CN109836428A - 具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途 - Google Patents

具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途 Download PDF

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CN109836428A CN201910144641.7A CN201910144641A CN109836428A CN 109836428 A CN109836428 A CN 109836428A CN 201910144641 A CN201910144641 A CN 201910144641A CN 109836428 A CN109836428 A CN 109836428A
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Abstract

本发明公开了一种具有免疫抑制活性的吡唑[4,3‑d]嘧啶衍生物及用途，所述衍生物具有式IA或IB所示结构；药理结果表明，本发明化合物具有B淋巴细胞和T淋巴细胞抑制活性，可用于制备治疗或控制类风湿性关节炎，***性红斑狼疮等免疫***疾病和炎症性疾病的药物。

Description

具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物及其免疫作用。
背景技术
自身免疫疾病是自身反应T、B细胞过度活化，自身抗体产生，致相应组织器官甚至全身性损伤的一种疾病。有着较高的发病率和死亡率，患者多为年轻人，尤其是女性，造成的社会和经济影响巨大。许多研究表明B淋巴细胞和T淋巴细胞在炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病中发挥着重要作用。例如，异常信号发生可诱导失调的B淋巴细胞增殖和分化，从而导致多种类的淋巴瘤，包括各种急性或慢性淋巴性白血病；并且可导致自身抗体的形成，从而引起炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病。
自身免疫病一般根据抗原成分的分布范围，常分为器官特异性(organ-specific)与***性(systemic)两大类。前者组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，病变范围常严格限制在该器官及其所及的范围，如慢性淋巴性甲状腺炎、重症肌无力等。后者的靶向抗原和病变常呈全身分布，病变可致全身多器官损坏例如***性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)。
多年来，治疗自身免疫疾病主要依赖非选择性免疫抑制剂和细胞毒药物，糖皮质激素类药物在疾病复发或恶化时只能起到短暂的效果。90年代生物治疗方法的引入打开了自身免疫疾病治疗的新领域，对患者的病程和生活质量产生了重大影响。但传统的治疗药物有着不可避免的毒副作用，而生物制剂则价格昂贵，普通病人负担不起。因此，亟待开发可以潜在抑制免疫细胞的激活，从而抑制和治愈各种疑难免疫***疾病和炎症性疾病的小分子化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种可抑制免疫细胞活性的新化合物以及可接受的有药理活性异构体或其盐。
本发明的另一目的涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明的式IA、IB化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物，其具有式IA或IB所示结构：
上述结构式IA或IB中，
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基或硝基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、或硝基；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、苯氧基、杂环基C1-6烷基或C1-6烷基氧基C1-6烷基；
X为NH或O；
A和B各自独立地为氢、卤素或二甲基氨基；
其中：
所述C6-12芳基指具有6至12个原子并由1或2个环组成的芳香基；
所述杂环基C1-6烷基为
所述C1-6烷基氧基C1-6烷基为
一种药物组合物，含有化合物IA、IB或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体为纳米粒球或脂质体。
所述药学上可接受的盐为化合物IA或IB的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
一种上述所述化合物在制备用于预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
所述炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病由异常活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞这两者介导。
所述炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病是关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、***性红斑狼疮、银屑病、湿疹或皮炎。
本发明所述吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物IA或IB的优选结构如下：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果
(a)本发明提供了一种新型的吡唑[4,3-d]嘧啶结构，设计合成了一系列新化合物。
(b)本发明的化合物、同分异构体及其药学上可接受的盐，可同时抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞。
附图说明
图1为本发明化合物对免疫刺激后白细胞浸润程度的抑制作用结果图。
具体实施方式
当R2为氢时本发明的化合物IA可用下列方法制备：
实施例1
1.1化合物8A-1的制备
将已知化合物7A-1 300mg(1.48mmol，1eq)投于25mL双口瓶中，加入206mg 3-硝基苯酚(1.48mmol，1eq)，963mg碳酸铯(2.96mmol，2eq)和5mL DMF室温搅拌2h，原料完全反应，将体系加至50mL水中，黄色固体析出，抽滤，洗涤，干燥得430mg产物，产率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),4.34(s,3H)。
1.2化合物9A-1的制备
化合物8A-1 350mg(1.14mmol 1eq)，3-氟-4-吗啉苯胺225mg(1.14mmol 1eq)，Pd2(dba)3 100mg(0.11mmol，0.1eq)，Xantphos 127mg(0.22mmol，0.2eq)，碳酸钾316mg(2.29mmol，2eq)和8mL 1，4-二氧六环投于25mL双口瓶中，氮气保护，升温至90℃，搅拌过夜，原料完全反应，过滤，滤液加入EA后用水洗，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)的黄色固体320mg，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.23(m,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.70–7.65(m,2H),7.19(s,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.83(s,3H),3.11–3.05(m,4H)。
1.3化合物10A-1的制备
将9A-1 120mg投于50mL双口瓶中加入12mL甲醇，12mg兰尼镍，换氢气，室温搅拌，四小时后原料完全反应，抽滤，滤液旋干的黄色固体100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.34(s,1H),7.12(t,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.19(s,3H),3.80(s,3H),3.77–3.71(m,4H),3.06(d,J＝4.2Hz,4H)。
1.4化合物IA-1的制备
将10A-1 70mg(0.16mmol，1eq)投于25mL单口瓶中加入5mLTHF和碳酸氢钠27mg(0.32mmol，2eq)，冷却至0℃。再逐滴加入13μL丙烯酰氯，加完后升至室温，搅拌30min，原料完全反应，体系加入DCM至全溶，有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过柱层析分离得到目标产物为白色固体30mg，纯度99.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝1.7Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),6.29(td,J＝16.6Hz,5.1Hz 2H),5,82-5,75(m,1H),4.22(s,3H),3.77(s,3H),3.75-3.70(m,4H),3.05-3.00(m,4H)。
实施例2
2.2化合物9A-2的制备
以化合物8A-1和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物9A-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.06–7.90(m,2H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),4.23(s,3H),3.72(s,4H),2.97(s,4H)。
2.3化合物10A-2的制备
以化合物9A-2为原料，按方法1.3合成化合物10A-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.88(s,1H),7.57(s,2H),7.11(s,1H),6.79(s,2H),6.53(s,3H),5.33(s,2H),4.18(s,3H),3.72(s,4H),2.98(s,4H)。
2.4化合物IA-2的制备
以化合物10A-2为原料，按方法1.4合成化合物IA-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.97(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,3H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝5.8Hz,2H),6.45(dd,J＝16.6,10.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.7Hz,1H),5.81–5.74(m,1H),4.22(s,3H),3.72(s,4H),2.97(s,4H)。
实施例3
3.2化合物9A-3的制备
以化合物8A-1和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物9A-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝15.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(t,J＝9.4Hz,1H),4.25(s,3H),3.71(s,4H),2.88(s,4H)。
3.3化合物10A-3的制备
以化合物9A-3为原料，按方法1.3合成化合物10A-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝16.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝9.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.50(d,J＝12.9Hz,2H),5.33(s,2H),4.20(s,3H),3.72(s,4H),2.90(s,4H)。
3.4化合物IA-3的制备
以化合物10A-3为原料，按方法1.4合成化合物IA-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.26(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),6.45(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝15.7Hz,1H),5.78(d,J＝11.4Hz,1H),4.24(s,3H),3.71(d,J＝4.2Hz,4H),2.88(s,4H)。
实施例4
4.1化合物8A-4的制备
在N2保护下，将干燥的DMF加入已知化合物7A-1 610mg(3mmol,1eq.)、3-硝基苯胺456mg(3.3mmol,1.1eq.)和DIPEA 1ml(6mmol,2eq.)混合体系中。升温至60℃反应12h。往体系中加入适量水，体系浑浊，析出固体，抽滤，干燥得化合物8A-4黄色固体830mg，收率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.64(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.2Hz,1H),4.39(s,3H)。
4.2化合物9A-4的制备
以化合物8A-4和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物9A-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.56(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,2H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.45(s,1H),6.62(s,1H),6.41(s,1H),4.29(s,3H),3.79(s,3H),3.74(s,4H),3.06(s,4H)。
4.3化合物10A-4的制备
以化合物9A-4为原料，按方法1.3合成化合物10A-4。直接投下一步。
4.4化合物IA-4的制备
以化合物10A-4为原料，按方法1.4合成化合物IA-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝6.2Hz,1H),7.34(s,2H),7.26(s,1H),6.62(s,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(d,J＝17.0Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),4.28(s,3H),3.82(s,3H),3.74(s,4H),3.04(s,4H)。
实施例5
5.2化合物9A-5的制备
以化合物8A-4和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物9A-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.11(s,1H),8.50(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(t,J＝9.3Hz,1H),4.32(s,3H),3.73(s,4H),2.90(s,4H)。5.3化合物10A-5的制备
以化合物9A-5为原料，按方法1.3合成化合物10A-5，直接投下一步。
5.4化合物IA-5的制备
以化合物10A-5为原料，按方法1.4合成化合物IA-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.94(s,1H),8.82(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝15.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),6.86(t,J＝9.3Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.1Hz,1H),4.30(s,3H),3.72(s,4H),2.89(s,4H)。
当R2为C1-6烷基本发明的化合物IA可用下列方法制备：
实施例6
6.1化合物21A-6的制备
以相应的母体片段为原料，按方法1.1合成化合物21A-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.22(m,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝3.8,1.8Hz,2H),4.32(s,3H),2.61(s,3H)。
6.2化合物22A-6的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝6.6,4.5Hz,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.59(m,2H),7.23(s,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.81(s,3H),3.17–3.09(m,4H),2.63–2.58(m,4H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)。
6.3化合物23A-6的制备
以22A-6为原料，按方法1.3合成化合物23A-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.24(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),6.68–6.62(m,2H),6.61(t,J＝2.1Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),6.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.20(s,4H),3.83(s,3H),3.82–3.79(m,2H),3.16–3.11(m,4H),2.61–2.57(m,4H),2.54(s,3H),2.36(s,3H)。
6.4化合物IA-6的制备
以化合物23A-6为原料，按方法1.4合成化合物IA-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.06–6.96(m,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),6.36(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.73(d,J＝11.0Hz,1H),4.19(s,3H),3.77(s,3H),3.23–2.96(m,4H),2.63–2.54(m,4H),2.52(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例7
7.2化合物22A-7的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝3.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.64(d,J＝5.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(dd,J＝6.0,2.8Hz,3H),4.23(s,3H),4.12–4.02(m,2H),3.79–3.66(m,2H),3.45(s,3H),2.53(s,3H)。
7.3化合物23A-7的制备
以化合物22A-7为原料，按方法1.3合成化合物23A-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝6.9Hz,2H),6.82(s,3H),6.71–6.52(m,3H),4.22(s,3H),4.08(s,2H),3.81(s,2H),3.74(s,2H),3.46(s,3H),2.53(s,3H)。
7.4化合物IA-8的制备
以化合物23A-7为原料，按方法1.4合成化合物IA-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.67(s,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(d,J＝16.9Hz,1H),6.25(dd,J＝16.7,10.3Hz,1H),5.75(d,J＝10.1Hz,1H),4.18(s,3H),4.06(s,2H),3.73(s,2H),3.44(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例8
8.2化合物22A-8的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.37(t,J＝2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.82(t,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝15.7Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),4.15(s,3H),2.85(s,4H),2.53–2.45(m,3H),2.41(s,4H),2.19(s,3H)。
8.3化合物23A-8的制备
以化合物22A-8为原料，按方法1.3合成化合物23A-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝14.9,2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝17.0,9.0Hz,2H),7.03–6.95(m,1H),6.82(t,J＝9.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(s,1H),4.20(s,3H),3.85(s,2H),3.03(s,4H),2.59(s,4H),2.52(s,3H),2.34(s,3H).
8.4化合物IA-8的制备
以化合物23A-8为原料，按方法1.4合成化合物IA-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(dd,J＝15.0,2.0Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(t,J＝9.1Hz,1H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),4.19(s,3H),3.02(s,4H),2.60(s,4H),2.52(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例9
9.2化合物22A-9的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.61(m,2H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.73(s,1H),4.24(s,3H),3.96–3.72(m,4H),3.18–2.96(m,4H),2.54(s,3H)。
9.3化合物23A-9的制备
以化合物22A-9为原料，按方法1.3合成化合物23A-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.52(d,J＝11.6Hz,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.11(s,3H),3.72(s,4H),2.98(s,4H),2.40(s,3H)。
9.4化合物IA-9的制备
以化合物23A-9为原料，按方法1.4合成化合物IA-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.04(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.79(d,J＝9.9Hz,1H),4.15(s,3H),3.72(d,J＝4.1Hz,4H),2.95(s,4H),2.41(s,3H)。
实施例10
10.2化合物22A-10的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.13(m,2H),7.68–7.60(m,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,3H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),4.24(s,3H),2.53(s,3H)。
10.3化合物23A-10的制备
以化合物22A-10为原料，按方法1.3合成化合物23A-10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(d,J＝7.5Hz,2H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H),4.14(s,3H),2.42(s,3H)。
10.4化合物IA-10的制备
以化合物23A-10为原料，按方法1.4合成化合物IA-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(d,J＝16.7Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.77(d,J＝10.3Hz,1H),4.21(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例11
11.2化合物22A-11的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),4.15(s,3H),2.99(s,4H),2.44(s,4H),2.41(s,3H),2.22(s,3H)。
11.3化合物23A-11的制备
以化合物22A-11为原料，按方法1.3合成化合物23A-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(s,1H),6.67–6.62(m,2H),6.60(t,J＝2.1Hz,1H),4.21(s,3H),3.17–3.05(m,4H),2.61–2.55(m,4H),2.52(s,3H),2.35(s,3H)。
11.4化合IA-11的制备
以化合物23A-11为原料，按方法1.4合成化合物IA-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.57–7.46(m,2H),7.40(dd,J＝13.3,8.4Hz,3H),7.02(t,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝6.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.78(d,J＝10.2Hz,1H),4.20(s,3H),3.11(s,4H),2.66–2.56(m,4H),2.52(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例12
12.2化合物22A-12的制备
以21A-6和相应的芳基片段为原料，按方法1.2合成化合物22A-12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.55(t,J＝4.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.7Hz,1H),4.16(s,3H),3.81–3.65(m,7H),3.08–2.94(m,4H),2.40(s,3H)。
12.3化合物23A-12的制备
以化合物22A-12为原料，按方法1.3合成化合物23A-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(t,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.20(s,3H),3.89–3.85(m,4H),3.83(s,4H),3.12–2.99(m,4H),2.54(s,3H)。
12.4化合物IA-12的制备
以化合物23A-12为原料，按方法1.4合成化合物IA-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝16.6Hz,2H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),4.20(s,3H),3.90–3.82(m,4H),3.78(s,3H),3.05(s,4H),2.53(s,3H)。
实施例13
13.1化合物21A-13的制备
以相应的母体片段为原料，按方法4.1合成化合物21A-13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.61(s,1H),8.14(d,J＝6.3Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(s,1H),4.28(s,3H),2.37(s,3H)。
13.2化合物22A-13的制备
化合物21A-13 1g(3.1mmol,1eq.)和3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺668mg(3.4mmol,1.1eq.)溶于异丙醇中，N2保护下滴入TFA 0.23ml(3.1mmol,1eq.)。升温至回流24h。加入饱和NaHCO3水溶液调pH至8。加入二氯甲烷，有机相水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后重结晶得化合物22B-3红棕色固体1.2g，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(t,J＝2.1Hz,1H),8.01(ddd,J＝15.1,8.1,1.8Hz,2H),7.66(dd,J＝14.8,2.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(dd,J＝19.3,10.1Hz,2H),4.29(s,3H),3.90–3.86(m,4H),3.08–2.99(m,4H),2.50(s,3H)。
13.3化合物23A-13的制备
以化合物22A-13为原料，按方法1.3合成化合物23A-13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),6.57(dd,J＝6.3,2.5Hz,2H),6.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),4.18(s,3H),3.87(s,3H),3.21–3.09(m,4H),2.68–2.59(m,4H),2.49(s,3H),2.37(s,3H)。
13.4化合物IA-13的制备
以化合物23A-13为原料，按方法1.4合成化合物IA-13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.69(dd,J＝15.0,1.9Hz,1H),7.32(d,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.86(t,J＝9.1Hz,1H),6.49(d,J＝16.7Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),4.16(s,3H),3.97–3.83(m,4H),3.05(s,4H),2.48(s,3H)。
实施例14
14.2化合物22A-14的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-14。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.55(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,2H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),6.62(s,1H),6.39(s,1H),4.21(s,3H),3.80(s,3H),3.08(s,4H),2.47(s,4H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)。
14.3化合物23A-14的制备
以化合物22A-14为原料，按方法1.3合成化合物23A-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.57(dd,J＝6.3,2.5Hz,2H),6.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),4.18(s,3H),3.87(s,3H),3.20–3.12(m,4H),2.64–2.55(m,4H),2.49(s,3H),2.37(s,3H)。
14.4化合物IA-14的制备
以化合物23A-14为原料，按方法1.4合成化合物IA-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.44(s,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),6.87(s,1H),6.53(s,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.18(s,3H),3.85(s,3H),3.15(s,4H),2.65–2.53(m,4H),2.47(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例15
15.2化合物22A-15的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-15。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(td,J＝8.2,2.0Hz,2H),7.53(t,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.91(s,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,1H),4.27(s,3H),3.89(d,J＝7.4Hz,7H),3.15–3.02(m,4H),2.50(s,3H)。
15.3化合物23A-15的制备
以化合物22A-15为原料，按方法1.3合成化合物23A-15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.36(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.15(s,3H),3.84(s,3H),3.78–3.70(m,4H),3.09–3.00(m,4H),2.34(s,3H)。
15.4化合物IA-15的制备
以化合物23A-15为原料，按方法1.4合成化合物IA-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),6.86(s,1H),6.51(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,2H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.76(d,J＝10.3Hz,1H),4.18(s,3H),3.90–3.80(m,7H),3.09(s,4H),2.47(s,3H)。
实施例16
16.2化合物22A-16的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-16。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.15–7.90(m,2H),7.64(dd,J＝14.8,2.3Hz,1H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.90(t,J＝9.1Hz,2H),4.29(s,3H),3.09(s,4H),2.64(s,4H),2.51(s,3H),2.37(s,3H)。
16.3化合物23A-16的制备
以化合物22A-16为原料，按方法1.3合成化合物23A-16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝14.8Hz,1H),7.21–7.06(m,3H),6.96–6.90(m,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(s,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.07(s,4H),2.61(s,4H),2.48(s,3H),2.36(s,3H)。
16.4化合物IA-16的制备
以化合物23A-16为原料，按方法1.4合成化合物IA-16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.97(s,1H),8.81(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,J＝16.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝9.4Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.19(s,3H),2.90(s,4H),2.51–2.50(m,7H),2.36(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例17
17.2化合物22A-17的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-17。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(td,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.51(t,J＝8.4Hz,3H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),4.28(s,3H),3.93–3.86(m,4H),3.13–3.06(m,4H),2.49(s,3H)。
17.3化合物23A-17的制备
以化合物22A-17为原料，按方法1.3合成化合物23A-17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.39(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),4.14(s,3H),3.83–3.76(m,4H),3.09–2.99(m,4H),2.41(s,3H)。
17.4化合物IA-17的制备
以化合物23A-17为原料，按方法1.4合成化合物IA-17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.73(d,J＝24.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝9.3Hz,1H),4.18(s,3H),3.71(s,4H),3.34(s,3H),2.96(s,4H),2.35(s,3H)。
实施例18
18.2化合物22A-18的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-18。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(t,J＝2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.52(t,J＝8.2Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.00–6.95(m,4H),6.93(s,1H),4.29(s,3H),2.50(s,3H)。
18.3化合物23A-18的制备
以化合物22A-18为原料，按方法1.3合成化合物23A-18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.50(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.09–6.98(m,2H),6.95(d,J＝13.4Hz,2H),6.87(d,J＝3.4Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝7.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.21(s,1H),4.17(s,3H),2.35(s,3H)。
18.4化合物IA-18的制备
以化合物23A-18为原料，按方法1.4合成化合物IA-18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.39(t,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.84(t,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝17.2,10.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(t,J＝9.4Hz,1H),4.17(s,3H),2.86(s,4H),2.43(s,4H),2.21(s,3H)。
实施例19
19.2化合物22A-19的制备
以化合物21A-13和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22A-19。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.2Hz,3H),6.96(d,J＝13.0Hz,2H),6.90–6.83(m,2H),4.27(s,3H),4.12(dd,J＝5.5,4.0Hz,2H),3.77(dd,J＝5.5,4.0Hz,2H),3.47(s,3H),2.49(s,3H)。
19.3化合物23A-19的制备
以化合物22A-19为原料，按方法1.3合成化合物23A-19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,3H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),4.17(s,3H),4.13–3.99(m,2H),3.75(d,J＝4.2Hz,2H),3.45(s,3H),2.46(s,3H)。
19.4化合物IA-19的制备
以化合物23A-19为原料，按方法1.3合成化合物23A-19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),4.20(s,3H),3.13(s,2H),2.67(s,2H),2.52(s,3H),2.40(s,3H)。
当R2为氢时本发明的化合物(IB)可用下列方法制备：
实施例20
20.1化合物8B-1的合成
以相应的母体片段为原料，按方法1.1合成化合物8B-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝8.1Hz,1H),4.29(s,3H)。
20.2化合物9B-1的合成
以化合物8B-1和相应的芳胺片段为原料，按方法1.2合成化合物9B-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(t,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝9.4Hz,1H),4.18(s,3H),3.72(s,4H),2.89(s,4H)。
20.3化合物10B-1的合成
以化合物9B-1为原料，按方法1.3合成化合物10B-1。直接投下一步。
20.4化合物IB-1的合成
以化合物10B-1为原料，按方法1.4合成化合物IB-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J＝10.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.87(t,J＝9.4Hz,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H),4.17(s,3H),3.74–3.69(m,4H),2.92–2.87(m,4H)。
实施例21
21.1化合物8B-2的合成
以相应的母体片段为原料，按方法4.1合成化合物8B-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.07(s,1H),8.48(s,1H),8.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),4.23(s,3H)。
21.2化合物9B-2的合成
以化合物8B-2和相应的芳胺片段为原料，按照实施例中步骤1.2得到9B-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.15(s,1H),7.93(t,J＝11.6Hz,2H),7.65(t,J＝7.1Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(t,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,3H),3.75(s,4H),2.95(s,4H)。
21.3化合物10B-2的合成：
化合物9B-2为原料，按照实例中步骤1.3得到10B-2，直接投下一步。21.4化合物IB-2的合成：
化合物10B-2为原料，按照实施例中步骤1.4得到IB-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15–10.06(m,1H),10.02–9.96(m,1H),8.82–8.77(m,1H),8.26–8.18(m,1H),8.09(s,1H),7.98–7.87(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.58–7.48(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.23(m,1H),6.99–6.89(m,1H),6.55–6.42(m,1H),6.33–6.22(m,1H),5.81–5.72(m,1H),4.13(s,3H),3.74(s,4H),2.93(s,4H)。
当R2为C1-6烷基本发明的化合物(IB)可用下列方法制备：
实施例22
22.1化合物21B-3的制备
以相应的母体片段为原料，按方法4.1合成化合物21B-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.05–7.90(m,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.62(s,3H)。
3.2化合物22B-3的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按方法13.2合成化合物22B-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.89–7.75(m,2H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(dd,J＝16.1,6.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.94–3.80(m,4H),3.18–3.00(m,4H),2.57(s,3H)。
22.3化合物23B-3的制备
以化合物22B-3为原料，按方法1.3合成化合物23B-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.23–7.07(m,3H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(t,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.94–3.60(m,6H),3.10–2.97(m,4H),2.54(s,3H)。
22.4化合物IB-3的制备
以化合物23B-3为原料，按方法1.4合成化合物IB-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.91–7.54(m,3H),7.44–7.25(m,4H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(t,J＝9.1Hz,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.7,10.1Hz,1H),5.74(d,J＝10.1Hz,1H),3.89(dd,J＝22.4,18.3Hz,7H),3.02(d,J＝3.8Hz,4H),2.49(s,3H)。
实施例23
23.2化合物22B-4的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,3H),4.19–4.07(m,2H),4.01(s,3H),3.81–3.69(m,2H),3.47(s,3H),2.53(s,3H)。
23.3化合物23B-4的制备
以化合物22B-4为原料，按照方法1.3合成化合物23B-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.53(m,2H),7.53–7.42(m,2H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),7.01–6.86(m,3H),6.79(s,1H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),4.12(s,2H),4.01(s,3H),3.79–3.72(m,2H),3.72–3.64(m,2H),3.46(s,3H),2.52(s,3H)。
23.4化合物IB-4的制备
以化合物23B-4为原料，按照方法1.4合成化合物IB-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.62(s,1H),7.60–7.45(m,4H),7.26–7.20(m,2H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.44(d,J＝16.7Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(d,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.13–4.03(m,2H),3.97(s,3H),3.77–3.68(m,2H),3.45(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例24
24.2化合物22B-5的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.90(m,2H),7.81(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),7.50(t,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.88(m,2H),4.04(s,3H),3.21–2.99(m,4H),2.75–2.50(m,7H),2.37(s,3H)。
24.3化合物23B-5的制备
以化合物22B-5为原料，按照方法1.3合成化合物23B-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝14.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.23–7.08(m,2H),7.05–6.84(m,3H),6.45(d,J＝6.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.74(s,2H),3.20–2.99(m,4H),2.72–2.48(m,7H),2.37(s,3H)。
24.4化合物IB-5的制备
以化合物23B-5为原料，按照方法1.4合成化合物IB-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.87–7.64(m,2H),7.62–7.42(m,1H),7.41–7.26(m,3H),7.20–7.09(m,2H),6.89(t,J＝9.1Hz,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝16.7,10.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.14–2.96(m,4H),2.67–2.54(m,4H),2.51(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例25
25.2化合物22B-6的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.11–6.95(m,6H),4.03(s,3H),2.55(s,3H)。
25.3化合物23B-6的制备
以化合物22B-6为原料，按照方法1.3合成化合物23B-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.44–7.42(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.09–6.95(m,6H),6.91(s,1H),6.47–6.39(m,1H),4.03(s,3H),3.70(s,2H),2.54(s,3H)。
25.4化合物IB-6的制备
以化合物23B-6为原料，按照方法1.4合成化合物IB-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.23–7.14(m,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.91(m,4H),6.42(d,J＝16.7Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.69(d,J＝10.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例26
26.2化合物22B-7的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79–8.73(m,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(s,1H),4.02(s,3H),3.25–3.11(m,4H),2.66–2.49(m,7H),2.37(s,3H)。
26.3化合物23B-7的制备
以化合物22B-7为原料，按照方法1.3合成化合物23B-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.67(s,2H),3.22–3.13(m,4H),2.64–2.57(m,4H),2.52(s,3H),2.36(s,3H)。
26.4化合物IB-7的制备
以化合物23B-7为原料，按照方法1.4合成化合物IB-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.63(s,1H),7.56(t,J＝9.7Hz,4H),7.26(d,J＝3.9Hz,2H),7.14(s,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.49–6.41(m,1H),6.30(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.81–5.70(m,1H),3.98(s,3H),3.22–3.07(m,4H),2.60(d,J＝4.7Hz,4H),2.50(s,4H),2.36(s,3H)。
实施例27
27.2化合物22B-8的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,1H),4.03(s,3H),3.94–3.85(m,4H),3.18–3.08(m,4H),2.54(s,3H)。
27.3化合物23B-8的制备
以化合物22B-8为原料，按照方法1.3合成化合物23B-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.51–7.48(m,1H),7.47(s,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.97–6.90(m,3H),6.77(s,1H),6.45–6.40(m,1H),4.02(s,3H),3.91–3.83(m,4H),3.67(s,2H),3.16–3.06(m,4H),2.53(s,3H)。
27.4化合物IB-8的制备
以化合物23B-8为原料，按照方法1.4合成化合物IB-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.67–7.55(m,3H),7.51(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.12(s,1H),6.91(s,2H),6.47(d,J＝16.7Hz,1H),6.29(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),5.78(d,J＝10.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.90–3.79(m,4H),3.26–2.95(m,4H),2.51(s,3H)。
实施例28
28.2化合物22B-9的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),7.77(s,1H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),6.61–6.52(m,2H),4.03(s,3H),3.93(s,3H),3.91–3.82(m,4H),3.18–3.07(m,4H),2.56(s,3H)。
28.3化合物23B-9的制备
以化合物22B-9为原料，按照方法1.3合成化合物23B-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.62–6.51(m,2H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.96–3.82(m,7H),3.70(s,2H),3.22–3.03(m,4H),2.54(s,3H)。
28.4化合物IB-9的制备
以化合物23B-9为原料，按照方法1.4合成化合物IB-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝6.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),6.59–6.50(m,2H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.72(d,J＝10.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.86(d,J＝7.1Hz,7H),3.11(d,J＝4.5Hz,4H),2.46(s,3H)。
实施例29
29.2化合物22B-10的制备
以21B-3和相应的芳基片段为原料，按照方法13.2合成化合物22B-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.51(d,J＝9.4Hz,1H),8.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.54–7.45(m,1H),7.34(s,1H),6.65–6.53(m,2H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.25–3.12(m,4H),2.68–2.51(m,7H),2.37(s,3H)。
29.3化合物23B-10的制备
以化合物22B-10为原料，按照方法1.3合成化合物23B-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝6.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.15–7.07(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.64–6.54(m,2H),6.45–6.39(m,1H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),3.22–3.12(m,4H),2.66–2.57(m,4H),2.52(s,3H),2.36(s,3H)。
29.4化合物IB-10的制备
以化合物23B-10为原料，按照方法1.4合成化合物IB-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(s,1H),7.60–7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–7.26(m,3H),6.62–6.53(m,2H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.26–3.11(m,4H),2.66–2.55(m,4H),2.50(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例30
30.1化合物21B-11的制备
以相应的母体片段为原料，按照方法1.1合成化合物IB-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.16(m,2H),7.73–7.62(m,2H),4.21(s,3H),2.68(s,3H)。
30.2化合物22B-11的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-11。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(t,J＝2.1Hz,1H),8.21–8.16(m,1H),7.72–7.56(m,2H),7.17(s,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.49–6.42(m,1H),4.12(s,3H),3.83(s,3H),3.24–3.07(m,4H),2.73–2.50(m,7H),2.34(s,3H)。
30.3化合物23B-11的制备
以化合物22B-11为原料，按照方法1.3合成化合物23B-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.76(m,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.23–7.06(m,3H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(t,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.93–3.59(m,6H),3.10–2.97(m,4H),2.54(s,3H)。
30.4化合物IB-11的制备
以化合物23B-11为原料，按照方法1.4合成化合物IB-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.8Hz),7.84–7.50(m),7.50–7.35(m),7.24(s),7.07(d,J＝8.0Hz),6.55–6.34(m),6.24(dd,J＝16.8,10.2Hz),5.74(d,J＝10.2Hz),4.09(s),3.78(s),3.22–3.03(m),2.70–2.50(m),2.37(s)。
实施例31
31.2化合物22B-12的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-12。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(t,J＝2.1Hz,1H),8.20–8.14(m,1H),7.70–7.58(m,2H),7.52–7.41(m,2H),6.88–6.76(m,2H),6.67(s,1H),4.12(s,3H),4.10–4.06(m,2H),3.77–3.70(m,2H),3.45(s,3H),2.59(s,3H)。
31.3化合物23B-12的制备
以化合物22B-12为原料，按照方法1.3合成化合物23B-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.65–6.58(m,2H),4.16–4.03(m,5H),3.81–3.69(m,4H),3.45(s,3H),2.58(s,3H)。
31.4化合物IB-12的制备
以化合物23B-12为原料，按照方法1.4合成化合物IB-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.64–7.55(m,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(d,J＝16.8Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.70(d,J＝10.1Hz,1H),4.06(s,5H),3.78–3.66(m,2H),3.43(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例32
32.2化合物22B-13的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-13。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(s,1H),4.13(s,3H),3.93–3.81(m,4H),3.15–3.02(m,4H),2.60(s,3H)。
32.3化合物23B-13的制备
以化合物22B-13为原料，按照方法1.3合成化合物23B-13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.66–6.57(m,2H),4.10(s,3H),3.90–3.83(m,4H),3.78(s,2H),3.13–3.04(m,4H),2.57(s,3H)。
32.4化合物IB-13的制备
以化合物23B-13为原料，按照方法1.4合成化合物IB-13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.61–7.42(m,4H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(s,3H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.09(s,3H),3.95–3.77(m,4H),3.34–2.83(m,4H),2.57(s,3H)。
实施例33
33.2化合物22B-14的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-14。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.54(m,4H),7.35–7.28(m,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.89(m,4H),6.75(s,1H),4.14(s,3H),2.61(s,3H)。
33.3化合物23B-14的制备
以化合物22B-14为原料，按照方法1.3合成化合物23B-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.34–7.27(m,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),7.01–6.90(m,4H),6.85(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.65–6.56(m,2H),4.11(s,3H),3.77(s,2H),2.58(s,3H)。
33.4化合物IB-14的制备
以化合物23B-14为原料，按照方法1.4合成化合物IB-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.56(m,3H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.09–7.01(m,2H),7.00–6.86(m,5H),6.43(d,J＝16.9Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例34
34.2化合物22B-15的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-15。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.56(m,3H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.09–7.01(m,2H),7.00–6.86(m,5H),6.43(d,J＝16.9Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.58(s,3H)。
34.3化合物23B-15的制备
以化合物22B-15为原料，按照方法1.3合成化合物23B-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.74(s,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.66–6.57(m,2H),4.10(s,3H),3.83–3.71(m,2H),3.20–3.07(m,4H),2.65–2.52(m,7H),2.35(s,3H)。
34.4化合物IB-15的制备
以化合物23B-15为原料，按照方法1.4合成化合物IB-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.61(m,2H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.24–3.09(m,4H),2.75–2.61(m,4H),2.57(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例35
35.2化合物22B-16的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-16。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.73–7.57(m,2H),7.18(s,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.97–3.78(m,7H),3.22–3.02(m,4H),2.61(s,3H)。
35.3化合物23B-16的制备
以化合物22B-16为原料，按照方法1.3合成化合物23B-16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.68–6.58(m,2H),6.53–6.39(m,2H),4.10(s,3H),3.93–3.67(m,9H),3.18–3.00(m,4H),2.58(s,3H)。
35.4化合物IB-16的制备
以化合物23B-16为原料，按照方法1.4合成化合物IB-16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.08–7.85(m,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.05(d,J＝5.7Hz,1H),6.52–6.34(m,3H),6.22(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),5.72(d,J＝10.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.93–3.81(m,4H),3.75(s,3H),3.13–2.98(m,4H),2.56(s,3H)。
实施例36
36.2化合物22B-17的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-17。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36–8.13(m,2H),7.73–7.56(m,3H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.94–6.68(m,2H),4.14(s,3H),3.96–3.80(m,4H),3.10–2.92(m,4H),2.61(s,3H)。
36.3化合物23B-17的制备
以化合物22B-17为原料，按照方法1.3合成化合物23B-17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝15.0Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(t,J＝9.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.58–6.50(m,2H),4.06(s,3H),3.95–3.63(m,6H),3.03–2.91(m,4H),2.54(s,3H)。
36.4化合物IB-17的制备
以化合物23B-17为原料，按照方法1.4合成化合物IB-17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.70–7.60(m,1H),7.60–7.48(m,2H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.08–6.95(m,3H),6.78(t,J＝9.1Hz,1H),6.39(d,J＝16.8Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.92–3.77(m,4H),3.05–2.90(m,4H),2.56(s,3H)。
实施例37
37.2化合物22B-18的制备
以化合物21B-11和相应的芳基片段为原料，按照方法1.2合成化合物22B-18。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.74–7.53(m,3H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.91–6.73(m,2H),4.12(s,3H),3.16–2.95(m,4H),2.78–2.45(m,7H),2.35(s,3H)。
37.3化合物23B-18的制备
以化合物22B-18为原料，按照方法1.3合成化合物23B-18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.63(m,1H),7.24–7.15(m,1H),7.12–6.97(m,2H),6.84(t,J＝9.1Hz,1H),6.73–6.55(m,3H),4.09(s,3H),3.83(s,2H),3.15–3.01(m,4H),2.74–2.64(m,4H),2.57(s,3H),2.41(s,3H)。
37.3化合物IB-18的制备
以化合物23B-18为原料，按照方法1.4合成化合物IB-18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–7.92(m,1H),7.70–7.57(m,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.04–6.96(m,2H),6.81(t,J＝9.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.9Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.72(d,J＝10.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.10–2.94(m,4H),2.70–2.45(m,7H),2.34(s,3H)。
实施例38
小鼠淋巴细胞的非特异性毒性作用及增殖反应实验
小鼠处死后，无菌取其脾脏并制备单个细胞悬液，红细胞裂解液去除红细胞，调节细胞浓度。
小鼠脾脏淋巴细胞悬液1×106/孔接种于96孔板，同时加入不同浓度化合物，另设相应的溶媒对照及培养液本底对照，总体积为200μl。37℃，5％CO2培养箱中培养48h。结束培养前6h加入20μl CCK-8溶液。至培养结束，于酶标仪450nM(参比650nM)处测定OD值。
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板，加入ConA(终浓度5μg/ml)或LPS(终浓度10μg/ml)，不同浓度化合物，并设相应的无ConA、LPS对照孔以及无药物对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养48h。培养结束前8h，每孔加入25μl 3H-胸腺嘧啶核苷酸(10μCi/ml)。继续培养至实验结束。将细胞用细胞收集仪收集至玻璃纤维膜上，加入闪烁液后于Beta记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)读取掺入细胞DNA的3H-TdR量，以cpm值代表细胞增殖的情况。
结果评定：
化合物对脾脏细胞的非特异性毒性作用采用待测样品OD值除以细胞对照孔OD值，标记为细胞存活率(％)。淋巴细胞的增殖反应采用阳性对照样品cpm值减去被检测样品cpm值，然后除阳性对照样品cpm值，标记为增殖抑制率(％)。CC50和IC50值使用GraphPad Prism5软件拟合。其中A’意指CC50≤1000nmol，B’意指CC50为1000-5000nmol，C’意指CC50是5000-10000nmol，并且D’意指CC50≥10000nmol。其中A意指IC50≤500nmol，B意指IC50为500-1000nmol，C意指IC50是1000-10000nmol，D意指IC50≥10000nmol。根据化合物SI值，SI>5认为化合物具有免疫抑制活性；SI<2认为化合物不具有免疫抑制活性；2<SI<5认为化合物的免疫抑制活性可能由于其细胞毒性所致。
表1部分受试化合物免疫抑制活性筛选结果
药理实验证明，本发明的化合物IA-14、IB-3对小鼠T、B淋巴细胞增殖具有较强的抑制活性，且无明显细胞毒性作用，尤其是IA-14。IA-02、IA-03、IA-06、IB-13对小鼠T、B淋巴细胞增殖具有一定的抑制活性。IA-13、IB-01、IB-03、IB-07、IB-06、IB-16对T淋巴细胞增殖无明显抑制活性或活性较弱，对小鼠B淋巴细胞增殖具有一定抑制活性，尤其是IA-13、IB-09。其余化合物对小鼠T、B淋巴细胞增殖无明显抑制活性或活性较弱。
从这些事实可以得出结论，本发明的部分化合物，由于其有效地抑制免疫细胞活性，从而对免疫疾病的预防或治疗是有效的。
实施例39
化合物IA-12的口服生物利用度研究
化合物IA-12表现出了良好的免疫细胞增殖抑制活性，将其作为免疫抑制剂进一步在动物模型上进行研究之前，对其口服生物利用度进行了研究，结果如表2和表3所示。
表2单次注射给药PK(2mg/kg)
表3单次口服给药PK(10mg/kg)
IA-12灌胃给药后，全血暴露量AUC较大，相对口服生物利用度为44.59％，成药性较好。
实施例40
化合物IA-12小鼠背部气囊炎症反应结果
化合物IA-12体外免疫活性好，具有良好的口服生物利用度，因此通过角叉菜胶诱导的小鼠背部气囊炎症反应实验进一步考察化合物的体内免疫抑制活性。在小鼠皮下反复注射空气，几天后，气囊内壁可形成结构和功能与关节腔滑膜十分相似的内膜。将角叉菜胶注入气囊内后，可引发炎症反应，主要表现为白细胞浸润以及炎症因子释放。以甲氨蝶呤(MTX,2mg/kg)为阳性化合物，所得的实验结果如图1所示。
图1纵坐标为肿瘤坏死因子释放水平其单位为pg/mL，横坐标为空白组，对比组，甲氨蝶呤阳性对照组，以及化合物IA-12三种不同给药浓度。
图1表示化合物对免疫刺激后白细胞浸润程度的抑制作用，结果显示，化合物IA-12在10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg三个给药浓度下对免疫刺激引起的白细胞浸润均有一定的抑制作用，其中30mg/kg和100mg/kg给药浓度下抑制作用显著。图1表示化合物对免疫刺激后肿瘤坏死因子的抑制作用，结果显示,化合物IA-12在30mg/kg和100mg/kg给药浓度下对肿瘤坏死因子释放抑制作用显著,在10mg/kg给药浓度下无肿瘤坏死因子释放抑制作用。以上实验结果表明，化合物IA-12在体内对肿瘤坏死释放抑制作用显著。

Claims (5)

1.一类具有免疫抑制活性的吡唑[4,3-d]嘧啶衍生物，其特征在于，该类衍生物具有式IA或IB所示结构：
式IA或IB中，
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基或硝基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、或硝基；
R5为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、苯氧基、杂环基C1-6烷基或C1-6烷基氧基C1-6烷基；
X为NH或O；
A和B各自独立地为氢、卤素或二甲基氨基；
其中：
所述C6-12芳基指具有6至12个原子并由1或2个环组成的芳香基；
所述杂环基C1-6烷基为
所述C1-6烷基氧基C1-6烷基为
2.一种药物组合物，其特征在于，含有化合物IA、IB或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体；
所述药学上可接受的载体为纳米粒球或脂质体；
所述药学上可接受的盐为化合物IA或IB的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
3.一种权利要求1所述化合物在制备用于预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病由异常活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞这两者介导。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病是关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、***性红斑狼疮、银屑病、湿疹或皮炎。
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