KR20080065602A - 티아졸리딘을 통하여 화학적 라이게이션으로 제조된,하이드록시알킬 전분과 활성 물질의 컨쥬게이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 물질과 하이드록시 알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하는 방법 및 활성 물질과 하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시 에틸 전분의 컨쥬게이트에 관한 것으로, 컨쥬게이트는 화학식 (I)(I')(I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의한 하이드록시알킬 전분과 활성 물질의 공유결합으로 제조되고, R1, R2, R2', R3, R3’및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이다.
Description
본 발명은 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트의 제조 방법 및 활성 물질과 하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분의 컨쥬게이트에 관한 것으로, 컨쥬게이트는 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 하이드록시알킬 전분과 활성 물질의 공유결합으로 제조된다:
상기 식에서,
R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬 그룹(group)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이다.
WO 03/031581 A2는 중합체 유도체를 N-말단에서 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 갖는 폴리펩티드에 컨쥬게이트하는 방법을 기재하고 있고, 상기 방법은 N-말단에서 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 갖는 폴리펩티드를 제공하며, 티오에스테르-종결 중합체를 제공하는 것을 포함하고, 수가용성 및 비펩티드성 중합체 백본, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함하는 중합체, 중합체 유도체와 폴리펩티드를 반응시키는 것을 포함한다. 중합체로서, 폴리(알킬렌 글리콜), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(옥실에틸화된 폴리올), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(알파 하이드록시 산), 폴리(비닐 알코올), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리(N-아크릴오일모르폴린), 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리사카라이드, 및 공중합체, 삼중합체 및 이의 혼합물이 사용된다. 개시된 모든 명시적인 중합체는 폴리에틸렌글리콜 중합체이다.
단일작용기 PEG-분자의 커플링 방법 및 이용의 발달에도 불구하고, 페길화 약물의 단점은 비자연적인 중합체이기 때문에 PEG의 물질대사 경로가 상세하게 알려져 있지 않은 것이다.
또한, 옥심, 하이드라존 및 티아졸리딘 결합을 갖는 펩티드 덴드리머를 형성하기 위한 일반적인 접근은 J. Am Chem Soc. 1995, 117, 3893-3899에 기재되어 있다. 빌딩 블록으로서 비보호 펩티드 및 알데하이드와 약한 염기 사이에서 선택적 라이게이션이 여기에 기재되어 있다.
WO 99/07719 A1에는 티올- 및 셀레놀-함유 화합물의 프로드럭 및 컨쥬게이트 및 이의 이용 방법이 기재되어 있다. 몇몇의 다른 화합물사이에서, 프로드럭이 L-시스테인 에틸 에스테르와 D-리보오스, 만노사카라이드의 반응으로 제조되는 것이 기재되어 있고, 상기 프로드럭은 티아졸리딘 고리를 포함한다. 만노사카라이드에 대한 일반적일 화학식으로서, n = 1 내지 5인 (CHOH)nCH2OH가 기재되어 있다. 디-사카라이드가 아니더라도, 단독 고분자량 중합성 화합물, 이를 테면, 전분, 특히 하이드록시알킬 전분이 티아졸리딘 고리 형성과의 배합물로서 기재되어 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공유결합으로 형성된 활성 물질과 중합체의 신규한 컨쥬게이트를 제공하는 것으로, 중합체로서 폴리알킬렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜을 이용하지 않았다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 이들 컨쥬게이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이들 문제의 해결방안은 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하는 방법이고, 여기에서, 활성 물질과 하이드록시알킬 전분은 하기 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합된다:
상기 식에서,
R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며, 상기 방법은
(A) 하이드록시알킬 전분의 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹 또는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 포함하는 이의 유도 체를 활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹
또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;
활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹
또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;
활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹
또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;
(B) 활성 물질의 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹 또는 알 데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 포함하는 이의 유도체를 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹
과 반응시켜, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;
알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹
과 반응시켜, 화학식 (I')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;
알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹
과 반응시켜, 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하는 것을 포함하고,
상기 식에서,
R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 상술한 바와 같다.
그러므로, 본 발명의 내용에서 사용된 용어 "알파-SH-베타-아미노 그룹"은 임의로 보호된 SH 그룹이 탄소 원자에 결합되고 임의로 보호된 1차 또는 2차 아미노 그룹이 이웃 탄소 원자에 결합된 에틸렌 그룹을 의미한다. 상기 화학식에서 이의 하나의 말단에서의 결합은, 하이드록시알킬 전분 또는 활성 물질에 부착된 잔기가 없는 결합을 의미한다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "알킬"은 이후에 달리 언급이 없다면, 바람직하게는 1 내지 20, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 및 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "아릴"은 이후에 달리 언급이 없다면, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 14 및 특히 6 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹이다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 이후에 달리 언급이 없다면, 바람직하게는 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 14 및 특히 6 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 탄소 원자의 적어도 하나, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1개의 헤테로원자, 이를 테면 S, N 및/또는 O로 치환된다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "아르알킬"은 이후에 달리 언급이 없다면, 바람직하게는 알킬 그룹을 통하여 화합물의 잔여물에 결합된 아릴 그룹이다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "알크아릴"은 이후에 달리 언급이 없다면, 바람직하게는 아릴 그룹을 통하여 화합물의 잔여물에 결합된 알킬 그룹이다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "헤테로아르알킬"은 이후에 달리 언급이 없다면, 바람직하게는 알킬 그룹을 통하여 화합물의 잔여물에 결합된 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "임의로 적절하게 치환된"은 이후에 달리 언급이 없다면, 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1개의 치환체가 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "활성 물질"은 한정하는 것은 아니지만, 바이러스, 박테리아, 균류, 식물, 동물 및 인간을 포함하는, 생물학적 유기체의 임의의 물리적 또는 생화학적 성질에 영향을 줄 수 있는 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 내용에서 사용된 용어 "활성 물질"은 인간 또는 동물에서 질병의 진단, 치료, 완화, 처리 또는 예방을 위한 물질에 관한 것이거나, 인간 또는 동물의 신체적 또는 정신적 건강을 증진시키 위한 물질에 관한 것이다. 활성 물질의 예는 한정하는 것은 아니지만, 펩티드, 단백질, 효소, 저분자 약물, 염료, 지질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 핵산, 세포, 바이러스, 리포좀, 극미립자 및 미셀을 포함한다.
단백질의 예는 한정하는 것은 아니지만, 에리스로포이틴(EPO), 예를 들어, 재조합 인간 EPO(rhEPO), 집락 자극인자(CSF), 예를 들어, 재조합 인간 G-CSF(rhG-CSF)와 같은 G-CSF, 알파-인터페론(IFN 알파), 베타-인터페론(IFN 베타) 또는 감마-인터페론(IFN 감마), 예를 들어, 재조합 인간 IFN 알파 또는 IFN 베타(rhIFN 알파 또는 rhIFN 베타), 인터류킨, 예를 들어, IL-1 내지 IL-18, 예를 들어, 재조합 인간 IL-2 또는 IL-3(rhIL-2 또는 rhIL-3)와 같은 IL-2 또는 IL-3, 혈청 단백질, 예를 들어, 인자 VIII와 같은 응고 인자 II-XIII, 알파1-안티트립신(A1AT), 활성화 단백질 C(APC), 플라스미노겐 활성제, 예를 들어, 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 예를 들어, 인간 조직 플라스미노겐 활성제(hTPA), AT III, 예를 들어, 재조합 인간 AT III(rhAT III), 미오글로빈, 알부민, 예를 들어, 우혈청 알부민(BSA), 성장 인자, 예를 들어, 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 성장 인자(PDGF), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 뇌-유래 성장 인자(BDGF), 신경 성장 인자(NGF), B-세포 성장 인자(BCGF), 뇌-유래 향신경성 성장 인자(BDNF), 섬모 향신경성 인자(CNTF), 전환 성장 인자, 예를 들어, TGF 알파 또는 TGF 베타, BMP(뼈 형태발생 단백질), 성장 호르몬, 예를 들어, 인간 성장 호르몬, 종양 괴사 인자, 예를 들어, TNF 알파 또는 TNF 베타, 소마토스타틴(펩티드), 소마토트로핀, 소마토메딘, 헤모글로빈, 호르몬 또는 프로호르몬, 예를 들어, 인슐린, 고나도트로핀, 멜라닌세포-자극 호르몬(알파-MSH), 트립토렐린(triptorelin), 시상하부 호르몬, 예를 들어, 항이뇨 호르몬(ADH) 및 옥시토신뿐만 아니라 분비 호르몬 및 분비-억제 호르몬, 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 예를 들어, 티록신, 티로트로핀, 티로리베린, 프로락틴, 칼시토닌, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2 등), 엑센딘, 예를 들어, 엑센딘-4, 렙틴, 바소프레신, 가스트린, 세크레틴, 인테그린, 당단백질 호르몬(예를 들어, LH, FSH 등), 멜라노시드-자극 호르몬, 리포단백질 및 아포-리포단 백질, 예를 들어, 아포-B, 아포-E, 아포-La, 면역글로블린, 예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgA, IgD 및 이의 단편, 히루딘, 조직-경로 억제제, 식물 단백질, 예를 들어, 렉틴 또는 라이신, 벌독(bee-venom), 뱀독(snake-venom), 면역독소, 항원 E, 알파-프로테아제 억제제, 돼지풀 알레르기항원, 멜라닌, 올리고라이신 단백질, RGD 단백질 또는 상기 단백질 하나에 대하여 임의로 상응하는 수용체; 또는 상기 단백질 또는 수용체 중 어느 것의 기능성 유도체 또는 단편을 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 활성 물질은 EPO이고, 특히 후술한 바와 같이 산화된 EPO이다.
효소의 예시는, 한정하는 것은 아니지만, 탄수화물-특이적 효소, 단백질분해 효소, 산화효소, 산화환원효소, 전이효소, 가수분해효소, 분해효소, 아이소머라아제, 키나아제 및 라이게이즈이다. 특히 비제한적인 예시는 아스파라기나아제, 아르기나아제, 아르기닌 데아미나아제, 아데노신 데아미나아제, 글루타미나아제, 글루타미나아제-아스파라기나아제, 페닐알라닌, 트립토판아제, 티로시나아제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 엔도톡시나아제, 카탈라아제, 퍼록시다아제, 칼리크레인, 트립신, 키모트립신, 엘라스타아제, 터르모라이신, 리파아제, 우리카아제, 아데노신 디포스파타아제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제, 빌리루빈 산화효소, 글루코오스 산화효소, 글루코다아제, 글루코네이트 산화효소, 갈락토시다아제, 글루코세레브로시다아제, 글루쿠로니다아제, 히알루로니다아제, 조직 인자, 스트렙토카이나아제, 유로카이나아제, MAP-카이나아제, DNA 분해효소, RNA 분해효소, 락토페린 및 이의 기능성 유도체 또는 단편이다.
본 발명의 하나의 다른 대안에 따르면, 활성 물질은 저분자 약물, 펩티드 및/또는 단백질이다.
그 외에 하기 단백질이 예시로 언급된다: 에리스로포이틴(EPO), 예를 들어, 재조합 인간 EPO(rhEPO), 집락 자극인자(CSF), 예를 들어, 재조합 인간 G-CSF(rhG-CSF)와 같은 G-CSF, 알파-인터페론(IFN 알파), 베타-인터페론(IFN 베타) 또는 감마-인터페론(IFN 감마), 예를 들어, 재조합 인간 IFN 알파 또는 IFN 베타(rhIFN 알파 또는 rhIFN 베타), 혈청 단백질, 예를 들어, 인자 VII, 인자 VIII 또는 인자 IX와 같은 응고 인자 II-XIII, 알파1-안티트립신(A1AT), 활성화 단백질 C(APC), 플라스미노겐 활성제, 예를 들어, 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 예를 들어, 인간 조직 플라스미노겐 활성제(hTPA), AT III, 예를 들어, 재조합 인간 AT III(rhAT III).
펩티드의 예시는 ACTH, 아드레노메둘린, 아밀로이드 베타-단백질, 앤지오텐신 I, 앤지오텐신 II, 심방성 나트륨이뇨 펩티드(ANP), 항체 단편, 브래디키닌, 뇌 나트륨이뇨 펩티드 B-타입(BNP), 칼시토닌, 부신피질 자극 인자(CRF), 엔도르핀, 엔도텔린, 엔케팔린, 가스트린, 가스트린 관련 펩티드, 가스트린 억제 폴리펩티드(GIP), 가스트린 자극 펩티드(GRP), 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드, 성장 호르몬 자극 인자(GRF), 간세포 성장 인자, 인슐린, 고나도트로핀 자극 호르몬(LH-RH, GnRH), 뉴로킨닌, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 소마토스타틴, 기질 P, 갑상선 자극 호르몬(TRH), 혈관활성 장관 펩티드(VIP) 및 바소프레신을 포함한다.
활성 물질은 바람직하게 항생물질, 항울제, 항당뇨제, 항이뇨제, 항콜린제, 항부정맥제, 항구토제, 항기침제, 항경련제, 항히스타민제, 항진균제, 항교감 신경 차단제, 항혈전제, 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 항에스트로겐, 항골다공증제, 항종양제, 혈관확장제, 다른 항고혈압제, 해열제, 진통제, 항염증제, β-차단제, 세포증식억제제, 면역억제제 및 비타민으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
활성 물질의 몇몇의 추가의 비한정적인 예시는 알부테롤, 알렌드로네이트, 아미카진, 암피실린, 아목시실린, 암포테리신 B, 아테놀롤, 아자티오프린, 세파클러, 세파드록실, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 실라스타틴, 시메티딘, 시프로플록사신, 클로니딘, 클리스틴, 코신트로핀, 사이클로세린, 다우노루비신, 독소루비신, 데스모프레신, 디하이드로에르고타민, 도부타민, 도파민, 에페드린, 에피네프린, ε-아미노카프로산, 에르고메트린, 에스몰롤, 파모티딘, 플레카이나이드, 엽산, 플루시토신, 푸로세미드, 간시클로빌, 젠타마이신, 글루카곤, 하이드라잘린, 이미페넴, 이소프로테레놀, 케타민, 리오티로닌, LHRH, 메르파트리신, 메르타르아미놀, 메틸도파, 메토클로프라마이드, 메토프롤롤, 멕실레틴, 미토신, 네오마이신, 네틸마이신, 니모디핀, 니스타틴, 옥트레오타이드, 옥시토신, 파미드로네이트, 펜타이미딘, 펜톨라민, 페닐에프린, 프로카인아마이드, 프로카인, 프로프라놀롤, 리토드린, 소탈롤, 테이코플라닌, 터부탈린, 티아민, 틸루드로네이트, 톨라졸린, 트리메소프림, 트로메타민, 타일로신, 반코마이신, 바소프레신 및 빈블라스틴이다.
다른 대안에 따르면, 활성 물질로서, 리팜피신, 테트라사이클린, 스펙토마이신, 스트렙토마이신 또는 에리트로마이신의 사용을 또한 시도할 수 있다.
올리고뉴클레오티드에 대한 예시는 앱타머, DNA, RNA, PNA 또는 이의 유도체이다.
본 발명의 내용에서, 용어 "하이드록시알킬 전분" (HAS)은 적어도 하나의 하이드록시알킬 그룹으로 치환된 전분 유도체를 의미한다. 본 발명의 바람직한 하이드록시알킬 전분은 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R', R'' 및 R'''는 독립적으로 수소, 선형 또는 측쇄 하이드록시알킬 그룹 또는 하기 그룹이고:
싱기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
m은 2 내지 4이고, m 그룹 CR1R2에서 잔기 R1 및 R2는 같거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 4이고;
o는 0 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4이며, n = 0일 경우, o는 0이 아니고, o 그룹 CR3R4에서 잔기 R3 및 R4는 같거나 상이할 수 있으며,
여기에서 잔기 HAS"는 말단 글루코오스 일부와 함께 HAS 분자, 즉 화학식 (II)가 나타내는 HAS 분자, 명백하게 보여지는 말단 카보하이드레이트 일부, HAS"인 전분 분자의 잔여 부분을 구성한다.
화학식 (II)에서 전분 분자의 환원 말단은 비산화 형태로 나타내어지고 HAS의 말단 사카라이드 단위는 헤미아세탈 형태로 나타내어지며, 이는 예를 들어, 알데하이드 형태로 평형될 수 있는 용매에 좌우될 수 있다. 본 발명의 명세서에서 사용된 약칭 HAS"는 HAS 분자의 환원 말단에서 말단 사카라이드 단위 없는 HAS 분자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 하이드록시알킬 전분은 화학식 (II)에서, 말단 카보하이드레이트 일부가 간략함을 위하여 기재한 바와 같이, 하이드록시알킬 그룹 R', R" 및/또는 R'"을 포함하는 화합물을 한정하는 것은 아니라 어느곳이든, 즉, 말단 카보하이드레이트 일부 및/또는 전분 분자, HAS"의 나머지 부분에 존재하는 적어도 하나의 하이드록시알킬 그룹이 하이드록시알킬 그룹 R', R" 또는 R'"로 치환된 화합물을 의미한다.
두개 이상의 상이한 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분도 또한 가능하다.
HAS에 포함된 적어도 하나의 하이드록시알킬 그룹은 하나 이상, 특히 두개 이상의 하이드록시 그룹을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에 따르면, HAS에 포함된 적어도 하나의 하이드록시알킬 그룹은 하나의 하이드록시 그룹을 포함한다.
"하이드록시알킬 전분"은 또한 유도체를 포함하고, 여기에서 알킬 그룹은 모노- 또는 폴리치환된다. 이 문맥에서, 알킬 그룹은 할로겐, 특히 플루오린 또는 아릴 그룹으로 치환되는 것이 바람직하다, 또한, 하이드록시알킬 그룹의 하이드록시 그룹은 에스테르화 또는 에테르화될 수 있다.
또한, 알킬 대신으로, 선형 또는 측쇄 치환되거나 비치환된 알켄 그룹이 사용될 수 있다.
하이드록시알킬 전분은 전분의 에테르 유도체이다. 본 발명의 내용에서 상기 에테르 유도체 대신으로, 또한 다른 전분 유도체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 유도체는 에스테르화된 하이드록시 그룹을 포함하는 것이 유용하다. 이들 유도체는 예를 들어, 2-12 탄소 원자를 갖는 비치환된 모노- 또는 디카복시산 또는 이의 치환된 유도체의 유도체일 수 있다. 특히 2-6 탄소 원자를 갖는 비치환된 모노카복시산의 유도체, 특히 아세트산의 유도체가 유용하다. 이 내용에서, 아세틸 전분, 부티릴 전분 및 프로피오닐 전분이 바람직하다.
또한, 2-6 탄소 원자를 갖는 비치환된 디카복시산의 유도체가 바람직하다.
디카복시산의 유도체의 경우, 또한 디카복시산의 2차 카복시 그룹이 에스테르화되는 것이 유용하다. 더욱이, 본 발명의 내용에서 디카복시산의 모노알킬 에스테르의 유도체 또한 적절하다.
치환된 모노- 또는 디카복시산에 있어서, 치환된 그룹은 치환된 알킬 잔기에 대하여 상술한 바와 같이 바람직하게는 동일할 수 있다.
전분의 에스테르화에 대한 기술은 당업계에 공지되어 있다[예를 들어, Klemm D. et al, Comprehensive Cellulose Chemistry Vol. 2, 1998, Whiley-VCH, Weinheim, New York, 특히 chapter 4.4, esterification of Cellulose (ISBN 3-527-29489-9) 참조].
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상술한 화학식 (II)의 하이드록시알킬 전분이 사용된다. HAS"에 포함된 다른 사카라이드 고리 구조는 기재된 사카라이드 고리와 같거나 상이할 수 있고, 그들은 환원 말단이 결여된 상이함을 갖는다.
화학식 (II)의 잔기 R', R" 및 R'"가 언급되는 경우, 특별한 한정은 없다. 바람직한 구체예에 따르면, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소 또는 각각의 알킬 잔기에서 2 내지 10 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬 그룹, 하이드록시아르알킬 그룹 또는 하이드록시알크아릴 그룹이다. 수소 및 2 내지 10 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬 그룹이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 하이드록시알킬 그룹은 2 내지 6 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자 및 더더욱 바람직하게는 2 내지 3 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 하이드록시알킬 전분은 R', R" 및 R'"이 독립적으로 수소 또는 그룹 (CH2CH2O)n-H인 하이드록시에틸 전분이고, 여기에서 n은 정수이고, 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
그러므로 "하이드록시알킬 전분"은 바람직하게는 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분 및 하이드록시부틸 전분을 포함하고, 여기에서 하이드록시에틸 전분 및 하이드록시프로필 전분이 특히 바람직하고 하이드록시에틸 전분이 가장 바람직하다.
알킬, 아르알킬 및/또는 알크아릴 그룹은 선형 또는 측쇄일 수 있고 적절하게 치환될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 상술한 바와 같이, R', R" 및 R'"이 독립적으로 수소 또는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 선형 또는 측쇄 하이드록시알킬 그룹인 방법 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
따라서, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 H, 하이드록시헥실, 하이드록시펜틸, 하이드록시부틸, 하이드록시프로필, 이를 테면, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시이소프로필, 하이드록시에틸, 이를 테면, 2-하이드록시에틸, 수소일 수 있고 2-하이드록시에틸 그룹이 특히 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 상술한 바와 같이, R', R" 및 R'"이 독립적으로 수소 또는 2-하이드록시에틸 그룹이고, 구체예에서 적어도 하나의 잔기 R', R" 및 R'"은 2-하이드록시에틸인 것이 특히 바람직한 방법 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
본 발명의 모든 구체예에서 하이드록시에틸 전분(HES)이 가장 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 상술한 바와 같이 중합체가 하이드록시에틸 전분이고 중합체 유도체가 하이드록시에틸 전분 유도체인 방법 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
하이드록시에틸 전분(HES)은 자연적으로 발생하는 아밀로펙틴의 유도체이고 신체에서 알파-아밀라아제에 의해 분해된다. HES는 카보하이드레이트 중합체 아밀 로펙틴의 치환된 유도체이고, 이는 옥수수 전분에서 95 중량% 이하의 농도로 존재한다. HES는 유익한 생물학적 특성을 지니고 혈액양 대체제 및 임상에서 혈액 희석 요법에 사용되고 있다[Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278; 및 Weidler et al., 1991, Arzneim.- Forschung/Drug Res., 41, 494-498].
아밀로펙틴은 글루코오스 일부를 구성하고, 여기에서 주쇄에 알파-1,4-글리코시딕 결합이 존재하고 분지 자리에 알파-1,6-글리코시딕 결합이 발견된다. 이 분자의 물리화학적 특성은 주로 글리코시딕 결합의 형태에 의해 결정된다. 깨진 알파-1,4-글리코시딕 결합 때문에, 회전 당 약 6개의 글루코오스-모노머를 갖는 헬리칼 구조가 생산된다. 중합체의 물리화학적 특성뿐만 아니라 생화학적 특성도 치환을 통하여 변형될 수 있다. 하이드록시에틸 그룹의 도입은 알칼리성 하이드록시에틸화를 통하여 달성될 수 있다. 반응 조건을 조절함으로써, 하이드록시에틸화에 관해서 비치환된 글루코오스 모노머에서 각각의 하이드록시 그룹의 상이한 반응성을 개발하는 것이 가능하다. 이 사실 덕택에, 당업자는 한정된 범위에서 치환 패턴에 영향을 줄 수 있다.
HES는 주로 분자량 분포 및 치환도에 의해 특정지어진다. 치환도는 두개의 가능성으로 기술된다:
1. 치환도는 모든 글루코오스 일부에 대하여 치환된 글루코오스 모노머의 부분에 대하여 상대적으로 기술될 수 있다.
2. 치환도는 몰 치환도로서 기술될 수 있으며, 여기에서 글루코오스 일부 당 하이드록시에틸 그룹의 수가 기술된다.
본 발명의 내용에서 DS로 나타내어지는 치환도는 상술한 바와 같이, 몰 치환도에 관한 것이다[또한 인용한 바와 같이, Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, 특히 p. 273 참조].
HES 용액은 다분산 조성물로 존재하고, 여기에서, 각각의 분자는 중합 정도, 분지 자리의 수 및 패턴 및 치환 패턴에 따라 서로 상이하다. 그러므로 HES는 상이한 분자량을 갖는 화합물의 혼합물이다. 결론적으로, 특정한 HES 용액은 통계적 평균에 의해 평균 분자량으로 결정된다. 이 문맥에서, Mn은 분자의 수에 좌우되는 산술 평균으로서 계산된다. 대안적으로, Mw(또는 MW), 중량 평균 분자량은 HES의 중량에 좌우되는 단위로 나타내어진다.
바람직하게, 본 발명에 사용된 하이드록시알킬 전분은 1 내지 300 kD의 평균 분자량(중량 평균)을 갖는다. 또한 하이드록시에틸 전분은 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.1 내지 2, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.9 또는 0.4 내지 2, 바람직하게는 0.4 내지 1.3의 바람직한 몰 치환도를 가질 수 있고, 하이드록시에틸 그룹에 대하여 2 내지 20의 범위에서 C2 : C6의 바람직한 치환비를 가질 수 있다.
본 발명의 내용에서 사용된 용어 "평균 분자량"은 Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278; 및 Weidler et al., 1991, Arzneim.-Forschung/Drug Res., 41, 494-498에 기재된 LALLS-(low angle laser light scattering)-GPC 방법에 따라 결정된 중량을 의미한다. 추가로, 10 kD 이하의 평 균 분자량에 대하여, 교정은 LALLS-GPC로 앞서 정량화된 기준으로 수행하였다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 사용된 하이드록시에틸 전분의 평균 분자량은 1 내지 300 kD, 더욱 바람직하게는 2 내지 200 kD, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 또는 4 내지 130 kD, 더욱 바람직하게는 0 내지 100 kD이다.
약 1 내지 300 kD, 바람직하게는 10 내지 100 kD의 평균 분자량을 갖는 HES의 예시는 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.4 내지 1.3, 이를 테면 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 또는 1.3, 바람직하게는 0.7 내지 1.3, 이를 테면 0.7 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 또는 1.3의 몰 치환도를 갖는 HES이다.
약 130 kD의 평균 분자량을 갖는 HES에 대한 예시는 Fresenius의 Voluven®이다. Voluven®는 인공 콜로이드이고, 예를 들어, 저혈량증의 치료 및 예방에 있어서 치료 지시에 사용되는 부피 대체를 위하여 사용된다. Voluven®의 특성은 130,000 +/- 20,000 D의 평균 분자량, 0.4의 몰 치환도 및 약 9:1의 C2 : C6이다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같이, 하이드록시알킬 전분이 10 내지 150 kD, 바람직하게는 10 내지 100 kD의 평균 분자량을 갖는 하이드록시에틸 전분인 방법 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
평균 분자량의 바람직한 범위는 예를 들어, 10 내지 150 kD, 또는 10 내지 130 kD, 또는 30 내지 130 kD, 또는 50 내지 130 kD, 또는 70 내지 130 kD, 또는 100 내지 130 kD, 또는 10 내지 100 kD, 또는 4 내지 100 kD, 또는 10 내지 100 kD, 또는 12 내지 100 kD, 또는 18 내지 100 kD, 또는 50 내지 100 kD, 또는 4 내 지 70 kD, 또는 10 내지 70 kD, 또는 12 내지 70 kD, 또는 18 내지 70 kD, 또는 50 내지 70 kD, 또는 4 내지 50 kD 또는 10 내지 50 kD, 또는 12 내지 50 kD, 또는 18 내지 50 kD, 또는 4 내지 18 kD, 또는 10 내지 18 kD, 또는 12 내지 18 kD, 또는 4 내지 12 kD, 또는 10 내지 12 kD, 또는 4 내지 10 kD이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 사용된 하이드록시에틸 전분의 평균 분자량은 4 kD 이상 150 kD 이하의 범위, 이를 테면 약 10 kD, 또는 9 내지 10 kD의 범위 또는 10 내지 11 kD 또는 9 내지 11 kD, 또는 약 12 kD, 또는 11 내지 12 kD의 범위 또는 12 내지 13 kD 또는 11 내지 13 kD, 또는 약 15 kD, 또는 14 내지 15의 범위 또는 15 내지 16 kD, 또는 약 18 kD, 또는 17 내지 18 kD의 범위 또는 18 내지 19 kD 또는 17 내지 19 kD, 또는 약 50 kD, 또는 49 내지 50 kD의 범위 또는 50 내지 51 kD 또는 49 내지 51 kD, 또는 약 56 kD, 또는 55 내지 56 kD의 범위 또는 56 내지 57 kD이다.
본 발명의 특히 바람직한 다른 구체예에 따르면, 사용된 하이드록시에틸 전분의 평균 분자량은 60 kD 이상 130 kD 이하의 범위, 이를 테면 약 70 kD 또는 65 내지 75 kD의 범위, 또는 약 80 kD 또는 75 내지 85 kD의 범위, 또는 약 90 kD 또는 85 내지 95 kD의 범위 또는 약 100 kD, 또는 95 내지 105 kD의 범위, 또는 약 110 kD 또는 105 내지 115 kD의 범위, 또는 약 120 kD 또는 115 내지 125 kD의 범위 또는 약 130 kD 또는 125 내지 135 kD의 범위이다.
몰 치환도(DS)의 상한으로서, 3.0 이하의 값, 이를 테면, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0이 또한 가능하고, 2.0 이하의 값이 바람직하고, 1.5 이하의 값이 더욱 바람직하고, 1.3 이하의 값, 이를 테면, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 또는 1.3이 더더욱 바람직하다.
그러므로, 몰 치환도의 바람직한 범위는 0.1 내지 2 또는 0.1 내지 1.5 또는 0.1 내지 1.3 또는 0.1 내지 1.0 또는 0.1 내지 0.9 또는 0.1 내지 0.8이다. 더욱 바람직한 몰 치환도의 범위는 0.2 내지 2 또는 0.2 내지 1.5 또는 0.2 내지 1.0 또는 0.2 내지 0.9 또는 0.2 내지 0.8이다. 더더욱 바람직한 몰 치환도의 범위는 0.3 내지 2 또는 0.3 내지 1.5 또는 0.3 내지 1.0 또는 0.3 내지 0.9 또는 0.3 내지 0.8이다. 또한 더더욱 바람직한 몰 치환도의 범위는 0.4 내지 2 또는 0.4 내지 1.5 또는 0.4 내지 1.3, 또는 0.4 내지 1.0 또는 0.4 내지 0.9 또는 0.4 내지 0.8이다.
몰 치환도(DS)에 있어서, DS는 바람직하게는 적어도 0.1, 더욱 바람직하게는 적어도 0.2, 더욱 바람직하게는 적어도 0.4 및 더욱 바람직하게는 적어도 0.7이다. DS의 바람직한 범위는 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.1 내지 2, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1.3, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.9, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.8, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.8, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.8 및 더더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.8, 더더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.7, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.7, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.7 및 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.7이다. 특히 바람직한 DS의 값은, 예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2 또는 1.3이고, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8이 더욱 바람직하고, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8이 더더욱 바람직하고, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8이 또한 더더욱 바람직하고, 예를 들어, 0.4 또는 0.5 및 0.7 또는 0.8이 특히 바람직하다.
본 발명의 내용에서, 1.3으로서 주어진 몰 치환도의 값은 정확한 값일 수 있거나 1.25 내지 1.34의 범위로 이해될 수 있거나, 1.0은 정확한 값일 수 있거나 0.95 내지 1.04의 범위로 이해될 수 있거나, 0.9는 정확한 값일 수 있거나 0.85 내지 0.94의 범위로 이해될 수 있거나, 0.8은 정확한 값일 수 있거나 0.75 내지 0.84의 범위로 이해될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 주어진 0.1의 값은 0.1의 정확한 값일 수 있거나 0.05 내지 0.14의 범위로 이해될 수 있거나, 주어진 0.4의 값은 0.4의 정확한 값일 수 있거나 0.35 내지 0.44의 범위로 이해될 수 있거나, 주어진 0.7의 값은 0.7의 정확한 값일 수 있거나 0.65 내지 0.74의 범위로 이해될 수 있다.
하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분 분자량 및 이의 몰 치환도 DS의 특히 바람직한 배합물은, 예를 들어, 10 kD 및 0.4 또는 10 kD 및 0.7 또는 12 kD 및 0.4 또는 12 kD 및 0.7 또는 15 kD 및 0.4 또는 15 kD 및 0.7 또는 18 kD 및 0.4 또는 18 kD 및 0.7 또는 50 kD 및 0.4 또는 50 kD 및 0.7 또는 56 kD 및 0.4 및 56 kD 및 0.7 또는 70 KD 및 0.4 또는 70 kD 및 0.7, 또는 100 kD 및 0.4 또는 100 kD 및 0.7 또는 130 kD 및 0.4 또는 130 kD 및 0.7이다.
C2 : C6 치환비에 있어서, 상기 치환은 바람직하게는 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 더더욱 바람직하게는 3 내지 12의 범위이다.
본 발명의 또다른 구체예에 따르면, 상이한 평균 분자량 및/또는 상이한 몰 치환도 및/또는 상이한 C2 : C6 치환비를 갖는 하이드록시에틸 전분의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 그러므로 상이한 평균 분자량 및 상이한 몰 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환비, 또는 상이한 평균 분자량 및 상이한 몰 치환도 및 같은 또는 거의 같은 C2 : C6 치환비, 또는 상이한 평균 분자량 및 같은 또는 거의 같은 몰 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환비, 또는 같은 또는 거의 같은 평균 분자량 및 상이한 몰 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환비, 또는 상이한 평균 분자량 및 같은 또는 거의 같은 몰 치환도 및 같은 또는 거의 같은 C2 : C6 치환비, 또는 같은 또는 거의 같은 평균 분자량 및 상이한 몰 치환도 및 같은 또는 거의 같은 C2 : C6 치환비, 또는 같은 또는 거의 같은 평균 분자량 및 같은 또는 거의 같은 몰 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환비, 또는 거의 같은 평균 분자량 및 거의 같은 몰 치환도 및 거의 같은 C2 : C6 치환비를 갖는 하이드록시에틸 전분의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상이한 컨쥬게이트 및/또는 상이한 방법에서, 상이한 하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 상이한 하이드록시에틸 전분 및/또는 상이한 하이드록시알킬 전분 혼합물, 바람직하게는 상이한 하이드록시에틸 전분 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체는 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 15, 특히 1개의 알데하이드 그룹(들), 케토 그룹(들) 및/또는 헤미아세탈 그룹(들)을 포함하거나, 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체는 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 15, 특히 1개의 알파-SH-베타 아미노 그룹(들)을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 활성 물질은 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 8, 특히 1개의 알데하이드 그룹(들), 케토 그룹(들) 및/또는 헤미아세탈 그룹(들)을 포함하거나, 활성 물질은 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 8, 특히 1개의 알파-SH-베타 아미노 그룹(들)을 포함한다.
적어도 하나의 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분은 적절한 모든 방법으로 제공될 수 있다.
바람직한 구체예에서 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체는
(a)(1) 적어도 하나의 알데하이드 그룹을 개환 산화 반응에 의해 하이드록시알킬 전분으로 도입하거나,
(a)(2) 하이드록시알킬 전분을 적어도 하나의 적어도 이작용성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되고, 상기 화합물은 2개의 작용기 M1 및 Q를 포함하고, 이 중 한 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분과 반응하며, 한 작용기 Q는
(i) 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹이거나;
(ii) 화학적으로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 작용기이다.
(a)(1)에서, 하이드록시알킬 전분은 과요오드산염을 이용하는 개환 산화 반응을 통해 적어도 하나의 알데하이드 그룹을 갖는 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하는 것이 바람직하다.
(a)(1)의 개환 산화 반응은 수용성 매질에서 수행된다. 개환 산화 반응은 0 내지 37℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도에서 수행된다.
(a)(2)의 하나의 바람직한 구체예에서 작용기 M1은 카복시 그룹, 반응성 카복시 그룹, 카복시산 무수물, 카복시산 할로겐화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름에이트 및 에폭사이드 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 작용기 Q는 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹, 알파-SH-베타 아미노 그룹이거나, 화학적으로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹, 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 작용기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 따르면, (a)(2)의 방법은 하이드록시알킬 전분이 적어도 2개의 작용기 M1 및 Q를 포함하는 적어도 하나의 이작용성 화합물을 갖는 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화된 환원 말단을 통하여 반응하는 것을 포함할 수 있다.
하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분이 본 발명의 내용에 사용된 "임의로 산화된 환원 말단을 통하여" 반응한다는 것은 하이드록시알킬 전분이 이의 임의로 산화된 환원 말단을 통하여 주로 반응하는 것에 따른 과정에 관한 것일 수 있다.
"주로 임의로 산화된 환원 말단을 통하여"는 통계적으로 제공된 반응을 위하여 사용된 하이드록시알킬 전분 분자의 50 %이상, 바람직하게는 적어도 55 %, 더욱 바람직하게는 적어도 60 %, 더욱 바람직하게는 적어도 65 %, 더욱 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 75 %, 더욱 바람직하게는 적어도 80 %, 더욱 바람직하게는 적어도 85 %, 더욱 바람직하게는 적어도 90 % 및 더더욱 바람직하게는 적어도 95 %, 이를 테면, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 %가 하이드록시알킬 전분 분자 당 적어도 하나의 임의로 산화된 환원 말단을 통하여 반응하는 것을 의미하고, 여기에서 적어도 하나의 환원 말단을 통하여 반응하는 주어진 하이드록시 알킬 전분 분자는 상기 하이드록시알킬 전분 분자에 포함되고 환원 말단은 아닌 적어도 하나의 추가된 적절한 작용기를 통하여 주어진 같은 반응에서 반응될 수 있다. 하나 이상의 하이드록시알킬 전분 분자(들)가 적어도 환원 및 동시에 이 하이드록시알킬 전분 분자에 포함되고 환원 말단은 아닌 적어도 하나의 추가의 적절한 환원 말단을 포함하는, 작용기를 통하여 반응할 경우, 통계적으로 바람직하게는 이들 하이드록시알킬 전분 분자의 반응된 모든 작용기의 50 % 이상, 바람직하게는 적어도 55 %, 더욱 바람직하게는 적어도 60 %, 더욱 바람직하게는 적어도 65 %, 더욱 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 75 %, 더욱 바람직하게는 적 어도 80 %, 더욱 바람직하게는 적어도 85 %, 더욱 바람직하게는 적어도 90 % 및 더더욱 바람직하게는 적어도 95 %, 이를 테면, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 %가 환원 말단이다.
본 발명의 명세서에서 사용된 "환원 말단"은 알데하이드 그룹 및/또는 상응하는 헤미아세탈 형태로서 존재할 수 있는 하이드록시알킬 전분 분자의 말단 알데하이드 그룹에 관한 것이다. 환원 말단이 산화된 경우, 알데하이드 또는 헤미아세탈 그룹은 카복시 그룹 및/또는 상응하는 락톤의 형태이다.
그러므로, 본 발명의 하나의 구체예에 따르면, (a)(2)의 방법은 하이드록시알킬 전분을 그의 환원 말단에서 산화시켜 화학식 (IIIa) 및/또는 화학식 (IIIb)의 하이드록시알킬 전분을 제공하는 것을 포함할 수 있다:
상기 식에서,
R', R" 및 R'"은 화학식 II에 대하여 정의한 바와 같고, 이의 환원 말단에서 산화된 하이드록시알킬 전분을 적어도 하나의 적절한 화합물과 반응시켜 알데하이드, 케토, 헤미아세탈 또는 알파-SH-베타 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분을 제공한다.
하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분의 산화는 상술한 바와 같은 구조 (IIIa) 및/또는 화학식 (IIIb)을 갖는 화합물을 산출하는 각각의 방법 또는 방법의 조합으로 수행될 수 있다. 산화가 하이드록시알킬 전분의 산화된 환원 말단을 산출하는 방법 또는 모든 적절한 방법에 따라 수행될지라도, 예를 들어, 본원에서 참조로 인용되는, DE 196 28 705 A1에서 각각의 기재된 내용(실시예 A, 컬럼 9, 6 내지 24 줄)과 같은 알칼리 요오드 용액을 이용하여 수행하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구체예에서, 하이드록시알킬 전분의 헤미아세탈 그룹은 그의 비산화 형태에서 하이드록시알킬 전분의 말단을 환원시키는 헤미아세탈 그룹이다.
(a)(2)에서, 그의 환원 말단에서 임의로 산화된 하이드록시알킬 전분을, 바람직하게 임의로 산화된 환원 말단에서 하이드록시알킬 전분과 반응하는 작용기 M1 및 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹인 작용기 Q 또는 변형되어 이들 그룹 모두를 제공할 수 있는 작용기를 포함하는 적어도 이작용성 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
하이드록시알킬 전분과 반응하는 적어도 이작용성 화합물의 작용기 M1으로서, 특히 구조 R*-NH-를 갖는 그룹이 언급되고, 여기에서, R*은 수소 또는 알킬, 사 이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴사이클로알킬, 알크아릴 또는 사이클로알킬아릴 잔기이고 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴사이클로알킬, 알크아릴 또는 사이클로알킬아릴 잔기는 NH 그룹에 직접적으로 결합될 수 있거나 다른 구체예에 따르면, NH 그룹에 산소 가교로 결합될 수 있다. 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴사이클로알킬, 알크아릴, 또는 사이클로알킬아릴 잔기는 적절하게 치환될 수 있다. 바람직한 치환체로서, 할로겐, 이를 테면, F, Cl 또는 Br이 언급될 수 있다. 특히 바람직한 잔기 R*은 수소, 알킬 및 알콕시 그룹 및 더더욱 바람직하게는 수소 및 비치환된 알킬 및 알콕시 그룹이다.
알킬 및 알콕시 그룹 중에서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 C 원자를 갖는 그룹이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡세, 프로폭시 및 이소프로폭시 그룹이다. 특히 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시가 바람직하고 특별한 참조는 메틸 또는 메톡시를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 작용기 M1은 구조 R*-NH-R**-를 가지고, 여기에서, R**는 바람직하게 구조 단위 -NH- 및/또는 구조 단위 -(C=G)-를 포함하며, 여기에서 G는 O 또는 S 및/또는 구조 단위 -SO2-이다. 작용기 R**의 특정한 예시는 하기와 같고:
상기 식에서, G가 두배로 존재할 경우, 이는 독립적으로 O 또는 S이다.
그러므로, 본 발명은 또한 상술한 바와 같이, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 작용기 M1인 방법 및 컨쥬게이트에 관한 것이다:
상기 식에서, G는 O 또는 S이고, 두배로 존재한다면, 독립적으로 O 또는 S이고 R'는 메틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 작용기 M1은 아미노 그룹 -NH2이다.
그룹 Q가 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹 또는 화학적으로 변형되어 이들 그룹의 하나를 제공하는 작용기일 경우, 하기 작용기가 언급된다:
- C-C-이중 결합 또는 C-C-삼중 결합 또는 방향족 C-C-결합;
- 티오 그룹 또는 하이드록시 그룹;
- 알킬 술폰산 하이드라지드, 아릴 술폰산 하이드라지드;
- 1,2-디올;
- 1,2 아미노-티오알코올;
- 아지드;
- 1,2-아미노알코올;
- 아미노 그룹 -NH2 또는 구조 단위 -NH-, 이를 테면, 아미노알킬 그룹, 아미노아릴 그룹, 아미노아르알킬 그룹, 또는 알크아릴아미노 그룹을 포함하는 아미노 그룹의 유도체;
- 하이드록실아미노 그룹 -0-NH2, 또는 구조 단위 -0-NH-, 이를 테면 하이드록실알킬아미노 그룹, 하이드록실아릴아미노 그룹, 하이드록실아르알킬아미노 그룹, 또는 하이드록살알크아릴아미노 그룹을 포함하는 하이드록실아미노 그룹의 유도체;
- 각각 구조 단위 -NH-O-를 포함하는 알콕시아미노 그룹, 아릴옥시아미노 그룹, 아르알킬옥시아미노 그룹, 또는 알크아릴옥시아미노 그룹;
- 카보닐 그룹, -Q-C(=G)-M을 갖는 잔기, 여기에서 G는 O 또는 S이고, M은 예를 들어,
-- - OH 또는 -SH;
-- 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹 또는 알크아릴옥 시 그룹;
-- 알킬티오 그룹, 아릴티오 그룹, 아르알킬티오 그룹 또는 알크아릴티오 그룹;
-- 알킬카보닐옥시 그룹, 아릴카보닐옥시 그룹, 아르알킬카보닐옥시 그룹, 알크아릴카보닐옥시 그룹;
-- 활성 에스테르, 이를 테면, 이미드 구조, 예컨대, N-하이드록시숙신이미드를 갖거나 구조 단위 O-N(여기에서 N은 헤테로아릴 화합물의 부분이거나, G = O이고 Q는 존재하지 않는, 이를 테면 치환된 아릴 잔기, 예컨대, 펜타플루오로페닐, 파라니트로페닐 또는 트리클로로페닐로 치환된 아릴옥시 화합물)을 갖는 하이드록실아민의 에스테르이며;
여기에서 Q는 존재하지 않거나 NH 또는 헤테로원자, 예컨대 S 또는 O이고;
- -NH-NH2, 또는 -NH-NH-;
- -NO2;
- 니트릴 그룹;
- 카보닐 그룹, 예컨대, 알데하이드 그룹 또는 케토 그룹;
- 카복시 그룹;
- -N=C=O 그룹 또는 -N=C=S 그룹;
- 비닐 할라이드 그룹, 예컨대, 비닐 아이오디드 또는 비닐 브로마이드 그룹 또는 트리플레이트;
- -C≡C-H;
- -(C=NH2Cl)-O알킬
- 그룹-(C=O)-CH2-Hal(Hal은 Cl, Br, 또는 I임);
- -CH=CH-SO2-;
- 구조 -S-S-를 포함하는 디설파이드 그룹;
본 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분(또는 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화되거나 비산화된 환원 말단) 상에서 OH-그룹과 반응한다. 이 구체예에서 작용기 M1은 바람직하게는 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹이고 작용기 Q는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹이고, 특히 M1 및 Q를 포함하는 이작용성 화합물은 포르밀벤조산, 4-포르밀벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르, 4-포르밀벤조산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 4-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)부티르산 및 4-포르밀벤조산 무수물, 또는 알파-케토 카복시산, 뉴라미닉산 또는 이의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된 생체적 합성 화합물 및 인산피리독살로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
알파-케토 카복시산에 있어서, 아미노산으로부터 유래된 알파-케토 카복시산이 바람직하고 대부분의 경우에는 인체에서 또한 발견될 수 있다. 아미노산으로부터 유래된 바람직한 알파-케토 카복시산은 케토-발린, 케토-루신, 케토-이소루신 및 케토-알라닌으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 알파-케토 카복시산의 카복시 그룹은 하이드록시알킬 전분(또는 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화되거나 비산화된 환원 말단) 상에서 OH-그룹과 반응하거나 아미노 그룹인 하이드록시알킬 전분의 그룹 Q와 반응한다. 이어서 알파-케토 카복시산의 나머지 유리 케토 그룹이 반응하여 티아졸리딘을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a)(2)(i) 또는 (a)(2)(ii)에 따른 방법에 관한 것이고, 여기에서 하이드록시알킬 전분은 알파-케토 카복시산과 반응한다.
뉴라민산 또는 시알산 또는 이의 유도체는 바람직하게는 생체적합성이고, 특히 이들은 인체에서 발견되는 슈가이고, 이는 N- 및/또는 O-아세틸화된다. 바람직한 구체예에서, 뉴라민산 또는 시알산은 N-아세틸 뉴라민산이다. 이들 화합물은 스페이스로서 작용을 수행하기 위한 피라노오스 구조 때문에 원하는 강도를 나타낸다. 한편, 알데하이드 그룹을 선택적 산화를 통하여 이들 화합물로 도입하는 것이 가능할 수 있다. 시알산은 인체에서, 예를 들어, 당화된 단백질의 글리칸 쇄에서 말단 만노사카라이드로서 발견된다.
바람직한 구체예에서, 시알산은 알데하이드 그룹으로 선택적으로 산화될 수 있다.
선택적으로 시알산 또는 뉴라민산을 산화시키는 방법은, 예를 들어, L.W. Jaques, B.F. Riesco, W. Weltner, Carbohydrate Research, 83 (1980), 21 - 32 및 T. Masuda, S. Shibuya, M. Arai, S. Yoshida, T. Tomozawa, A. Ohno, M. Yamashita, T. Honda, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13 (2003), 669 - 673에 공지되어 있다. 시알산의 바람직한 산화는 하이드록시알킬 전분과의 반응에 앞서 수행될 수 있다.
이어서 임의로 산화된 시알산은 이의 카복시산 그룹을 통하여 하이드록시알킬 전분과 반응할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 산화된 시알산의 카복시 그룹은 하이드록시알킬 전분 또는 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화된 또는 비산화 환원 말단 상에서 OH-그룹과 반응하거나 아미노 그룹인 하이드록시알킬 전분의 그룹 Q와 반응한다. 이어서 산화된 시알산의 나머지 카보닐 그룹이 반응하여 티아졸리딘을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a)(2)(i) 또는 (a)(2)(ii)에 따른 방법에 관한 것이고, 여기에서 하이드록시알킬 전분은 산화된 시알산과 반응한다.
인산피리독살(PyP)은 고 생체적합성 이작용성 화합물이고 또한 비타민 B6라고 칭해지기도 한다. PyP는 아미노기전이, 탈탄산, 라세미화 및 아미노산 측쇄의 다수의 변형에 관여하는 조효소이다. 모든 PyP 필수 효소는 아미노산과 조효소 사이의 시프 염기(Schiff's base)의 형성을 통하여 작용한다.
본 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, PyP의 포스페이트 그룹은 하이드록시알킬 전분 또는 포스페이트 그룹을 형성하는 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화 된 또는 비산화 환원 말단 상에서 OH-그룹과 반응하거나 포스포르아미드를 형성하는 아미노 그룹인 하이드록시알킬 전분의 그룹 Q와 반응한다. 이어서 PyP의 나머지 카보닐 그룹이 반응하여 티아졸리딘을 형성할 수 있다.
PyP의 경우, 하이드록시알킬 전분의 작용기는 바람직하게 상술한 바와 같이 디아미노 화합물을 이용하여 하이드록시알킬 전분으로 도입된다.
따라서, 본 발명은 본 발명은 (a)(2)(i) 또는 (a)(2)(ii)에 따른 방법에 관한 것이고, 여기에서 하이드록시알킬 전분은 인산피리독살과 반응한다.
바람직한 구체예의 (a)(2)(i)에서, 작용기 M1은 카복시 그룹, 반응성 카복시 그룹, 카복시산 무수물, 카복시산 할로겐화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름산에스테르 및 에폭사이드 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 작용기 Q는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹이고, 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분 상에서 OH-그룹과 반응한다.
바람직한 구체예의 (a)(2)(i)에서, 작용기 M1은 아미노 그룹 및 알파-SH-베타-아미노 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 작용기 Q는 알파-SH-베타 아미노 그룹이고, 특히 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화된 환원 말단과 반응한다.
바람직한 구체예의 (a)(2)(i)에서, 상기 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분은 하이드록시알킬 전분을 임의로 산화된 환원 말단에서 작 용기 M1 및 알파-SH-베타-아미노 그룹인 작용기 Q를 포함하는 화합물(M1 및 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물은 특히, 1,3-디아미노-2-티오 프로판, 또는 2,3-디아미노-1-티오 프로판이다)과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 수득된다.
바람직한 구체예의 (a)(2)(ii)에서, 적어도 이작용성 화합물은 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹인 M1 및 보호된 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하고, 특히 여기에서 적어도 이작용성 화합물은 D-, L-PG1-Cys(PG2)-OH, 또는 이의 라세미 혼합물 및 이들의 활성 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 PG1은 아미노 그룹에 대하여 적절하게 임의로 보호된 그룹일 수 있고, 바람직하게는 t-부틸옥시카보닐(Boc) 또는 9- 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 PG2로 구성된 그룹으로부터 선택되며, PG2는 티올 그룹에 대하여 적절하게 임의로 보호된 그룹일 수 있고, 바람직하게는 트리틸(Trt), p-메톡시트리틸(Mmt) S-t-부틸티오(S-t-Bu) 및 아세트아미도메틸(Acm)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
(a)(2)(ii)의 작용기 Q는 추가로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 그룹이다. 이 구체예에 따라, 환원 말단에서 임의로 산화된 하이드록시알킬 전분을 적어도 이작용성 화합물과 반응시켜 생성된 하이드록시알킬 전분 유도체를 하이드록시알킬 전분 유도체의 작용기 Q와 반응하는 작용기를 포함하는 추가의 적어도 이작용성 화합물과 반응 시킨다.
바람직한 (a)(2)(ii)의 경우에, M1 및 Q 둘 모두는 아미노 그룹 -NH2이고, M1 및 Q는 임의의 적절한 스페이서로 분리될 수 있다. 그 중, 스페이서는 임의로 치환된, 선형, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 잔기일 수 있다. 통상 탄화수소 잔기는 1 내지 40, 바람직하게는 1 내지 20, 더욱 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 및 특히 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로원자가 존재한다면, 분리 그룹은 통상 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 8 및 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 탄화수소 잔기는 측쇄 알킬 사슬 또는 아릴 그룹 또는 예를 들어, 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함할 수 있거나, 아르알킬 그룹, 알크아릴 그룹일 수 있고, 여기에서 알킬부는 선형 및/또는 사이클릭 알킬 그룹일 수 있다. 더더욱 바람직한 구체예에 따르면, 탄화수소 잔기는 1 내지 20, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 및 특히 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 쇄이다.
(a)(2)(ii)에 따른 본 발명의 방법의 하나의 구체예에서, M1 및 Q를 포함하는 적어도 이작용성 화합물은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 디아미노알칸, 바람직하게는 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 및 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15-디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이거나 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
상기 식에서,
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1' 및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며, q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 10이고; r은 0 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 상술한 바와 같은 방법에 관한 것이고, 여기에서 하이드록시알킬 전분은 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 및 1,4 디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15-디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산 또는 하기 화학식을 갖는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있는 이작용성 화합물과 반응한다:
상기 식에서,
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1' 및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며, q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 4이고; r은 0 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있고, 특히 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하기 위한, 1,4-디아미노부탄 및 이 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체는 추가로 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분의 아미노 그룹을 갖는 하나의 작용기 반응성 및 적어도 하나의 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹인 하나의 작용기를 포함하는 적어도 이작용성 화합물과 추가로 반응한다. 이 추가의 이작용성 화합물은 바람직하게는 포르밀벤조산, 4-포르밀벤조산, 펜타플루오로페닐 에스테르, 4-포르밀벤조산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 4-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)부티르산 및 4-포르밀벤조산 무수물 또는 알파-케토 카복시산, 뉴라미닉산 또는 이의 유도체 및 인산피리독살로 구성된 그룹으로부터 선택된 생체적합성 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
(a)(2)(ii)의 방법의 다른 구체예에서, 상기 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포 함하는 하이드록시알킬 전분은 그의 환원 말단에서 하이드록시알킬 전분을 임의로 산화시키고, 산화된 또는 비산화 환원 말단을 M1 외에, 추가로 작용기 Q를 포함하는 화합물의 작용기 M1과 반응시켜, 제1의 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하고, 제1의 하이드록시알킬 전분 유도체의 작용기 Q를 V 외에, 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물의 작용기 V와 반응시켜, 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득된다.
바람직한 구체예에서, V 및 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물은 시스테인 또는 이의 유도체이고, V는 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹, 바람직하게는 반응성 에스테르 또는 카복시산 무수물이다.
(a)(2)(ii)에서, 이의 비산화 형태의 하이드록시알킬 전분은 바람직하게는 환원성 아민화에 의해 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q를 갖는 이작용성 화합물과 반응한다. 특히, 이작용성 화합물은 1차 아민, 암모니아, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 및 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15-디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산 또는 하기 화학식을 갖는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1' 및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며, q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 4이고; r은 0 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있으며, 특히 1,4 디아미노부탄이다.
(a)(2)(ii)에서, 바람직하게, 그의 환원 말단에서 산화된 하이드록시알킬 전분은 락톤 개환 반응에 의한 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q을 갖는 이작용성 화합물과 반응한다. 특히, 이작용성 화합물은 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 및 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15-디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산 또는 디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산 또는 하기 화학식을 갖는 화합물 로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
상기 식에서,
R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1' 및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며, q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 4이고; r은 0 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있으며, 특히 1,4 디아미노부탄이다.
(a)(2)(ii)에서, 바람직하게, 하이드록시알킬 전분은, 바람직하게는 상술한 바와 같이 제조된 아미노 그룹 Q를 갖는 이작용성 화합물과 우선 반응시키고 수득된 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분을 활성된 카복실릭 그룹 및 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 갖는 이작용성 화합물과 추가로 반응시킨다.
특히 바람직한 구체예에서, (a)(2)(ii)의 본 발명의 방법은 바람직하게는 산화된 하이드록시알킬 전분을 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q, 특히 디아미노알킬 화합물, 특히 1,4-디아미노부탄과 반응시킨 다음 아미노 작용화 하이드록시알킬 전 분을 임의로 보호된 시스테인 및 4-포르밀 벤조산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
적어도 하나의 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 활성 물질은 모든 적절한 방법으로 제공될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 상기 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는, 활성 물질, 바람직하게는 임의로 변형된 단백질, 펩티드, 합성 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드는
(b)(1) 적어도 하나의 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 적어도 하나의 알파-SH-베타-아미노 그룹을 제조 중에 또는 화학적 변형에 의해 활성 물질에 도입하거나,
(b)(2) 활성 물질을 적어도 이작용성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되고, 상기 화합물은 2개의 작용기 M2 및 Q를 포함하고, 한 작용기 M2는 활성 물질과 반응하며, 한 작용기 Q는
(i) 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹이거나;
(ii) 화학적으로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 작용기이다.
(b)(1)에서, 바람직하게, 활성 물질은 유기적 합성에 의해 제조된 단백질 또는 펩티드이고, 바람직하게는 알데하이드 작용화, 케토 작용화, 헤미아세탈 작용화 또는 알파-SH-베타-아미노 작용화 단백질 또는 펩티드에 허용가능한 합성 레진을 이용하여 생산되거나, (b)(1)에서, 활성 물질은 알데하이드 작용화, 케토 작용화, 헤미아세탈 작용화 또는 알파-SH-베타-아미노 작용화 단백질 또는 펩티드를 유도하는 발현 벡터를 이용하여 생산되는 단백질 또는 펩티드이거나, (b)(1)에서, 활성 물질은 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타-아미노 그룹으로 치환된 단백질 또는 펩티드 및 단백질 또는 펩티드의 백본이거나, (b)(1)에서, 활성 물질은 상기 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 상기 알파-SH-베타-아미노 그룹이 단백질 또는 펩티드의 백본에 직접적으로 결합된 단백질 또는 펩티드이거나 백본의 측쇄의 일부이다.
바람직한 구체예 (b)(1)에서, 활성 물질은 활성 물질의 변형, 특히 알데하이드 그룹을 도입하기 위한 산화에 의한 단백질 또는 펩티드의 변형에 의해 수득된다.
바람직한 구체예에서 활성 물질은 단백질 또는 펩티드 및 폴리펩티드의 카보하이드레이트 일부에 포함되는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹이고, 여기에서 특히 카보하이드레이트 일부는 하이드록시알데하이드, 하이드록시케톤 및 이의 화학적 변형으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 카보하이드레이트 일부는 자연적으로 발생하는 카보하이드레이트 일부의 유도체일 수 있고 글루코오스, 갈락토오스, 만노스 및 시알산으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의로 화학적 또는 효소적으로 산화된, 바람직하게는 카보하이드레이트 측쇄의 산화된 갈락토오스 또는 산화된 시알산 잔기, 더욱 바람직하게는 카보하이드레이트 측쇄의 말단 갈락토오스 또는 시알산 잔기이고, 말단 카보하이드레이트 일부의 산화는 바람직하게 효소적 또는 화학적으로 수행되고, 화학적 산화는 바람직하게 과요오드산염을 이용하여 수행된다.
바람직한 구체예에서 카보하이드레이트 일부의 유도체는 효소적으로 또는 화학적으로 산화된 말단 갈락토오스이고, 말단 갈락토오스 잔기 말단 시알산의 절단 후에 임의로 수득된다.
바람직한 구체예에서 알파-SH-베타-아미노 그룹은 활성 물질, 바람직하게는 단백질 또는 펩티드의 시스테인 잔기에 포함되고, 시스테인 잔기는 바람직하게는 활성 물질의 N-말단 시스테인 잔기이다.
바람직한 구체예에서 활성 물질은 N-말단 시스테인 잔기를 갖는 변형된 단백질 또는 펩티드이고, 이는 이황화 결합 부분은 아니며, 여기에서 특히 변형된 N-말단 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 또는 펩티드는 (1) 시스테인 잔기를 N-말단 아미노산에 첨가하고, (2) N-말단 아미노산을 시스테인으로 대체하거나, (3) N-말단 아미노산을 말단 시스테인이 수득될 때까지 제거하여 수득되는, 자연적으로 발생하는 단백질 또는 펩티드의 변형체이다.
펩티드에서, 언급된 시스테인은 합성 동안 도입될 수 있다. 펩티드 합성은 당업계에 공지되어 있다(W. Chang, P. D. White; Fmoc 고체 상 펩티드 합성, 실제적인 접근; Oxford University Press, Oxford, 2000, ISBN 0199637245).
재조합 폴리펩티드는 예를 들어, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, Eds. Sambrook et al., CSHL Press 2001에 기재된 표준 분자 생물학 기술의 방법으로 수득 가능하다. 요약하자면, 폴리펩티드는 원하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터로부터 발현될 수 있고, 핵산은 원하는 폴리펩티드의 발현을 허락하는 적어도 하나의 조절 서열에 실제로 결합된다. 예를 들어, 원하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 분리될 수 있고 발현 벡터로 클로닝되고 이어서 벡터는 원하는 폴리펩티드의 발현을 위하여 적절한 숙주 세포로 형질전환될 수 있다. 이러한 벡터는 플라스미드, 파지미드 또는 코스미드일 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 적절한 방식에서 원핵 또는 진핵 발현 벡터로 클론될 수 있다(Molecular Cloning, 상기 참조). 이러한 발현 벡터는 적어도 하나의 프로모터를 포함하고 또한 번역 개시에 대한 신호 및 -원핵 발현 벡터의 경우- 번역 종결에 대한 신호를 포함하는 반면, 진핵 발현 벡터의 경우에는 바람직하게 전사 종결 및 폴리아데딜화에 대한 신호 발현을 포함한다. 원핵 발현 벡터의 예시는 예를 들어, Escherichia coli에서 발현을 위하여 US 4,952,496에서 기재한 바와 같이 T7 RNA 중합효소에 의해 인식되는 프로모터를 기초로 한 발현 벡터를 들 수 있고, 진핵 발현 벡터의 예시는 예를 들어, Saccharomyces cerevisiae에서 발현을 위하여 벡터 G426/Met25 또는 P526/Gall(Mumberg et al., (1994) Nucl. Acids Res., 22, 5767-5768)을 들 수 있고, 곤충 세포에서 발현을 위한 예는, 예를 들어, EP-B1-0127839 또는 EP-B1-0549721에 기재된 바와 같거나 Ciccarone et al에 의한 Baculovirus 벡터["Generation of recombinant Baculovirus DNA in E.coli using baculovirus shuttle vector" (1997) Volume 13, U. Reischt, ed. (Totowa, NJ: Humana Press Inc.]를 들 수 있고 포유류 세포에서 발현을 위한 예는, 예를 들어, 벡터 Rc/CMW 및 Rc/ASW 및 SW40-벡터(이는 통상적으로 공지되어 있고 상업적으로 이용가능하다)를 들 수 있거나, 실시예 4에 기재된 EBNA-시스템, Sindbis 레플리콘-기초 pCytTS[Boorsma et al. (2002) Biotechnol. Bioeng. 79(6): 602-609], Sindbis 바이러스 발현 시스템(Schlesinger (1993) Trends Biotechnol. 11(1): 18-22) 또는 아데노바이러스 발현 시스템(He et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:2509-2514)을 들 수 있다. 이들 발현 벡터의 생산 방법뿐만 아니라 숙주 세포를 형질전환하는 방법 및 이러한 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 방법, 또한, 상기 형질전환된 숙주세포로부터 본 발명의 폴리펩티드를 생산하고 수득하는 조건도 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
원하는 N-말단 시스테인 잔기를 갖는 폴리펩티드는 원하는 N-말단 시스테인 잔기를 갖는 폴리펩티드를 수득하기 위하여 제거될 수 있는 N-말단 리더 서열 뒤의 관심있는 폴리펩티드를 클로닝함으로써 상술한 바와 같이 발현되는 폴리펩티드로부터 생성될 수 있고 정제될 수 있다.
이는 예를 들어, 상술한 바와 같이 발현되고 정제되는 폴리펩티드의 단백질 가수 분해의 절단에 의해 달성될 수 있다. 이러한 경우, 융합 폴리펩티드는 클론, 발현 및 정제되어 시스테인 잔기가 고 선택적인 프로테아제 절단 자리, 예를 들어, Cys 잔기가 직접적으로 인자 Xa 절단 자리: Ile (Glu/Asp) Gly Arg | (Cys/His) 다음에 오거나, His 또는 Cys 잔기가 직접적으로 엔테로키나아제 절단 자리: Asp Asp Asp Asp Lys | (Cys/His) 다음에 오고, 여기에서 |는 프로테아제에 의한 절단 자리를 의미한다.
이는, 예를 들어, 발현하는 동안 폴리펩티드의 절단에 의해, 예컨대, 단독의 펩티다아제에 의해 ER 전좌의 단계에서 절단에 의해 달성될 수 있다. 이러한 경우, 융합 폴리펩티드는 클론되고 발현되며 여기에서 Cys 잔기는 재조합 폴리펩티드를 직접적으로 분비 경로로 지시하는 단독의 펩티드의 다음에 온다(검토를 위하여 Rapoport et al., Annu Rev Biochem. 1996;65:271-303 참조).
재조합 폴리펩티드의 코딩 서열을 조작하여 원하는 위치에서 원하는 Cys 잔기를 갖는 폴리펩티드를 위한 코딩 서열을 생산하는 분자 생물학적 방법은 당업계에 공지되어 있다(상술한 Sambrook).
(b)(2)에 있어서 바람직한 구체예는 상기 (a)(2)에 대하여 기재한 바와 같고, 특히 작용기 M2 및 Q는 바람직하게 상기 작용기 M1 및 Q에 대하여 기재한 바와 같으며, 가능한한 활성 물질은 상술한 바와 같이 그룹 M1과 반응하는 작용기를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 활성 물질은 단백질 및 펩티드로부터 선택되고 상기 (b)(1)에 따라 수득된다.
(A)에 따른 특히 바람직한 구체예에서, 알데하이드 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분은 (a)(2)(ii)에 의해, 바람직하게는 바람직하게 산화된 하이드록시알킬 전분을 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q, 특히 디아미노알킬 화합물, 특히 1,4-디아미노부탄을 갖는 화합물과 반응시키고, 이어서 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분을 알데하이드 그룹, 특히 4-포르밀 벤조산을 포함하는 이작용성 화합물 과 반응시키고, 이어서 하이드록시알킬 전분의 알데하이드 그룹을 (b)(2)(i)에 의해 수득된 활성 물질의 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 그룹과 반응시키고, 바람직하게는 보호된 시스테인을 활성 물질, 특히 단백질 또는 펩티드로 도입함으로써 수득된다.
(B)에 따른 바람직한 구체예에서, 알데하이드 그룹을 포함하는 활성 물질은 (b)(1)에 의해, 특히 화학적 변형에 의한 알데하이드 그룹의 도입에 의해, 바람직하게는 단백질 또는 펩티드의 산화에 이어 활성 물질의 알데하이드 그룹을 (a)(2)(ii)에 의해 수득된 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분과 반응시키는 것에 의해, 바람직하게는 바람직하게 산화된 하이드록시알킬 전분을 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q, 특히 디아미노알킬 화합물, 특히 1,4-디아미노부탄을 갖는 화합물과 반응시키고, 이어서 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분을 알파-SH-베타-아미노 그룹, 특히 시스테인을 포함하는 이작용성 화합물과 반응시크는 것에 의해 수득된다.
하이드록시알킬 전분을 갖는 활성 물질의 (A) 및 (B)에 따른 본 발명의 반응은 임의의 적절한 용매 또는 적어도 두개 용매의 혼합물 및 적절한 pH 및 적절한 반응 온도에서 수행될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 반응 (A) 또는 (B)는 용매의 존재 하에 3.5 내지 10, 바람직하게는 4 내지 8, 특히 4.8 내지 8.0의 pH에서 바람직하게는 0.1 내지 24 h, 특히 약 21 h의 반응 시간으로 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃, 특히 20 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다.
용매는 바람직하게는 물, 수용성 버퍼, DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드), DMA(디메틸아세트아미드) 및 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
하이드록스알킬 전분 대 활성 물질의 몰비는 약 1:1 내지 200:1, 바람직하게는 10:1 내지 100:1, 특히 40:1 내지 70:1이다.
또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 방법으로 수득될 수 있는, 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트에 관한 것이며, 여기에서 활성 물질과 하이드록시알킬 전분은 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합된다:
상기 식에서,
R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식 (IV), (IV') 또는 (IV")의 구조를 가지고:
상기 식에서,
HAS'는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹에 결합된 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체의 잔기이며, AS'는 알파-SH-베타-아미노 그룹, 또는 하기 화학식 (V), (V') 또는 (V")의 구조에 결합된 활성 물질 또는 이의 유도체의 잔기이고:
상기 식에서,
HAS'는 알파-SH-베타-아미노 그룹에 결합된 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체의 잔기이며, AS'는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹에 결합된 활성 물질 또는 이의 유도체의 잔기이다.
바람직한 구체예에서, 컨쥬게이트는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
상기 식에서,
R5는 상기 R1 내지 R4에 대하여 정의한 바와 같고, 화학식 IV'a, IV'b, V'b 또는 V'c에서 n은 정수이며, 바람직하게 n은 0 내지 20이고, 화학식 Va, Vb, V'd, 또는 V'e에서 n은 정수이며, 바람직하게 n은 1 내지 20이다. 화학식 IV'b 및 V'c의 바람직한 구체예에서, n은 2 내지 4이고, 특히 2이다.
바람직한 구체예에서 컨쥬게이트는 하기와 같다:
상기 식에서,
R', R" 및/또는 R'''는 화학식 II에서 정의된 바와 같고, HES의 적어도 하나의 글루코오스 단위에서, R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 독립적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
상기 식에서,
n은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 20이며/이거나 R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 -(CH2CH2O)m-R#이며, 여기에서 m은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3이며 R#은 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기의 그룹으로부터 선택되는 알파-SH-베타 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R5는 상기 R1 내지 R4에 대하여 정의한 바와 같고,
n은 정수이며, 바람직하게는 0 내지 20이고,
R', R" 및/또는 R'''은 화학식 II에서 정의한 바와 같으며, HES의 적어도 하나의 글루코오스 단위, R', R" 및/또는 R'"의 적어도 하나는 독립적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
상기 식에서,
n은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 20이며/이거나 R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 -(CH2CH2O)m-R##이고, 여기에서 m은 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3이고, R##은 화학식 (VI'a), (VI'b) 및 (VI'c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (VI) 및 (VI')의 문맥에서 특정하게 사용된 약칭 HES" 및 HES'는 HES 분자의 잔기를 의미하고, (VI) 및 (VI')에서 나타낸 바와 같이, 카보하이드레이트 일부와 함께 HES" 및 HES'를 결합하며, (VI) 및 (VI')에서 정의한 바와 같이, 번갈아 컨쥬게이트의 일부이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 인체 또는 동물체를 치료하기 위한 방법에서 용도를 위하여 상술한 바와 같은 컨쥬게이트 또는 치료제로서의 컨쥬게이트에 관한 것이다.
본 발명의 컨쥬게이트는 적어도 50% 순도, 더더욱 바람직하게는 적어도 70% 순도, 더더욱 바람직하게는 적어도 90%, 특히 적어도 95% 또는 적어도 99% 순도일 수 있다. 가장 바람직한 구체예에서, 컨쥬게이트는 100% 순도, 즉 다른 부산물이 존재하지 않을 수 있다.
그러므로, 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 컨쥬게이트(들)를 포함할 수 있는 조성물에 관한 것이고, 여기에서 컨쥬게이트(들)의 양은 적어도 50 wt-%, 더더욱 바람직하게는 적어도 70 wt-%, 더더욱 바람직하게는 적어도 90 wt-%, 특히 적어도 95 wt.-% 또는 적어도 99 wt.-%일 수 있다. 가장 바람직한 구체예에서, 조성물은 컨쥬게이트(들)로, 즉 컨쥬게이트(들)의 양이 100 wt.-%로 구성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상술한 바와 같은 컨쥬게이트 또는 상술한 바와 같은 방법으로 수득될 수 있는 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술한 바와 같은 컨쥬게이트 또는 상술한 바와 같은 방법으로 수득될 수 있는 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 애주번트 또는 담체를 추가로 포함한다.
도 1은 SDS 겔 전기영동에 의한, H-Cys(H)-HES10/0.4와 산화된 EPO의 티아졸리딘 형성으로 수득된 크루드 단백질-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
레인 X: 상단에서 하단까지의 Roti®-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D) 분자량 마커: 200 kDa, 119 kDa, 66 kDa, 43 kDa, 29 kDa, 20 kDa, 14.3 kDa.
레인 A: 산화된 EPO에 대한 H-Cys(H)-HES10/0.4의 컨쥬게이션.
도 2는 SDS 겔 전기영동에 의한, H-Cys-펩티드-NH2와 알데히도HES의 티아졸리딘 형성의 크루드 단백질-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
레인 X: 상단에서 하단까지의 Roti®-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D) 분자량 마커: 200 kDa, 119 kDa, 66 kDa, 43 kDa, 29 kDa, 20 kDa, 14.3 kDa.
레인 A: pH 4.6에서 알데히도HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 B: pH 4.6에서 알데히도HES50/0.7의 컨쥬게이션.
레인 C: 반응 대조: pH 4.6에서 펩티드.
레인 D: pH 8.0에서 알데히도HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 E: pH 8.0에서 알데히도HES50/0.7의 컨쥬게이션.
레인 F: 반응 대조: pH 8.0에서 펩티드.
도 3은 아가로오스 겔 전기영동에 의한, 후술의 실험부 8.4 - 8.5에서 기재 한 바와 같이 H-Cys(H)-HES50/0.7과 알데하이드-변형 DNA의 티아졸리딘 형성으로 수득된, 크루드 DNA-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
레인 X: pUC19/Msp I 마커(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D). 상단에서 하단까지의 분자량 마커: 501/489 bp, 404 bp, 331 bp, 242 bp, 190 bp, 147 bp, 111/11O bp, 67 bp.
레인 A, 맨 위 열: 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 4.6에서 FBA-변형 DNA에 대한 H-Cys(H)-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 B, 맨 위 열: 반응 대조; 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 4.6에서 FBA-변형 DNA에 대한 옥소-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 C, 맨 위 열: 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 8.0에서 FBA-변형 DNA에 대한 H-Cys(H)-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 D, 맨 위 열: 반응 대조; 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 8.0에서 FBA-변형 DNA에 대한 옥소-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 E, 맨 위 열: 반응 대조; HES-유도체 없는 수중의 FBA-변형 DNA;
레인 A, 맨 아래 줄: 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 4.6에서 포르밀인돌-변형 DNA에 대한 H-Cys(H)-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 B, 맨 아래 줄: 반응 대조; 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 4.6에서 포르밀인돌-변형 DNA에 대한 옥소-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 C, 맨 아래 줄: 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 8.0에서 포르밀인돌-변형 DNA에 대한 H-Cys(H)-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 D, 맨 아래 줄: 반응 대조; 실험부 8.5에서 기재한 바와 같이 pH 8.0에서 포르밀인돌-변형 DNA에 대한 옥소-HES50/0.7의 컨쥬게이션;
레인 E, 맨 아래 줄: 반응 대조; HES-유도체없는 수중의 포르밀인돌-변형 DNA.
도 4 내지 6은 HPLC 역상 크로마토그래피, 290 nm에서 UV-검출에 의한 후술의 실험부 9에서 기재한 바와 같이 H-Cys(H)-HES50/0.7과 다우노루비신의 티아졸리딘 형성으로 수득된, 크루드 다우노루비신-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
도 4: 크루드 컨쥬게이트의 HPLC 분석;
도 5: 다우노루비신의 HPLC 분석;
도 6: H-Cys(H)-HES50/0.7의 HPLC 분석.
도 7 내지 도 9는 HPLC 역상 크로마토그래피, 220 nm에서 UV-검출에 의한 후술의 실험부 9에서 기재한 바와 같이 H-Cys(H)-HES50/0.7과 타일로신의 티아졸리딘 형성으로 수득된, 크루드 타일로신-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
도 7: 크루드 컨쥬게이트의 HPLC 분석.
도 8: 타일로신의 HPLC 분석.
도 9: H-Cys(H)-HES50/0.7의 HPLC 분석.
도 10은 후술의 실험부 10에서 기재한 바와 같이 SDS 겔 전기영동에 의한 크루드 펩티드-HES 컨쥬게이트의 분석을 나타낸다.
레인 X: 상단에서 하단까지의 Roti®-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D) 분자량 마커: 200 kDa, 119 kDa, 66 kDa, 43 kDa, 29 kDa, 20 kDa, 14.3 kDa.
레인 A: DMF 중의 21℃에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 B: DMF 중의 37℃에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 C: 반응 대조: DMF 중의 50℃에서 펩티드.
레인 D: 50℃, pH 4.6에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 E: DMF 중의 50℃에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 F: 50℃, pH 4.6, 1 % 트리톤에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
레인 G: 1 % 트리톤, DMF 중의 50℃에서 펩티드에 대한 HES10/0.7의 컨쥬게이션.
본 발명은 하기 실시예의 방법으로 더욱 상세하게 설명될 것이다.
1. H-
Cys
(
StBu
)-
HES10
/0.4의 합성
1.1 산화된 HES로부터 아미노
HESlO
/0.4의 합성
옥소-HES 10/0.4(4 g, MW = 10.9 kDa, DS = 0.4, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)를 진공, 80℃에서 하룻밤 동안 가열시키고, 건조 디메틸 설폭사이드(25 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 중의 아르곤 하에 용해시키고 1,4-디아미노부탄(4.0 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 첨가하였다. 24 h 동안 45℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 2-프로판올(125 mL, Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)에 첨가하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, 2-프로판올(100 mL)로 세정하고 원심분리로 회수하였다. 크루드 산물을 물(20 mL, Milli-Q)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 43 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 65 %이었다.
1.2 아미노HES로부터
Fmoc
-
Cys
(
StBu
)-
HES10
/0.4의 합성
Fmoc-Cys(S-tBu)-OH(150 mg, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(61.4 mg, Aldrich, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL 펩티드 합성 급, Biosolve, Valkenswaard, NL)에 용해시키고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(54.3 ㎕, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)를 첨가하였다. 21℃에서 30분 동안 배양한 후, 1.1에서 수득된, 아미노HES 10/0.4(0.35 g)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)과 에탄올(DAB, Sonnenberg, Braunschweig, D)의 아이스-냉각 1:1 혼합물(35 mL, v/v)에 첨가하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, 물(20 mL, Milli-Q)에 용해시키고 디클로로메탄(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)을 첨가(20 mL)하였다. 혼합물을 완전히 혼합하고 원심분리하였다. 수용성 위 층을 Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 41 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 78 %이었다.
1.3
Fmoc
-
Cys
(
StBu
)-
HES10
/0.4로부터 H-
Cys
(
StBu
)-
HES10
/0.4의 합성
1.2에서 수득된 Fmoc-Cys(S-tBu)HES 10/0.4(0.35 g)를 피페리딘 용액(4 mL, DMF 중의 20%, v/v, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)에 용해시켰다. 15분 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(35 mL, v/v)에 첨가하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고 t-부틸 메틸 에테르(25 mL, Acros Organics, Geel, B)로 세정하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고 질소 흐름 하에 건조시켰다. 분리된 산물의 수득율은 68 %이었다.
2.
알데히도HESlO
/0.7의 합성
2.1 산화된 HES로부터 아미노
HESlO
/0.7의 합성
옥소-HES 10/0.7(6.02 g, MW = 14.7 kDa, DS = 0.76, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)을 진공, 80℃에서 16.5 h 동안 가열시키고, 건조 디메틸 설폭사이드(25 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 중의 아르곤 하에 용해시키고 1,4-디아미노부탄(5.1 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 첨가하였다. 17 h 동안 40℃에서 교반한 후 반 응 혼합물을 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(150 mL, v/v)에 첨가하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(40 mL, v/v)로 세정하고 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물(80 mL)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 42 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 67 %이었다.
2.2. 아미노HES로부터
알데히도HESlO
/0.7의 합성
4-포르밀벤조산(75 mg, Lancaster Synthesis, Frankfurt/ Main, D) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(115 mg, Aldrich, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 5 mL, 펩티드 합성 급, Biosolve, Valkenswaard, NL)에 용해시키고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(102 ㎕, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)를 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 배양한 후 아미노HES 10/0.7(0.5 g, MW = 14.7 kDa, DS = 0.76)을 첨가하였다. 하룻밤 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물을 2-프로판올(30 mL, Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)에 첨가하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, 2-프로판올(30 mL)로 세정하고 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물(10 mL, Milli-Q)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 44 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 86 %이었다.
3.
알데히도HES50
/0.7의 합성
3.1. 산화된 HES로부터 아미노
HES50
/0.7의 합성
옥소-HES50/0.7(6.09 g, MW = 56.7 kDa, DS = 0.76, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)을 진공, 80℃에서 16.5 h 동안 가열시키고, 건조 디메틸 설폭사이드(32 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 중의 아르곤 하에 용해시키고 1,4-디아미노부탄(1.2 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 첨가하였다. 17 h 동안 40℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(150 mL, v/v)에 첨가하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(40 mL, v/v)로 세정하고 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물(80 mL)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 42 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 82 %이었다.
3.2. 아미노HES로부터
알데히도HES50
/0.7의 합성
4-포르밀벤조산(124 mg, Lancaster Synthesis, Frankfurt/ Main, D) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(174 mg, Aldrich, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 38 mL, 펩티드 합성 급, Biosolve, Valkenswaard, NL)에 용해시키고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(155 ㎕, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)를 첨가하였다. 30분 동안 상온에서 배양한 후 아미노HES50/0.7(3.80 g, MW = 56.7 kDa, DS = 0.76)을 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 동안 교반한 후 반응 혼합물을 2-프로판올(160 mL, Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)에 첨가하고 -20℃에서 1 h 동안 배양하였다. 침전된 산물을 4℃에서 원심분리하여 회수하고, DMF에 용해시키고, 상술한 바와 같이 2-프로판올로 침전시키고 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 3.5 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 24 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 산물을 물(20 mL)에 용해시키고, 아세톤과 에탄올의 아이스-냉각 1:1 혼합물(150 mL, v/v)로 침전시키고, -20℃에서 1 h 동안 배양하고 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물(29 mL)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 10 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 24 h 동안 투석하고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 77 %이었다.
4. H-
Cys
(H)-HES 10/0.4와 산화된 EPO의
티아졸리딘
형성
4.1. H-
Cys
(
StBu
)-
HES10
/0.4의
탈보호
실시예 1에서 수득한 H-Cys(StBu)-HES10/0.4(10 mg)를 아세트산 나트륨 버퍼(1 mL, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA)에 용해시키고 트리스-(2-카복시에틸)-포스핀 하이드로클로라이드(2.8 mg, TCEP, Acros Organics, Geel, B)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 배양하고 여과작용에 의해 과량의 TCEP를 제거하였다:
반응 혼합물을 버퍼(인산 나트륨 버퍼, 0.1 M, pH 8.0, 1 mM EDTA)로 희석하여 0.5 mL로 만들고 Vivaspin 500 농축기(Viva Science, 5 kDa MWCO, Hannover, Germany)에서 10분 동안 13000 x g으로 20℃에서 원심분리하였다. 버퍼로 나머지 용액의 희석에 의한 세정 과정을 3회 반복하여 0.5 mL로 만들고 상술한 바와 같이 35분 동안 원심분리하였다. H-Cys(H)-HES10/0.4 용액을 같은 반응 버퍼로 희석하여 150 ㎕로 만들고, 최종의 계산된 농도 66.6 ㎍/mL을 수득하였다.
4.2. 산화된 EPO에 대한
컨쥬게이션
산화된 EPO를 제조하기 위하여, 0℃에서 유지된 EPO의 2.0 mg/mL 용액[인간 EPO 아미노산 서열 및 상업적으로 이용가능한 에포이에틴 알파: 에리포, ORTHO BIOTECH, Jansen-Cilag 또는 에포이에틴 베타: NeoRecormon, Roche; (EP 0 148 605, EP 0 205 564, EP 0 411 678 참조)과 비슷하거나 기본적으로 같은 성질을 갖는 재조합적으로 생산된 EPO] 총 20 mL에 10 mM 나트륨 과요오드산의 아이스-냉각 2.2 mL을 첨가하여 최종 농도 1 mM의 나트륨 과요오드산을 수득하였다. 혼합물을 어두운 곳에서, 아이스-배스에서 1 시간 동안 0℃에서 배양하고 반응을 40 ㎕의 글리세롤을 첨가하여 종결시키고 5분 더 배양하였다. 혼합물의 버퍼를 pH 5.5의 아세트산 나트륨 버퍼로 전환하였다.
수득된 산화된 EPO(14.9 ㎕, 1.34 mg/mL, 아세트산 나트륨 버퍼 pH 5.5)에 4.1에서 수득된 H-Cys(H)-HES10/0.4 용액(5 ㎕)을 첨가하였다. 상온에서 21 h 동안 배양한 후, 반응 혼합물을 SDS 겔 전기영동으로 분석하였다. SDS 겔 전기영동에 XCell Sure Lock Mini Cell(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D) 및 Consort E 143 파워서플라이(CONSORTnv, Turnhout, B)를 사용하였다. 제조자의 지시에 따라 환원 조건에서 MOPS 러닝 버퍼와 함께 10 % 비스/트리스 겔(둘 모두 Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D)을 사용하였다.
5. H-
Cys
(H)-펩티드-
NH2
와
알데히도
HES의
티아졸리딘
형성
그의 N-말단에서 자유 시스테인 잔기를 포함하는 펩티드 용액(DMF 중의 2 ㎕, 15 ㎍, 3147 g/mol, 7.5 mg/mL, H-CLPSLEGNMQQPSEFHCMMNWSSHIAAC-NH2를 표준 Fmoc 고체 상 합성 및 HPLC의 정제로 수득함)을 반응 버퍼(표 1 참조, 초음파 배스에서 15분 동안 탈가스화시킴) 중의 알데히도HES(표 1 참조)의 용액 20 ㎕에 첨가하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 배양하였다. SDS 겔 전기영동에 의한 분석을 위하여, XCell Sure Lock Mini Cell(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D) 및 Consort E 143 파워서플라이(CONSORTnv, Turnhout, B)를 사용하였다. 제조자의 지시에 따라 환원 조건에서 MES 러닝 버퍼와 함께 12 % 비스/트리스 겔(둘 모두 Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D)을 사용하였다.
알데히도 HES | 알데히도 HES의 농도 | 반응 버퍼 |
2에서 수득한 알데히도HES10/0.7 | 119 ㎎/㎖ | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
3에서 수득한 알데히도HES50/0.7 | 595 ㎎/㎖ | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
2에서 수득한 알데히도HES10/0.7 | 119 ㎎/㎖ | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 1 mM EDTA |
3에서 수득한 알데히도HES50/0.7 | 595 ㎎/㎖ | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 1 mM EDTA |
6. 결과
실험의 결과는 도에서 볼 수 있다.
두개의 상이한 방법을 상술한 실시예에서 나타낸 바와 같이 수행하였다. 하나의 경우에(4. 참조), 카보닐 그룹을 과요오드산염 산화에 의한 EPO의 글리칸으로 도입시키고 HES를 포함하는 알파-SH-베타 아미노 그룹에 대하여 컨쥬게이트하였다. 이 HES 10/0.4 유도체를 환원 말단에서 산화된 HES로부터 두개의 단계에서 합성하였다. 산화된 HES를 공지된 절차로 아미노HES(1.1. 참조)로 전환시키고 보호된 시스테인(Fmoc-Cys(StBu)-OH)(1.2. 참조)으로 아실화하고 탈보호(1.3. 참조)시켰다. 다른 경로(5. 참조)는 알데히도HES10/0.7 및 알데히도HES50/0.7(2.2. 및 3.2. 참조)를 사용하였고, 4-포르밀벤조산 및 펩티드를 갖는 공지된 아미노HES(2.1. 및 3.1. 참조)의 아실화로 합성되었고, 그의 N-말단에서 탈보호된 시스테인을 포함한다. 거의 완전한 전환이 두개의 방법에 의해 수득되었다(도 1 및 도 2 참조). Cys-펩티드에 대한 알데히도HES의 컨쥬게이션이 pH 4.6 및 pH 8.0(도 2의 레인 A 및 D 또는 레인 B 및 E 참조)에서 동등하게 잘 수행되었다. 이들 반응 조건에서 HES10/0.7 또는 HES50/0.7을 갖는 펩티드의 반응은 실패하였다. 변형된 반응 조건 하에서, 성공이 예상될 수 있다.
본 발명의 방법은 발현을 통하여 수득가능한 N-말단 시스테인 잔기를 갖는 변형체인 단백질에 대하여 이점을 갖는 한편, 화학선택적인 컨쥬게이션을 또한 허락하는 단백질의 다른 변형은 이 경로를 통하여 이용가능하지 않을 수 있다. 그 외에 단백질의 N-말단 잔기를 통한 하이드록시알킬 전분, 특히 하이드록시에틸 전분과의 선택적인 반응이 가능한 것으로 예상된다. 본 발명의 방법의 또다른 이점은 알데하이드, 케토 또는 헤미아세탈 그룹과 알파-SH-베타 아미노 그룹의 선택적 반응이다. 그러므로, 예를 들어, 단백질 또는 펩티드의 측쇄 작용기의 무반응이 예상된다.
7. H-
Cys
(H)-
HES50
/0.7의 합성
7.1 산화된 HES로부터 아미노
HES50
/0.7의 합성
옥소-HES50/0.7(10.1 g, MW = 44.2 kDa, DS = 0.7, Lot 502, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)을 진공, 80℃에서 72 h 동안 가열시키고, 건조 디메틸 설폭사이드(32 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 중의 아르곤 하에 용해시키고 1,4-디아미노부탄(2.3 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 첨가하였다. 19.5 h 동안 45℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)과 에탄올(DAB, Sonnenberg, Braunschweig, D)의 1:1 혼합물(400 mL, v/v)에 적가하였다. 침전된 산물을 원심분리하여 회수하였다. 크루드 산물을 물(100 mL, Milli- Q)에 용해시키고, 20 mM 아세트산에 대하여 24 h 동안 투석시키고(SnakeSkin dialysis tubing, 10 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D) 물에 대하여 3.5 h 동안 투석하였다. 동결건조한 후 분리된 산물의 수득율은 84 %이었다.
7.2 아미노
HES50
/0.7로부터
Fmoc
-
Cys
(
StBu
)-
HES50
/0.7의 합성
Fmoc-Cys(S-tBu)-OH(293.1 mg, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(155.9 mg, Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, D)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL 펩티드 합성 급, Biosolve, Valkenswaard, NL)에 용해시키고 N,N'-디이소프로필카보디이미드(138 ㎕, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)를 첨가하였다. 30분 동안 21℃에서 배양한 후, 7.1에서 기재한 바와 같이 수득된, 아미노HES50/0.7(3.00 g)을 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 동안 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)과 에탄올(DAB, Sonnenberg, Braunschweig, D)의 1:1 혼합물(230 mL, v/v)에 첨가하였다. 침전된 산물을 원심분리하여 회수하고, DMF(30 mL)에 용해하고 상술한 바와 같이 다시 침전시켰다. 원심분리 후, 크루드 산물을 물(30 mL, Milli-Q)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 10 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 28 h 동안 투석시키고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 98 %이었다.
7.3
Fmoc
-
Cys
(
StBu
)-
HES50
/0.7로부터 H-
Cys
(
StBu
)-
HES50
/0.7의 합성
7.2에서 기재한 바와 같이 수득된, Fmoc-Cys(StBu)HES50/0.7(2.62 g)을 DMF(20 mL)에 용해시키고 피페리딘(5 mL, Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)을 첨가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 아세톤과 에탄올의 1:1 혼합물(190 mL, v/v)에 첨가하였다. 침전된 산물을 원심분리하여 회수하고, DMF(25 mL)에 용해시키고 상술한 바와 같이 다시 침전시켰다. 원심분리 후, 크루드 산물을 물(25 mL, Milli-Q)에 용해시키고, Milli-Q 수(SnakeSkin dialysis tubing, 10 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)에 대하여 45 h 동안 투석시키고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 83 %이었다.
7.4 H-
Cys
(
StBu
)-
HES50
/0.7로부터 H-
Cys
(H)-
HES50
/0.7의 합성
7.3에서 기재한 바와 같이 수득된, H-Cys(S-tBu)HES50/0.7(0.50 g)을 50 mM 트리스-(2-카복시에틸)-포스핀 하이드로클로라이드 용액(0.1 M 아세트산 나트륨 버퍼 pH 5.0 중의 5 mL, TCEP, Acros Organics, Geel, B)에 용해시켰다. 1 h 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물을 5 mM 수용성 EDTA(Milli-Q 수 중의 Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)에 대하여 22 h 동안 투석(SnakeSkin dialysis tubing, 10 kDa MWCO, Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)시키고 물(Milli-Q)에 대하여 1 h 동안 투석시키고 동결건조하였다. 분리된 산물의 수득율은 97 %이었다.
8. DNA에 대한
컨쥬게이션
8.1
포르밀인돌
-변형 DNA의
하이브리드
5'-포르밀인돌-변형 DNA(포르밀인돌 변형, 즉 3-포르밀인돌-변형을 A. Okamoto et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4581-4583에 따라 도입하였다; 수 중의 200 ㎕, atdbio, Southampton, UK, lot A0795, M = 9361 g/mol, c = 37.8 μM, 서열: XTACTCACCCTGCGAATTCAACTGCTGCCTC) 및 변형되지 않은 상보 가닥(수 중의 199 ㎕, atdbio, Southampton, UK, lot A0794, M = 9376 g/mol, c = 38.2 μM, 서열: GAGGCAGCATTGAATTCGCAGGGTGAGTA)을 제조자에 의해 제공된 농도를 기초로 한 1:1 몰비에서 하이브리드시켰다. 용액을 혼합하고 5분 동안 95℃에서 배양하고, 최종의 계산된 농도 0.356 mg/mL의 이중 가닥 DNA를 생산하였다. 157 ㎕(55.9 ㎍)를 하룻밤 동안 동결건조시키고 물(27.9, Milli-Q)에 용해시켜 최종의 계산된 농도 2 mg/mL을 산출하였다. 농도는 계산한 것이고 실험적으로 체크한 것은 아니다.
8.2 5'-아미노-
C6
-변형 DNA의
하이브리드
5'-아미노-C6-변형 DNA(59.1 nmol, biomers.net GmbH, UIm, D, lot 00033426_1 DNA, M = 9218 g/mol, 59.1 nmol, 서열: TACTCACCCTGCGAATTCAACTGCTGCCTC)를 물(100 ㎕; Milli-Q)에 용해시켰다. 이것(38.78 ㎕, 595 μM)을 제조자에 의해 제공된 농도를 기초로 하여 변형되지 않은 상보 가닥(수 중의 600 ㎕, atdbio, Southampton, UK, lot A0794, M = 9376 g/mol, c = 38.2 μM, 서열: GAGGCAGCATTGAATTCGCAGGGTGAGTA)에 대한 1:1 몰비에서 하이브리드시켰다. 용액을 혼합하고 5분 동안 95℃에서 배양하여, 최종의 계산된 농도 0.667 mg/mL의 이중 가닥 DNA를 수득하였다. 농도는 계산한 것이고 실험적으로 체크한 것은 아니다.
8.3 5'-아미노-
C6
-변형 DNA로부터
FBA
-변형 DNA의 형성
숙신이미딜 4-포르밀벤조에이트(DMF 중의 50 ㎕, 4 mg/mL, Novabiochem, Merck KGaA, Darmstadt, D)를 8.2에서 기재한 바와 같이, 수득된 이중 가닥 5'-아미노-C6-변형 DNA(수 중의 500 ㎕, 0.667 mg/mL)에 첨가하고 선명한 용액을 21℃에서 5 h 동안 배양하였다. 반응 혼합물을 Vivaspin 500 농축기(Viva Science, 5 kDa MWCO, Hannover, Germany)에서 15분 동안 13000 x g으로 21℃에서 원심분리하였다. 버퍼로 나머지 용액의 희석에 의한 세정 과정을 3회 반복하여 0.5 mL로 만들고 상술한 바와 같이 12분 동안 원심분리하였다. DNA 용액을 물로 희석하여 167 ㎕로 만들고, 최종의 계산된 농도 2 mg/mL을 수득하였다. 농도는 계산한 것이고 실험적으로 체크한 것은 아니다.
8.4 H-
Cys
(H)-
HES50
/0.7과
포르밀인돌
-변형 DNA의
티아졸리딘
형성
반응 버퍼(하기 표 2 참조) 중의 HES50/0.7-유도체 용액(4 ㎕, 147.5 mg/mL, 표 1 참조)을 8.1.에 기재한 바와 같이 수득한 포르밀인돌-변형 DNA(1.4 ㎕, 2 mg/mL)의 수용액에 첨가하였다. 21℃에서 14 h 동안 배양한 후, 반응 혼합물을 아가로오스 겔 전기영동으로 분석하였다. 아가겔 표준 시스템 및 Minicell Power Pack P20 파워서플라이(둘 모두 Biometra GmbH, Gottingen, D)를 사용하였다. 2 % 아가로오스 NEEO Ultra-Qualitat(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)를 0.5 x TBE 러닝 버퍼와 함께 55 V에서 1 h 동안 사용하였다. Gel Doc 2000 겔 다큐멘테이션시스템을 소프트웨어 Quality One V4.0.3(둘 모두 BIO-RAD Laboratories, Munchen, D)과 함께 사용하였다. 실험의 결과는 도 2에서 볼 수 있다.
HES50 /0.7-유도체 | 반응 버퍼 |
7.4.에서 수득한 H-Cys(H)-HES50/0.7 | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
옥소-HES50/0.7(Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D) | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
7.4.에서 수득한 H-Cys(H)-HES50/0.7 | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 5 mM EDTA |
옥소-HES50/0.7(Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D) | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 5 mM EDTA |
8.5 H-
Cys
(H)-
HES50
/0.7과
FBA
-변형 DNA의의
티아졸리딘
형성
반응 버퍼(하기 표 3 참조) 중의 HES50/0.7-유도체 용액(4 ㎕, 147.5 mg/mL, 하기 표 3 참조)을 8.3.에서 기재한 바와 같이 수득한 FBA-변형 DNA(1.5 ㎕, 2 mg/mL)의 수용액에 첨가하였다. 21℃에서 14 h 동안 배양한 후, 반응 혼합물을 8.4.에서 기재한 바와 같이 아가로오스 겔 전기영동으로 분석하였다. 실험의 결과는 도 3에서 볼 수 있다.
HES50 /0.7-유도체 | 반응 버퍼 |
7.4.에서 수득한 H-Cys(H)-HES50/0.7 | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
옥소-HES50/0.7(Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D) | 아세트산나트륨, 0.1 M, pH 4.6, 10 mM EDTA |
7.4.에서 수득한 H-Cys(H)-HES50/0.7 | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 5 mM EDTA |
옥소-HES50/0.7(Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D) | 인산나트륨, 0.1 M, pH 8.0, 5 mM EDTA |
9.
소유기분자(small organic molecule)에
대한
컨쥬게이션
[여기에서: 항생물질(
다우노루비신
) 및 세포증식억제제(타일로신)]
티아졸리딘
형성에 의한 소유기분자에 대한
컨쥬게이션
7.4에서 기재한 바와 같이 수득된, H-Cys(H)-HES50/0.7(11.0 mg)을 DMF(하기 표 4 참조) 중의 소유기분자 용액(44 ㎕, [A] mg/mL의 농도, 13.4 equiv., 하기 표 4 참조)에 용해시키고, 하룻밤 동안 21℃에서 배양하고 반응 혼합물 40 ㎕를 HPLC로 분석하였다. 실험의 결과는 도 4 내지 도 9에서 볼 수 있다.
다우노루비신(Fluka, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, D) 및 타일로신 타르트레이트(둘 모두 BioChemika grade, Fluka, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, D)를 소유기분자로서 사용하였다. HPLC 분석을 위하여 ReproSil-PUR Basic C18 컬럼 150 x 4.6 mm i. d.(Order # R15.B9.S1546, Dr. Maisch GmbH, Ammerbuch, D) 및 Akta Basic 크로마토그래피 시스템(Pump P900 Ser. # 01 118816, UV-detector UV900 Ser. # 01120613, pH/전도도-검출기 pH/C900 Ser.# 01120665, 분취기 Frac900 Ser. # 01120011 및 소프트웨어 Unidorn 5.0 Ser. # 01119821, 모두 Amersham Biosciences, Freiburg, D)를 사용하였다.
하기 방법을 모든 분석에 적용하였다:
- 버퍼 A: 0.1 TFA(Rotisolv LC-MS Garde, Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)를 갖는 물.
- 버퍼 B: 0.1 TFA를 갖는 15 % 물과 0.1% TFA를 갖는 85 % 아세토니트릴의 혼합물(둘 모두 Rotisolv LC-MS 급, Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D).
- 기울기: 2 컬럼 용적(CV)에서 0 % 버퍼 B; 15 CV에서 선형 기울기 0 - 50 % 버퍼 B, 7 CV에서 선형 기울기 50 - 100 % 버퍼 B, 7 CV에 대한 100 % 버퍼 B, 5 CV에 대한 0% 버퍼 B.
- 220 및 290 nm에서 UV-검출.
- 유량율: 2 ㎖/분.
소유기분자 | 농도 [A]/(㎎/㎖) |
다우노루비신 | 43.0 |
타일로신 | 80.7 |
10. H-
Cys
-펩티드와 천연 HES의
티아졸리딘
형성
그의 N-말단에서 유리 시스테인 잔기를 포함하는 펩티드 용액(DMF 중의 1 ㎕, 20 ㎍, 2528 g/mol, 20 mg/mL, 서열 H-Cys-Asn-Thr-Arg-Lys-Arg-Ile-Arg-Ile-Gln-Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile-Gly-Lys-OH, SC623, NeoMPS S.A., Strasbourg, F)을 9 ㎕의 HES10/0.7 용액([Reaction 버퍼] 중의 408 mg/mL(하기 표 5 참조), MW = 9.2 kDa, DS = 0.7, Lot 437, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)에 첨가하고, 트리톤-X1OO 용액(1 ㎕, 수 중 10%)을 선택된 반응(하기 표 5 참조)에 첨가하고 혼합물을 [B]℃(하기 표 5 참조)에서 하룻밤 동안 배양하였다. SDS 겔 전기영동에 의한 분석을 위하여, XCell Sure Lock Mini Cell(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D) 및 Consort E 143 파워서플라이(CONSORTnv, Turnhout, B)를 사용하였다. 제조자의 지시에 따라 환원 조건에서 MOPS 러닝 버퍼와 함께 12 % 비스/트리스 겔(둘 모두 Invitrogen GmbH, Karlsruhe, D)을 사용하였다. 실험의 결과는 도 10에서 볼 수 있다.
*HES 없음
11. 상술한 아이템 8 내지 10에 따른 실험 결과
11.1
티아졸리딘
형성에 의한 DNA에 대한
컨쥬게이션
(상술한 아이템 8)
티아졸리딘 형성에 의한 DNA에 대한 컨쥬게이션을 두개의 상이한 알데하이드-변형 DNA로 수행하였다(상술한 아이템 8 참조). 필요한 DNA-알데하이드는 포르밀인돌-변형 DNA(상술한 아이템 8.1 참조)의 경우에는 상업적으로 이용가능하거나 상업적으로 이용가능한 5'-아미노-DNA 및 숙신이미딜 4-포르밀벤조에이트(상술한 아이템 8.3 참조)로부터 제조할 수 있다. HES(H-Cys(H)-HES50/0.7)를 포함하는 알파-SH-베타 아미노 그룹은 TCEP의 환원에 의해 H-Cys(StBu)-HES50/0.7로부터 제조되고 침전에 의해 정제되고 투석되었다(상술한 아이템 7.4 참조). H-Cys(StBu)-HES50/0.7을 H-Cys(StBu)-HES 10/0.4에 대한 유사체로 제조하였다(상술한 아이템 4.1 참조). 두개의 알데하이드-변형 DNA에 대한 컨쥬게이션의 결과를 도 3에 나타내었다. 성공적인 컨쥬게이션은 더 높은 분자량에서 새로운 밴드의 출현으로 알 수 있다. 증가된 밴드의 폭은 컨쥬게이트의 HES 부분의 분자량 분포에 기인한다. 컨쥬게이션은 pH 4.6(레인 A) 또는 pH 8.0(레인 C)에서 달성되었다. H-Cys(H)-HES50/0.7(레인 B 및 D)에 대한 출발 물질, 옥소HES50/0.7을 갖는 컨쥬게이션은 관찰되지 않았다.
11.2 소유기분자에 대한
컨쥬게이션
(상술한 아이템 9)
티아졸리딘 형성에 의한 작은 유기 화합물에 대한 컨쥬게이션은 세포 증식 억제제(다우노루비신, 하기의 도 4 참조) 및 항생물질(타일로신, 하기 도 7 참조)에 대하여 수행하였다. HES 출발 물질(컨쥬게이션 반응에서 같은 농도로서)을 포함하는 알파-SH-베타 아미노 그룹은 약 10분의 지연 시간을 갖는 넓은 밴드로서 나타났다(하기 도 6, 9 참조). 이의 증가된 피크 넓이는 HES의 분자량 분포에 기인하였다. 소유기화합물(컨쥬게이션 반응에서 같은 농도로서)의 HPLC 분석은 도 5 및 8에 나타내었다. 성공적인 컨쥬게이션은 HES 출발 물질 피크 및 소유기화합물 피크 사이의 지연 시간에서 새로운 밴드 피크의 출현으로 알 수 있다(도 4 및 7). 또한, 넓은 피크 형태는 컨쥬게이트의 HES 부분의 분자량 분포를 반영하였다.
11.3 천연 HES를 사용하는
컨쥬게이션
(상술한 아이템 10)
티아졸리딘 형성에 의한 천연 HES에 대한 컨쥬게이션은 21℃ - 50℃의 온도 범위에서 용매로서 DMF(도 10의 레인 A, B 및 E)에서 또는 50℃의 pH 4.6 수용성 버퍼(도 10의 레인 D)에서 이의 N-말단에서 유리 시스테인 잔기를 포함하는 펩티드에 대하여 수행하였다(상술한 아이템 10 참조). 컨쥬게이션은 또한 50℃의 세정제 트리톤 X-100의 존재 하에서 관찰되었다(도 10의 레인 F 및 G). 성공적인 컨쥬게이션은 더 높은 분자량에서 새로운 밴드의 출현으로 알 수 있다. 증가된 밴드의 폭은 컨쥬게이트의 HES 부분의 분자량 분포에 기인하였다.
따라서, Cys-펩티드와 천연 HES의 컨쥬게이션은 상술한 아이템 6 존재 하에 지적된 바와 같은, 다양하게 상이한 조건하에서 조차 일반적으로 가능할 수 있다.
Claims (60)
- (A) 하이드록시알킬 전분의 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹, 또는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 포함하는 이의 유도체를 활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;활성 물질의 알파-SH-베타 아미노 그룹또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 이의 유도체와 반응시켜, 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조시키거나;(B) 활성 물질의 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹 또는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 포함하는 이의 유도체를 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹과 반응시켜, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹과 반응시켜, 화학식 (I')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하거나;알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체의 알파-SH-베타 아미노 그룹과 반응시켜, 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하는 것을 포함하는, 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 제조하는 방법:상기 식에서,R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이다.
- 제 1항에 있어서, 하이드록시알킬 전분은 하기 구조 (Ⅱ)를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:상기 식에서,R', R'' 및 R'''는 독립적으로 수소, 선형 또는 측쇄 하이드록시알킬 그룹 또는 하기 그룹이고:상기 식에서,R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며,m은 2 내지 4이고, m 그룹 CR1R2에서 잔기 R1 및 R2는 같거나 상이할 수 있으고;n은 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 4이며;o는 0 내지 20, 바람직하게는 2-4이고, n = 0일 경우, o는 0이 아니며, 그룹 CR3R4에서 잔기 R3 및 R4는 같거나 상이할 수 있다.
- 제 2항에 있어서, R', R'' 및 R'''는 독립적으로 수소 또는 2-하이드록시에틸 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시알킬 전분은 하이드록시에틸 전분인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 하이드록시에틸 전분은 1 내지 300 kD, 더욱 바람직하게는 2 내지 200 kD, 더욱 바람직하게는 10 내지 150 KD 또는 4 내지 130 kD, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 kD의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 하이드록시에틸 전분은 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.1 내지 2, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.9 또는 0.4 내지 2, 바람직하게는 0.4 내지 1.3의 몰 치환도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시에틸 전분은 하이드록시에틸 그룹에 대하여 2 내지 20의 범위에서 바람직한 C2 : C6의 치환 비를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 단백질, 펩티드, 저분자 약물, 활성 약제, 당단백질 및 올리고뉴클레오티드, 이를 테면 DNA, RNA, PNA 또는 이의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 활성 물질은 알파-SH-베타 아미노 그룹, 바람직하게는 시스테인 그룹, 특히 N-말단 시스테인을 포함하는 단백질, 펩티드 및 PNA로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 단백질은 EPO, G-CSF, IFN 알파, IFN 베타, AT III, IL-2, IL-3, 미오글로빈, SOD, BSA, rhEPO, rhG-CSF, rhIFN 알파, rhIFN 베타, rhAT III, rhIL-2, rhIL-3, A1AT, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, tPA 및 APC로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 활성 물질은 알데하이드, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 포함하는 단백질, 당단백질 또는 펩티드, 바람직하게는 글리칸 측쇄 또는 합성 펩티드에서 알데하이드를 포함하는 당단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시알킬 전분 또는 이 의 유도체는 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 15, 특히 1개의 알데하이드 그룹(들), 케토 그룹(들) 및/또는 헤미아세탈 그룹(들)을 포함하거나 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 15, 특히 1개의 알파-SH-베타 아미노 그룹(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 8, 특히 1개의 알데하이드 그룹(들), 케토 그룹(들) 및/또는 헤미아세탈 그룹(들)을 포함하거나 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 8, 특히 1개의 알파-SH-베타 아미노 그룹(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, (A)에서, 하이드록시알킬 전분의 헤미아세탈 그룹은 그의 비산화 형태에서 하이드록시알킬 전분의 환원 말단의 헤미아세탈 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분 유도체는(a)(1) 개환 산화 반응에 의해 하이드록시알킬 전분에 적어도 하나의 알데하이드 그룹을 도입하거나,(a)(2) 하이드록시알킬 전분을 적어도 하나의 적어도 이작용성 화합물과 반 응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되며,상기 적어도 이작용성 화합물은 2개의 작용기 M1 및 Q를 포함하고, 이 중 한 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분과 반응하며,한 작용기 Q는(i) 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹이거나;(ii) 화학적으로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 작용기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(1)에서, 하이드록시알킬 전분은 과요오드산염을 이용하는 개환 산화 반응을 통해 적어도 하나의 알데하이드 그룹을 갖는 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)에서, 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분 또는 하이드록시알킬 전분의 산화되거나 비산화 환원 말단 상에서 OH-그룹과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)에서, 작용기 M1은 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹이고 작용기 Q는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, M1 및 Q를 포함하는 이작용성 화합물은 포르밀벤조산, 4-포르밀벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르, 4-포르밀벤조산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 및 4-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)부티르산으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 알파-케토 카복시산, 뉴라미닉산 또는 이의 유도체 및 인산피리독살로 구성된 그룹으로부터 선택된 생체적합성 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(ii)에서, 적어도 이작용성 화합물은 아미노 그룹 M1 및 아미노 그룹 Q를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 적어도 이작용성 화합물은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 디아미노알칸이고, 바람직하게는 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 및 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15-디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이거나 하기 화학식을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:상기 식에서,R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며,p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1'및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며;q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 10이고;r은 0 내지 20, 바람직하게는 2-4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있다.
- 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 하이드록시알킬 전분을 2개의 아미노 그룹 M1 및 Q를 포함하는 적어도 이작용성 화합물과 반응시켜 생성된 하이드록시알킬 전분 유도체를 아미노 그룹 Q에서 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈을 포함하는 부가적인 이작용성 화합물과 반응시켜, 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹을 갖는 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하는 것을 부가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 부가적인 이작용성 화합물은 포르밀벤조산, 4-포르밀벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르, 4-포르밀벤조산 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 4-(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)부티르산 및 4-포르밀벤조산 무수물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시알킬 전분은 그의 임의로 산화된 환원 말단을 통해 작용기 M1과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항에 있어서, 제공된 반응을 위하여 사용된 하이드록시알킬 전분 분자의 50 % 이상, 바람직하게는 적어도 55 %, 더욱 바람직하게는 적어도 60 %, 더욱 바람직하게는 적어도 65 %, 더욱 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 75 %, 더욱 바람직하게는 적어도 80 %, 더욱 바람직하게는 적어도 85 %, 더욱 바람직하게는 적어도 90 % 및 더더욱 바람직하게는 적어도 95 %, 이를 테면, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %가 통계적으로 하이드록시알킬 전분 분자 당 적어도 하나의 임의로 산화된 환원 말단을 통하여 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(i)에서, 작용기 M1은 카복시 그룹, 반응성 카복시 그룹, 카복시산 무수물, 카복시산 할로겐화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름산 에스테르 및 에폭사이드 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 작용기 Q는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 26항에 있어서, 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분 상에서 OH-그룹과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(i)에서, 작용기 M1은 아미노 그룹 및 알파-SH-베타 아미노 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 작용기 Q는 알파-SH-베타 아미노 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 작용기 M1은 하이드록시알킬 전분의 임의로 산화된 환원 말단과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 29항에 있어서, 제공된 반응을 위하여 사용된 하이드록시알킬 전분 분자의 50 % 이상, 바람직하게는 적어도 55 %, 더욱 바람직하게는 적어도 60 %, 더욱 바람직하게는 적어도 65 %, 더욱 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 75 %, 더욱 바람직하게는 적어도 80 %, 더욱 바람직하게는 적어도 85 %, 더욱 바람직하게는 적어도 90 % 및 더더욱 바람직하게는 적어도 95 %, 이를 테면, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 %가 통계적으로 하이드록시알킬 전분 분자 당 적어도 하 나의 임의로 산화된 환원 말단을 통하여 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(i)에서, 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분은 하이드록시알킬 전분을 임의로 산화된 환원 말단에서 작용기 M1 및 알파-SH-베타-아미노 그룹인 작용기 Q를 포함하는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31항에 있어서, M1 및 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물은 1,3-디아미노-2-티오 프로판 또는 2,3-디아미노-1-티오 프로판인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(ii)에서, 적어도 이작용성 화합물은 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹인 M1 및 보호된 알파-SH-베타 아미노 그룹인 Q를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 적어도 이작용성 화합물은 D-, L-PG1-Cys(PG2)-OH 또는 이의 라세미 화합물 및 이들의 활성 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 PG1은 아미노 그룹에 대한 적절한 보호기일 수 있으며, 바람직하게는 t-부틸 옥시카보닐(Boc) 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, PG2는 티올 그룹에 대한 적절한 보호기일 수 있으며, 바람직하게는 트리틸(Trt), p-메톡시트리틸(Mmt) S-t-부틸티오(S-t-Bu) 및 아세트아미도메틸(Acm)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, (a)(2)(ii)에서, 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 하이드록시알킬 전분은 하이드록시알킬 전분을 이의 환원 말단에서 임의로 산화시키고, 산화 또는 비산화 환원 말단을 M1 이외에 추가의 작용기 Q를 포함하는 화합물의 작용기 M1과 반응시켜 제1의 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하고, 제1의 하이드록시알킬 전분 유도체의 작용기 Q를 V 이외에 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물의 작용기 V와 반응시켜 임의로 보호된 알파-SH-베타-아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체를 제공하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 35항에 있어서, M1 및 Q를 포함하는 화합물은 디아미노 화합물 또는 카보디이미다졸 또는 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 36항에 있어서, 적어도 이작용성 화합물은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 디아미노알칸, 바람직하게는 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프 로판 및 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산, 1,7-디아미노헵탄, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노노난, 1,10-디아미노데칸, 1,11-디아미노운데칸, 1,12-디아미노도데칸, 1,13-디아미노트리데칸, 1,14-디아미노테트라데칸, 1,15 -디아미노펜타데칸, 1,16-디아미노헥사데칸, 1,17-디아미노헵타데칸, 1,18-디아미노옥타데칸, 1,19-디아미노노나데칸 및 1,20-디아미노에이코산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이거나 하기 화학식을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:싱기 식에서,R1', R2', R3' 및 R4'는 독립적으로 수소 및 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 및 메틸 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며,p는 2 내지 4이고, p 그룹 CR1'R2'에서 잔기 R1'및 R2'는 같거나 상이할 수 있으며;q는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 10이고;r은 0 내지 20, 바람직하게는 2-4이며, q = 0일 경우, r은 0이 아니고, r 그룹 CR3'R4'에서 잔기 R3' 및 R4'는 같거나 상이할 수 있다.
- 제 35 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, V 및 임의로 보호된 알파-SH- 베타-아미노 그룹을 포함하는 화합물은 시스테인 또는 이의 유도체이고, V는 카복시 그룹 또는 반응성 카복시 그룹이고, 바람직하게는 반응성 에스테르 또는 카복시산 무수물이거나 V를 포함하는 화합물은 1,3-디아미노-2-티오 프로판 또는 2,3-디아미노-1-티오 프로판인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타-아미노 그룹을 포함하는 활성 물질, 바람직하게는 임의로 변형된 단백질, 펩티드, 합성 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드는(b)(1) 적어도 하나의 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 적어도 하나의 알파-SH-베타-아미노 그룹을 제조 중에 또는 화학적 변형에 의해 활성 물질에 도입하거나,(b)(2) 활성 물질을 적어도 이작용성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되며,상기 적어도 이작용성 화합물은 2개의 작용기 M2 및 Q를 포함하고, 이 중 한 작용기 M2는 활성 성분과 반응하며,한 작용기 Q는(i) 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타 아미노 그룹이거나;(ii) 화학적으로 변형되어 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또 는 알파-SH-베타 아미노 그룹을 제공하는 작용기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 39항에 있어서, (b)(1)에서, 활성 물질은 유기 합성에 의해, 바람직하게는 알데하이드 작용화, 케토 작용화, 헤미아세탈 작용화 또는 알파-SH-베타-아미노 작용화 단백질 또는 펩티드가 가능한 합성 레진을 이용하여 생산되는 단백질 또는 펩티드이거나, 알데하이드 작용화, 케토 작용화, 헤미아세탈 작용화 또는 알파-SH-베타-아미노 작용화 단백질 또는 펩티드를 유도하는 발현 벡터를 이용하여 생산되는 단백질 또는 펩티드이거나, 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타-아미노 그룹으로 치환된 단백질 또는 펩티드이거나 치환된 단백질 또는 펩티드의 백본이거나, 알데하이드 그룹, 케토 그룹, 헤미아세탈 그룹 또는 알파-SH-베타-아미노 그룹이 단백질 또는 펩티드의 백본에 직접 연결되거나 백본의 측쇄의 일부인 단백질 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 39항에 있어서, (b)(1)에서, 활성 물질은 단백질 또는 펩티드이고 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹은 폴리펩티드의 카보하이드레이트 일부에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항에 있어서, 카보하이드레이트 일부는 하이드록시알데하이드, 하이드록시케톤 및 이의 화학적 변형체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항에 있어서, 카보하이드레이트 일부는 자연적으로 발생하는 카보하이드레이트 일부의 유도체이고 글루코오스, 갈락토오스, 만노스 및 시알산으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 임의로 화학적 또는 효소적으로 산화되고, 바람직하게는 카보하이드레이트 측쇄의 산화된 갈락토오스 또는 산화된 시알산 잔기이며, 더욱 바람직하게는 카보하이드레이트 측쇄의 말단 갈락토오스 또는 시알산 잔기이고, 말단 카보하이드레이트 일부의 산화는 바람직하게는 효소적 또는 화학적으로 수행되고, 화학적 산화는 바람직하게는 과요오드산염을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항에 있어서, 카보하이드레이트 일부는 자연적으로 발생하는 카보하이드레이트 일부의 유도체이고 말단 갈락토오스이며, 화학적 또는 효소적으로 산화되고, 말단 갈락토오스 잔기는 말단 시알산의 절단 후에 임의로 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 39항에 있어서, (b)(2)(i)에서, 알파-SH-베타-아미노 그룹은 활성 물질, 바람직하게는 단백질 또는 펩티드의 시스테인 잔기, 바람직하게는 활성 물질의 N-말단 시스테인 잔기에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 N-말단 시스테인 잔기를 갖는 변형된 단백질 또는 펩티드이고, 이황화 결합 부분은 아닌 것을 특징 으로 하는 방법.
- 제 46항에 있어서, N-말단 시스테인 잔기를 포함하는 변형된 단백질 또는 펩티드는 자연적으로 발생하는 단백질 또는 펩티드의 변형체이거나,(1) 시스테인 잔기를 N-말단 아미노산에 첨가하고,(2) N-말단 아미노산을 시스테인으로 치환하거나,(3) N-말단 아미노산(들)을 말단 시스테인이 수득될 때까지 제거함으로써 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 (A) 또는 (B)는 용매의 존재 하에, 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃, 특히 20 내지 25 ℃의 온도, 3.5 내지 10, 바람직하게는 4 내지 8, 특히 4.8 내지 8.0의 pH에서 바람직하게는 0.1 내지 24 h, 특히 약 21 h의 반응 시간으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48항에 있어서, 용매는 물, 수용성 버퍼, DMF, DMSO, DMA 및 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48항 또는 제 49항에 있어서, 하이드록시알킬 전분 대 활성 물질의 분자 비는 약 1:1 내지 200:1, 바람직하게는 10:1 내지 100:1, 특히 40:1 내지 70:1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득가능한, 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트.
- 활성 물질과 하이드록시알킬 전분이 하기 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화학 잔기에 의해 공유결합되는 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트:상기 식에서,R1, R2, R2', R3, R3' 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 적절하게 치환된 선형, 사이클릭 및/또는 측쇄 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식 (IV), (IV') 또는 (IV")의 구조를 가지고:상기 식에서,HAS'는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹에 결합된 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체의 잔기이고, AS'는 알파-SH-베타-아미노 그룹, 또는 하기 화학식 (V), (V') 또는 (V'')의 구조에 결합된 활성 물질 또는 이의 유도체의 잔기이며:상기 식에서,HAS'는 알파-SH-베타-아미노 그룹에 결합된 하이드록시알킬 전분 또는 이의 유도체의 잔기이며, AS'는 알데하이드 그룹, 케토 그룹 또는 헤미아세탈 그룹에 결합된 활성 물질 또는 이의 유도체의 잔기이다.
- 제 52항에 있어서, 하기 화힉식인 것을 특징으로 하는 컨쥬게이트:상기 식에서,R', R" 및/또는 R'''는 화학식 II에서 정의된 바와 같고, HES의 적어도 하나의 글루코오스 단위에서, R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 독립적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:상기 식에서,n은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 20이며/이거나 R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 -(CH2CH2O)m-R#이며, 여기에서 m은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3이며, R#은 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 하기의 그룹으로부터 선택되는 알파-SH-베타 아미노 작용화 하이드록시알킬 전분 유도체:상기 식에서,R5는 상기 R1 내지 R4에 대하여 정의한 바와 같고,n은 정수이고, 바람직하게는 0 내지 20이며,R', R" 및/또는 R'''은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, HES의 적어도 하나 의 글루코오스 단위, R', R" 및/또는 R'"의 적어도 하나는 독립적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:상기 식에서,n은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 20이며/이거나 R', R" 및/또는 R'''의 적어도 하나는 -(CH2CH2O)m-R##이며, 여기에서 m은 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3이며, R##은 화학식 (VI'a), (VI'b) 및 (VI'c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 인체 또는 동물체의 치료를 위한 방법에 이용하기 위한, 제 51항 내지 제 54항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트.
- 치료제로서 제 51항 내지 제 54항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트.
- 제 51항 내지 제 54항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조 성물.
- 제 58항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제, 애주번트, 또는 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 51항 내지 제 54항 중 어느 한 항의 활성 물질과 하이드록시알킬 전분의 컨쥬게이트를 포함하는 조성물.
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Family Cites Families (96)
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US581476A (en) * | 1897-04-27 | Shaft for stamp-mills | ||
US3191291A (en) * | 1959-01-21 | 1965-06-29 | Continental Can Co | Art of producing very thin steel and like sheets in wide strips |
CH397115A (de) * | 1960-10-04 | 1965-08-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung wasserunlöslicher Farbstoffe |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4125492A (en) * | 1974-05-31 | 1978-11-14 | Pedro Cuatrecasas | Affinity chromatography of vibrio cholerae enterotoxin-ganglioside polysaccharide and the biological effects of ganglioside-containing soluble polymers |
US4001401A (en) * | 1975-02-02 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Blood substitute and blood plasma expander comprising polyhemoglobin |
US4001200A (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Novel polymerized, cross-linked, stromal-free hemoglobin |
US4053590A (en) * | 1975-02-27 | 1977-10-11 | Alza Corporation | Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin |
CA1055932A (en) * | 1975-10-22 | 1979-06-05 | Hematech Inc. | Blood substitute based on hemoglobin |
GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
FR2378094A2 (fr) * | 1977-01-24 | 1978-08-18 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux reactifs biologiques constitues par des supports solides sur lesquels sont couples des composes organiques comportant un residu glucidique |
US4454161A (en) * | 1981-02-07 | 1984-06-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith |
JPS57206622A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
EP0127839B1 (en) | 1983-05-27 | 1992-07-15 | THE TEXAS A&M UNIVERSITY SYSTEM | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US4703008A (en) * | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4952496A (en) | 1984-03-30 | 1990-08-28 | Associated Universities, Inc. | Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US5217998A (en) * | 1985-07-02 | 1993-06-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Composition for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
FR2600894B1 (fr) * | 1986-07-02 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
US5214132A (en) * | 1986-12-23 | 1993-05-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
US5362853A (en) * | 1986-12-23 | 1994-11-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
US4863984A (en) * | 1987-09-03 | 1989-09-05 | General Electric Company | Flame retardant extrudate of polypheylene ether blends, and method of making |
JP2594123B2 (ja) * | 1987-09-12 | 1997-03-26 | 株式会社林原生物化学研究所 | 減感作剤 |
US4904584A (en) * | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
US4847325A (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
FR2630329B1 (fr) * | 1988-04-20 | 1991-07-05 | Merieux Inst | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
US4900780A (en) * | 1988-05-25 | 1990-02-13 | Masonic Medical Research Laboratory | Acellular resuscitative fluid |
US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5420105A (en) * | 1988-09-23 | 1995-05-30 | Gustavson; Linda M. | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US5218092A (en) * | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
DE3836600A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Kohlensaeureester von polysacchariden und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE135370T1 (de) * | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US6261800B1 (en) * | 1989-05-05 | 2001-07-17 | Genentech, Inc. | Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor |
DE19975071I2 (de) * | 1989-06-16 | 2000-02-03 | Fresenius Ag | Hydroxyethylstaerke als Plasmaexpander Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als kolloidales Plasmaersatzmittel |
JP2896580B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1999-05-31 | チッソ株式会社 | アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法 |
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US5169784A (en) | 1990-09-17 | 1992-12-08 | The Texas A & M University System | Baculovirus dual promoter expression vector |
DK130991D0 (da) * | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Immunodex K S | Polymere konjugater |
US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
DE4130807A1 (de) * | 1991-09-17 | 1993-03-18 | Wolff Walsrode Ag | Verfahren zur herstellung von polysaccharidcarbonaten |
US6172208B1 (en) * | 1992-07-06 | 2001-01-09 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides modified with conjugate groups |
GB2270920B (en) * | 1992-09-25 | 1997-04-02 | Univ Keele | Alginate-bioactive agent conjugates |
EP0601417A3 (de) * | 1992-12-11 | 1998-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5589356A (en) * | 1993-06-21 | 1996-12-31 | Vanderbilt University | Litigation of sidechain unprotected peptides via a masked glycoaldehyde ester and O,N-acyl rearrangement |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5876980A (en) * | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
WO1996040662A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates |
US5736533A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-07 | Neose Technologies, Inc. | Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー, エル.ピー. | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
DE19628705A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
US5770645A (en) * | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5851984A (en) * | 1996-08-16 | 1998-12-22 | Genentech, Inc. | Method of enhancing proliferation or differentiation of hematopoietic stem cells using Wnt polypeptides |
US6011008A (en) * | 1997-01-08 | 2000-01-04 | Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conjugates of biologically active substances |
US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
US6299881B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
US5990237A (en) * | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
CA2299271C (en) * | 1997-08-07 | 2009-02-03 | University Of Utah | Prodrugs and conjugates of thiol- and selenol- containing compounds and methods of use thereof |
US5847110A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Method of reducing a schiff base |
US6875594B2 (en) * | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6596135B1 (en) * | 1998-03-05 | 2003-07-22 | Asahi Glass Company, Limited | Sputtering target, transparent conductive film, and method for producing the same |
CA2233725A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-09-30 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-hydroxyethyl starch complexes |
US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6555660B2 (en) * | 2000-01-10 | 2003-04-29 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF conjugates |
US6749865B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
US7118737B2 (en) * | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10129369C1 (de) * | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
US6908963B2 (en) | 2001-10-09 | 2005-06-21 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith |
US7179617B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Factor IX: remolding and glycoconjugation of Factor IX |
US7125843B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
DE50214456D1 (de) * | 2001-10-26 | 2010-07-08 | Noxxon Pharma Ag | Modifizierte l-nukleinsäure |
US6375846B1 (en) * | 2001-11-01 | 2002-04-23 | Harry Wellington Jarrett | Cyanogen bromide-activation of hydroxyls on silica for high pressure affinity chromatography |
DE10155098A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Supramol Parenteral Colloids | Mittel zur Prävention von mykotischen Kontaminationen bei der Zell- und Gewebekultur bakteriellen, pflanzlichen, animalischen und humanen Ursprungs, bestehend aus Polyen-Makrolid-Konjugaten mit Polysacchariden |
US6916962B2 (en) * | 2001-12-11 | 2005-07-12 | Sun Bio, Inc. | Monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
DE10209822A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209821A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
AU2003249692B2 (en) * | 2002-06-03 | 2008-07-31 | The Institute For Systems Biology | Methods for quantitative proteome analysis of glycoproteins |
ES2897470T3 (es) * | 2002-09-09 | 2022-03-01 | Nektar Therapeutics | Alcanales poliméricos solubles en agua |
DE10242076A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HAS-Allergen-Konjugate |
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
EP1549350B1 (en) * | 2002-10-08 | 2008-09-24 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
JP4075722B2 (ja) * | 2003-07-22 | 2008-04-16 | 日産自動車株式会社 | 車両用表示制御装置 |
WO2005014024A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a polymer and a protein linked by an oxime linking group |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
EP1732609B1 (en) * | 2004-03-11 | 2012-07-11 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
JP5191729B2 (ja) * | 2004-03-11 | 2013-05-08 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 還元的アミノ化によって製造される、ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
TW200603818A (en) * | 2004-03-11 | 2006-02-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin |
AU2006222187A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch |
EP2070951A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
EP2070950A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
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