KR20080072719A - 약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 복합백신 - Google Patents

약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 복합백신 Download PDF

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제프리 피 니텔
크누트 엘버스
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크레이그 존스
악셀 리쉐브스키
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Abstract

본 발명은 BVDV에 의해 발생하는 감염의 예방 및 치료를 위한 약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV) 및 BVDV 이외의 미생물 감염의 예방 및 치료를 위한 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함하는, 소의 미생물 감염의 예방 및 치료용 복합 백신에 관한 것이다.
소 바이러스성 설사 바이러스, 복합 백신, 페스티바이러스, Erns, Npro

Description

약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 복합 백신{Combination vaccine comprising an attenuated bovine viral diarrhea virus}
본 발명은 동물 보건 분야에 관한 것으로서, 특히 약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV; Bovine Viral Diarrhea Virus), 및 감염원에 의해 발생하는 소의 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함하는 복합 백신에 관한 것이다.
소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV) 1형 (BVDV-1) 및 2형 (BVDV-2)은 소에서 소 바이러스성 설사 (BVD) 및 점막병 (MD; Mucosal Disease)을 일으킨다[참조: Baker, 1987; Moennig and Plagemann, 1992; Thiel et al., 1996]. BVDV는 게놈 서열 수준에서의 유의적인 차이에 따라 2개의 종으로 분류되고[참조: Heinz et al., 2000], 이는 제한된 교차 중화 항체 반응으로부터도 명백하다[참조: Ridpath et al. 1994]. BVDV, 및 페스티바이러스(pestivirus) 과 중의 임의의 다른 바이러스의 바이러스 단백질은 NH2-Npro-C-Erns-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH 의 순서로 폴리단백질로 배열되어 있다[참조: Lindenbach and Rice, 2001]. 단백질 C (= 코어(core)- 또는 캡시드단백질(capsidprotein)) 및 당단백질 Erns, E1 및 E2는 BVDV의 구조적 구성요소를 나타낸다. Erns 및 E2는 항체 중화에 대한 표적인 것으로 밝혀졌다[참조: Donis et al., 1988; Paton et al., 1992; van Rijn et al., 1993; Weiland et al., 1990,1992]. Erns는 통상적인 막 앵커(membrane anchor)가 없고, 감염된 세포로부터 상당한 양으로 분비되며; 이 단백질은 RNase 활성을 나타내는 것으로 보고되었다[참조: Hulst et al., 1994; Schneider et al., 1993; Windisch et al., 1996]. 바이러스 생활사에 대한 상기 효소 활성의 기능은 현재 알려져 있지 않다. 효소 활성은 페스티바이러스 Erns와 식물 및 진균 기원의 다른 공지된 RNase 간에 보존된 2개의 아미노산 서열의 존재에 따라 달라진다. 이러한 보존된 2개의 서열은 모두 히스티딘 잔기를 함유한다[참조: Schneider et al., 1993]. 각각의 상기 잔기를 돼지 콜레라 바이러스 (CSFV; Classical Swine Fever Virus) 백신 주(strain)의 Erns 단백질에서 리신으로 치환시킨 결과, RNase 활성이 파괴되었다[참조: Hulst et al., 1998]. 이러한 돌연변이를 CSFV 백신 주의 게놈 속으로 도입시킨 결과, 바이러스의 생존성 또는 성장 특성은 영향을 받지 않았지만, 세포변성(cytopathogenic) 표현형을 나타내는 바이러스가 생겨났다[참조: Hulst et al., 1998]. 유사하게, 마이어스(Meyers) 등은 병독성 CSFV 주 Alfort/Tubingen의 RNase 음성 변이체가 충분히 생존가능하다는 것을 밝혀내었다. 하지만, 각각의 바이러스 돌연변이체는 세포변성 표현형을 보이지 않았다[참조: Meyers et al., 1999].
Npro는 페스티바이러스 RNA 내의 긴 개방 판독 프레임(open reading frame)에 의해 암호화되는 제1의 단백질을 나타낸다. Npro는, 프로테아제 활성을 갖고 있고 아마도 해독 동안에 이미 발생기의(nascent) 폴리단백질 자신을 절단시키는 비-구조적 단백질을 나타낸다[참조: Stark et al., 1993; Wiskerchen et al., 1991]. Npro는 바이러스 복제에 필수적이지 않은[참조: Tratschin et al., 1998] 시스테인 프로테아제이다[참조: Rumenapf et al., 1998]. 최근에, Npro가 어떻게든 세포의 항바이러스 방어를 방해한다는 것이 밝혀졌기 때문에, 감염된 숙주 내에서 면역계를 조절한다고 가설을 세울 수 있다[참조: Ruggli et al., 2003]. 마이어(Mayer)와 동료들은 Npro 유전자가 결실된 결과로 CSFV가 약독화되는 징후를 제시하였다[참조: Mayer et al., 2004].
BVDV 감염의 예방 및 치료를 위한 현재의 BVDV 백신은 여전히 단점을 갖고 있다[참조: Oirschot et al. 1999]. 통상적인 BVDV-1에 대한 백신은 BVDV-2 감염에 대해서는 부분적인 보호만을 제공하여, 백신접종된 어미는 병독성 BVDV-2로 영구히 감염된 송아지를 낳을 수 있다[참조: Bolin et al., 1991, Ridpath et al., 1994]. 이러한 문제는 아마도 1형과 2형 바이러스 주 간의 항원 다양성이 크기 때문일 것이고, 이는 바이러스 중화에 대한 주요 항원인 당단백질 E2에서 가장 현저 하다[참조: Tijssen et al., 1996]. 1형 바이러스 주에 대한 대부분의 모노클로날 항체는 2형 바이러스에 결합하지 못한다[참조: Ridpath et al., 1994].
현재, 허가된 BVDV MLV 백신은, 소 또는 돼지 세포에서 반복 계대배양을 통해 수득된 약독화된 바이러스를 사용하거나[참조: Coggins et al.,Cornell Vet. 51: 539- , 1961; Philips et al., Am. J. Vet. Res. 36: 135-, 1975], 감온성 표현형을 나타내는 화학적으로 변형된 바이러스를 사용하여 생산된다[참조: Lobmann et al., Am. J. Vet. Res. 45: 2498-, 1984; 47: 557-561,1986]. 단일 용량의 MLV 백신은 면역접종에 충분하고, 면역성은 백신접종된 소에서 수년 동안 지속될 수 있다. 하지만, 이러한 백신은 1형 BVDV 바이러스 주를 사용하여 개발되었기 때문에, 1형 바이러스에 대해서만 보호된다. 또한, 이러한 백신은 약독화되었더라도, 가장 빈번하게 안전성 문제와 연관된다. 백신 바이러스는 임신한 동물(예: 암소)의 태반을 통과하여, 태아에서 임상 증상을 유도하고/하거나 송아지를 영구히 감염시킬 수 있다. 그러므로, 이들은 임신한 암소를 포함하는 종축군에는 적용될 수 없다. 임신한 암소는 백신접종된 소로부터 격리시켜 태아를 보호해야 하고, 임신한 암소에 백신을 접종해서는 안된다.
파라인플루엔자 -3 바이러스 (PI-3)는 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 과로 분류되는 RNA 바이러스이다. PI-3에 의해 발생하는 감염은 소에서 흔하다. PI-3은 질병을 일으킬 수 있지만, 일반적으로 경증 내지 무증상 감염을 동반한다. PI-3의 가장 중요한 역할은 2차 세균성 폐렴의 발생을 유도할 수 있는 개시인자로서 역할을 하는 것이다. 임상 증상에는 발열, 기침, 장액성 콧물 및 눈물, 증가된 호 흡률 및 증가된 호흡음이 포함된다. 증상의 중증도는 세균성 폐렴의 발병과 함께 악화된다. 합병증을 수반하지 않은 PI-3 폐렴으로 인한 치사율은 매우 낮다. 병변에는 머리 배쪽(cranioventral) 폐 경화, 세기관지염 및 폐포염이 포함되고, 이는 현저한 울혈 및 출혈을 동반한다. 봉입체가 확인될 수 있다. 대부분의 태아의 경우는 세균성 기관지폐렴도 동시에 발생할 것이다.
소 호흡기 세포융합 바이러스 (BRSV; Bovine Respiratory Syncytial Virus)는 파라믹소바이러스과에서 뉴모바이러스(pneumovirus)로 분류되는 RNA 바이러스이다. 소 외에도, 양 및 염소도 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 감염될 수 있다. 상기 바이러스는 이의 특징적인 세포변성효과 - 합포 세포(syncytial cell)의 형성에 따라 명명되었다. BRSV에 대한 항원 아형이 존재하는 것으로 공지되어 있고, 예비 증거는 BRSV의 항원 아형이 존재할 수 있다는 것을 시사한다. BRSV는 전세계적으로 분포되어 있고, 소 집단에서 토착성이다. 호흡기 질병을 동반한 BRSV 감염은 주로 어린 육우 및 젖소에서 발생한다. 수동 면역은 BRSV 감염을 예방하지는 못하는 것 같지만, 질병의 중증도는 감소시킬 것이다. 상기 바이러스에 처음 노출되면 중증 호홉기 질병을 동반하고; 이후에 노출되면 경증 내지 무증상 질병이 발생한다. BRSV는 발생 빈도가 높고, 하부 기도에서 발생하기 쉬우며, 기도에서 2차 세균 감염이 발생하기 쉽게 하는 능력이 있기 때문에, 소 호흡기 복합 질병에서 중요한 바이러스인 것 같다. 발병시, 이환율이 높은 경향이 있고, 치사율은 0 내지 20%일 수 있다. 징후에는 증가된 직장 온도 (40 내지 42℃), 우울, 감소된 사료 섭취량, 증가된 호흡률, 기침, 및 콧물 및 눈물이 포함된다. 일반적으로, 호흡기 징후가 두드러진다. 질병의 후기 단계에서는 호흡곤란이 현저해질 수 있다. 피하 기종이 종종 보고된다. 2차 세균성 폐렴이 빈번히 발생한다. 2상성(biphasic) 질병 패턴이 기술되었지만 일관된 것은 아니다. 육안 병변에는 간질성 부종과 함께 흉막하 및 간질성 폐기종을 동반한 미만성 간질성 폐렴이 포함된다. 이러한 병변은 간질성 폐렴의 다른 원인과 유사하고 이들로부터 구별되어야 한다 (비정형성 간질성 폐렴을 참조한다). 조직학적 검사를 통해 세기관지 상피 및 폐 실질조직 내의 합포세포, 세포질내 봉입체, 세기관지 상피의 증식 및/또는 변성, 폐포의 상피화, 부종 및 유리질막(hyaline membrane) 형성이 나타난다.
소 헤르페스바이러스 ( BHV -1) 는 소에서 다수의 질병 및 증상을 동반한다: 소 전염성 비기관염 (IBR), 감염성 농포성 외음질염 (IPV), 귀두포피염, 결막염, 유산, 뇌척수염 및 유방염. BHV-1의 오직 하나의 혈청형만이 인식되어 있다; 하지만, 바이러스 DNA의 엔도뉴클레아제 절단 패턴에 따라 BHV-1의 3개의 아형이 기술되었다. 이러한 아형을 BHV-1.1 (호흡기 아형), BHV-1.2 (생식기 아형) 및 BHV-1.3 (뇌염 아형)이라고 한다. 최근, BHV-1.3은 BHV-5라고 명명된 별개의 헤르페스바이러스로 재분류되었다. BHV-1 감염은 소 집단에서 광범위하게 확산되어 있다. 비육장 소에서, 호흡기형이 가장 통상적이다. 바이러스 감염 자체는 생명을 위협하지 않지만, 소가 2차 세균성 폐렴에 걸리기 쉽게 하여, 사망을 일으킬 수 있다. 종축우에서는, 유산 또는 생식기 감염이 보다 통상적이다. 생식기 감염은 교미 또는 감염된 동물과의 접촉후 1 내지 3일 이내에 황소 (감염성 농포성 귀두포피염) 및 암소 (IPV)에서 발생할 수 있다. 전염은 육안 병변의 부재 하에서 그리고 무증 상 감염된 황소로부터의 정액을 사용한 인공수정을 통해 일어날 수 있다. BHV-1에 잠복감염된 소는 바이러스가 재활성화되는 경우 일반적으로 임상 징후를 보이지 않지만, 다른 감수성 동물에 대해 감염원으로서 역할을 하여, 질병을 영속화시킨다. 호흡기형 및 생식기형의 잠복기는 2 내지 6일이다. 호흡기형에서, 임상 징후는 2차 세균성 폐렴의 존재에 따라 경증 내지 중증의 범위이다. 임상 징후에는 발열, 식욕부진, 기침, 과도한 타액분비, 장액성에서 점액농성으로 진행되는 콧물, 눈물을 동반한 결막염, 콧구멍 염증 (따라서 일반명으로 "빨간 코"임), 및 후두가 화농성 물질로 막히는 경우 호흡곤란이 포함된다. 농포가 비강 점막에서 발생하여 이후에 디프테리아성 플라크가 형성될 수 있다. 각막혼탁을 동반한 결막염이 BHV-1 감염의 유일한 징후로서 발생할 수 있다. 세균성 폐렴의 부재 하에서, 일반적으로 임상 징후의 시작후 4 내지 5일 후에 회복된다. 유산은 호흡기 질병과 동시에 발생할 수 있지만, 감염후 최대 100일 후에 발생할 수도 있다. 유산은 어미에서 질병의 중증도에 관계없이 발생할 수 있다. 유산은 일반적으로 임신 후반기 동안에 발생하지만, 조기 배아 사망이 일어날 수도 있다. 암소에서 생식기 감염의 첫번째 징후는 빈뇨, 미근(tailhead)이 올라감 및 경증 질 분비이다. 음문이 부풀고, 점막 표면에 작은 구진 이후에 미란 및 궤양이 존재한다. 2차 세균성 감염이 일어나지 않는 경우, 동물은 10 내지 14일 내에 회복된다. 세균성 감염이 일어나는 경우에는, 자궁 염증 및 일시적인 불임이 있을 수 있고, 화농성 질 분비가 수주 동안 일어난다. 황소에서는, 유사한 병변이 음경 및 포피에서 나타난다. BHV-1 감염은 어린 송아지에서 심각하여 전신 질병을 일으킬 수 있다. 발열, 눈물 및 콧물, 호 흡 곤란, 설사, 협조운동장애(incoordination), 및 결국에는 경련 및 사망이 전신 바이러스 감염 후 단기간 내에 발생할 수 있다. IBR은 세균성 폐렴이 합병증으로 발생하지 않으면 소에서 거의 치명적이지 않다. 합병증을 수반하지 않은 IBR 감염에서, 대부분의 병변은 상부 기도 및 기관에 제한된다. 점상 내지 반상 출혈이 비강 및 부비동의 점막에서 발견될 수 있다. 괴사 병소가 코, 인두, 후두 및 기관에서 나타난다. 병변이 유착되어 플라크가 형성될 수 있다. 동(sinus)은 종종 장액성 또는 장액섬유소성 삼출물로 채워진다. 질병이 진행됨에 따라, 인두가 장액섬유소성 삼출물로 덮이게 되고, 혈액-흔적액이 기관에서 발견될 수 있다. 인두 및 폐 림프절이 급성으로 부풀고 출혈이 일어날 수 있다. 기관염이 기관지 및 세기관지 속으로 확산될 수 있다; 이렇게 되면, 기도에서 상피가 탈피된다. 바이러스 병변은 종종 2차 세균성 감염에 의해 은폐된다. 전신 BHV-1 감염이 있는 어린 동물에서는, 조직파편으로 덮인 미란 및 궤양이 코, 식도 및 전위에서 발견될 수 있다. 또한, 백색 병소가 간, 신장, 비장 및 림프절에서 발견될 수 있다. 유산된 태아는 희미한 국소적 괴사 병변이 모든 조직에 존재할 수 있지만, 간에서 특히 분명하게 보인다.
많은 다른 소 호흡기 바이러스가 BRD에 관련되어 있는 것으로 확인되었다. 소 헤르페스바이러스-4 는 BRD를 포함하는 다수의 질병에 관련되어 있다. 소 아데노바이러스는 광범위한 범위의 질병을 동반하고, 그 중에 소 아데노바이러스 3형은 가장 흔히 BRD를 동반하는 혈청형이다. 소 라이노바이러스(bovine rhinovirus)의 두가지 혈청형은 소에서 기도 감염을 일으키는 것으로 인식되었다. BRD와 관련된 것으로 보고된 다른 바이러스에는 소 레오바이러스 , 엔테로바이러스 및 코로나바이 러스 가 포함된다. 이러한 바이러스는, 다른 스트레스인자와 함께, 세균성 폐렴의 개시인자로서 역할을 할 수 있다는 점에서 앞서 논의된 다른 바이러스와 유사한 역할을 한다. 소 코로나바이러스 도 통상적으로 송아지에서 설사를 동반한다. 이는 상부 기도의 상피 및 장의 장세포에서 복제하여, 로타바이러스와 유사한 병변을 일으킬 뿐만 아니라, 대장의 상피 세포를 감염시켜 결장 융기부를 위축시킨다. 이러한 바이러스성 호흡기 질병의 예방을 위한 백신은 부재한다.
소 로타바이러스 는 송아지에서 설사의 가장 일반적인 바이러스성 원인이다. A군 및 B군 로타바이러스가 관련되어 있지만, A군이 가장 널리 퍼져있고 임상적으로 중요하며 병독성이 상이한 다수의 혈청형을 포함한다. 로타바이러스는 소장의 융모에 있는 성숙한 흡수 장세포 및 효소생산 장세포에서 복제하여, 장세포를 파열시켜 벗겨내고, 바이러스를 방출하여 인접한 세포를 감염시킨다. 로타바이러스는 음와(crypt)의 미성숙 세포는 감염시키지 않는다. 병독성 로타바이러스 주에 의한 장세포의 손실은 이를 대체하는 장 음와의 능력을 초과한다; 따라서, 융모의 높이가 낮아지고, 그 결과로 장의 흡수 표면적 및 장의 소화 효소 활성이 감소된다.
다른 바이러스, 예를 들면 칼리시-유사 바이러스(calici-like virus)인 브레다 바이러스(Breda virus), 아데노바이러스 , 아스트로바이러스 및 파보바이러스 는 설사병에 걸린 송아지의 분변에서 발견되었고, 실험적으로 송아지에서 설사병을 일으킬 수 있다. 하지만, 이러한 병원체는 건강한 송아지의 분변에서 발견될 수도 있다. 신생기 설사 증후군에 있어서 이러한 병원체의 중요성은 아직 규명되지 않 았다. 만헤이미아 헤몰리티카 (Manheimia haemolytica) (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica)) 생물형 A, 혈청형 1은 BRD에 걸린 소의 폐로부터 가장 빈번하게 분리되는 세균이다. 엠.헤몰리티카보다는 덜 빈번하게 배양되지만, 파스튜렐라 멀토시다 (Pasteurella multocida)도 세균성 폐렴의 중요한 원인이다. 일반적으로 만성 폐렴과 함께 폐 농양이 발생하는 경우, 액티노마이세스 피오게네스 (Actinomyces pyogenes)가 종종 분리된다. 정상적인 상태 하에서, 엠.헤몰리티카는 상부 기도, 특히 편도와(tonsillar crypt)에 국한되어 있어, 건강한 소로부터 배양하기가 어렵다. 스트레스 또는 바이러스 감염 후에는, 상부 기도에서 엠.헤몰리티카의 복제 속도가 빠르게 증가하여, 세균 배양 가능성도 증가한다. 증가된 세균 성장률 및 폐의 콜로니화는, 환경적 스트레스인자 또는 바이러스 감염과 관련된 숙주의 방어 기전을 억제시키기 때문일 것이다. 이러한 대수 성장기(log phase of growth) 동안, 백혈구독소(leukotoxin)라고 불렸던 외독소(exotoxin)와 같은 병독성 인자가 엠.헤몰리티카에 의해 생성된다. 세균의 병독성 인자와 숙주 방어 간의 상호작용으로 조직이 손상되고 폐렴이 발생한다. 세균성 폐렴의 임상 징후는 종종 기도의 바이러스 감염 징후 이후에 나타난다. 세균성 폐렴이 발생하면 임상 징후의 중증도가 증가하고, 이는 우울 및 독혈증이 특징이다. 발열 (40 내지 41℃); 장액성 내지 점액농성 콧물; 습한 기침; 및 빠르고 얕은 호흡 속도를 나타낼 것이다. 머리 배쪽(cranioventral) 폐 영역을 청진하면 증가된 기관지음, 악설음 및 천명이 들린다. 심각한 경우에는, 흉막염이 발생할 수 있고, 이는 불규칙적인 호흡 패턴 및 호기시 후두음이 특징이다. 폐렴이 만성이 되면, 동물이 외관상 잘 자 라지 않게 될 것이고, 이는 일반적으로 폐 농양의 형성을 동반한다. 엠.헤몰리티카는 중증 급성 섬유소성 폐렴 또는 섬유괴사성 폐렴을 일으킨다. 상기 폐렴은 기관지폐렴 패턴을 갖는다. 육안상으로는, 광범위한 적흑색 내지 회갈색의 머리 배쪽 경화 영역과 함께 소엽사이 중격의 젤라틴형 비후 및 섬유소성 흉막염을 보인다. 광범위한 혈전증, 폐 괴사 병소 및 기관지염 및 세기관지염의 제한된 증거를 보인다. 피.멀토시다는 덜 급격히 진행되는 섬유소성 내지 섬유소화농성 기관지폐렴을 동반한다. 엠.헤몰리티카와 대조적으로, 피.멀토시다는 소량의 피브린 삼출, 다소의 혈전증, 제한된 폐 괴사 및 화농성 기관지염 및 세기관지염만을 동반한다.
헤모필루스 솜누스 (Haemophilus somnus)는 BRD에 있어서 중요한 병원체로 점점 인식되고 있다; 상기 세균은 소의 비인두에서 정상적으로 서식하는 세균이다. 폐에서 에이치.솜누스로 감염되면 화농성 기관지폐렴이 발생하고 나서, 패혈증이 발생하고 다수의 기관이 감염될 수 있다. 때때로, 에이치.솜누스는 광범위한 흉막염을 동반한다. 에이치.솜누스는 급성, 일반적으로 치명적인, 패혈성 질병을 일으킬 수 있고, 이는 신경계, 근골격계, 순환계 및 호흡계에 단독으로 또는 함께 관련될 수 있다. 생식계는 종종 영향을 받지만, 일반적으로 다른 계통은 임상적으로 관련이 없다. 상기 질병은 발열, 중증 우울, 운동실조증, 쇠약, 실명, 혼수 및 수시간 내지 수일 이내의 사망을 특징으로 할 수 있다. 이는 산발적으로 개개의 육우 및 젖소에서 발생하고, 거의 전세계에서 발견된다. 에이치.솜누스는 배양하는데 영양강화 배지 및 미호기성 환경을 필요로 하는 그람-음성 비운동성 비포자성 다형성 구간균이다. 이는 양 패혈증, 유방염 및 부고환염의 병인체인 히스토필루 스 오비스 (Histophilus ovis) 및 헤모필루스 아그니 (Haemophilus agni)와 동일한 것 같지만; 양과 소 사이의 에이치.솜누스의 전염은 증명되지 않았다. 병원성 및 비병원성 균주는 어린 송아지를 다양한 기원으로부터의 유기체로 수조내(intracisternal) 접종시켜 구별되었다. 병원성 및 비병원성 헤이치.솜누스 균주는 수컷의 외피(sheath) 및 포피, 암소의 질, 및 암컷과 수컷의 비강 통로에 존재한다. 상기 유기체는, 아마도 흡입 후에, 기도를 콜로니화할 수 있고, 뇨 중에서 종종 발견된다. 검사된 소의 대부분에서 특정 항체가 높은 역가로 발견되므로, 소에서 상기 유기체의 유병률은 아마도 높은 것 같다. 혈전수막뇌염, 섬유소화농성 기관지폐렴, 섬유소성 흉막염 및 다발성관절염을 포함하여, 에이치.솜누스에 의해 발생하는 다수의 질병 증후군이 인식되었다. 심근 및 골격근 괴사가 일어난다. 실험적으로 및 교배 후 자연적으로 감염된 암소에서 화농성 질염, 자궁경부염 및 자궁내막염이 기록되었고, 상기 유기체는 산발성 유산의 원인이다. 질병을 일으키는 에이치.솜누스 균주는 혈관의 내피에 부착되어, 수축, 콜라겐의 노출, 혈소판 점착 및 혈전증을 일으킨다. 유기체가 감수성 소의 혈류 속으로 침입한 후, 이것이 뇌 및 연관된 막에서 일어나는 경우, TME가 발생한다. 상기 균주는 흉막, 심근, 활막 또는 다양한 다른 조직의 혈관 내의 내피에 부착되어, 이러한 부위에서 염증을 일으킬 수 있다 (예: 후두 및 중이의 감염이 기록되었다). 개개의 동물의 감수성 및 상이한 조직 내의 혈관에 대한 상기 유기체의 균주들의 선호도의 차이는 질병 형태의 발생에 중요할 수 있지만, 이와 관련된 기전의 이해는 불충분하다. 생식 문제가 균혈증 이후에 반드시 나타나지 않을 수는 있지만, 발병과정이 완전하 게 규명되지 않았다. 42℃ 정도의 고열이 종종 질병의 첫번째 징후이지만, 이는 일반적으로 수시간 이내에 정상 또는 준정상으로 내려간다. 관련된 계통(들)에서 다른 소견이 나타나고, 여기에는 빠른 호흡, 경직, 구절(fetlock)에서의 결절형성, 중증 우울, 운동실조증, 마비 및 후궁반장(opisthotonos)이 포함되며, 이는 혼수 및 수시간 이내의 사망으로 이어질 수 있다. 감염된 동물은 실명할 수 있고, 회색의 망막 괴사 병소를 동반한 망막 출혈이 종종 나타난다. 과민증, 경련, 흥분, 안구진탕 및 회선병(circling)과 같은 징후가 일관성없이 발생하며, 이는 발병 과정에서 영향을 받은 CNS 영역과 관련이 있을 수 있다. 때때로, 동물이 사망한 채로 발견되는데, 이는 치명적인 경과가 급속히 일어남을 나타난다. 총 WBC 수 및 감별 WBC 수의 현저한 변화가 일반적이고; 백혈구감소증 및 호중구감소증이 중증, 일반적으로 급성, 치명적인 질병에서 발생하지만, 덜 심각한 질병에서는 호중구증가증이 존재할 수 있다. TME에서는, CSF의 총 세포 수가 현저하게 증가하고, 호중구가 우세하다. 패혈증 동안, 상기 유기체가 혈액, 활액, CSF, 뇌, 신장, 뇨 및 다양한 다른 기관으로부터 회수될 수 있다. 병변은 혈관 혈전증 및 주변 조직의 경색을 특징으로 한다. 뇌와 척수, 망막, 골격근, 심근, 신장, 장관 및 비장의 표면 및 절단면 상에 출혈을 동반한 무작위로 분포된 적색 내지 갈색 괴사 병소가 특징적이다. 혼탁한 CSF를 동반한 섬유소화농성 수막염이 뇌와 척수의 표면 상에서 종종 나타날 수 있고, 다발성장막염, 특히 관절 및 흉막의 다발성장막염이 발생할 수 있다. 조직 괴사를 동반한 급성 섬유소성 기관지폐렴이 공기 감염 후에 발생할 수 있다.
BRD에 있어서 마이코플라즈마(mycoplasma) 및 우레아플라즈마(ureaplasma)의 정확한 역할은 보다 명확한 정의가 필요하다. 마이코플라즈마는 폐렴에 걸리지 않은 송아지의 기도로부터 회수될 수 있지만, 분리 빈도는 기도 질병에 걸린 경우에 더 높다. 폐렴에 걸린 송아지의 폐로부터 통상적으로 회수되는 마이코플라즈마에는 마이코플라즈마 디스파 (Mycoplasma dispar), 마이코플라즈마 보비스 (Mycoplasma bovis) 및 우레아플라즈마 종 (Ureaplasma spp.)이 포함된다. 실험적 감염은 일반적으로 불현성 내지 경증 호흡기 질병 징후를 나타낸다. 이는 BRD에서 바이러스 및 세균과 함께 마이코플라즈마에 대한 상승적 역할을 제외시키지 않는다. 기술된 병변에는 기관지주위 및 세기관지 주위 림프 침윤 및 폐포염이 포함된다. 이러한 유기체의 배양은 특수 배지 및 조건을 필요로 하고, 유기체가 성장하는데 최대 1주일이 걸릴 수 있다.
클라미디아는 전세계의 다양한 지역에서 송아지의 유행성 폐렴의 원인인 것으로 확인되었다. 원인균은 클라미디아 프시타시 (Chlamydia psittaci)이다. 송아지로부터의 일부 호흡기 분리주는 면역형 1 및 6의 특성을 갖고, 소 및 양의 장관 감염 및 유산으로부터 회수된 균주와 유사하다. 면역형 6은 폐렴에 걸린 송아지 및 돼지의 폐로부터 회수되었다. 따라서, 위장관은 클라미디아 감염의 발병과정에서 중요한 부위로서, 그리고 상기 유기체의 천연 저장소 및 공급원으로서 고려되어야 한다. 클라미디아 폐렴은 낙농장 뿐만 아니라 모든 조건 범위 하에 있는 송아지를 감염시켰다. 클라미디아와 피.헤몰리티카 간의 상승작용이 실험적으로 증명되었다. 클라미디아 폐렴에 걸린 송아지는 일반적으로 열이 나고, 무기력하고, 호 흡곤란을 보이며, 장액성 콧물이 나온 후 점액농성 콧물이 나오고, 마른 기침을 자주 한다. 이유 연령의 송아지가 가장 빈번하게 감염되지만, 연령이 더 높은 소도 징후를 보일 수 있다. 급성 폐 병변은 기관지 간질성 폐렴이다. 폐의 앞배쪽(anteroventral) 부분이 감염되지만, 심각한 경우에는, 전체 폐엽이 포함될 수 있다. 마른 기침은 기관염이 원인이다. 폐의 미시적 변화에는 제2형 폐포세포 과증식 및 간질성 비후로 진행되는 화농성 기관지염 및 폐포염이 포함된다.
소 생식기 캄필로박터증은 주로 조기 배아 사망, 불임, 지연된 분만기, 및 때때로, 유산을 특징으로 하는 소의 성병이다. 분포는 아마도 전세계적이다. 원인은 극성 편모가 있는 운동성 그람-음성 만곡형 또는 나선형 세균인 캄필로박터 페투스 베네레알리스 (Campylobacter fetus venerealis) 또는 캄필로박터 페투스 페투스 (Campylobacter fetus fetus)이다. 수년 동안, 씨.페투스 페투스 (예전의 씨.페투스 인테스티날리스(C. fetus intestinalis))는 일반적으로 단지 때때로 소에서 유산을 일으키는 장내 유기체이고 불임의 원인은 아니라고 생각되었다. 하지만, 씨.페투스 페투스는 일반적으로 캄필로박터 페투스 베네레알리스가 원인인 통상적인 불임 증후군의 중요한 원인일 수도 있다는 것이 밝혀졌다. 다수의 씨.페투스 페투스 균주가 존재하며, 균주가 불임의 원인인지의 여부를 결정하는 유일한 방법은 미경산우(heifer)의 그룹에서 상기 가능성을 검사하는 것이다. 캄필로박터 종은 매우 불안정하여, 가열, 건조 및 공기에의 노출에 의해 빠르게 파괴된다. 동물로부터 수집한 후 신속하게 배양시켜 미호기성 또는 혐기성 상태 하에서 성장시키지 않으면, 캄필로박터는 성장하지 않을 것이다. 캄필로박터 페투스는 성적으로 전염되고, 오염된 기구, 깔짚, 또는 오염된 정액을 사용한 인공 수정에 의해서도 전염된다. 개개의 황소는 감염에 대한 감수성이 상이한데, 그 이유는 일부 개체는 영구 보균자가 되지만, 다른 개체는 감염에 대해 내성인 것 같기 때문이다. 황소는 감염된 암소와 교미한 후 수시간 동안 물리적으로 전염시킬 수도 있다. 암소에서, 보균 상태의 지속기간은 또한 가변적이다; 일부 개체에서는 감염이 신속하게 제거되지만, 다른 개체는 씨.페투스를 2년 이상 동안 보유할 수 있다. 감염 후 수개월 동안 약 50%의 암소에서 IgA 항체가 상당한 양으로 자궁경부 점액에서 배출되고, 이는 진단상 유용하다. 암소가 결국 임신하면 대부분의 생식관에는 감염이 부재할 수 있지만, 임신기간 동안에도, 질은 만성 감염되어 있을 수 있다. 암소가 전신적으로는 정상이지만, 다양한 정도의 점액농성 자궁내막염이 존재하여, 조기 배아 사망, 지속된 황체기, 불규칙적인 발정 주기, 반복 교배가 일어나고, 그 결과, 분만기가 지연된다. 관찰된 유산은 흔하지 않다. 집중적으로 관리하지 않는 무리에서는, 임신 검사를 하여, 낮거나 한계적으로 낮은 임신율이 나타나거나, 보다 중요하게는, 임신 기간의 편차가 큰 경우, 특히 질병이 최근에 무리에 유입된 경우에만 질병이 인식될 수 있다. 다음해에는, 불임이 일반적으로 교체 미경산우 및 몇몇 감수성 암소에 제한된다. 황소는 증상이 없고, 정상적인 정액을 생산한다.
렙토스피라증은 사람을 포함하는 동물의 전염성 질병으로서, 면역학적으로 상이한 다양한 렙토스피라 혈청형에 의해 발생하며, 이들 대부분은 렙토스피라 인테로간스 (Leptospira interrogans)의 하위그룹인 것으로 생각된다. 감염은 증상이 없거나, 발열, 황달, 혈색소뇨증, 신부전증, 불임, 유산 및 사망을 포함하는 다양한 징후를 나타낼 수 있다. 급성 감염 후, 렙토스피라는 주로 신장 또는 생식 기관에 위치하고, 종종 수개월 또는 수년 동안 많은 수가 뇨 중에 배출된다. 상기 유기체는 장기간 동안 표면수에서 생존하므로, 상기 질병은 종종 수인성이다. 미국에서, 상기 질병은 주로 혈청형 렙토스피라 하르드조 (Leptospira hardjo), 렙토스피라 포모나 (Leptospira pomona) 및 렙토스피라 그립포티포사 (Leptospira grippotyphosa)가 원인이다. 하지만, 렙토스피라 카니콜라(Leptospira canicola) 및 렙토스피라 익테로헤모라지에(Leptospira icterohaemorrhagiae) 혈청형도 분리되었다. 송아지에서 발열, 식욕부진 및 호흡곤란이 발생하고, 렙토스피라 포모나 감염의 경우, 황달, 혈색소뇨증 및 빈혈증이 발생할 수 있다. 체온이 40.5 내지 41℃로 갑자기 상승할 수 있다. 혈색소뇨증는 거의 48 내지 72시간 이상 지속되지 않는다. 황달이 신속하게 없어지고 나서 빈혈증이 발생한다. RBC의 수가 4 내지 5일까지 증가하기 시작하고, 7 내지 10일 후에 정상으로 돌아온다. 하지만, 렙토스피라 하르드조 감염은 일반적으로 용혈성 빈혈을 일으키지 않아, 진단을 더 어렵게 한다. 이환율 및 사망률은 성체 소에서보다 송아지에서 더 높다. 연령이 더 높은 소에서는, 징후가 매우 다양하여 진단이 더 어렵다. 일반적으로 이상유(abnormal milk) 분비를 일으키는 지방병성 렙토스피라 하르드조 감염은 육우에서보다 젖소에서 더 분명하다. 일반적으로 징후는 감소된 우유 및 송아지 생산에 제한되고; 용혈위기(hemolytic crisis)는 일어나지 않는다. 우유가 진하고 황색이며 혈액의 흔적이 있고; 유방 염증의 증거는 거의 없지만, 혈병을 함유할 수 있다. 우유 생산은, 치료를 하지 않아도 10 내지 14일 이내에 정상으로 돌아온다. 렙토스피라 포모나 감염에서 일반적이고 렙토스피라 하르드조 감염에서는 산발적인 유산 및 사산은 일반적으로 초기 감염후 3 내지 10주 후에 일어난다. 유산은 임신 제3기 동안에 더 빈번하다. 경증 초기 징후는 종종 간과되므로, 종축군에서의 유산의 급증은 종종 렙토스피라증이 존재한다는 첫번째 징후가 된다. 토착감염된 무리에서, 유산은 대부분 어린 동물에서 발생하고, 유산의 급증으로 나타나기보다는 산발적이다. 예전에 감염된 암소에 의해 길러진 송아지는 초유 항체에 의해 최대 6개월 동안 보호된다. 송아지는 일반적으로 어미와 유사한 항체 역가를 갖는다. 급성 형태에서는, 빈혈증, 황달, 혈색소뇨증 및 점막하 출혈이 현저하다. 신장이 팽창되고, 다병소성 점상 및 반상 출혈이 시간에 지남에 따라 연해진다. 간이 팽창되고, 미세한 국소 괴사 영역이 나타날 수 있다. 급격히 진행되는 경우에는 다른 기관에서 점상출혈이 나타나지만; 보다 널리 퍼져있는 렙토스피라 하르드조 감염의 경우에는, 병변은 주로 신장에 제한된다.
브루셀라증은 브루셀라속(Brucella)의 세균에 의해 발생하고, 이는 유산, 잔류 태반, 및 정도는 덜하지만, 수컷에서의 고환염 및 부속생식선의 감염이 특징이다. 소, 물소 및 들소에서 상기 질병은 거의 예외없이 브루셀라 아보르투스 (Brucella abortus)에 의해 발생하지만, 브루셀라 수이스 (Brucella suis) 또는 브루셀라 멜리텐시스 (Brucella melitensis)가 때때로 일부 소 무리에서 관련되어 있다. 브루셀라 수이스는 소끼리 전염되는 것 같지는 않다. 상기 감염은 빠르게 확산되고 비-백신접종된 무리에서 많은 유산을 일으킨다. 통상적으로, 질병이 토 착성인 무리에서, 감염된 암소는 노출된 후 1회만 유산하고; 이후의 임신 및 수유는 정상인 것 같다. 노출된 후, 많은 소에서 단기간 동안 균혈증이 발생하고 응집소 및 기타 항체가 생성된다; 다른 소에서는 감염이 지속되고 감염된 암소 중 낮은 비율이 회복된다. 양성 혈청 응집 검사는 일반적으로 유산 또는 정상적인 분만 전에 실시하지만, 약 15%의 동물에서는 지연될 수 있다. 잠복기는 변할 수 있고 노출시의 임신 단계와 관련이 있다. 상기 유기체는 우유 및 자궁 배출물 중에 배출되고, 암소가 일시적으로 불임이 될 수 있다. 상기 세균은 임신, 자궁 퇴축(uterine involution) 동안에 자궁에서 발견되고, 드물게는, 비-임신 자궁에서 장기간 동안 발견될 수 있다. 질로부터의 배출은, 분만 후에 액이 감소하면서 대부분 사라진다. 예전에 유산을 한 몇몇 감염된 암소에서는 이후의 정상적인 분만시 자궁으로부터 브루셀라가 배출된다. 상기 유기체는 다양한 기간 동안 (대부분의 소는 평생) 우유 중에 배출된다. 자연적인 전염은, 유산된 태아, 태아막 및 자궁 배출물에 많은 수로 존재하는 유기체의 섭취에 의해 일어난다. 소는 오염된 사료 및 식수를 섭취하거나, 다른 동물의 오염된 생식기를 핥을 수 있다. 감염된 황소에 의해 감수성 암소로 성적으로 전염되는 경우는 드문 것 같다. 전염은, 인공 수정시 브루셀라-오염된 정액을 자궁 내에 넣는 경우에 일어날 수 있지만, 보고된 바에 의하면, 자궁경부 중간(midcervix)에 넣는 경우에는 일어나지 않는다. 브루셀라는 점막, 결막, 상처 또는 온전한 피부를 통해서도 신체로 들어올 수 있다. 물리적인 매개체 (예: 사람을 포함하는 기타 동물)가 감염을 확산시킬 수 있다. 브루셀라는 태아, 및 2개월 이상 서늘한 환경에 있었던 거름으로부터 회수되었다. 직사일광에 노출되면 상기 유기체는 수시간 이내에 사멸된다. 유산은 가장 명확한 징후이다. 상기 감염은 사산 또는 약한 송아지, 잔류 태반 및 감소된 우유 생산량을 초래할 수도 있다. 일반적으로, 전반적인 건강상태는 합병증을 수반하지 않은 유산의 경우에는 악화되지 않는다. 황소의 경우에 정낭, 팽대부, 고환 및 부고환이 감염될 수 있다; 그러므로, 상기 유기체가 정액 중에 존재한다. 감염된 황소로부터의 정액장 중에서 응집소가 확인될 수 있다. 고환 농양이 발생할 수 있다. 감염이 장기간 지속되면 일부 소에서 관절염이 발생할 수 있다.
액티노마이세스 ( 코리네박테리움 ) 피오게네스 (Actinomyces (Corynebacterium) pyogenes)는 임신 마지막 제3기에 산발성 유산을 일으킨다. 드물게는, 무리에서 발생률이 지방병성 (64%) 수준에 도달할 수 있다. 상기 세균은 자궁 및 농양 배출물 뿐만 아니라, 많은 정상적인 암소의 점막에도 존재한다. 상기 세균은 혈류로 들어가 자궁내막염 및 태반염을 일으키고, 이는 적갈색 내지 갈색으로 확산된다. 태아는 일반적으로 자가용해되고, 섬유소성 심막염, 흉막염 또는 복막염이 발생할 수 있다.
클로스트리디움(Clostridium)은 상대적으로 큰 혐기성 포자형성 간상 유기체이다. 포자는 난형, 때때로 구형이고, 위치상으로 중앙, 말단 가까이 또는 말단에 존재한다. 감염된 동물의 조직액 중에서 클로스트리디움의 영양형은 단독으로, 쌍으로 또는 드물게 연쇄적으로 존재한다. 다양한 병원성 종 및 관련된 종은 배양 특성, 포자의 형태 및 위치, 생화학 반응 및 독소 또는 표면 항원의 항원 특이성에 따라 구별된다. 상기 유기체의 자연적 서식지는 토양, 및 사람을 포함하는 동물의 장관이다. 병원성 균주는 감수성 동물의 상처 오염 또는 섭취에 의해 획득될 수 있다. 이에 의해 발생하는 질병은 전세계의 많은 지역에서 성공적인 가축 생산을 끊임없이 위협한다.
클로스트리디움 헤몰리티쿰 (Clostridium haemolyticum)은 소의 위장관에서 자연적으로 발견될 수 있는 토양전염성 유기체이다. 이는 감염된 동물의 사체로부터 오염된 토양 또는 뼈에서 장기간 동안 생존할 수 있다. 섭취 후, 잠복 포자는 결국 간에 머무르게 된다. 잠복기는 매우 다양하고, 발병은 간 내의 혐기생활(anaerobiosis) 위치의 존재에 따라 달라진다. 이러한 발아 장소는 흡충 감염에 의해 가장 흔히 발생하고, 식이 중의 높은 질산염 함량, 우연한 간 천공, 간 생검, 또는 국소적 괴사의 임의의 다른 원인에 의해 간혹 발생한다. 혐기생활에 적당한 상태인 경우, 포자가 발아되어, 생성된 영양세포가 증식하여 β 독소 (포스포리파제 C)를 생산하며, 이는 혈관내 용혈 및 이의 후유증 (예: 용혈성 빈혈 및 혈색소뇨증)을 일으킨다. 소는 전조 징후 없이 사망한 채로 발견될 수 있다. 일반적으로, 심각한 우울, 발열, 복통, 호흡곤란, 이질 및 혈색소뇨증이 갑자기 발생한다. 빈혈증 및 황달이 다양한 수준으로 존재한다. 앞가슴에 부종이 발생할 수 있다. Hgb 및 RBC 수준은 매우 낮다. 임상 징후의 지속기간은 임신한 암소의 경우 약 12시간부터 다른 소의 경우 약 3 내지 4일까지 다양하다. 치료받지 않은 동물의 사망률은 약 95%이다. 일부 소는 질병의 무증상 발병을 겪은 후, 면역 매개체로서 역할을 한다. 탈수, 빈혈 및 때때로 피하 부종이 존재한다. 복강 및 흉강에 혈액이 존재한다. 폐는 육안상으로는 영향을 받지 않은 것으로 보이고, 기관에는 혈액 거품이 포함되고 점막에 출혈이 발생한다. 소장 및 때때로 대장에서 출혈이 발생하고; 이의 내용물에 유리 혈액 또는 혈병이 종종 함유된다. 간의 빈혈성 경색은 사실상 질병특유적이다; 이는 주변의 조직보다 약간 높고 색이 옅으며, 청적색 울혈 영역으로 윤곽이 형성된다. 신장은 어둡고 무르며, 일반적으로 점상출혈이 산재되어 있다. 방광 안에는 적자색 뇨가 존재한다. 사망 후, 사후 강직이 평소보다 빠르게 시작된다.
클로스트리디움 차우보에이 (Clostridium chauvoei)는 동물의 장관 내에 자연적으로 존재한다. 토양에서는 활발하게 성장하지는 않지만 아마도 수년 동안은 생존할 수 있을 것이다. 오염된 목장이 상기 유기체의 근원인 것 같다. 기종저(blackleg)의 발병이 최근에 굴착을 실시한 사육장에 있는 소에서 발생하였는데, 이는 토양의 교란이 잠복 포자를 활성화시킬 수 있다는 것을 시사한다. 상기 유기체는 아마도 섭취되어, 위장관의 벽을 통과하여, 혈류에 접근한 후, 근육 및 다른 조직에 침착되는 것 같다. 소에서, 기종저 감염은 악성 부종과 대조적으로 내인성이다. 병변은 어떠한 상처 병력도 없이 발생하지만, 격렬하거나 과도한 운동이 일부 상태를 촉진시킬 수 있다. 통상적으로, 기종저에 걸리는 동물은 건강상태, 체중 증가가 우수한 육우 품종이고, 일반적으로 이들 그룹 중 가장 우수한 동물이다. 질병이 급증하여 수일 동안 매일 몇몇 새로운 증례가 발견된다. 대부분의 증례는 6월령 내지 2년령의 소에서 나타나지만, 6주령 정도의 잘 자라는 어린 송아지 및 10 내지 12년령 정도의 소도 영향을 받을 수 있다. 상기 질병은 일반적으로 여름과 가을에 발생하고 겨울에는 드물다. 양에서, 상기 질병은 어린 양에게 제한되지 않고, 대부분의 증례는 몇몇 외상 형태, 예를 들면 양털 깎기, 꼬리자르기, 엉덩이 쪽 털 자르기(crutching) 또는 거세 후에 발생한다. 통상적으로, 갑자기 발병하고, 일부 소는 전조 징후 없이 사망한 채로 발견될 수 있다. 급성 파행 및 현저한 우울이 일반적이다. 초기에는, 발열이 나타나지만, 임상 징후가 분명해질 때까지는 체온이 정상 또는 준정상일 수 있다. 특징적인 부종성 및 염발성 종창이 엉덩이, 어깨, 가슴, 등, 목 등에서 발생한다. 처음에는, 종창이 작고 열이 나며 고통을 준다. 질병이 빠르게 진행됨에 따라, 종창이 커지고, 촉진시 염발음이 나며, 종창 부위로의 혈액 공급이 감소함에 따라 피부가 차갑고 무감각해진다. 일반적인 징후에는 피로 및 떨림이 포함된다. 사망은 12 내지 48시간 내에 발생한다. 일부 소에서, 병변은 심근 및 횡격막에 제한되고, 확실한 도살직전 국소 병변 증거를 보이지 않는다.
클로스트리디움 노비이 (Clostridium novyi)는, 고급 곡물 사료를 공급받고 선재하는 간 병변을 검출할 수 없었던 소 및 돼지에서 급사의 원인으로 의심되었지만 아직 확인되지는 않았다. 치명적인 괴사성 독소 (주로 α 독소)가 간 실질조직을 손상시켜, 세균이 증식하여 치사량의 독소가 생산된다. 일반적으로, 명확한 징후 없이 갑자기 사망한다. 감염된 동물은 무리 뒤로 뒤처지는 경향이 있고, 배를 대고 누우며, 수시간 이내에 사망한다. 대부분의 증례는 간 흡충 감염이 최고조에 이르는 여름 및 초가을에 발생한다. 상기 질병은 1 내지 4년령 양에서 가장 널리 퍼져있고 간 흡충에 감염된 동물에 제한된다. 급성 간질증으로부터 구별하기 어려울 수 있지만, 부검에서 통상적인 병변을 보이는 동물의 과급성 사망은 전염성 괴 사성 간염을 의심해야 한다. 가장 특징적인 병변은 종종 작은 흡충의 이동 자취를 따라 생기는 간의 회황색 괴사 병소이다. 다른 일반적인 소견은 담황색 액으로 채워진 비대한 심막낭, 및 복강 및 흉강 내의 과량의 액이다. 일반적으로, 피하 조직에서 모세혈관이 광범위하게 파열되어, 주변의 피부가 검게 변하게 된다 (따라서 일반명으로 "흑피병(black disease)"이다).
클로스트리디움 셉티쿰 (Clostridium septicum)은 전세계적으로 토양, 및 동물 (예: 사람)의 장 내용물에서 발견된다. 통상적으로 감염은 죽은 조직, 토양 또는 일부 다른 쇠약 조직을 함유하는 상처의 오염을 통해 발생한다. 사고, 거세, 꼬리자르기, 비위생적인 백신접종 및 분만에 의해 발생한 상처가 감염될 수 있다. 일반적인 징후, 예를 들면 식욕부진, 중독 및 고열뿐만 아니라, 국소 병변이 선행 외상 후 수시간 내지 수일 이내에 발생한다. 국소 병변은 누르면 움푹 들어가는 약한 종창이고, 감염된 영역의 피하 및 근육내 결합조직으로 침윤되는 다량의 삼출물이 형성되므로 빠르게 확장된다. 이러한 영역 내의 근육은 흑갈색 내지 흑색이다. 가스의 축적은 드물다. 숫양의 머리의 심각한 부종은 싸움으로 인해 생긴 상처의 감염 후 발생한다. 분만시 음문의 열상을 동반한 악성 부종은 음문의 현저한 부종, 중증 독혈증 및 24 내지 48시간 이내의 사망이 특징이다. 기종저와의 유사성이 현저하고, 부검시의 구별이 확실하지 않다; 실험실 확인이 유일한 확실한 방법이다. 말과 돼지는 악성 부종에 걸리기 쉽지만, 기종저에는 잘 걸리지 않는다.
클로스트리디움 소르델리(Clostridium sordellii)에 의해 발생하는 감염병은 또한 어린 숫양의 머리, 얼굴 및 목의 비-가스성, 비-출혈성, 부종성 종창이 특징 이다. 상기 감염은 어린 숫양들이 계속해서 서로 머리를 받아 시작된다. 멍들고 맞은 피하 조직은 병원성 클로스트리디움의 성장에 적당한 상태를 제공하고, 피부의 갈라진 틈은 상기 세균이 들어갈 수 있는 기회를 제공한다.
씨. 퍼프린젠스 (C. perfringens ) A, B 및 C형 에 감염되면 어린 송아지에서 중증 장염, 이질, 독혈증 및 높은 사망률이 발생한다. B 및 C형은 심각한 장관 손상의 원인인 매우 치명적인 괴사성 β 독소를 생산한다. 상기 독소는 단백질분해 효소에 민감하고, 질병은 장관에서의 단백질분해의 억제와 관련이 있다. 트립신 억제제를 함유하는 암퇘지 초유는 새끼 돼지의 감수성에 있어서 한가지 인자로서 제안되었다. C형은 또한 성체 소에서 장독소혈증을 일으킨다. 송아지에서, 급성 설사, 이질, 복통, 경련 및 후궁반장이 발생한다. 수시간 내에 사망할 수 있지만, 덜 심각한 경우에는 수일 동안 생존하고, 수일에 걸친 회복이 가능하다. 점막의 궤양화를 동반한 출혈성 장염은 모든 종에서 주요 병변이다. 육안상으로, 감염된 장관 부분은 짙은 청자색이고, 처음에는 잠깐 보면 장간막 염전을 동반한 경색인 것으로 보인다. 장 내용물의 도말표본을 많은 수의 그람-양성 간상 세균에 대해 검사하고, 독소 검출용 여과액을 제조한 후, 특이적인 항혈청으로 중화시켜 확인할 수 있다.
씨. 퍼프린젠스 D형 에 의해 발생하는 통상적인 장독소혈증은 소에서는 거의 발생하지 않는다. 이는 전세계적으로 분포되어 있고 모든 연령의 동물에서 발생할 수 있다. 상기 질병은 싱싱한 목초지에서 방목하고 충분히 영양을 공급한 육우 송아지를 양육하는 고능력 암소, 및 비육장 소에서의 갑작스런 사망 증후군에서 의심 되었지만, 후자에서 이를 뒷받침하는 실험실 증거가 부족하다. 사망 전에 발견된 급성으로 감염된 송아지는 조증, 경련, 실명을 나타내고 수시간 내에 사망한다. 아급성으로 감염된 송아지는 수일 동안 혼수상태이고 회복될 수 있다.
파상풍 독혈증은 괴사 조직에서 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani)에 의해 생산되는 특정한 신경독소에 의해 발생한다. 거의 모든 포유동물은 상기 질병에 걸리기 쉽다. 파상풍은 전세계적으로 분포되어 있지만, 미국 북부 로키산맥 지역과 같은 일부 지역에서는 상기 유기체가 토양에서 거의 발견되지 않고 파상풍이 거의 알려져 있지 않다. 일반적으로, 토양에서의 씨.테타니의 출현율 및 사람과 말에서의 파상풍의 발병률은 여러 대륙의 온난한 지역에서 더 높다. 말단 구형 포자를 갖는 혐기성세균인 클로스트리디움 테타니는 토양 및 장관에서 발견된다. 대부분의 경우, 적당한 혐기성 환경을 제공하는 상처, 특히 깊은 자상을 통해 조직 속으로 들어간다.
살모넬라 종 (Salmonella spp.)은 모든 연령의 동물, 특히 스트레스를 받거나, 밀집 사육되거나, 심하게 오염된 사료 또는 식수 공급에 노출된 동물에서 설사를 일으킬 수 있다. 살모넬라증은 많은 살모넬라 종에 의해 발생하고, 임상적으로 세가지 주요 증상인 패혈증, 급성 장염 및 만성 장염 중 하나 이상을 특징으로 한다. 발병률은 가축 생산의 증대와 함께 증가하였다. 어린 송아지에서는 일반적으로 패혈증 형태가 발생한다. 성체 소에서는 급성 장염이 발생한다. 만성 장염이 때때로 소에서 발생할 수 있다. 임신한 동물이 유산할 수 있다. 연령이 더 높은 동물에서, 상기 질병은 이질 및 독혈증으로 나타나고, 사망률이 상당히 높을 수 있 다. 많은 다른 살모넬라 종이 질병을 일으킬 수 있지만, 소와 더 관련이 있는 종은 에스 . 티피무리움 (S. typhimurium), 에스 . 두블린 (S. dublin) 및 에스 .뉴포트 (S. newport)이다. 이들에 의한 임상 패턴은 상이하지 않지만, 상이한 살모넬라 종은 역학적으로 상이한 경향이 있다. 플라스미드 프로파일 및 약물 내성 패턴은 종종 역학적 연구에 유용한 마커이다. 감염된 동물의 분변은 사료 및 식수, 우유, 도살장으로부터의 신선육 및 가공육, 비료 또는 사료로 사용되는 식물 및 동물 제품, 목초지 및 방목장, 및 많은 불활성 물질을 오염시킬 수 있다. 상기 유기체는 양돈장 또는 물 웅덩이와 같은 습하고 온난한 장소에서 수개월 동안 생존할 수 있지만, 뿌려진 소 퇴비에서는 1주일 이상 생존할 수 없다. 설치류 및 야생 조류도 감염원이다. 감염의 유병률은 종 및 나라 간에 상이하고 임상 질병의 발병률보다 매우 높으며, 갑작스런 사료 부족, 운송, 가뭄, 군집, 분만 및 일부 약물의 투여와 같은 스트레스 상황에 의해 일반적으로 촉진된다.
보다 관련된 위장관 병원체는 크립토스포리디움 파르붐 (Cryptosporidium parvum) 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스 (Mycobacterium avium paratuberculosis)이다. 파라결핵은 지속성 및 진행성 설사, 체중 감소, 쇠약 및 결국에 사망함을 특징으로 하는 만성 전염성 장염이다. 이는 소, 양, 염소, 라마, 낙타, 사육 사슴 및 다른 국내, 외래 및 야생 반추동물에 영향을 준다. 이는 야생 토끼에서도 인식되었다; 말 및 돼지는 실험적으로 감염될 수 있다. 분포는 전세계적이다. 사람의 만성 장염인 크론병(Crohn's disease)에 있어서 상기 유기체의 관련 여부에 관한 데이터는 상충한다. 파라결핵에 감염된 동물은 상황이 규명될 때 까지 잠재적인 인수공통감염(zoonotic) 위험요인으로서 간주되어야 한다. 원인 유기체는 예전에 엠. 파라투베르쿨로시스 또는 엠. 조네이 (M. johnei)로 공지되었던 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스 이다. 때때로, 다른 엠.아비움 아종이 증례로부터 분리된다. 상기 유기체는 저항력이 높고 목초지에서 1년 이상 동안 생존할 수 있지만, 일광, 알칼리성 토양 및 건조는 이의 생존율을 감소시킨다. 이는 감염된 동물의 분변에서 많은 수로 배출되고, 오염된 사료 및 식수의 섭취에 의해 감염된다. 일반적으로 무증상 감염된 보균자에 의해, 감염되지 않은 무리로 상기 질병이 도입된다. 초년에 감염되지만, 임상 징후는 2년령 미만의 소에서 거의 나타나지 않는다. 내성은 연령에 따라 증가하고, 성체일 때 처음 노출된 소는 감염되지 않는 것 같다. 대부분의 송아지는, 감염된 동물의 분변으로부터 오염된 유방의 젖을 먹거나 오염된 축사에서 사육되어, 출생 직후에 감염된다. 상기 유기체는 감염된 암소의 초유 및 우유에 존재할 수도 있고, 자궁내 감염도 기술되었다. 섭취 후, 상기 세균은 하부 소장의 점막 및 관련된 림프절에 있는 대식세포를 감염시킨다. 대부분의 동물에서는 대식세포에서 살균 활성을 촉진시키는 초기 세포-매개 면역 반응에 의해 감염이 제거될 것이다. 감수성 동물에서는, 상기 유기체가 증식하여 만성 장염을 일으켜 임상 질병으로 이어진다. 이는 수개월 내지 수년이 걸릴 수 있고, 일반적으로는 이와 동시에 세포-매개 면역성이 감소되고 효과가 없는 혈청 항체가 증가한다. 하지만, 분변 배출은 임상 징후가 분명해지기 전에 시작된다. 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스는 분변, 장간막 및 회맹부 림프절, 비후된 장관벽, 및 덜 빈번하게는 유방 및 암수의 생식관으로부터 분리될 수 있다.
크립토스포리디움증은 개각충 기생충인 크립토스포리디움 파르붐 에 의해 발생하는 전세계적으로 분포하는 소장결장염이다. 이는 숙주-특이적이지 않고, 어린 반추동물, 특히 송아지에서 일반적이며; 사람 및 돼지에서도 발견되고 개, 고양이 및 말에서는 드물다. 다른 크립토스포리디움은 파충류 및 조류에서 질병을 일으킨다. 체중 감소 및 수양성 설사가 특징인 송아지에서 상기 질병은 많은 다른 송아지 설사의 원인으로부터 임상적으로 구별 불가능하다. 크립토스포리디움 파르붐은 분변-경구 경로로 전염되는 미세한 원생동물이다. 낭포체(oocyst)는 분변 중에 배출되면 포자를 형성하고 (4개의 포자소체(sporozoite)), 따라서, 즉시 감염성이다. 평균 잠복기는 약 4일이다. 1 내지 3주령의 송아지가 가장 감염되기 쉬운 것 같다. 식욕부진, 체중감소, 설사 및 이급후중(tenesmus)과 같은 징후는 다수의 다른 장관 병원체에 의해 발생하는 징후와 유사하지만, 감염은 징후 없이도 일어난다. 합병증을 수반하지 않은 크립토스포리디움증은 거의 치명적이지 않다. 상기 질병은 면역저하된 개체에서는 심각할 수 있다. 송아지에서 심각한 질병이 나타나면, 다른 병원체 또는 동시 감염을 제거시켜야 한다. 씨.파르붐은 사실상 전체 장관을 감염시킬 수 있지만, 원위 소장이 일반적으로 가장 심각하게 감염된다. 말에서 감염은 소장에 제한된다. 육안 병변은 충혈 장 점막 및 황색 장 내용물로 이루어질 수 있다. 미시적으로는, 쇄자연(brush border)에 구형 유기체를 동반한 경증 내지 중증 융모 위축이 분명하다. 세포내 기생충인 에이메리아(Eimeria) 및 이소스포라 종(Isospora spp)과는 달리, 씨.파르붐은 막내(intramembranous) 기생충이고, 장 상피 세포의 쇄자연 내에 존재한다.
클라미디아 프시타시 는 임신 4개월 후에, 일반적으로는 임신 마지막 제3기에 산발성 유산을 일으킨다. 클라미디아는 태반염, 태아 폐렴 및 간염을 일으킨다. 태반엽 도말표본을 염색하여 상기 유기체가 나타날 수 있다; 그렇지 않으면, 조직을 발육계란(embryonating chicken egg)에서 배양시킬 수 있다. 유산은 일반적으로 암소에서 산발적이지만, 양 클라미디아 백신이 소에서 사용되었다.
유선의 염증(유선염)은 대개 세균 또는 진균 병원체에 의한 감염의 영향으로 인한 것이다. 유선염은 스트렙토코쿠스 우베리스 (Streptococcus uberis), 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 (Streptococcus dysgalactiae), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp), 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 액티노마이세스 피오게네 스 (Actinomyces pyogenes), 마이코플라즈마 종 (Mycoplasma spp), 노카르디아 아스테로이데스 (Nocardia asteroides), 세라티아 (Serratia), 마이코박테리움 종 (Mycobacterium spp), 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens), 파스튜렐라 종 (Pasteurella spp), 효모 및 프로토테카 종 (Prototheca spp)을 포함하는 많은 다른 유기체에 의한 감염과 관련될 수 있다.
동물에서 피부진균증(피부사상균증)은 피부 및 관련 조직의 동물유래인수공통감염(anthropozoonotic) 질병이다. 임상 증상은 감염된 부위에서의 탈모, 충혈, 낙설(scaling), 석면-유사 딱지가 특징이다. 염증은 종종 화농을 동반한다. 피부진균증은 종종 피부의 국소 감염도 특징이다. 동물의 피부진균증은 사회경제학적으로 상당한 영향이 있다. 질병에 걸린 동물은 장기간 치료를 필요로 하고 동물 및 사람에게 감염을 확산시킬 수 있다. 피부사상균증은 트리코피톤 종 (Trichophyton spp .) 또는 마이크로스포룸 종 (Microsporum spp .)의 진균증 감염에 의해 발생한다. 소와 가장 관련된 원인은 트리코피톤 베루코숨 (Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes) 또는 트리 코피톤 사르키소비 (Trichophyton sarkisovii)이다.
일반적으로 기관지염 또는 폐렴을 일으키는 하부 기도의 감염은 소에 있는 딕티오카울루스 비비파루스(Dictyocaulus viviparus)를 포함하는 임의의 다수의 기생 선충에 의해 발생할 수 있다. 상기 폐선충은 트리코스트론길로이데아(Trichostrongyloidea)라는 상위계열에 속하고 직접 생활사를 나타낸다. 소 폐선충은 북서부 유럽에서 일반적이며 어린 방목소에서 심각한 "허스크(husk)" 또는 "후즈(hoose)"의 발병 원인이다. 소에서 디.비비파루스 감염은 경제적으로 가장 중요하므로, 가장 많이 연구되었고 이로부터 얻어진 많은 결과는 다른 종에 적용가능하다. 임상 질병은 일반적으로 충분한 감염성 유충에 처음으로 노출될 때 발생한다. 소에서, 이는 일반적으로 목초지에서 첫번째 계절 동안에 발생하지만, 연령이 더 높은 감염된 소의 수가 증가하는 것이 보고되었다. 폐선충 감염의 징후는 호흡률이 약간 증가된 보통의 기침에서부터 심각한 지속성 기침 및 호흡 곤란 및 호흡부전에까지 이른다. 감소된 증체량, 감소된 우유 생산량 및 체중 감소는 소에서 여러 감염을 동반한다. 명백한 무증상 감염이 모든 종에서 발생할 수 있다. 소에서 가장 일관된 징후는 빈호흡 및 기침이다.
트리코모나스증은 주로 조기 태아 사망 및 불임이 특징인 소의 원생동물 성 병으로서, 이는 분만 간격이 연장되게 한다. 분포는 아마도 전세계적이다. 원인이 되는 원생동물인 트리코모나스 ( 트리트리코모나스 ) 포에투스 (Trichomonas (Tritrichomonas) foetus)는 배모양(pyriform)이고 보통 10 내지 15 x 5 내지 10 ㎛이지만, 상당한 다형태성이 존재한다. 인공 배지에서 배양하면 구형이 될 수 있다. 앞쪽 끝에는, 기생충의 몸과 거의 동일한 길이의 3개의 편모가 있다. 파동막은 몸의 길이를 연장시키고, 막 이후로 후방 편모로서 계속 이어지는 변연 섬유와 접하고 있다. 티.포에투스는 정액 동결에 사용되는 공정에서 생존할 수 있지만, 건조 또는 고온에 의해 사멸된다. 트리코모나스 포에투스는 소의 생식관에서 발견된다. 암소가 감염된 황소와 자연적으로 교배하면 30 내지 90%가 감염되어, 이는 계통간 차이가 존재한다는 것을 시사한다. 트리코모나스증에 대한 품종 감수성의 편차도 존재할 수 있다. 모든 연령의 황소는 무기한 감염된 채 존재할 수 있지만, 어린 수컷에서는 덜 한 것 같다. 대조적으로, 대부분의 암소는 교배 후 3개월 이내에 감염이 없어진다. 하지만, 면역성이 오래 지속되지 않아 재감염이 일어난다. 감염된 황소로부터의 정액이 인공 수정에 사용되는 경우 전염될 수도 있다. 가장 일반적인 징후는 배아 사망으로 인해 발생하는 불임이다. 이로 인해 반복 교배 및 분만기 연장이 일어난다. 태아 사망 및 유산이 일어날 수도 있지만 임신 초기의 사망만큼 일반적이지 않다. 트리코모나스 포에투스는 임신 8개월 정도로 늦게 실시한 질 배양에서 관찰되었고, 분명히, 살아있는 송아지가 감염된 어미에서 태어날 수 있다. 농자궁(pyometra)이 때때로 교배 후에 발생한다.
네오스포라 카니눔 (Neospora caninum)은 예전에 톡소플라스마 곤디 이 (Toxoplasma gondii)와 혼동되었던 편성 세포내 원생동물 기생충이다. 무성 세대만 알려져 있고, 이들은 티.곤디이와 유사하다. 엔.카니눔의 완전한 생활사는 알려져 있지 않지만, 개, 소, 염소, 양 및 고양이에서 태반을 통과하여 전염될 수 있고, 이후의 새끼가 감염될 수 있다. 빠른분열소체(tachyzoite)는 분열 단계에 따라 5 내지 7 x 1 내지 5㎛이다. 이들은 내부이분법(endodyogeny)으로 분열한다. 빠른분열소체는 근세포, 신경세포, 진피세포, 대식세포 및 기타 세포에서 발견된다. 직경이 최대 100㎛인 조직 낭포가 신경 세포에서 발견된다; 낭포벽은 무정형이고 두께는 최대 4㎛이다. 낭포는 격벽이 없고 가느다란 7 x 1.5㎛의 느린분열소체(bradyzoite)를 둘러싸고 있다. 젖소에서, 엔.카니눔은 많은 나라, 특히 미국에서 유산의 주요 원인이다. 송아지는 유산되거나, 사산되거나, 저체중으로 태어나거나, 마비될 수 있고, 생후 4주 이내에 마비될 수도 있다. 비-화농성 뇌염은 유산된 태아 조직에서의 주요 병변이다. 유산은 전체 임신 기간 동안 일어날 수 있고, 일부 암소는 다시 유산할 수 있다; 이러한 송아지의 어미는 임상적으로 정상이다.
바베시아증은 바베시아속(Babesia)의 적혈구내 원생동물 기생충에 의해 발생한다. 광범위한 가축과 야생 동물 및 때때로 사람이 상기 질병에 감염되고, 이는 진드기에 의해 전염되며 전세계적으로 분포되어 있다. 소에서 두가지 중요한 종인 바베시아 비게미나 (Babesia bigemina) 및 바베시아 보비스 (Babesia bovis)는 열대 및 야열대 지역에서 광범위하게 확산되어 있고, 이는 본 논의의 초점이다. 풍토 지역에서, 임상 질병의 위험성을 예측하는데 있어서 두가지 특징이 중요하다: 1) 송아지는 약 6개월 동안 지속되는 어느 정도의 면역성을 갖고 (초유 유래의 항체 및 연령과 관련됨), 2) 바베시아 감염으로부터 회복되는 동물은 평생 동안 면역이 된다. 따라서, 높은 진드기 전염 수준에서, 모든 신생 송아지는 6월령까지 바베시아에 감염되어, 임상 징후(존재하는 경우)를 거의 보이지 않은 후 면역될 것이다. 진드기의 숫자가 자연적으로 (예: 기후에 의해) 또는 인위적으로 (예: 진드기구충제 치료에 의해) 감소하여, 진드기에 의한 송아지로의 바베시아의 전염이 모든 소가 이러한 중요한 초기 동안에 확실하게 감염되는데 불충분한 수준으로 진드기의 숫자가 감소하면, 상기의 안정적인 풍토병 상태가 뒤집힐 수 있다. 임상적 발병이 일어날 수 있는 다른 환경에는, 풍토 지역으로의 감수성 소의 도입 및 예전에 진드기가 없었던 지역으로의 바베시아-감염된 진드기의 유입이 포함된다. 면역성의 계통 편차가 증명되었지만, 아마도 목초지에서는 중요하지 않다. 급성 질병은 일반적으로 약 1주일의 경과를 따른다. 첫번째 징후는 발열 (주로 41℃ 이상)이고, 이는 내내 지속되며, 이후에 식욕부진, 증가된 호흡률, 근육 떨림, 빈혈, 황달 및 체중 감소와 함께 마지막 단계에서 혈색소혈증 및 혈색소뇨증을 동반한다. CNS는 뇌 모세혈관 내의 기생충감염된 적혈구의 응집(sludging)으로 인하여 비.보비스 감염과 종종 관련된다. 변비 또는 설사가 있을 수 있다. 임신한 암소는 종종 유산한다. 병독성 비.보비스 균주의 경우, 전신적 비특이적 염증을 동반한 저혈압 쇼크 증후군, 응고 교란 및 모세혈관 내의 적혈구 정체가 발병과정에 관여한다. 대부분의 비.비게미나 균주의 경우, 발병 효과는 적혈구 파괴와 보다 직접적으로 관련이 있다. 급성 질병으로부터 회복되는 동물은 비.보비스의 경우에는 수년 동안, 그리 고 비.비게미나의 경우에는 수개월 동안 감염된 채 존재한다. 이러한 보균 상태 동안에는 어떠한 징후도 나타나지 않는다. 병변에는 비대하고 무른 비장; 부은 간 및 진한 과립 담즙을 함유하는 비대한 담낭; 울혈된 짙은색의 신장; 및 전신 빈혈 및 황달이 포함된다. 뇨가 빈번하지만, 반드시 붉은 것은 아니다. 뇌 및 심장을 포함하는 다른 기관에서 울혈 또는 점상출혈이 보일 수 있다. 바베시아 감염에 대한 소 품종의 감수성은 상이하다; 예를 들면, 브라만(Brahman) 소는 영국계 품종보다 비.보비스 감염에 대한 내성이 더 높다.
도 1은 NY93/C (BVDV 2형)에 대한 혈청 중화를 보여준다.
도 2는 KE9 (BVDV 1형)에 대한 혈청 중화 검정을 보여준다.
도 3은 NY93/C (BVDV 2형)에 대한 혈청 중화 검정을 보여준다.
이후의 모든 서열에서 결실된 영역은 대시(-)로 표시되어 있고 번호도 부여되어 있지만, 본 명세서에 첨부된 서열목록에 있는 서열은 결실된 영역 또는 아미노산 코돈 없이 연속적으로 번호가 부여되어 있다.
서열번호 1 XIKE-A-cDNA 서열
서열번호 2 XIKE-A-NdN-cDNA 서열
서열번호 3 XIKE-B-cDNA 서열
서열번호 4 XIKE-B-NdN-cDNA
서열번호 5 XIKE-A 아미노산 서열
서열번호 6 XIKE-A-NdN 아미노산 서열
서열번호 7 XIKE-B 아미노산 서열
서열번호 8 XIKE-B-NdN 아미노산 서열
서열번호 9 XIKE-C-NdN 아미노산 서열
서열번호 10 XIKE-C-NdN-cDNA 서열
서열번호 11 XIKE-C-cDNA 서열
서열번호 12 XIKE-C 아미노산 서열
발명의 요약
본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것으로서, 이때 감염 중 하나는 BVDV에 의해 발생한다. 본원에서 기술되는 복합 백신은 하나 이상의 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 상기 약독화된 BVDV는 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및 Npro에 대한 암호화 서열 내의 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 포함하고, 이는 바람직하게는 Npro에 존재하는 (가정된) 면역조절 활성의 불활성화 외에도 당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성의 불활성화도 함께 유도한다. 본 발명은 또한 이러한 복합 백신을 생산하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것으로서, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV; 및 소 헤르페스 바이러스(BHV), 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 파라인플루엔자 바이러스(PI-3), 캄필로박터 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이(Leptospira borgpetersenii), 렙토스피라 프라지트노(Leptospira prajitno), 렙토스피라 익테로헤모라지에(Leptospira icterohaemmorrhagiae), 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및/또는 렙토스피라 포노마에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV; 및 BHV, BRSV, PI-3, 캄필로박터 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조 프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및/또는 렙토스피라 포노마의 하나 이상의 항원을 포함한다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 BVDV, PI-3, BRSV, IBR 및/또는 BHV에 의해 발생하는 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것으로서, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 하나 이상의 약독화된 BVDV; 및 PI-3, BRSV IBR 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한 다. 보다 바람직한 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 BVDV, PI-3, IBR, BRSV 및/또는 BHV에 의해 발생하는 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것으로서, 이때 상기 백신은 본원에서 기술되는 하나 이상의 약독화된 BVDV; 및 PI-3, IBR, BRSV 및/또는 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다.
용어의 정의
본 발명의 양태에 앞서, 본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수형의 "하나" 및 "상기"는 달리 문맥에서 명확하게 지시되지 않으면 복수형의 언급을 포함한다는 점을 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 BVDV"에 대한 언급은 다수의 이러한 BVDV를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 당업자에게 공지된 이의 동등물 등에 대한 언급이다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 검사에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 곧 기술된다. 본원에서 언급된 모든 문헌은, 문헌에 보고되어 있고 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 세포주, 벡터 및 방법론을 기술하고 공개하기 위한 목적을 포함하여 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본원에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 "BVDV"라는 용어는, 플라비바이러스과(Flaviviridae) 내의 페스티바이러스(Pestivirus) 속에서, 1a, 1b, 2a, 2b 등과 같은 임의의 아종을 포함하여, 소 바이러스성 설사 바이러스 종 (BVDV) 1형 (BVDV-1) 및 BVDV 2형 (BVDV-2)에 속하는 모든 바이러스를 말한다[참조: Heinz et al., 2000]. 보다 통상적인 BVDV 1형 바이러스 주 및 보다 최근에 인식된 BVDV 2형 바이러스 주는, 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 있어서, 다소 제한되어 있지만 특징적인 차이를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "단백질 C" 또는 "C 단백질" 또는 "C-단백질"은 페스티바이러스 비리온의 구조적 구성요소를 말한다[참조: Thiel et al., 1991]. "단백질 C"는 페스티바이러스의 캡시드 또는 코어 단백질이다. 상기 용어는 문맥에 따라 암호화 뉴클레오티드 서열의 돌연변이로 인한 하나 또는 다수의 아미노산 치환을 갖는 "단백질 C"를 말할 수도 있다.
본원에서 이해되는 "Npro"라는 용어는 합성된 폴리단백질의 나머지로부터 자신을 절단하는 바이러스 개방 판독 프레임에 의해 암호화된 제1의 단백질을 말한다[참조: Stark, et al., J. Virol. 67:7088-7093 (1993); Wiskerchen, et al., Virol. 65:4508-4514 (1991)]. 상기 용어는 문맥에 따라 암호화 뉴클레오티드 서열의 돌연변이후 나머지 "Npro" 아미노산, 또는 상기 단백질 자신에 대한 암호화 뉴클레오티드 서열을 말할 수도 있다. "Npro에 존재하는 프로테아제 활성"은 상기 "Npro"의 폴리펩티드 절단 활성을 말한다.
본원에서 사용되는 Npro의 불활성화는 Npro의 가능한 면역조절 활성이 돌연변이에 의해 방지되거나 상당히 감소하는 것을 의미한다. 바람직한 양태에서, 이러한 돌연변이는 문헌[참조: Ruggli et al., (2003)]에 기술된 바와 같이 감염된 세포에 의한 인터페론 반응의 유도에 Npro가 간섭하는 것을 방지하거나 상당히 감소시킨다. 이 경우에, Npro의 불활성화는 세포가 정상적인 인터페론 반응을 시작하게 할 것이다.
본원에서 사용되는 "프로세싱 시그날"은 페스티바이러스, 바람직하게는 BVDV의 C 단백질의 기능성 N-말단이 확실하게 생성되게 하는 물질, 특히 유비퀴틴, LC3, SUMO-1, NEDD8, GATE-16 및 GABA(A)RAP의 그룹으로부터 선택되는 물질을 말한다. 인테인(Intein), 피코르나바이러스 3C, 카리도바이러스 2A 및 토끼 출혈병 바이러스의 p15의 그룹으로부터 선택되는 프로테아제도 본원에서 사용되는 "프로세싱 시그날"로 이해된다. C 단백질의 기능성 N-말단이 확실하게 생성되게 하는 당업자에게 공지된 임의의 다른 유사한 프로세싱 시그날도 "프로세싱 시그날"이라는 용어에 포함될 것이다.
본원에서 사용되는 "Erns"는 페스티바이러스 비리온의 구조적 구성요소를 나타내는 당단백질 Erns를 말한다[참조: Thiel et al., 1991]. Erns는 통상적인 막 앵커가 없고, 감염된 세포로부터 상당한 양으로 분비되며; 이 단백질은 RNase 활성을 나타내는 것으로 보고되었다[참조: Hulst et al., 1994; Schneider et al., 1993; Windisch et al., 1996]. 당단백질 E0라는 용어는 문헌에서 당단백질 Erns와 종종 같은 의미로 사용된다는 점을 유의하여야 한다. 상기 용어는 문맥에 따라 암호화 뉴클레오티드 서열의 돌연변이후 돌연변이된 Erns 단백질, 또는 상기 단백질 자신에 대한 암호화 뉴클레오티드 서열을 말할 수도 있다. "당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성"은 상기 당단백질의 RNA 절단 활성, 즉 RNA를 가수분해시키는 당단백질 Erns의 능력을 말한다. "상기 당단백질에 존재하는 RNase 활성의 불활성화"라는 용어는, 상기 당단백질 Erns의 비-변형된 야생형과 비교하여, 변형된 당단백질 Erns가 RNA를 가수분해시킬 수 있는 능력이 없음 또는 감소됨을 말한다.
본원에서 사용되는 Erns의 불활성화는 문헌[참조: Meyers et al., 1999]에 기술된 RNase 검정에서 비-감염된 대조군 세포에 대해 측정된 수준을 상당히 초과하지 않는 RNase 활성을 의미한다. "문헌[참조: Meyers et al., 1999]에 기술된 RNase 검정에서 비-감염된 대조군 세포에 대해 측정된 수준을 상당히 초과하지 않는"이란 표현은, 예를 들면, 비-감염된 대조군 세포와 비교하여 RNase 활성이 150% 미만인 것을 의미한다.
약독화: 본원에서 사용되는 "약독화된 페스티바이러스 또는 BVDV 입자"는, 주요 임상 변수에 있어서, BVDV의 경우에는 동일한 용량, 바람직하게는 6x106TCID50으로 감염된 동물의 설사, 발열 및 치사율에 있어서, 본원에서 기술된 방법에 의해 약독화되는 본 발명의 약독화된 페스티바이러스 또는 BVDV 입자의 병독성과, 상기 약독화된 페스티바이러스 또는 BVDV 입자가 유래된 야생형 페스티바이러스 또는 BVDV 분리주의 병독성 간에 통계적으로 유의적인 차이가 존재한다는 것을 의미한다. 따라서, 상기 약독화된 BVDV 입자는 설사, 발열 및 사망을 일으키지 않고, 따라서 백신에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "소 병원체"는 소의 건강에 영향을 주는 미생물을 의미한다.
본원에서 사용되는 "면역학적 활성 성분" 또는 "면역학적으로 활성인 성분"은 상기 성분을 투여받는 동물에서 면역 반응을 유도하거나 자극하는 성분을 의미한다. 바람직한 양태에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 성분 또는 상기 성분을 포함하는 미생물에 대한 것이다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 면역학적 활성 성분은 변형된 살아있는 바이러스(MLV; Modified Live Virus), 사멸된 미생물 또는 적어도 미생물의 면역학적 활성 부분을 포함하는 약독화된 미생물이다.
본원에서 사용되는 "미생물의 면역학적 활성 부분"은 상기 성분을 투여받는 동물에서 면역 반응을 유도하거나 자극하는 하나 이상의 항원을 포함하는 미생물의 단백질-, 당- 및/또는 당단백질-함유 부분을 의미한다. 바람직한 양태에 있어서, 상기 면역 반응은 상기 미생물의 면역학적 활성 부분 또는 상기 면역학적 활성 부분을 포함하는 미생물에 대한 것이다.
본원에서 사용되는 "백신"이라는 용어는 동물에서 면역학적 반응을 유도하는 하나 이상의 면역학적 활성 성분, 및 아마도, 필수적인 것은 아니지만, 상기 활성 성분의 면역학적 활성을 향상시키는 하나 이상의 추가적인 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 말한다. 백신은 약제학적 조성물에 통상적인 추가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 백신의 면역학적 활성 성분에는 본래 형태의 완전한 바이러스 입자, 또는 소위 변형된 살아있는 백신 (MLV; Modified Live Vaccine) 내의 약독화된 입자, 또는 소위 사멸 백신(KV; Killed Vaccine) 내의 적당한 방법으로 불활성화된 입자가 포함될 수 있다. 다른 형태에서, 백신의 면역학적 활성 성분에는 상기 유기체의 적당한 요소가 포함될 수 있고 (서브유닛 백신), 이러한 요소는, 전체 입자 또는 이러한 입자를 함유하는 성장 배양물을 파괴한 후, 임의로 정제하여 목적하는 구조(들)를 수득하는 방법, 또는 예를 들면 세균, 곤충, 포유동물 또는 다른 종을 기제로 한 적당한 시스템을 사용한 적당한 조작을 포함하여 합성한 후, 임의로 분리 및 정제하는 방법, 또는 적당한 약제학적 조성물을 사용하여 유전 물질을 직접적으로 혼입시켜 백신을 필요로 하는 동물에서 상기 합성 과정을 유도하는 방법 (폴리뉴클레오티드 백신접종)에 의해 생성된다. 백신은 하나 또는 동시에 하나 이상의 상기 요소를 포함할 수 있다. 본원에서 이해되는 "백신"이라는 용어는 항원성 물질을 포함하는 수의학용 백신으로서, 미생물 감염, 바람직하게는 BVDV 감염에 의해 유발된 질병에 대한 특이적인 능동 면역을 유도하기 위하여 투여된다. 본원에서 기술되는 BVDV는, 모체가 함유하는 면역원에 대한 모계 항체 및 종종 또한 항원적으로 관련된 유기체에 대한 모계 항체를 통해 수동적으로 전달될 수 있는 능동 면역성을 부여한다. 본 발명의 백신은 하나의 면역학적 활성 성분이 BVDV이거나 임의의 공지된 BVDV 서열(센스 또는 안티센스)과 70% 이상 상동인 뉴클레오티드 서열로부터 유래된 앞서 정의된 백신을 말한다.
"살아있는 백신"이라는 용어는 복제가능한 바이러스, 특히 복제가능한 바이러스의 활성 성분을 포함하는 백신을 말한다.
본원에서 사용되는 "복합 백신"은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV와 함께 면역학적 활성 성분(들)의 1가, 2가 또는 다가 혼합물을 포함하는 백신을 의미한다.
본원에서 사용되는 "미생물 감염"은 소에 대해 병원성인 미생물에 의해 발생하는 감염을 말한다. 이러한 미생물에는 세균, 바이러스, 효모 또는 진균, 마이코플라즈마 및 기생충이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 "단편"은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드 분자의 임의의 서브유닛, 즉 임의의 서브세트이다. DNA의 경우, 상기 단편은 전체 길이 바이러스 게놈을 포함하는 DNA보다 짧다는 점이 특징이다.
본원에서 사용되는 뉴클레오티드 분자의 "기능적 변이체"는 본 발명에 따른 뉴클레오티드 분자와 실질적으로 유사한 생물학적 (기능적 또는 구조적) 활성을 갖는 뉴클레오티드 분자이다. "기능적 변이체"라는 용어는 "단편", "기능적 변이체", "축퇴 핵산 암호에 따른 변이체" 또는 "화학적 유도체"도 포함한다. 이러한 "기능적 변이체"는, 예를 들면, 하나 또는 다수의 뉴클레오티드 치환, 결실 또는 삽입을 보유할 수 있다. 상기 기능적 변이체는 적어도 부분적으로 이의 생물학적 활성을 유지하거나 (예: 감염성 클론 또는 백신주로서 기능하거나), 향상된 생물학적 활성도 나타낸다.
"실질적으로 유사한 생물학적 활성을 갖는다"는, 본원에서 제공된 페스티바이러스와 관련하여, 예를 들면, 상기 페스티바이러스가 본원에서 기술된 방식으로 약독화되어, 태반을 통과하는 능력은 상실되지만 백신접종 후 면역 반응을 매개하는 살아있는 약독화된 바이러스 생산에 적당한 비-병원성 바이러스가 되는 것을 의미한다.
"유전 암호의 축퇴 성질에 따른 변이체"는 특정 아미노산이 다수의 상이한 뉴클레오티드 트리플렛(triplet)에 의해 암호화될 수 있다는 사실로부터 생성된 변이체이다. 상기 변이체는 적어도 부분적으로 이의 생물학적 활성을 유지하거나, 향상된 생물학적 활성도 나타낸다.
어떤 분자가 다른 분자와 실질적으로 유사한 뉴클레오티드 서열 또는 생물학적 활성을 갖는 경우, 두 분자는 "실질적으로 유사하다". 따라서, 2개의 분자가 유사한 활성을 갖는 경우, 뉴클레오티드 서열이 동일하지 않더라도 본원에서 사용되는 용어로서의 변이체로 간주되고, 유사한 뉴클레오티드 서열을 갖는 2개의 분자는 생물학적 활성이 동일하지 않더라도 본원에서 사용되는 용어로서의 변이체로 간주된다.
본원에서 사용되는 "돌연변이"는 본 발명에 따른 단백질 / 아미노산을 암호화하는 핵산 분자의 변형을 말한다. 상기 돌연변이는 치환 (하나 또는 다수의 뉴클레오티드/염기쌍의 치환), 결실 (하나 또는 다수의 뉴클레오티드/염기쌍의 제거) 및/또는 삽입 (하나 또는 다수의 뉴클레오티드/염기쌍의 부가)을 말하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 돌연변이는 단일 돌연변이 또는 다수의 돌연변이를 말할 수 있고, 따라서, 종종 "돌연변이(들)"라는 용어가 사용되어 단일 돌연변이 및 다수의 돌연변이를 의미한다. 상기 돌연변이에는 점 돌연변이 (단일 뉴클레오티드 돌연변이) 또는 큰 돌연변이, 예들 들면, 암호화 핵산 분자의 일부가 결실되고/되거나 치환되고/되거나 추가적인 암호화 핵산이 삽입된 돌연변이가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 돌연변이는 암호화 서열의 변화로 인해 변형된 폴리펩티드가 발현되게 할 수 있다. 이러한 변형된 폴리펩티드는 아래의 본 발명의 상세한 설명에 제시되는 바와 같이 바람직하다.
면역 반응을 향상시키기 위한 추가적인 성분으로는 통상적으로 "애주번트"라고 하는 성분, 예를 들면 알루미늄하이드록사이드, 광유 또는 기타 오일, 또는 백신에 첨가되거나 이러한 추가적인 성분에 의한 각각의 유도 후 신체에서 생성되는 인터페론, 인터루킨 또는 성장 인자와 같은 비제한적인 보조 분자가 있다.
"약제학적 조성물"은 이를 투여받는 유기체 또는 상기 유기체에서 살고 있는 유기체의 생리학적 (예: 면역학적) 기능을 변형시킬 수 있는 하나 이상의 성분으로 필수적으로 이루어진다. 상기 용어에는 항생제 또는 구충제 뿐만 아니라, 프로세싱 특성, 무균성, 안정성, 장관 또는 비경구 경로 (예: 경구, 비강내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내 또는 다른 적당한 경로)를 통한 조성물의 투여 가능성, 투여 후 허용성 및 제어 방출 특성과 같은 비제한적인 특정한 다른 목적을 달성하는데 통상적으로 사용되는 다른 성분이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 단지 증명을 위해서만 제시하는 이러한 약제학적 조성물의 한가지 비제한적 예는 다음과 같이 제조할 수 있다: 감염된 세포 배양물의 세포 배양 상청액을 안정화제 (예: 스페르미딘 및/또는 BSA (소 혈청 알부민))와 혼합한 후, 혼합물을 다른 방법으로 동결건조시키거나 탈수시킨다. 이어서, 백신접종 전에, 상기 혼합물을 수성 용액 (예: 식염수, PBS (인산염 완충 식염수)) 또는 비-수성 용액 (예: 오일 에멀젼, 알루미늄-기제 애주번트) 중에 재수화시킨다.
발명의 상세한 설명
상기 기술적 문제의 해결은 청구항에 기술된 내용 및 양태에 의해 달성된다.
본 발명은 소의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 복합 백신에 관한 것으로서, 이는 본원에서 기술되는 살아있는 약독화된 BVDV, 및 BVDV 이외의 감염원에 의해 발생하는 소의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다.
약독화된 BVDV
국제공개공보 제WO 99/64604호에는, Erns 유전자 영역에 존재하는 RNAse 활성을 불활성화시키는 하나 이상의 돌연변이를 당단백질 Erns의 암호화 서열에 도입시키는 방법으로 BVDV를 약독화시킬 수 있다는 것이 기술되었다. 또한 놀랍게도, 하나 이상의 돌연변이를 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 도입시키고 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 Npro에 대한 암호화 서열에 도입시켜, 바람직하게는 Npro에 존재하는 면역조절 활성을 불활성화시키고 당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성도 함께 불활성화시키는 방법으로 BVDV를 보다 효과적으로 약독화시킬 수 있다는 것도 밝혀졌다[참조: 국제공개공보 제WO2005/111201호]. 한가지 양상에서 면역조절 효과는 문헌[참조: Ruggli et al. (2003)]에 의해 대표적인 방식으로 하나의 페스티바이러스에 대해 나타낸 기능을 나타내지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 한가지 양상에 있어서, 본 발명은 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나 Npro에 대한 암호화 서열에 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV를 적어도 포함하는 복합 백신을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 약독화된 BVDV에서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다.
본원에서 기술되는 약독화된 BVDV는 소의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 유리하게 사용될 수 있다. 놀랍게도, Npro 및 Erns 유전자 영역 내에 임의의 변형을 포함하는 본원에서 기술되는 BVDV는 태반을 통과하지 않기 때문에 임신한 동물에서 사용하는데 안전하다. 이는 실시예 3에서 BVDV에 대해 비제한적 방식으로 예시되어 있다. 또한, 약독화를 위하여 Npro 및 Erns 내에 정해진 돌연변이를 갖는 BVDV는 병원성이 더 높은 바이러스 주로 복귀될 위험성이 없어지게 될 것이다. 상기 약독화 돌연변이의 추가적인 장점은 이들의 분자적 유일성에 있는데, 이는 약독화된 BVDV에 대한 특징적인 표지로서 사용되고 야생 유래의 BVDV로부터 구별되게 한다. 그러므로, 추가적인 양상에서 본 발명은 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 하나 이상의 돌연변이를 갖고 Npro에 대한 암호화 서열에 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV를 적어도 포함하는 복합 백신을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 약독화된 BVDV에서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다. 상기 불활성화는 당업자에게 공지된 Erns- 및 Npro-암호화 서열의 임의의 돌연변이에 의해 일어날 수 있고, 이때 돌연변이는 "정의" 부문에서 정의된 결실, 삽입 돌연변이 및/또는 치환 돌연변이와 같은 임의의 돌연변이이다. 가장 바람직하게는, 야생형으로의 복귀 가능성이 결실의 경우에 가장 낮기 때문에 돌연변이(들)는 결실이다.
총체적으로, 본원에서 사용되는 약독화된 BVDV 또는 약독화된 페스티바이러스라는 용어는 일반적으로, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 변형을 갖고/갖거나 Npro에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 약독화된 BVDV 또는 페스티바이러스를 의미하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이후에, Erns 및/또는 Npro 내의 임의의 이러한 변형의 특정 양태를 보다 상세히 설명한다. 바람직한 양상에 있어서, 본원에서 사용되는 약독화된 BVDV 또는 약독화된 페스티바이러스라는 용어는 일반적으로, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 변형 및 Npro에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 약독화된 BVDV 또는 페스티바이러스를 의미하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 하지만, 이로써 본 발명은 본원에서 기술된 특정한 양태에 제한되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 제공된 설명을 이해하는 당업자는 당단백질 Erns 및/또는 Npro 내에 본원에서 기술되는 약독화 효과를 갖는 추가적인 변형을 생성 및 도입시킬 수 있다.
BVDV 의 E rns 의 변형
당단백질 Erns는 이황화결합된 약 97 kD의 동종이량체(homodimer)를 형성하고, 이때 각각의 단량체는 문헌[참조: Rumenapf et al. (1993)]에 기술된 CSFV 폴리단백질의 아미노산 268번 내지 494번에 상응하는 227개의 아미노산으로 이루어진다는 것이 밝혀졌다. CSFV의 Alfort/Tubingen 주의 게놈 서열은 GenBank/EMBL 데이터 라이브러리에서 등록번호 J04358 하에 구할 수 있다; 대안으로, BVDV 주 CP7에 대한 아미노산 서열은 GenBank/EMBL 데이터 라이브러리에서 구할 수 있다 (등록번호 U63479); BVDV CP7 폴리단백질에서, Erns 단백질은 271번 내지 497번 잔기에 상응한다. 두 아미노산 영역은 당단백질 Erns에서 뿐만 아니라 일부 식물 및 진균 RNase-활성 단백질에서도 고도로 보존되어 있다[참조: Schneider et al., 1993]. 이러한 두 영역은 RNase 효소 활성에 특히 중요하다. 첫번째 영역은 문헌[참조: Meyers et al., 1999]에 CSFV의 Alfort 주에 대해 예시된 상기 바이러스 폴리단백질의 295번 내지 307번 (BVDV 주 cp7의 경우 298번 내지 310번) 위치의 아미노산의 영역으로 이루어져 있고, 두번째 영역은 338번 내지 357번 (BVDV 주 cp7의 경우 341번 내지 360번) 위치의 아미노산으로 이루어져 있다 [CSFV 주 Alfort/Tubingen의 공개된 추론된 아미노산 서열에 따라 번호부여함 (참조: Meyers et al., 1989)]. 앞서 언급한 RNase 활성에 특히 중요한 아미노산은 결코 CSFV의 Alfort/Tubingen 주에 대해 정의된 정확한 위치에 제한되는 것은 아니며, 이는 고도로 보존되어 있기 때문에, 상기 위치에 존재하는 바람직한 아미노산 또는 일반적으로 BVDV, BDV 및 페스티바이러스와 같은 다른 주에서 발견되는 상기 위치에 상응하는 바람직한 아미노산을 지시하기 위하여 단순히 예시적인 방식으로 사용된다. CSFV Alfort/Tubingen 주 이외의 페스티바이러스의 경우, 바람직한 아미노산의 위치의 번호부여는 상이할 수 있지만, 페스티바이러스의 분자생물학 분야의 전문가는 서열 구조에서 이러한 아미노산 서열 및 이러한 모티프(motif)의 위치가 고도로 보존된 것에 의해 이러한 바람직한 아미노산을 쉽게 확인할 것이다. 한가지 특정한 비제한적인 예에서, CSFV Alfort/Tubingen의 346번 위치는 BVDV 주 cp7의 349번 위치와 동일하다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)가 298번 내지 310번 위치 및/또는 341번 내지 360번 위치의 아미노산에 상응하는 암호화 뉴클레오티드 서열에 위치하는 본 발명에 따른 BVDV에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 돌연변이는 (아미노산은 1문자 기호로 제시된다; 위치 번호 앞의 아미노산은 치환될 아미노산을 나타내고, 위치 번호 뒤의 아미노산은 치환하는 아미노산을 나타낸다 (del은 결실을 나타낸다)), 예를 들면, H300L이고, 이는 300번 위치의 히스티딘이 류신으로 치환되었다는 것을 의미한다.
당단백질 Erns의 적당한 변형으로는, 예를 들면, 단일 치환/결실: S298G, H300K, H300L, H300R, H300del, W303G, P304del, E305A, C308G, R343G, E345del, W346G, K348A, H349K, H349L, H349del, H349Q, H349SV (돌연변이 H349S 및 V의 삽입), K348R, W351P, W351G, W351L, W351K, W351H; 이중 치환/결실: H300L/H349L, K348del/H349del, H349del/G350del, E345del/H349del, W303G/E305A, H300K/H349K, H300K/H349L 및 삼중 결실: L299del/H300del/G301del, K348del/H349del/G350del이 있다. 번호부여는 앞서 열거된 모든 돌연변이체의 경우 BVDV CP7의 공개된 아미노산 서열에 따른다. 앞서 열거된 모든 돌연변이체는 적어도 Npro 영역에 돌연변이가 없는 BVDV 돌연변이체로서 검사되었다. BVDV와 같은 페스티바이러스의 당단백질 Erns의 적당한 돌연변이체는, 예를 들면, 전문이 본원에 인용된 국제공개공보 제WO 99/64604호에 제공되어 있다. 하지만, 본 발명의 보다 바람직한 양태에 있어서, 아래에 보다 상세히 공개된 Npro 영역 내의 하나 이상의 추가적인 돌연변이가 존재하여야 한다는 것을 유의하여야 한다.
특히 349번 위치(BVDV)의 히스티딘 잔기의 결실 또는 치환은 Erns를 효과적으로 불활성화시키고, 따라서 특히 유용한 살아있는 BVDV 백신이 된다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 349번 위치의 히스티딘 잔기를 결실시키는 경우 [BVDV CP7의 공개된 서열에 따라 번호부여함 (참조: Meyers et al., 1996b)], BVDV가 생존가능하고, RNase 활성이 없는 Erns 단백질을 암호화한다는 것을 증명한다. 따라서, 바람직하게는, 복합 백신에 사용되는 BVDV는 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 돌연변이를 갖고, 이는 349번 위치의 히스티딘 잔기의 결실 또는 치환이다. 보다 구체적으로, RNase의 추정 활성 부위는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKICTG (서열번호 13) 및/또는 LQRHEWNKHGWCNWFHIEPW (서열번호 14)로 제시된다 (여기서, BVDV-2 New York'93 단백질의 서열이 대표적인 방식으로 제시되어 있다; 다른 BVDV 서열에서 약간의 변화가 발견될 수 있지만, 모티프의 동일성은 당해 분야의 전문가에게는 항상 명백할 것이다). 예로서, BVDV-1 CP7의 상응하는 아미노산 서열은 SLHGIWPEKICTG (서열번호 13) 및/또는 LQRHEWNKHGWCNWYNIEPW (서열번호 15)일 것이다. 따라서, 바람직하게는, 복합 백신의 BVDV는 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 돌연변이(들)를 갖고, 이는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKICTG (서열번호 13) 및/또는 LQRHEWNKHGWCNWFHIEPW (서열번호 14)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 위치한다. 이러한 서열은 RNase의 추정 활성 부위를 나타내고 있다. 추정 Erns 활성 부위의 서열 SLHGIWPEKIC (서열번호 16) 및 RHEWNKHGWCNW (서열번호 17)는 페스티바이러스들 간에 보다 더 보존되어 있다. 따라서, 바람직하게는, 본원에서 기술되는 복합 백신의 제조에 사용되는 BVDV는 Npro 단백질 및/또는 당단백질 Erns의 암호화 서열에 하나 이상의 돌연변이를 갖고, 이때 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKIC (서열번호 16) 및/또는 RHEWNKHGWCNW (서열번호 15)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 내에 위치한다. 바람직하게는, 돌연변이는 상기 서열 중 하나에만 위치한다. 따라서, 본원에서 기술된 복합 백신 중의 BVDV는 Npro 단백질 및/또는 당단백질 Erns의 암호화 서열에 하나 이상의 돌연변이를 갖고, 이때 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKIC (서열번호 16) 또는 RHEWNKHGWCNW (서열번호 17)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 위치한다. 바람직하게는, 이러한 돌연변이는 2개의 상이한 아미노산과 관련된다, 즉 이중 돌연변이이다. 따라서, 상기 돌연변이는 2개의 아미노산을 암호화하는 2개의 상이한 트리플렛 내의 1 내지 3개의 뉴클레오티드 돌연변이일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 Npro 단백질 및/또는 당단백질 Erns의 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 살아있는 약독화된 BVDV를 포함하는 복합 백신에 관한 것이고, 이때 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKIC (서열번호 16) 및/또는 RHEWNKHGWCNW (서열번호 17)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 위치한 2개의 돌연변이이다. 바람직하게는, 이러한 돌연변이는 하나의 아미노산과 관련된다. 따라서, 상기 돌연변이는 하나의 아미노산을 암호화하는 하나의 트리플렛 내의 1 내지 3개의 뉴클레오티드 돌연변이일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 Npro 단백질 및/또는 당단백질 Erns의 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 살아있는 약독화된 BVDV를 포함하는 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 단일 돌연변이는 보존된 Erns 서열 SLHGIWPEKIC (서열번호 16) 및/또는 RHEWNKHGWCNW (서열번호 17)에 위치한다.
BVDV 의 N pro 유전자의 변형
앞서 언급한 바와 같이, 당단백질 Erns의 암호화 서열 및/또는 NPro 단백질의 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV가 본원에서 제공되고, 이때 상기 돌연변이는 바람직하게는 당단백질 ERNS에 존재하는 RNase 활성 및/또는 Npro에 존재하는 면역조절 활성을 불활성화시킨다. Npro의 불활성화는 아래에 보다 상세히 기술된 특정 구조식의 BVDV에서 달성되고, 이때 Npro의 0개 내지 모든 아미노산이 존재하며; 프로세싱 시그날로서 역할을 하는 유비퀴틴 또는 LC3 또는 기타 서열 (예: SUMO-1, NEDD8, GATE-16, GABA(A)RAP, 또는 프로테아제, 예를 들면, 인테인, 피코르나바이러스 3C, 카르도바이러스 2A 또는 토끼 출혈병 바이러스의 p15)이 존재하거나 부재한다. 프로세싱 시그날이 존재하는 경우, 프로세싱 시그날의 암호화 서열이 Npro-단백질(의 나머지 부분)의 C-말단에 또는 C-말단 근처에 삽입된다. 프로세싱 시그날이 존재하는 경우에만, Npro를 암호화하는 임의의 수의 아미노산 (=Npro 아미노산)이 존재할 수 있다. 프로세싱 시그날 서열이 삽입되지 않는 경우에는, Npro의 최대 12개의 아미노산, 바람직하게는 아미노말단 아미노산이 존재할 수 있고, 나머지 아미노산은 결실되어야 한다. 또한, 상기한 Erns 돌연변이 (본원에서 기술되는 약독화된 BVDV에 존재해야 하는 하나 이상의 돌연변이) 이외에, 약독화된 BVDV의 나머지 서열은 변하지 않고 그대로 남아있을 수 있다, 즉 돌연변이되지 않거나, C-단백질의 N-말단 근처에 돌연변이를 가질 수도 있다. 하기의 보다 구체적인 많은 양태에서 이를 예시한다.
따라서, 복합 백신 중의 약독화된 BVDV는 하기의 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형되고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성한다:
[Npro]x-[PS]y-[C-term]
상기 구조식에서,
[N pro ]는 상기 폴리단백질의 Npro 부분에 의미하고, 이때 "x"는 폴리단백질에 존재하는 Npro의 아미노산의 수를 나타낸다;
[PS]는 유비퀴틴, LC3, SUMO-1, NEDD8, GATE-16 또는 GABA(A)RAP 또는 프로테아제, 예를 들면 인테인, 피코르나바이러스 3C, 카르도바이러스 2A 또는 토끼 출혈병 바이러스의 p15, 또는 C-단백질의 기능성 N-말단이 확실하게 생성되게 하는 것으로 당업자에게 공지된 임의의 프로세싱 시그날로부터 선택되는 프로세싱 시그날을 의미한다. "Y"는 = 0일 수 있고, 이는 프로세싱 시그날이 존재하지 않는다 (= PS가 부재한다)는 것을 의미한다. 또는 "Y"는 = 1일 수 있고, 이는 프로세싱 시그날이 존재한다 (= PS가 존재한다)는 것을 의미한다.
[C- term]은 페스티바이러스 폴리단백질, 특히 BVDV 폴리단백질에 존재하는 카복시말단 NS5B를 포함하는 캡시드 (C)-단백질 및 임의의 다른 단백질을 포함하지만 Npro는 제외된 완전한 페스티바이러스, 특히 완전한 BVDV 폴리단백질을 의미한다. 바람직하게는, 상기 [C-term] 내의 당단백질 Erns가 돌연변이되어, 당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성이 불활성화된다. "페스티바이러스 폴리단백질 / BVDV 폴리단백질에 존재하는 임의의 다른 단백질"이라는 용어는 Erns, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B 및 NS5A를 의미하고, 이때 당단백질 Erns가 바람직하게는 본원에서 공개한 바와 같이 (위를 참조) 돌연변이되어, 당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성이 불활성화된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 페스티바이러스, 특히 BVDV는 D에서 N으로 치환된 2번 위치의 아미노산을 제외하고는 돌연변이되지 않은 C-단백질을 갖는다. 그러므로, [C-term*]은 [C-term]과 동일하지만, C-단백질의 2번 위치에 돌연변이를 갖는다 (D 대신에 N);
"y"가 = 0 ([PS]가 존재하지 않음을 의미한다)인 경우, "x"는 0 내지 12이다 (Npro 특이적 아미노산이 존재하지 않거나 Npro, 바람직하게는 Npro의 N-말단의 1 내지 12개의 아미노산이 존재함을 의미한다);
"y"가 = 1 ([PS]가 존재함을 의미한다)인 경우, "x"는 0 내지 168이다 (Npro 특이적 아미노산이 존재하지 않거나 Npro, 바람직하게는 Npro의 N-말단의 1 내지 168개의 모든 아미노산이 존재함을 의미한다).
또한, 보다 바람직하게는, Npro에 대한 암호화 서열 내의 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]1-[PS]0-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
이의 구체적인 예는 아래에 기술되어 있고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 폴리단백질에 존재하는 카복시말단 NS5B를 포함하는 C-단백질 및 임의의 다른 단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV는 다음의 구조식을 특징으로 하는 폴리단백질에 의해 암호화되고:
M[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]3-[PS]0-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
약독화된 BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에 제시되어 있고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 Npro 서열 EL 및 폴리단백질에 존재하는 카복실말단 NS5B를 포함하는 C-단백질 및 임의의 다른 단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV는 다음의 구조식을 특징으로 하는 폴리단백질에 의해 암호화되고:
MEL-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]4-[PS]0-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에 기술되어 있고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 Npro 서열 ELF (서열번호 18) 및 폴리단백질에 존재하는 카복시말단 NS5B를 포함하는 C-단백질 및 임의의 다른 단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본 발명은 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)가 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하는 BVDV에 관한 것이고:
MELF-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]6-[PS]0-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
본원에서 기술되는 약독화된 BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에 제시되어 있고, 이때 N-말단 메니오닌 다음에는 Npro 서열 ELFSN (서열번호 19) 및 폴리단백질에 존재하는 카복시말단 NS5B를 포함하는 C-단백질 및 임의의 다른 단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
MELFSN-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
본원에서 기술되는 약독화된 BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에 제시되어 있고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 Npro 서열 ELFSNE (서열번호 20); ELFSNEL (서열번호 21); ELFSNELL (서열번호 22); ELFSNELLY (서열번호 23); ELFSNELLYK (서열번호 24) 또는 ELFSNELLYKT (서열번호 25) 및 폴리단백질에 존재하는 카복시말단 NS5B를 포함하는 C-단백질 및 임의의 다른 단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
MELFSN-[C-term];
MELFSNE-[C-term];
MELFSNEL-[C-term];
MELFSNELL-[C-term];
MELFSNELLY-[C-term];
MELFSNELLYK-[C-term];
MELFSNELLYKT-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]4-[PS]0-[C-term*]
상기 구조식에서, 정의는 C-단백질의 아미노말단 부분이 상기한 바와 같이 변화된다는 사실을 제외하고는 앞서 정의한 바와 같다.
BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에서 기술되고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 Npro 서열 ELF가 존재하고 C-말단 서열에서 2번 위치의 아미노산이 D에서 N으로 치환된다. 그러므로, 아미노말단 C-단백질 서열은 SDEGSK (서열번호 27) 대신에 SNEGSK (서열번호 26)이다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
MELF-[C-term*]
상기 구조식에서, C-단백질에서 2번 위치의 아미노산은 D에서 N으로 치환되고, 정의는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]x-[PS]1-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같고, 이때 PS는 상기한 임의의 PS이고, 보다 바람직하게는 유비퀴틴 또는 LC3의 그룹으로부터 선택된다.
BVDV의 보다 구체적인 예는 아래에 기술되어 있고, 이때 N-말단 메티오닌 다음에는 임의의 21 내지 28개의 Npro 아미노산, 유비퀴틴 또는 LC3, 및 C-단백질이 존재한다. 그러므로, 가장 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]22-[PS]1-[C-term] 또는 [Npro]29-[PS]1-[C-term]
상기 구조식에서, 바람직하게는 PS는 유비퀴틴 또는 LC3이다.
유비퀴틴은 76개 아미노산의 익히 공지된 고도로 보존된 세포 단백질이다. 유비퀴틴과 접합된 단백질은 프로테아좀을 통해 분해되도록 표시될 수 있으므로, 다른 기능 중에서도, 유비퀴틴은 단백질 대사에서 중요한 역할을 한다. 카복시말단 글리신을 통해 다른 단백질과 접합되거나 융합된 유비퀴틴은 세포내 유비퀴틴-특이적 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 따라서, 단백질이 유비퀴틴의 카복시말단에 융합되면 일반적으로, 세포 내에서 발현되는 경우 융합 단백질이 이의 구성요소로 특정한 단백질분해 절단이 일어날 것이다.
LC3 (미세소관(microtubule) 결합된 단백질의 경쇄 3)은 다양한 기능을 하는 125개 아미노산의 세포 단백질을 나타낸다 (상기 길이는 소 LC3의 길이임). 최근에, 자가소화작용(autophagy)에 있어서 상기 단백질의 중요한 역할이 밝혀졌다. 상기 과정 동안, LC3은 카복시말단 절단에 의해 활성화된다. 이에 의해, 글리신으로 이루어진 새로운 카복시말단이 생성된다. 이어서, LC3이 카복시말단 글리신을 통해 자가소화 소포의 막에 존재하는 포스파티딜에탄올아민에 접합된다. 이러한 과정으로 인하여, LC3의 카복시말단에 융합된 단백질은 세포 프로테아제에 의해 일정한 위치에서 절단될 것이다.
또한, 보다 바람직하게는, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 상기한 바와 같이 Erns 및/또는 Npro의 암호화 영역에서 변형된 약독화된 BVDV를 포함하고, 이때 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이(들)는 다음의 그룹으로부터 선택되는 구조식을 특징으로 하는 암호화된 폴리단백질을 생성하고:
[Npro]2-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 ME-[PS]y-[C-term];
[Npro]5-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFS-[PS]y-[C-term];
[Npro]7-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNE-[PS]y-[C-term];
[Npro]8-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNEL-[PS]y-[C-term];
[Npro]9-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNELL-[PS]y-[C-term];
[Npro]10-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNELLY-[PS]y-[C-term];
[Npro]11-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNELLYK-[PS]y-[C-term]; 및
[Npro]12-[PS]y-[C-term] 및 바람직하게는 MELFSNELLYKT-[PS]y-[C-term]
상기 구조식에서, 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 상기의 바람직하게 공개된 양태는 BVDV에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, y는 0이다 (PS가 존재하지 않는다).
적당한 BVDV의 ERNS Npro 이중 돌연변이체에는 아래의 표에 열거된 것이 포함된다:
Figure 112008042511140-PCT00001
Figure 112008042511140-PCT00002
Figure 112008042511140-PCT00003
Figure 112008042511140-PCT00004
본 발명의 한가지 양태에 있어서, 본원에서 제공되는 복합 백신의 약독화된 BVDV는 BVDV 1형이다. 바람직하게는, 약독화된 BVDV는 다음의 BVDV 1형 주 중의 하나를 기제로 한다: NADL, Osloss, SD-1, CP7 또는 KE9, 이때 각각의 바이러스 주는 상기한 하나 이상의 ERNS 및/또는 Npro 돌연변이, 및 바람직하게는 위의 표에 열거된 ERNS 및 Npro 영역 내의 하나 이상의 이중 돌연변이체를 포함한다. 추가적인 양태에 있어서, 본원에서 제공되는 복합 백신의 상기 약독화된 BVDV는 BVDV 2형이다. 바람직하게는, 약독화된 BVDV는 다음의 BVDV 2형 주 중의 하나를 기제로 한다: 890, C413 또는 New York'93C, 이때 각각의 바이러스 주는 상기한 하나 이상의 ERNS 및/또는 Npro 돌연변이, 및 바람직하게는 위의 표에 열거된 ERNS 및 Npro 영역 내의 하나 이상의 이중 돌연변이체를 포함한다.
BVDV-1 및 BVDV-2는 게놈 서열의 특징에 따라 구별된다[참조: Heinz et al., 2000 및 이의 참조문헌]. 본원에서 공개된 BVDV-1은 소의 종축에서의 BVDV 1형 감염의 예방 및/또는 치료, 및 임신한 암소에서의 BVDV 1형 감염에 대한 태아 보호의 유도에 사용하기 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 놀랍게도, 본원에서 공개된 BVDV-2는 소의 종축에서 BVDV 1형 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 임신한 암소에서 BVDV 1형 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 있어서 본원에서 기술된 BVDV 2형의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본원에서 제공되는 BVDV 2형은 임신한 암소에서 BVDV 1형 감염에 대한 태아 보호의 유도에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 사용될 수 있다. 놀랍게도 또한, 본원에서 공개된 BVDV-1은 소의 종축에서 BVDV 2형 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 임신한 암소에서 BVDV 2형 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 있어서 본원에서 기술된 BVDV 1형의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 BVDV 1형은 임신한 암소에서 BVDV 2형 감염에 대한 태아 보호의 유도에 사용하기 위한 복합 백신의 제조에 사용될 수 있다.
소의 종축에서의 BVDV 1형 및/또는 2형 감염의 예방 및/또는 치료, 및 임신한 암소에서의 BVDV 1형 및/또는 2형 감염에 대한 태아 보호의 유도에 사용하기 위한 본원에서 기술된 복합 백신의 제조에 BVDV 1형 및 2형을 함께 사용하는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 바람직하게는 본원에서 제공되는 복합 백신은 상기한 하나 이상의 약독화된 BVDV 1형 및 2형을 포함한다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 복합 백신은 다음의 바이러스 주를 기제로 한 약독화된 BVDV 1형 및 2형을 포함한다: NADL/890; NADL/C413; NADL/NewYork'93/C; CP7/890; CP7/C413; CP7/NewYork'93/C; KE9/890; KE9/C413; KE9/NewYork'93/C, 이때 각각의 바이러스 주는 상기한 하나 이상의 ERNS 및/또는 Npro 돌연변이, 및 보다 바람직하게는 위의 표에 열거된 ERNS 및 Npro 영역 내의 하나 이상의 이중 돌연변이체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본원에서 제공되는 임의의 복합 백신은 약독화된 BVDV 1형의 하나 이상의 아형 및 약독화된 BVDV-2의 하나 이상의 아형, 예를 들면, 아형 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 등의 하나 이상의 약독화된 BVDV 및 아형 2a, 2b 등의 하나 이상의 약독화된 BVDV를 포함할 수 있다. 아형 1a, 1b 및 2a의 약독화된 BVDV를 포함하는 복합 백신이 가장 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, "약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형)"라는 말에는 하나 이상의 약독화된 BVDV 1형, 바람직하게는 아형 1b 및 하나 이상의 약독화된 BVDV 2형, 바람직하게는 아형 2a를 포함하는 BVD 바이러스의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 추가적인 양태에 있어서, "약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형)"라는 말에는 하나 이상의 약독화된 BVDV 아형 1a, 하나 이상의 약독화된 BVDV 아형 1b 및 하나 이상의 약독화된 BVDV 2형, 바람직하게는 아형 2a를 포함하는 BVD 바이러스의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나 이상의 약독화된 BVDV를 본원에서 기술된 복합 백신에 사용하는 경우, 각각의 약독화된 BVDV를 ERNS 및/또는 Npro의 동일한 게놈 부위에서 돌연변이시켜야, 약독화된 BVDV가 임의의 다른 것과 재조합되어 바이러스의 약독화에 필수적인 돌연변이가 제거되지 않는다. 예를 들면, ERNS 돌연변이 H349K, H349L, H349del, H349Q, H349SV (돌연변이 H349S 및 V의 삽입) 중 하나를 갖는 BVDV 1a형이 사용되는 경우, ERNS의 동일한 부위, 즉 349번 위치 또는 BVDV 1형의 349번 위치에 상응하는 아미노산 위치에서 돌연변이된 BVDV 1b형 및/또는 2형을 사용하여, 약독화된 BVDV 1형 또는 2형의 복귀를 방지해야 한다. 이러한 원리는 Npro 영역 내의 임의의 돌연변이에도 적용된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, "약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형)"라는 말에는 하나 이상의 약독화된 BVDV 1형 및 하나 이상의 약독화된 BVDV 2형을 포함하는 BVD 바이러스의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이때 각각의 약독화된 BVDV를 ERNS 및/또는 Npro의 동일한 게놈 부위에서 돌연변이시켜, 약독화된 BVDV가 임의의 다른 것과 재조합되어 바이러스의 약독화에 필수적인 ERNS 및 Npro 내의 돌연변이가 제거될 수 없게 한다. 본 발명의 다른 양태에 있어서, "약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형)"라는 말에는 하나 이상의 약독화된 BVDV 아형 1a, 하나 이상의 약독화된 BVDV 아형 1b 및 하나 이상의 약독화된 BVDV 2형, 바람직하게는 아형 2a를 포함하는 BVD 바이러스의 조합이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 이때 각각의 약독화된 BVDV를 ERNS 및/또는 Npro의 동일한 게놈 부위에서 돌연변이시켜, 약독화된 BVDV가 임의의 다른 것과 재조합되어 바이러스의 약독화에 필수적인 ERNS 및/또는 Npro 내의 돌연변이가 제거될 수 없게 한다.
약독화된 BVDV 의 제조
본 발명의 다른 중요한 양상은 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및/또는 Npro에 대한 암호화 서열 내의 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 BVDV 게놈 내에 생성시킴을 특징으로 하는 페스티바이러스의 약독화 방법이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 야생형 페스티바이러스 뉴클레오티드 서열을 cDNA로 역전사시키는 단계;
b) 상기 cDNA를 클로닝하는 단계;
c) 당단백질 Erns 및/또는 프로테아제 Npro를 암호화하는 암호화 서열에 위치하는 결실, 삽입 돌연변이 및/또는 치환 돌연변이의 그룹으로부터 선택되는 돌연변이를 상기 cDNA 속에 도입시키는 단계;
d) 시험관내에서 또는 적당한 세포의 감염시 BVDV cDNA가 RNA로 전사되게 할 수 있는 플라스미드 또는 DNA 바이러스 속으로 cDNA를 혼입시키는 단계.
본 발명에 따른 BVDV의 약독화 방법에 있어서, 상기 바람직한 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 야생형 BVDV 뉴클레오티드 서열을 cDNA로 역전사시키는 단계;
b) 상기 cDNA를 클로닝하는 단계;
c) 당단백질 Erns 및/또는 프로테아제 Npro를 암호화하는 암호화 서열에 위치하는 결실, 삽입 돌연변이 및/또는 치환 돌연변이의 그룹으로부터 선택되는 돌연변이를 상기 cDNA 속에 도입시키는 단계;
d) 시험관내에서 또는 적당한 세포의 감염시 BVDV cDNA가 RNA로 전사되게 할 수 있는 플라스미드 또는 DNA 바이러스 속으로 cDNA를 혼입시키는 단계.
Npro의 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및/또는 당단백질 Erns의 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 본원에서 기술된 바와 같이 약독화된 BVDV를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 분자를 생산하는데 기초가 되는 다수의 뉴클레오티드 서열이 당업계에 공지되어 있고, 이때 상기 돌연변이는 당단백질 Erns에 존재하는 RNase 활성 및 Npro에 존재하는 면역조절 활성을 함께 불활성화시킨다. 다수의 BVDV 주의 야생형 서열의 핵산 서열의 예를 아래에 열거한다:
소 바이러스성 설사 바이러스 1
NADL 주 NCBI GenBank 등록번호 [ M31182 ]
Osloss 주 NCBI GenBank 등록번호 [ M96687 ]
SD-1 주 NCBI GenBank 등록번호 [ M96751 ]
CP7 주 NCBI GenBank 등록번호 [ U63479 ]
KE9 주 (서열번호 1)
소 바이러스성 설사 바이러스 2
890 주 NCBI GenBank 등록번호 [ U18059 ]
C413 주 NCBI GenBank 등록번호 [ AF002227 ]
NewYork'93/C 주 NCBI GenBank 등록번호 [ AF502399 ]
Npro 및 Erns의 암호화 서열에 관한 돌연변이/변형은 위에 상세히 설명되어 있다. 이러한 정보를 사용하여, 당업자는 본원에서 제공되는 약독화된 BVDV를 암호화하는 임의의 폴리뉴클레오티드/폴리핵산의 제조를 달성할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열 속으로 돌연변이를 도입시키는 분자적 방법 뿐만 아니라, 상기 돌연변이된 폴리뉴클레오티드를 클로닝 및 증폭시키는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Sambrook et al. 1989 또는 Ausubel et al. 1994]에 제공되어 있다.
가장 바람직하게는, 본원에서 제시한 바와 같이 돌연변이시킬 야생형 BVDV는 서열번호 5의 아미노산 서열 (XIKE A라고 함)에 상응하거나 이의 기능적 변이체이다. 가장 바람직하게는 또한, BVDV는 서열번호 6의 아미노산 서열 (XIKE-A-NdN이라고 함)에 상응하는 본원에서 기술되는 Npro 돌연변이를 갖거나 이의 기능적 변이체이다. 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 65% 이상 상동이다. 아미노산 수준에서, 상동성은 매우 대략적으로 BVDV-1/-BVDV-1: 93%; BVDV-1/-BVDV-2: 84%; BVDV-2/-BVDV-2: 98%이다. 그러므로, 보다 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90% 이상 상동이다. 보다 바람직하게는 또한, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상 상동이다. 가장 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 99% 또는 99.9% 이상 상동이다.
가장 바람직하게는 또한, 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV는 히스티딘 349번을 암호화하는 코돈의 결실을 갖는 Erns 돌연변이를 갖거나 (XIKE-B라고 함), 이의 기능적 변이체이다. 가장 바람직하게는 또한, 약독화된 BVDV는 본원에서 기술되는 Erns 돌연변이 및/또는 Npro 돌연변이를 갖고, 이때 Erns의 히스티딘 349번을 암호화하는 코돈이 결실되고 완전한 Npro 암호화 영역이 코돈 1번 내지 4번을 제외하고 결실되어, Npro의 아미노산 MELF가 남게 된다. 상기 이중 돌연변이체는 서열번호 8번의 아미노산 서열 (XIKE-B-NdN이라고 함)에 상응하거나 이의 기능적 변이체이다. 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 65% 이상 상동이다. 보다 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90% 이상 상동이다. 보다 바람직하게는 또한, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상 상동이다. 가장 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 99% 또는 99.9% 이상 상동이다.
가장 바람직하게는 또한, 본 발명에 따른 BVDV는 히스티딘 300번을 암호화하는 코돈이 류신을 암호화하는 코돈으로 치환된 본 발명에 따른 Erns 돌연변이를 갖거나 (XIKE-C라고 함), 이의 기능적 변이체이다. 가장 바람직하게는 또한, 본 발명에 따른 BVDV는 본 발명에 따른 Erns 돌연변이 및 Npro 돌연변이를 갖고, 이때 히스티딘 300번을 암호화하는 코돈은 류신을 암호화하는 코돈으로 치환되고, 또한 완전한 Npro 암호화 영역은 1 내지 4번 코돈을 제외하고 결실되어, Npro의 아미노산 MELF가 남게 된다. 상기 돌연변이체는 서열번호 10번의 아미노산 서열 (XIKE-C NdN이라고 함)에 상응하거나 이의 기능적 변이체이다. 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산과 65% 이상 상동이다. 보다 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90% 이상 상동이다. 보다 바람직하게는 또한, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산과 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상 상동이다. 가장 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 본원에서 공개된 아미노산 서열과 99% 또는 99.9% 이상 상동이다.
혼합 파트너:
상기한 바와 같이, 본 발명은 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 상기한 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BVDV 이외의 소 병원체에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다. 앞서 언급한 바와 같이, 복합 백신은 바람직하게는 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이 및/또는 Npro에 대한 암호화 서열 내에 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV 1형 및 BVDV 2형을 포함하고, 이때 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다. 보다 바람직하게는, 각각의 약독화된 BVDV를 ERNS 및/또는 Npro의 동일한 게놈 부위에서 돌연변이시켜, 약독화된 BVDV가 임의의 다른 것과 재조합되어 바이러스의 약독화에 필수적인 ERNS 및/또는 Npro 내의 돌연변이가 제거될 수 없게 한다. 보다 바람직하게는, 복합 백신은 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이 및 Npro에 대한 암호화 서열 내에 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV 1형 및 2형을 포함하고, 이때 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다. 가장 바람직하게는, 각각의 약독화된 BVDV를 ERNS 및 Npro의 동일한 게놈 부위에서 돌연변이시켜, 약독화된 BVDV가 임의의 다른 것과 재조합되어 바이러스의 약독화에 필수적인 ERNS 및/또는 Npro 내의 돌연변이가 제거될 수 없게 한다.
BVDV 이외의 관련된 소 병원체에는 i) 바이러스 기원의 병원체, 예를 들면 파라인플루엔자-3 바이러스 (PI-3), 소 전염성 비기관염 바이러스 (IBR), 소 호흡기 세포융합 바이러스 (BRSV), 소 헤르페스바이러스 (BHV), 소 로타바이러스 (BRV), 소 엔테로바이러스 (BEV), 소 코로노바이러스 (BCV), 소 광견병 (BR), 소 파보바이러스 (PPV) 및 아데노바이러스 및 아스트로바이러스; ii ) 세균 기원의 병원체, 예를 들면 만헤이미아 헤몰리티카 (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카), 파스튜렐라 멀토시다, 헤모필루스 솜누스 (히스토필루스 오비스 및 헤모필루스 아그니), 액티노마이세스 (코리네박테리움), 액티노마이세스 피오게네스, 클라미디아 프시타시, 캄필로박터 페투스 베네레알리스 및 캄필로박터 페투스 페투스 (예전의 씨.페투스 인테스티날리스), 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 포모나 및 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 브루셀라 아보르투스, 브루셀라 수이스 및 브루셀라 멜리텐시스, 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 클라미디아 프시타시, 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 헤몰리티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 테타니, 모락셀라 보비스(Moraxella bovis), 클렙시엘라 종, 클렙시엘라 뉴모니애, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 뉴포트, 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및 스트렙토코쿠스 우베루스(Streptococcus uberus); iii ) 다른 기원의 병원체, 예를 들면 마이코플라즈마 디스파, 마이코플라즈마 보비스 및 우레아플라즈마 종, 트리트리코모나스 포에투스, 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 사르키소비, 네오스포라 카니눔 (예전의 톡소플라즈마 곤디이), 크립트스포리디움 파르붐(Cryptsporidium parvum), 크립트스포리디움 호미니스(Cryptsporidium hominis), 바베시아 비게미나 및 바베시아 보비스 및 딕티오카울루스 비비파로우스 (폐선충병)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 파라인플루엔자-3 바이러스 (PI-3), 소 전염성 비기관염 바이러스 (IBR), 소 호흡기 세포융합 바이러스 (BRSV), 소 헤르페스바이러스 (BHV), 소 로타바이러스 (BRV), 소 엔테로바이러스 (BEV), 소 코로노바이러스 (BCV), 소 광견병 (BR), 소 파보바이러스 (PPV), 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 만헤이미아 헤몰리티카 (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카), 파스튜렐라 멀토시다, 헤모필루스 솜누스 (히스토필루스 오비스 및 헤모필루스 아그니), 액티노마이세스 (코리네박테리움), 액티노마이세스 피오게네스, 클라미디아 프시타시, 캄필로박터 페투스 베네레알리스 및 캄필로박터 페투스 페투스 (예전의 씨.페투스 인테스티날리스), 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 포모나 및 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 브루셀라 아보르투스, 브루셀라 수이스 및 브루셀라 멜리텐시스, 리스테리아 모노사이토게네스, 클라미디아 프시타시, 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 헤몰리티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 테타니, 모락셀라 보비스, 클렙시엘라 종, 클렙시엘라 뉴모니애, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 뉴포트, 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스, 크립트스포리디움 파르붐, 크립트스포리디움 호미니스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 디스갈락티애, 스트렙토코쿠스 우베루스, 마이코플라즈마 종, 마이코플라즈마 디스파, 마이코플라즈마 보비스 및 우레아플라즈마 종, 트리트리코모나스 포에투스, 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 사르키소비, 네오스포라 카니눔 (예전의 톡소플라즈마 곤디이), 바베시아 비게미나 및 바베시아 보비스 및 딕티오카울루스 비비파로우스 (폐선충병)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다.
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 파라인플루엔자-3 바이러스 (PI-3), 소 전염성 비기관염 바이러스 (IBR), 소 호흡기 세포융합 바이러스 (BRSV), 소 헤르페스바이러스 (BHV), 소 로타바이러스 (BRV), 소 엔테로바이러스 (BEV), 소 코로노바이러스 (BCV), 소 광견병 (BR), 소 파보바이러스 (PPV), 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 만헤이미아 헤몰리티카 (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카), 파스튜렐라 멀토시다, 헤모필루스 솜누스 (히스토필루스 오비스 및 헤모필루스 아그니), 액티노마이세스 (코리네박테리움), 액티노마이세스 피오게네스, 클라미디아 프시타시, 캄필로박터 페투스 베네레알리스 및 캄필로박터 페투스 페투스 (예전의 씨.페투스 인테스티날리스), 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 포모나 및 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 브루셀라 아보르투스, 브루셀라 수이스 및 브루셀라 멜리텐시스, 리스테리아 모노사이토게네스, 클라미디아 프시타시, 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 헤몰리티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 테타니, 모락셀라 보비스, 클렙시엘라 종, 클렙시엘라 뉴모니애, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 뉴포트, 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스, 크립트스포리디움 파르붐, 크립트스포리디움 호미니스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 디스갈락티애, 스트렙토코쿠스 우베루스, 마이코플라즈마 종, 마이코플라즈마 디스파, 마이코플라즈마 보비스 및 우레아플라즈마 종, 트리트리코모나스 포에투스, 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 사르키소비, 네오스포라 카니눔 (예전의 톡소플라즈마 곤디이), 바베시아 비게미나 및 바베시아 보비스 및 딕티오카울루스 비비파로우스 (폐선충병)의 하나 이상의 항원을 포함한다.
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 001]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 002]. 바람직한 양태에 있어서, IBR 항원은 살아있는 변형된 바이러스이다 [ 콤보 003]. 추가적인 양태에 있어서, 약독화된 BVDV 및 IBR의 복합 백신은 보존용 항생제 (예: 네오마이신)를 함유한다 [ 콤보 004].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI -3에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 005]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI-3의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 006].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BRSV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 007]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BRSV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 008].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 009]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 010].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 PI -3에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 011]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 PI-3의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 012].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 BRSV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 013]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 BRSV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 014].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 015]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 016].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI -3 및 BRSV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 017]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI-3 및 BRSV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 018].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI -3 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 019]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI-3 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 020].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 BRSV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 021]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 BRSV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 022]. 바람직하게는, 모든 바이러스 항원은 변형된 살아있는 바이러스이다 [ 콤보 023]. 상기 복합 백신의 추가적인 양태에 있어서, IBR 및 PI -3 항원은 변형된 살아있는 바이러스이고 BRSV 항원은 사멸된 바이러스이다 [ 콤보 024]. 상기 복합 백신의 추가적인 양태에 있어서, IBR , PI -3 및 BRSV 항원은 사멸된 바이러스이다 [ 콤보 025].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , BRSV 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 026]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, BRSV 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 027].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI -3, BRSV 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 028]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 PI-3, BRSV 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 029].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 030]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 031].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV 및 BHV에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 032]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV 및 BHV의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 033].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 034]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 035].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 036]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 037].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 에이치.솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 038]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 039].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 040]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 041]. 바람직하게는, 모든 바이러스 항원은 변형된 살아있는 바이러스이다. 상기 복합 백신의 추가적인 양태에 있어서, IBR 및 PI-3 항원은 변형된 살아있는 바이러스이고, 이때 BRSV 항원은 사멸된 바이러스이다 [ 콤보 038]. 상기 복합 백신의 추가적인 양태에 있어서, IBR, PI-3 및 BRSV 항원은 사멸된 바이러스이다 [ 콤보 042]. 추가적인 양태에 있어서, 임의의 상기 복합 백신, 바람직하게는 항원으로서 사멸된 IBR, 사멸된 PI-3 및 사멸된 BRSV를 포함하는 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 함유한다 [ 콤보 043].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 바이러스 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 044]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BHV 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 045].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 046]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 적어도 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 항원을 포함한다 [ 콤보 047].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 IBR, 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 048]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 049].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 렙토스피라 포모나에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 050]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 렙토스피라 포모나 세균백신(bacterin)을 포함한다 [ 콤보 051].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 IBR , PI -3, 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 052]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 053].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 IBR , PI -3, 렙토스피라 카니콜라 , 렙토스피라 그립포티포사 , 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지 트노 및/또는 렙토스피라 하르드조 - 보비스 ), 렙토스피라 익테로헤모라지에 및 렙토스피라 포모나에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 054]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 익테로헤모라지에 및 렙토스피라 포모나의 하나 이상의 항원을 포함한다 [콤보 055].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형); 및 IBR , PI -3, BRSV, 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 056]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 057].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사 , 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조 - 보비스 ), 렙토스피라 익 테로헤모라지에 및 렙토스피라 포모나에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 058]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에 및 렙토스피라 포모나의 하나 이상의 항원을 포함한다 [콤보 059]. 바람직한 양태에 있어서, 바이러스 항원은 사멸된 바이러스이고 세균 항원은 세균백신이다 [ 콤보 060]. 바람직하게는, 본 문단에서 기술된 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 추가로 함유한다 [ 콤보 061].
추가적인 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), IBR , PI -3, BRSV 의 살아있는 변형된 바이러스, 및 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에 및 렙토스피라 포모나의 세균백신을 포함한다 [ 콤보 062]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 본 문단에서 기술된 복합 백신은 보존제로서 네오마이신을 포함한다 [ 콤보 063].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV, 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 064]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV 및 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 065].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 066]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 067].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 068]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 069].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 070]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 071].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호홉계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, 렙토스피라 카니콜라 , 렙토스피라 그립포티포사 , 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조 - 보비스 ), 렙토스피라 익 테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 072]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 073].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 074]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 075].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사 , 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조 - 보비스 ), 렙토스피라 익테로헤모라지에 , 렙토스피라 포모나 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 076]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 077].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 078]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 079].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 080]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 081].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 렙토스피라 카니콜라 , 렙토스피라 그립포티포사 , 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조 - 보비스 ), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 082]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 083]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 세균 항원은 상기 세균의 화학적으로 불활성화된, 알루미늄 하이드록사이드 흡착된 전체 배양물이다 [ 콤보 084]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 겐타마이신(gentamicin) 및 암포테리신(amphotericin) B를 포함한다 [ 콤보 085].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 086]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 087].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 088]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 089].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 090]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 091].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 092]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 093].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치. 솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 094]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 095].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치. 솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 096]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 097].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치. 솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 098]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 099].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 100]. 추가적인 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 101].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치. 솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 102]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 100].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 103]. 추가적인 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 포모나, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 104].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 에이치. 솜누스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 105]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV 및 앞서 언급한 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 에이치.솜누스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 106].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 호흡계 및 생식계의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BHV, BRSV, PI-3, IBR, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 107]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 BHV, BRSV, IBR, PI-3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및/또는 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 캄필로박터 페투스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 108].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 및 파스튜렐라 멀토시다에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 109]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 세균백신 및 파스튜렐라 멀토시다 세균백신의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 110]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 포함한다 [ 콤보 111].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , 파스튜렐라 헤몰리티카 및 파스튜렐라 멀토시다에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 112]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 파스튜렐라 헤몰리티카 세균백신 및 파스튜렐라 멀토시다 세균백신을 포함한다 [ 콤보 113]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 포함한다 [ 콤보 114].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, 파스튜렐라 헤몰리티카 및 파스튜렐라 멀토시다에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 115]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 파스튜렐라 헤몰리티카 세균백신 및 파스튜렐라 멀토시다 세균백신을 포함한다 [ 콤보 116]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 포함한다 [ 콤보 117].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , 파스튜렐라 헤몰리티카 및 파스튜렐라 멀토시다에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 118]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 파스튜렐라 헤몰리티카 세균백신 및 파스튜렐라 멀토시다 세균백신을 포함한다 [ 콤보 119]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 포함한다 [ 콤보 120].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV , 파스튜렐라 헤몰리티카 및 파스튜렐라 멀토시다에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 121]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV, BHV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 파스튜렐라 헤몰리티카 세균백신 및 파스튜렐라 멀토시다 세균백신을 포함한다 [콤 보 122]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 보존제로서 네오마이신 및 티메로살을 포함한다 [ 콤보 123].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 124]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 125].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 126]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 127].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 128]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 129].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 130]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 131].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 132]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV, BHV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 133].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 134]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 135].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 136]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [콤 보 137].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 138]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 139].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 140]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 141].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 140]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV, BHV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 마이코플라즈마 보비스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 141].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 142]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 143].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 144]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [콤 보 145].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 146]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [콤 보 147].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 148]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 하나 이상의 IBR, PI-3, BRSV의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 149].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR , PI -3, BRSV , BHV , 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 150]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 IBR, PI-3, BRSV, BHV의 하나 이상의 항원, 바람직하게는 살아있는 변형된 바이러스, 및 파스튜렐라 헤몰리티카, 파스튜렐라 멀토시다 및 에이치.솜누스의 하나 이상의 항원을 포함한다 [ 콤보 151].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종, 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 152]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [콤보 153].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 154]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 캄필로박터 페투스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 155].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 병원성 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들) 및 캄필로박터 페투스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 156]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 캄필로박터 페투스 및 하나 이상의 렙토스피라 종(들), 바람직하게는 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 렙토스피라 하르드조-보비스), 렙토스피라 프라지트노, 렙토스피라 익테로헤모라지에, 렙토스피라 보비스, 렙토스피라 인테로간스 및 렙토스피라 포모나로부터 선택되는 렙토스피라 종(들)의 항원을 추가로 포함하는 [ 콤보 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 및 151] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 157].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 퍼프린 젠스 , 바람직하게는 A, C 및/또는 D형에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 158]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 및 D형의 독소를 포함한다 [ 콤보 254]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 클로스트리디움 퍼프린젠스, 바람직하게는 A, B, C 및/또는 D형의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 159].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린 젠스 , 바람직하게는 A, C 및/또는 D형에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 160]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린젠스, 바람직하게는 A, C 및/또는 D형의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 161]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린젠스 B, C 및/또는 D형의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 162].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 163]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니의 독소를 포함한다 [ 콤보 164]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, B, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 165].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 166]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 167]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, B, C 및/또는 D형 및 클로스트리디움 테타니의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 168].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이 , 클로스트리디움 셉티쿰 , 클로스트리디움 노비이 , 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 169]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 170].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 차우보에이 , 클로스트리디움 셉티쿰 , 클로스트리디움 노비이 , 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 171]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 172]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, B, C 및/또는 D형, 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 테타니의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 및 157] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 173].
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이 , 클로 스트리디움 셉티쿰 , 클로스트리디움 노비이 , 클로스트리디움 소르델리 , 클로스트리 디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형 및 마이코플라즈마 보비스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 174]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형 및 마이코플라즈마 보비스의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 175].
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이 , 클로스트리디움 셉티쿰 , 클로스트리디움 노비이 , 클로스트리디움 소르델리 , 클로스트리 디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [콤보 176]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 C 및 D형 및 에이치.솜누스의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 177].
보다 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이 , 클로스트리디움 셉티쿰 , 클로스트리디움 노비이 , 클로스트리디움 소르델리 , 클로스트리 디움 퍼프린 젠스 A, C 및/또는 D형, 마이코플라즈마 보비스 및 에이치. 솜누스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 178]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리 및 클로스트리디움 퍼프린젠스 A, C 및/또는 D형, 마이코플라즈마 보비스 및 에이치.솜누스의 항원, 바람직하게는 독소를 포함한다 [ 콤보 179].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블 린, 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리움에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 180]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블린, 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리움의 독소를 포함한다 [ 콤보 181].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블 린, 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리움에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178 및 179] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 182]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블린 , 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리 움의 항원, 바람직하게는 독소를 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178 및 179] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 183].
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토 시다, 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블린 , 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리움에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 184]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다 , 살모넬라, 바람직하게는 살모넬라 두블린 , 살모넬라 뉴포트 및 살모넬라 티피무리움 세균백신-변성독소(toxoid)를 포함한다 [ 콤보 185]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 파스튜렐라 헤몰리티카 A1형의 다수의 분리주 및 관련된 변성독소 부분 및 피.멀토시다, 에스.두블린 및 에스.티피무리움의 단일 분리주를 포함한다 [ 콤보 186].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 모락셀라 보비스 및/또는 클렙시엘라 종, 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모니애에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 187]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 모락셀라 보비스 및/또는 클렙시엘라 종, 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모 니애의 독소를 포함한다 [ 콤보 188].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 모락셀라 보비스 및/또는 클렙시엘라 종, 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모니애에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185 및 186] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 189]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 모락셀라 보비스 및/또는 클렙시엘라 종, 바람직하게는 클렙시엘라 뉴모니애의 항원, 바람직하게는 독소를 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 184, 185 및 186] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 190].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 191]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에스케리키아 콜라이의 독소를 포함한다 [ 콤보 192].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 에스케리키아 콜라이에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 및 190] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 193]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 에스케리키아 콜라이의 항원, 바람직하게는 독소를 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189 및 190] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 194].
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토 시다, 살모넬라 두블린 , 살모넬라 티피무리움 및 에스케리키아 콜라이에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 195]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 파스튜렐라 헤몰리티카 , 파스튜렐라 멀토시다, 살모넬라 두블린 , 살모넬라 티피무리움 및 에스케리키아 콜라이 세균백신-변성독소를 포함한다 [ 콤보 196]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 상기 복합 백신은 파스튜렐라 헤몰리티카 A1형의 다수의 분리주 및 관련된 변성독소 부분 및 피.멀토시다, 에스.두블린 및 에스.티피무리움의 단일 분리주를 포함한다 [ 콤보 197].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 로타바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 198]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 로타바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 199].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 로타바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 200]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 로타바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 201].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 코로나바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 202]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 코로나바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 203].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 코로나바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 204]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 코로나바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188,189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 205].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 코로나바이러스 및 소 로타바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 206]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 코로나바이러스 및 소 로타바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 207].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 코로나바이러스 및 소 로타바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 208]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 코로나바이러스 및 소 로타바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196 및 197] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 209].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 210]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐의 항원을 포함한다 [ 콤보 211].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 파르붐에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 212]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 파르붐의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 213].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 호미니스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 214]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 호미니스의 항원을 포함한다 [ 콤보 215].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 호미니스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 216]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 호미니스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 217].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐 및 크립토스포리디움 호미니스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 218]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐 및 크립토스포리디움 호미니스의 항원을 포함한다 [ 콤보 219].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 파르붐 및 크립토스포 리디움 호미니스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 220]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 크립토스포리디움 파르붐 및 크립토스포리디움 호미니스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208 및 209] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 221].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 222]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스의 항원을 포함한다 [ 콤보 223].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로 시스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220 및 221] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 224]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220 및 221] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 225].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 아데노바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 226]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 아데노바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 227].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 아데노바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224 및 225] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 228]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 아데노바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224 및 225] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 229].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 아스트로바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 230]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 아스트로바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 231].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 아스트로바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228 및 229] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [콤보 232]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 아스트로바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228 및 229] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 233].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 파보바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 234]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 소 파보바이러스의 항원을 포함한다 [ 콤보 235].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 파보바이러스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232 및 233] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 236]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소 파보바이러스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232 및 233] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 237].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐 , 아데노바이러스 , 아스트로바이러스 , 소 파보바이러스 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 238]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 크립토스포리디움 파르붐, 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 소 파보바이러스 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스의 항원을 포함한다 [ 콤보 239].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에스케리키아 콜라이 , 살모넬라 종, 바람직하게는 살모넬라 두블린 , 살모넬라 티피무리움 및 살모넬라 뉴포트 , 소 로타바이 러스 및 소 코로나바이러스, 크립토스포리디움 파르붐 , 아데노바이러스 , 아스트로바이러스 , 소 파보바이러스 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 240]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 에스케리키아 콜라이, 살모넬라 종, 바람직하게는 살모넬라 두블린, 살모넬라 티피무리움 및 살모넬라 뉴포트, 소 로타바이러스 및 소 코로나바이러스, 크립토스포리디움 파르붐, 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 소 파보바이러스 및 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스의 항원을 포함한다 [ 콤보 241].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 242]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애의 항원을 포함한다 [ 콤보 243]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애의 항원을 포함한다 [ 콤보 244].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 245]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스의 항원을 포함한다 [ 콤보 246].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스타필로코쿠 스 아우레우스에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 및 241] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 247]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 및 241] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 248]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스타필로코쿠스 아우레우스의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 및 241] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 249].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙 토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 , 스타필로코쿠스 아우레 우스, 클렙시엘라 종 및 마이코플라즈마 종에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 250]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 , 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 및/또는 스트렙토코쿠스 아우레우스 , 클렙시엘라 종 및 마이코플라즈마 종의 항원을 포함한다 [ 콤보 251]. 보다 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 스트렙 토코쿠스 종, 바람직하게는 스트렙토코쿠스 우베루스 및/또는 스트렙토코쿠스 디스 갈락티애, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클렙시엘라 종, 마이코플라즈마 종 및 내독소의 항원을 포함한다 [ 콤보 252].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 소의 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신에 관한 것이고, 이때 상기 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 백선균 및 소포자균, 바람직하게는 트리코피톤 베루코숨 , 트리코피톤 멘타그로피테스 , 트리코피톤 에퀴눔( Trichophyton equinum ), 트리코피톤 사르키소비 , 마이크로스포룸 카니스 ( Microsporum canis ), 마 이크로스포룸 카니스 변종 오베숨 ( obesum ), 마이크로스포룸 카니스 변종 디스토르툼( distortum ) 및 마이크로스포룸 깁세움( Microsporum gypseum )으로부터 선택되는 백선균 및 소포자균에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 추가적인 면역학적 활성 성분을 포함한다 [ 콤보 253]. 바람직한 양태에 있어서, 복합 백신은 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV (1형 및/또는 2형), 및 백선균 및 소포자균, 바람직하게는 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 에퀴눔, 트리코피톤 사르키소비, 마이크로스포룸 카니스, 마이크로스포룸 카니스 변종 오베숨, 마이크로스포룸 카니스 변종 디스토르툼 및 마이크로스포룸 깁세움으로부터 선택되는 백선균 및 소포자균의 항원을 포함한다 [ 콤보 254].
추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 백선균 및 소포자균, 바람직하게는 트리 코피톤 베루코숨 , 트리코피톤 멘타그로피테스 , 트리코피톤 에퀴눔 , 트리코피톤 사 르키소비, 마이크로스포룸 카니스 , 마이크로스포룸 카니스 변종 오베숨 , 마이크로 스포룸 카니스 변종 디스토르툼 및 마이크로스포룸 깁세움으로부터 선택되는 백선균 및 소포자균에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 면역학적 활성 성분을 추가로 포함하는 [ 콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157 ,158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201,202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250 및 251] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 255]. 추가적인 양태에 있어서, 본 발명은 백선균 및 소포자균, 바람직하게는 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 에퀴눔, 트리코피톤 사르키소비, 마이크로스포룸 카니스, 마이크로스포룸 카니스 변종 오베숨, 마이크로스포룸 카니스 변종 디스토르툼 및 마이크로스포룸 깁세움으로부터 선택되는 백선균 및 소포자균의 항원을 추가로 포함하는 [콤보 001, 002, 003, 004, 005, 006, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 036, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 049, 050, 051, 052, 053, 054, 055, 056, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 063, 064, 065, 066, 067, 068, 069, 070, 071, 072, 073, 074, 075, 076, 077, 078, 079, 080, 081, 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089, 090, 091, 092, 093, 094, 095, 096, 097, 098, 099, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 254, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251 및 252] 중 어느 하나에 따른 복합 백신에 관한 것이다 [ 콤보 256].
추가적인 양태에 있어서, 복합 백신의 공급원은 Alpha 7™, ALPHA-7/MB™, ALPHA-CD™, BAR-VAC® 7, BAR-VAC® 7/SOMNUS, BAR-VAC® 8, BAR-VAC® CD, BAR-VAC® C/DT, BREED-BACK™ FP 10, BREED-BACK™ FP 10 HS, BREED-BACK™ FP 5, BREED-BACK™ FP 5 HS, BREED-BACK-10™, CALIBER® 3, CALIBER® 7, ELITE 4™, ELITE 9™, ELITE 9-HS™, EXPRESS®10, EXPRESS®10-HS, EXPRESS® 3, EXPRESS® 3/Lp, EXPRESS 4®, EXPRESS® 5, EXPRESS® 5-HS, EXPRESS® 5-PHM, EXPRESS® I, EXPRESS® I/LP, OCU-GUARD® MB, PULMO-GUARD™ MpB, PULMO-GUARD™ PH-M, PULMO-GUARD™ PH-M/SDT, PULMO-GUARD™ PHM-1, TETGUARD™, VIBRIO-LEPTO-5™ [판매원: Boehringer Ingelheim , St . Joseph , MO]; Cobalt™ 7, I-Site™, Lepto 5, Master Guard® Preg 5, Master Guard® 10, Master Guard® 10 + Vibrio, Master Guard® J5, P.H.M. Bac® 1, Pre-vent 6™, Respromune® 4, Respromune® 4 + Somnumune® (IM, SC), Respromune® 5 I-B-P+BRSV, Respromune® 5+L5, Respromune® 5+L5 Somnus, Respromune® 5+Somnumune, Respromune® 5+VL5, Respromune® 8, Respromune® 9, Respromune® 10, Scour Vac™ 4, Scour Vac™ 9, Scour Vac™ E coli + C, Somnumune®, Titanium™ 3, Titanium™ 4, Titanium™ 4 L5, Titanium™ 5, Titanium™ 5 L5, Titanium® 5+P.H.M. Bac®-1, Titanium™ BRSV 3, Titanium™ IBR, Titanium™ IBR-LP [판매원: Agri Laboratories Inc ., St . Joseph, MO]; Herd-Vac® 3, Herd-Vac® 3 S, Herd-Vac® 8, Herd-Vac® 9, Surround™ 4, Surround™ 4+HS, Surround™ 8, Surround™ 9, Surround™ 9+HS, Surround™ HS, Surround™ L5, Surround™ V-L5 [판매원: BioCor , Omaha , NE (Pfizer)]; Mycomune® [판매원: Biomune Co ., Lenexa , KS]; 청설병(bluetongue) 백신, 소 바이러스성 설사 백신, 캄필로박터 페투스 세균백신-소, Essential 1, Essential 2, Essential 2+P, Essential 3, Essential 3+T, Essential 4, Lepto-5, 만헤이미아 헤몰리티카-파스튜렐라 멀토시다 세균백신, Pre-breed 6, Pre-breed 8, Respira-1, Respira-3, 사마귀(wart) 백신 [판매원: Colorado Serum Company , Denver, CO]; Pyramid® 3, Pyramid® 4, Pyramid® 4 + Presponse® SQ, Pyramid® 5, Pyramid® 8, Pyramid® 9, Pyramid® IBR, Pyramid® IBR+Lepto, Triangle® 1 + Type II BVD, Triangle® 3 + VL5, Triangle® 4 + HS, Triangle® 4 + PH/HS, Triangle® 4 + PH-K, Triangle® 4 + Type II BVD, Triangle® 9 + HS, Triangle® 9 + PH-K, Triangle® + Type II BVD, Trichguard®, Trichguard® + V5L, TriVib 5L® [판매원: Fort Dodge Animal Health , Overland Park , KS (Wyeth)]; J-5 에스케리키아 콜라이 세균백신, 세르펜스(Serpens) 종 세균백신; 스타필로코쿠스 아우레우스 세균백신-변성독소 [판매원: Hygieia Biological Laboratories, Woodland , CA]; Endovac-Bovi®와 Immuneplus® [판매원: Immvac , Inc., Columbia , MO]; 20/20 Vision®과 Spur®, L5 SQ, Neoguard™, MasterGuard® Preg 5, Once PMH®, Once PMH® SQ, Vibralone™-L5, Vision® 7 Somnus와 Spur®, Vision® 7과 Spur®, Vision® 8 Somnus와 Spur®, Vision® 8과 Spur® Vision® CD-T와 Spur®, Vision® CD와 Spur®, Vista™ IBR SQ, Vista™ 3 SQ, Vista™ 5 SQ, Vista™ 5 L5 SQ, Vista™ Once SQ, VL5 SQ, Volar® [판매원: Intervet Inc ., Millsboro , DE]; Vac®, Reliant® 3, Reliant® 4, Reliant® IBR, Reliant® IBR/BVD, Reliant® IBR/Lepto, Reliant® Plus BVD-K (Dual IBR™), Reliant® Plus (Dual IBR™), Respishield™ 4, Respishield™ 4 L5, Respishield™ HM [판매원: Merial LTD , Duluth , GA]; Arsenal® 4.1, Arsenal® IBR, Arsenal® IBR BVD, Bovine Pili Shield®, Bovine Pili Shield™+C, Clostri Shield® 7, Clostri Shield® BCD, Fusogard®, Lepto Shield™ 5, Pinkeye Shield™ XT4, Salmo Shield® T, Salmo Shield® TD, Scour Bos™ 4, Scour Bos™ 9, Somnu Shield™, Trep Shield™ HW, Vib Shield® L5, Vib Shield® Plus, Vib Shield® Plus L5, Vira Shield® 2, Vira Shield® 2+BRSV, Vira Shield® 3, Vira Shield® 3+VL5, Vira Shield® 4, Vira Shield® 4+L5, Vira Shield® 5, Vira Shield® 5+L5, Vira Shield® 5+L5 Somnus, Vira Shield® 5+Somnus, Vira Shield® 5+VL5, Vira Shield® 5+VL5 Somnus, Vira Shield® 6, Vira Shield® 6+Somnus, Wart Shield™ [판매원: Novartis Animal Health , Basel , Switzerland]; Bovi-K® 4, Bovi-Shield™ 3, Bovi-Shield™ 4, Bovi-Shield™ BRSV, Bovi-Shield® FP™ 4+L5, Bovi-Shield® GOLD 3, Bovi-Shield® GOLD 5, Bovi-Shield®GOLD FP™ 5 L5, Bovi-Shield® GOLD FP™ 5 VL5, Bovi-Shield® Gold IBR-BVD, Bovi-Shield® Gold IBR-BVD-BRSV-LP, Bovi-Shield™ IBR, Bovi-Shield™ IBR-BRSV-LP, Bovi-Shield™ IBR-BVD, Bovi-Shield™ IBR-BVD-BRSV-LP, Bovi-Shield™ IBR-PI3-BRSV, Calf-Guard®, CattleMaster® 4, CattleMaster® 4+L5, CattleMaster® 4+VL5, CattleMaster® BVD-K, CattleMaster® Gold FP™ 5, CattleMaster® Gold FP™ 5 L5, Defensor® 3, Fortress® 7, Fortress® 8, Fortress® CD, Leptoferm®-5, One Shot®, One Shot Ultra™ 7, One Shot Ultra™ 8, PregGuard™ FP 9, PregGuard® Gold FP™ 10, Resvac® BRSV/Somubac®, Resvac® 4/Somubac®, ScourGuard 3® (K), ScourGuard 3® (K)/C, Somubac®, Spirovac®, Spirovac® L5, Spirovac® VL5, StayBred™ VL5, TSV-2™, Ultrabac® 7, Ultrabac® 7/Somubac®, Ultrabac® 8, Ultrabac® CD, UltraChoice™ 7, UltraChoice™ 8, UltraChoice™ CD, Upjohn J-5 Bacterin™, Vibrin® [판매원: Pfizer Inc ., New York, NY]; Covexin® 8 백신, Electroid® 7 백신, Electroid® D, Guardian™, Jencine® 2, Jencine® 3, Jencine® 4, Nasalgen® IP 백신, Piliguard® Pinkeye-1 Trivalent, Piliguard® Pinkeye + 7, Piliguard® Pinkeye Triview®, Siteguard® G, Siteguard® MLG 백신 [판매원: Schering - Plough Animal Health Corporation, Kenilworth , NJ]; Myco-Bac™ B, Poly-Bac B® 3, Poly-Bac B® Somnus, Super Poly-Bac B® Somnus [판매원: Texas Vet Lab , Inc ., San Angelo , TX]; Virabos™-3과 Immunostim®, Virabos™-4 + 에이치.솜누스와 Immunostim®, Virabos™-4와 Immunostim® [판매원: Bioniche Animal Health , Athens , GA]이고, 여기에 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV를 첨가한다. 대안으로, BVDV 항원이 임의의 상기 백신에 존재하는 경우, 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV를 첨가하거나, 임의의 상기 백신에 존재하는 BVDV를 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV로 대체한다.
제형:
본 발명의 중요한 양상은 복합 백신(들)의 제법이다. 당업자는 상기 조성물에 포함될 수 있는 추가적인 성분을 알고 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences. (1990). 18th ed. Mack Publ., Easton]. 전문가는 공지된 주사가능물질, 생리학적으로 허용되는 멸균 용액을 사용할 수 있다. 비경구 주사 또는 주입에 즉시 사용가능한 용액을 제조하기 위하여, 수성 등장 용액, 예를 들면, 식염수 또는 상응하는 혈장 단백질 용액을 쉽게 사용할 수 있다. 약제학적 조성물은 공지된 주사가능한 용액을 사용하여 사용 직전에 멸균 상태 하에서 재구성시킬 수 있는 동결건조물 또는 건조 제제로 존재할 수 있다 (예: 부품 키트).
또한, 본 발명의 면역원성 및 백신 조성물은 하나 이상의 수의학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "수의학적으로 허용되는 담체"에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 제피, 애주번트, 안정화제, 희석제, 보존제, 항세균제 및 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 등이 포함된다.
희석제에는 물, 식염수, 덱스트로스, 에탄올, 글리세롤 등이 포함될 수 있다. 등장화제에는 특히 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토스가 포함될 수 있다. 안정화제에는 특히 알부민 및 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리염이 포함된다.
애주번트에는 특히 RIBI 애주번트 시스템[판매원: Ribi Inc.], 명반(alum), 알루미늄 하이드록사이드 겔, 콜레스테롤, 수중유형 에멀젼, 유중수형 에멀젼, 예를 들면, 프로인트(Freund) 완전 및 불완전 애주번트, 블록 공중합체[판매원: CytRx, Atlanta GA], SAF-M[판매원: Chiron, Emeryville CA], CARBOPOL®, AMPHIGENO 애주번트, 사포닌, Quil A, QS-21[판매원: Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA], GPI-0100[판매원: Galenica Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL] 또는 기타 사포닌 부분, 모노포스포릴 지질 A, 아브리딘 지질-아민 애주번트, 이.콜라이로부터의 열-불안정성 장독소 (재조합체 등), 콜레라 독소 또는 무라밀 디펩티드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
면역원성 조성물은 하나 이상의 다른 면역조절제, 예를 들면, 인터루킨, 인터페론 또는 다른 사이토카인을 추가로 포함할 수 있다. 면역원성 조성물은 겐타마이신 및 메르티올레이트(Merthiolate)를 포함할 수도 있다. 본 발명과 관련하여 유용한 애주번트 및 첨가제의 양 및 농도는 당업자가 쉽게 결정할 수 있지만, 본 발명에서는 약 50㎍ 내지 약 2000㎍의 애주번트를 포함하는 조성물 및 바람직하게는 약 250㎍/ml 용량의 백신 조성물이 고려된다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에서는 약 1㎍/ml 내지 약 60㎍/ml의 항생제, 및 보다 바람직하게는 약 30㎍/ml 미만의 항생제를 포함하는 백신 조성물이 고려된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 조성물에서, 104 내지 106 TCID50의 약독화된 BVDV를 25% (v/v) SGS (수크로스 75mg, 겔라틴 20mg, 수산화칼륨 0.274mg, L-글루탐산 0.72mg, 인산이수소칼륨 0.516mg, 인산이칼륨 1.254mg, 및 주사용수로 2ml가 되게 함) 및 5 % (v/v) 세포 배양 배지 중에 용해시키고, 주사용수로 1ml가 되게 할 수 있다. 이를 앞서 열거한 소 병원체의 하나 이상의 추가적인 항원과 추가로 혼합시킨다.
추가적인 양태에 있어서, 복합 백신을 먼저 탈수시킨다. 조성물을 먼저 다른 방법으로 동결건조시키거나 탈수시킨 경우에는, 백신접종 전에 상기 조성물을 수성 용액 (예: 식염수, PBS (인산염 완충 식염수)) 또는 비-수성 용액 (예: 오일 에멀젼 (광유 또는 식물성/대사가능 오일 기제/단일 또는 이중 에멀젼 기제), 알루미늄-기제, 카보머(carbomer) 기제 애주번트) 중에 재수화시킨다.
용량 및 투여:
본 발명에 있어서, 소 (예: 임신한 암소 및 송아지를 양육하는 임신한 암소)에게 투여되는 유효량의 복합 백신은 BVDV 및 앞서 열거한 하나 이상의 추가적인 병원체에 의해 발생하는 미생물 감염에 대해 효과적인 면역성을 제공한다. 소의 미생물학적 질병의 치료 및 예방에 바람직한 항원의 조합은 위에 열거되어 있다.
한가지 양태에서, 복합 백신은 약 3 내지 4주 간격으로 송아지에게 2회 투여된다. 예를 들면, 1차 투여는 동물이 약 1 내지 약 3월령일 때 실시한다. 2차 투여는 복합 백신의 1차 투여후 약 1 내지 4주 후에 실시한다. 추가적인 양태에 있어서, 백신 재접종은 2차 용량의 투여후 6 내지 12개월의 간격으로 실시한다. 바람직한 양태에서, 1차 투여는 동물 교배 약 5주 전에 실시한다. 2차 투여는 동물 교배 약 2주 전에 실시한다. 이후의 백신 용량의 투여는 바람직하게는 6개월 내지 1년 기준으로 실시한다. 다른 바람직한 양태에서, 약 6월령 전에 백신접종된 동물은 6월령 후에 백신을 재접종해야 한다. 이후의 백신 용량의 투여는 바람직하게는 1년 기준으로 실시한다.
복합 백신의 유효량은 백신의 성분 및 투여 스케줄에 따라 달라진다. 통상적으로, 불활성화된 바이러스 또는 변형된 살아있는 바이러스 제제를 복합 백신에 사용하는 경우, 백신의 양은 용량 당 약 102 내지 약 109 TCID50, 바람직하게는 용량 당 약 103 내지 약 108 TCID50, 보다 바람직하게는, 용량 당 약 104 내지 약 108 TCID50을 함유한다. 예를 들면, 약 3 내지 4주 동안 동물에게 2회 투여하는 경우, 용량 당 약 105 내지 약 108 TCID50의 약독화된 BVDV (1형 및 2형)가 효과적이다. 일반적으로, 불활성화된 항원은 일반적으로 살아있는 변형된 바이러스보다 많은 양이 사용된다. 통상적으로, 세균 항원을 복합 백신에 사용하는 경우, 백신은 용량 당 약 103 내지 약 109 콜로니 형성 단위(CFU), 바람직하게는, 용량 당 약 104 내지 약 108 (CFU), 보다 바람직하게는 용량 당 약 105 내지 약 106 (CFU)의 양을 함유한다.
복합 백신이 살아있는 변형된 IBR을 포함하는 경우, IBR 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 105 내지 107.5 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 살아있는 변형된 PI3을 포함하는 경우, PI3 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 107 내지 109 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 살아있는 변형된 BRSV를 포함하는 경우, BRSV 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 104.5 내지 106.5 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 사멸된 IBR을 포함하는 경우, IBR 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 107.0 내지 109.0 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 사멸된 PI3을 포함하는 경우, PI3 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 107.2 내지 109.2 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 사멸된 BRSV를 포함하는 경우, BRSV 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 105.0 내지 107.5 TCID50의 범위이다. 복합 백신이 사멸된 렙토스피라 종을 포함하는 경우, 각각의 렙토스피라 종 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 107.0 내지 1010 (CFU)의 범위이다. 복합 백신이 사멸된 에이치.솜누스를 포함하는 경우, 에이치.솜누스 항원의 양은 바람직하게는 용량 당 약 106.0 내지 109 (CFU)의 범위이다.
본 발명에 따른 조성물은 피내, 기관내, 질내, 근육내 또는 비강내로 투여될 수 있고, 바람직하게는 근육내 또는 비강내로 투여된다. 동물의 신체에서, 상기한 약제학적 조성물을 정맥내로 투여하거나 표적 조직 속으로 직접 주사하는 것이 유리한 것으로 입증될 수 있다. 전신 투여의 경우, 정맥내, 혈관내, 근육내, 비강내, 동맥내, 복강내, 경구 또는 경막내(intrathecal) 경로가 바람직하다. 보다 국부적인 투여는 피하, 피내, 피부내, 심장내, 엽내, 연수내, 폐내로 투여하거나 치료할 조직 (연결-, 골-, 근육-, 신경-, 상피 조직) 또는 그 근처로 직접 투여하여 달성될 수 있다. 목적하는 치료 지속기간 및 효과에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 1회 또는 수회 및 간헐적으로, 예를 들면 1일 기준으로 수일, 수주 또는 수개월 동안 상이한 용량으로 투여될 수 있다.
치료 방법:
본 발명의 또다른 중요한 양태는 BVDV 및 추가적인 소 병원성 미생물(들)에 의해 발생하는 질병의 예방 또는 치료 방법이고, 이때 본원에서 기술되는 약독화된 BVDV, 및 상기 추가적인 소 병원성 미생물에 의해 발생하는 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 추가적인 면역학적 활성 성분을 이를 필요로 하는 동물에게 당업자에게 공지된 바와 같이 적당한 용량으로 투여한다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하는 역할을 하지만, 본원에서 공개된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
BVDV XIKE -B: 임신한 미경산우(heifer)에서의 태아병원성( foetopathogenicity ) 평가
고병원성 BVDV 2형 분리주 NewYork'93/C의 RNase 음성 돌연변이체인 BVDV XIKE-B를 감염성 cDNA 클론 pKANE40B으로부터 회수하였고, 이는 조직 배양에서 야생형-유사(wt-유사) 성장 특징을 보였다. 동물 실험에서, 상기 돌연변이 바이러스는 상당히 약독화된 것으로 밝혀져, 살아있는 약독화된 백신 바이러스의 개발에 있어서 유력한 후보로 나타났다[참조: Meyer et al., 2002]. 상기 약독화된 바이러스가 여전히 태반을 통과하여 태아를 감염시킬 수 있는지의 여부를 검사하기 위하여, 임신한 미경산우를 XIKE-B로 감염시켰다. 대조군으로는, cDNA 클론 pKANE40A로부터 회수된 야생형 BVDV를 사용하였다. XIKE-A라고 명명된 각각의 바이러스는 감염된 세포에서 활성 Erns RNase를 발현한다. 본 연구의 목적은 임신한 동물에서 XIKE-A 및 XIKE-B의 안전성을 평가하는 것이었다.
실험 설계
임신한 10마리의 미경산우를 BVDV 음성 무리로부터 선택하였다. 각각 5마리의 미경산우로 이루어진 다음의 그룹을 본 시험에 포함시켰다:
마리 접종 바이러스
그룹 1: 5 i. n. 투여 1회, 각 콧구멍 당 3 ml XIKE-A
그룹 2: 5 i. n. 투여 1회, 각 콧구멍 당 3 ml XIKE-B
미경산우를 접종 8일 전에 실험 시설로 이동시켰다. 실험 시설로 운송한 후 임신 상태를 확인하였다. 접종일에 미경산우는 임신 60일 내지 90일이었다. 접종은 어느 한 시점에서 모든 동물에 대해 실시하였다.
미경산우를 관찰 기간 동안에 유산을 포함한 BVDV 감염의 임상 징후의 존재에 대해 모니터하였다. 동물로부터 혈액 샘플을 채취하여 혈청검사, 항원 검출 및 백혈구 수 측정을 하였다. 실험은 감염 9주 후에 종료하였다. 유산하지 않은 암소를 도살하여, 자궁을 검사하고 수거하였다. 태아 기관 샘플을 통상적인 부검 동안에 수거하여 BVDV 감염에 대해 검사하였다.
태아 감염의 존재는 실험종료시 BVDV 관련 암소의 사망 발생수, BVDV 관련 유산 발생수 및 BVDV 양성 태아의 수로 구성된 주요 평가 변수였다. 주요 변수 외에도, 암소에서의 BVDV 감염의 특징적인 임상 징후, 바이러스혈증 및 백혈구 수, 및 시험감염(challenge) 후 직장 온도를 평가하였다.
동물
미경산우는 BVDV가 없는 사육장으로부터 구입하였다. 다음의 포함 기준을 만족한 동물만을 사용하였다.
포함 기준
- BVD 항체의 부재; 각각의 개체를 운송전 및 연구 시작시에 혈청 항체 검사에서 검사하였다 (동물 검사 시설에서).
- BVDV의 부재; 각각의 개체로부터의 혈장 및/또는 백혈구연층(buffy-coat) 표본을 적당한 검사에 의해 검사하였다.
- 연구 시작시 건강 검사상 임상적으로 건강하다고 판정됨. 동물의 건강 검 사는 현재 일반적으로 인정되는 수의학적 관행에 따라 실시하였다.
- 접종전 건강 검사로 확인된 임신. 접종시에 수정 기록상 임신 60일 내지 90일이었다.
검사 바이러스 주 A
Figure 112008042511140-PCT00005
검사 바이러스 주 B
Figure 112008042511140-PCT00006
임신 관리
접종 직전에 임신을 확인하였다.
미경산우의 접종
접종일은 실험 0일차이다.
각 콧구멍에, 3ml의 검사 물질을 바늘이 없는 주사기를 사용하여 비강내로 투여하였다. 매번 새로운 멸균 주사기를 사용하였다. 투여는 흡기하는 동안 실시하여 물질의 호기를 통한 액체의 손실을 최소화시켰다.
접종후 관찰
혈액 샘플의 채취 및 검사
혈액을 표준 무균 처리 (채혈 부위를 소독함) 후 채취하였다. 매번 새로운 멸균 주사기 및 바늘을 사용하였다.
혈청 제조를 위한 혈액 채취
10ml 이상의 혈액을 미경산우로부터 접종 직전, 감염 후 매주 및 연구 종료시에 채취하였다. 필요할 때까지 혈청을 -20℃에서 보관하였다.
백혈구 수 측정 및 백혈구연층 제조를 위한 혈액 채취
백혈구 수 측정을 위하여, 3ml의 혈액을 채취한 직후, 0.06ml의 EDTA (0.235 MOL/L)로 미리 채워진 적당한 멸균 용기[판매원: Venoject, Terumo Europe N.V., Leuven, Belgium]로 이동시켰다.
백혈구연층 제조를 위하여, 15ml 이상의 혈액을 채취한 직후, 0.1ml의 헤파린 용액 (주사용 Na-헤파린, 5 000 IU/ml lot. A7B163A 유효 기간: 11/2000, 판매원: Gedeon Richter RT, Budapest, Hungary)으로 미리 채워진 적당한 멸균 용기로 이동시켜 혈액 샘플 중에서 혈액 1ml 당 헤파린이 20 IU 이상이 되게 하였다. 그 후, 내용물을 조심스럽게 혼합하였다.
백혈구연층의 제조 및 백혈구 수 측정을 위하여, 미경산우로부터
● 감염 후 0일부터 14일까지는 매일;
● 15일부터 40일까지, 또는 모든 동물이 연속적인 3일간의 샘플채취 시점 동안에 바이러스 분리에 대해 음성일 때까지는 격일로 혈액을 채취하였다.
혈청의 제조
혈액을 실온에서 응고시켜, 원심분리로 분리시켰다. 각각의 혈청 샘플을 각각 2ml 이상의 두 분취액으로 나누었다. 한 세트의 분취액을 BVDV 특이적 항체에 대해 ELISA로 검정하였다. 나머지 혈청은 냉동시켜 필요할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
백혈구 수 측정
백혈구 수를 코울터(coulter)-계수기 반자동 전자 장치 (Diatron Minicell- 16, Messtechnik GmbH, Wien, Austria)를 사용하여 0.1 x 109 / l,100 / ㎕의 요구된 정확도로 측정하였다. 상기 장치를 제조업자의 권장사항에 따라 사용하였다 (교정(calibration) 및 백혈구 수 측정).
백혈구연층의 제조
헤파린 혈액 샘플을 가능한 한 신속하게 실험실로 이동시켰다. 표준 실험실 방법에 따른 백혈구연층 제조 방법을 무균 상태 하에서 (멸균 피펫, 취급, 클린 벤치(clean bench) 등) 수행하였다.
수득된 백혈구연층을 소량(2ml)의 RPMI 1640 중에 재현탁시켜 0.5ml의 두 분취액을 -70℃에서 냉동시켰다. 나머지 1ml의 백혈구연층을 증식 허용(permissive) 세포 배양물 중에서 공동배양하여 혈액 세포 관련 BVDV의 측정에 즉시 사용하였다.
BVD 혈청 항체 ELISA 검사
각각의 혈청 샘플을 적당한 검증된 ELISA 검사 (SvanovirTM BVDV 항체 검사, 카탈로그 번호 10-2200-10)를 사용하여 BVDV 항체의 존재에 대해 검사하였다. 각각의 검사를 제조업자의 권장사항에 따라 검증 및 수행하였다. 양성 샘플을 log2 비율에 따라 희석시켜 BVDV 항체 역가를 측정하였다.
BVD 항원 검정(들)
새롭게 제조한 백혈구연층을 감수성 세포 또는 세포주와 공동배양하여, 각각의 백혈구연층 샘플을 BVDV의 존재에 대해 검정하였다. 공동배양하기 전에는 절대 동결시키지 않았다.
각각의 샘플로부터 혈장을 수거하여 Man-Gene에 제공하였다.
임상 관찰
미경산우의 관찰
충분히 숙련된 수의사가 접종후 0일부터 42일까지 매일 임상 증상의 존재에 대해 동물을 검사하였다.
모든 임상 징후를 기록하고 이의 특성, 경도/감촉, 중증도 (경증, 중등증 또는 중증), 감염된 부위의 위치, 크기를 기록하였고, 인정된 표준 정의에 따라 점수를 부여하였다. 호흡기 징후 (호흡, 호흡률; 콧물, 눈물; 결막염, 재채기, 기침 등) 및 설사를 특히 주의하였다.
직장 온도
직장 온도를 매일 동일한 시간에 (바람직하게는 아침에) 각각의 미경산우에서 접종 5일 전부터 감염 21일 후까지 측정하였다.
각 동물의 직장 온도가 연속으로 3일 이상 동안 39℃ 이하가 될 때까지 직장 온도를 매일 계속 측정하였다.
임신 중단의 확인
직장 검사를 실시하여, 임신을 확인하고 태아의 유산 또는 재흡수 여부를 의심하였다. 숙련된 수의사가 접종시, 접종 1개월 및 2개월 후에 모든 동물을 검사하였다. 검사는 일반적으로 인정되는 수의학적 관행에 따라 실시하였다.
미경산우를 임의의 유산 징후에 대해 연구 종료시까지 매일 검사하였다 (시험감염 후 8 내지 12주).
연구 종료
미경산우를 도살하여 태아를 적출하고 연구를 종료하였다. 태아 및 태아의 물질을 암소의 번호 및 날짜/시간이 표시된 폐쇄된 운송 용기 안으로 이동시켰다. 용기를 선택된 부검실로 운송하였다.
미경산우의 부검은 필요하지 않았다. 태아에 대해 부검을 수행하여 소견을 기록하고 여러 샘플을 하기한 바와 같이 채취하였다.
사후부검
실험 동물이 각각 사망하는 경우에 정밀 부검을 실시하였다. 사후부검은 숙련된 수의사가 실시하였고 데이터를 적당한 데이터 시트에 기록하였다. 관찰된 임상 징후 및 병변에 따라 추가적인 실험실 검사를 수행하였다. 부검 진단상 미생물 병원체에 의해 발생하는 질병이 나타난 경우, 상기 병원체에 대해 적당한 특정 검사를 실시하여 진단결과를 입증하였다. 각각의 조직 샘플을 라벨을 붙인 2개 이상 의 별도의 용기에 채취하여 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 필요할 때까지 샘플을 -70℃에서 보관하였다.
유산된 태아 및 연구 종료
적어도 다음의 조직 샘플을 태아로부터 채취하였다:
● 복강 또는 흉강으로부터의 삼출물 (존재하는 경우),
● 장간막 림프절,
● 비장,
● 흉선,
● 소뇌,
● 신장,
● 흉골로부터의 골수,
● 태반으로부터의 샘플 (채취가능한 경우).
사망하거나 희생된 미경산우
적어도 다음의 조직 샘플을 채취하였다:
● 백혈구연층 제조용 혈액 (채취가능한 경우),
● 혈청 제조용 혈액 (채취가능한 경우),
● 파이어스 패치(Peyer's patch),
● 장간막 림프절,
● 비장,
● 신장,
● 태반으로부터의 샘플을 포함한 자궁 (채취가능한 경우).
샘플의 보관 및 운송
샘플 보관
혈청 -20℃
백혈구연층 -70℃
바이러스 -70℃
미경산우로부터의 조직 -70℃
태아로부터의 조직 -70℃
샘플을 후원자가 요구하는 실험실 분석을 위하여 운송하였다. 샘플의 선택 및 운송 시기는 연구 감시자 또는 프로젝트 관리자와 합의하였다. 일반적인 원칙상, 유산된 물질 또는 신생 송아지로부터의 샘플을 가능한 한 신속하게 조사하였다.
결과
BVD 관련 임상 및 실험실 데이터의 요약
그룹 1
동물 번호 결론 BVD
526 BVD 유산 (사후 태반이 있는 자궁) 미검사 (샘플 미발견)
598 BVD 유산 (사후 태아) + (태아)*
615 임상 BVD 유산 - (태아)*
618 BVD 유산 (사후 태아) - (태아)*
626 BVD로 인해 사망 + (태아) / + (미경산우)
그룹 2
동물 번호 결론 BVD
469 임상 BVD 유산 - (태아)*
565 예상된 BVD 유산; 생존불가능 태아 + (태아)
588 정상 - (태아)
608 정상 + (태아)
619 BVD 유산 (사후 태아) - (태아)+
* 태아가 샘플채취시 자가용해되었다.
결론:
본 연구의 목적은 임신한 동물에서 XIKE-A 및 XIKE-B의 안전성을 평가하는 것이다. 임신한 10마리의 미경산우를 BVDV 음성 무리로부터 선택하였다. 각각 미경산우 5마리로 이루어진 두 그룹이 본 시험에 포함되었다: 한 그룹은 XIKE-A로 접종하고 다른 그룹은 XIKE-B 바이러스 주로 접종하였다. 접종일에 미경산우는 임신 60일 내지 90일이었다. 미경산우를 관찰 기간 동안 유산을 포함한 BVDV 감염의 임상 징후의 존재에 대해 모니터하였다. 동물로부터 혈액 샘플을 채취하여 혈청검사, 항원 검출 및 백혈구 수 측정을 하였다. 실험은 감염 9주 후에 종료하였다. 유산하지 않은 암소를 도살하여, 자궁을 검사하고 수거하였다. 태아 기관 샘플을 통상적인 부검 동안에 수거하여 BVDV 감염에 대해 검사하였다.
태아의 BVD 관련 유산 및 감염이 XIKE-B 그룹에서도 발견되었음에도 불구하고, XIKE-B 바이러스는 XIKE-A보다 병원성이 낮은 것으로 밝혀졌다. 그러므로, Erns RNase의 불활성화는 태아 감염을 예방하지 않는다고 결론을 내릴 수 있다.
실시예 2
BVDV XIKE -A- NdN : 임신한 미경산우에서의 태아병원성 평가
Npro 유전자는 조직 배양에서 CSFV의 성장에 필수적이지 않은 것으로 밝혀졌다[참조: Tratschin et al., 1998]. Npro의 결실로 BVDV가 약독화된다는 증거는 아직 없지만, 바이러스와 숙주 간의 상호작용에 있어서 상기 단백질이 어떤 역할을 하는 것이 가능할 것 같고, 이는 CSFV에 대한 최근의 실험에서 실제로 나타났다[참조: Mayer et al., 2004; Ruggli et al., 2003]. 그러므로, 본 발명자들은 Npro 암호화 서열의 대부분을 결실시키면 임신한 미경산우에서 바이러스가 태아를 더이상 감염시키지 못하는지의 여부를 조사하기 원하였다. Npro 유전자를, 5' 말단의 4개의 코돈을 제외하고는, 전체 길이 cDNA 클론 pKANE40A로부터 표준 방법에 따라 결실시켰다. 생성된 돌연변이 전체 길이 클론을 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용하였고, 생성된 cRNA를 기술된 바와 같이 MDBK 세포 속으로 형질감염시켰다[참조: Meyer et al., 2002]. 회수된 바이러스를 조직 배양에서 증폭시키고 나서, 하기의 동물 실험에서 사용하였다. BVDV XIKE-B는 태반을 통과할 수 있는 것으로 앞서 밝혀졌기 때문에 대조군으로서 역할을 하였다 (실시예 1).
본 연구의 목표(들)/목적
본 연구의 목적은 Npro 암호화 영역의 대부분의 게놈이 결실된 살아있는 약독 화된 BVDV의 안전성을 임신한 동물에서 평가하는 것이다.
사용된 재료 및 방법은 실시예 1에 기술되어 있다.
실험 설계
8마리의 임신한 미경산우를 두 그룹으로 무작위로 배정하였다. 이들을 다음의 스케줄에 따라 처리하고 관찰하였다:
그룹 1 그룹 2
N 5 3
처리 XIKE-A-NdN XIKE-B / 대조군
경로 근육내
백신접종 시기 임신 60일 내지 90일 (연구 0일차)
백신접종후 관찰 (생존한 동안) ● 임상 징후 ● 0, 14, 28, 42일차 및 종료시의 혈청 ● 0일차 및 이후 매일 14일 동안의 WBC ● 0일차 및 이후 매일 14일 동안의 백혈구연층
사후 (60일) ● 육안병리학 ● 바이러스 분리를 위한 여러 기관
연구의 유형 개방 제어(open controlled) 임상 연구
실험 단위 개개의 동물
맹검 방법 부분 맹검. 맹검 및 치료 스케줄에 대한 접근에 관한 상세한 절차는 적용되지 않았다. 연구 장소에서 관찰하는 수의사 및 병리학자는 처리 종류를 알지 못했다; 이들은 이들의 임무에 관련된 프로토콜 발췌본만을 받았다. 백신접종은 연구자 또는 위임을 받은 자가 수행하였다. 연구자는 모든 결과가 얻어질 때까지 바이러스 분리를 위한 샘플에 암호를 부여하였다.
결과
모든 미경산우는 연구 시작시 건강하였고 임신한 상태였다. 모든 동물은 연구 시작 전에 BVDV 및 BVDV 항체가 없는 것으로 증명되었다.
감염에 사용된 바이러스의 제조 및 조절
희석 단계 전체에 걸쳐 샘플을 채취하여 제조 당일에 검정하였다, 즉 적당한 조직 배양에서 공동배양하여 냉동시키지 않고 검정하였다. 바이러스 적정 결과를 다음의 표에 제시한다.
샘플 ID 바이러스 주 희석 / 설명 log10 역가/ml
VT1a XIKE-A/NdN (S) 1:2 (4℃에서) 4.4
VT1b #2a를 개방하지 않고 얼음 위에 놓음 4.0
VT1c #2b를 되돌려놓음 2.8
VT2a XIKE-B 1:2.2 (4℃에서) 2.3
VT2b #3a를 개방하지 않고 얼음 위에 놓음 2.8
VT2c #3b를 되돌려놓음 음성
BVDV 감염의 임상 증상
아래의 표는 관찰 기간 동안 임상 징후를 보인 동물에 관하여 요약한 것이다.
Figure 112008042511140-PCT00007
경증 및 일시적 임상 징후만이 각 그룹의 일부 동물에서 관찰되었다. 그룹 1에서는, 5마리의 미경산우 중 1마리가 접종 8일 후에 식욕 상실을 보였다. 그룹 2에서는, 3마리 중 2마리가 임상 징후를 보였다. 두 미경산우는 접종후 약 21일 후에 기침을 하였고 그 중 한마리는 식욕 상실을 동반하였다.
직장 온도
동물에 접종하기 전에는 비정상적인 온도 변화가 측정되지 않았다. 접종 후 상승된 온도가 측정된 몇몇 경우를 아래의 표에 요약한다.
Figure 112008042511140-PCT00008
각 그룹에서 한마리는 온도가 약간 상승하였고, 또한 각 그룹에서 한마리는 발열이 나타났다. 발열은 접종 8 또는 9일 후에 측정되었다. 온도는 항상 다음날에 정상으로 돌아왔다.
백혈구 수
모든 그룹에서 접종후 3 내지 8일 후에 몇몇 백혈구감소증이 관찰되었다. 백혈구 수가 40% 이상 감소한 동물의 수를 아래에 제시한다:
그룹 백혈구감소증을 보인 동물의 수 / 전체
1 3/5 (60%)
2 1/3 (33%)
혈청검사 ( BVDV 항체)
연구 프로토콜에 따라, 모든 미경산우는 백신접종 전에 BVDV 항체가 없었다. 그룹 1 (XIKE-A NdN으로 접종함) 및 그룹 2 (XIKE-B로 접종함)에서, 완전한 혈청전환(seroconversion)은 연구 종료시에만 검출되었다 (접종 2개월 후).
백혈구연층으로부터의 BVD 바이러스 분리
바이러스혈증이 검출되지 않았다.
태아 조직 샘플로부터의 BVD 바이러스 분리
그룹 1 그룹 2
N 5 3
처리 XIKE-A-NdN XIKE-B / 대조군
경로 근육내 근육내
태아 전염이 검출된 태아의 수 감염된 5마리 태아 중 4마리 감염된 3마리 태아 중 2마리
처리에 사용된 바이러스가 태반을 통과하여 전염될 가능성에 대한 결론 XIKE-A-NdN의 경우 태아 전염이 관찰되었다 XIKE-B의 경우 태아 전염이 관찰되었다
결론
Npro 결실은 고병원성으로 밝혀진 모(parental) 바이러스 XIKE-A와 비교하여 BVDV를 상당히 약독화시켰다[참조: Meyer et al., 2002]. 하지만, Npro 결실만으로는 임신한 암소의 접종 후 NY93 기제 바이러스 재조합체가 태아로 전염되는 것이 예방되지 않는다.
실시예 3
BVDV XIKE -B- NdN : 임신한 미경산우에서의 태아병원성 평가
BVDV 약독화 및 태아 전염에 관하여 RNase 불활성화와 Npro 결실의 조합의 가능성을 검사할 수 있도록, Npro 암호화 영역 내에 결실이 있는 상이한 BVDV-2 돌연변이체를, 코돈 349번이 결실된 pKANE40A의 RNase 음성 돌연변이체인 감염성 cDNA 클론 pKANE40B를 토대로 하여 확립하였다. 회수된 바이러스를, 목적하는 돌연변이의 존재, 도입된 변화의 측면에 위치하는 영역 내의 제2 부위 돌연변이의 부재 및 조직 배양에서의 이들의 성장 특징에 관하여 분석하였다. 코돈 349번의 RNase 불활성화 결실을 함유할 뿐만 아니라, 코돈 1 내지 4번을 제외하고는, Npro 암호화 영역이 완전히 결실된 변이체인 XIKE-B-NdN (V-pK88C)은, 허용되는 성장 특징과 목적하는 돌연변이가 결합되었기 때문에 동물 실험을 위하여 선택되었다. 본 연구의 목적은 살아있는 약독화된 BVDV 분리주의 안전성을 임신한 동물에서 평가하는 것이었다.
임신한 BVDV 음성 미경산우 5마리에 동물 당 105 TCID50의 XIKE-B-NdN의 감염 용량을 비강내로 접종하였다. 임상 데이터를 매일 기록하였다. 백혈구 수 측정, 백혈구연층 제조 및 혈청검사를 위하여 혈액 샘플을 채취하였다. 연구 종료 후, 바이러스 분리를 위하여 태아 조직을 채취하였다.
재료 및 방법
실시예 1에 상세히 기술된 바와 같음.
결과
임상 데이터가 관찰되지 않았다 (데이터 제시되지 않음). 백혈구 수는 미경산우 1015번에서 1일 (접종 6일 후)만 기저선 값 (0일차) 아래로 대략 40% 만큼 상당히 감소한 것을 제외하고는 거의 변화하지 않았다 (데이터 제시되지 않음).
a) 백혈구연층 표본의 분석
대략 106개의 백혈구를 MDBK 세포와 함께 24-웰 조직 배양 플레이트에서 5일 동안 2중으로 배양하였다. 샘플을 2회 냉동 - 해동시켰다. 해동된 샘플의 100㎕ 분취액을 새롭게 접종한 24-웰 조직 배양 플레이트 상에 접종하여 간접 면역형광 염색 (비-구조적 단백질 NS3의 보존된 에피토프(epitope)에 대한 mAb 코드 4)으로 바이러스에 대해 검사하였다. 동물 921, 1013, 1015, 1055 및 1075번의 백혈구연층 표본으로부터는 BVDV가 분리되지 않았지만, 양성 대조군은 검사의 정확한 유도를 분명히 보였다.
b) 태아 조직의 사후 검사
연구 종료 후, 바이러스 분리를 위하여 다음의 태아 조직을 채취하였다: 비 장, 신장, 흉선, 흉골, 소뇌, 태반, 장관 및 복수액. 간단하게, 멸균 바다모래 및 Ca2+ 및 Mg2 +가 없는 빙냉 PBS를 사용하여 막자사발에서 조직 현탁액을 제조하였다. 막자사발을 Ca2 + 및 Mg2 +가 없는 1ml의 빙냉 PBS로 헹구고 현탁액을 10분 동안 2000 x g (4℃)에서 원심분리하였다. 상청액을 먼저 1회용 0.45㎛ 필터 홀더를 통해 통과시키고 나서, 2차 필터 (0.2㎛의 공극 크기)를 통과시켰다. 바이러스 분리를 24 웰 조직 배양 플레이트 내의 단층의 MDBK 세포에서 2중으로 (400㎕의 태아 조직 현탁액 또는 100㎕의 태아 복수액) 수행하였다 (37℃, 7% CO2). 조직 샘플을 세포변성 효과 또는 세균 오염에 대해 매일 관리하고, 5일의 접종 시간 후, 플레이트를 2회 냉동 및 해동시켰다. 100㎕의 샘플을 새롭게 접종한 MDBK 세포에 통과시켰다. 바이러스를 간접 면역형광 염색 (mAb 코드 4)으로 검출하였다. 조직 샘플 또는 태아 복수액에서 BVDV가 검출되지 않았다.
c) 혈청검사 소견
혈청 중화 역가를 접종전, 접종 1개월후 및 연구 종료시에 측정하였다. 모든 동물로부터의 혈청을 NY93/C에 대한 중화 항체에 대해 3중으로 검사하고, 종말점 희석도를 간접 면역형광 염색으로 판독하였다. 결과를 대략 100 TCID50을 중화시킨 종말점 희석도로 표현하고 케버(Kaerber) 방법으로 계산하였다. 0일 및 감염 1주 및 2주 후의 경우에는 최대 1:16의 희석도에서 혈청이 MBDK 세포에 유독하여 명확한 데이터를 얻을 수 없었고, 보다 높은 희석도에서는 중화를 검출할 수 없었 다. 백신접종 후 세번째 주부터 시작하여, 모든 동물에서 상동 BVDV-2 바이러스 NY'93/C에 대한 중화 항체가 생성되어 실험 종료시까지 지속되었다 (도 1).
d) 결론
동물 연구 동안에 얻어진 데이터에서, BVDV XIKE-B-NdN은 고도로 약독화된 바이러스를 나타낸다는 것이 명확하게 보여진다. 임신한 미경산우에서 높은 비율로 태아 전염을 보이는 야생형 바이러스 또는 단일 돌연변이체 XIKE-B 또는 XIKE-A-NdN과 대조적으로, 이중 돌연변이체는 태반을 통과하지 않는다. BVDV XIKE-B-NdN 뿐만 아니라 유사한 이중 돌연변이체는 살아있는 약독화된 백신에 사용하는데 매우 적당하다.
효능 및 교차보호 연구
약독화된 바이러스 돌연변이체 BVDV XIKE-B 또는 BVDV XIKE-B-NdN을 사용한 백신접종과 관련하여 두가지 가능한 문제에 직면하게 된다. 첫번째로, BVDV-1과 BVDV-2 사이의 교차 보호에 관한 일반적인 문제가 있다. 불활성화된 BVDV-1 백신을 사용한 백신접종은 적어도 임신한 동물에서 BVDV-2가 태아로 전염되는 것을 예방하지 못한다. 태아 감염에 대한 보호는 항 BVDV 백신접종의 주요 목적을 대표하므로, 이러한 백신은 넓은 범위에 대해 보호 면역성을 유도하는 것으로 생각될 수 없다. 따라서 문제는 살아있는 약독화된 BVDV-2가 태아로의 바이러스 전염을 예방할 수 있는지의 여부였다. 두번째로, BVDV XIKE-B-NdN의 감소된 성장률은 임신한 미경산우에서 태아의 경태반(transplacental) 감염을 예방할 수 없는 낮은 수준의 보호만을 제공할 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 동물 연구를 시작하였다. 동물 (각각 10마리의 2개의 그룹)을 BVDV XIKE-B 또는 XIKE-B-NdN (계획된 용량: 105 TCID50의 바이러스를 함유하는 1ml의 상청액)으로 백신접종하였다. 비-백신접종된 대조군 그룹에서 하루 동안 가벼운 기침을 한 1마리를 제외하고는, 백신접종 후 어느 동물도 상당한 임상 징후를 보이지 않았다. 직장 온도는 비-백신접종된 대조군 그룹 중 하루 동안 39.1℃였던 1마리를 제외하고는 39℃ 미만이었다. 백신접종 후 제조한 백혈구연층 샘플을 하기한 바와 같이 바이러스의 존재에 대해 분석하였다. 실험으로 20마리 중 5마리만 감염 4 내지 8일 후에 1 또는 2일 동안 혈액 중에 바이러스를 함유한 것으로 밝혀졌다.
백신접종 4주 후, 동물을 수정시켰다. 60 내지 90일 후에 BVDV-1 주 (BVDV KE-9, 이종 시험감염, 동물을 XIKE-B로 백신접종시킴) 또는 이종성 BVDV-2 주 (BVDV KE-13, 동종 시험감염, 동물을 XIKE-B-NdN으로 백신접종시킴)를 사용하여 시험감염을 실시하였다 (계획된 용량: 6ml 중의 105 TCID50). 각각의 백신접종된 동물 그룹으로부터, 5마리의 임신한 미경산우를 시험감염을 위하여 무작위로 선택하였다. BVDV XIKE-B로 백신접종된 동물은 BVDV-1 주 KE-9로 시험감염시켰지만, BVDV XIKE-B/NdN으로 백신접종된 미경산우는 BVDV-2 KE-13으로 시험감염시켰다. 또한, 비-백신접종된 대조군 동물 2마리를 각각의 시험감염 바이러스로 감염시켰다. 백신접종된 동물은 시험감염시 바이러스혈증 또는 임상 증상을 보이지 않았 다. 모든 비-백신접종된 대조군은 BVDV 양성이어서 시험감염이 성공적이었다. 단지 경증 질병 징후만이 대조군 그룹에서 관찰되었다. 백혈구 수는 거의 정상이었다 (제시되지 않음).
혈청 중화 역가를 접종 전, 접종 1개월 후, 시험감염 전, 시험감염 1개월 후 및 연구 종료시에 측정하였다. 모든 동물로부터의 혈청을 KE9 및 NY93/C (1456Nase)에 대한 중화 항체에 대해 3중으로 검사하고, 종말점 희석도를 간접 면역형광 염색으로 판독하였다. 결과를 대략 100 TCID50을 중화시킨 종말점 희석도로 표현하고 케버(Kaerber) 방법으로 계산하였다. 일부 높은 항체 역가에서는, 사용된 종말점 희석도가 충분히 높지 않았다. KE9에 대하여, XIKE-B로 백신접종한 동물에서만 4주부터 시작하여 낮은 항체 역가가 나타났다. 시험감염시, 모든 동물에서 항체 역가가 나타났고, 시험감염후 약 4주 후부터 시작하여 상당히 증가하였다. XIKE-B로 백신접종된 동물은 XIKE-B-NdN으로 백신접종된 동물보다 항체 역가가 높았다. 모든 동물에서 백신접종 4주 후 NY93/C에 대해 거의 동일한 중화 역가가 나타났고, XIKE-B-NdN으로 백신접종된 동물에서는 한계적으로 낮은 역가가 나타났다. 시험감염 후, 모든 동물의 항체 역가가 높았다. 도 2는 KE9 (BVDV-1)에 대한 혈청 중화 검정을 보여주고, 도 3은 NY93/C (BVDV-2)에 대한 혈청 중화 검정을 보여준다.
태아로부터 연구 종료 후에 수득한 조직 샘플을 분석하여, 백신접종된 동물로부터 수득한 물질은 음성 결과를 보이지만 4마리의 대조군 동물에서는 모두 전염 이 일어난다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 확립된 BVDV-2 돌연변이체는 효율적인 교차보호 백신 바이러스로서 적합하다는 것이 명백하다.
결론
모든 비-백신접종된 대조군은 BVDV 바이러스혈증을 보였고 모든 비-백신접종된 대조군의 태아는 BVDV 양성이어서 시험감염이 성공적이었다. 두 분리주는 모두 본 검사 및 검정 조건 하에서 충분한 보호를 제공하였다. 단일 유전자 마커를 갖는 분리주 XIKE-B는, 시험감염 후 BVD 바이러스혈증 및 태아로의 전염 면에서 1형 BVDV 시험감염에 대해 교차보호하는 것으로 밝혀졌다. 이중 유전자 마커를 갖는 분리주 XIKE-B-NdN은 시험감염 후 BVD 바이러스혈증 및 태아로의 전염 면에서 이종 2형 BVDV 시험감염 주에 대해 충분히 보호할 수 있었다.
1. 분리주 XIKE-B (2형 분리주)는 본 검사 및 검정 조건 하에서 시험감염 후 BVD 바이러스혈증 및 태아로의 전염 면에서 1형 BVDV 시험감염에 대해 교차보호하는 것으로 밝혀졌다 (n=4).
2. 분리주 XIKE-B-NdN (2형 분리주)은 본 검사 및 검정 조건 하에서 시험감염 후 BVD 바이러스혈증 및 태아로의 전염 면에서 이종 2형 BVDV 시험감염 주에 대해 충분히 보호하였다 (n=5).
실시예 4
N pro 돌연변이체의 확립
본 실시예에서는 Npro가 결실된 BVDV-2 돌연변이체를 추가로 분석한다. 게놈의 Npro-암호화 영역 내에 결실을 갖는 상이한 돌연변이체를 확립하였다. 초기에는, 완전한 결실 또는 점 돌연변이를 수반한 결실만을 도입시켰다.
A: [Npro]1-[C-term];
B: [Npro]3-[C-term];
C: [Npro]4-[C-term];
D: [Npro]6-[C-term];
E: [Npro]4-[C-term*]
상기 구조식에서, [Npro]x는 돌연변이된 폴리단백질 아미노산에 남은 Npro의 아미노말단의 잔기의 수를 나타내고, [C-term]은 Npro를 제외한 완전한 폴리단백질 (C 단백질로 시작해서 NS5B로 끝남)이며, [C-term*]는 [C-term]과 동일하지만 C 단백질의 2번 위치에서 돌연변이 (D 대신에 N)를 갖는다. 회수된 바이러스의 성장률은 야생형 XIKE-A 또는 RNase 음성 돌연변이체 XIKE-B의 성장률보다 상당히 낮았 다. 이러한 결과에 대해 두가지 설명이 가능하다: (i) 바이러스 주에 따라, Npro-암호화 영역의 다양한 길이의 서열이 효율적인 해독 개시에 필요하다 [참조: Mayers et al., 2001; Tautz et al., 1999], 및 (ii) 캡시드 단백질의 아미노말단에 추가적인 서열이 융합되면 캡시드 단백질 기능이 방해를 받는다. 보다 성장률이 높은 Npro 결실 돌연변이체를 수득하기 위하여, 소 유비퀴틴 유전자 또는 Npro 유전자의 대부분을 대체하는 소 LC3 암호화 서열의 단편을 사용하여 제2 돌연변이체 세트를 생성시켰다. 이러한 작제물은 효율적인 해독을 가능하게 하고 정확한 아미노 말단을 갖는 캡시드 단백질을 생성한다.
[Npro]22-[PS]-[C-term]
상기 구조식에서, PS는 유비퀴틴 또는 LC3이고, C-term은 Npro를 제외한 완전한 폴리단백질 (C 단백질로 시작해서 NS5B로 끝남)이다.
이러한 돌연변이체의 성장률은 XIKE-A의 경우에 측정된 성장률과 더 유사하였다. V-pK87F 및 V-pK87G라고 명명한 [Npro]22-[PS]-[C-term] 구조식에 따른 2개의 RNase 양성 바이러스는 유의적인 성장 지연을 전혀 보이지 않았지만, RNase 음성 대응물 V-pK88G는 예전에 기술된 돌연변이체보다는 낮은 정도이기는 하지만 다시 한번 성장이 다소 방해를 받은 것 같았다.
Npro 결실 돌연변이체의 추가적인 예로는 다음이 있을 수 있다:
ME SDEGSK ... (서열번호 28)
MELFS SDEGSK ... (서열번호 29)
MELFSNE SDEGSK ... (서열번호 30)
MELFSNEL SDEGSK ... (서열번호 31)
MELFSNELL SDEGSK ... (서열번호 32)
MELFSNELLY SDEGSK ... (서열번호 33)
MELFSNELLYK SDEGSK ... (서열번호 34)
MELFSNELLYKT SDEGSK ... (서열번호 35)
MELFSNELLYKT는 BVDV 분리주 NewYork93/C의 Npro의 아미노말단 서열을 나타낸다.
하나 또는 다수의 돌연변이를 갖는 상기 서열의 변이체를 사용하는 것도 가능할 수 있다. 특히, 다른 페스티바이러스에서 발견되는 것과 같이 자연적으로 존재하는 변이는 기능성일 것으로 예상할 수 있다. 그러므로, Npro의 아미노말단 끝의 상이한 부분을 갖는 검사되거나 제안된 변이체의 완전한 목록을 아미노산 치환을 갖는 동등한 세트로 확대시킬 수 있다. 아래에 다수의 페스티바이러스에 대해 각각의 서열의 대표적인 예가 제시되어 있지만, 가능한 변이는 하기 예에 제한되지 않는다.
BVDV NewYork93 /C: MELFSNELLYKT
BVDV CP13 : MEL I SNELLYKT (서열번호 36)
BVDV SD1 : MEL IT NELLYKT (서열번호 37)
CSFV Brescia : MEL NHF ELLYKT (서열번호 38)
BDV X818 : MEL NKF ELLYKT (서열번호 39)
따라서, 이러한 변이체에는 예를 들면 다음이 포함될 수 있다:
MELI-[PS]0-[C-term];
MELIS-[PS]0-[C-term];
MELISN-[PS]0-[C-term];
MELISNE-[PS]0-[C-term];
MELISNEL-[PS]0-[C-term];
MELISNELL-[PS]0-[C-term];
MELISNELLY-[PS]0-[C-term];
MELISNELLYK-[PS]0-[C-term];
MELISNELLYKT-[PS]0-[C-term];
MELIT-[PS]0-[C-term];
MELITN-[PS]0-[C-term];
MELITNE-[PS]0-[C-term];
MELITNEL-[PS]0-[C-term];
MELITNELL-[PS]0-[C-term];
MELITNELLY-[PS]0-[C-term];
MELITNELLYK-[PS]0-[C-term];
MELITNELLYKT-[PS]0-[C-term].
이러한 구조식은 [PS]1을 가질 수도 있다, 즉 PS는 본원에서 기술되는 PS 중 하나일 수도 있다. Npro 단백질에 속하는 서열은 이탤릭체로 표시되어 있다. BVDV NewYork93/C의 서열에 대하여 치환된 아미노산은 굵게 표시되어 있다.
추가적인 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Becher et al., 2003, Virology 311, 96-104]에 제시된 GenBank 등록번호를 사용하거나 표준 서열 데이터 검색으로 찾을 수 있다.
추가적인 가능성은 캡시드 단백질의 (나머지) Npro 서열과 아미노말단 사이에 삽입된 프로세싱 시그날(PS)을 사용하는 것일 수 있다. PS는 기능성 캡시드 단백질이 생성되도록 절단시킨다. 이러한 작제물의 구성은 다음과 같을 수 있다:
[Npro]22-PS[C-term]
PS(프로세싱 시그날)는 프로테아제 [예: 본원에서 정의된 유비퀴틴, LC3 또는 자신의 카복시말단에서 프로세싱을 유도하는 프로테아제 또는 불안정한 펩티드, 예를 들면, 인테인(참조: Chong et al. 1998 및 이의 참조문헌) 또는 피코르나바이러스의 3C, 카르디오바이러스 또는 아프토바이러스(aphtovirus)의 2A, 토끼 출혈병 바이러스의 p15 또는 다른 칼리시바이러스의 상응하는 프로테아제(참조: Proter 1993 및 이의 참조문헌; Meyers et al., 2000 및 이의 참조문헌)]에 대한 표적일 수 있다. PS를 사용하는 경우, PS는 캡시드 단백질 C의 정확한 아미노 말단이 확실하게 생성되게 하므로 많은 상이한 변이체가 가능하다. 따라서, PS 작제물을 사용하는 경우, Npro 서열의 모든 종류의 결실 또는 돌연변이는, 판독 프레임이 이동하거나 해독이 프레임내 종결 코돈에 의해 종결되지 않는 한, 생존가능한 돌연변이체를 생성시킬 것이라고 예상된다. 예로서 본 발명자들은 다음의 구조식에 따른 생존가능한 CSFV Npro 결실 돌연변이체를 확립하였다:
[Npro]29-PS[C-term]
단백질의 단백질분해 활성을 차단하는 Npro 돌연변이가 특히 흥미있을 수 있다. 문헌[참조: Rumenapf et al. (1998)]에는 CSFV Alfort Tubingen에 대한 프로테아제의 활성 부위 잔기의 확인이 공개되었다. 각각의 아미노산 (22번 위치의 글루탐산, 49번 위치의 히스티딘 및 69번 위치의 시스테인)은 다른 페스티바이러스에 대해 보존되어 있다. 따라서, 69번 위치의 시스테인의 경우, 세린 또는 트레오닌을 제외한 임의의 아미노산으로의 치환은 프로테아제 활성을 파괴시킬 것이다. 유사하게, 22번 위치의 글루탐산의 치환은 새로운 아미노산이 아스파르트산이 아니면 아마도 프로테아제를 불활성화시킬 것이다. 유사하게, 전부는 아니지만 대부분의 49번 위치에서의 치환은 프로테아제를 불활성화시킬 것이다.
실시예 5
본 발명에 따른 복합 백신의 제조
백신 A
IBR , BVDV 1형 및 2형, BRSV
당단백질 Erns에 대한 암호화 서열에 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나 Npro에 대한 암호화 서열에 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 약독화된 BVDV 1형 및 2형 주 (여기서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다)를 MDBK 세포에서 TCID50이 세포 배양액 1ml 당 약 105.0 내지 108.1이 될 때까지 성장시킨다. 살아있는 약독화된 IBR 주를 MDBK 세포에서 TCID50이 세포 배양액 1ml 당 약 105.0 to 108.6이 될 때까지 성 장시킨다. 살아있는 약독화된 BRSV 주를 MDBK 세포에서 TCID50이 세포 배양액 1ml 당 약 105.0 내지 107. 2이 될 때까지 성장시킨다. 각각의 바이러스 함유 배양액을 수거하여 동결건조시킨다. 동량의 동결건조된 항원을 혼합한다. 재구성을 위하여, 1 내지 3%: 0.8ml의 알하이드로겔(Alhydrogel)을 함유하는 수성 용액을 사용한다. 복합 백신의 1회 용량은 4ml의 재구성된 항원을 함유한다. 최종 용량은 IBR (105.0 내지 108.6 TCID50), BVDV-1 (105.0 내지 108.1 TCID50), BVDV-2 (105.0 내지 108.1 TCID50) 및 BRSV (105.0 내지 107.2 TCID50)를 포함한다.
백신 B
IBR , BVDV 1형 및 2형, PI3 BRSV
IBR, BVDV 1형 및 2형 및 BRSV 항원의 제조를 백신 A에 대해 기술한 바와 같이 수행한다. 또한, 살아있는 약독화된 PI3 주를 MDBK 세포에서 TCID50이 세포 배양액 1ml 당 약 104.2 내지 106. 5이 될 때까지 성장시킨다. 이 후, PI3 함유 배양액을 회수하여 동결건조시킨다. 104.2 내지 106.5 (TCID50)의 많은 양의 동결건조된 항원을 동결건조된 IBR, BVDV 1형 및 2형 및 BRSV 항원과 혼합시킨다. 이어서, 혼합 물을 백신 A에 대해 기술한 바와 같이 4ml로 재구성시킨다. 최종 용량은 IBR (105.0 내지 108.6 TCID50), BVDV-1 (105.0 내지 108.1 TCID50), BVDV-2 (105.0 내지 108.1 TCID50), BRSV (105.0 내지 107.2 TCID50) 및 PI3 (104.2 내지 106.5 TCID50)을 포함한다.
백신 C
BVDV 1형 및 2형, PI3 , BRSV , 만헤이미아 (파스튜렐라) 헤몰리티카
BVDV 1형 및 2형, BRSV 및 PI3 바이러스를 백신 A 및 B에 대해 기술한 바와 같이 성장시킨다. 배양액을 회수한 후, 바이러스를 불활성화시켜 동결건조시킨다. 만헤이미아 (파스튜렐라) 헤몰리티카를 배양액 1ml 당 108.0 내지 1011.0 세포가 될 때까지 성장시킨다. 세균을 불활성화시키고 배양액을 동결건조시키거나 냉동건조시킨다. 108.0 내지 1011.0의 많은 양의 동결건조되거나 냉동건조된 세균 세포를 동결건조된 BVBV 1형 및 2형 항원 (각각 105.0 내지 108.1 TCID50의 양), PI3 항원 (107.3 내지 108.3 TCID50) 및 BRSV 항원 (105.0 내지 107.2 TCID50)과 혼합시킨다. 재구성된 현탁액 (용량 당 5ml)은 추가로 30 내지 50mg의 수산화알루미늄, 0.4 내지 0.8mg의 Quil A (사포닌), 0.04 내지 0.06mg의 나트륨 티메르포네이트 및 미량의 네오마이 신을 함유한다. 용량 당 최종 항원량은 BVDV-1 (105.0 내지 108.1 TCID50), BVDV-2 (105.0 내지 108.1 TCID50), PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50), BRSV (105.0 내지 107.2 TCID50) 및 만헤이미아 (파스튜렐라) 헤몰리티카 (108.0 내지 1011.0 세포)이다.
백신 D
BVDV 1형 및 2형, IBR , BRSV , PI3 , 렙토스피라 카니콜라 , 렙토스피라 그립포 티포사, 렙토스피라 하르드조 , 렙토스피라 포모나 , 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르드조- 보비스
변형된 살아있는 바이러스 BVDV 1형 및 2형, BRSV, IBR 및 PI3을 백신 A 및 B에 대해 기술한 바와 같이 성장시킨다. 배양액을 회수한 후, 바이러스를 동결건조시킨다. 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르드조-보비스를 배양액 1ml 당 108.0 내지 1011.0개의 세포에 도달할 때까지 개별적으로 배양한다. 세균 배양물을 불활성화시키고 배양액을 동결건조시키거나 냉동건조시킨다. 각각 108.0 내지 1011.0의 동결건조되거나 냉동건조된 세균 세포를 동결건조된 변형된 BVDV 1형 및 2 형 (각각 105.0 내지 107.0 TCID50의 양), 변형된 살아있는 PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50), 변형된 살아있는 BRSV (105.0 내지 107.0 TCID50) 및 변형된 살아있는 IBR (106.1 내지 107.7 TCID50)과 함께 재구성시킨다. 재구성된 현탁액 (용량 당 2ml)은 보존제로서 미량의 네오마이신을 함유한다. 용량 당 최종 항원량은 BVDV-1 (105.0 내지 107.0 TCID50), BVDV-2 (105.0 내지 107.0 TCID50), PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50), BRSV (105.0 내지 107.0 TCID50), PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50) 및 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 포모나 및 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르드조-보비스 (각각 108.0 내지 1011.0 세포)이다.
백신 E
BVDV 1형 및 2형, IBR , BRSV , PI3 및 에이치. 솜누스
변형된 살아있는 바이러스 BVDV 1형 및 2형, BRSV, IBR 및 PI3을 백신 A 및 B에 대해 기술한 바와 같이 성장시킨다. 배양액을 회수한 후, 바이러스를 동결건조시킨다. 에이치.솜누스를 배양액 1ml 당 107.1 내지 109.2개의 세포가 될 때까지 배양한다. 세균 배양물을 불활성화시키고 배양액을 동결건조시키거나 냉동건조시킨다. 107.1 내지 109.2의 동결건조되거나 냉동건조된 세균을 동결건조된 변형된 BVDV 1형 및 2형 (각각 105.0 내지 107.0 TCID50의 양), 변형된 살아있는 PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50), 변형된 살아있는 BRSV (105.0 내지 107.0 TCID50) 및 변형된 살아있는 IBR (106.1 내지 107.7 TCID50)과 함께 재구성시킨다. 재구성된 현탁액 (용량 당 2ml)은 보존제로서 미량의 네오마이신을 함유한다. 용량 당 최종 항원량은 BVDV-1 (105.0 내지 107.0 TCID50), BVDV-2 (105.0 내지 107.0 TCID50), PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50), BRSV (105.0 내지 107.0 TCID50), PI3 (107.3 내지 108.3 TCID50) 및 에이치.솜누스 (107.1 내지 109.2 세포)이다.
참고문헌:
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aaaaggctgg tccgggctac caatttttga 5700 agcatccagt ggcagggtgg ttggtagggt gaaagtcggc aagaatgagg attccaagcc 5760 caccaaacta atgagcggaa tccagacagt gtctaagaac cagacagacc tagcggacat 5820 cgtaaaaaaa ttgactagta tgaacagagg agagttcaaa cagataacat tagccactgg 5880 ggcaggaaaa actacggaac tgccaaggtc cgtcatagag gagataggga ggcacaaaag 5940 ggtcttagtc ctgataccat tgagagcagc agcagagtca gtgtatcagt atatgagagt 6000 gaagtaccca agtatatctt tcaatttgag aataggagat atgaaggaag gtgacatggc 6060 cactggtatc acctacgcct catatgggta cttttgtcag cttcctcagc ccaaactgag 6120 agctgccatg gtagagtact catatatatt cttagatgag taccactgtg ctacacccga 6180 gcaattagca ataattggaa agatacacag gtttgctgaa aatcttagag tggtagcaat 6240 gacagcaacc ccagctggaa cggtcacaac gactggtcag aaacacccta tagaggagtt 6300 catagcccca gaggtgatga aaggtgaaga tctaggtagt gaatacttgg atattgcagg 6360 gttgaagata ccgactgaag agatgaaagg caacatgctc gtgttcgcgc caactaggaa 6420 catggcagta gaaacagcta agaaattgaa ggctaaggga tacaactctg gatactatta 6480 cagtggggaa aacccagaga acttgagggt 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<213> Artificial Sequence: Mutated BVDV: XIKE- A-NdN <400> 2 gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg 60 caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag 120 gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga 180 gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg 240 tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg 300 ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta 360 gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttcc gatgaaggga gcaagggtgc 420 tacaagtaag aagcagccta agccagatag gatagaaaaa ggtaagatga aaatagcccc 480 aaaagagaca gaaaaagatt gcaaaaccag accccccgac gcgactatag tagtagaagg 540 ggttaagtac caggtgaaga aaaaaggaaa ggtaagggga aaaaatactc aagatgggtt 600 atatcacaac aagaataagc cccctgaatc aagaaaaaaa ttggaaaagg cactgctggc 660 ttgggccatc ttagcagcgg tcctgcttca gctggtaaca ggagagaata tcacccagtg 720 gaacttgatg gacaacggca ccgagggaat acagcaagcg atgttcctaa gaggggtgaa 780 caggagtcta catggaattt 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Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Ser Asp Gln Gly 1 5 10 15 Ser Lys <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence BVDV <400> 36 Met Glu Leu Ile Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence BVDV <400> 37 Met Glu Leu Ile Thr Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence BVDV <400> 38 Met Glu Leu Asn His Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr 1 5 10 <210> 39 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence BVDV <400> 39 Met Glu Leu Asn Lys Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr 1 5 10

Claims (7)

  1. (a) 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및/또는 Npro에 대한 암호화 서열 내의 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 하나 이상의 약독화된 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV; Bovine Viral Diarrhea Virus) (여기서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다); 및
    (b) BVDV 이외의 소 병원체에 의해 발생하는 소의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 면역학적 활성 성분(들)
    을 포함하는, 미생물 감염에 대한 소의 치료 및/또는 예방용 복합 백신.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 하나 이상의 약독화된 BVDV (여기서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시킨다); 및
    (b) BVDV 이외의 소 병원체에 의해 발생하는 소의 미생물 감염의 치료 및/또 는 예방에 효과적인 하나 이상의 면역학적 활성 성분(들)
    을 포함하는 복합 백신.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) Npro에 대한 암호화 서열 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 하나 이상의 약독화된 BVDV (여기서, Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다); 및
    (b) BVDV 이외의 소 병원체에 의해 발생하는 소의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 면역학적 활성 성분(들)
    을 포함하는 복합 백신.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및 Npro에 대한 암호화 서열 내의 적어도 또 하나의 다른 돌연변이를 갖는 하나 이상의 약독화된 BVDV (여기서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다); 및
    (b) BVDV 이외의 소 병원체에 의해 발생하는 소의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 하나 이상의 면역학적 활성 성분(들)
    을 포함하는 복합 백신.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 하나 이상의 돌연변이 및 Npro에 대한 암호화 서열 내의 적어도 또 하나의 다른 돌연변이 (여기서, 당단백질 Erns에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 Erns에 존재하는 RNase 활성을 불활성화시키고/시키거나 Npro에 대한 암호화 서열 내의 상기 돌연변이는 상기 Npro를 불활성화시킨다)를 둘 모두 갖는 약독화된 BVDV 1형 및 약독화된 BVDV 2형을 포함하는 복합 백신.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, BVDV 이외의 소의 감염이 파라인플루엔자-3 바이러스(PI-3; Parainfluenza-3 Virus), 소 전염성 비기관염 바이러스(IBR; Infectious Bovine Rhinotracheitis virus), 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV; Bovine Respiratory Syncytial Virus), 소 헤르페스바이러스(BHV; Bovine Herpesvirus), 소 로타바이러스(BRV; Bovine Rotavirus), 소 엔테로바이러스(BEV; Bovine Enterovirus), 소 코로나바이러스(BCV; Bovine Coronovirus), 소 광견병(BR; Bovine Rabies), 소 파보바이러스(PPV; Bovine Parvovirus), 아데노바이러 스(Adenovirus), 아스트로바이러스(Astrovirus), 만헤이미아 헤몰리티카(Mannheimia haemolytica) (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica)), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus) (히스토필루스 오비스(Histophilus ovis) 및 헤모필루스 아그니(Haemophilus agni)), 액티노마이세스(Actinomyces) (코리네박테리움(Corynebacterium)), 액티노마이세스 피오게네스(Actinomyces pyogenes), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 캄필로박터 페투스 베네레알리스(Campylobacter fetus venerealis) 및 캄필로박터 페투스 페투스(Campylobacter fetus fetus) (예전의 씨.페투스 인테스티날리스(C. fetus intestinalis)), 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 렙토스피라 하르드조(Leptospira hardjo), 렙토스피라 포모나(Leptospira pomona) 및 렙토스피라 그립포티포사(Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 카니콜라(Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노(Leptospira hardjoprajitno) 및 렙토스피라 하르드조보비스(Leptospira hardjobovis)), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 수이스(Brucella suis) 및 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 클로스트리디움 차우보에이(Clostridium chauvoei), 클로스트리디움 셉티쿰(Clostridium septicum), 클로스트리디움 헤몰리티쿰(Clostridium haemolyticum), 클로스트리디움 노비이(Clostridium novyi), 클로스트리디움 소르 델리(Clostridium sordellii), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 모락셀라 보비스(Moraxella bovis), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 뉴포트(Salmonella newport), 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium paratuberculosis), 크립트스포리디움 파르붐(Cryptsporidium parvum), 크립트스포리디움 호미니스(Cryptsporidium hominis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae), 스타필로코쿠스 우베루스(Streptococcus uberus), 마이코플라즈마 종(Mycoplasma spp), 마이코플라즈마 디스파(Mycoplasma dispar), 마이코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis), 및 우레아플라즈마 종(Ureaplasma spp.), 트리트리코모나스 포에투스(Tritrichomonas foetus), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 사르키소비(Trichophyton sarkisovii), 네오스포라 카니눔(Neospora caninum) (예전의 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii)), 바베시아 비게미나(Babesia bigemina) 및 바베시아 보비스(Babesia bovis), 및 딕티오카울루스 비비파로우스(Dictyocaulus viviparous) (폐선충병)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 병원체에 의해 발생하는 복합 백신.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역학적 활성 성분이 파라인플루엔자-3 바이러스(PI-3), 소 전염성 비기관염 바이러스(IBR), 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 소 헤르페스바이러스(BHV), 소 로타바이러스(BRV), 소 엔테로바이러스(BEV), 소 코로나바이러스(BCV), 소 광견병(BR), 소 파보바이러스(PPV), 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 만헤이미아 헤몰리티카 (예전의 파스튜렐라 헤몰리티카), 파스튜렐라 멀토시다, 헤모필루스 솜누스 (히스토필루스 오비스 및 헤모필루스 아그니), 액티노마이세스 (코리네박테리움), 액티노마이세스 피오게네스, 클라미디아 프시타시, 캄필로박터 페투스 베네레알리스 및 캄필로박터 페투스 페투스 (예전의 씨.페투스 인테스티날리스), 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 하르드조, 렙토스피라 포모나 및 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 하르드조 (렙토스피라 하르드조프라지트노 및 (렙토스피라 하르드조보비스), 브루셀라 아보르투스, 브루셀라 수이스 및 브루셀라 멜리텐시스, 리스테리아 모노사이토게네스, 클라미디아 프시타시, 클로스트리디움 차우보에이, 클로스트리디움 셉티쿰, 클로스트리디움 헤몰리티쿰, 클로스트리디움 노비이, 클로스트리디움 소르델리, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 테타니, 모락셀라 보비스, 클렙시엘라 종, 클렙시엘라 뉴모니애, 살모넬라 티피무리움, 살모넬라 뉴포트, 마이코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스, 크립트스포리디움 파르붐, 크립트스포리디움 호미니스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 디스갈락티애, 스타필로코쿠스 우베루스, 마이코플라즈마 종, 마이코플라즈마 디스파, 마이코플라즈마 보비스, 및 우레아플라즈마 종, 트리트리코모나스 포에투 스, 트리코피톤 베루코숨, 트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 사르키소비, 네오스포라 카니눔 (예전의 톡소플라즈마 곤디이), 바베시아 비게미나 및 바베시아 보비스, 및 딕티오카울루스 비비파로우스 (폐선충병)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 병원체의 항원인 복합 백신.
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