KR20080031172A - 알파-아노머가 풍부한2-데옥시-2,2-디플루오로-ｄ-리보푸라노실 설포네이트 및베타 뉴클레오시드 제조를 위한 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
항종양제인 겜시타빈 등의 베타 뉴클레오시드를 제조하는 데에 있어서 중간체로서 유용한 알파-아노머가 풍부한 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트의 제조 방법. 전환을 촉진하는 설폰산염의 유효량이 존재하지 않는 상태에서 베타-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트를 가열하여 알파-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트로 전환한다. 또한, 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트의 알파-아노머와 베타-아노머의 아노머 혼합물을 물과 유기 용매의 혼합물에 용해시키고, 가열하여 락톨을 생성시킬 수 있으며, 추가로 이를 알파-아노머가 풍부한 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트로 전환시킬 수 있다.
Description
관련 출원
이 출원은 2005년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/687,593호로부터 우선권을 주장한다.
본 발명은 항종양제인 베타 뉴클레오시드를 제조함에 있어서 중간체로서 유용한, 알파-아노머(alpha-anomer)가 풍부한(enriched) 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 베타-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트를 알파-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실 설포네이트로 전환하는 방법에 관한 것인데, 후자는 추가로 목적하는 베타 뉴클레오시드로 전환될 수 있다.
입체 선택적인 뉴클레오시드 제조 방법은 아노머 위치에서의 푸라노오스 (퓨란ose) 당류의 입체 선택적 전환을 포함하므로, 베타-뉴클레오시드가 목적 생성물인 경우, 알파 아노머가 풍부한 적절한 당류 중간체를 글리코실화 반응에서 기질로 서 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 공지의 물질인 겜시타빈은 β-배열 상태의 뉴클레오시드이므로, α-배열 상태의 적절한 당류 설포네이트 중간체에 차단된(blocked) 시토신을 SN2 치환하는 것에 의하여 얻어지는 중심(center)을 전환하는 것에 의하여 제조하는 것이 바람직하다.
현재 알려진 기술은 저온에서 차단된 당류 락톨을 설폰화제와 반응시켜 알파-아노머가 풍부한 설포네이트 에스테르를 제조하는 것이다. 목적하는 알파-아노머는 순도는 높지만 수율이 낮은 상태로 결정화될 수 있다. 잔류물은 대개 알파와 베타 아노머의 혼합물인데, 이로부터 풍부한 알파-아노머를 분리하는 것은 용이하지 않다. 이 물질을 회수하여 목적하는 알파가 풍부한 아노머로 전환하는 효과적인 방법이 없이는 알파 아노머의 수율이 낮아서 이 방법은 상업적인 실현 가능성은 위태롭다.
미국 특허 제5,256,798호는 불활성 유기 용매 내에서 상승된(elevated) 온도에서 베타-아노머 리보푸라노실 설포네이트를 설폰산의 짝 음이온(conjugate anion) 공급원(즉, 설폰산염)으로 처리하여 알파-아노머가 풍부한 리보푸라노실 설포네이트를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 설폰산의 짝 음이온을 용매에 가용하기 어렵다는 점과, 용매 제거 및 수성 워크-업이 필수적이라는 점은 이 절차의 유용성을 제한한다. 따라서, 더욱 효과적인 절차에 대한 요구가 아직 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 알파-아노머가 풍부한 리보푸라노실 메탄설포네이트를 제조하는 방법을 제공하는 것으로서,
상기 방법은 하기 화학식 2의 베타-아노머를 가열하여 베타-아노머의 알파-아노머로의 전환을 촉진하는 설폰산염의 유효량이 존재하지 않는 상태에서 상기 베타-아노머를 알파-아노머로 전환시키는 단계를 포함한다.
상기 식 중에서 각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이고, R은 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 1의 알파-아노머와 화학식 2의 베타-아노머의 혼합물을 유기 용 매, 바람직하게는 극성 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시키는 단계,
b) 혼합물을 상승된 온도로 가열하여 가용매 분해(solvolysis) 반응시키는 단계, 및
c) 혼합물을 물로 희석시키고, 화학식 3의 락톨을 유기 용매로 추출하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 락톨의 제조 방법을 제공한다.
화학식 3의 락톨을 설폰화제와 반응시킴으로써 리보푸라노실 설포네이트, 바람직하게는 화학식 1의 알파-아노머가 풍부한 리보푸라노실 설포네이트로 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 알파-아노머를 핵염기(nucleobase) 유도체와 반응시켜 화학식 4의 베타-아노머가 풍부한 뉴클레오시드를 제조할 수 있다.
식 중에서, R'는 핵염기이다.
본 발명의 이들 및 기타의 특징, 관점 및 이점은 이어지는 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에 의하여 더 잘 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예의 상세한 설명
본원에서 사용될 때 "알파/베타 혼합물"이라는 용어는 화학식 1 및 2의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스의 설포네이트 에스테르를 지칭한다. 이것은 중량/중량 비 또는 퍼센트로서 표현된다.
"에피머화(epimerization)"라는 용어는 화학식 1 및 2의 설포네이트 에스테르의 이성질화(이성질화)를 지칭한다.
"락톨"이라는 용어는 화학식 3의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스를 지칭한다.
"알파가 풍부한(alpha-enriched)" 또는 "알파가 강화된(alpha-enhanced)" 혼합물이라는 용어는 알파와 베타 아노머의 비율이 1:1 보다 큰 혼합물을 지칭하는 것으로서, 실질적으로 순수한 알파 아노머를 포함하는 것이다.
"가수 분해" 또는 "가용매 분해"라는 용어는 설포네이트 에스테르가 하이드 록실기로 치환되어 락톨을 형성하는 것을 지칭한다.
"열(thermal) 이성질화"라는 용어는 알파/베타 혼합물에 열을 가하여, 베타-아노머의 알파-아노머로의 전환을 촉진하는 설폰산염을 첨가함이 없이, 베타 아노머를 알파 아노머로 전환시키는 것을 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는 직선형, 고리형 또는 분지형 사슬 지방족 탄화수소기를 지칭한다.
"저급 알킬"이라는 용어는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 3-메틸펜틸 등의, 최대 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 지칭한다.
"아릴"이라는 용어는 예컨대, 페닐, 나프틸, 또는 티에틸 등의, 탄소 고리 또는 헤테로 고리기를 지칭한다.
"저급 아릴"이라는 용어는 예컨대, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 등의, 6 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 아릴기를 지칭한다.
알파-아노머 화학식 1 및 베타-아노머 화학식 2에 있어서 R은 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴기이다.
"치환된"이라는 용어는 수소 또는 통상의 부분이 예컨대, 시아노, 할로, 카보알콕시, 아릴, 니트로, 알콕시, 알킬, 및 디알킬아미노 등의 기로 1개 이상 치환된 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 핵염기 (R')는 유기화학자에게 통상적으로 알려져 있는 것이므로, 그 합성법에 대해서는 논의할 필요가 없다. 그러나, 본 발명의 글리코실 화 공정에 유용하기 위하여, 뉴클레오시드 유도체 또는 아미노기 또는 하이드록실기를 가지는 이들의 호변성 등가물(tautomeric equivalents)은 바람직하게는 선택되는 핵염기의 본질에 따라 1차 아미노 보호기 (W) 및/또는 하이드록실 보호기 (Z) 등의 보호기를 갖는다. 보호기는 베타- 또는 알파-아노머 탄수화물(carbohydrates)에 대하여 경쟁적인 반응 부위를 제공할 수 있는 하이드록실기 또는 아미노기를 차단한다. 보호기를 핵염기 (R')에 부착시키고, 이를 알파-아노머가 풍부한 화학식 1의 탄수화물과 반응시킨 다음, 제거한다. 핵염기 유도체를 보호하는 절차는 미국 특허 제4,526,988호에 설명되어 있는데, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고 문헌으로서 병합되어 있다. 유사하게, 유기화학자는 목적하는 핵염기 (R')을 화학식 1 또는 2의 알파 또는 베타 탄수화물에 연결하는 데에 적합한 핵염기 유도체를 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,426,183호 및 제4,526,988호는 다수의 핵염기 및 핵염기 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,426,183호 및 제4,526,988호의 내용 전체가 본원에 참고 문헌으로서 병합된다.
예를 들면, 보호기가 없는 핵염기는 다음과 같은 것을 포함한다.
식 중에서, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
보호된 핵염기는 다음과 같은 것을 포함한다.
식 중에서, Z는 하이드록실 보호기이고, W는 아미노 보호기이며, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
적합한 핵염기 유도체는 예를 들면 다음과 같은 것을 포함한다.
식 중에서, Z는 하이드록실 보호기이고, W는 아미노 보호기이며, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
"설폰산염"이라는 용어는 미국 특허 제5,256,798호에 설명되어 있는 것과 같은, 설폰산의 짝 음이온 공급원을 지칭하는 것인데, 이 문헌은 본원에 그 내용 전체가 참고 문헌으로서 병합된다.
"설폰화제"라는 용어는 화학식 3의 락톨과 반응시켜 화학식 1 또는 2의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스의 설포네이트 에스테르를 제조할 수 있는 시약을 지칭한다. 적합한 설폰화제는 아릴설포닐 할로겐화물, 치환된 아릴설포닐 할로겐화물, 아릴설포닐 무수물 및 치환된 아릴설포닐 무수물로 구성된 군에서 선 택된다. 치환된 아릴설포닐 할로겐화물은 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드, p-시아노벤젠설포닐 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 2,4-di니트로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드, p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, p-요오도벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 것이고, 바람직하게는 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드, p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 것이며, 가장 바람직한 것은 p-브로모벤젠설포닐 클로라이드이다. 바람직한 아릴설포닐 무수물은 벤젠 설폰산 무수물 및 p-브로모벤젠설폰산 무수물 중에서 선택된다. 바람직한 아릴설포닐 할로겐화물은 벤젠설포닐 클로라이드 및 2-나프틸렌설포닐 클로라이드 중에서 선택되는 것이고, 더욱 바람직한 것은 벤젠설포닐 클로라이드이다.
본원에서 사용될 때 "하이드록실 보호기" (Y 및 Z)라는 용어는 합성 절차 중에 원하지 않는 반응에 대하여 하이드록실기를 보호하기 위한, 화학적 변화를 일으키기 쉬운 부분을 지칭한다. 상기 합성 절차 이후에, 본원에 설명된 하이드록실 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 하이드록실 보호기는 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 것으로서, Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie 편집, Plenum 출판사, 뉴욕 (1973)의 3장 및 Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley and Sons, 뉴욕 (1981)의 2장에 설명되어 있는데, 이들 문헌 양쪽 모두는 본원에 그 전체가 참고 문헌으로 병합되어 있다. 바람직한 하이드록실 보호기는 포밀, 아세틸, 치환된 아세틸, 프로피오닐, 부티닐, 피발로일, 2-클로로아세틸, 벤조일, 치환된 벤조일, 페녹시-카보닐, 메톡시아세틸과 같은 에스테르 형성기, 페녹시카보닐, t-부톡시카보닐 에톡시카보닐, 비닐옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐과 같은 카보네이트 유도체, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, t-부틸, 메톡시-메틸, 테트라하이드로피라닐, 알릴, 테트라하이드로티에틸, 2-메톡시에톡시 메틸과 같은 알킬 에테르 형성기, 트리알킬실릴, 트리메틸실릴, 이소프로필디알킬실릴, 알킬디이소프로필실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디알킬-실릴 및 1,1,3,3,-테트라이소프로필디실록사닐과 같은 실릴 에테르 형성기, N-페닐카바메이트 및 N-이미다조일카바메이트와 같은 카바메이트이지만, 더욱 바람직한 것은 벤조일, 모노-치환 벤조일 및 디-치환 벤조일, 아세틸, 피발로일, 트리페닐메틸 에테르, 및 실릴 에테르 형성기, 특히 t-부틸디메틸실릴이고, 가장 바람직한 것은 벤조일이다.
본원에서 사용될 때, "아미노 보호기" (W)라는 용어는 합성 절차 중에 원하지 않는 반응에 대하여 아미노기를 보호하는, 화학적으로 변하기 쉬운 부분을 지칭한다. 상기 합성 절차 이후에, 본원에 설명된 아미노 보호기는 선택적으로 제거된다. 본 발명 분야에 알려져 있는 아미노 보호기는 일반적으로 T. H. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)에 설명되어 있는데, 그 내용 전체는 본원에 참고 문헌으로서 병합된다. 아미노 보호기의 예는 트리알킬실릴, t-부틸디알킬실릴 및 t-부틸디아릴실릴과 같은 실릴 에테르 형성기; t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 및 4-니트로벤질옥시카보닐과 같은 카바메이트류; 포밀, 아세틸, 벤조일 및 피발아미도; 메톡시메틸, t-부틸, 벤질, 알릴 및 테트라하이드로피라닐과 같은 에테르 형성기; 알킬카르복사미드류, 할로알킬카르복사미드류, 및 아릴카르복사미드류, 2-트리알킬실릴에톡시메틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, t-부틸, 프탈아미도, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 메톡시메틸 에테르, 메톡시티오메틸, 트리틸, 피발아미도, t-부틸디메틸실릴, t-헥실디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리클로로에톡시카보닐, 트리플루오로아세틸, 나프토일, 포밀, 아세틸; 알킬설폰아미도 및 아릴설폰아미도와 같은 설폰아미드류를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "극성 불활성 용매"라는 용어는 반응 조건에 대하여 불활성인 극성 용매를 지칭한다. 극성 불활성 용매의 예는 아미드류, 설폭시드류, 니트릴류 및 에테르류를 포함하고, 더욱 구체적으로는 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 글라임, 디글라임, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 피리딘, N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸론, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물을 포함하며, 가장 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드이다.
선택되는 용매는 화학식 3의 락톨을 제조하는 가수 분해 반응을 수행하기 위하여 약간의 수용성을 가져야 한다.
화학식 1의 알파-아노머와 핵염기 유도체 사이의 글리코실화 반응은 적합한 어떤 방법, 예를 들면, 미국 특허 제5,606,048호에 설명된 방법으로 수행될 수 있는데, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참고 문헌으로서 병합된다. 예를 들면, 글리코실화 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서, 방향족, 할로알킬, 알콕실 및 할로 치환 방향족 용매와 같은 불활성 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 불활성 용매는 극성 불활성 용매이다.
2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 설포네이트의 아노머 혼합물은 미국 특허 제4,526,988호, 제4,965,374호 및 제5,252,756호 등의 선행 기술에 의하여 발표된 방법으로 용이하게 합성될 수 있다. 이들 특허 문헌 각각의 내용 전체는 본원에 참고 문헌으로서 병합된다. 베타-설포네이트를 능가하는 알파-설포네이트의 생성에 반응 온도가 크게 영향을 미치는 것을 보여준다(미국 특허 제5,401,861호 참조). 높은 온도는 알파-설포네이트의 생성을 덜 증가시키고, 이로써, 재결정 이후에 알파-설포네이트가 풍부한 생성물의 수율을 낮춘다.
본 발명은 재결정 이후에 남아 있는 알파/베타 혼합물을 재강화(re-enhancing)하여, 재강화(re-enhanced) 혼합물을 알파-설포네이트가 강화된 생성물로 되돌리는(recycle back) 여러 가지 방법을 제공한다.
첫 번째 방법은 극성 유기 용매와 물의 혼합물 내에서 설포네이트를 락톨로 가용매 분해하는 능력이 우수하다. 이것을 이하에 나타낸다.
이어서, 결과물인 락톨을 용이하게 설포화시켜 알파-설포네이트, 구체적으로는 알파-설포네이트가 풍부한 아노머 혼합물을 생성시킬 수 있다. 이 사이클은 최초의 락톨로부터 얻어질 수 있는 강화된(enriched) 알파-메실레이트의 수율을 크게 향상시킨다. 락톨로부터 알파-설포네이트, 구체적으로는 알파-설포네이트가 풍부한 아노머 혼합물을 생성시키는 설폰화 절차는 본원에 그 내용 전체가 참고 문헌으로서 병합되어 있는 미국 특허 제5,401,861호에 개시된 저온 공정과 같은 적합한 방법으로 수행될 수 있다. 가용매 분해는 열(thermal) 조건 하에서 SN1 메커니즘에 의하여 일어난다. 물에 용해성인 비점이 높은 극성 비친핵성 유기 용매가 바람직하다. 적합한 용매는 수용성 에테르, 아미드류, 니트릴류, 및 설폭사이드류일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 더 좋은 반응 속도를 위하여 100℃ 이상의 온도가 바람직하고, 약 100℃ 내지 약 140℃의 온도 범위가 더욱 바람직하다. 설포네이트의 완전한 전환은 수분 내지 수시간 내에 일어나며, 락톨 생성물은 물을 첨가하고 유기 용매로 추출함으로써 용이하게 회수될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 따르면, 화학식 5의 설포네이트로부터 화학식 3의 락톨을 제조하는 방법은 a) 물에 섞이는 용매(water miscible solvent), 물 및 임의로 아세트산나트륨, 3차 아민, pH 4-9 사이의 완충 용액 등의 약염기 물질로 이루어진 혼합물에 화학식 5의 알파/베타 설포네이트 혼합물을 용해시키고, b) a)의 혼합물을 가용매 분해가 완결될 때까지 상승된 온도로 가열하고, c) 상기 혼합물을 물로 희석하고, 유기 용매로 추출하여 화학식 3의 락톨을 얻는 것과 같이 수행될 수 있다.
락톨의 추출에 사용되는 유기 용매는 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트와 같이, 물에 섞이지 않는 어떤 용매일 수 있다.
알파-강화 리보푸라노실 설포네이트를 회수하는 두 번째 방법은 미국 특허 제5,256,798호에 의하여 사용된 설폰산염의 첨가가 없는, 알파/베타 혼합물의 직접적인 열 이성질화(thermal isomerization)에 의하여 진행된다.
미국 특허 제5,256,798호는 "2-데옥시-2,2-디플루오로리보푸라노실 메탄설포네이트의 용액을 불활성 유기 용매 내에서 130℃로 장시간 가열하는 것은 아노머의 아노머 배열에 영향을 미치지 않는다"라고 개시하고 있다. 이에 따라, 미국 특허 제5,256,798호는 베타-아노머 리보푸라노실 설포네이트를 불활성 용매 내에서 상승된 온도에서 설폰산염으로 처리하여 알파-아노머가 풍부한 리보푸라노실 설포네이트를 제공하는 아노머화(anomerization) 공정을 제안하고 있다. 놀랍게도, 우리는 용매로부터 유리된 화학식 2의 베타-아노머 설포네이트를 설폰산염이 존재하지 않는 상태에서 약 130℃ 이하의 온도로 단순 가열하는 경우에 아노머 이성질화가 쉽게 일어난다는 것을 밝혀내었다. 바람직한 온도 범위는 약 90℃ 내지 약 130℃이다. 실제로, 이 방법은 통상의 방법으로 반응을 간단히 후처리(working up)하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 가열하고, 적합한 유기 용매를 가한 다음 강화된 알파 설포네이트를 결정화함으로써, 메실화 반응으로부터 직접적으로 강화된 알파 혼합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다. 강화된 알파-설포네이트의 각각의 분리 후에, 잔류물은 용매를 제거하고, 잔류물을 가열하고, 적합한 유기 용매를 가한 다음 강화된 알파-설포네이트를 결정화하는 방법으로 재이용될 수 있다. 강화된 알파 혼합물을 생성시키는 이 공정을 수행하는 데에 있어서, 용매로부터 유리된 조건이라는 것은 강화된 알파 혼합물의 생성을 실질적으로 방해하는 양의 용매가 존재하지 않는 상태에 있는 것을 의미한다.
이하의 실시예는 본 발명의 구체적인 측면을 예시하기 위한 것으로서, 어떠한 측면으로든지 본 발명의 범위를 이에 한정하고자 하는 것이 아니며, 이와 같이 이해되어야 한다.
실시예 1: 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 메실레이트의 아노머 혼합물의 이성질화
적당한 플라스크 내에 알파/베타 비율이 1.43인 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 메실레이트 10g을 넣는다. 이 혼합물을 용매 없이 120℃에서 3시간 동안 가열하여 이성질화한다. 이 혼합물을 75℃로 냉각시켰고, HPLC는 알파/베타 비율이 약 2:1인 것을 보여주었다. 이 혼합물에 28 ml의 에틸 아세테이트, 42 ml의 헵탄 및 1 g의 활성탄을 넣었다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 20℃까지 냉각시켰다. 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 알파-메실레이트의 종결정(seed crystal)과 상기 혼합물을 교반하면서 0℃까지 더 냉각시켰다. 2시간 교반 후에, 여과하여 생성물을 수집하고, 알파-메실레이트를 수집하였다. 얻어지는 것은 알파/베타 비율 20:1을 나타내는 물질 2.3 g이었다. 여액으로부터 용매를 제거하고, 결정화 과정을 반복하여 유사한 결과를 얻었다.
실시예 2: 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 베타-메실레이트의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 알파-메실레이트가 풍부한 혼합물로의 이성질화
상당량의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 베타-메실레이트를 함유하는 혼합물(알파/베타 1:8)을 용매 없이 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC 분석 결과는 알파/베타 비율이 1.7:1인 것을 나타내었다.
실시예 3: 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 메실레이트의 아노머 혼합물의 가수 분해
50 g의 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 메실레이트 아노머 혼합 물 (알파/베타 1:1)이 담긴 플라스크에 250 ml의 DMF와 12 ml의 물을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였는데, 이때 분석 결과가 메실레이트가 모두 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스로 다시 전환된 것을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 물로 세정하고, 용매를 제거한다. 톨루엔을 가하고, 증류하여 오일 (48 g)을 얻었는데, 이것은 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스 알파-메실레이트가 풍부한 생성물을 생성시키는 저온 반응(예를 들면, 미국 특허 제5,401,861호에 개시된 저온 공정)에 사용될 수 있다.
본 발명은 실시예로서 제시된 상술한 구체예에 의하여 제한되지 않으며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정된 보호 범위 내에서 다양한 방법으로 변형될 수 있다.
Claims (25)
- 베타-아노머가 알파-아노머로 전환하는 것을 촉진하는 설폰산염의 유효량이 존재하지 않는 상태에서, 용매로부터 유리된 하기 화학식 2의 리보푸라노실 설포네이트의 베타-아노머를 상승된 온도로 가열하여 상기 베타-아노머를 하기 화학식 1의 알파-아노머 리보푸라노실 설포네이트의 알파-아노머로 전환시키는 것을 포함하는,화학식 2의 리보푸라노실 설포네이트의 베타-아노머로부터 화학식 1의 알파-아노머 리보푸라노실 설포네이트를 제조하는 방법:[화학식 1]
[화학식 2]
식 중에서, 각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이 고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴기이다. - 제1항에 있어서, 상기 상승된 온도는 약 130℃ 이하인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 상승된 온도는 약 90℃ 내지 약 130℃인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R은 저급 알킬 또는 아릴기인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R은 메틸인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R은 벤조일 또는 치환된 벤조일인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제조되는 알파-아노머는 알파-아노머가 풍부한 혼합물 형태로 존재하는 것이고, 상기 가열되는 베타-아노머는 아노머 혼합물 형태로 존재하는 것인 방법.
- a) 베타-아노머가 알파-아노머로 전환되는 것을 촉진하는 설폰산염의 유효량이 존재하지 않는 상태에서, 용매로부터 유리된 하기 화학식 2의 베타-아노머를 상승된 온도로 가열하여 상기 베타-아노머를 하기 화학식 1의 알파-아노머로 전환시키는 단계와,[화학식 1]
[화학식 2]
b) 상기 알파-아노머를 핵염기 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4의 뉴클레오시드를 제조하는 단계를 포함하는,화학식 4의 뉴클레오시드의 제조 방법.[화학식 4]
식 중에서, 각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴기이며, R'는 핵염기이다. - 제8항에 있어서, R'는 하기의 것들 중의 어느 한가지인 것인 방법.
식 중에서, R1은 수소, 알킬, 할로, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다. - 제8항에 있어서, R'는 하기의 것들 중의 어느 한가지인 것인 방법.
식 중에서, Z는 하이드록실 보호기이고, W는 아미노 보호기이며, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다. - 제8항에 있어서, 상기 핵염기 유도체는 하기의 것들 중에서 선택되는 것인 방법.
식 중에서, Z는 하이드록실 보호기이고, W는 아미노 보호기이며, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다. - 제8항에 있어서, 뉴클레오시드는 겜시타빈인 것인 방법.
- a) 하기 화학식 5의 아노머 혼합물을 극성 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시키는 단계,[화학식 5]
b) 상기 혼합물을 상승된 온도로 가열하여 가용매 분해 반응을 일으키는 단계, 및c) 상기 혼합물을 물로 희석하고, 물과 섞이지 않는 유기 용매로 하기 화학식 3의 락톨을 추출하는 단계를 포함하는,화학식 3의 락톨의 제조 방법.[화학식 3]
식 중에서, 각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴기이다. - 제13항에 있어서, 상기 상승된 온도는 100℃ 이상인 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 상승된 온도는 약 100℃ 내지 약 140℃인 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 극성 유기 용매는 아미드류, 설폭사이드류, 니트릴류 및 에테르류 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 극성 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
- 제13항에 있어서, Y는 벤조일 또는 치환된 벤조일이고, R은 메틸인 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 락톨을 설폰화제와 반응시켜 화학식 1의 알파 아노머를 생성시키는 것인 방법.[화학식 1]
식 중에서, 각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기인 것인 방법. - 제19항에 있어서, 생성되는 알파-아노머는 알파-아노머가 풍부한 혼합물 형태로 존재하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 화학식 1의 알파 아노머를 핵염기 유도체와 반응시켜 뉴클레오시드를 생성시키는 것인 방법.
- a) 화학식 5의 아노머 혼합물을 극성 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시키는 단계,[화학식 5]
b) 상기 혼합물을 상승된 온도로 가열하여 가용매 분해 반응을 일으키는 단계,
c) 상기 혼합물을 물로 희석하고, 물과 섞이지 않는 유기 용매로 하기 화학식 3으로 표시되는 락톨을 추출하는 단계,[화학식 3]
d) 상기 락톨을 설폰화제와 반응시켜 하기 화학식 1의 알파 아노머를 생성시 키는 단계, 및[화학식 1]
e) 화학식 1의 알파 아노머를 뉴클레오시드 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4의 뉴클레오시드를 제조하는 단계를 포함하는,화학식 4의 뉴클레오시드의 제조 방법.[화학식 4]
식 중에서,각각의 Y는 독립적으로 하이드록실 보호기 중에서 선택되는 것이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴기이며, R'는 핵염기이다. - 제22항에 있어서, 생성되는 화학식 1의 알파-아노머는 알파-아노머가 풍부한 혼합물 형태로 존재하는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, R'는 하기의 것들 중의 어느 한가지인 것인 방법.
식 중에서, R1은 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R2는 수소, 알킬, 할로 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것이다. - 제22항에 있어서, 상기 뉴클레오시드는 겜시타빈인 것인 방법.
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