BRPI0610950A2 - processo para produção de um sulfonato de 2-deoxi-2, 2-difluoro-d-ribofuranosil enriquecido de alfa anÈmero, e uso do mesmo para produção de um beta nocleosìdeo - Google Patents

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Scinopharm Taiwan Ltd
George Schloemer
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Abstract

Processo para preparar sulfonatos de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil enriquecidos de alfa anómero, que é útil como um intermediário para a preparação ds um beta nucleosídeo, tal como gemcitabina, um agente antitumor. Um sulfonato de beta-2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil é aquecido e convertido a sulfonato de alfa-2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosií na ausência de uma quantidade efetiva de um sal de sulfonato para facilitar a conversão. Além disso, uma mistura anomérica de um alfa-anómero e uma beta-anómero de sulfonato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil pode ser dissolvido em uma mistura de água e de solvente e aquecido para produzir um lactol, que pode ainda ser convertido para jan sulfonato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosií enriquecido de alfa anómero.

Description

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM SULFONATO DE 2-DEOXI-2,2-DIFLUORO-D-RIBOFURANOSIL ENRIQUECIDO DE ALFA ANÔMERO, E USODO MESMO PARA PRODUÇÃO DE UM BETA NOCLEOSÍDEO
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido dePatente Provisório U.S. Número de Série 60/687.593, o qualfoi depositado em 3 de junho de 2005.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
1. Campo da Invenção
A presente invenção se refere a um processo parapreparar sulfonatos de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosilenriquecidos de alfa anômero, que são úteis comointermediários na preparação de beta nucleosídeos, que sãoagentes antitumor. Especificamente, a presente invenção serefere a um processo de conversão de sulfonatos de beta-2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil a sulfonatos de alfa-2-deoxi-2,2-filuoro-D-ribofuranosil, os quais pode aindaserem convertidos aos beta nucleosídeos desejados.
2. Descrição da técnica relacionada
O processo de estereoseletividade para preparar umnucleosídeo envolve inversão estereoquímica de um açúcar defuranose na posição anomérica, portanto, quando o beta-nucleosídeo é o produto desejado, um intermediário deaçúcar apropriado enriquecido em alfa anômero épreferencialmente usado como o substrato na reação deglicosilação. Por exemplo, a substância conhecida,gemcitabina, é um nucleosídeo na configuração J3 e,portanto, pode ser preparada de preferência por inversão docentro resultante de deslocamento SN2 de uma citosinabloqueada no intermediário sulfonato de açúcar adequado naconfiguração a.
A tecnologia conhecida atualmente resulta napreparação de ésteres de sulfonato enriquecidos de alfa-anômero pela reação de um lactol açúcar de bloqueado com umreagente de sulfonação em baixas temperaturas. O alfa-anômero desejado pode ser cristalizado em purificaçãoaprimorada, mas em baixo rendimento. O material restante égeralmente uma mistura de alfa e beta anômeros dos quaisalfa-anômero enriquecidos não podem ser facilmenteisolados. Sem um método eficaz de recuperar este material econvertê-lo ao alfa anômero melhorado desejado, orendimento de alfa anômero é baixo, e a viabilidadecomercial do processo está em perigo.
A Patente U.S. No. 5.256.798 revela um processo depreparação de um sulfonato de ribofuranosil enriquecido dealfa-anômero pelo tratamento de uma sulfonato deribofuranosil de beta-anômero com uma fonte de ânionconjugado de um ácido sulfonico (ou seja, sal de sulfonato)a uma temperatura elevada em um solvente orgânico inerte.No entanto, a dificuldade de solubilização do ânionconjugado de ácido sulfonico em um solvente e a necessidadede remoção do solvente e o avanço aquoso limita a utilidadedeste procedimento. Portanto, ainda há uma necessidade deum procedimento mais eficiente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um processo para produzirmetanosulfonatos de ribofuranosil enriquecidos de alfa-anômero de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>compreendendo o aquecimento de um beta-anômero de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
para converter o beta-anômero à alfa-anômero na ausência deuma quantidade efetiva de um sal de sulfonato parafacilitar a conversão de beta-anômero à alfa-anômero; emque cada Y é independentemente selecionado de grupos deproteção de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou um aril substituído.
Além disso, a presente invenção fornece um processopara fazer um lactol de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
compreendendo as etapas de
a) dissolver uma mistura de um alfa-anômero de fórmula(I) , e um beta-anômero de fórmula (II) , em uma mistura deum solvente orgânico, de preferência um solvente orgânicopolar, e água;
b) o aquecimento da mistura em uma temperatura elevadapara provocar a reação de solvólise; e
c) diluir a mistura com água e extrair o lactol deFormula (III), com um solvente orgânico.
O lactol de fórmula III pode ser convertido a umsulfonato de ribofuranosil, de preferência enriquecido emalfa-anômero de fórmula (I) , por reação com um reagente desulfonação.
O alfa-anômero de fórmula I pode ser forçado a reagircom uma nucleobase derivada para preparar um nucleosídeo debeta-anômero enriquecido de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R' é uma nucleobase.
Estas e outras características, aspectos, e vantagensda presente invenção serão melhor entendidas com referênciaà seguinte descrição e reivindicações apensas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS ATUALMENTE
Como usado aqui, o termo "misturas de alfa/beta"refere-se à ésteres de sulfonato de 2-deoxi-2,2-difluoro -D- ribof uranose de fórmula (I) e (II) . É representado emrazão de peso/peso ou como porcentagem.
O termo "epimerização" refere-se â isomerização deésteres de sulfonato de fórmula (I) e (II).
O termo "lactol" refere-se à 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose de fórmula (III) .
O termo mistura de "alfa-enriquecido" ou "alfa-reforçado" refere-se a uma mistura com uma razão deanômeros alfa e beta superior a 1:1 e inclui um alfaanômero substancialmente puro.
O termo "hidrólise" ou "solvólise" refere-se àsubstituição do éster de sulfonato por um grupo hidroxilapara formar o lactol.O termo "isomerização térmica" refere-se aoaquecimento da mistura alfa/beta para converter o betaanômero à alfa anômero sem a adição de um sal de sulfonatopara facilitar a conversão de beta-anômero à alfa-anômero.
O termo "alquil", refere-se à um grupo dehidrocarbonetos, alifáticos de cadeia reta, cíclica, ouramificada.
O termo "alquil inferior" refere-se a um grupo alquilque contém até sete átomos de carbono, tais como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, n-hexil, ou 3-metilpentil.
O termo "aril" refere-se a um grupo carbocíclico ouheterocíclico, tais como fenil, nafitil, ou tienil.
O termo "aril inferior" refere-se a um grupo aril quecontém de 6 a 12 átomos de carbono, tais como fenil, fenilsubstituído, naftil, etc.
R na fórmula do alfa-anômero (I) e beta-anômero (II),de preferência um grupo alquil inferior ou aril.
O termo "substituído" refere-se à substituição dehidrogênio ou um grupamento comum por um ou mais dosgrupos, tais como ciano, halo, carboalcóxi, aril, nitro,alcóxi, alquil, e dialquilamino.
As nucleobases (R') empregadas neste documento sãocomumente conhecidas de químicos orgânicos e nenhumadiscussão sobre a sua síntese é necessária. No entanto, afim de ser útil no presente processo de glicosilação,derivados de nucleosídeos ou seus equivalentes tautoméricoscarregando grupos amino ou hidroxila de preferênciacontendo grupos protetores, tais como grupos protetores deaminas primárias (W) e/ou grupos protetores de hidroxila(Z) , dependendo da natureza dos derivados de nucleobaseselecionados. Os grupos protetores bloqueiam os gruposhidroxila ou amino os quais podem fornecer locais de reaçãoconcorrentes para carboidratos de alfa ou beta-anômeros. Osgrupos de proteção estão anexados à nucleobase (R'), que éreagida com o carboidrato enriquecido de alfa-anômero defórmulas (I) , e são removidos posteriores do mesmo. Umprocedimento para proteger derivados de nucleobase édescrito na Patente U.S. No. 4.526.988, todo o conteúdoestá incorporado aqui como referência. Da mesma forma,químicos orgânicos podem facilmente selecionar um derivadode nucleobase adequado para ligar a desejada nucleobase(R1) a um carboidrato alfa ou beta de fórmula (I) ou (II).Por exemplo, a Patente U.S. Nos. 5.426.183 e 4.526.988revela uma série de nucleobases e derivados de nucleobase.Todo o conteúdo da Patente U.S. n°s 5.426.183 e 4.526.988está incorporada neste documento como referência.
Por exemplo, nucleobases sem grupos protetoresincluem-se as seguintes:
<formula>formula see original document page 7</formula>em que Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, alquil, halo, e derivadosdos mesmos.
As nucleobases protegidas incluem, por exemplo, osseguintes:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Z é um grupo protetor de hidroxila; W é umagrupo protetor de amina; Ri é selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, alquil, halo, e derivados dos
mesmos; e R2 é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquil, halo , e derivados dos mesmos.
Os derivados nucleobase adequados incluem, porexemplo, os seguintes:
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
em que Z é um grupo protetor de hidroxila; W grupo protetorde amina; Ri é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 éselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil,halo, e derivados dos mesmos.
O termo "sal de sulfonato" refere-se a uma fonte deânion conjugado de um ácido sulfônico, como explicado naPatente U.S. No. 5.256.798, todo o conteúdo estáincorporado aqui como referência.
O termo "reagente de sulfonação" refere-se a umreagente que pode reagir com o lactol de fórmula (III),para preparar um éster de sulfonato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose de fórmula (I) ou (II). Reagente desulfonação adequados podem ser selecionados do grupoconsistindo de haletos de arilsulfonil, haletos dearilsulfonil substituídos, anidridos de arilsulfonil eanidridos de arilsulfonil substituídos. Haletos dearilsulfonil substituídos são selecionadas a partir dogrupo consistindo de cloreto de 2-nitrobenzenosulfonil,cloreto de p-cianobenzenosulfonil 3-nitrobenzenosulfonil,cloreto de 2,4-dinitrobenzenosulfonil, cloreto de p-bromobenzenosulfonil, cloreto de p-fluorobenzenosulfonil,cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzenosulfonil, cloreto de2,4,6-trimetilbenzenosulfonil, cloreto de p-iodobenzenosulfonil, cloreto de p-clorobenzenosulfonil,cloreto de p-metóxibenzenosulfonil, e cloreto de p-toluenosulfonil; preferidos são cloreto de 2-nitrobenzenosulfonil, cloreto de 3-nitrobenzenosulfonil,cloreto de p-bromobenzenosulfonil, cloreto de p-fluorobenzenosulfonil e cloreto de p-clorobenzenosulfonil;mais preferido é cloreto de p-bromobenzenosulfonil.Anidridos de arilsulfonil preferidos são selecionados deanidrido de ácido sulfônico benzeno e anidrido de ácido p-bromobenzenosulfônico. Haletos de arilsulfonil preferidossão selecionados de cloreto de benzenosulfonil e cloreto de2-naftilenosulfonil; o mais preferido é cloreto debenzenosulfonil.
O termo "grupo protetor de hidroxila" (Y e Z), comousado aqui, refere-se a um grupamento químico lábil paraproteger um grupo hidroxila contra reações indesejáveisdurante procedimentos sintéticos. Após o(s) referido(s)procedimento(s) sintético(s), o grupo protetor de hidroxilaconforme descrito neste documento poderão ser removidosseletivamente. Os grupos protetores de hidroxila sãoconhecidos na técnica e são descritos no capítulo 3 doProtective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., PlenumPress, New York (1973) , e no capítulo 2 de ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley andSons, New York (1981) ; todo o conteúdo de ambas estasreferências são incorporadas neste documento comoreferência. Grupos protetores de hidroxila preferidos sãogrupos formadores de éster, tais como formil, acetil,acetil substituído, propionil, butinil, pivaloil, 2-cloroacetil, benzoil, benzoil substituído, fenóxi-carbonil,metóxiacetil; derivados de carbonato, tais comofenóxicarbonil, t-butóxicarbonil etóxicarbonil,vinilóxicarbonil, 2,2,2-tricloroetóxicarbonil e
benzilóxicarbonil; grupos formadores de éter alquil, taiscomo, benzil, difenilmetil, trifenilmetil e t-butil,metóxi-metil, tetrahidropiranil, alil, tetrahidrotienil, 2-metóxietóxi metil; e grupos formadores de éter silil, taiscomo trialquilsilil , trimetilsilil,
isopropildialquilsilil, alquildiisopropilsilil,triisopropilsilil, t-butildialquil-silil e 1,1,3,3,-tetraisopropildisloxanil; carbamatos tais como N-fenilcarbamato um d N-imidazoilcarbamato; porém maispreferidos são benzoil, benzoil mono-substituído e benzoildissubstituído, acetil, pivaloil, éteres de trifenilmetil,e grupos formadores de éter silil, em especial t-butildimetilsilil; o mais preferido é benzoil.
O termo "grupo protetor de amina" (W) , como usadoaqui, refere-se a um agrupamento químico lábil paraproteger um grupo amino contra reações indesejáveis duranteprocedimentos sintéticos. Após o(s) referido(s)procedimento(s) sintético(s) o grupo protetor de amina,conforme descrito neste documento pode ser removidoseletivamente. Grupos protetores de amina como conhecidosna técnica geralmente são descritos em T. H. Greene eP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 aedição, John Wiley & Sons, New York (1999), todo o conteúdoestá incorporado aqui como referência. Exemplos de gruposprotetores de amina incluem, mas não sem limitar, gruposformadores de éter silil, tais como trialquilsilil, t-butildialquilsilil e t-butildiarilsilil; carbamatos taiscomo t-butóxicarbonil, benzilóxicarbonil, 4-metóxibenzilóxicarbonil, 9-fluorenilmetóxicarbonil, e 4-nitrobenzilóxicarbonil; formil, acetil, benzoil epivalamido; grupos formadores de éter, tais comometóximetil, t-butil, benzil, alil e tetrahidropiranil;alquilcarboxamidas, haloalquilcarboxamidas, e
arilcarboxamidas tais como 2-trialquilsililetóximetil, 4-metóxibenzil, 3,4-dimetóxibenzil, t-butil, ftalamido,tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, éter de metóximetil,metóxitiometil, tritil, pivalamido, t-butildimetilsilil, t-hexildimetilsilil, triisopropilsilil,
tricloroetóxicarbonil, trifluoroacetil, naftoil, formil,acetil; sulfonamidas, tais como alquilsulfonamido earilsulfonamido.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "solvente polar inerte", conforme usado nestedocumento, refere-se a um solvente polar, que é inerte ascondições de reação. Exemplos de solventes polares inertesinclui amidas, sulfóxidos, nitrilas, éteres e, maisespecificamente, dimetilsulfoxido, acetonitrila, glima,diglima, tetrahidrofurano, dioxano, piridina, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolona, N,N-dimetilacetamida, e misturas das mesmas; omais preferido é N, N-dimetilformamida.
A escolha do solvente deve permitir para algumasolubilidade em água realizar a reação de hidrólise parafazer o lactol de Formula (III).
A reação de glicosilação entre o alfa-anômero defórmula (I), e os derivados de nucleobase podem serrealizados por qualquer método adequado, por exemplo, ométodo divulgado na Patente U.S. No. 5.606.048, todo oconteúdo está incorporado aqui como referência. Porexemplo, a reação de glicosilação pode ser realizada a umatemperatura variando de aproximadamente de 50 °C aaproximadamente 100°C, em um solvente inerte, tais comosolventes aromáticos, haloalquil, alcóxil e aromáticos dehalo substituído. Preferencialmente o solvente inerte é umsolvente inerte polar.
Misturas anoméricas de sulfonatos de 2-deóxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose podem ser facilmente sintetizadaspor métodos publicados na técnica anterior, como a PatenteU.S. nos. 4.526.988, 4.965.374 e 5.252.756. Todo o conteúdode cada uma destas patentes está incorporada nestedocumento como referência. A temperatura de reaçãodemonstrou que influencia fortemente a formação de alfa-sulfonato sobre beta-sulfonato (ver Patente U.S. No.5.401.861). O uso de altas temperaturas produz menoraprimoramento da formação alfa-sulfonato e, portanto, menorrendimento de alfa-sulfonato enriquecido apóscristalização.
Esta invenção fornece vários métodos de re-aprimoramento da mistura alfa/beta que permanece apóscristalização, de modo a reciclar a mistura re-aprimoradapara um produto aprimorado de alfa-sulfonato.
O primeiro método aproveita a capacidade de solvolizarum sulfonato de volta à lactol em uma mistura de umsolvente orgânico polar e água. Isto é indicado abaixo.
<formula>formula see original document page 14</formula>
O lactol resultante pode então facilmente sersubmetido ao procedimento de sulfonação para produzir umalfa-sulfonato, em particular uma mistura anoméricaenriquecido em alfa-sulfonato. Este ciclo aumenta muito orendimento do alfa-mesilato enriquecido que pode ser obtidoa partir do lactol inicial. O procedimento de sulfonação deprodução do alfa-sulfonato, em particular a misturaanomérica enriquecida em alfa-sulfonato, a partir delactol, pode ser qualquer método adequado, tais como oprocesso de baixa temperatura divulgado na Patente U.S. No.5.401.861, todo o conteúdo está incorporado aqui comoreferência.
A solvólise ocorre por um mecanismo SNi sob condiçõestérmicas. É preferido, um solvente orgânico polar, de altoponto de ebulição e não nucleofílico o qual é solúvel emágua. Solventes adequados poderiam ser, mas sem limitação,éteres solúveis em água, amidas, nitrilas, e sulfóxidos.Para uma melhor velocidade de reação, é preferida umatemperatura de pelo menos 100 °C e é mais preferida umafaixa de temperatura de aproximadamente 100°C a 14 0°C. Aconversão completa do sulfonato pode ocorrer em questão deminutos a horas, e o produto do lactol pode ser facilmenterecuperado através da adição de água e extração em umsolvente orgânico.De acordo com uma modalidade da presente invenção, oprocesso para fazer o lactol de fórmula III a partir desulfonatos de fórmula V pode ser realizado da seguinteforma:
a) a dissolução da mistura de sulfonato alfa/beta deFórmula V, em uma mistura de um solvente miscível em água,a água, e opcionalmente, um material fracamente básico,tais como carboxilatos tais como acetato de sódio aminas,terciárias, soluções tampão com pH entre 4-9;
b) aquecer a mistura de a) em uma temperatura elevadaaté que a solvólise esteja completa;
c) diluir a mistura com água e extrair com um solventeorgânico para produzir o lactol de fórmula (III).
O solvente orgânico utilizado para extrair o lactolpode ser qualquer solvente não miscível em água, tais comotolueno, cloreto de metileno, acetato de etil, etc.
O segundo método de recuperação de um sulfonato deribofuranosil alfa-aprimorado se segue através daisomerização térmica direta da mistura de alfa/beta semadição de qualquer sal de sulfonato utilizado pelo processoda Patente U.S. No. 5.256.798.
A Patente U.S. No. 5.256.798 revela que o "aquecimentode uma solução de metanosulfonato de 2-deoxi-2,2-difluororibofuranosil em um solvente orgânico inerte a130 °C por períodos prolongados de tempo não afecta aconfiguração anomérica do anômero". Portanto, a PatenteU.S. 5.256.798 propõe um processo de anomerização paraoferecer um sulfonato de ribofuranosil enriquecido de alfa-anômero pelo tratamento de um sulfonato de ribofuranosil debeta-anômero com um sal de sulfonato a uma temperaturaelevada em um solvente inerte.
Surpreendentemente descobriu-se que simplesmenteaquecendo sulfonato de beta-anômero de fórmula (II), queestá essencialmente isento de qualquer solvente e naausência de qualquer sal de sulfonato a uma temperaturaelevada de cerca 130°C facilmente produz isomerizaçãoanomérica. A faixa de temperatura preferida é deaproximadamente de 90 °C a aproximadamente 130°C. Narealidade, este método pode ser utilizado para prepararmisturas alfa aprimoradas diretamente a partir da reação demesilação por simplesmente avançar a reação como normal,removendo o solvente, aquecendo o resíduo, adicionando umsolvente orgânico adequado e cristalizando o sulfonato alfaenriquecido. Após cada isolamento de sulfonato alfaenriquecido, o resíduo pode ser reciclado por simplesremoção do solvente, aquecendo o resíduo, adicionando umsolvente orgânico adequado e cristalizando o sulfonatoalfa-enriquecido. No contexto da realização deste processopara produzir misturas alfa aprimoradas, a condição deessencialmente livres de quaisquer meios solventes napresença de um solvente em nenhuma quantidade quepreveniria substancialmente a produção de misturas alfaaprimoradas.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram aspectos específicos dapresente invenção e não se destinam a limitar o escopo damesma em qualquer aspecto e deve ser interpretado dessaforma.
Exemplo 1: Isomerização de uma Mistura Anomérica deMesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranoseEm um frasco adequado é colocado 10 grãos de mesilatode 2-deoxi-2, 2-difluoro-D-ribofuranose com uma razãoalfa/beta de 1,43. A mistura é aquecida sem solventedurante 3 horas a 120°C para realizar a isomerização. Amistura é resfriada à 75 °C e o HPLC indicou uma razãoalfa/beta de aproximadamente 2:1. A essa mistura foicarregado 28 ml de acetato de etila e 42 ml de heptano e 1grama de carvão ativado. A mistura foi agitada por 1 horaem 70°C, filtrada e resfriada a 20°C. Um cristal de sementede alfa-mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose e amistura foram resfriados adicionalmente a 0°C com agitação.Após agitação durante 2 horas, o produto foi recolhido porfiltração e o alfa-mesilato foi recolhido. O rendimento foide 2,3 gramas de material exibindo uma razão alfa/beta de20:1. O solvente pode ser removido do filtrado e o processode isomerização e cristalização repetido com resultadossemelhantes.
Exemplo 2: Isomerização de beta-mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose a uma mistura enriquecida emalfa-mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose
Uma mistura contendo uma quantidade substancial debeta-mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose(alfa/beta 1:8) foi aquecida na ausência de qualquersolvente em 130°C durante 3 horas. A análise de HPLCindicou uma razão alfa/beta de 1,7:1.
Exemplo 3: Hidrólise da Mistura Anomérica de mesilatode 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose
A um frasco contendo 50 gramas, da mistura anoméricade mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose(alfa/beta 1:1) foi adicionado 250 ml de DMF e 12 ml deágua. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas emque a análise de tempo indicou que todos os mesilatoshaviam sido convertidos de volta a 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose. A mistura é diluída com água e extraída comacetato de etila. A solução é lavada com água e o solventeé removido. Tolueno é adicionado e destilado para produzirum óleo (4 8 gramas) o qual pode ser usado em uma reação debaixa temperatura (por exemplo, o processo de baixatemperatura divulgado na Patente U.S. No. 5.401.861), paraproduzir um produto enriquecido de alfa-mesilato de 2-deoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranose.
A presente invenção, não é limitada pelas modalidadesdescritas acima, que são apresentados como exemplos, maspode ser modificada de várias formas, no escopo da proteçãodefinida pelas reivindicações apensas.

Claims (25)

1. Processo para produção de um sulfonato deribofuranosil alfa-anômero de fórmula (I)<formula>formula see original document page 19</formula>a partir de um sulfonato de beta-anômero de ribofuranosilde fórmula (II)<formula>formula see original document page 19</formula>caracterizado por compreender o aquecimento de beta-anômero que é essencialmente livre de um solvente em umatemperatura elevada para converter o beta-anômero à alfa-anômero na ausência de uma quantidade efetiva de um sal desulfonato para facilitar a conversão da beta-anômero aalfa-anômero;em que cada Y é independente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril, ou aril substituído.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da temperatura elevada ser atéaproximadamente 130°C.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da temperatura elevada ser deaproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R ser um grupo alquil inferior<formula>formula see original document page 19</formula>ou aril.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R ser metil.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R ser benzoil ou benzoilsubstituído.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do alfa-anômero produzido estarpresente em uma mistura enriquecida de alfa-anômero, e dobeta-anômero aquecido estar presente em uma misturaanomérica.
8. Processo para fazer um nucleosxdeo de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 20</formula> caracterizado por compreender:a) o aquecimento de um beta-anômero de fórmula (II) ,que é essencialmente livre de um solvente <formula>formula see original document page 20</formula> em uma temperatura elevada para converter o beta-anômero àalfa-anômero de fórmula (I) <formula>formula see original document page 20</formula> na ausência de uma quantidade efetiva de um sal desulfonato para facilitar a conversão da beta-anômero àalfa-anômero; eb) a reação do alfa-anômero com um derivado denucleobase para preparar o nucleosídeo;em que cada Y é independentemente selecionado degrupos protetores de hidroxila, R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou aril substituído; e R' é umanucleobase.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de R' ser qualquer um seguintes:em que Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, alquil, halo, e derivadosdos mesmos.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de R' ser qualquer um seguintes:<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>em que Z é um grupo protetor de hidroxila; W é um grupoprotetor de amina; Ri é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 éselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil,halo, derivados dos mesmos.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do derivado de nucleobase serselecionado dos seguintes:em que Z é um grupo protetor de hidroxila; W é um grupoprotetor de amina; Ri é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 éselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil,halo, e derivados dos mesmos.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato do nucleosídeo ser gemcitabina.
13. Processo para fazer um lactol de fórmula (III)caracterizado por compreender as etapas de:a) dissolver uma mistura anomérica de fórmula (V), emuma mistura de um solvente polar orgânico e água<formula>formula see original document page 23</formula>em que cada Y é independentemente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou aril substituído,b) aquecer a mistura em uma temperatura elevada paraprovocar a reação de solvólise; ec) diluir a mistura com água e extrair o lactol com umsolvente orgânico imiscível em água.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato da temperatura elevada ser pelomenos 100°C.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato da temperatura elevada ser deaproximadamente 100°C a aproximadamente 14 0°C.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do solvente orgânico polar serselecionado de amidas, sulfóxidos, nitrilas, e éteres.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do solvente orgânico polares serN,N-dimetilformamida.<formula>formula see original document page 23</formula>
18. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de Y ser benzoil ou benzoilsubstituído e R ser metil.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do lactol ser reagido com umreagente de sulfonação para produzir um alfa anomero de (I) <formula>formula see original document page 24</formula> em que cada Y é independentemente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou aril substituído.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do alfa-anômero produzido estarpresente em uma mistura enriquecida de alfa-anômero.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do alfa anomero de fórmula (I), serreagido com um derivado de nucleobase para produzir umnucleosídeo.
22. Processo para fazer um nucleosídeo de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 24</formula> em que cada Y é independentemente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, R' é uma nucleobase, caracterizadopor compreender:a) dissolver uma mistura anomérica de fórmula (V) , emuma mistura de solvente orgânico polar e água7/8<formula>formula see original document page 25</formula>em que cada Y é independentemente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou aril substituído;b) aquecer a mistura em uma temperatura elevada paracausar uma reação de solvólise; ec) diluir a mistura com água e extrair o lactol comuma solvente orgânico imiscível em água;d) reagir o lactol com um reagente de sulfonaçao paraproduzir um alfa anômero de fórmula (I)<formula>formula see original document page 25</formula>em que cada Y é independentemente selecionado de gruposprotetores de hidroxila, e R é um grupo alquil, alquilsubstituído, aril ou aril substituído;e) reagir o alfa anômero de fórmula (I) , com umderivado de nucleosídeo de preparar o nucleosídeo.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato do alfa-anômero produzido defórmula (I) estar presente em uma mistura enriquecida dealfa-anômero.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato R' ser qualquer dos seguintes:<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 246/formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,alquil, halo, e derivados dos mesmos; e R2 é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, alquil, halo, e derivadosdos mesmos.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato do nucleosídeo ser gemcitabina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102140124B (zh) * 2011-02-26 2013-05-15 湖南欧亚生物有限公司 一种新型的卡培他滨的合成工艺
CN109796506A (zh) * 2019-01-28 2019-05-24 江苏八巨药业有限公司 一种吉西他滨关键中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose

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