이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-10의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11 b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H 또는 C1-C4 알킬이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, 하나 또는 R1 및 R2가 메틸이고 한편, 다른 하나는 이소프로필이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-11의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11 b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐인데, 여기서 상기 R1의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되며, R2가 H 또는 C1-C4 알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 7-12의 화합물, 즉, 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이거나, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 단지 하나만 이소프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 단지 하나만 에틸이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-13의 화합물, 즉, 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐이거나, R1이 H이고 R2가 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 7-14의 화합물, 즉, 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-15의 화합물, 즉, 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-16의 화합물, 즉, 의 화합물 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-17의 화합물, 즉, 화학식 7-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-18의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11 b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 -CO2-C1-C4 알킬이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대하여 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1이 CO2-C1-C2 알킬이고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 -CO2-Et이고 R2가 H이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 -CO2-C1-C2 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 둘 모두 -CO2-Et이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 7-19, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R3는 이중 결합을 형성하며 R13 및 R3a는 둘 모두 H이다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-C1-C4 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-Et이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 메틸 또는 에틸이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 피리딜 또는 피리미딜이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-20의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, C3-C6 시클로알킬, 또는 티에닐이고, R2가 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이며, R1a 및 R2a는 둘 모두 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-21의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-22의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 7-23의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-24의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-25의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-26의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-27의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-28의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-29의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-30의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-31의 화합물, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 7-32, 즉, 화학식 7-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 7-33의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R1이 H, 메틸, 또는 에틸이며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R1이 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2가 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-34의 화합물, 즉, 화학식 7-33의 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-35의 화합물, 즉, 화학식 7-33의 화합물에서, R2가 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-36의 화합물, 즉, 화학식 7-33의 화합물에서, R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-37의 화합물, 즉, 화학식 7-33의 화합물에서, R2가 -CH2-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-38의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2 및 R2a가 결합하여 옥소를 형성하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-39의 화합물, 즉, 화학식 7-38의 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 -C1-C4 알킬- OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, R1a가 H인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-40의 화합물, 즉, 화학식 7-38의 화합물에서, R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-41의 화합물, 즉, 화학식 7-38의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1이 C5 또는 C6 시클로알킬이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-42의 화합물, 즉, 화학식 7-38의 화합물에서, R1이 -C1-C2 알킬-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-43의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3가 NR'R", OH, 할로겐이고, R3a가 H 또는 할로겐이거나; R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하는 화합물을 제공한다. R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이며; R1a 및 R2a는 둘 모두 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-44의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a는 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서 R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-45의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a는 H이며; R1이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고; R2가 H, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 한 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-46의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜 또는 피리미딜이고; R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-47의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a는 H이며; R1이 피리딜, 또는 피리미딜이고; R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-48의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 프로필(n 또는 이소)이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-49의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R1이 프로필(n 또는 이소)이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-50의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 할로겐이고; R3a는 H 또는 할로겐이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R3 및 R3a는 동일하다. R3 및 R3a가 동일한 경우, 이들은 둘 모두 F일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-51의 화합물, 즉, 화학식 7-43의 화합물에서, R3가 OH이고; R3a가 H이며; R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-52의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸), 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2가 H, C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필), 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고; R1a 및 R2a는 둘 모두 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-53의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-54의 화합물, 즉, 화학식 7-53의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-55의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-56의 화합물, 즉, 화학식 7-55의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-57의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R1 및 R2는 둘 모두 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-58의 화합물, 즉, 화학식 7-53 또는 7-55 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-59의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-60의 화합물, 즉, 화학식 7-59의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-61의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-62의 화합물, 즉, 화학식 7-61의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-63의 화합물, 즉, 화학식 7-59 또는 7-61 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필 이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-64의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-65의 화합물, 즉, 화학식 7-64의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필 이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-66의 화합물, 즉, 화학식 7-52의 화학식에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-67, 즉, 화학식 7-66의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-68의 화합물, 즉, 화학식 7-64 또는 7-66 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 7-69의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11 b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R2가 H, 메틸, 또는 에틸이며; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R2가 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-70의 화합물, 즉, 화학식 7-69의 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-71의 화합물, 즉, 화학식 7-69의 화합물에서, R1이 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-72의 화합물, 즉, 화학식 7-69의 화합물에서, R1이 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 7-73의 화합물, 즉, 화학식 7-69의 화합물에서, R1이 -CH2-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 7-74의 화합물, 즉, 화학식 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, 또는 6-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이고; R2가 H 또는 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이며; R1a, R2, R3, 및 R3a는 H이고; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CH2-OC(O)NR'R"이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 H, 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 중 하나 이상이 이소프로필이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물, 즉, 화학식 7 내지 7-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R10, R11, R12, R13, 및 R14이 서로 독립적으로 H, 할로, CF3, CHF2 또는 메틸인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-1의 화합물, 즉, 화학식 8의 화합물에서, R12 및 R14가 독립적으로 H, 할로, 또는 메틸인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-2의 화합물, 즉, 화학식 8의 화합물에서, R13이 H, 할로겐(한 양상에서, F 또는 Cl), -CO2-(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OCF3, 또는 CN인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-3의 화합물, 즉, 화학식 8의 화합물에서, R13이 페닐옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 옥사졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피리딜, 푸라닐 티에닐, 또는 페닐인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-4의 화합물, 즉, 화학식 8의 화합물에서, R13이 -NR'R"인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-5, 즉, 화학식 8, 8-1, 8-2, 또는 8-5의 화합물에서, R13이 클로로인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-6의 화합물, 즉, 화학식 8, 8-1, 8-2, 또는 8-5의 화합물에서, R13이 플루오로인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-7의 화합물, 즉, 화학식 8, 8-1, 8-2, 또는 8-5의 화합물에서, R13이 CF3인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-8의 화합물, 즉, 화학식 8, 8-1, 8-2, 또는 8-5의 화합물에서, R13이 OCF3인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 8-9의 화합물, 즉, 화학식 8, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 또는 8-8 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R12, R14, R10 및 R11이 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 9의 화합물, 즉, 화학식 4의 화합물에서, A-고리가 C3-C8 시클로알킬인데, 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"으로 선택적으로 치환되며(여기서 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜, 또는 피리딜인데, 상기 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10의 화합물, 즉, 하기 화학식을 갖는 화학식 9인 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00020
상기 식에서 시클로알킬 기가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 페닐옥시, 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"으로 선택적으로 치환되는데, 여기서 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임을 특징으로 한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-1의 화합물, 즉, 화학식 10에서, B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜인데, 상기 각각이 비치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-2, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 가지는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00021
또는
Figure 112008047107843-PCT00022
,
여기서 R20은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-3의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00023
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-4의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00024
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-5의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00025
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-6의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00026
,
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-6a의 화합물, 즉, 화학식 10-3, 10-4, 10-5, 또는 10-6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R20이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R20은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R20 기가 탄소에 부착된 경우, R20이 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R20이 H이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-7의 화합물, 즉, 화학식 10의 화학식에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00027
또는
Figure 112008047107843-PCT00028
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-8의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00029
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-9의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00030
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-10의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00031
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-11의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00032
.
여전희 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-11a의 화합물, 즉, 화학식 10-8, 10-9, 또는 10-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R30이 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R30 기가 탄소에 부착된 경우, R30이 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R30이 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-11b의 화합물, 즉, 화학식 10-8, 10-9, 또는 10-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-12의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00033
또는
Figure 112008047107843-PCT00034
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-13의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00035
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-14의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00036
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 10-15의 화합물, 즉, 화학식 10의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00037
.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15의 화학식에서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C6 알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸), 페닐옥시C1-C6 알킬, 또는 나프틸옥시C1-C6 알킬인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11a의 화합물, 즉, 화학식 11의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서, 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬(여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11b의 화합물, 즉, 화학식 11의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11c의 화합물, 즉, 화학식 11의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", 또는 -C0-C6 알킬-NR'R"인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환되며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11d의 화합물, 즉, 화학식 11의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(0)-헤테로시클로알킬인 화합물을 제공하는데, 여기서, 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-1의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10- 10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15의 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OC(O) NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(0)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 각각의 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-1a의 화합물, 즉, 화학식 11-1의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR", 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-1b의 화합물, 즉, 화학식 11-1의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C5 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-1c의 화합물, 즉, 화학식 11-1의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", 또는 -C0-C6 알킬-NR'R"인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2- O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-1d, 즉, 화학식 11-1의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬인 화합물을 제공하는데, 상기 헤테로시클로알킬 기는 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-2의 화합물, 즉, 화학식 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1c, 또는 11-1d 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 또는 퀴나졸리닐인데, 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-3의 화합물, 즉, 화학식 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1c, 또는 11-1d 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 또는 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬인데, 여기서 각각의 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-4의 화합물, 즉, 화학식 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1c, 또는 11-1d 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2- O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-5의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -CO2R', -CONR'R", C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 히드록시알킬이고; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고 R2는 H이다. 또 다른 구체예에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고 R2는 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고 R2는 C1-C4 히드록시알킬이다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CO2-C1-C4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C2 히드록시알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C2 히드록시알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 11-6의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H 또는 C1-C6 알콕시이고, R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C1-C6 알콕시이고 R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 11-7, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 하나 이상의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H이다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 2개의 할로겐(예컨대, F)으로 치환된 C2 알케닐이다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-8의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11 b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 C1-C2 할로알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고 -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, 또는 -CF2CH3이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-9의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질 또는 페닐에틸이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-10의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H 또는 C1-C4 알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 한편, 다른 하나는 이소프로필이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-11의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐, 여기서 상기 R1의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고, R2가 H 또는 C1-C4 알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 11-12의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이거나, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 이소프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 에틸이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-13의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐이거나, R1이 H이고 R2가 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 11-14의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-15의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-16의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-17의 화합물, 즉, 화학식 11-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-18의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 -CO2-C1-C4 알킬이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1이 -CO2-C1-C2 알킬이고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 -CO2-Et이고 R2가 H이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 -CO2-C1-C2 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CO2-Et이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-19, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R3는 이중 결합을 형성하고 R1a 및 R3a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-C1-C4 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-Et이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 메틸 또는 에틸이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 피리딜 또는 피리미딜이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-20의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, C3-C6 시클로알킬, 또는 티에닐이고, R2가 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-21의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-22의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 11-23의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C5 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-24의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-25의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-26의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-27의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-28의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-29의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나가 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-30의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-31의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-32의 화합물, 즉, 화학식 11-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 11-33의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11D, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R1이 H, 메틸, 또는 에틸이며; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R1이 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-34의 화합물, 즉, 화학식 11-33에서, R2가 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-35의 화합물, 즉, 화학식 11-33의 화합물에서, R2가 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-36의 화합물, 즉, 화학식 11-33의 화합물에서, R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-37의 화합물, 즉, 화학식 11-33의 화합물에서, R2가 -CH2-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-38의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2 및 R2a가 결합하여 옥소를 형성하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-39의 화합물, 즉, 화학식 11-38의 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 -C1-C4 알킬- OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, R1a가 H인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-40의 화합물, 즉, 화학식 11-38의 화합물에서, R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-41의 화합물, 즉, 화학식 11-38의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1이 C5 또는 C6 시클로알킬이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-42의 화합물, 즉, 화학식 11-38의 화합물에서, R1이 -C1-C2 알킬-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-43의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3가 NR'R", OH, 할로겐이고, R3a가 H 또는 할로겐이거나; R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-0-C1-C4 알킬을 형성하는 화합물을 제공한다. R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-44의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서 R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-45의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고; R2가 H, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 한 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-46의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜 또는 피리미딜이고; R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-47의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜, 또는 피리미딜이고; R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-48의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 프로필(n 또는 이소)이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-49의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서 R1이 에틸이다. 또 다른 구체예에서 R1이 프로필(n 또는 이소)이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-50의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 할로겐이고; R3a가 H 또는 할로겐이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서 R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서 R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R3 및 R3a는 동일하다. R3 및 R3a가 동일한 경우, 이들 둘 모두가 F일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-51의 화합물, 즉, 화학식 11-43의 화합물에서, R3가 OH이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-52의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-O-C1-C4 알킬이되며; R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬(메틸, 에틸), 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬(메틸, 에틸, 이소프로필), 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이며; R1a 및 R2a는 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-53의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-54의 화합물, 즉, 화학식 11-53의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-55의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-56의 화합물, 즉, 화학식 11-55의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-57의 화합물, 즉, 화합물 화학식 11-52의 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-58의 화합물, 즉, 화학식 11-53 또는 11-55 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대래 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-59의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 C3-C5 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-60의 화합물, 즉, 화학식 11-59의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-61의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다 .
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-62의 화합물, 즉, 화학식 11-61의 화합물에서, R2가 H이, 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-63의 화합물, 즉, 화학식 11-59 또는 11-61 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-64의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-65의 화합물, 즉, 화학식 11-64의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-66의 화합물, 즉, 화학식 11-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-67의 화합물, 즉, 화학식 11-66의 화합물에서, R2가 H, 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-68의 화합물, 즉, 화학식 11-64 또는 11-66 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 11-69의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R2가 H, 메틸, 또는 에틸이며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R2가 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-70의 화합물, 즉, 화학식 11-69의 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-71의 화합물, 즉, 화학식 11-69의 화합물에서, R1이 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-72의 화합물, 즉, 화학식 11-69의 화합물에서, R1이 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-73의 화합물, 즉, 화학식 11-69의 화합물에서, R1이 -CH2-OC(O)N R'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 11-74의 화합물, 즉, 화학식 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 또는 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이고; R2가 H 또는 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이며; R1a, R2, R3, 및 R3a는 H이고; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CH2-OC(O)NR'R"이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 둘 모두가 H, 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 중 하나 이상이 이소프로필이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-75의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로프로필인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-76의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로부틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-77의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로펜틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-78의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로헥실인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-79의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로헵틸인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 11-80의 화합물, 즉, 화학식 10 내지 10-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 11 내지 11-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, C3-C8 시클로알킬 기가 시클로옥틸인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 12의 화합물, 즉, 화학식 4의 화합물에서,
A-고리가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 헤테로아릴, 아릴, 또는 -SO2-NR'R"로 치환된 헤테로아릴이고(여기서 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임);
B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜인데, 상기 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13의 화합물, 즉, 하기 화학식의, 화학식 12의 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00038
상기 식에서,
헤테로아릴 기가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"으로 선택적으로 치환되며, 여기서 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-1, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜인데, 각각이 비치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-2, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00039
또는
Figure 112008047107843-PCT00040
,
여기서, R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-3의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00041
,
여기서, R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-4의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00042
,
여기서, R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-5의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00043
여기서, R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-6의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00044
여기서, R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 ㅌ화학식 13-6a의 화합물즉, 화학식 13-3, 13-4, 13-5, 또는 13-6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R20은 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R20은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R20 기가 탄소에 부착된 경우, R20은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R20은 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-7의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00045
또는
Figure 112008047107843-PCT00046
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-8의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00047
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-9의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00048
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-10의 화합물, 즉, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00049
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-11의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00050
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-11a의 화합물 즉, 화학식 13-8, 13-9, 또는 13-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R30은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R30 기가 탄소에 부착된 경우, R30은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R30은 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-11b의 화합물, 즉, 화학식 13-8, 13-9, 또는 13-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-12의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00051
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-13의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00052
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-14의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00053
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 13-15의 화합물, 즉, 화학식 13에 따른 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00054
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C6 알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸), 페닐옥시C1-C6 알킬, 또는 나프틸옥시C1-C6 알킬이며(여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨); R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14a의 화합물, 즉, 화학식 14의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인데, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14b의 화합물, 즉, 화학식 14의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬인 화합물을 제공하는데, 여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이며, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14c의 화합물, 즉, 화학식 14의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R"이고(여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨); R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14d의 화합물, 즉, 화학식 14의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐인데, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨)인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-1의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(0)-몰포리닐인데, 여기서 각 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R13 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-1a의 화합물, 즉, 화학식 14-1의 화학식에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-1b의 화합물, 즉, 화학식 14-1의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-1c의 화합물, 즉, 화학식 14-1의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR R", C1-C6 할로알킬(여기서 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R"인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환되며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-1d의 화합물, 즉, 화학식 14-1의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인데, 여기서 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-2의 화합물, 즉, 화학식 14-1, 14-1a, 14-1b, 14-1c, 또는 14-1d 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 또는 퀴나졸리닐인데, 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-3의 화합물, 즉, 화학식 14-1, 14-1a, 14-1b, 14-1c, 또는 14-1d 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 또는 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬인데, 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-4의 화합물, 즉, 화학식 14-1, 14-1a, 14-1b, 14-1c, 또는 14-1d에 따른 화합물에서, R1이 -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(0)-몰포리닐인데, 여기서 각 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2- O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-5의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -CO2R', -CONR'R", C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 히드록시알킬이고; R13 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 C1-C4 히드록시알킬이다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CO2-C1-C4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C2 히드록시알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C2 히드록시알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 14-6의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H 또는 C1-C6 알콕시이고, R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물이 제공된다. 한 구체예에서, R1이 C1-C6 알콕시이고 R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 구체예에서 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-7의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 하나 이상의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 2개의 할로겐(예컨대, F)으로 치환된 C2 알케닐이다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-8의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 C1-C2 할로알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며 -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, 또는 -CF2CH3이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-9의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질 또는 페닐에틸이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-10의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H 또는 C1-C4 알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 한편 다른 하나는 이소프로필이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-11의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11aτ 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐인데, 여기서 R1의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되며, R2가 H 또는 C1-C4 알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 14-12의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이거나, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 이소프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 에틸이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-13의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 페닐이거나, R1이 H이고 R2가 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 페닐이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 14-14의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-15의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-16의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-17의 화합물, 즉, 화학식 14-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-18의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CO2-C1-C4 알킬이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1이 -CO2-C1-C2 알킬이고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 -CO2-Et이고 R2가 H이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 -CO2-C1-C2 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CO2-Et이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-19의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R3가 이중 결합을 형성하고 R1a 및 R3a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-C1-C4 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-Et이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 메틸 또는 에틸이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 피리딜 또는 피리미딜이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-20의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, C3-C6 시클로알킬, 또는 티에닐이고, R2가 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이며, R13 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-21의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-22의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 14-23의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-24의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-25의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-26의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-27의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-28의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-29의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나만 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-30의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-31의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-32의 화합물, 즉, 화학식 14-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 14-33의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R1이 H, 메틸, 또는 에틸이며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R1이 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-34의 화합물, 즉, 화학식 14-33의 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1은 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-35의 화합물, 즉, 화학식 14-33의 화합물에서, R2가 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-36의 화합물, 즉, 화학식 14-33의 화합물에서, R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-37의 화합물, 즉, 화학식 14-33의 화합물에서, R2가 -CH2-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-38, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2 및 R2a가 결합하여 옥소를 형성하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-39의 화합물, 즉, 화학식 14-38의 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 -C1-C4 알킬- OC(O)NR'R"이고(여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임), R13이 H인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-40의 화합물, 즉, 화학식 14-38의 화합물에서, R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-41의 화합물, 즉, 화학식 14-38의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1이 C5 또는 C6 시클로알킬이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-42의 화합물, 즉, 화학식 14-38의 화합물에서, R1이 -C1-C2 알킬-OC(O)NR'R"(R' 및 R"이 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸임)인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-43의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3가 NR'R", OH, 할로겐이고, R3a가 H 또는 할로겐이거나; R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-0-C1-C4 알킬을 형성하는 화합물을 제공한다. R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이며; 및 R1a 및 R2a 둘 모두가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-44의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-45의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고; R2가 H, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 한 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-46의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜 또는 피리미딜이고; R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-47의 화합물 , 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜, 또는 피리미딜이고; R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-48의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 프로필(n 또는 이소)이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-49의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R1이 프로필(n 또는 이소)이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-50의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 할로겐이고; R3a가 H 또는 할로겐이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서 R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R3 및 R3a는 동일하다. R3 및 R3a가 동일한 경우, 이들 둘 모두가 F일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-51의 화합물, 즉, 화학식 14-43의 화합물에서, R3가 OH이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하며, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-52의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬(메틸, 에틸), 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2가 H, C1-C4 알킬(메틸, 에틸, 이소프로필), 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-53의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-54의 화합물, 즉, 화학식 14-53의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-55의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다 .
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-56의 화합물, 즉, 화학식 14-55의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-57의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-58의 화합물, 즉, 화학식 14-53 또는 14-55 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-59의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-60의 화합물, 즉, 화학식 14-59의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다, 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-61의 화합물 , 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-62의 화합물, 즉, 화학식 14-61의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-63의 화합물, 즉, 화학식 14-59 또는 14-61 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-64의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-65의 화합물, 즉, 화학식 14-64의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-66의 화합물, 즉, 화학식 14-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 알킬을 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-67의 화합물, 즉, 화학식 14-66의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-68의 화합물, 즉, 화학식 14-64 또는 14-66 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 14-69의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R2가 H, 메틸, 또는 에틸이며; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R2가 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-70의 화합물, 즉, 화학식 14-69의 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-71의 화합물, 즉, 화학식 14-69의 화합물에서, R1이 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-72의 화합물, 즉, 화학식 14-69의 화합물에서, R1이 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-73의 화합물, 즉, 화학식 14-69의 화합물에서, R1이 -CH2-OC(O)NR'R"인데, 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 14-74의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이고; R2가 H 또는-C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이며; R1a, R2, R3, 및 R3a가 H이고; R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CH2-OC(O)NR'R"이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 둘 모두가 H, 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 중 하나 이상이 이소프로필이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-75의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환된 피리딜인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-76의 화합물, 즉, 화학식 14-75의 화합물에서, 상기 피리딜이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1개의 기로 치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-77의 화합물, 즉, 화학식 14-76의 화합물에서, 상기 피리딜의 4번째 위치가 치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-78의 화합물, 즉, 화학식 14-77의 화합물에서, 상기 피리딜이 할로겐(바람직하게는, 클로로)인 1개의 기로 치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-79의 화합물, 즉, 화학식 14-78의 화합물에서, 상기 헤테로아릴 기가 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00055
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-80의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 헤테로아릴 기가 비치환된 피리딜인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 피리딜은 피리드-2-일이다. 또 다른 구체예에서, 상기 피리딜은 피리드-3-일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, 상기 피리딜은 피리드-4-일이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-81의 화합물, 즉, 화학식 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, 또는 13-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환된 티에닐인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-82의 화합물, 즉, 화학식 14-81의 화합물에서, 상기 티에닐 기가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1개의 기로 치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-83의 화합물, 즉, 화학식 14-82의 화합물에서, 상기 티에닐 기가 1개의 할로겐(바람직하게는, Cl)으로 치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-84의 화합물, 즉, 화학식 14-83의 화합물에서, 상기 티에닐 기가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00056
.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-85의 화합물, 즉, 화학식 14-81의 화합물에서, 상기 티에닐 기가 비치환된 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 14-86의 화합물, 즉, 화학식 14-85의 화합물에서, 상기 티에닐 기가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00057
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 15의 화합물, 즉, 화학식 4의 화합물에서,
A-고리가 헤테로시클로알킬인데, 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시,, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 헤테로아릴, 아릴, 또는 -SO2- NR'R"로 선택적으로 치환되며(여기서 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임);
B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤일, 트리아졸일, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜인데, 상기 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 16의 화합물(즉, 화학식 4 또는 화학식 15 중 어느 하나에 따른 화합물)을 제공하는데,
Figure 112008047107843-PCT00058
상기 식에서,
헤테로시클로알킬 기가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알일옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"로 선택적으로 치환된다(여기서 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-1의 화합물, 즉, 화학식 16에서, B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸일, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜인데, 상기 각각은 비치환됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-2의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00059
,
상기 식에서 R20은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-3의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00060
,
상기 식에서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-4의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00061
,
상기 식에서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-5의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00062
,
상기 식에서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-6의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00063
,
상기 식에서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-6a의 화합물, 즉, 화학식 16-3, 16-4, 16-5, 또는 16-6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2O이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R20은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R20 기가 탄소에 부착된 경우, R20은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R20은 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-7의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00064
,
상기 식에서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-8의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00065
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-9의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00066
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-10의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00067
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-11의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00068
.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-11a의 화합물, 즉, 화학식 16-8, 16-9, 또는 16-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R30은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R30 기가 탄소에 부착된 경우, R30은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R30은 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-11b의 화합물, 즉, 화학식 16-8, 16-9, 또는 16-10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R30이 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-12의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00069
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-13의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00070
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-14의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00071
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 16-15의 화합물, 즉, 화학식 16의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00072
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬알킬, 페닐, 비페닐, 알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸), 알킬, 또는 나프틸옥시C1-C6 알킬인데, 여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17a의 화합물, 즉, 화학식 17의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17b의 화합물, 즉, 화학식 17의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬(여기서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인 화합물을 제공한다(여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17c의 화합물, 즉, 화학식 17의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R", CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서, 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R"이며(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨); R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17d의 화합물, 즉, 화학식 17의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬인 화합물을 제공하는데, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기는 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-1의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16- 10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐이며(여기서, 각각의 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨); R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-1a의 화합물, 즉, 화학식 17-1의 화합물에서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C6 알킬, 페닐, 나프틸, 페닐C1-C6 알킬, 나프틸C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 인 화합물을 제공한다 화학식 17-1b의 화합물, 즉, 화학식 17-1의 화합물에서, R2가 수소, 피리딜, 티아졸일, 피리미딜, 피라졸일, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 피리미딜옥시 C1-C6 알킬, 티에닐옥시 C1-C6 알킬, 피롤릴옥시 C1-C6 알킬, 또는 티아졸일옥시 C1-C6 알킬, 또는 -C0-C6 알킬-OC(0)-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐임)인 화합물을 제공한다(여기서 각 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-1c의 화합물, 즉, 화학식 17-1의 화합물에서, R2가 수소, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서, 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R"이고(여기서 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 선택적으로 치환됨); R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-1d의 화합물, 즉, 화학식 17-1의 화합물에서, R2가 수소, 또는 -C0-C6 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬인 화합물을 제공한다(여기서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐인데, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨).
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-2의 화합물, 즉, 화학식 17-1, 17-1a, 17-1b, 17-1c, 또는 17-1d 중 어느 한 화합물에서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 또는 퀴나졸리닐이고(여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨); R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-3의 화합물, 즉, 화학식 17-1, 17-1 a, 17-1b, 17-1c, 또는 17-1d 중 어느 한 화합물에서, R1이 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 또는 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬이고; 여기서 각 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -0-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-4의 화합물, 즉, 화학식 17-1, 17-1 a, 17-1b, 17-1c, 또는 17-1d 중 어느 한 화합물에서, R1이 -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐이고(여기서 각 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R", 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N- 벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환됨); R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-5의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16- 10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 한 화합물에서, R1이 -CO2R', -CONR'R", C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 히드록시알킬이고; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 상기에 정의한 바와 같고 R2가 C1-C4 히드록시알킬이다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CO2-C1-C4 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C2 히드록시알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C2 히드록시알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 17-6의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H 또는 C1-C6 알콕시이고, R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C1-C6 알콕시이고 R2가 H 또는 C1-C6 알콕시이다. 또 다른 구체예에서 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-7의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 하나 이상의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 2개의 할로겐(예컨대, F)으로 치환된 C2 알케닐이다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-8의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 C1-C2 할로알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고 -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, 또는 -CF2CH3이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-9의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질 또는 페닐에틸이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 벤질이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-10의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H 또는 C1-C4 알킬이고 R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 어느 하나가 메틸이고, 한편 다른 하나는 이소프로필이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-11의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐이고(여기서, 상기 R1의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환됨), R2가 H 또는 C1-C4 알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 17-12의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이거나, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 이소프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 중 단 하나만 에틸이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-13의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐이거나, R1이 H이고 R2가 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 17-14의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 독립적으로 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시인 1 또는 2개의 기로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-15의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-16의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, 및 R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-17의 화합물, 즉, 화학식 17-11의 화합물에서, R2가 메틸 또는 에틸이고, R1이 1 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시로 치환된 벤질인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-18의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 -CO2-C1-C4 알킬이고, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다. 한 구체예에서, R1이 -CO2-C1-C2 알킬이고 R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 -CO2-Et이고 R2가 H이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 -CO2-C1-C2 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CO2-Et이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-19의 화합물, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1 및 R3가 결합하여 이중 결합을 형성하고 R1a 및 R3a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-C1-C4 알킬이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 -CO2-Et이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 메틸 또는 에틸이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 피리딜 또는 피리미딜이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-20의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, C3-C6 시클로알킬, 또는 티에닐이고, R2가 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이며, R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다. R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-21의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-22의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 17-23의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-24의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-25의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-26의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 피리미딜이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-27의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-28의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-29의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 중 어느 하나가 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 C3 시클로알킬이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-30의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-31의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-32의 화합물, 즉, 화학식 17-20의 화합물에서, R1이 티에닐이고 R2가 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 C3 시클로알킬이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 17-33의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R1이 H, 메틸, 또는 에틸이며; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R1이 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-34의 화합물, 즉, 화학식 17-33의 화합물에서, R2가 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 피리미딜이고 R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-35의 화합물, 즉, 화학식 17-33의 화합물에서, R2가 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-36의 화합물, 즉, 화학식 17-33의 화합물에서, R2가 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-37의 화합물, 즉, 화학식 17-33의 화합물에서, R2가 -CH2-OC(O)NR'R"(여기서, R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-38의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2 및 R2a가 결합하여 옥소를 형성하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-39의 화합물, 즉, 화학식 17-38의 화합물에서, R1이 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 -C1-C4 알킬- OC(O)NR'R"(여기서, R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)이고, R1a가 H인 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-40의 화합물, 즉, 화학식 17-38의 화합물에서, R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-41의 화합물, 즉, 화학식 17-38의 화합물에서, R1이 C3, C5, 또는 C6 시클로알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 C3 시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1이 C5 또는 C6 시클로알킬이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-42의 화합물, 즉, 화학식 17-38의 화합물에서, R1이 -C1-C2 알킬-OC(O)NR'R"(여기서, R' 및 R"이 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸임)인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-43의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3가 NR'R", OH, 할로겐이고, R3a가 H 또는 할로겐이거나; R3 및 R3a가 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-0-C1-C4 알킬을 형성하는 화합물을 제공한다. R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬이고; R2가 H, C1-C4 알킬, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이며; R1a 및 R2a 둘 모두가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-44의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸, 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-45의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고; R2가 H, 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1이 H이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 H이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 한 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이고 R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-46의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜 또는 피리미딜이고; R2가 H인 화합물을 제공한다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-47의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 NR'R"이고; R3a가 H이며; R1이 피리딜, 또는 피리미딜이고; R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-48의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R1이 H이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2가 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서 R2가 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 프로필(n 또는 이소)이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-49의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R2가 H이고 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R1이 프로필(n 또는 이소)이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-50의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 할로겐이고; R3a가 H 또는 할로겐이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서 R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2가 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R3 및 R3a가 동일하다. R3 및 R3a가 동일한 경우, 이들은 모두 F일 수 있다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-51의 화합물, 즉, 화학식 17-43의 화합물에서, R3가 OH이고; R3a가 H이며; R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 이들은 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이다. 또 다른 구체예에서, R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서 R1이 메틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 아직 또 다른 구체예에서, R1이 에틸이고 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필(n 또는 이소)이며, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-52의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소, =N-OH, 또는 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H, 피리딜, 피리미딜, C1-C4 알킬(메틸, 에틸), 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R2가 H, C1-C4 알킬(메틸, 에틸, 이소프로필), 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고; R1a 및 R2a 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-53의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a는 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다 .
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-54의 화합물, 즉, 화학식 17-53의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-55의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 옥소를 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-56의 화합물, 즉, 화학식 17-55의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-57의 화합물, 즉, 학식 17-52의 화합물에서, R1 및 R2 둘 모두가 H인 화합물을 제공한다 .
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-58의 화합물, 즉, 화학식 17-53 또는 17-55 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-59의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-OH를 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-60의 화합물, 즉, 화학식 17-59의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-61의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-OH을 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-62의 화합물, 즉, 화학식 17-61의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2가 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-63의 화합물, 즉, 화학식 17-59 또는 17-61 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-64의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 C3-C6 시클로알킬, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-65의 화합물, 즉, 화학식 17-64의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 H이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 H이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-66의 화합물, 즉, 화학식 17-52의 화합물에서, R3 및 R3a가 결합하여 =N-O-C1-C4 알킬을 형성하고; R1이 H 또는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필)인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-67의 화합물, 즉, 화학식 17-66의 화합물에서, R2가 H, C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R2가 이소프로필이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 C1-C4 알킬인 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 동일하고, 메틸 또는 에틸이다.
아직 여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-68의 화합물, 즉, 화학식 17-64 또는 17-66 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R2가 피리미딜, 피리딜, 티아졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 또 다른 구체예에서, R2가 티아졸일, 또는 이미다졸일이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 시스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 H가 아닌 경우, 이때 R1 및 R2는 서로에 대해 트랜스이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리미딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 아직 여전히 또 다른 구체예에서, R1이 피리딜이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다. 추가의 구체예에서, R1이 시클로프로필이고 R2가 피리미딜 또는 피리딜이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 17-69의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R2가 H, 메틸, 또는 에틸이며; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다. R2가 메틸 또는 에틸인 경우, R1 및 R2는 서로에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-70의 화합물, 즉, 화학식 17-69의 화합물에서, R1이 피리딜, 피리미딜, 티아졸일, 벤즈이미다졸일, 또는 이미다졸일인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-71의 화합물, 즉, 화학식 17-69의 화합물에서, R1이 -CO2-Me 또는 -CO2-Et인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-72의 화합물, 즉, 화학식 17-69의 화합물에서, R1이 메틸, 에틸, 또는 프로필(n 또는 이소)인 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-73의 화합물, 즉, 화학식 17-69의 화합물에서, R1이 -CH2-OC(O)NR'R"인 화합물을 제공한다(여기서, R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임). 한 구체예에서, R2가 H이다. 또 다른 구체예에서, R2가 에틸이다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 17-74의 화합물, 즉, 화학식 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, 또는 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, R1이 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이고; R2가 H 또는 -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R"이며; R1a, R2, R3, 및 R3a가 H이고; 여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1 및 R2 둘 모두가 -CH2-OC(O)NR'R"이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 둘 모두가 H, 메틸 또는 에틸이다. 아직 또 다른 구체예에서, R' 및 R" 중 하나 이상이 이소프로필이다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-75, 즉, 화학식 16 내지 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 17 내지 17-74 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 몰포리닐인 화합물을 제공한다(여기서 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-75a의 화합물, 즉, 화학식 17-75의 화합물에서, 상기 몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착되지 아니함을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-75b의 화합물, 즉, 화학식 17-75의 화합물에서, 상기 몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-76의 화합물, 즉, 화학식 16 내지 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 또는 화학식 17 내지 17-74 중 어느 한 화합물에서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 티오몰포리닐인 화합물을 제공한다(여기서, 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-76a의 화합물, 즉, 화학식 17-76의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착되지 아니함을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-76b의 화합물, 즉, 화학식 17-76의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-77의 화합물, 즉, 화학식 16 내지 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 17 내지 17-74 중 어느 한 화합물에서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 티오몰포리닐 S,S-디옥시드인 화합물을 제공한다(여기서, 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-77a의 화합물, 즉, 화학식 17-77의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착되지 아니함을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-77b의 화합물, 즉, 화학식 17-77의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-78의 화합물, 즉, 화학식 16 내지 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 17 내지 17-74 중 어느 한 화합물에서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피페리디닐인 화합물을 제공한다(여기서, 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-78a의 화합물, 즉, 화학식 17-78의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착되지 아니함을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-78b의 화합물, 즉, 화학식 17-78의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
아직 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-79의 화합물, 즉, 화학식 16 내지 16-15 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 화학식 17 내지 17-74 중 어느 한 화합물에서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피페라지닐인 화합물을 제공한다(여기서, 각 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-79a의 화합물, 즉, 화학식 17-79의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착되지 아니함을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 17-79b의 화합물, 즉, 화학식 17-79의 화합물에서, 상기 티오몰포리닐 기가 고리 질소를 통해 SO2 기의 황에 부착됨을 특징으로 하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18의 화합물, 즉, 화학식 1 또는 2의 화합물에서, R1이 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일, -CO2R', -CONR'R", 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸, s-부틸,
Figure 112008047107843-PCT00073
인 화합물을 제공하는데,
여기서, Het은, 각각의 출현시, 독립적으로 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일이고;
Ph은 페닐이며;
Py는 피리딜이고;
B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 피리미딜 또는 피리딜이며(상기 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환됨);
R8 = H 또는 C1-C6 알킬(예컨대 메틸)이고;
R2 = 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 또는 알릴이며;
R' = H 또는 메틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18-1의 화합물, 즉, 화학식 18의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00074
여기서 R20은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18-2의 화합물, 즉, 화학식 18-1의 화합물에서, R20이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을제공한다. 또 다른 구체예에서, R20은 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R20은 H이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R20은 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18-3의 화합물, 즉, 화학식 18의 화합물에서, B-고리가 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008047107843-PCT00075
,
여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18-4의 화합물, 즉, 화학식 18-3의 화합물에서, R30이 H, 또는 C1-C6 알킬인 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R30은 페닐이다. 여전히 또 다른 구체예에서, R30 기가 탄소에 부착된 경우, R30은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다. 아직 또 다른 구체예에서, R30은 H이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 18-5의 화합물, 즉, 화학식 18-4의 화합물에서, R30이 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노인 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 다르게 정의하지 않는한, 본 발명은 상기 화학식들 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공하는데, 여기서 R3 및 R3a 둘 모두 H이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 하기에서 선택되는 화합물, 및 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
시스-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리미딘-5-일)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온;
4-(피리미딘-5-일)-5-{4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-메틸-4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
(4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-메틸-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-시클로프로필-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-플루오로페닐설포닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
4,6-디메틸-5-(피디린-2-일설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-{4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(1,1-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(디플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
1,1'-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디일)디에탄온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2-디플루오로비닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(디플루오로(메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스((트리플루오로메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5'-(4-클로로페닐설포닐)-1',5',6',7'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]피리딘];
6-메틸-4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
6-메틸-4-(피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
6-메틸-4-(피리딘-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온 O-메틸 옥심;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-아민;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-아민;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-올;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-7-플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-7,7-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-메틸-4-(티아졸-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
4-(1H-이미다졸-5-일)-6-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
4-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-벤질-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6)7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-cl피리딘-4-카르복실레이트;,
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온;
(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
디에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디카르복실레이트;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디일)디메탄올;
(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
(5-(4-클로로페닐설포닐)-1-(디메틸카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온 옥심;
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트;
4,6-디에틸-5-(4-플루오로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메틸 디메틸카바메이트;
2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)티아졸;
2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)티아졸;.
5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘; 및
4,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료가 요구되는 환자에게 치료학적으로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료가 요구되는 환자에게 치료학적으로 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병의 치료 방법을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매, 애주번트, 부형제, 담체, 결합제 또는 붕해제를 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매, 애주번트, 부형제, 담체, 결합제 또는 붕괴제를 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 Ia 중 어느 한 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매, 애주번트, 부형제, 담체, 결합제 또는 붕괴제를 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 치료가 요구되는 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 치료가 요구되는 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 화학식 Ia의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 최소 상호작용을 갖거나 바람직하게는, Notch와 상호작용을 하지 아니한다.
정의
하기 정의 및 설명은 명세서와 특허청구범위를 포함하는 본원의 전반에 걸쳐 사용된 용어를 위한 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것과 같은, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 해당 내용이 명백히 달리 지적하지 않는한 복수 지시대상물을 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물(a compound)"을 함유하는 조성물에 관한 레퍼런스는 2이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명확히 달리 명시하지 않는한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 주목하여야 한다.
다수의 치환기들이 임의의 구조에 부착되는 것으로 명시된 경우, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, "1, 2, 또는 3개의 Rq 기로 선택적으로 치환된 Rm"은 Rm이 1, 2, 또는 3개의 Rq 기로 치환됨(여기서 상기 Rq 기가 동일 또는 상이할 수 있음)을 의미한다. 하나 이상의 치환기들을 포함하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기들은 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 실행불가능한(non-feasable)한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하기 위해 의도된 것이 아님을 당업계의 통상의 기술자는 이해할 것이다.
APP(아밀로이드 전구체 단백질)은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,766,846호에 소개된 것과 같은, APP 변이체, 돌연변이, 및 아형(isoforms)을 포함하는, 임의의 APP 폴리펩티드로서 정의된다. 베타, 아밀로이드 베타 펩티드는 39, 40, 41, 42, 및 43 아미노산의 펩티드를 포함하며 베타-세크레타제 절단 부위로부터 아미노산 39, 40, 41, 42, 또는 43까지 신장되는, APP에 대한 베타-세크레타제 매개 절단의 결과 생성되는 임의의 펩티드로 정의된다.
"약제학적으로 허용되는"은 독성학적 및/또는 안정성의 관점에서 환자에게 허용가능한 그러한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
치료학적으로 유효한 양은 치료되는 질병의 증상 중 적어도 하나를 감소 또는 경감시키거나 상기 질병의 하나 이상의 임상적 마커 또는 증상의 발현(onset)을 감소 또는 지연시키는데 효과적인 양으로 정의된다.
용어 "알카노일"은 아실 라디칼 Alk-C(O)-을 의미하는데, 여기서 Alk는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다. 알카노일의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발러릴, 이소발러릴, 2-메틸-부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, 발러릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등을 포함한다.
본 발명에서의 용어 "알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하는데, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸이 있다. 치환기(예를 들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐 기의)의 알킬 쇄가 탄소 6개 보다 짧거나 긴 경우, 이는 두번째 "C"로 나타내어질 수 있는데, 예를 들어, "C1-C10"은 탄소 갯수가 최대 10개임을 의미한다는 것이 이해된다. 상기 용어는 또한 치환된 알킬 기를 포함하며, 1개 이상의 수소 원자들이 하기 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서 상기 아미노 기가 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 설파모일, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 및 설폰산.
"알킬렌"은 디라디칼 알킬 기를 의미하는데, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서의 용어 "알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 2가 산소 원자를 통해 부착된, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하는데, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시시, 이소프로폭시시, n-부톡시, 세크-부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다.
"알케닐" 및 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 직선 및 분지 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-엔일, 1-펜트-3-엔일, 1-헥스-5-엔일 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 알케닐 기를 포함하며, 1개 이상의 수소 원자들이 학 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알케닐 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서 상기 아미노 기가 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 설파모일, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 및 설폰산(예를 들어, 1H-피롤-2-일메틸렌).
"알키닐" 및 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자 및 2개의 3중 결합을 갖는 직선 및 분지 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 알키닐 기를 포함하며, 1개 이상의 수소 원자들이 하기 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 알키닐 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서 상기 아미노 기가 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 설파모일, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 및 설폰산. 용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 접합된(condensed) 고리(적어도 하나는, 선택적으로 모노-, 디-, 트리치환된, 방향족임(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸))를 의미한다. 본 발명의 바람직한 아릴 기가 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이다. 본원에서 상기 아릴 기가 비치환되건 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 그러한 아릴 기가 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 -알킬렌-아릴 길르 의미하는데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 의미하는데, 상기 용어 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴알킬옥시" 또는 "아랄킬옥시"는 -O-C1-4-알킬렌-아릴을 의미하는데, 용어 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. 아릴알킬옥시의 예는 벤질옥시(또는 -O-CH2-페닐).
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자들을 갖는 포화 탄소고리 라디탈을 의미한다. 시클로알킬은 단일고리, 다중고리 융합 시스템, 또는 비 또는 다중고리 브릿지된 시스템, 예컨대, 아다만틸 또는 비시클로[2.2.1] 헵틸일 수 있다. 이와 같은 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 바람직한 시클로알킬 기가 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이다. 본원에서 상기 시클로알킬 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이와 같은 시클로알킬 기가 선택적으로, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)로 치환될 수 있다.
본 발명에서 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 브롬, 염소, 및/또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는데, 하나 이상의 수소들이 할로겐으로 대체횐다. 이와 같은 할로알킬의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 5-, 6-, 또는 7-원(membered) 고리의 방향족 고리 시스템을 의미하는데, 상기 시스템은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 최대 4개까지 포함하는 9-11개 원자로 이루어진 융합된 고리 시스템을 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴 기가 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌일, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌리지닐, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸, 테트라졸일, 이소티아졸일, 나프틸리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸일, 피리도피리딜, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥일, 트리아지닐, 프테리디닐(pteridinyl), 벤조티아졸일, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸일, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐(chromanonyl), 피리딜-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로코우마리닐(dihydrocoumarinyl), 디히드로이소코우마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미딜 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌일 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀일 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸일 N-옥사이드, 이속사졸일 N-옥사이드, 옥사졸일 N-옥사이드, 티아졸일 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸일 N-옥사이드, 벤조티아졸일 N-옥사이드, 벤즈이미다졸일 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸일 N-옥사이드, 티아디아졸일 N-옥사이드, 트리아졸 N-옥사이드, 테트라졸일 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기가 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌일, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다. 더 바람직한 헤테로아릴 기가 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 및 피롤릴을 포함한다. 여전히 더 바람직한 기가 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 피롤릴 및 티아졸일이다. 본원에서 상기 헤테로아릴 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이와 같은 헤테로아릴 기가, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로고리(heterocycle)", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클일"은 하나 이상의 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 탄소고리 시스템을 의미하는데, 상기 시스템은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 최대 4개까지 포함하는 9-11개 원자로 이루어진 융합된 고리 시스템을 포함한다. 본 발명의 바람직한 헤테로고리가 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S-옥사이드, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸란y), 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모몰포리닐, 호모티오몰포리닐, 호모티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸일, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸일, 디히드로피리딜, 디히드로피리미딜, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥시드 및 호모티오몰포리닐 S-옥사이드를 포함한다. 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐이 더 바람직하다. 본원에서 상기 헤테로고리 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이와 같은 헤테로고리 기가, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록실, 예컨대, 히드록시메틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시에틸, 또는 3-히드록시부틸로 치환된 알킬을 의미한다.
대부분의 화합물은 Autonom 2000 4.01.305(콜로라도, 잉글우드 소재, 베일스테인 인포메이션 시스템즈, 인크(Beilstein Information Systems, Inc.)로부터 구매가능) 또는 ChemDraw v.9.0.1 또는 10.0(메사추세스 02140, 캠브리지, 캠브리지 파크 드라이브 100(100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140) 소재, 캠브리지소프트(Cambridgesoft)로부터 구매가능)를 사용하여 명명되었다. 대안적으로, IUPAC 규칙에 근거하여 화합물 명칭을 명명하였다.
용어 "rel"은 동일 분자 내의 또 다른 입체중심(stereocenter)와 관련하여 임의의 비대칭 중심의 상재적 배열을 표시하거나, 대안적으로 절대 배열이 결정되지 아니한 경우 상기 분자의 거울상이성질체의 동일한 입체중심에 대하여 한 분자의 임의의 비대칭 중심의 상대적 배열을 표시하기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있는데, 그리하여 상기 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 라세미체(racemates), 키랄 비라세미 화합물 또는 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체, 즉, 광학적으로 활성있는 형태는 라세미체의 비대칭적 합성 또는 분리(resolution)로 획득될 수 있다. 라세미체의 분리는 예를 들어, 하기와 같은 관용적인 방법으로 수행될 수 있다: 분리제(resolving agent)의 존재 하의 결정화; 예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼을 사용한, 크로마토그래피; 또는 부분입체이성질체를 생산하기 위해 분해제를 이용하여 라세믹 혼합물의 유도체화(derivatizing), 크로마토그래피를 통한 부분입체이성질체 분리 및 거울상이성질체가 풍부한 형태로 본래 화합물을 생산하기 위한 상기 분리제의 제거. 상기 절차들 중 임의의 절차가 화합물의 거울상이성질체 순도를 증가시키기 위해 반복될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 비독성 염은, 이에만 국한되는 것은 아니나, 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 디인산, 브롬산, 및 질산의 염 또는 유기산, 예컨대, 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 락트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-히드록시에틸설폰산, 살리실산, 및 스테아르산의 염을 포함한다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온은, 이에만 국한되는 것은 아니나, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다. 당업계의 통상의 기술자는 매우 다양한 약제학적으로 허용되는 비독성 염을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 아실화된 전구약물을 포함한다. 당업계의 통상의 기술자는 다양한 합성 방법을 인지할 것인데, 상기 방법은 화학식 I에 의해 포함되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 부가 염 및 아실화된 전구약물을 제조하는데 이용될 수 있다.
용어 "산 전구약물 기"는 화학식 I의 활성 카르복시산으로 생체내에서 전환되는 부분(moiety)를 나타낸다. 이와 같은 전구약물 기가 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며 에스테르 전구약물을 형성하기 위한, 에스테르 형성기, 예컨대, 예컨대 벤질옥시, 디(C1-C6)알킬아미노에틸옥시, 에세톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, 및 N-몰포리노 및 아미드-형성기 예컨대, 디(C1-C3)알킬아미노로 선택적으로 치환된(C1-C6)알콕시를 포함한다. 바람직한 전구약물 기가 C1-C6 알콕시 형성 에스테르, 및 O-M+를 포함하는데, 여기서 M++는 산의 염을 형성하기 위한 양이온을 의미한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 및 암모늄을 포함한다. 기타 양이온은 마그네슘 및 칼슘을 포함한다. 추가의 바람직한 전구약물 기가 O=M++를 포함하는데, 여기서 M++는 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘이다.
본원에서 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하고, 달리 명시된 바가 없는 경우, 이는 상기 화합물이 시스, 트랜스, Z- 및 E-배열을 포함한다는 것을 의도한 것이다. 유사하게, 모든 호변이성질체성 형태도 포함되도록 의도된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 당업계의 통상의 기술자는 화학식 I에 의해 포함되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 전구약물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다. 당업계의 통상의 기술자는 아주 다양한 약제학적으로 허용되는 비독성 용매화물, 예컨대, 물, 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 및 디메틸설폭사이드를 인지할 것이다.
일반식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 통상의 비독성 담체, 애주번트 및 비히클을 포함하는 투여 단위 제형으로 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 또는 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같은, 용어 "비경구"는 경피(percutaneous), 피하, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 척수강내(intrathecal) 주사 또는 주입(infusion) 기술 등을 포함한다. 또한, 일반식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 하나 이상의 일반식 I의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 애주번트, 요망되는 경우, 기타 활성 성분과 연관되어 제공될 수 있다. 일반식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있는데, 예를 들어, 정제, 트로키(troches), 로젠지(lozenges), 수용성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로 사용될 수 있다.
경구 용도로 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며 이와 같은 조성물은 약제학적으로 멋지고 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제(flavoring agents), 착색제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합되는 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제들은 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제(disintegrating agents), 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 공지의 기술로 코팅될 수 있다. 몇몇 경우에서, 이와 같은 코팅은 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 그에 따라 길어진 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지의 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서(여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린(kaolin)과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐로서(여기서 활성 성분은 수분 또는 유성 매질, 예를 들어, 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름과 혼합됨) 제공될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 로젠지로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 활성 물질을 포함한다. 이와 같은 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트껌(gum tragacanth) 및 아카시아껌; 천연적으로 생성되는 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제(wetting agents), 예를 들어, 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄(long chain) 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데타에틸렌옥시세타놀(heptadecaeth일eneoxycetanol)), 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오즈 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 기름, 예를 들어, 아라키스 기름, 올리브 기름, 참기름 또는 코코넛 기름 중에서 또는 미네날 기름, 예컨대, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농유제(thickening agent), 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 착향제는 입에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항-산화제, 예컨대, 아스코브산의 첨가로 방부(preservation)될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 분산가능 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제는 이미 위에서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 유중수 에멀젼의 형태로 조재할 수 있다. 유성상은 식물성 기름 또는 미네랄 기름 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 천연적으로 생성되는 껌, 예를 들어, 아카시아껌 또는 트라가칸트껌, 천연적으로 생성되는 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 안하이드라이드, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유한다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코오스 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이와 같은 제형은 또한 완화제(demulcent), 보존제, 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제 조성물은 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제(suspending agents)를 사용하여 종래기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액(예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유(fixed oils)은 용매 또는 분산매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 독하지 않은 고정유가 사용될 수 있는데, 합성 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 제제로 사용된다.
일반 화학식 I의 화합물은 또한 좌약의 형태, 예를 들어, 직장 투여용 약물로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 보통의 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체가 되어 그에 따라 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시키게 될 적당한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일반 화학식 I의 화합물은 멸균 매질(medium)로 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 좌우되는, 약물은 상기 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유익하게는, 애주번트, 예컨대, 국소 마취제, 보존제, 및 완충제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
눈 또는 다는 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 장애에 있어서, 제형은 활성 성분을, 예를 들어, 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는, 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 총량으로 함유하는, 국소 겔, 스프레이, 연고 또는 크림, 또는 좌약으로 제공되는 것이 바람직하다. 연고로 제형화 될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 염기 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 유-중-수 크림 염기로 크림으로 제형화될 수 있다. 요망되는 경우, 크림 염기의 수성상은, 예를 들어, 30% w/w 이상의 폴리히드릭 알코올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은, 원하는 경우, 피부 또는 다른 영향받은 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 투과를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이와 같은 피부 투과 강화제의 예는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 경피 기구로 투여될 수도 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장기(reservoir) 및 다공성 막 유형의 패치 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 이루어질 것이다. 어느 한 경우, 활성제제는 막을 통과하여 저장기 또는 미세캡슐로부터 활성 제제 투과성 접착제로 연속적으로 전달되는데, 상기 접착제는 수령자의 피부 또는 점막에 접촉된다. 활성제제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 조절되고 사전결정된 플로우로 상기 활성제제는 수령자에게 투여된다. 미세캡슐의 경우, 캡슐화 제제(encapsulating agent)가 또한 막으로서 역할할 수 있다. 경피 패치는 아크릴 에멀젼과 같은, 접착 시스템을 지니는 적당한 용매 시스템 중의 화합물, 및 폴리에스테르 패치를 포함할 수 있다. 본 발명의 유성상 에멀젼은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 만들어질 수 있다. 상기 상은 단순히 유화제를 포함할 수 있으나, 상기 상은 지방 또는 기름 또는 상기 지방 및 기름 둘 모두와 함께 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 친지성 유화제와 함께 포함되는데, 상기 유화제는 안정화제로서 역할한다. 또한 상기 유화제는 기름 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)과 함께 또는 상기 안정화제 없이 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하며, 기름 및 지방을 모두 함께 지니는 왁스는 소위 유화 연고 염기를 구성하는데, 이는 크림 제형의 유성, 분산된 상을 형성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적당한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 여러 가지들 중에서, Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 소디움 아우릴 설페이트를 포함한다. 제형을 위한 적당한 기름 또는 지방의 선택은 요망되는 삼투압 특성을 획득하는 것에 기반하는데, 이는 약제학적 에멀젼 제형에 사용되기 쉬운 대부분의 기름 중에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적당한 밀도(consistency)를 지니면서 번들거리지 않아야 하고(non-greasy), 얼룩지지 않아야 하며(non-staining), 세척가능한 제품이 되어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1가- 또는 2가염기성(dibasic) 알킬 에스테르, 예컨대, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥스일 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 요망되는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 녹는점, 예컨대, 흰색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다는 미네랄 기름이 사용될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적당한 제형은 또한 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 성분은 적당한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수용성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 항-염증 활성 성분은 바람직하게는 그러한 제형에서 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 치료적 목적을 위해, 이 조합 발명의 활성 화합물은 명시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 애주번트와 대게 조합된다. 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산(alkanoic aClds)의 셀룰로오스, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아껌, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합되고, 그후 간편한 투여를 위하여 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이와 같은 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제형에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 분말 또는 과립으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 기름, 목화씨 기름, 땅콩 기름, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액 중에 용해될 수 있다. 다른 애주번트 및 투여 양상은 약제 분야에 널리 그리고 잘 알려져 있다.
체중 킬로그램 당 1일 약 0.1㎎으로부터 약 140㎎의 차수(order)의 투여 레벨이 상기 명시된 병태의 치료에 유용하다(환자 당 1일 약 0.5㎎ 내지 약 7g). 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처치받는 숙주 및 특별한 투여 양상에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1㎎ 내지 약 500㎎ 사이로 함유할 것이다. 1일 투여량은 1일 당 1 내지 4회 분량으로 투여될 수 있다. 피부 조건의 경우, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 영향받은 부위에 1일 2 내지 4회 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특이 수준의 투여량은 사용된 특이 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 분비 속도, 약물 조합 및 요법이 진행중인 특정 질환의 극심도르 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임은 이해될 것이다..
인간이 아닌 동물에 투여를 위하여, 조성물은 또한 동물 사료 또는 식수에 첨가될 수도 있다. 동물이 식사와 함께 치료학적으로 적절한 양의 조성물을 섭취하게 할 수 있도록 동물 사료 및 식수 조성물을 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 또한 조성물을 사료 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스(premix)로 제공하는 것이 편리할 수 있다.
특허문헌을 포함한, 모든 논문과 참고문헌의 문서 내의 교시내용은 이의 전체내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예로 설명되는데, 이는 기재된 특정 과정에 본 발명의 영역 또는 정신을 국한하기 위한 것으로 해석되어서는 아니된다.
출발 물질과 다양한 중간생성물은 상업적 공급원으로부터 획득되고, 상업적으로 이용할 수 있는 화합물로부터 제조되고/되거나, 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 모든 중간생성물은 하기에 제시된 바와 같이, 용액 또는 고체상 기술 중 어느 하나를 사용하여 공지된 과정에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 절차는 다음 도식에 개관되어 있다.
추가적으로, 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이지만, 통상적인 보호기가 요망되지 않는 반응을 겪지 않도록 특정 작용기를 보호하는데 필요할 수 있다. 뿐만 아니라 다양한 작용기를 위한 적당한 보호기뿐만 아니라, 특정 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적당한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 본원에서 인용된 참고문헌인 다음 문헌에 소개되어 있다: T. W.greene andg. M. Wuts, Protectinggroups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New york, 1991).
명세서 전반에 걸쳐 사용된 특정 축약어는 하기 의미를 갖는다:
BiNAP는 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐을 의미한다.
conc.는 농축되었다는 것을 의미한다.
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미한다.
DCM은 디클로로메탄을 의미한다.
DDC는 디시클로헥실카르보디이미드를 의미한다.
DlEA는 N,N-디이소프로필아민을 의미한다.
DMA는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
DMAP는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.
DMF는 디메틸 포름아미드를 의미한다.
DMF-DMA는 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈을 의미한다.
DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미한다.
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)--3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드를 의미한다.
Et2O 또는 에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N.N.N'.N'-테르라메틸우로니움헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
HBTU는 1-히드록시벤즈트리아졸테트라메틸-우로니움을 의미한다.
HPLC는 고압 액상 크로마토그래피를 의미한다.
IC50은 약물에 관하여 50% 최대 가능 억제율을 나타내는 약물의 몰농도를 의미한다.
LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분석기를 의미한다.
MeOH는 메탄올을 의미한다.
MMNG는 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘을 의미한다.
MP-TsOH는 설폰산 기로 기능화된(functionalized) 디비닐벤젠과 가교된(10-25%) 거대다공성(macroporous) 폴리스티렌 골격을 의미한다.
MS는 질량 스펙트럼을 나타낸다.
m/z는 질량 대 전하 비를 의미한다.
NMR은 핵자기공명을 의미한다.
RT는 실온을 의미한다.
sat.는 포화되었다는 것을 의미한다.
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
TMS는 테트라메틸실란을 의미한다.
TMS-Cl은 트리메틸클로로실란을 의미한다.
Figure 112008047107843-PCT00076
상기 도식에서, 각각의 변수(variables)는 독립적으로 위에 기재된 바와 같은 정의를 포함한다. 당업계의 통상의 기술자는 상기 도식이 선택적으로 단일의 부분입체이성질체 및/또는 단일의 거울상이성질체를 생산하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
방법 1.
설포닐 글리옥사알데히드 이민 1 [문헌(Synlett,(1991), pp.29- 30.)에 따라 제조됨]을 환류되는 용매 중에서(예를 들어, 50-250℃에서 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중에서), 또는 저온에서(-78 내지 50℃) 금속 촉매와 리간드(예를 들어, Cu(ClO4)(MeCN)4와 S-디(p-톨일)BiNAP)와 함께 용매(테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등) 중에서 다니세프스키 디엔(Danishefsky's diene)으로 축합시켰다. 에스테르 에논 설폰아미드 2 를 제공하기 위해 문헌에 따라 상기 반응은 워크업(work-up)되고 정제될 수 있다.
방법 2.
저온에서(-100 내지 25℃) 에스테르 엔온 2 와 유기구리 또는 오르가노큐프레이트(organocuprate)[예를 들어, 문헌(J. Am. Chem. Soc.(2003), Vol. 68, pp.8867-8878 또는 J. Org. Chem.(1996), Vol. 61, 4594-4599)의 일예인 비닐(Me)CuCN]의 반응은 에놀레이트를 생성시키는데, 이는 TMS-Cl 또는 다른 친전자체를 사용한 에놀 에테르로서 포획될 수 있다. 반응을 켄칭시키고 난 후, 생성물 에놀 에테르 3 을 일반적인 워크업 후 분리하였다.
방법 3.
에놀 에테르 3 은 용매, 예컨대, 테르라히드로푸란 중에 메틸리튬 또는 다른 친핵체의 첨가로 에놀레이트를 생성시킬 수 있다. 에놀레이트는 에틸 포름에이트, 포밀 피발레이트, 에틸 트리플루오로아세테이트, 피루보니트릴 및 다른 것들을 포함하는 다양한 친전자체와 반응하여, 일반적인 워크업과 정제시, 에놀 케톤 4 를 생산할 수 있다.
방법 4.
에놀-케톤 4 는 아세트산나트륨과 같은 추가의 염기의 첨가 또는 비첨가와 함께 단일의 용매 또는 에탄올, 아세트산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 다른 것들의 조합물 중에서 히드라진 또는 치환된 히드라진(유리 히드라진 용액 또는 염)과 축합된다. 일반적인 워크업 후, 생성물 피라졸 5 는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제될 수 있다.
방법 5.
전형적인 극성 용매(테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 등) 및 낮은 온도 조건(-100 내지 25℃) 하에서, 피라졸 5 의 에스테르 기(또는 대안적으로, 에스테르의 가수분해에 의해 형성된 피라졸 5 의 산)는 선택적으로 하나 이상의 친핵체와 반응하고, 순차적으로 중간생성물 워크업이 실행되거나 비실행될 수 있다. 친핵체, 예컨대, 리튬 트리-s-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드, 알킬 또는 아릴 마그네슘 또는 리튬 시약, 유기세륨 또는 유기아연 시약을 반응시켜 2차 또는 3차 알코올 생성물 6 을 워크업 및 정제 후 수득할 수 있다.
대안적으로, 파라졸 5 의 산은 바인레브(Weinreb) 아미드로 전환될 수 있으며 예를 들어, 산으로부터 케톤을 생성시키기 위해 추가로 정교하게 조작될 수 있다.
대안적으로, 피라졸 5 의 산은 예를 들어, 산으로부터 케톤을 생성시키기 위해 추가로 정교하게 조작될 수 있는 종을 생성시키기 위해 몇몇 다른 커플링제 또는 활성화제(예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU, 등)와 반응시킬 수 있다.
방법 6.
알코올 피라졸 생성물 6 은 일반적인 용매(아세토니트릴 등) 및 염기(트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산세슘, 실버(I) 옥사이드 등)를 사용하거나, 활성화 및 치환(displacement) 조건(즉, 설폰아미드, 아실화된 아민 등과 같은 산성 친핵체 기를 이용하는 미츠노부(Mitsunobu) 조건)을 사용하면서 다양한 친전자체성 시약, 예컨대, 알킬 할라이드, 벤질 할라이드 및 헤테로치환된 알킬 및 아릴알킬 할라이드를 사용하여 O-H 위치에서 알킬화될 수 있다. 알코올 6 은 또한 전형적인 조건(아실화반응: WO 2003/014075 또는 US 20050085506)을 사용하여 아실화될 수도 있다. 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 전형적인 워크업 및 정제후, 에테르 또는 아민 치환된 피라졸 7 이 수득될 수 있다.
방법 7.
피라졸 질소들 중 하나에 보호기를 지니는 피라졸 생성물 7 의 경우에 있어서, 상기 기가 보호기에 대해 흔히 적용되는 일반적인 산성, 친핵성, 산화성 또는 환원성 조건에 의해 제거되어 유리 NH 피라졸 8 을 생성할 수 있다.
방법 8.
탄소 치환기(R20 = H)를 지니지 않는 피라졸 생성물 7 또는 8 의 경우에 있어서, 상기 C-H 위치는 N-클로로숙신이미드, 브롬 등(브롬화반응: WO 2003/066634)과 같은 시약에 의해 할로겐화될 수 있다. 전형적인 워크업과 크로마토그래피또는 결정화에 의한 정제후, 할로겐화된 피라졸 9 는 추가로 상기 위치에서 친핵체 또는 팔라듐 매개 커플링에 의해 치환될 수 있다.
도식 2:
Figure 112008047107843-PCT00077
상기 도식에서, 각각의 변수는 독립적으로 위에 기재된 바와 같은 정의를 포함하고, 한편, alk는 C1-C6 알킬 기이다. 당업계의 통상의 기술자는 상기 도식이 선택적으로 단일의 부분입체이성질체 및/또는 단일의 거울상이성질체를 생산하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
방법 9.
4-메톡시피리딘 10 을 문헌(Tetrahedron Lett.,(1986), Vol. 27(ZQ), pp.4549-4552 또는 J. Am. Chem. Soc. {2003), Vol. 68, pp.8867-8878.)에 따라 저온에서(-78 내지 50℃) 용매(테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등) 중의 유기마그네슘 시약 및 클로로포름에이트(예를 들어, 벤질클로로포름에이트 또는 페닐 클로로포름에이트)과 반응시킬 수 있다. 반응물은 문헌에 따라 워크업 및 정제되어 엔온 카바메이트 11 를 제공할 수 있다.
방법 10.
방법 2에 따라서 엔온 카바메이트 11 의 반응은 생성물 에놀 에테르 카바메이트 12 를 제공한다.
방법 11.
에놀 에테르 12 는 메틸리튬 또는 다른 친핵체의 첨가에 의해 에놀레이트를 생성시킬 수 있고 에놀 케톤 13 을 생성시키기 위해 반응시킬 수 있다. 대안적으로, 에놀 에테르 12를 다양한 친핵체(예를 들어, 디클로로메틸 메틸 에테르, 트리메틸오르쏘포름에이트 등) 및 루이스 산(염화주석, 염화티타늄 등)과 반응시켜, 전형적인 워크업 및 정제로, 에놀-케톤 13 을 수득할 수 있다.
방법 12.
에놀-케톤 13 을 방법 4에서 처럼 처리하여 피라졸 카바메이트 14 를 수득할 수 있는데, 이는 크로마토그래피 또는 결정화로 정제될 수 있다.
방법 13.
피라졸 카바메이트 14 는 하기 문헌에 기재된 바 대로 활용된 적절한 보호 수단(트리메틸실일 아이오다이드, 촉매 수소화, 소디움 알콕사이드 등의 처리)과 마찬가지로 표준 수단에 의해 탈보호될 수 있다: Greene, Theodora W.; Wuts, Peterg. M. Protectivegroups in Organic Synthesis. 2nd Ed.(1991 ), p. 473. 전형적인 워크업 및 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 선택적인 정제후, 피라졸 피페리딘 15 는 유리 아민 또는 염 형태로 획득될 수 있다.
방법 14.
피라졸 피페리딘 15 는 0 내지 25℃에서, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 존재 또는 부재하에, 설포닐 클로라이드 및 유기 또는 무기 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 수성 소디움 히드록사이드 등)로 설포닐화될 수 있다. 전형적인 워크업 및 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 선택적인 정제후, 피라졸 설폰아미드 16 가 획득될 수 있다.
방법 15.
피라졸 질소들 중 하나에 보호기를 지니는 피라졸 생성물 16 의 경우에 있어서, 상기 기가 보호기에 흔히 사용되는 일반적인 산성, 친핵성, 산화성 또는 환원정 조건에 의해 제거되어 유리 NH 피라졸 17 을 생성시킬 수 있다.
방법 16.
탄소 치환기(R20 = H)를 지니지 않는 피라졸 생성물 17 의 경우에 있어서, 상기 C-H 위치는 N-클로로숙신이미드, 브롬 등(브롬화반응: WO 2003/066634)과 같은 시약에 의해 할로겐화될 수 있다. 전형적인 워크업과 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 정제후, 할로겐화된 피라졸 18 은 추가로 상기 위치에서 친핵체 또는 팔라듐 매개 커플링에 의해 치환될 수 있다.
Figure 112008047107843-PCT00078
상기 도식에서, 각각의 변수는 독립적으로 위에 기재된 바와 같은 정의를 포함하고, 한편, alk는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 터트-부틸)이다. 당업계의 통상의 기술자는 상기 도식이 선택적으로 단일의 부분입체이성질체 및/또는 단일의 거울상이성질체를 생산하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
방법 20.
아릴 이민 22 은 하기 절차에 따라 적당한 용매(예컨대 톨루엔, 벤젠, 등) 중에서 적당한 아릴 알데하이드 및 루이스 산과 함께 21 을 환류시킴으로써 제조된다: W. Brian Jennings, et al., Tetrahedron(1991), VoI 47, No. 29, pp. 5561-5568.
방법 21.
화합물 23 은 하기 문헌의 절차에 따라 디엘스 앨더(Diels Alder) 반응에 의해 화합물 22 로부터 제조된다: Geoffrey R. Heintzelman, et al., J. Org. Chem.,(1996), Vol. 61, pp. 4594-4599.
방법 22.
화합물 24 는 적당한 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올 등) 중의 H2와 적당한 촉매(예컨대, 탄소 상 Pd)를 이용한 수소화반응에 의해 화합물 23 으로부터 제조된다. 화합물 24 는 또한 하기 절차에 의해 L-셀렉트라이드를 사용하여 제조될 수 있다: Williams, Alfred L.; Abadgrillo, Teresa; Comins, Daniel L. Department of Chemistry, North Carolina State University, Raleigh; NC, USA. Journal of Organic Chemistry(2002), No.67(6), pp. 1972-1973. 대안적으로, 화합물 24는 상기 방법 2에 따라서, 또는 하기에 개관된 것과 같은 방법 32에 따라서 제조될 수 있다.
화합물 24 가 위에 개관된 방법 3 및 방법 4를 거치도록 함으로써 화합물 25 를 제조할 수 있다.
Figure 112008047107843-PCT00079
상기 도식에서, 각각의 변수는 독립적으로 위에 기재된 바와 같은 정의를 포함하고, 한편, P는 보호기이다. 당업계의 통상의 기술자는 상기 도식이 선택적으로 단일의 부분입체이성질체 및/또는 단일의 거울상이성질체를 생산하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
방법 30.
벤질 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 31 (Aldrich 사(社)(St. Louis, MO)로부터 구매)를 에틸렌 글리콜 중의 브롬으로 처리하여 화합물 32 를 수득하였다.
방법 31.
적당한 용매(예컨대, DMSO, DMF, DMA 등) 중의 염기(예컨대 DBU, DIEA 등)를 이용한 화합물 32 에 대한 제거반응 후 연이은 가수분해로 화합물 33 을 얻었다.
방법 32.
제자리에서(in-situ) 형성된 BF3OEt2/유기구리 착물과 함께 33 에 대한 아릴 그리냐드(Grignard) 시약의 1,4-첨가반응은 화합물 34 를 생성시켰다. 대안적으로, 화합물 34 는 상기 방법 2에 따라서 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 34는 하야시의 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 33 에 유기아연 시약의 로듐(rhodium) 촉매 1,4-첨가반응에 의해 비대칭적으로 제조될 수 있다: Hayashi, JACS.(2004), Vol.125, pp.6240-41. 대안적으로, 화합물 34 는 데 브리스의 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 33 에 아릴보론산의 로듐/포스포라미다이트 촉매 컨주게이트 첨가반응에 의해 비대칭적으로 제조될 수 있다: de Vries, Feringa, and Minnaard. Org. Lett.(2005), Vol.7, pp. 2433-35.
화합물 36 은 방법 3 및 방법 4를 사용하여 케톤 34 에 대한 포밀화 또는 아실화로 제조된다.
방법 33.
화합물 36 은 하기 문헌에 기재된 바와 같이 활용된 보호반응 유형에 적절한 표준 수단에 의해 탈보호될 수 있다: Greene, Theodora W.; Wuts, Peterg. M. Protectivegroups in Organic Synthesis. 2nd Ed.(1991), 473 pp.(트리메틸실일 아이오다이드, 촉매 수소화, 소디움 알콕사이드 등의 처리).
방법 34.
설포닐화는 0 내지 25℃의 온도에서 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 존재 또는 부재하에, 설포닐 클로라이드 및 유기 또는 무기 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 수성 소디움 히득록사이드, DIEA 등)를 사용하여 수행될 수 있다. 전형적인 워크업과 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 선택적 정제후, 디-설포닐화된 생성물 37 , 및 38 이 획득된다.
방법 35.
디-설포닐화된 생성물 37 , 및 38 을 적당한 용매(예컨대, THF, MeOH, 디옥산, H2O 등) 중의 염기(예컨대, NaOH, NaOMe 등)로 선택적으로 가수분해적으로 절단하여 생성물 39 를 수득하였다.
실험 절차
본 발명의 특정 화합물은 공지의 반응 및 작용기 변형을 통해 본 발명의 다른 화합물로부터 제조된다. 이와 같은 변형의 예는 에스테르 가수분해, 아미드 형성, 및 환원적 알킬화가 있고; 이러한 예들은 하기 제조방법에 기재되어 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 획득되거나 하기 실시예에 기재된 것과 같은 공지의 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 포함된 화합물은 하기 실시예에 의해 예시되는데, 이는 본 발명에 따른 교시의 영역을 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 발명의 영역 이내의 유사한 구조 및 대안적인 합성 경로는 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
상업적 공급업자로부터 획득한 시약 및 용매는 달리 언급하지 않는한 추가의 정제없이 사용되었다. 박층 크로마토그래피를 사전코팅된 0.25 mm 실리카 겔 플레이트(E. Merck, 실리카 겔 60, F254) 상에서 수행하였다. UV 조사 또는 포스포몰리브덴산(phosphomolybdic acid), 닌히드린 또는 그 외 흔한 염색 시약을 사용한 염색으로 가시화(visualization)를 달성하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 바이오타지 플래쉬 40 시스템(Biotage Flash 40 system)과 사전에 패킹된 실리카 겔 컬럼 또는 손으로 패킹된 컬럼(E. Merck 실리카 겔 60, 230-400 메쉬) 중 어느 하나를 사용하여 수행하였다. 분취용(Preparatory) HPLC를 바리안(Varian) 프렙스타(Prepstar) 고 성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 바리안 제미니 300MHz 분광기 또는 브루커 애반스 300MHz 분광기 둘 중 어느 하나로 기록하였다. 화학적 변이를 ppm(δ)으로 기록하였고 내부 기준으로 비중수소화된(undeuterated) 용매 공명을 이용하여 보정하였다. 질량 스펙트럼을 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 HPLC에 연결된 아질런트 시리즈 1100 질량 분광기로 기록하였다.
화합물의 순도를 다양한 분석 방법에 의해 HPLC/MS 분석으로 측정하였다:
[1] = 20% [B]: 80% [A] 내지 70% [B]: 30% [A] 구배(1.75 분 이내), 이후 약 2㎖/분으로 유지, 여기서 [A] = 물 중의 O.1% 트리플루오로아세트산; [B] = 아세토니트릴 중의 O.1% 트리플루오로아세트산(Phenomenex Luna C18(2) 4.6 mm X 30 cm 컬럼, 3 미크론 패킹, 35℃에서 210 nm 검출).
[2]: 10-20% EtOH 또는 핵산 중의 이소프로판올을 채용한 일정용매(isocratic) 구배(Chiralcel OD 또는 Chiralcel OJ 2 cm X 25 cm 컬럼, 실온에서 220 nm 검출).
실시예 1
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 55 )의 제조
Figure 112008047107843-PCT00080
5-히드록시메틸렌-4-옥소-2-페닐-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르( 51 )의 합성. 10㎖의 벤젠 중의 피페리딘-4-온( 50 )(442㎎, 1.61mmol) 및 75㎎의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 0.77mmol)의 현탁액을 1.3㎖의 에틸 포름에이트 및 40㎕의 메탄올에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. NaHSO4(10% Aq)를 수성 층에 첨가하여 pH 범위가 3-4가 되게 조정하고 나서 EtOAc로 2회 세척하였다(2 x 10㎖). 취합돈 유기층을 브라인(5㎖)으로 1회 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후, 노란색 기름을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS 326.1(M + 23)
6-페닐-1,4,6,7-테트라히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복시산 터트-부틸 에스테르( 52 )의 합성. 이전 단계로부터의 화합물 51 (310㎎, 1.02mmol)을 MeOH(3㎖)에 용해시켰다. 히드라진 일수화물(0.1㎖, 2.04mmol)을 상기 용액에 첨가하고 나서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 요망되는 생성물로서 노란색 겔을 획득하였다. LCMS 300.2(M + 1)
1,5-비스-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 53 ) 및 이의 위치이성질체(regioisomer)( 54 )의 합성. 이전 단계로부터의 화합물 52 (1.1g, 3.67mmol)를 에틸 아세테이트(15㎖)에 용해시켰다. HCl(g)을 상기 용액에 첨가하여 5분간 부글부글 끓게 하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물(residue)을 피리딘(15㎖)에 재용해시켰다. 4-클로로페닐설포닐 클로라이드(1.55g, 2.2 eq.)를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 밤새 교반하면서 실온까지 서서히 온도를 증가시켰다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화된 NaHCO3(2 x 25㎖), 10% HCl 용액(2 x 25㎖) 및 브라인(10㎖)으로 세척하였다. 샘플을 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 생성물(crude product)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산(15:85)으로 용출시켜 위치이성질체 2개의 혼합물로서 흰색 고체를 수득하였다. LCMS 569.9(M + 23)
5-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 55 )의 합성. 이전 단계로부터의 위치이성질체 53 및 54 (197㎎, 0.36mmol)를 THF와 물의 혼합물(2:1, 4.5㎖)에 용해시켰다. NaOH(1.1㎖, 1.0 M)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고 혼합물을 브라인으로 2회 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 순수한 생성물로서 오프-화이트 고체를 수득하였다. LCMS 374.0(M + 1)
1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.38(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.29-7.19(m, 6H), 5.61(d, J = 6.9㎐, 1H), 4.77(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.84(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.24(d, J = 16.8㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.8, 6.9㎐, 1H).
HPLC 방법[2]를 사용하여 이성질체를 키랄 이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.38(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.29-7.19(m, 6H), 5.61(d, J = 6.9㎐, 1H), 4.77(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.84(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.24(d, J = 16.8㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.8, 6.9㎐, 1H).
거울상이성질체 B: 1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.38(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.29-7.19(m, 6H), 5.61(d, J = 6.9㎐, 1H), 4.77(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.84(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.24(d, J = 16.8㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.8, 6.9㎐, 1H).
실시예 2
Figure 112008047107843-PCT00081
메틸 2-(4-클로로페닐설폰아미도)부타노에이트( 57 )의 합성. 메틸 2- 아미노부타노에이트 히드로클로라이드 56 (25g, 0.163mol)를 CH2Cl2(100㎖)에 현탁시키고 트리에틸아민(50㎖) 및 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(37.8g, 1.1 eq)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 200㎖의 CH2Cl2로 희석하고 물(3 x 50㎖), 포화된 NaHCO3(2 x 50㎖), 브라인(50㎖)으로 세척하였으며 건조하였다(MgSO4). 용매를 순환식(rotary) 증발로 제거하여 노란색 기름으로 생성물 57 을 수득하였다. LCMS 292.0(M + H).
메틸 2-(4-클로로-N-(펜트-1-인-3-일)페닐설폰아미도)부타노에이트( 59 )의 합성. 냉각된, 건조 플라스크에 화합물 57 (5.0g, 17.14mmol), 트리페닐포스핀(4.25g, 16.34mmol) 및 THF(50㎖)를 첨가하였다. 플라스크를 0℃까지 냉각시키고 THF(50㎖) 중의 1-펜틸-3-올 58 (1.35㎖, 15.59mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이후 디이소프로필아조디카르복실레이트(3.2㎖, 16.24mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1주내내 교반하였다. 용매를 순화식 증발로 제거하고 잔여물을 EtOAc에 재용해시키고, 물, 포화 NaHCO3, 브라인으로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 진공에서 농축시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 생성물 59 를 수득하였다. LCMS 380.0(M + 23).
2-(4-클로로-N-(펜트-1-인-3-일)페닐설폰아미도)-부탄산( 60 )의 합성. 화합물 59 (584㎎, 1.63mmol)를 THF(10㎖)에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드 일수화물(134㎎, 2.0 eq)을 첨가하고 이어서 10㎖의 물을 첨가하였다. 상기혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 3N HCl를 사용하여 용액의 pH를 pH 3-4로 조정하였다. 이후 상기 혼합물을 EtOAc(4 x 20㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을 세척하고 건조하였다(MgSO4). 용매의 제거 후, 흰색 고체를 생성물 60 으로써 수득하였다. LCMS 366.0(M + 23).
4-클로로-N-(1-디아조-2-옥소펜탄-3-일)-N-(펜트-1-인-3-일)벤젠설폰아미드( 61 )의 합성. -30℃에서 7.5㎖의 Et2O 중의 화합물 60 (498㎎, 1.45mmol)의 용액에 순차적으로 0.24㎖의 트리에틸아민(1.2 eq), 0.23㎖의 이소부틸 클로로포름에이트(1.2 eq)를 첨가하였다. -30℃에서 15분간 교반한 후, 0℃에서 디아조메탄(디에틸 에테르 중에서 MNNG와 KOH를 혼합함으로써 제조됨)(과량)을 상기 혼합물에 첨가하고 5시간 동안 그 자리에서 교반하였다. 빙(Glacial) HOAc(1.5㎖)를 첨가하여 과량의 디아조메탄을 파괴시키고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3, 물, 브라인으로 세척하고 건조하였다(MgSO4). LCMS 368.1(M + 1).
(4R,6S)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온( 62 )의 합성. 상기 61 의 용액을 실온에서 4일간 교반하였다. 시스 이성질체가 2 + 3 고리첨가반응(cycloaddition)을 겪게 하여 요망되는 생성물을 수득하였는데, 이는 플래쉬 크로마토그래피에 이해 비고리화된 트래스 생성물로부터 분리되었다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.58(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.54(s, 1H), 7.25(d, J = 8.2㎐, 2H), 5.09(t, J = 7.5㎐, 1H), 4.50(dd, J = 6.6, 9.9㎐, 1H), 2.11-1.75(m, 4H), 1.27-1.15(m, 6H); MS(m/z) 368.1(M+H)+.
(4R,6S,Z)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸[4,3-c]피리딘-7(4H)-온 옥심( 63 )의 합성. MeOH/H2O의 혼합물(5:1, 9㎖) 중의 화합물 62(67㎎, 0.17mmol)의 용액에 NaOAc(141㎎, 1.7mmol)를 첨가하고 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드(131.6㎎, 1.9mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 실온에서 1주 동안 교반하였다. 용매를 순환식 증발로 제거하고 잔여물을 EtOAc에 녹였다. 유기상을 물, 브라인으로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 감압하에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 63 으로서 흰색 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 10.28(bs, 1H), 7.56(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.45(s, 1H), 7.20(d, J = 9.0㎐, 2H), 5.48(dd, J = 4.5, 10.5㎐, 1H), 4.97(t, J = 7.5㎐, 1H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.91-1.77(m, 2H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.22(t, J = 6.9㎐, 3H), 1.14(t, J = 7.2㎐, 3H); MS(m/z) 383.0(M+H)+.
실시예 3
Figure 112008047107843-PCT00082
벤질 6-브로모-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트( 65 )의 합성. 35-40℃에서 3시간 내내 질소가 채워진 벌룬 하의 40㎖의 건성 에틸렌 글리콜 중의 화합물 64(5,0g, 21.43mmol)의 교반 용액에 브롬(27㎖, 52mmol)을 적은 분획으로 처리하였다. 브롬을 적-오렌지 색을 유지하는데 충분한 속도로 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 무수 탄산칼륨(4.15g, 21.43mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 거품생성이 중단될 때까지 교반을 지속하였다. 상기 혼합물을 물로(40㎖) 희석하고 디에틸 에테르(5 X 100㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을㎎SO4 상에서 건조하고, 여과시키고 순환식 증발로 농축시켰다. 20% EtOAc/헥산을 이용한 실리칼 겔 상에서의 잔여물에 대한 크로마토그래피로 요망되는 생성물 65 를 수득하였다.
벤질 4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트( 66 )의 합성. 이전 단계로부터의 화합물 65 (2.1g, 5.8mmol)를 DMSO(30㎖)에 용해시켰다. 질소 대기하에서, DBU(0.98㎖, 1.14 eq.)를 첨가하고 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르(5 X 60㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 상기 용매를 순환 증발로 제거하고 플래쉬 크로마토그래피로 흰색 오일을 정제하여 흰색 오일로서 생성물 67 을 수득하였다.
벤질 2-(4-클로로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트( 67 )의 합성. CuBr·SMe2 착물(1.49g, 7.26mmol)을 25㎖의 무수 THF에 첨가하고 -78℃까지 냉각시켰다. 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(7.26㎖, THF 중에서 1.0 M, 7.26mmol)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안의 교반은 오렌지색 이후 녹색과 유사한 색의 현탁액을 생성시켰다. 보론 트리플루오라이드 디메틸 에터레이트(etherate)(0.92㎖, 7.26mmol)를 첨가하고 5분간 교반하였다. 이후 새롭게 형성된 착물에 15㎖의 무수 THF 중의 화합물 66(1.Og, 4.32mmol)의 용액을 1시간 내내 첨가하였다. -78℃에서 2ㅅ간 교반 후, 16㎖의 수성 20% NH4Cl/농축 NH4OH(1:1)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. EtOAc를 사용하여 추출하고(3 x 100㎖), 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 순환식 증발로 제거하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 생성물 67 을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112008047107843-PCT00083
(E)-4-클로로-N-(피리미딘-5-일메틸렌)벤젠설폰아미드( 69 )의 합성. 톨루엔(20㎖) 중의 5-포밀 피리미딘( 68 , 1.0g, 9.3mmol) 및 4-클로로벤젠 설폰아미드(1.95g, 10.2mmol)의 용액에 4Å 분자체(molecular sieves)(1.0g) 및 MP-TsOH(1.0g)를 첨가하였다. 환류 콘덴서를 구비한 딘-스탁(Dean-stark) 기구를 반응 용기에 장착하고 반응물을 환류시키면서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 녹이고 셀리트(Celite)를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체로서 69 2.12g(81%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 9.25(s, 2H), 9.15(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.57(d, 2H).
1-(4-클로로페닐설포닐)-2-(피리미딘-5-일)피페리딘-4-온( 71 )의 합성. THF(15㎖) 중의 69 (2.12g, 7.5mmol)의 용액에 2-(트리메틸실일)-1,3-부타디엔(70, 2.18g, 15mmol)을 첨가하였다. 용액을 36시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 조 물질 3.33g을 수득하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(3:1헥산/EtOAc)로 정제하여 노란색 고체로서 71 1.05g(40%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.63(s, 2H), 7.85(d, 2H), 7.55(d, 2H), 5.65(d, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.55-2.49(m, 1H), 2.40-2.34(m, 1H).
1-(4-클로로페닐설포닐)-5-((디메틸아미노)메틸렌)-2-(피리미딘-5-일)피페리딘-4-온 및 1-(4-클로로페닐설포닐)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-2-(피리미딘-5-일)피페리딘-4-온( 72a , 72b )의 합성. 화합물 71(0.20g, 0.57mmol)을 DMF-DMA(1㎖)에 용해시키고 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 노란색 기름으로써 230㎎(99%)의 72 을 수득하였는데, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS(m/z) 407.(M+ H)+.
( rel S)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-H-피라졸로[4,3-c]피리딘, ( rel R)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, ( rel S)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 ( rel R)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 73 , 74 , 75 , 76 )의 합성. 플라스크에 화합물 72 (230㎎, 0.55mmol)를 채우고 아세트산(2㎖) 및 메탄올(1㎖) 중에 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.083㎖, 1.7mmol)을 첨가하고 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 EtOAc에 녹였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 위치이성질체들의 혼합물로서 조 물질 0.17g을 수득하였다. 잔여물을 방법[2]를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 4개의 별개 화합물을 수득하였다.
5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3,-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B)
1H NMR(CD3OD) δ 9.09(s, 1H), 8.71(s, 2H), 7.83(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.47(d, J = 8.7㎐, 2H), 6.49(s, 1H), 4.16(dd, J = 14.9, 6.1Hz, 1H) 3.24-3.16(m, 1H), 2.62(dd, J = 16.4, 4.4㎐, 1H), 2.50-2.40(m, 1H); MS(m/z) 376.0(M+H)+.
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘(거울상이성질체 A 및 B)
1H NMR(CD3OD) δ 9.03(s, 1H), 8.59(d, J = 4.5㎐, 2H), 7.88(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.54(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.43(bs, 1H), 5.78(d, J = 6.0㎐, 1H), 3.96-3.91(m, 1H), 2.93(dd, J = 16.8, 6.3㎐, 1H); MS(m/z) 376.0(M+H)+ .
실시예 5
Figure 112008047107843-PCT00084
(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올(78)의 합성. 화합물 77 (1.22g, 3.3mmol)을 THF(25㎖)에 용해시켰다. 리튬 보로하이드라이드(5.3mmol)를 서서히 첨가하고 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(25㎖) 및 로쉘리(Rochelle) 염(2.0g)으로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 흰색 기포로서 0.9g(83%)의 78 을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 7.81(m, 2H), 7.46(m, 3H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.11-4.06(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.52-3.25(m, 1H), 2.50-2.37(m, 2H); MS(m/z) 328,(M+H)+.
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르브알데히드( 79 )의 합성. 화합물 78 (0.50g, 1.5mmol)을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시켰다. NaHCO3(0.3g, 3.6mmol)를 첨가하고, 뒤이어 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(0.78g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 포화 NaHCO3(10㎖) 및 10% w/v 소디움 비설파이트(10㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 취합된 유기층을 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 흰색 고체로서 0.4g의 79 를 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 80 )의 합성. 플라스크에 실리카(0.06g) 및 CH2Cl2(5㎖)를 채웠다. 티오닐 클로라이드(0.015㎖)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 화합물 79 (0.05g, 0.15mmol)를 첨가하고, 뒤이어 페닐엔디아민(0.017g, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOH로 희석하고 그 결과 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 그 결과 얻어진 잔여물을 방법[1]을 사용한 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 분말로서 7.8㎎(13%)의 80을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD) δ 9.13(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.85-7.73(m, 2H), 7.66(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.39(d, J = 9.0㎐), 3.42-3.34(m, 3H); MS(m/z) 414.0(M+H)+.
실시예 6
Figure 112008047107843-PCT00085
벤질 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트( 82 )의 합성. -20℃에서 톨루엔(200㎖) 중의 4-메톡실피리딘 81 (4.41g, 40.5mmol)에 톨루엔(200㎖) 중의 CbzCl(5.7㎖, 40.5mmol)를 적가하였다. 15분 후, 에틸마그네슘 브로마이드(23㎖, THF 중에서 2M, 46mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 10% HCl 수용액(100㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 분리시키고 유기층을 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 건조하고 농축하여 화합물 82 (9g, 36.4mmol, 89.9%)를 수득하였는데, 상기 화합물은 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
벤질 2-(4-클로로페닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트( 83 )의 합성. CuBr·SMe2(5.6g, 27.2mmol)를 건성 THF(64㎖)에 첨가하였다. -78℃로 냉각시켰다. 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(27.2㎖, THF 중에서 1M, 27.2mmol)를 -78℃에서 1시간 내내 서서히 상기 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음 BF3-Et2O(3.44㎖, 27.2mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 THF(55㎖) 중의 케톤 82 (4g, 8.1mmol)를 -78℃에서 1시간 동안 서서히 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl/농축 NH4OH(1:1, 20%, 60㎖)의 수성 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고 EtOAc(200㎖ x 3)로 추출하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조하고 잔여물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 시스 입체이성질체의 혼합물로서 순수한 83 (1g, 2.7mmol, 33%)을 수득하였다.
벤질 4-(4-클로로페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 5(4H)-카르복실레이트 및 벤질 6-(4-클로로페닐)-4-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트( 84 , 85 )의 합성. 실온에서 벤젠(24㎖) 중의 화합물 83 (0.91g, 2.4mmol)에 NaH(193㎎, 미네랄 오일 중의 60%, 4.8mmol) 및 MeOH(10㎖)를 첨가하였다. 에틸 포름에이트(0.44㎖, 5.5mmol)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. TLC로 83의 소모를 확인하였다. 혼합물을 수성 시트르산(20%, 20㎖)과 EtOAc(20㎖) 사이에 분배(partition)하였다. 유기층을 브라인으로 세척하였다. 건조시키고 잔여물을 농축하였다. 상기 잔여물을 MeOH(20㎖) 중에 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.24㎖, 4.9mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 잔여물로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(10% to 50% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 화합물 84 (0.2g, 0.5mmol, 22%) 및 85(0.5g, 1.3mmol, 54%)를 수득하였다.
실시예 7
Figure 112008047107843-PCT00086
4-(4-클로로페닐)-2,5-비스(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 4-(4-클로로페닐)-1,5-비스(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘( 86 , 87 )의 합성. -10℃, 암실에서 CH3CN(3㎖) 중의 화합물 84 (0.2g, 0.5mmol)에 TMSI(0.17㎖, 1.2mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온까지 가온하면서 암실에서 교반하였다. 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -10℃까지 냉각시키고 MeOH 중의 HCl(1.25 M, 1.7㎖, 2.1mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하면서 실온까지 가온하여다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키고 나서 EtOAc(5㎖)를 첨가하였다. 30분 동안 초음파분해(sonication)하고 상기 용매를 제거하였다. 상기 과정을 다시 2회 반복하였다. 고체를 건조시키고 피리딘에 용해시켰다(2㎖). p-클로로페닐설포닐 클로라이드(0.27g, 1.3mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 피리딘을 제거하고 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 건조하고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 시스 위치이성질체들의 혼합물로서 화합물 86 및 87 (70㎎, 0.1mmol, 20%)을 수득하였다.
4-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로- 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(88)의 합성. THF(3.4㎖) 중의 화합물 86 및 87 (70㎎, 0.1mmol)에 NaOH 수용액(1M, 1.7㎖, 1.7mmol) 및 H2O(1.7㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 시스 입체이성질체의 혼합물로서 화합물 88 (50㎎, 0.1mmol, 100%)을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112008047107843-PCT00087
시스 및 트랜스-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 90 , 91 )의 합성. 기계식 스터러, 온도계 및 첨가 퓨널를 구비한, 1L 3-목(necked) 둥근바닥 플라스크에 물(100㎖) 중의 아세톤 디카르복시산(40g, 0.28mol)의 용액을 채워다. 교반된 용액을 주위 온도에서 10분간 아세트알데히드(25.3g. 0.55mol)로 처리하고 난 다음, 벤질아민(30㎖, 0.28mol)을 15분 내내 적은 분획으로 첨가하였다. 격렬한 가스 분출이 관찰되었고 차가운 욕조(얼음-물)를 사용하여 완화시켰다. 그 결과 얻어진 노란색 용액을 주위 온도에서 78시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물의 pH를 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 조정하고, 1시간 동안 교반하고 난 다음, 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7까지 중화시키고 CH2Cl2(3 x 250㎖)로 추출하였다. 취합된 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시켜 갈색 액체, 57g을 수득하였다. 이성질체 피페리딘온을 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였는데, CH2Cl2-EtOAc(9:1)로 용리시켰다. 시스-이성질체로 확인된, 제일 먼저 용리된 화합물의 수율은 20g이었다. 트랜스-이성질체로 확인된, 두번째로 용리된 화합물의 수율은 25g이었다. 소량의 비용해된 물질이 또한 회수되었다(ca. 4.7g).
실시예 9
Figure 112008047107843-PCT00088
시스-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 91 )의 합성. 시스-N-벤질-2,6-디메틸피페리돈-4-온 90 (1.85g)을 EtOH(15㎖)에 용해시키고 촉매(0.5g, Pd/C 5%)를 첨가하였다. 격렬하게 교반된 슬러리를 90시간 동안 수소 대기(60psi)하에서 유지하였다. 세리트를 통해 상기 촉매를 제거하고 여과액을 3 mmHg/40℃에서 증발시켰다. 잔여물 91 (ca. 1.12g)을 추가 정제없이 후속 실험에 사용하였다.
시스-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 92 )의 합성. 이전 실험으로부터의 비정제(crude) 시스-2,6-디메틸피페리딘-4-온 91 (1.1g, 8.6mmol)을 CH2Cl2(50㎖)에 용해하고 트리에틸아민(5㎖, 35mmol)을 첨가하였다. 교반된 용액을 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2,2g, 9.5mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하고 난 다음 물(100㎖)과 CH2Cl2(100㎖) 사이에 분배되게 하였다. 유기층을 0.2N 스트르산, 물, 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4.상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였는데, EtOAc-헥산(1:3) 혼합물로 용리시켰다. 수율 60㎎(2단계를 거친 후 2%).
실시예 10
Figure 112008047107843-PCT00089
트랜스-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 93 )의 합성. 트랜스-N-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 91 ; 7.5g)을 EtOH(20㎖)에 용해시키고 촉매(0.8g, Pd/C 5%)를 첨가하였다. 슬러리를 격렬하게 교반하고 90시간 동안 수소 대기(60psi) 하에서 유지하였다. 촉매를 셀리트를 통한 여과로 제거하고 여과액을 3 mmHg/40℃에서 증발시켰다. 잔여물(ca. 5.2g)을 추가 정제없이 사용하였다.
트랜스-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 94 )의 합성. 트랜스-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 93 ; 5.2g, 39mmol)을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(22㎖, 155mmol)을 첨가하였다. 용액을 교반하고 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(9.2g, 43mmol)를 처리하여다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하고 난 다음, 물(300㎖)과 CH2Cl2(300㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 0.2N 시트르산, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(6.7g)을 EtOAc-헥산(1:3) 혼합물로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.6g(35%, 2 단계)의 생성물 94 를 수득하였다.
실시예 11
Figure 112008047107843-PCT00090
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 96 )의 합성. 톨루엔(60㎖) 중의 에틸 글리옥살레이트 95 (4.5㎖, 23mmol) 및 4-클로로벤젠 설포닐이소시아네이트(5.0g, 23mmol)를 36시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 2-(트리메틸실일)-1,3-부타디엔(3.3g, 23mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 베이지색 기름으로서 1.05g(13%)의 96 을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, 2H), 7.46(d, 2H), 4.87(d, 1H), 4.76-4.75(m, 1H), 4.17-3.76(m, 5H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.48- 2.41(m, 1H), 1.12(t, 3H).
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-5-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 97 , 98 )의 합성. 화합물 96(0.82g, 2.4mmol)을 DMF-DMA(10㎖)에 용해시키고 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 노란색 기름으로써 화합물 97 및 98 의 혼합물 900㎎(94%)을 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
( rel S)-에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트,( rel R)-에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트,( rel S)-에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3,-c]피리딘-6-카르복실레이트, 및( rel R)-에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트( 99 , 100 . 101 , 102 )의 합성. 플라스크에 아세트산(5㎖) 중의 화합물 97 및 98 (900㎎, 2.24mmol)을 채웠다. 히드라진 수화물(0.194㎖, 4.0mmol)을 첨가하고 반응액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 EtOAc에 녹였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 위치이성질체들의 혼합물로서 조 물질 0.55g을 수득하였다. 잔여물을 방법[2]를 사용한 HPLC로 정제하여 화합물 99 , 100 , 101 , 및 102 를 수득하였다.
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트(거울상이성질체 A 및 B) 1H NMR(CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.47(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.32(s, 1H), 5.15(dd, J = 6.6, 1.5㎐, 1H), 4.76(d, J = 13.8㎐, 1H), 4.36(d, J = 13.8㎐, 1H), 4.03-3.85(m, 2H), 3.36(d, J = 15.6㎐, 1H), 3.08(dd, J = 15.9, 6.6㎐, 1H), 1.20(d, J = 6.0㎐, 1H), 1.04(t, J = 6.9㎐, 3H); MS(m/z) 376.0(M+H)+.
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트(거울상이성질체 A 및 B)
1H NMR(CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.6㎐, 2H), 7.55(s, 1H), 7.44(d, J = 8.6㎐, 2H), 5.67(s, 1H), 4.11-4.06(m, 3H), 3.57-3.47(m, 1H), 2.72-2.70(m, 2H), 1.19(t, J = 7.1Hz, 3H); MS(m/z) 370.0(M+H)+.
실시예 12
Figure 112008047107843-PCT00091
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트( 103 )의 합성. 톨루엔(300㎖) 중의 에틸 글리옥살레이트(27㎖, 0.14mol) 및 4-클로로벤젠 설포닐이소시아네이트(20㎖, 0.14mol) 용액을 60시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1-메톡시-3-트리메틸실일-1,3-부타디엔(27㎖, 0.14mol)을 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 기름으로써 16.0g(34%)의 화합물 103 을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.81(d, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.55(d, 2H), 5.40(d, 1H), 5.01-4.97(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 2.86-2.81(m, 2H), 1.16(t, 3H).
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트( 104 )의 합성. 화합물 103(5.0g, 15mmol)을 DMF-DMA(20㎖)에 용해시키고 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 노란색 기름으로써 화합물 104 를 수득하였는데, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트( 105 )의 합성. 플라스크에 화합물 104(5.8g, 14.6mmol), 아세트산(10㎖) 및 EtOH(10㎖)를 채웠다. 히드라진 수화물(1.4㎖, 30mmol)을 첨가하고 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 EtOAc에 녹였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제된 조 물질을 수득하였는데, 노란색 기포로서 1.63g(30%)의 화합물 105 를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.76(d, J = 6.3㎐, 2H), 7.48-7.41(m, 3H), 6.90-6.87(m, 1H), 5.96-5.93(m, 1H), 5.80(s, 1H), 4.13-4.11(m, 2H), 1.24-1.18(m, 3H; MS(m/z) 368.0(M+H)+.
실시예 13
Figure 112008047107843-PCT00092
7-(4-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 및 5-(4-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘( 107 , 108 )의 합성. 밀봉된 튜브에 화합물 106(177mg, 0.46mmol), 프로파질라민(propargylamine)(59 ㎕, 0.92mmol), NaAuCl4·H2O(4.5㎎, 0.012mmol) 및 EtOH(2㎖)를 채웠다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응액을 여과하고, 농축하고 잔여물을 CH2Cl2에 녹였다. 유기 분획을 1.0N HCl(3 x 10㎖), 물(1 x 10㎖), NaHCO3 포화 수용액(3 x 10㎖), 브라인(1 x 10㎖)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 2:1 헥산/EtOAc로 용리시키면서 분취용 TLC에 의한 정제로 37mg의 극성이 적은 위치이성질체 107 (TLC: 1:1 EtOAc/헥산, Rf = 0.38) 및 34㎎의 극성이 더 큰 위치이성질체 108 (TLC: 1 :1 EtOAc/헥산, Rf = 0.25)을 수득하였다.
5-(4-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘. 1H-NMR(CDCl3) δ 8.46-8.44(m, 1H), 7.59(d, J = 8.80, 2H), 7.31-7.25(m, 5H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.09(d, J = 8.2㎐, 2H), 6.21(s, 1H), 3.98-3.91(m, 1H), 3.38-3.28(m, 1H), 2.86-2.81(m,2H); MS(m/z) 419.0(M+H)+.
7-(4-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘. 1H-NMR(CDCl3) δ 8.42(d, J = 4.4㎐, 1H), 7.72(d, J = 8.2㎐, 2H), 7.39(d, J = 8.8㎐, 2H), 7.28-7.08(m, 6H), 5.52(d, J = 5.5㎐, 1H), 4.73(d, J = 17.0㎐, 1H), 4.09(d, J = 17.0㎐, 1H), 3.32(dd, J = 17.4, 2.2㎐, 1H), 3.13(dd, J = 17.5, 6.6㎐, 1H); MS(m/z) 419.0(M+H)+.
실시예 14
Figure 112008047107843-PCT00093
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 109 )의 합성. CuBr2·SMe2(19.13g, 93.1mmol)를 불꽃으로 건조시킨 플라스크에 THF(250㎖)와 함께 담았다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 에틸마그네슘 브로마이드(31㎖, 에테르 중의 3.0M, 93.1mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응액을 질소하에서 45분간 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 디메틸 에터레이트를 첨가하고(11.7㎖, 93.1mmol) 상기 혼합물을 5분간 교반하였다. 에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트(103; 8.0g, 23.3mmol)를 2시간 내내 주사기 펌프를 통해 첨가하였는데, 이때 욕조 온도를 -78℃로 유지하였다. 반응액을 4시간 동안 교반하고 2% NH4Cl/NH4OH의 1:1 용액으로 켄칭하였다. 동일한 양의 EtOAc와 물을 첨가하고 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 층을 분리시키고 수용액 층을 2개 이상의 EtOAc 분획으로 추출하였다. 유기층을 취합하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 무색 기름을 수득하였다(7.74g). 물질을 EtOAc/헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스/트랜스(4:96) 이성질체들의 혼합물 5.84g(67%)을 수득하였다.
에틸 8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-7-카르복실레이트( 110 )의 합성. 에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 109 ; 5.31g, 14.2mmol), TMSCl(5.41㎖, 42.6mmol), 및 에틸렌 글리콜(3.96㎖, 71.0mmol)을 CH2Cl2(50㎖)에 첨가하고 3시간 동안 질소하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 동일한 분획의 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 수성층을 수배의 EtOAc의 분획으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 깨끗한 기름으로써 시스/트랜스(4:96) 이성질체들의 혼합물 5.67g(96%)을 수득하였는데, 고이자마자 고체화되었다. 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
(8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메탄올( 111 )의 합성. 에틸 8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-1,4-디옥사-8- 아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트( 110 ; 2.47g, 5.92mmol) 및 리튬 보로하이드라이드(4.7㎖, THF 중에서 2.0 M, 9.48mmol)를 THF(15㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 질소하의 실온에서 18시간 동안 교반하였는데, 이는 단지 요망되는 알코올로의 전환을 단지 25%만 초래하였다. 고체 리튬 보로하이드라이드를 동등한 분획으로 첨가하고 출발물질 에스테르가 소모될 때까지 반응을 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, EtOAc 및 로쉘레 염을 동일한 비율로 첨가하였다. 수성층을 수배의 EtOAc로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 기름 2.44g을 수득하였다. 물질을 EtOAc/헥산 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 1.26g(57%)을 수득하였다.
(8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸 디메틸카바메이트( 112 )의 합성. (8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메탄올( 111 ; 1.19g, 3.18mmol) 및 트리에틸아민(2.21㎖, 15.9mmol)을 불꽃으로 건조시킨 플라스크 내의 CH2Cl2(15㎖)에 첨가하고 N2 하에 두었다. DMAP(77.8㎎, 0.637mmol)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 디메틸카바모일 클로라이드(0.88㎖, 1.54mmol)를 적가하고 반응액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 동일한 비율의 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성층을 수배의 EtOAc로 세척하였다. 취합한 유기층을 NaOH 희석액, 10% 시트르산, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 노란색 기름으로써 940㎎의 112 를 수득하였다. 물질을 EtOAc/헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 83.6㎎(59%)을 수득하였다.
(1-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-일)메틸 디메틸카바메이트( 113 )의 합성. (8-(4-클로로페닐설포닐)-9-에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸 디메틸카바메이트( 112 ; 820㎎, 1.83mmol)를 디옥산(4㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 조 기름으로써 화합물 113 (715㎎, 97%)을 분리하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
(1-(4-클로로페닐설포닐)-5-((디메틸아미노)메틸렌)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-일)메틸 디메틸카바메이트 및(1-(4-클로로페닐설포닐)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-일)메틸 디메틸카바메이트( 114 , 115 )의 합성. (1-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-일)메틸 디메틸카바메이트(113; 0.69g, 1.71mmol)를 DMF-DMA(3.41㎖, 25.6mmol)에 용해시키고 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 추가 정제없이 사용하였다.
(( rel 4R,6R)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메틸 디메틸카바메이트, (( rel 4R,6S)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]메틸 디메틸카바메이트, (( rel 4R,6R)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트, 및 (( rel 4S,6R)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트( 116 , 117 , 118 , 119 )의 합성. 화합물 114 및 115 (이전 단계로부터 780㎎, 1.71mmol)을 EtOH(6㎖) 및 아세트산(0.25㎖) 중에 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.41㎖, 8.55mmol)을 적가하고 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 조 물질(600㎎)을 방법[1]을 사용한 HPLC로 정제하여 118 (16.8㎎), 119 (7.6㎎), 116 (49.4㎎), 및 117 (5.6㎎)을 수득하였다.
시스-(5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.74(d, 2H, J = 8.7㎐), 7.56(s, 1H), 7.44(d, 2H, J = 8.7㎐), 5.41(t, 1H1 J = 6.9㎐), 4.38(dd, 1H, J = 11.9㎐), 4.25-4.10(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.91(m, 1H), 2.60(d, 1H, J = 16.4㎐)1 2.29(d, 1H, J = 16.4㎐), 1.58(m, 1H1 J = 7.2㎐), 1.47(m, 1H1 J = 7.2㎐), 1.02(t, 3H, J = 7.2㎐); 427.1
시스-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3,-c]피리딘-6-일)메틸 디메틸카바메이트.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.74(d, 2H, J = 8.7㎐), 7.53(s, 1H), 7.41(d, 2H, J = 8.7㎐), 5.57(dd, 1H, J = 8.4㎐), 4.34(dd, 1H, J = 8.4㎐), 4.21(dd, 1H, J = 5.1Hz), 3.59(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.89(S1 3H), 2.82(dd, 1H1 J = 4.0㎐), 2.68(dd, 1H, J = 11.0㎐), 2.11(m, 1H, J = 7.0㎐), 1.87(m, 1H, J = 7.0㎐), 0.98(t, 3H, J = 7.0㎐); MS(m/z) 427.1(M+H)+.
트랜스-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메틸 디메틸카바메이트.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.67(d, 2H, J = 8.7㎐), 7.51(s, 1H), 7.37(d, 2H, J = 8.7㎐), 5.85(dd, 1H1 J = 8.4㎐), 4.32(dd, 1H, J = 8.4㎐), 4.19(dd, 1H, J = 5.1Hz), 3.63(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.84(dd, 1H, J = 5.0㎐), 2.70(dd, 1H, J = 10.0㎐)1 1.87(m, 2H, J = 7.0㎐), 0.85(t, 3H, J = 7.0㎐); MS(m/z) 427.1(M+H)+.
트랜스-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트.
1H-NMR(CDCl3) δ 7.77(s, 1H), 7.64(d, 2H, J = 8.7㎐), 7.34(d, 2H, J = 8.7㎐), 7.19(d, 1H, J = 7.1Hz), 6.49(br s, 1H), 5.33(d, 1H1 J = 7.1Hz), 3.40(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.96-2.79(m, 2H), 1.57(m, 2H, J = 7.2㎐), 0.86(t, 3H, J = 7.2㎐); MS(m/z) 427.0(M+H)+.
실시예 15
Figure 112008047107843-PCT00094
에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-5-((디메틸아미노)메틸렌)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 120 , 121 )의 합성. 에틸 1-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트( 109 ; 0.32g, 0.86mmol)를 DMF-DMA(1.71㎖, 12.8mmol)에 용해시키고 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 화합물 120 및 121 의 혼합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)~6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트( 122 )의 합성. 화합물 120 및 121 (352㎎, 0.82mmol)의 혼합물을 EtOH(3㎖) 및 아세트산(0.25㎖) 중에 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.20㎖, 4.11mmol)을 적가하고 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 조 물질을 HPLC로 정제하여 78㎎(28%)의 화합물 122 를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ 7.91(d, 2H, J = 8.4㎐), 7.63(s, 1H), 7.59(d, 2H, J = 8.4㎐), 5.75(s, 1H), 4.24(m, 4H), 2.65(d, 1H, J = 15㎐), 2.42(dd, 1H, J = 6.8㎐), 1.53(m, 1H), 1.32(t, 3H, J = 6.8㎐), 1.25(m, 1H), 0.90(t, 3H, J = 6.8㎐); MS(m/z) 398.0(M+H)+.
실시예 16
Figure 112008047107843-PCT00095
1-벤질-2,6-디에틸피페리딘-4-온( 123 )의 합성. 기계식 스터러, 환류 콘덴서, 온도계 및 첨가 퓨널을 구비한, 1L, 3-목 둥근바닥 플라스크에 물(150㎖) 중의 프로피온알데히드(25.3g, 0.4mol)의 용액을 첨가하고 교반하였다. 용액을 얼음-욕조에서 5℃까지 냉각시켰다. 용액을 벤질아민 히드로클로라이드(37.2g, 0.26mol)로 처리하고 30분 동안 5℃로 교반하였다. 고체 아세톤 디카르복시산 89 (31.6g, 0.2mol)을 5℃에서 첨가하고 난 다음 이어서 5분 이내에 물(60㎖) 중의 소디움 아세테이트(7.65g, 0.093mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하고 난 다음 실온까지 가온시키고 70시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(350㎖)를 첨가하고 고체 탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 혼합물의 pH를 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(300㎖)로 추출하였다. 취합된 추출액을 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖), 물(200㎖), 브라인(200㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시켜 갈색 액체(ca. 57g)를 수득하였다. 상기 액체를 CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, CH2Cl2(1L)로 세척하면서, 염기성 알루미나 플러그(ca. 3 x 2 in)를 통과시켜 여과하였다. 취합된 여과액을 증발시켜 밝은 오렌지색 액체로서 50.1g의 생성물 123 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
( rel 7R,9S)-8-벤질-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 및 ( rel 7R,9R)-8-벤질-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 124 , 125 )의 합성. 1-벤질-2,6-디에틸피페리딘-4-온( 123 ; 11.5g, 46.7mmol)을 톨루엔(400㎖)에 용해시키고, 기계식 스터러, 온도계, 딘-스탁 트랩 및 환류 콘덴서를 구비한, 3-목, 1L 둥근바닥 플라스크에 담았다. 용액을 무수 에틸렌 글리콜(13.5㎖, 240mmol) 및 p-톨루엔설폰산(9.0g, 53mmol)으로 처리하였다. 그 결과 얻어진 어두운 용액을 8시간 동안 환류시키고, 한편, 트랩을 수회 배수(drain)시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(500㎖)로 희석하고, 탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 9까지 중화시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(250㎖)로 추출하였다. 취합된 추출물을 브라인(250㎖)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 증발시켜 19g의 어두운 갈색 액체를 수득하였다. 이성질체 생성물을 EtOAc-헥산(1:9)으로 용리시키면서, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. 제일 먼저 용리된 화합물은 트랜스-N-벤질-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 125 )으로 확인되었고, 수율은 5.45g(40%)이었으며, 두번째로 용리된 화합물은 시스-N-벤질~7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 124 )으로 확인되었으며, 수율은 7.78g(57%)이었다.
실시예 17
Figure 112008047107843-PCT00096
( rel 7R,9S)-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 126 )의 합성. 시스-N-벤질-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 124 ; 9.1g, 31mmol)를 EtOH(50㎖)에 용해시켰다. 촉매(Pd/C 5%, 3.0g)를 첨가하고 슬러리를 주위 온도에서 6시간 동안, 수소 대기(60psi)하에서 격렬하게 교반하였다. 촉매를 셀리트에 통과시켜 여과함으로써 제거하였는데(1 x 1 in), 이때 EtOH(250㎖)로 헹구어주었다. 취합된 여과물을 증발시켜 건조하여 옅은 노란색 점성있는 액체로서, 6.1g(>99% 수율)의 생성물 126 을 수득하였는데, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
( rel 7R,9S)-8-(4-클로로페닐설포닐)-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 127 )의 합성. 시스-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 126 (2.48g, 12.5mmol)을 무수 피리딘(10㎖)에 용해시켰다. 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(8.3g, 39.3mmol)을 첨가하고 용액을 자석 스터러를 구비한, 20㎖ 유리 바이얼 내에 넣고, 질소하에서 밀봉하고 마이크로웨이프 반응기 내에서 150℃에서 10분간 조사하였다. 위에 기재한 것과 같이, 2개의 동일한 반응 생성물들을 취합하고, EtOAc(400㎖)로 희석하고, 물(2 x 200㎖), 0.2N 시트르산(2 x 200㎖), 물(200㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc-헥산(1:9) 혼합물로 용리시키는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2.16g(24%)의 생성물 127 을 수득하였다.
( rel 2S,6R)-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디에틸피페리딘-4-온( 128 )의 합성. 시스-8-(4-클로로페닐설포닐)-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.2g, 5.88mmol)을 THF(50㎖)에 용해시키고 농축된 HCl 수용액(8㎖)을 18시간 동안 주위 온도에서 처리하였다. EtOAc(250㎖)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 취합된 추출물을 물(100㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 상기 용액을 여과하고 증발시켜 고이자마자 고체화되는 유성 생성물을 수득하였는데,수득된 화합물 128 은 1.85g(95%)이었다.
실시예 18
Figure 112008047107843-PCT00097
( rel 7R,9R)-7,9-d?에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 129 )의 합성. 트랜스-H-벤질-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 125 ; 6.5g, 22mmol)을 EtOH(50㎖)에 용해시켰다. 촉매(Pd/C 5%, 2.4g)를 첨가하고 슬러리를 주위온도에서 6시간 동안 수소 대기(60psi) 하에서 격렬하게 교반하였다. EtOH(250㎖)로 헹구어 주면서, 셀리트(1 x 1 in)를 통과시켜 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 취합된 여과물을 증발시켜 건조하고 점성이 있는 옅은 노란색 액체로서 생성물, 4.4g(>99% 수율)의 화합물 129 를 수득하였는데, 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
( rel 7R,9R)-8-(4-클로로페닐설포닐)-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 130 )의 합성. 트랜스-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 129 ; 3.6g, 18mmol)을 무수 피리딘(15㎖)에 용해시켰다. 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(9.8g, 47mmol)를 첨가하고 용액을 자석 스터러를 구비한 20㎖ 유리 바이얼에 담고, 질소하에서 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃로 10분간 조사하였다. 생성물을 EtOAc(300㎖)로 희석하고, 물(2 x 200㎖), 0.2N 시트르산(2 x 200㎖), 물(200㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(200㎖)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발하고, 잔여물을, EtOAc-헥산(1:9) 혼합물로 용리시키는, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3.8g(57%)의 생성물 130 을 수득하였다.
( rel 2R,6R)-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디에틸피페리딘-4-온( 131 )의 합성. 트랜스-8-(4-클로로페닐설포닐)-7,9-디에틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸( 130 ; 3.7g, 10mmol)을 THF(80㎖)에 용해시키고 18시간 동안 주위 온도에서 HCl 포화 수용액(10㎖)을 처리하였다. EtOAc(250㎖)를 첨가하고, 유기층을 분리하고 EtOAc(100㎖)로 수성층을 추출하였다. 취합된 추출물을 물(100㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 증발시켜 고이자마자 고체화되는, 유성 생성물을 수득하였는데, 생성물의 수율은 2.55g(77%)이었다.
실시예 19
6-벤질-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 2-(페닐메틸)-4-피페리딘온을 사용하여 실시예 1의 화합물 55 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.61(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.28(m, 3H), 7.10(m, 2H), 4.86(d, J = 15.6㎐, 1H), 4.68(q, J = 6.5㎐, 1H), 4.25(d, J = 15.6㎐, 1H), 2.73(m, 4H), MS(m/z) 388.1(M+H)+.
실시예 20
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 3의 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-이소프로필-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1의 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 그런 다음 이 화합물을 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.40(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.34(s, 1H), 4.84(d, J = 16.6㎐, 1H), 4.19(d, J = 16.6㎐, 1H), 3.96(dd, J = 10.5, 6.0㎐, 1H), 2.85(d, J = 16.2㎐, 1H), 2.50(dd, J = 16.2, 6.0㎐, 1H), 1.70(m, 1H), 1.01(d, J = 6.6㎐, 3H), 0.95(d, J = 6.6㎐, 3H), MS(m/z) 340.0(M+H)+.
실시예 21
5-{4-클로로페닐설포닐)-6-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예의 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1의 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 그런 다음 이 화합물을 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.40(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.30(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.95(m, 2H), 5.61(d, J = 6.6㎐, 1H), 4.78(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.85(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.22(d, J = 16.5㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.5, 6.6㎐, 1H), MS(m/z) 392.0(M+H)+.
실시예 22
6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘. 벤질 2-(4-클로로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트( 67 )를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 및 51 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였는데, 상기 화합물은 그후 탈보호되고 실시예 7에서 화합물 84 에 대해 기재한 바와 같이 설포닐화되었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.71(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.37(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.12(d, J = 8.7㎐, 2H), 5.56(d, J = 6.6㎐, 1H), 4.74(d, J = 16.5㎐, 1H), 3.82(d, J = 15.90㎐, 1H), 3.18(d, J = 16.50㎐, 1H), 2.91(dd, J = 16.50, 6.6㎐, 1H), MS(m/z) 408.0,(M+H)+.
실시예 23
6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B). 벤질 2-(4-클로로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트( 67 )를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 및 51 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였는데, 상기 화합물은 그 후 탈보호되고 실시예 7에서 화합물 84 에 대해 기재한 바와 같이 설포닐화되었다. 방법[2]를 사용한 HPLC로 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.71(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.37(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.12(d, J = 8.7㎐, 2H), 5.56(d, J = 6.6㎐, 1H), 4.74(d, J = 16.5㎐, 1H), 3.82(d, J = 15.90㎐, 1H), 3.18(d, J = 16.50㎐, 1H), 2.91(dd, J = 16.50, 6.6㎐, 1H); MS(m/z) 408.0,(M+ H)+.
실시예 24
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피디린.
3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고, 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1에서 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.41(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.29(s, 1H), 6.76(d, J = 6.6㎐, 2H), 6.71-6.65(m, 1H), 5.56(d, J = 6.0㎐, 1H), 4.79(d, J = 16.5㎐, 1H), 3.92(d, J = 15.9㎐, 1H), 3.17(d, J = 16.5㎐, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 6.6㎐, 1H).
실시예 25
5-(5-클로로티오펜-2-일설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1에서 기재한 바와 같이 제조하였다. MS(m/z) 410.0,(M+H)+.
실시예 26
5-(4- 클로로페닐설포닐 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B). 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 그후 이 화합물을 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다. HPLC 방법[2]를 사용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, J = 6.0㎐, 2H), 7.41(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.29(s, 1H), 6.76(d, J = 6.0㎐, 2H). 6.72-6.65(m, 1H), 5.56(d, J = 6㎐, 1H), 4.79(d, J = 18.0㎐, 1H), 3.92(d, J = 15.0㎐, 1H), 3.17(d, J = 15.0㎐, 1H), 2.90(dd, J = 15.0, 6.0㎐, 1H) MS(m/z) 410.0,(M+H)+.
실시예 27
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3,5-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고, 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물로 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, J = 6.0㎐, 2H), 7.39(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.28(s, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 7.02(d, J = 9.0㎐, 1H), 6.96-6.90(m, 2H), 5.60(d, J = 6.0㎐, 1H), 4.79(d, J = 15.0㎐, 1H), 3.89(d, J = 15.0㎐, 1H), 3.22 <d, J = 15.0㎐, 1H), 2.92(dd, J = 18.0, 6.0㎐, 1H); MS(m/z) 392.0,(M+H)+.
실시예 28
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(4-플루오로페닐)-4,5,6J-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B). 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다. HPLC 방법[2]를 사용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.40(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.30(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.95(m, 2H), 5.61(d, J = 6.6㎐, 1H), 4.78(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.85(d, J = 16.2㎐, 1H), 3.22(d, J = 16.5㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.5, 6.6㎐, 1H); MS(m/z) 392.0(M+H)+.
실시예 29
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-이소프로필-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다. HPLC 방법[2]를 사용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.41(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.34(s, 1H), 4.84(d, J = 16.6㎐, 1H), 4.19(d, J = 16.6㎐, 1H), 3.96(dd, J = 10.5, 6.0㎐, 1H), 2.85(d, J = 16.2㎐, 1H), 2.50(dd, J = 16.2, 6.0㎐, 1H), 1.70(m, 1H), 1.01(d, J = 6.6㎐, 3H), 0.95(d, J = 6.6㎐, 3H); MS(m/z) 436.1(M+H)+.
실시예 30
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B).
이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-이소프로필-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다. HPLC 방법[2]를 사용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.72(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.40(d, J = 9.0㎐, 2H), 7.34(s, 1H), 4.84(d, J = 16.6㎐, 1H), 4.19(d, J = 16.6㎐, 1H), 3.96(dd, J = 10.5, 6.0㎐, 1H), 2.85(d, J = 16.2㎐, 1H), 2.50(dd, J = 16.2, 6.0㎐, 1H), 1.70(m, 1H), 1.01(d, J = 6.6㎐, 3H), 0.95(d, J = 6.6㎐, 3H); MS(m/z) 436.1(M+H)+.
실시예 31
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3-플루오로페닐)4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B). (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 3에서 화합물 67 에 대해 기재한 바와 같이 제조한, 벤질 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 포밀화시키고 실시예 1에서 화합물 50 에 대해 기재한 바와 같이 히드라진 수화물을 처리하여 벤질 6-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 이후 탈보호시키고 실시예 1의 화합물 52 에 대해 기재한 바와 같이 4-클로로페닐설포닐 클로라이드를 처리하고 나서 뒤이어 NaOH를 처리하였다. HPLC 방법[2]를 사용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.39(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.02(d, J = 7.8㎐, 1H), 6.95-6.89(m, 2H), 5.59(d, J = 6.3㎐, 1H), 4.78(d, J = 15.9㎐, 1H), 3.88(d, J = 15.9㎐, 1H), 3.21(d, J = 16.5㎐, 1H), 2.92(dd, J = 16.8, 6.6㎐, 1H); MS(m/z) 392.1(M+H)+.
실시예 32
시스-6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
화합물 85 를 사용하여 실시예 7에서 화합물 88 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.19(s, 4H), 7.11(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.05(d, J = 8.4㎐, 2H), 5.30(t, J = 7.5㎐, 1H), 4.84(dd, J = 10.5, 3.9㎐, 1H), 3.63(dd, J = 15.5, 10.5㎐, 1H), 3.05(dd, J = 15.5, 3.9㎐, 1H), 2.01(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.06(t, J = 7.2㎐, 3H); MS(m/z) 436.0(M+H)+.
실시예 33
트랜스 -5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘.
트랜스-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 94 )을 실시예 4에서 화합물 71 에 대해 기재한 바와 같이 DMF-DMA를 처리하고 나서 뒤이어 히드라진 수화물을 처리하여 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 7.81-7.79(m, 2H), 7.62(m, 3H), 5.38(q, J = 7.1Hz, 1H), 4.20-4.13,(m, 1H), 2.78(dd, J = 16.2, 4.4㎐, 1H), 2.56-2.48(m,1H), 1.54-1.47(m, 6H); MS(m/z) 326.0(M+H)+.
실시예 34
시스 -5-(4-클로로페닐설폰yI)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-cl피리딘.
시스-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-온( 92 )을 실시예 4에서 화합물 71 에 대해 기재한 바와 같이 DMF-DMA를 처리하고 나서 뒤이어 히드라진 수화물을 처리하여 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 7.88-7.79(m, 2H), 7.58-7.50(m, 3H), 5.36(q, J = 6.6㎐, 1H), 2.76(dd, J = 15.9, 4.4㎐, 1H), 2.53-2.48(m, 1H), 1.53-1.47(m, 6H); MS(m/z) 436.0(M+H)+.
실시예 35
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
피리딘-3-카르복스알데히드를 사용하여 실시예 4에 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 8.93(S1 1H), 8.68-8.56(m, 4H, 8.38-8.35(m, 1H), 8.15(m, 1H), 7.99-7.98(m, 1H), 7.86-7.75(m, 4H), 7.55-7.51(m, 5H), 7.40-7.30(m, 2H), 6.56(s, 0.5H), 5.86-5.83(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.58-2.42(m, 1.5H); MS(m/z) 375.0(M+H)+.
실시예 36
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
피리딘-4-카르복스알데히드를 사용하여 실시예 4에 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 8.44(bs, 3H), 7.88(d, J = 8.5㎐, 2H), 7.53(d, J = 8.5㎐, 2H), 7.36-7.30(m, 3H), 5.71(d, J = 6.0㎐, 1H), 3.94(d, 16.3㎐, 1H), 2.88(dd, J = 16.6, 6.3㎐, 1H), 2.25(d, J = 21.0㎐, 1H); MS(m/z) 375.0(M+H)+.
실시예 37
시스 -5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
화합물 128 을 사용하여 실시예 15에서 화합물 122 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) 69.05(bs, 1H), 7.70(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, J = 8.1Hz, 2H), 4.97(t, J = 7.5㎐, 1H), 4.18(dd, J = 6.9, 14.3㎐, 1H), 2.55(d, J = 15.9㎐, 1H), 2.27(dd, J = 6.6, 16.5㎐, 1H), 1.93(sept, J = 7.5㎐, 1H), 1.78(sept, J = 6.9㎐, 1H), 1.58(sept, J = 7.5㎐, 1H), 1.44(sept, J = 6.9㎐, 1H), 1.18(t, J = 6.9㎐, 3H), 0.97(t, J = 7.5㎐, 3H); MS(m/z) 354.0(M+H)+.
실시예 38
시스 -5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B).
화합물 128 을 사용하여 실시예 15에서 화합물 122 에 대해 기재한 바와 같이 제조하고 나서 뒤이어 방법[2]를 이용하여 HPLC로 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.05(bs, 1H), 7.70(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, J = 8.1Hz, 2H), 4.97(t, J = 7.5㎐, 1H), 4.18(dd, J = 6.9, 14.3㎐, 1H), 2.55(d, J = 15.9㎐, 1H), 2.27(dd, J = 6.6, 16.5㎐, 1H), 1.93(sept, J = 7.5㎐, 1H), 1.78(sept, J = 6.9㎐, 1H), 1.58(sept, J = 7.5㎐, 1H), 1.44(sept, J = 6.9㎐, 1H), 1.18(t, J = 6.9㎐, 3H), 0.97(t, J = 7.5㎐, 3H); MS(m/z) 354.0(M+H)+.
실시예 39
트랜스 -5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
화합물 131 을 사용하여 실시예 15에서 화합물 122 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDC13) δ 7.66(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.34-7.30(m, 3H), 5.11(t, J = 7.5㎐, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 2.63(dd, J = 3.9, 15.9㎐, 1H), 2.40(dd, J = 11.4, 15.9㎐, 1H), 2.22(sept, J = 7.2㎐, 1H), 1.85-1.65(m, 3H), 1.02-0.97(m, 6H); MS(m/z) 354.0(M+H)+.
실시예 40
5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온.
5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘에 대한 CrO3/H5IO6 산화반응으로 제조하였다. 야마자키의 문헌 참조(Yamazaki, S. Org. Lett. 1999, 1(13), 2129).
1H NMR(CDCl3) δ 8.04(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.99(s, 1H), 7.49(s, J = 8.3㎐, 2H), 5.02-4.94(m, 1H), 3.20(dd, J = 5.7, 13.5㎐, 1H), 3.09(dd, J = 1.5, 16.5㎐, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.66-1.54(m, 1H), 0.96(t, J = 7.8㎐, 3H); MS(m/z) 340.0(M+H)+.
실시예 41
(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올.
실시예 14에서 화합물 110 에 대해 기재한 바와 같이 에스테르 100 에 대한 환원반응으로 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.82(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.48-7.45(m, 3H), 5.10(t, J = 6.6㎐, 1H), 4.14(dd, J = 15.0, 5.7㎐, 1H), 3.75-3.59(m, 2H), 3.49-3.35(m, 1H), 2.52(dd, J = 16.2, 3.9㎐, 1H), 2.43-2.32(m, 1H), 2.15(s, 1H), MS(m/z) 328.0(M+H)+.
실시예 42
트랜스 -5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(거울상이성질체 A 및 B)
화합물 131 을 사용하여 실시예 15에서 화합물 122 에 대해 기재한 바와 같이 제조하고 나서 뒤이어 방법[2]를 이용하여 HPLC로 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.66(d, J = 8.7㎐, 2H), 7.34-7.30(m, 3H), 5.11(t, J = 7.5㎐, 1H), 3.51- 3.44(m, 1H), 2.63(dd, J = 3.9, 15.9㎐, 1H), 2.40(dd, J = 11.4, 15.9㎐, 1H), 2.22(sept, J = 7.2㎐, 1H), 1.85-1.65(m, 3H), 1.02-0.97(m, 6H); MS(m/z) 354.0(M+H)+.
실시예 43
시스 -디에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디카르복실레이트.
시스-4-옥소-2,6-피페리딘디카르복시산 디메틸 에스테르에 대한 설포닐화(Hermann, K.; Dreiding, A. S. Helvetica Chimica Acta 1976, 59(2), 626-42)후 뒤이어 실시예 1에서 제시한 바와 같이 포밀화 및 피라졸 형성으로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.90(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.61(s, 1H), 7.49(d, J = 9.0㎐, 2H), 5.87(s, 1H), 5.01(d, J = 6.6㎐, 1H), 3.68(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.18(d, J = 16.2㎐, 1H), 2.89(dd, J = 6.6, 16.2㎐, 1H); MS(m/z) 413.9(M+H)+.
실시예 44
시스 -(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디일)디메탄올.
실시예 14에서 제시한 바와 같이 LiBH4를 사용한 시스-디에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디카르복실레이트의 환원반응으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO) δ 12.49(bs, 1H), 7.81(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.61(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48(bs, 1H), 5.12(t, J = 5.0㎐, 1H), 5.10(bs, 1H), 4.98-4.79(m, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.21-3.10(m, 3H), 2.72(d, J = 16.3㎐, 1H), 2.15(dd, J = 5.9, 16.1Hz, 1H); MS(m/z) 358.1(M+H)+.
실시예 45
(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트.
실시예 14에서 화합물 111 에 대해 기재한 것과 같이 (5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄올에 디메틸카바밀 클로라이드를 처리하여 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 7.80(d, 2H, J = 8.8㎐), 7.57(s, 1H), 7.50(d, 2H1 J = 8.8㎐), 5.41(dd, 1H, J = 4.6, 8.8㎐), 4.29-4.13(m, 3H), 3.50(m, 1H), 2.93(s, 6H), 2.99(s, 3H), 2.56(dd, 1H, J = 4.6, 16.3㎐ ), 2.32(m, 1H); MS(m/z) 399.1(M+H)+.
실시예 46
시스-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온(거울상이성질체 A 및 B)
실시예 2에 기재한 바와 같이 제조하고 나서 뒤이어 HPLC 방법[2]를 이용하여 거울상이성질체들을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.58(d, J = 7.5㎐, 2H), 7.54(s, 1H), 7.25(d, J = 8.2㎐, 2H), 5.09(t, J = 7.5㎐, 1H), 4.50(dd, J = 6.6, 9.9㎐, 1H), 2.11-1.75(m, 4H), 1.27-1.15(m, 6H); MS(m/z) 368.0(M+H)+.
실시예 47
시스-4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘.
피리딘-2-설포닐 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 화합물 126 을 설포닐화시킨 후 뒤이어 실시예 17에 제시한 바와 같이 탈보호시킴으로써 제조된, 2,6-디에틸-1-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-4-온에 DMF-DMA를 처리하고 실시예 15에 제시한 바와 같이 히드라진 수화물을 사용하여 피라졸을 형성시킴으로써 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 8.52(d, J = 8.5㎐, 1H), 7.96(d, J = 7.7㎐, 1H), 7.82(t, J = 7.8㎐, 1H), 7.40-7.36(m, 2H), 4.96(t, J = 7.1Hz, 1H), 4.45-4.42(m, 1H), 2.55-2.54(m, 2H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.51-1.42(m, 1H), 1.17(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.01(t, J = 7.1Hz, 3H); MS(m/z) 321.1(M+H)+.
실시예 48
시스 -4,6-디에틸-5-(4-플루오로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘. 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 126을 설포닐화시킨 후 뒤이어 실시예 17에 제시한 바와 같이 탈보호시킴으로써 제조된, 2,6-디에틸-1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-온에 DMF-DMA를 처리하고 실시예 15에 제시한 바와 같이 히드라진 수화물을 사용하여 피라졸을 형성시킴으로써 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 7.81-7.76(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.12-7.06(m, 2H), 4.98(t, J = 6.3㎐, 1H), 4.21-4.09(m, 1H), 2.51(d, J = 18.0㎐, 1H), 2.16(m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.64-1.62(m, 1H), 1.47-1.42(m, 1H), 1.21(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00(t, J= 7.1Hz, 3H) MS(m/z) 338.1(M+H)+.
실시예 49
2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피디린-6-일)티아졸.
2-티아졸카르복스알데히드를 사용하여 실시예 4에서 화합물 75 및 76 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.54(d, J = 2.4㎐, 1H), 7.45(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.27(S, 1H), 5.93(d, J = 6.3㎐, 2H), 4.89(d, J = 15.6㎐, 1H), 4.20(d, J = 15.9㎐, 1H), 3.71(d, J = 16.8㎐, 1H), 3.19-3.11(m, 1H); MS(m/z) 381.0(M+H)+.
실시예 50
2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)티아졸.
2-티아졸카르복스알데히드를 사용하여 실시예 4에서 화합물 73 및 74 에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.80-7.75(m, 3H), 7.69(d, J = 3.3㎐, 1H), 7.43(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.31(d, J = 3.3㎐, 1H), 6.54(s, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.49-3.39(m, 1H), 2.80(s, 2H); MS(m/z) 381.0(M+H)+.
생물학적 실시예
감마 세크레타제의 선택적 억제자에 관한 Notch 신호절단 검정(Notch signaling assay).
한데 모아진 증거들은, 프리세닐린 소단위체를 포함하는, 감마 세크레타제 복합체가 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 및 Notch 패밀리에 속하는 단백질들의 막내 절단을 매개한다는 것을 보여준다[De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele,g.guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven(1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al.(1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A.griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan(2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notch 1." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner(2000). "Presenilin are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). Cleavage of APP by gamma-secretase leads to beta-amyloid synthesis. Cleavage of Notch1 by gamma-secretase results in release of the Notch intracellular domain(NICD), which translocates to the nucleus and activatesgene expression(Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel(1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye(1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad SCi U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger and R. Kopan(1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6]. 특히, Notch 신호전달은 초파리(Drosophila) 전사 인자 Hes(hairy-enhancer of spilit)의 포유동물 상동체(homolog)의 전사를 활성화시킨다. Hes1의 전사 활성화는 핵내에서 NICD에 의한 결합 즉시 CBF1/RBPJk의 억제해제(derepression)에 의해 매개된다. 이러한 사실은 Notch 신호전달에 대한 리포터 유전자 검정의 개발에 이용되어 왔다[Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M.g. Peterson and S. D. Hayward(1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressedgenes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux(1996). "Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7].
감마 세크레타제 억제자는 NICD 형성을 방해하고, Notch 신호전달을 억제하는 것으로 확인되었다[De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al.(1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22]. 발달과정 및 성체 둘 모두에서 세포 운명 결정, 및 조직 분화에서의 Notch 신호전달의 중요성으로 인하여, 감마 세크레타제 억제자에 의한 Notch 신호전달의 억제는 이들의 치료학적 유용성에서 제한적인 인자인 것으로 간주되고 있다. 선택적인 감마 세크레타제 억제자를 밝혀내기 위해, 본 발명자들은 하기 문헌에 소개된 바와 같이 로스 앤젤레스 캘리포니아 대학(UCLA)에 재직중인 게리 바인마스터(Gerry Weinmaster) 박사가 제공한 구성적으로 활성화된 래트 Notch 작제물(constitutively active rat Notchi construct)(ZEDN1)을 사용한 Notch 신호전달 검정에 기반한 리포터 유전자를 채용하였다[Shawber, C, D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward andg. Weinmaster(1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development 122(12): 3765-73 in combination with the CBF1 repressible Luciferase reportergene 4xwtCBF1Luc(Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M.g. Peterson and S. D. Hayward(1996). "Truncated mammalian Motch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).
4xwtCBF1 루시퍼라제가 NotchδE(ZEDN1)와 같이 코트랜스펙션(co-transfection)될 때, NotchδE에 대한 감마-세크레타제 절단은, 핵으로 전위(transloaction)되고 CBF1 매개 전사 억제를 억제해제시키는, 세포내 Notch 도메인(NICD)을 방출시키는데, 이는 루시퍼라제 리포터 유전자의 전사를 유도한다. 루시퍼라제 활성은 시판되고 있는 키트를 사용하여 세포 추출물에서 손쉽게 검정된다. 리포터유전자의 활성은 NotchδE에 대한 감마 세트레타제 절단과 직접적으로 관련되어 있고, 그러한 것으로서, 루시퍼라제 활성의 감소는 NotchδE의 감마 세크레타제 절단의 억제에 대한 간편한 측정법을 제공한다. 293sw 세포에서 Notch 신호전달의 억제 대 베타-아밀로이드 생성 억제에 관한 화합물의 IC50 값 비교가 최소의 Notch 신호전달 억제와 함께 유력한 베타-아밀로이드 합성 억제를 요망되는 특성으로 갖는 화합물을 선별하기 위하여 이용된다.
화합물 2a는 100 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 화합물 7a는 50 nM 이하의 IC50 값을 갖는다. 화합물 1a, 3a, 4a, 5a, 및 6a는 25 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
감마-세크레타제 검정
AB40 부위에서 APP 기질(MBP-C125 Swe 융합 단백질)의 특이적인 단백질가수분해 절단을 측정하기 위해 감마-세크레타제 APP 효소 검정을 디자인하였다. 당해 검정은, 감마-세크레타제 효소 제조물로서, 부분적으로 정제된 IMR-32 세포막 추출물을 사용하였고, 기질로서, APP(MBP-C125swe)의 스웨덴 변이체의 C-말단 125개 아미노산을 포함하는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 당해 검정은 네오-에피토프 AB40 부위에 특이적인 고정된 항체로 포획된 절단 생성물을 생성시키는 효소 반응과 함께 개시되는 2 단계를 포함한다. 포획된 절단 생성물을 이후 AB(17-28)에 특이적인 비오티닐화된 리포터 항체를 이용한 샌드위치 ELISA 검정으로 검출하였다. 절단 생성물의 양에 비례하는 형광 신호를 생성시키게 될 스트렙트아비딘이 연결된 알카리 포스파타제를 이후 첨가하였다. 당해 검정은 감마-세크레타제의 작은 분자 억제자를 발견하기 위해 사용되었다.
실험재료 및 실험방법:
간단히 요약하면, 149㎎/㎖의 BIGCHAP 계면활성제 용액을 42℃에서 물과 함께 제조하고 그런 다음 동일한 온도에서 30분 동안 순환시켰다. 상기 데워진 BigCHAPS(N,N-비스(3-D-글루콘아미도프로필)콜아미드) 계면활성제 용액을 사용하여 시그마 사(Sigma, St. Louis, Mo.)로부터의 뇌 추출물 유형-V(Brain Extract Type-V)(최소 40%의 포스파티딜에탄올아민을 함유하는 지질)를 용해시켜 8㎎/㎖의 농도가 되게 하였다. 8㎎/㎖로 BigCHAPS 및 지질을 포함하는 상기 용액을 이후 미리 데워진 헤페스(Hepes) 및 염화나트륨 용액으로 0.53㎎/㎖ 지질이 되게 희석하였다. 헤페스 완충액, 염화나트륨, BigCHAPS 계면활성제 및 지질을 포함하는 상기 최종 용액을 사용하여 감마-세크레타제(25 유닛) 및 MBP-C125 기질(0.05㎎/㎖) 둘 모두에 대한 실험 용액(working solutions)을 제조하였다.
감마-세크레타제를 이후 96-웰 마이크로티터 플레이터에 첨가하고 난 다음, 37℃에서 30분 동안 다양한 농도의 억제자와 함께 인큐베이션하였다. MBPC125 기질을 이후 첨가하여 반응이 개시되도록 하였는데, 상기 반응은 37℃에서 2시간 동안 진행된다. 반응물을 최종 농도 0.1%까지 SDS를 첨가하여 켄칭하고 난 다음, 100㎕의 반응 혼합물을 포획 ELISA 플레이트에 옮기고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 절단 생성물에 대한 검출을 표준 샌드위치 ELISA 검정을 이용하여 수행하고, 6점 표준 곡선을 이용하여 정량하였다.
결과
위에 기재한 대로 시험하였을 때, 하기 화합물들은, 300nM-150nM(A), 15OnM-50 nM(B), 또는 5OnM(C) 미만의 IC50과 함께 억제를 나타내었다.
Figure 112008047107843-PCT00098
Figure 112008047107843-PCT00099
Figure 112008047107843-PCT00100
Figure 112008047107843-PCT00101
Figure 112008047107843-PCT00102
Figure 112008047107843-PCT00103
본 발명 및 본 발명을 구현 및 사용하는 방식 및 방법은, 이제 당업계에 속한 임의의 사람이 상기 본 발명 및 방식 및 방법을 구현하고 사용할 수 있을 정도로 완전하고, 명확하고, 간결하고 정확한 용어로 기재된다. 상기 설명은 본 발명의 바람직한 구체예에 대해 기재한 것이며 특허청구범위에 기재된 것과 같은 본 발명의 정신 또는 영역으로부터 벗어남이 없이 그 안에서 변형이 이루어질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 본 발명으로 간주되는 발명 주제를 특별히 지적하고 명백하게 청구하기 위해, 하기 청구항들은 상술한 바를 포함한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 호변이성질체, 또는 상기 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00104
    상기 식에서
    A-고리가 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인데, 각각의 고리가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, CN, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, C0-C3 알킬-C(O)OR', 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 -SO2-NR'R"로 치환되거나 비치환되며,
    여기서 각각의 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나 R' 및 R"이 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S와 같은 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 아니하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;
    B-고리가 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리인데, 각각의 고리가 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -S(O)0-2R', 히드록실, 히드록시알킬, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -CO2R', -C(O)알킬OC(O)R', -C(O)NR'R", 옥소, CN, 또는 C0-C1 알킬아릴인 기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 상기 아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, -C(O)OR', C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, NO2, 아릴옥시, -S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -C(O)NR'R", -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 및 -SO2NR'R" 중으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개 기로 치환되거나 비치환되며;
    R1, R1a, R2, 및 R2a가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐(여기서 상기 알케닐 기가 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨); C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴C1-C6 알킬, 헤테로아릴, -CO2R', CONR'R", C1-C6 할로알킬(여기서 상기 할로알킬 기가 C1-C4 알콕시로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 할로알콕시알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C2-C6 알카노일, 아릴옥시C1-C6 알킬, 헤테로아릴옥시 C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", 히드록실, 또는 -C0-C5 알킬-OC(O)-헤테로시클로알킬이며(여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C6 알카노일, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환됨);
    R3, 및 R3a가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고,
    R1 및 R1a, 또는 R2 및 R2a, 또는 R3 및 R3a가 결합되어 =O 또는 =N-OR을 형성하거나(여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, 아릴(예컨대, 페닐) 또는 아릴알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸)임);
    R1 및 R1a, 또는 R2 및 R2a, 또는 R3이고 R3a는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하거나(여기서, 상기 탄소 중 하나는 N, O 또는 S에서 선택된 헤테로원자로 대체되거나 비대체되며, 상기 고리가 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있음);
    R1 및 R3가 이중 결합을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 B-고리가 피라졸일, 이미다졸일, 피롤릴, 트리아졸, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸일, 인돌일, 피리미딜, 또는 피리딜인데, 상기 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 또는 C0-C1 알킬 페닐인 기로 치환되거나 비치환되며, 상기 기는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C8 알카노일, -NR'R", -CO2R', -CONR'R", CN 또는 NO2인 1 내지 5개 기로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 C1-C6 알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C6 알킬, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 피리미딜, -CO2R', -CONR'R', C1-C6 할로알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페닐옥시C1-C6 알킬, 나프틸옥시C1-C6 알킬, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C0-C6 알킬-OC(O)NR'R", -C0-C6 알킬-NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐인데, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, C1-C6 알카노일, -C(O)NR'R", -NR'R", -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R", 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00105
    상기 식에서,
    R12가 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 또는 CN이고;
    R13이 H, 할로겐, -CO2-(C1-C6 알킬)로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN, 아릴옥시, 이소시아네이토, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 또는 페닐이거나;
    R14이 H, C1-C4 알킬, -SO2-NR'R", 또는 할로겐이거나(여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며);
    R13 및 R14 및 이들이 부착된 탄소가 벤조 고리를 형성하거나;
    R10 및 R11이, 각각의 출현시(each occurrence), 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나(여기서 상기 알킬은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환됨);
    R10, R14, 및 이들이 부착된 탄소가 벤조 고리를 형성한다.
  5. 제 4항에 있어서, B-고리가 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00106
    또는
    Figure 112008047107843-PCT00107
    ,
    여기서, R20은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
  6. 제 4항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬알킬, 페닐, 비페닐, 페닐C1-C3 알킬(예컨대, 벤질 또는 페닐에틸), 페닐옥시C1-C6 알킬, 또는 나프틸옥시C1-C6 알킬이고(여기서, 각각의 아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 1, 2, 3, 4, 또는 5개 기로 치환되거나 비치환됨);
    R1a, R2a, R3 및 R3a가 H임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 5항에 있어서, R2 및 R2a가 결합하여 옥소를 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00108
    .
  9. 제 8항에 있어서, 상기 B-고리가 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00109
    또는
    Figure 112008047107843-PCT00110
    ,
    여기서 R30은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C4 알킬티오, 할로, CF3, 또는 페닐이다.
  10. 제 9항에 있어서, R1이 피리딜, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜옥시 C1-C6 알킬, 벤조푸라닐옥시 C1-C6 알킬, 벤조티에닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴놀리닐옥시 C1-C6 알킬, 이소퀴놀리닐옥시 C1-C8 알킬, 퀴녹살리닐옥시 C1-C6 알킬, 퀴나졸리닐옥시 C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-OC(O) NR'R", -C1-C6 알킬-OC(O)-피페리디닐, -C1- C6 알킬-OC(O)-피롤리디닐, 또는 -C1-C6 알킬-OC(O)-몰포리닐이고(여기서 각각의 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알콕시, -C(O)NR'R", -NR'R", 히드록실, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 티아졸일, 피리딜, N-메틸 피라졸일, N-벤질 피라졸일, 옥사디아졸일, 옥사졸일, 또는 이미다졸일인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환됨);
    R13, R2a, R3, 및 R3a가 H임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 10항에 있어서, R2가 피리딜, 피리미딜, -CO2-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-OC(O)NR'R", 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 또는 이미다졸일이고, R1이 H, 메틸, 또는 에틸이며;
    여기서 R' 및 R"이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개 기로 치환되거나 비치환된 피리딜임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  13. 제 10항에 있어서, 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개 기로 치환되거나 비치환된 티에닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00111
    상기 식에서,
    헤테로시클로알킬 기가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, 아릴알일옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"으로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염(여기서 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임).
  15. 제 14항에 있어서, R1이 -CO2R', -CONR'R", C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 히드 록시알킬이고; R1a, R2a, Ra, 및 R3a는 H임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬 기가 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리닐 S,S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 또는 이미다졸리디닐인데, 여기서 상기 각각은 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖능 화합물 또는 염:
    Figure 112008047107843-PCT00112
    상기 식에서 시클로알킬 기가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 페닐옥시, 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, 또는 -SO2-NR'R"로 치환되거나 비치환되며, 여기서, 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  18. 치료가 요구되는 환자에게 제 1항의 화합물 또는 염을 치료학적으로 유효량 으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 방법.
  19. 제 1항의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매, 애주번트, 부형제, 담체, 결합제(binder) 또는 붕괴제(disintegrant)를 포함하는 조성물.
  20. 제 1항에 따른 하기 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체, 상기 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    시스-(5-(4-클로로페닐설포닐-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-5,6-디히드로-1H-피라졸[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4-(피리미딘-5-일)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4(5H)-온;
    4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드 로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-메틸-4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    (4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-메틸-4-{피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-시클로프로필-4-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-플루오로페닐설포닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    4,6-디메틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(1,1-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(디플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    1,1'-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피 리딘-4,6-디일)디에탄온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2-디플루오로비닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(디플루오로(메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스((트리플루오로메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5'-(4-클로로페닐설포닐)-1',5',6',7'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]피리딘];
    6-메틸-4-(피리미딘-5-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    6-메틸-4-(피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로- 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    6-메틸-4-(피리딘-4-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘~7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온 O-메틸 옥심;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-아민;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-아민;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-ol;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-7-플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-7,7-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-메틸-4-(티아졸-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    4-(1H-이미다졸-5-일)-6-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    4-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히 드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-벤질-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(3,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-(4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐설포닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테 트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-(4-클로로페닐])-5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로-벤젠설포닐)-4-피리미딘-5-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트;
    에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복실레이트;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 4(5H)-온;
    (5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    디에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4,6-디카르복실레이트;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4l3-c]피리딘-4,6-디일)디메탄올;
    (5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7(4H)-온;
    (5-(4-클로로페닐설포닐)-1-(디메틸카바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
    4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4,6-디에틸-5,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 -7(4H)-온 옥심;
    에틸 5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실레이트;
    4,6-디에틸-5-(4-플루오로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메틸 디메틸카바메이트;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메틸 디메틸카바메이트;
    2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)티아졸;
    2-(5-(4-클로로페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)티아졸;
    5-(4-클로로페닐설포닐)-4-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)메탄올;
    4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4,6-디에틸-5-(피리딘-2-일설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4,6-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-5,6-디히드로-2H-피라졸로[ 4,3-c]피리딘-7(4H)-온.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2653506A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos Nv. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
JP2010528036A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド γセクレターゼの阻害剤としてのピラゾロピロリジン
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2756064A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of fused, tricyclic sulfonamides
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104059063A (zh) * 2014-04-03 2014-09-24 丽水绿氟科技有限公司 7,7-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL319758A1 (en) * 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
ATE480539T1 (de) * 2000-08-10 2010-09-15 Pfizer Italia Srl Bizyklische pyrazole wirksam als kinase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2319879T3 (es) * 2001-10-09 2009-05-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la sintesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso medico de las mismas.
WO2004060892A1 (ja) 2002-12-27 2004-07-22 Japan Tobacco Inc. 縮合ｎ含有ヘテロ環化合物及びその医薬用途
CA2567343A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
US20060089378A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 Mingde Xia Tetrahydro-pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators
DE102005002500A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
JP2008534496A (ja) * 2005-03-22 2008-08-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ＣＢ１’受容体リガンドとしての新規なテトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体
DE102005016170A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Grünenthal GmbH 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP2009506988A (ja) * 2005-08-19 2009-02-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ガンマセクレターゼの架橋ｎ−環状スルホンアミド阻害剤

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