JP2011510919A - テトラヒドロキノキサリン尿素誘導体、これらの調製、および治療的適用 - Google Patents

テトラヒドロキノキサリン尿素誘導体、これらの調製、および治療的適用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基であり、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基であり、Ａｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキル−シクロアルキル基、−ＯＲ５（ヒドロキシもしくはアルコキシ）、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｏ−ハロゲンアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロゲンアルキル、−ＣＯＯＲ５、アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロゲンアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基であるか、またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ基、−ＯＲ５、ヒドロキシ−アルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルもしくは−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素原子、アルキル、または−アルキルフェニル基であり、Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２−アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基であり、式中、Ｂは不在であるか、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、および治療的適用に関する。

Description

本発明は、テトラヒドロキノキサリン尿素誘導体、これらの調製、および治療的適用に関する。
本発明による化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、メタボリックシンドロームまたはインスリン非依存性２型糖尿病の場合のように、このような調節が有益である病状の治療に有用である。
１１βＨＳＤ１は、様々な組織および器官、主として肝臓および脂肪組織において、さらには筋肉、骨、膵臓、内皮、眼組織、ならびに中枢神経系の一部において、不活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾン）の活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）への変換を局所的に触媒する。１１βＨＳＤ１は、これが発現する組織および器官においてグルココルチコイド作用の調節因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）として作用する（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５（５），８３１−８６６（２００４），Ｄａｖａｎｉら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３４８４１（２０００），Ｍｏｉｓａｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２７，１４５０（１９９０））。
グルココルチコイドおよび１１βＨＳＤ１の阻害が関与する主な病状を以下に示す。
Ａ．肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドローム
肥満、２型糖尿病、ならびに症状に内臓型肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病、および高脂血症を含むメタボリックシンドローム（シンドロームＸまたはインスリン抵抗性症候群の名称でも知られる。）（Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１（１９９３））における１１βＨＳＤ１の役割は多数の文献に記載されている。ヒトにおいて、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１の非特異的阻害剤）による処置は、痩せた志願患者および２型糖尿病患者でインスリン感受性を改善する（Ａｎｄｒｅｗｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８，２８５（２００３））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子をオフにしたマウスは、ストレスおよび肥満に誘発される高血糖症に耐性であり、糖新生の肝酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐ）の誘発の減衰を示し、脂肪組織でインスリン感受性の増大を示す（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１４９２４（１９９７）；Ｍｏｒｔｏｎら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，４１２９３（２００１））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子を脂肪組織で過剰発現したトランスジェニックマウスは、ヒトのメタボリックシンドロームと類似の表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６（２００１））。観察された表現型は、血中グルココルチコイドの総量を増大することなく存在するが、脂肪沈着物における活性グルココルチコイドの特異的な増大によって誘発されることに留意されたい。さらに、特異的１１βＨＳＤ１阻害剤の新規な種類が近年出現した。
アリールスルホンアミドチアゾールは、高血糖を示すマウスのインスリン感受性を改善し、血糖値を低減することが示されている（Ｂａｒｆら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３８１３（２００２））。さらに、最近の研究では、この種の化合物が肥満マウスによる食物摂取および体重増加を低減することが示されている（Ｗａｎｇら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４９，１３３３（２００６））。
トリアゾールは、マウスにおいてメタボリックシンドロームを改善し、アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることが示されている（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２，５１７（２００５））。
Ａ２．糖尿病の細小血管合併症
２型糖尿病患者における慢性合併症の存在は多くの場合、糖尿病の重症度および持続期間に関連する。機能的および構造的細小血管障害は主に、神経障害、網膜症、および腎症など、糖尿病患者で観察されるある種の病状の発症を説明する（Ｒａｙｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ７，２６１−２７４，１９９９；ＧａｒｔｎｅｒおよびＥｉｇｅｎｔｌｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７０，１−９，２００８；ＺｅｎｔおよびＰｏｚｚｉ、Ｓｅｍ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２７，１６１−１７１，２００７；Ｍａｌｅｃｋｉら．，ＥＪＣＩ３８，９２５−９３０，２００８）。血糖の慢性的上昇またはグルコース不耐性は、これらの細小血管合併症の主なリスク因子である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５２，２８６７−２８７３，２００３；Ｌａｃｈｉｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５７，９９５−１００１，２００８）。肝臓での糖新生の低下および身体のインスリン感受性の増大によって、血糖の良好なコントロールを可能にすることにより（「肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドローム」の項参照）、１１βＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病患者で観察される細小血管合併症への進行を防ぐことができる。しかしながら、血糖の厳密なコントロールによっても細小血管合併症の発症を完全に防ぐことはできず、糖尿病および脂質異常症患者のより包括的な治療を可能にする新規な治療法の発見が必要とされる（Ｇｉｒａｃｈら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６０（１１），１４７１−１４８３，２００６；Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．，８（５），３４５−３５２，２００８）。有利には、Ｃｈｉｏｄｉｎｉらの研究によって（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，８３−８８，２００７）、糖尿病患者におけるコルチゾールの分泌は慢性大血管および細小血管合併症の存在に直接関連することが示された。さらに、細小血管反応性および内皮機能は、副腎皮質機能亢進を示すクッシング症候群を罹患している患者で有害な影響を受ける（Ｐｒａｚｎｙら．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５７，１３−２２，２００８）。
より具体的には、Ｂｈａｔｉａら（Ａｎｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１５，１２８−１３０，１９８３）が、糖尿病患者における高血漿コルチゾール濃度と網膜症との関連を示している。
Ｋｏｈらは、クッシング症候群を罹患している患者の副腎摘出による治療が、副腎皮質機能亢進を逆転し、腎機能を改善することを示した。
多発神経障害の臨床パラメータ（知覚、心臓自律神経障害）は、糖尿病患者のコルチゾール分泌の増加に関連する（Ｔｓｉｇｏｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５５４−５５８，１９９３）。
これらのすべての要素は、１１βＨＳＤ１阻害剤によるコルチゾール再生の局所阻害によるコルチゾールの影響力の低減が、糖尿病に関連する微小循環性の障害において（多発神経障害、網膜症、および腎症）有利な役割を有する可能性のあることを示している。
Ｂ．認知および認知症（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ）
軽度の認知障害は、高齢者、ならびに１型および２型糖尿病患者に共通の現象であり、徐々に抑うつまたは認知症をもたらすことがある（Ｍｅｓｓｉｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，２６；Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄら．（２００５），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，４５（２００５））。高齢動物および高齢者いずれの場合も、全般的な認知機能の個体差は、グルココルチコイドに対する長期暴露の相違に関連している（Ｌｕｐｉｅｎら．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１，６９（１９９８））。さらに、脳のいくらかの亜領域のグルココルチコイドに対する慢性的な暴露をもたらすＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸の調節不全は、認知機能低下の一因であるとみなされている（ＭｃＥｗｅｎら．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５，２０５，１９９５）。１１βＨＳＤ１は脳に豊富に存在し、視床下部、前頭皮質、および小脳を含む多数の亜領域で発現する（Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４））。１１βＨＳＤ１欠損マウスは、加齢に関係する、グルココルチコイドに関連する視床下部の機能不全から保護される（Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１））。さらに、ヒトにおける研究で、カルベノキソロンの投与が高齢者の言語の滑らかさおよび言語の記憶を改善することが示されている（Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１），Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４））。最後に、トリアゾール型の選択的１１βＨＳＤ１阻害剤の使用は、高齢マウスで記憶の保持を延長することが示されている（Ｒｏｃｈａら．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，２６−３０，Ｍａｒｃｈ ２００６）。さらに、糖尿病齧歯動物モデルで、コルチコステロンの濃度が糖尿病によって誘発される認知的病状の発症の一因となることが示されている（Ｓｔｒａｎｈａｎら．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ．，１１，３０９（２００８））。従って、海馬のコルチゾール再生の低減を可能にする１１βＨＳＤ１阻害剤は、高齢の糖尿病患者の認知機能において有益な役割を有する可能性がある（Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４）。
Ｃ．眼圧
グルココルチコイドは、眼科臨床の広範な病状に局所的経路または全身経路で用いることができる。これらの治療の特有の合併症は、コルチコステロイドの使用によって誘発される緑内障である。この病状は眼圧の上昇（ＩＯＰ）を特徴とする。もっとも重症の場合で、さらに未治療の状態では、ＩＯＰは視野の部分的喪失、および場合によって完全な失明をもたらすことがある。ＩＯＰは房水の生成とこの排液との不均衡によって生じる。房水は、非色素上皮細胞で生成され、排液は小柱網の細胞によって行われる。１１βＨＳＤ１は非色素上皮細胞に存在し、この機能は明らかにこれらの細胞におけるグルココルチコイドの活性の増幅である（Ｓｔｏｋｅｓら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１，１６２９（２０００））。この考えは、房水のコルチゾンに対して遊離コルチゾールの濃度が高度に過剰である（比率１４／１）という観察によって確認される。目における１１βＨＳＤ１の機能的活性は、健常な志願者でカルベノキソロンの作用を研究することによって評価された。カルベノキソロンで７日間処置した後、ＩＯＰは１８％低減される（Ｒａｕｚら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２０３７（２００１））。従って、目における１１βＨＳＤ１の阻害は、グルココルチコイドの局所濃度およびＩＯＰを低減し、緑内障および他の視角障害の治療に有益な影響をもたらすことが予測される。
Ｄ．高血圧
レプチンおよびアンギオテンシノゲンなどの脂肪細胞に由来する昇圧物質は、肥満に関連する高血圧病状の重要な要素とみなされている（Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，２１，６９７（２０００））。トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで過剰に分泌されるレプチンは（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））、動脈圧を調節するものを含めて、交感神経系の様々なネットワークを活性化することができる（Ｍａｔｓｕｚａｗａら．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９２，１４６（１９９９））。さらに、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、動脈圧の変動における決定経路として特定されている。肝臓および脂肪組織で産生されるアンギオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、ＲＡＳの活性化の原因である。アンギオテンシノゲン血漿濃度は、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンと同様に、トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで著しく高く（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））、これらの要素は動脈圧の上昇をもたらす。低用量のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストによるこれらのマウスの治療は、高血圧を排除する（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））。これらの情報は、脂肪組織および肝臓でのグルココルチコイドの局所活性化の重要性を例示しており、この高血圧がこれらの組織における１１βＨＳＤ１の活性に起因または悪化され得ることを示唆している。従って、脂肪組織および／または肝臓での１１βＨＳＤ１の阻害およびグルココルチコイド濃度の低減は、高血圧および関連する心血管病状の治療に有益な役割を有することが予測される。
Ｄ２．食塩感受性動脈性高血圧
一般集団の約３０から５０％が食塩に特異的感受性を示すと推定される。多くの証拠が、食塩に対する感受性と動脈性高血圧および心血管リスクとの関係を示唆している（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ＭＨ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００４，１９，３５３−３５６）。食塩に感受性である対象は、非感受性対象と比較して、心拍数変動の低下、ならびに精神的ストレス時の動脈圧の上昇およびコルチゾール産生の増加を呈することが示されている（Ｗｅｂｅｒ ＣＳら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００８，２２，４２３−４３１）。さらに、Ｌｉｕ Ｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００８，Ｓｅｐｔ ３０）による最近の研究は、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットで、ｓｈＲＮＡの使用による腎髄質１１βＨＳＤ１発現の特異的阻害が、動物において塩辛い食餌によってもたらされる平均動脈圧の上昇を非常に著しく低減できることを実証した。これらの要素は、１１βＨＳＤ１酵素の阻害剤が、この形態の動脈性高血圧に有益な影響を有する可能性が非常に高いことを示唆している。
Ｅ．骨粗鬆症
骨格の発達および骨機能もグルココルチコイドの作用によって調節される。１１βＨＳＤ１は、破骨細胞および骨芽細胞に存在する。健常志願者のカルベノキソロンによる処置は、骨形成マーカーの変化なしに骨吸収マーカーの低下を示した（Ｃｏｏｐｅｒら．，Ｂｏｎｅ，２７，３７５（２０００））。従って、骨における１１βＨＳＤ１の阻害およびグルココルチコイド濃度の低減は、骨粗鬆症の治療において防御機序として用いられる可能性がある。
Ｆ．高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）関連脂肪異栄養症またはＨＡＬ症候群
ＡＩＤＳに冒されている患者に対する集中的抗レトロウイルス治療の使用はしばしば、クッシング症候群に類似し、腹部脂肪質量の増加、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性を伴う脂肪異栄養（ＨＡＬ）症候群をもたらす。この脂肪異栄養（ＨＡＬ）は、患者の脂肪組織における１１βＨＳＤ１の発現の増加に関連することが示されている（Ｓｕｔｉｎｅｎら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４７，１６６８（２００４））。従って、脂肪組織でのコルチゾール再生の低減を可能にする１１βＨＳＤ１阻害剤は、抗レトロウイルス薬によるＡＩＤＳの集中治療に関連する脂肪異栄養症（ＨＡＬ症候群）に罹患した患者において有益な役割を有する可能性がある。
Ｇ．感染性疾患
結核症などの一部の感染は、免疫反応の障害に関連する（Ｅｌｌｎｅｒ ＪＪ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１３０，４６９（１９９７））。一般にある種のサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＮＦα）の分泌および／またはある種のサイトカインに対する応答の増大を伴うこの顕著な特徴は、少なくとも部分的に免疫細胞のグルココルチコイドへの局所組織暴露に起因すると考えられる。さらに、ヒトまたは動物への合成グルココルチコイドの投与は、ヒトおよび動物に結核の再活性化をもたらす（Ｈａａｎａｓ ＯＣら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，６４，２９４（１９９８），Ｂｒｏｗｎら．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６３，２２４３（１９９５））。同様に、ＨＰＡ軸の活性化因子である種々のストレスは、結果としてこの感染を再活性化する。これらの特定の事例を別にして、グルココルチコイドの血中濃度およびＨＰＡ軸の活性化は、結核に感染している患者で正常であると考えられる（Ｂａｋｅｒら．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６２，１６４１（２０００））。他方、気管支肺胞洗浄液中のコルチゾール対コルチゾンのレベルは増大し、グルココルチコイドの活性形態への代謝の調節（特に１１βＨＳＤ１の活性に依存）を反映すると考えられる。従って、末梢組織および特に肺における１１βＨＳＤ１の阻害は、感染の安定化およびその後の復帰に有益な効果を生じる可能性がある。
Ｈ．心肥大および心不全
心血管疾患は、工業国における罹患率および死亡率の主な原因であり、左室肥大（ＬＶＨ）は、心血管死亡率から独立したリスク因子である（Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１２１，８７０−８７５，２００８）。遺伝子的原因を別にして、動脈性高血圧、心筋梗塞、または腎不全などの病的状態は、後に慢性心不全に進行する代償性肥大をもたらし得る。１１−デヒドロコルチコステロンからコルチコステロンへの変換を可能にする１１βＨＳＤ１の活性は、新生児ラットの心筋細胞に発現し、心臓でのグルココルチコイドおよびアルドステロンの活性の調節に寄与する（ＳｈｅｐｐａｒｄおよびＡｕｔｅｌｉｔａｎｏ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４３，１９８−２０４，２００２）。これらの細胞を用いることによって、Ｌｉｓｔｅｒらは（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７０，５５５−５６５，２００６）、薬剤に誘発された心筋細胞の肥大は酵素１１βＨＳＤ１の活性の増加を伴うことを示した。同じ研究において、グルココルチコイド受容体の特異的アンタゴニストであるＲＵ−４８６の使用は、細胞肥大の低減を可能にした。
従って、１１βＨＳＤ１活性の阻害剤は、心肥大を制限し、それによって心不全への進行を防ぐ可能性がある。
Ｉ．肝臓疾患
Ｉ１．肝臓脂肪症
重度肥満患者（ＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２）の研究では、脂肪症９１％および脂肪性肝炎３７％の有病率が報告されている（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−ＴｅｔｒｉおよびＣａｌｄｗｅｌｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２０２−１２１９，２００３）。２型糖尿病は脂肪症に関連する別の主要な要因であり、イタリアで３０００人の糖尿病患者のサンプルに関して有病率７０％が報告されている（Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，１２１２−１２１８，２００７）。さらに、インスリン抵抗性と、肥満とは無関係の肝臓脂肪症との関連が、非アルコール性肝臓脂肪症を罹患している患者で観察されている（Ｍａｎｃｈｅｓｉｎｉら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１８４４−１８５０，２００１）。肥満患者では、経口投与されたコルチゾンの活性化、コルチゾール代謝産物の尿***、または１１βＨＳＤ１の肝組織発現によって証明されるとおり、１１βＨＳＤ１の活性が改変されていると考えられる（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２５，８３１−８６６，２００４；Ｒａｓｋら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６，１４１８−１４２１，２００１；Ｓｔｅｗａｒｔら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８４，１０２２−１０２７，１９９９；Ｖａｌｓａｍａｋｉｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８９，４７５５−４７６１，２００４）。脂肪組織または肝臓に１１βＨＳＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、肝臓脂肪症および脂質異常症を発症する（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０，２００１；Ｐａｔｅｒｓｏｎら．，ＰＮＡＳ，１０１，７０８８−７０９３，２００４）。ラットにおける１１βＨＳＤ１阻害は、肝トリグリセリドの分泌の低減ならびに脂肪酸の取り込みおよび組織酸化の増大に続いて空腹時トリグリセリド血症を軽減し、これはトリグリセリドの著しい低減によって肝臓にも反映される（Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅら．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２９３，１０４５−１０５２，２００７）。従って、インスリン抵抗性およびグルココルチコイドの脂肪効果を低減し、それによって肝臓脂肪症を軽減するために、１１βＨＳＤ１活性の阻害による活性型グルココルチコイドの局所的低減が想定される。
Ｉ２．代謝脂肪性肝炎
代謝脂肪性肝炎は、一部のヒトの代謝性肝臓脂肪症の発症の一段階である。代謝脂肪性肝炎に罹患している対象の尿コルチゾール、デキサメタゾン後コルチゾール濃度と、無症状コルチゾール過剰または局所コルチゾール過剰を示唆する肝壊死炎症および線維症の程度の相互関係が報告されている（Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６４，３３７−３４１，２００６）。従って、１１βＨＳＤ１活性の阻害によるインスリン抵抗性の全身および局所矯正（小葉中心部）ならびに肝臓脂肪酸の酸化の改善、さらにコルチゾールの線維化促進効果の低減によって、病状発症の改善が予測される。
Ｉ３．肝再生
肝臓は、特に消化管に由来する感染性または非感染性源の攻撃の場合に、専ら必要とされる高い再生能力を示す。例えば、肝アポトーシスまたは肝壊死は、薬剤性、ウイルス性、アルコール性、代謝性、胆汁鬱滞性、または血管虚血性毒性によって生じ得る。グルココルチコイドは、肝細胞増殖および肝組織再生を阻害する（ＴｓｕｋａｍｏｔｏおよびＫｏｊｏ，Ｇｕｔ，３０，３８７−３９０，１９８９；Ｎａｇｙら．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８，４２３−４２９，１９９８；Ｔａｎｎｕｒｉら．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１２，７３−７９，２００８）。１１βＨＳＤ１還元酵素活性の阻害は、この状況において、肝再生に対するコルチゾールの局所的悪影響を低減する可能性があり、これらの阻害剤の血管新生促進効果およびある種の増殖因子に対する有益な作用に適合する。
Ｊ．慢性皮膚創傷の治癒
慢性創傷の治癒は、治癒の生理的段階を改変し脱同期化する根本的な病的状況によって決まる。糖尿病患者の慢性潰瘍において、１１βＨＳＤ１阻害剤の潜在的利点は、創傷における内因性コルチコイドの局所的な病理学的役割および病状の進行の状態を考慮して、糖尿病の外的徴候の矯正において同じく認められるべきである。ヒトおよび齧歯動物モデルで、内因性コルチコイドが創傷治癒の有害な変化に直接関与することを示す一定量の証拠が存在する（Ｇｏｆｏｒｔｈら．，Ｊ．Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９，１９９−２００２，１９８０；Ｄｏｓｔａｌら．，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１２５，６３６−６４０，１９９０；Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８）。コルチゾールの局所産生は、ヒトおよび齧歯動物において内皮、線維芽細胞、または皮膚領域の１１βＨＳＤ１還元酵素活性の存在によって予測される（Ｇｏｎｇら．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，７３，１１８７−１１９６，２００８；Ｈａｍｍａｍｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，７３，３２６−３３４，１９９１；Ｃｏｏｐｅｒら．，ＥＮＤＯ ２００３；Ｔｅｅｌｕｃｋｓｉｎｇｈら．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１０６０−１０６３，１９９０）。コルチゾールおよび他のグルココルチコイドは、様々な段階で多くの機序によって皮膚潰瘍の治癒を阻害する。細小循環血管運動機能（ｖａｓｏｍｏｔｒｉｃｉｔｙ）の有害な変化、特にプロスタグランジン、ロイコトリエン、サイトカイン、例えばＴＮＦαの合成、およびＩＬ−１β、ＩＬ−４などの産生、およびＩＦＮγのシグナリングに関する炎症期の阻害、感染の増加、細胞運動性およびケラチノサイト増殖の低減、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子の発現の低減、線維芽細胞およびこれらの筋線維芽細胞への変換によるコラーゲン産生に必須であるＴＧＦβ１および２の発現の抑制、ＭＭＰ１、２、９、および１０の発現ならびにＴＩＭＰの誘導の抑制、それによる再形成の遮断、表皮最終分化を促進するが、分化の初期段階を阻害、その結果としての表皮の弱化である（Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８；Ｂｅｅｒら．，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．，５９，２１７−２３９，２０００；ＲｏｓｅｎおよびＭｉｎｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ，２６，４５２−４６４，２００５；Ｓｔｏｊａｄｉｎｏｖｉｃら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，４０２１−４０３４，２００７）。反対に、予期されるとおり、血管拡張、ならびに血管新生促進および抗感染作用を誘発するため（相当する項を参照）、ならびに一部の炎症性状態では、ＴＧＦβなどの増殖因子の増加および過剰発現を生じるための、１１βＨＳＤ１還元酵素活性の阻害が記載されている（Ｚｈａｎｇら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９，６３２５−６３３５，２００７）。従って、１１ＨＳＤ１阻害剤は、このように作用することによって、慢性皮膚創傷の治癒の向上を可能にするはずである。
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５（５），８３１−８６６（２００４） Ｄａｖａｎｉら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３４８４１（２０００） Ｍｏｉｓａｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２７，１４５０（１９９０） Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１（１９９３） Ａｎｄｒｅｗｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８，２８５（２００３） Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１４９２４（１９９７） Ｍｏｒｔｏｎら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，４１２９３（２００１） Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０（２００１） Ｂａｒｆら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３８１３（２００２） Ｗａｎｇら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４９，１３３３（２００６） Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２，５１７（２００５） Ｒａｙｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ７，２６１−２７４，１９９９ ＧａｒｔｎｅｒおよびＥｉｇｅｎｔｌｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７０，１−９，２００８ ＺｅｎｔおよびＰｏｚｚｉ、Ｓｅｍ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２７，１６１−１７１，２００７ Ｍａｌｅｃｋｉら．，ＥＪＣＩ３８，９２５−９３０，２００８ Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５２，２８６７−２８７３，２００３ Ｌａｃｈｉｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５７，９９５−１００１，２００８ Ｇｉｒａｃｈら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６０（１１），１４７１−１４８３，２００６ Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．，８（５），３４５−３５２，２００８ Ｃｈｉｏｄｉｎｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，８３−８８，２００７ Ｐｒａｚｎｙら．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５７，１３−２２，２００８ Ｂｈａｔｉａら（Ａｎｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１５，１２８−１３０，１９８３ Ｔｓｉｇｏｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５５４−５５８，１９９３ Ｍｅｓｓｉｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，２６ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２６、４５（２００５） Ｌｕｐｉｅｎら．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１，６９（１９９８） ＭｃＥｗｅｎら．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５，２０５，１９９５ Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４） Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１） Ｒｏｃｈａら．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，２６−３０，Ｍａｒｃｈ ２００６ Ｓｔｒａｎｈａｎら．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ．，１１，３０９（２００８） Ｓｔｏｋｅｓら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１，１６２９（２０００） Ｒａｕｚら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２０３７（２００１） Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，２１，６９７（２０００） Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３） Ｍａｔｓｕｚａｗａら．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９２，１４６（１９９９） Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ＭＨ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００４，１９，３５３−３５６ Ｗｅｂｅｒ ＣＳら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００８，２２，４２３−４３１ Ｌｉｕ Ｙら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００８，Ｓｅｐｔ ３０ Ｃｏｏｐｅｒら．，Ｂｏｎｅ，２７，３７５（２０００） Ｓｕｔｉｎｅｎら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４７，１６６８（２００４） Ｅｌｌｎｅｒ ＪＪ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１３０，４６９（１９９７） Ｈａａｎａｓ ＯＣら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，６４，２９４（１９９８） Ｂｒｏｗｎら．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６３，２２４３（１９９５） Ｂａｋｅｒら．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６２，１６４１（２０００） Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１２１，８７０−８７５，２００８ ＳｈｅｐｐａｒｄおよびＡｕｔｅｌｉｔａｎｏ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４３，１９８−２０４，２００２ Ｌｉｓｔｅｒら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７０，５５５−５６５，２００６ Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−ＴｅｔｒｉおよびＣａｌｄｗｅｌｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２０２−１２１９，２００３ Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，１２１２−１２１８，２００７ Ｍａｎｃｈｅｓｉｎｉら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１８４４−１８５０，２００１ Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２５，８３１−８６６，２００４ Ｒａｓｋら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６，１４１８−１４２１，２００１ Ｓｔｅｗａｒｔら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８４，１０２２−１０２７，１９９９ Ｖａｌｓａｍａｋｉｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８９，４７５５−４７６１，２００４ Ｐａｔｅｒｓｏｎら．，ＰＮＡＳ，１０１，７０８８−７０９３，２００４ Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅら．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２９３，１０４５−１０５２，２００７ Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６４，３３７−３４１，２００６ ＴｓｕｋａｍｏｔｏおよびＫｏｊｏ，Ｇｕｔ，３０，３８７−３９０，１９８９ Ｎａｇｙら．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８，４２３−４２９，１９９８ Ｔａｎｎｕｒｉら．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１２，７３−７９，２００８ Ｇｏｆｏｒｔｈら．，Ｊ．Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９，１９９−２００２，１９８０ Ｄｏｓｔａｌら．，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１２５，６３６−６４０，１９９０ Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８ Ｇｏｎｇら．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，７３，１１８７−１１９６，２００８ Ｈａｍｍａｍｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，７３，３２６−３３４，１９９１ Ｃｏｏｐｅｒら．，ＥＮＤＯ ２００３ Ｔｅｅｌｕｃｋｓｉｎｇｈら．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１０６０−１０６３，１９９０ Ｂｅｅｒら．，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．，５９，２１７−２３９，２０００ ＲｏｓｅｎおよびＭｉｎｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ，２６，４５２−４６４，２００５ Ｓｔｏｊａｄｉｎｏｖｉｃら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，４０２１−４０３４，２００７ Ｚｈａｎｇら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９，６３２５−６３３５，２００７
１１βＨＳＤ１の活性を調節する、アダマンタン核を有するテトラヒドロキノキサリン尿素誘導体がここに見出された。
本発明の主題は、式（Ｉ）に相当する化合物であり、
Figure 2011510919
 式中、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在できる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸の形態で存在することができ、または酸もしくは塩基、特に医薬的に許容される酸もしくは塩基で塩化されることができる。このような付加塩は本発明に含まれる。これらの塩は、有利には医薬的に許容される酸または塩基で調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に用いる、他の酸または塩基の塩も本発明に含まれる。
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち１つ以上の溶媒分子との化合または会合形態で存在することもできる。このような溶媒和物も本発明に含まれる。
本発明の文脈において、本文に別段の記載のないかぎり、以下のとおりである。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味すると理解される。
アルキル基は、１から５個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分岐脂肪族基を意味すると理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、メチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはペンチル基を挙げることができる。
シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を挙げることができる。
アルコキシ基は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味するものと理解される。
ヒドロキシアルキル基は、式−アルキル−ＯＨ（式中、アルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。
アルコキシアルキル基は、式−アルキル−Ｏ−アルキル（式中、同一であるかまたは異なるアルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。例として、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２を挙げることができる。
アルコキシアルコキシ基は、式−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル（式中、同一であるかまたは異なるアルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。
ハロアルキル基は、上に定義された１から５個のハロゲン原子で置換されている、上に定義されたアルキル基を意味すると理解される。例として、トリフルオロメチル基を挙げる。
ヘテロアリール基は、窒素、酸素、または硫黄などの１から３個のヘテロ原子を含む、５から９個の原子を含む芳香族基を意味すると理解される。特にピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を挙げることができる。
ヘテロシクロアルキルは、この１または２個の原子が酸素、窒素、もしくは硫黄などのヘテロ原子である、４から９個の原子を含む架橋されていてもよい単環式もしくは二環式アルキル基、または部分不飽和であってもよいものを意味すると理解される。特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を挙げることができる。
カルボニル官能基は、ＣＯによって表わすことができる。
本発明の文脈において、Ｒ１ａ、ｂ、ｃは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃ基を示し、Ｒ２ａ、ｂ、ｃは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃ基を示す。Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすとき、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ８基は、前記ヘテロシクロアルキルの同じ原子を含む（例えば、硫黄原子が含まれるとき）、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）である前記複素環の任意の原子に保持されていることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、または−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−基を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２−アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、および／または
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、および／または
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、および／または
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、および／または
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、および／または
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、および／または
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、および／または
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、Ａが結合を表わす化合物の下位群を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１がフェニル基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１がヘテロアリール基を表わすものである。有利には、Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリル基を表わす。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わすものである。有利には、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリル基を表わす。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がフェニル基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がヘテロアリール基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わすものである。有利には、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピペラジニル基を表わす。
Ａｒ１がフェニル基または６員ヘテロアリールを表わす本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、Ａ−Ａｒ２とＡｒ１核の結合が、Ａｒ１とこれが結合しているテトラヒドロキノキサリン核の窒素原子との結合に対してパラ位であるものを挙げることができる。
Ａｒ２がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表わす本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、ヘテロ原子を介して基Ａに結合しているものを挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わすものである。有利には、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ水素原子を表わす。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−シクロアルキル基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ３が水素原子を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ４が、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯＮＨ２基を表わすものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ８が、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているものである。
さらに、Ｂは不在であることができ、Ｈｅｔ基は、Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすとき、Ａｒ２核のスピロ位に存在することができる。
上に定義した下位群も、個別にまたは組み合わせとして、本発明に含まれる。
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群を特に挙げることができる。
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロアリール基（ピリジニルまたはピリミジニル基など）を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基（ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基など）を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。
最後に、
Ａは、結合を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子を表わし、
Ｒ４は、ＯＨまたは−ＣＯＮＨ２基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子を表わす、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群を挙げることができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかで、以下の化合物を特に挙げることができる。
４−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸のメチルエステル
４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸、
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［２−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［２−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸、
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル、
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸メチルエステル、
トランス−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（３−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−６−クロロ−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（メタンスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）アダマンタン−２−イル］アミド、
トランス−４−［４−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（ｓｅｃ−ブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸メチルエステル、
トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロペンタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−イソプロポキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
４−［５−（４−（シクロプロピルメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３−メチルブチリル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（アセチルアミノ）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛６−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸、
トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（１−（ｔ−ブチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル、
トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
トランス−４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝酢酸、
トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸、
トランス−２−（４−｛６−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
トランス−４−（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（ジフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド。
上記の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）によってＩＵＰＡＣ命名法で命名されたことに留意されたい。
以下において、用語「保護基」（ＰＧ）は、一方で、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基の保護を可能にし、他方で、合成終了時に反応性官能基をそのまま再生することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基の例、ならびに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎら．，第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。
以下において、用語「脱離基」（Ｌｇ、Ｅ、Ｊ、Ｖ、Ｘ、Ｚ）は、電子対の離脱によるヘテロリシス結合の開裂によって分子から容易に分離され得る基を意味するものと理解される。従って、この基は、例えば置換反応中に容易に別の基と置き換えられ得る。このような脱離基は、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル、パラ−ニトロフェニルなどのハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製方法は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０から３１６頁に記載されている。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物を下記の方法に従って調製できる。
スキーム１（方法１）
Figure 2011510919
 スキーム１では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＩＶ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＩＶ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
一部の例では、Ｒ１またはＲ２がアルコールまたは第１級もしくは第２級アミンであるとき、または化合物（Ｉ）においてＡｒ１またはＡｒ２が第２級アミン官能基を示す場合、上記の官能基が保護基の存在によって（例えば、アミンでは、Ｂｏｃ、Ｂｎ、もしくはＣＢｚ基、アルコールでは、Ｂｎ基、または酸では、エステル基）非反応性となる誘導体（ＩＩ）を用いて方法１を行う必要がある。最後に、所望の官能基を得るために、当業者に知られている条件下で脱保護反応を行う必要がある。
一般式（Ｖ）の複素環は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、ＷＯ２００７／０７７９４９、ＵＳ２００５／０２１５７８４ Ａ１、ＵＳ２００５／０２４５７４５ Ａ１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），７０（２０），７９１９−７９２４）。
スキーム２は、式（ＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明する。
スキーム２
Figure 2011510919
 スキーム２では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＶＩＩ）とのカップリングによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。当業者に知られている方法から選択された方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン官能基を保護することによってアミン（ＩＩ）が得られる。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。
一般式（ＶＩ）の複素環は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら．，第２版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）；Ｋｒｃｈｎａｋ，Ｖ．ら．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ（２００１），４２，２４４３−２４４６；Ｅａｒｙ，Ｃ．Ｔ．ら．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），４７，６８９９−６９０２；Ｓａｖｒｉｄｅｓ，Ｅ．Ｍ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４２，１０３１−１０３４；Ｄｅ Ｓｅｌｍｓ，Ｒ．Ｃ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），１１（４），５９５−７）。
一般式（ＶＩＩ）の化合物は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、Ｚ．Ｓｕｉら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３），１３，７６１−７６５；Ｃｈｏｐａ，Ａ．Ｂ．ら．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００５），６９０（１７），３８６５−３８７７；Ｄｕｇｇｅｌｉ，Ｍ．ら．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００３），１（１１），１８９４−１８９９；Ｇｒｏｓ，Ｐ．ら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００３），６８（５），２０２８−２０２９；Ｂｏｕｉｌｌｏｎ，Ａ．ら．，Ｔｅｔ．（２００２），５８（１４），２８８５−２８９０；Ｂａｌｌｅ，Ｔ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１１），３１５９−３１７１；Ｍ．Ａ．Ｉｓｍａｉｌら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１７），５３２４−５３３２；Ｇｕ，Ｙ．Ｇ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１３），３７７０−３７７３；Ｓｅｒａｆｉｎ，Ｂ．ら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７７），１２（４），３２５−３１；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｗ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），２４（５），１３０５−７；Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ａ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３（７），２０２８−３２；ＷＯ２００５／０４２５２１；ＥＰ０２７７７２５）。
スキーム３は、Ａｒ１がピリジン核（Ｙ＝ＣＨ）またはピリミジン核（Ｙ＝Ｎ）を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＩＸ）の化合物と称する。
スキーム３
Figure 2011510919
 スキーム３では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｚ（例えば、ハロゲンまたはアルキルスルホニル基）を示す誘導体（Ｘ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＩＸ）の化合物を調製できる。
スキーム４は、Ａｒ１がフェニル核を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＩ）の化合物と称する。
スキーム４
Figure 2011510919
 スキーム４では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｅ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す誘導体（ＸＩＩ）とのカップリング反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製できる。その後、−７８℃から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどの塩基または塩基混合物の存在下、スルホン酸無水物（Ｌｇ＝ＯＳＯ２Ｗ）、スルホン酸フッ化物（Ｌｇ＝Ｆ）、またはスルホン酸塩化物（Ｌｇ＝Ｃｌ）など、Ｌｇが、例えばトシラート、トリフラート、またはノナフラート基を表わすスルホン酸誘導体（ＸＩＶ）の作用によって、フェノール官能基をスルホン酸エステル（ＸＶ）に変換する。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属実体の存在下、誘導体（ＸＶ）と、有機金属誘導体Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＩ）を得ることができる。
スキーム５は、式（ＸＩ）の化合物の別の合成を示す。
スキーム５
Figure 2011510919
 スキーム５では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、ジオキサン、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒または溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび塩化リチウムなどの塩基の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により、化合物（ＸＶ）のスルホン酸エステル官能基をボロン酸エステル誘導体（ＸＶＩＩ）に変換することによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製できる。第２段階では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＶＩＩ）と、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す化合物（ＸＶＩＩＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＩ）を得ることができる。
スキーム６は、Ａｒ１がピリジン核（２つのＹ原子の１つのみが窒素であり、他方が炭素である。）を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＩＸ）の化合物と称する。
スキーム６
Figure 2011510919
 スキーム６では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、フッ素原子）および脱離基Ｊ（例えば、臭素原子）を示す誘導体（ＸＸ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＸＸＩ）の化合物を調製できる。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＸＩ）と、有機金属基Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって誘導体（ＸＩＸ）を得ることができる。
スキーム７は、Ａが酸素原子または−Ｏ−ＣＨ２−基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＩＩ）の化合物と称する。
スキーム７
Figure 2011510919
 スキーム７では、周囲温度から１５０℃まで様々な温度で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）のキノキサリンと、脱離基Ｅ（例えば、ハロゲン）を示す誘導体（ＸＸＩＩＩ）との求核芳香族または脂肪族置換反応によって、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製できる。一部の例では、反応中、保護基ＰＧを求核置換と同時に除去できる（特にＰＧがＢｏｃ基である場合）。
スキーム８は、Ａが結合であり、Ａｒ１がフェニル基であり、Ａｒ２がピペリジニル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム８
Figure 2011510919
 スキーム８では、誘導体（ＸＸＸ）を得るために、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの溶媒または溶媒混合物中、パラジウム誘導体（例えば、１０％Ｐｄ炭素、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）などの有機金属触媒の存在下、１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンのアミン官能基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニル型の保護基ＰＧ２で保護されている（ＰＧ基はＦｍｏｃ基またはＢｏｃ基である）式（ＸＸＩＸ）の化合物を、二重結合の水素化反応および保護基ＰＧ２の水素化分解に供することができる。最終段階では、種々の方法に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を調製できる。化合物（ＸＸＸＩ）は、カルボン酸誘導体であることができ、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いる通常のペプチドカップリング条件下、（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との反応によって得ることができる。化合物（ＸＸＸＩ）は、酸塩化物、臭化物、もしくはフッ化物、イソシアナート、塩化カルバモイル、あるいは塩化スルホン酸などの酸誘導体であることができ、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、０℃から１６０℃まで様々な温度で、溶媒を用いずに、またはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、もしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒もしくは溶媒混合物中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との反応によって得ることができる。化合物（ＸＸＸＩ）は、ケトンであることもでき、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、−１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との還元的アミノ化反応によって得ることができる。
スキーム９は、Ａが結合であり、Ａｒ１がチアゾリル基であり、Ａｒ２が−ＣＯＮＲ６Ｒ７基で置換されたフェニル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と称する。
スキーム９
Figure 2011510919
 スキーム９では、特許出願ＷＯ２００５／００７６０１に記載の方法によって、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製できる。周囲温度から８０℃の温度で、エタノール、アセトン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中、チオ尿素誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）とα−ブロモケトン誘導体（ＸＸＸＩＶ）の縮合によって、通常の方法で（Ｋｏｔｉ，Ｒ．Ｓ．ら．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００７），３７（１），９９−１０５；Ｄｕｇｇｉｎｅｎｉ，Ｓ．ら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００６），６２（１４），３２２８−３２４１；Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，Ｆ．ら．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），１７（３），３７５４−３７５９参照）、チアゾール誘導体（ＸＸＸＶ）を得ることができる。最後に、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いて、通常のペプチドカップリング条件下、（ＸＸＸＶ）と（ＸＸＸＶＩ）との反応によって、誘導体（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。
スキーム１０は、Ａが結合を表わす式（Ｉ）の化合物の別の合成を詳細に説明する。
スキーム１０（方法２）
Figure 2011510919
 スキーム１０では、当業者に知られている方法から選択された方法で、式（ＸＸＩＶ）の化合物のアミン官能基を脱保護することによって、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示すアミン（ＸＸＶ）を得る。これらの方法は、特に、−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。次の段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＸＸＶ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＸＸＶＩ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。最後に、熱的加熱またはマイクロ波加熱下、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体（例えば、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン）などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＸＶＩＩ）と、有機金属基Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって化合物（Ｉ）を得ることができる。
スキーム１１は、Ｒ４がアミド官能基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と称する。
スキーム１１（方法３）
Figure 2011510919
 スキーム１１では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコール、水、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムを用い、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のエステル官能基を鹸化して、酸官能基を得て、酸（ＸＸＸＩＸ）を生じる。最終段階では、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いて、通常のペプチドカップリング条件下、式（ＸＸＸＩＸ）の酸中間体とアミン（ＸＸＸＶＩ）との縮合によって、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を調製できる。
スキーム１２は、式（Ｉ）の化合物の別の合成を詳細に説明する。
スキーム１２（方法４）
Figure 2011510919
 スキーム１２では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＸＬ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＸＬ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＸＬＩ）の化合物が得られる。その後、当業者に知られている方法から選択された方法によって式（ＸＬＩ）の化合物のアミン官能基を脱保護して、アミン（ＬＸＩＩ）を得る。これらの方法は、特に、−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、およびＦｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＬＩＩ）と、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＶＩＩ）とのカップリングによって、化合物（Ｉ）を得ることができる。
スキーム１３は、Ａｒ１がピリジン核（２つのＹ基の１つが窒素であり、他方が炭素である。）またはピリミジン核（Ｙ基の両方が窒素である。）を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム１３
Figure 2011510919
 スキーム１３では、−７０℃から１００℃まで様々な温度で、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、フッ素もしくは塩素原子、またはＳＯ２Ｍｅ基）および別の脱離基Ｊ（例えば、臭素またはヨウ素原子）を示す誘導体（ＸＸｂ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＸＬＩＶ）の化合物を調製できる。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＬＩＶ）と、Ｄが有機金属基（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）または環状第２級アミンの水素原子（例えば、Ａｒ２はピペラジンまたはピペリジン誘導体である。）である化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。
スキーム１４は、Ｒ４がＣＨ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＶ）の化合物と称する。
スキーム１４（方法５）
Figure 2011510919
 スキーム１４では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＤＩＢＡＬなどの水素化物を用い、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＸＬＶ）を得る。
スキーム１５は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素に結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＶＩ）の化合物と称する。同じ反応スキームを、Ｒ１ｃとＲ８との位置が交換されている化合物の合成にも適用できる。このとき、基Ｌｇ−Ｒ１ｃおよびＯ＝Ｒ１ｃはそれぞれ基Ｌｇ−Ｒ８およびＯ＝Ｒ８で置き換えられている。
スキーム１５（方法６）
Figure 2011510919
 スキーム１２では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＸＬＶＩＩ）とのカップリングによって、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。２つの化合物（ＶＩ）および（ＸＬＶＩＩ）は、２つの保護アミン官能基を示す。化合物（ＸＬＶＩＩＩ）の選択的脱保護を得るためには、化合物（ＶＩ）および（ＸＬＶＩＩ）が有する２つの保護基は異なる必要がある。さらに、それぞれの保護基は、隣接基を脱保護するための条件に抵抗性でなければならない。例えば、ＰＧはＢｏｃまたはＦｍｏｃ基であることができ、ＰＧ’は、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基であることができる。当業者に知られている方法から選択された方法により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物のＰＧ基から選択的脱保護によってアミン（ＸＬＩＸ）を得る。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、およびＦｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。次の段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＸＬＩＸ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（Ｌ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（Ｌ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＬＩ）の化合物を得る。その後、式（ＬＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護によって、アミン（ＬＩＩ）が得られる。例えば、ＰＧ’がベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基である場合、可能な脱保護方法は、特に周囲温度から８０℃まで様々な温度で、１から１０バールの水素圧下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化分解反応を行うために、パラジウムから誘導された触媒の存在下、水素を用いることを含む。ＢｎまたはＣｂｚ基の水素化分解を実行するための別法は、メタノールなどの溶媒の還流下、ギ酸アンモニウムの存在下でパラジウム（例えば、パラジウム炭素）による触媒作用を用いる方法である。最終段階では、種々の反応によって化合物（ＸＬＶＩ）を得ることができる。
０から４０℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＩＩ）を、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルバモイル型（このときＬｇは塩素原子である。）の誘導体（ＬＩＩＩ）と反応させることができる。
０から８０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＩＩ）と、Ｌｇが、例えば塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、またはトシラートもしくはトリフラート基である置換または非置換アルキル基（ＬＩＩＩ）とのアルキル化反応も可能である。
−１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、化合物（ＬＩＩ）と、アルデヒドまたはケトン型の誘導体（ＬＩＶ）との還元的アミノ化反応を行うこともできる。
一部の例では、Ｒ１ｃまたはＲ８に所望の官能基（例えば、アルコール、または第１級もしくは第２級アミン官能基）を得るために、追加の脱保護段階が必要である。
スキーム１６は、Ｒ４がフッ素原子などのハロゲン原子を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶ）の化合物と称する。
スキーム１６（方法７）
Figure 2011510919
 スキーム１６では、−７８℃から周囲温度まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）または三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などのハロゲン化試薬を用い、化合物（ＬＶＩ）のアルコール官能基を、フッ素原子などのハロゲン原子に変換することによって、誘導体（ＬＶ）が得られる。
スキーム１７は、Ｒ１Ｃが−ＳＯ２−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶＩ）の化合物と称する。
スキーム１７（方法８）
Figure 2011510919
 スキーム１７では、酸（ＬＶＩ）を生じるために、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコールまたは水などの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの無機塩基を用い、化合物（ＬＶＩＩ）のエステル官能基（例えば、エチルエステル）を加水分解することによって、誘導体（ＬＶＩ）を得る。
スキーム１８は、Ａｒ２がピペリジン基であり、Ａがピペリジンの窒素に直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがアルコール官能基であり、ピペリジンの窒素原子に対して４位で結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム１８（方法９）
Figure 2011510919
 スキーム１８では、ケトン（ＬＸ）を生じるために、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、水、アルコール、またはジオキサンなどの溶媒または溶媒混合物中、塩酸などの酸を用い、化合物（ＬＩＸ）の環状アセタール官能基を加水分解することによって、誘導体（ＬＸ）を得る。最終段階は、化合物（ＬＶＩＩＩ）を生じるために、０℃から周囲温度まで様々な温度で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、カルボニル基を還元して、アルコール官能基を得ることにある。
スキーム１９は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃが−ＳＯ２（ＣＨ２）２−Ｎｕ基（ＮｕはＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７基である。）であり、ピペラジンの他方の窒素原子に結合している式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＩ）の化合物と称する。
スキーム１９
Figure 2011510919
 スキーム１９では、ＰＧ基に対してＰＧ’基を選択的に脱保護することによって、式（ＬＸＩＩ）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧがＢｏｃ基であり、ＰＧ’がＣＢｚ基である場合、例えば、水素圧下またはパラジウムの触媒作用によりギ酸アンモニウムを用いて誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）の水素化分解を実行して、モノ保護誘導体（ＬＸＩＩ）を生じる。次の段階では、Ｇｏｌｄｉｎｇらによって文献Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，５（１３２−１３８）に記載されている条件に従って、誘導体（ＬＸＩＩ）を２−クロロエタンスルホン酸クロリドと反応させることによって、化合物（ＬＸＩＩＩ）が得られる。最後に、誘導体（ＬＸＩＩＩ）と求核試薬Ｈ−Ｎｕ（ＬＸＩＶ）とのマイケル型反応後、中間体（ＬＸＩ）が得られる。求核試薬（ＬＸＩＶ）は、第２級アミン、アルコール、またはフタルイミドなどの様々な性質のものであることができ、反応は、Ｂ．Ｔ．Ｇｏｌｄｉｎｇらによって文献Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５（１３２−１３８）またはＪ．Ｍａｒｃｈａｎｄ−Ｂｒｙｎａｅｒｔによって文献Ｔｅｔ．，１９９６，５２（５５９１−５６０６）に記載されている条件下で実行することができる。
スキーム２０は、Ｒ１ｃが−ＳＯ２（ＣＨ２）２−３ＣＨ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶ）の化合物と称する。
スキーム２０（方法１０）
Figure 2011510919
 スキーム２０では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用い、化合物（ＬＶＩＩ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＶ）が得られる。
スキーム２１は、Ｒ８が４−ヒドロキシピペリジン基を表わし、Ｒ８が酸素原子を介してＡｒ２に結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶＩ）の化合物と称する。
スキーム２１（方法１１）
Figure 2011510919
 スキーム２１では、アルコールまたは水などの溶媒または溶媒混合物中、１から５０バールの水素圧下、パラ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、またはＨ２ＳＯ４などの酸の存在下または不在下、パラジウムまたは白金誘導体などの触媒を用い、化合物（ＬＸＶＩＩ）のピリジン核を還元して、ピペリジンを生じることによって、誘導体（ＬＸＶＩ）が得られる。
スキーム２２は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合している式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム２２
Figure 2011510919
 化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は、種々の反応によって得ることができる。
０から４０℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＸＩＩ）を、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルバモイル型（このときＬｇは塩素原子である。）の誘導体（ＬＩＩＩ）と反応させることができる。
０から８０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＸＩＩ）と、Ｌｇが、例えば塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、またはトシラートもしくはトリフラート基である置換または非置換アルキル基（ＬＩＩＩ）とのアルキル化反応も可能である。
−１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、化合物（ＬＸＩＩ）と、アルデヒドまたはケトン型の誘導体（ＬＩＶ）との還元的アミノ化反応を行うこともできる。
スキーム２３は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がカルバミン酸ベンジル基である式（Ｖ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＩＸ）の化合物と称する。
スキーム２３
Figure 2011510919
 スキーム２３では、当業者に知られている方法で、例えばＢｏｃ基を用い、誘導体（ＬＸＸ）のアミン官能基を保護することによって、誘導体（ＬＸＸＩ）が得られる。第２段階では、誘導体（ＬＸＸＩ）の酸官能基を、例えば、Ｍａｉｓｏｎら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，１０５６頁、またはＢｒｏａｄｈｕｒｓｔら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４９７５頁に記載されているようなクルチウス反応に供する。式（ＬＸＸＩＩ）の化合物のアミン官能基を当業者に知られている方法から選択された方法で脱保護することによって、アミン（ＬＸＩＸ）が得られる。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。
スキーム２４は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ６基である式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム２４（方法１２）
Figure 2011510919
 スキーム２４では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＩＶ）とアミン（ＬＸＩＸ）とのカップリングによって、誘導体（ＬＸＸＩＶ）が得られる。その後、ベンジルオキシカルボニル官能基の脱保護によって、アミン（ＬＸＸＶ）が得られる。可能な脱保護方法は、特に周囲温度から８０℃まで様々な温度で、１から１０バールの水素圧下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化分解反応を行うために、パラジウムから誘導された触媒の存在下、水素を用いることを含む。Ｃｂｚ基の水素化分解を実行するための別法は、メタノールなどの溶媒中、還流させながら、ギ酸アンモニウムの存在下でパラジウム（例えば、パラジウム炭素）による触媒作用を用いる方法である。最終段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、アミン（ＬＸＸＶ）と、脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＬＸＸＶＩ）の酸誘導体との反応によって、またはジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用い、通常のペプチドカップリング条件下、式（ＬＸＸＶＩＩ）の酸とアミン（ＬＸＸＶ）との縮合によって、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）のアミド結合の形成を達成できる。
スキーム２５は、Ｒ１ｃが−アルキル−ＣＯ２Ｈ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム２５（方法１３）
Figure 2011510919
 スキーム２５では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコールまたは水などの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの無機塩基を用い、化合物（ＬＸＸＩＸ）のエステル官能基（例えば、エチルエステル）を加水分解することによって、誘導体（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得る。
スキーム２６は、Ｒ１ｃが−アルキル−ＣＯ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸ）の化合物と称する。
スキーム２６（方法１４）
Figure 2011510919
 スキーム２６では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＤＩＢＡＬなどの還元剤を用い、化合物（ＬＸＸＩＸ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＸＸ）を得る。
スキーム２７は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＮ基である式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＩ）の化合物と称する。
スキーム２７（方法１５）
Figure 2011510919
 スキーム２７では、−０℃から７０℃まで様々な温度で、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下または不在下、ジクロロメタン、ジオキサン、ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒または溶媒混合物中、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、またはＰ２Ｏ５などの脱水剤を用い、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）の第１級アミド官能基を脱水して、ニトリル官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＸＸＩ）が得られる。
スキーム２８は、Ａが結合であり、Ａｒ１がピリジン基であり、Ａｒ２がピペリジン基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム２８
Figure 2011510919
 スキーム２７では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、ジオキサン、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒または溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび塩化リチウムなどの塩基の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）のブロモ官能基をボロン酸エステル誘導体（ＬＸＸＸＶ）に変換することによって、式（ＬＸＸＸＶ）の化合物を調製できる。第２段階では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＬＸＸＸＶ）と、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す化合物（ＬＸＸＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる。最終段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの溶媒または溶媒混合物中、パラジウム誘導体（例えば、１０％Ｐｄ炭素またはＰｄ（ＯＡｃ）２）などの有機金属触媒の存在下、化合物（ＬＸＸＸＶＩＩ）の二重結合を水素化反応に供する。
スキーム２９は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合したアルキルスルホン基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。
スキーム２９
Figure 2011510919
 スキーム２９では、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を生じるために、０℃から周囲温度まで様々な温度で、アルコールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または不在下、化合物（ＬＸＩＩ）とマイケル受容体（ＬＸＸＸＩＸ）とのマイケル型反応を行うことによって、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。
前述のスキームにおいて、調製方法が記載されていないとき、出発化合物および反応物は市販され入手可能であるか、もしくは文献に記載されているか、または文献に記載されている方法、もしくは当業者に知られている方法に従って調製できる。
本発明は、別の態様によれば、さらに主題として上に定義した式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬＩ）、（ＸＬＩＩ）、（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＶＩ）、（ＬＶＩＩ）、（ＬＸ）、（ＬＸＩＩＩ）、（ＬＸＶＩＩ）、（ＬＸＸＩＶ）、および（ＬＸＸＶ）の化合物も有する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として有用である。
以下の実施例では、本発明による幾つかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、例示するためのものにすぎない。例示した化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例示する下記の表に示す番号を指す。
以下の略語および分子式を用いる。
℃ 摂氏温度
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｈ 時間
Ｈ２ 二水素
Ｈ２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィ／質量分析
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
Ｎ ノルマル
ＮＭＰ Ｎ−メチルモルホリン
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐ２Ｏ５ 五酸化リン
ｐｐｍ 百万分率
ｐｓｉ ポンド／平方インチ
ＳＯ２ 二酸化硫黄
４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（化合物３）
Figure 2011510919
 １．１：４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル３．４ｍｌ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３ｇ、４−ブロモフェノール０．１８３ｇ、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体０．００７９ｇ、および三リン酸カリウム０．３６３ｇを不活性雰囲気下に置く。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド４．１６ｍｌ、およびエチレングリコールジメチルエーテル２．１７ｍｌを添加する。反応混合物を８０℃で４時間攪拌する。冷却後、反応媒質をジクロロメタンに溶解する。１Ｎ塩酸水溶液をｐＨ１まで加え、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨを８に戻し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。濃縮乾固した後、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から２．５％の勾配で行う。４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル０．３４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
１．２：１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル０．３ｇを窒素下、ジメチルホルムアミド４．６ｍｌに入れる。２−（クロロメチル）ピリミジン０．１６７ｇ、および炭酸カリウム０．５０８ｇを添加する。反応媒質を１００℃で４時間加熱する。炭酸カリウム０．２５４ｇを添加し、加熱を１時間３０分持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から９／１の勾配で行う。１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．０９５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３１９
１．３：４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．０９５ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン３ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．０９ｍｌ、およびトリホスゲン０．０３１ｇを添加する。混合物を周囲温度で２時間３０分攪拌し、その後、トリホスゲン０．０１ｇを加え、攪拌を２時間持続する。その後、トリエチルアミン０．１２ｍｌ、およびアダマンタン−２−イルアミン塩酸塩０．０６２ｇを添加する。周囲温度で１時間、攪拌を持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から９／１の勾配で行う。酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から摩砕して、４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド０．０３ｇを得る。
融点＝１２３−１２５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝４９６；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６−１．９７（ｍ，１１Ｈ）；２．０９（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｍ，１Ｈ）；６．６４−６．５３（ｍ，３Ｈ）；７．０７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物９）
Figure 2011510919
 ２．１：１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン
塩化メタンスルホニル７．７ｍｌを、ジクロロメタン３９４ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン２０ｇおよびトリエチルアミン１７．３４ｍｌに添加する。反応媒質を周囲温度で４時間攪拌する。その後、水を添加し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させて、１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン２６．２ｇを得る。その後、生成物を他に精製することなく用いる。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２１．４
２．２：４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル
ナトリウムｔ−ブトキシド１１．８ｇ、二酢酸パラジウム０．７３７ｇ、およびトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．６６４ｇを、キシレン４１０ｍｌ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１９．２３ｇおよび１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン２６．２ｇに添加する。反応媒質を１５０℃で４時間加熱し、その後、水および酢酸エチルを添加する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物８／２から０／１の勾配でシリカゲルのクロマトグラフにかける。４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル３１．５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４７３．０
２．３：１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル３１．５ｇをジクロロメタン４００ｍｌに入れ、次いで、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液３３３ｍｌを加える。不活性雰囲気下で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およびジクロロメタンを添加する。水性ナトリウム相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させる。１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン２３．２ｇを得る。その後、生成物を他に精製することなく用いる。
Ｍ＋Ｈ＋＝３７３．５
２．４：トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン０．６ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン５ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．４５ｍｌ、およびトリホスゲン０．１９２ｇを加える。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、トリエチルアミン０．４５ｍｌ、および４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩０．４２７ｇを添加し、攪拌を１８時間持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はメタノールおよび酢酸エチルのジクロロメタン０／０／１から２．５／０．５／７の勾配で行う。トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２４ｇを得るが、この生成物は酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から摩砕される。
融点＝１６０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５６６；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８−１．７３７（ｍ，９Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｍ，８Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．５および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物３４）
Figure 2011510919
 ３．１：４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ブロモフェニルピペラジン５ｇを窒素雰囲気下、５００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。トリエチルアミン４．３４ｍｌを添加する。混合物を氷浴中で冷却し、クロロギ酸ベンジル３．２４ｍｌを加える。混合物を周囲温度に戻す。これをジクロロメタンで希釈し、その後、緩やかに加水分解を行う。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．４３ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３７６
３．２：４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．４３ｇを窒素雰囲気下、５００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。無水ｏ−キシレン１７０ｍｌ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５．０１ｇ、次いでナトリウムｔ−ブトキシド３．０８ｇを添加し、その後、酢酸パラジウム０．４８ｇ、次いでトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．５３ｍｌで添加を完了する。反応混合物を１５０℃で１８時間加熱する。加熱を停止し、混合物を周囲温度に戻す。ｏ−キシレンを蒸発させ、混合物を酢酸エチルに溶解した後、これをセライトで濾過する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。ヘプタン／酢酸エチル溶媒９５／５から６０／４０の勾配で溶出を行い、シリカカラムで精製した後、４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８．９ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５２９
３．３：４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８．９ｇを、ジクロロメタン２２０ｍｌに入れる。４Ｎ塩酸ジオキサン溶液５５ｍｌを０℃でゆっくりと添加する。混合物を低温条件下で５分間攪拌し、その後、周囲温度に戻す。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈する。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、ｐＨ＝７から８に到達するまで、固形炭酸ナトリウムの添加を継続する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。油の形態で４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７．２ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２９
３．４：トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４ｇを不活性窒素雰囲気下、２５０ｍｌ三つ口フラスコの無水ジクロロメタン９３ｍｌに加える。トリエチルアミン５．２ｍｌを０℃で添加する。続いてトリホスゲン１．１１ｇを添加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、トランス−４−アミノアダマンタン−１−オール１．５６および無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌを続けて添加する。混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解する。ジクロロメタンで希釈を行い、水、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄を行う。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、蒸発乾固する。トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２．３４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６２２
３．５：トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．１ｇを不活性雰囲気下、２５０ｍｌ三つ口フラスコに入れる。メタノール６６ｍｌ、次いでギ酸アンモニウム１．６６ｇ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（水中５０％）１．４０ｇを添加する。混合物を１時間メタノールの還流に供し、その後、周囲温度に戻す。混合物を不活性雰囲気下、Ｗｈａｔｍａｎフィルタで濾過し、その後、フィルタをメタノールで何度も洗い流す。メタノールを減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相を最小量の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で蒸発させる。白色固体の形態でトランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）アミド３．１５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４８８
３．６：トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２ｇを、２５ｍｌ丸底フラスコに入れる。ジクロロメタン４ｍｌ、次いでトリエチルアミン０．０９ｍｌ、最後に塩化エチルスルホニル０．０４ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で蒸発させる。ヘプタン／酢酸エチル９５／５から４０／６０の勾配で溶出を行い、シリカカラムで精製し、続いてエチルエーテルから結晶化させた後、白色固体の形態でトランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２１ｇを得る。
融点＝１３８−１６０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５７９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ），δｐｐｍ：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．８および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４（ｓ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．３６−３．２７（ｍ，４Ｈ）；３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．１３（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，８Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）。
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物６３）
Figure 2011510919
 ４．１：４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３．５ｇを不活性雰囲気下、２５０ｍｌ三つ口フラスコに入れる。ＭｅＯＨ６６ｍｌ、次いでギ酸アンモニウム１．６７ｇ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（水中５０％）１．４１ｇを添加する。混合物を１時間３０分、メタノールの還流に供し、その後、周囲温度に戻す。これを不活性雰囲気下、Ｗｈａｔｍａｎフィルタで濾過し、その後、メタノールで何度も洗い流す。メタノールを減圧下で蒸発させる。混合物をジクロロメタンに溶解し、有機相を最小量の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で蒸発させる。白色固体の形態で４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９５
４．２：４−［４−（４−（エテンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２ｇを不活性雰囲気下、２５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。無水ジクロロメタン７２ｍｌを添加し、次いで、０℃で塩化クロロエチルスルホニル１．２２ｍｌを添加し、続いてトリエチルアミン３．６７ｍｌを添加する。反応混合物を徐々に周囲温度に戻す。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭化水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／酢酸エチル勾配９５／５から４０／６０で溶出を行い、シリカカラムで精製した後、白色固体の形態で４−［４−（４−（エテンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．０１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４８５
４．３：４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−（エテンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３ｇを不活性雰囲気下、１００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。０．５Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液２３．５ｍｌをゆっくりと加える。混合物を還流（６５℃）で１時間攪拌し、その後、加熱を停止する。メタノールを蒸発させ、混合物をジクロロメタンに溶解する。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。有機相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で濃縮する。白色固体の形態で４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．３ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５１７
４．４：１−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３５ｇを、ジクロロメタン７ｍｌに入れる。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液２．５ｍｌを０℃でゆっくりと添加する。混合物を低温条件下で５分間攪拌し、その後、混合物を周囲温度に戻す。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈する。ｐＨ＝７から８に到達するまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で濃縮する。油の形態で１−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．２４６ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４１７
４．５：トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
１−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．２４６ｇを不活性雰囲気下、５０ｍｌ三つ口フラスコの無水ジクロロメタン６ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．３３ｍｌ（２．３６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、続いてトリホスゲン０．０７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後、トランス−４−アミノアダマンタン−１−オール０．４ｇ、および無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、溶媒の混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解する。ジクロロメタンで希釈を行う。有機相を水、および次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液１／０／０から９９／１／０．１の勾配で溶出を行い、シリカカラムで精製した後、白色固体の形態でトランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．０４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．６および１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４−３．２７（ｍ，７Ｈ）；３．２４（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；１．７４−１．５８（ｍ，８Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）。
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１２）
Figure 2011510919
 ５．１：４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル５ｇを窒素下、メタノール２６ｍｌに入れる。７Ｎアンモニアメタノール溶液８６ｍｌを加える。反応媒質を１８時間攪拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム４ｇを０℃で添加し、反応媒質をさらに３時間攪拌する。減圧下で濃縮乾固した後、水および酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／アセトン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ溶媒１／０／０から４／５／１／０．１の勾配で行う。シス／トランス（１／３）異性体の混合物の形態で４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２１０
５．２：４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン１．２ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン３２ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．９９ｍｌ、およびトリホスゲン０．３８ｇを添加する。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド２４ｍｌ、トリエチルアミン１．３５ｍｌ、およびシス／トランス−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１／３）混合物０．７４２ｇを添加し、攪拌を１８時間持続する。加水分解後、反応媒質を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／酢酸エチル／メタノール溶媒１／０／０から４／５／１の勾配で行う。４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルのシス／トランス（１／３）混合物１．９１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６０８
５．３：トランス−４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル１．６５ｇを、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１／１／１）混合物２７ｍｌに入れ、水酸化リチウム一水和物０．１９３ｇを加える。反応媒質を１８時間攪拌し、その後、さらに水酸化リチウム一水和物０．０４ｇを加え、攪拌を２０分間続ける。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水およびジクロロメタンを添加する。水相を濃塩酸水溶液でｐＨ＝１まで酸性にし、その後、ジクロロメタンで抽出し、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／酢酸エチル／メタノール（４／５／１）混合物で行い、次いで再びシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／アセトン／メタノール溶媒１／０／０から４／５／１の勾配で行う。酢酸エチルから結晶化した後、トランス−４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸０．５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５９４
５．４：４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸１０．３ｇを、ジメチルホルムアミド８．５ｍｌに入れ、７．５Ｎアンモニア水溶液０．３ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１３６ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．２９ｇ、およびジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍｌを添加する。反応媒質を３時間攪拌し、その後、水を加える。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／アセトン／メタノール溶媒１／０／０から７０／２５／５の勾配で行う。トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．１７１ｇを得る。
融点＝２４７−２５０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５９３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．６８（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，８Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．０２−１．６３（ｍ，１１Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）。
トランス４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド（化合物４０）
Figure 2011510919
 トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（実施例２）０．２ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン７ｍｌに入れる。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄０．０９ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後、氷および炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、水、および次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール溶媒１／０／０から７／２．５／０．５の勾配で行う。酢酸エチルから結晶化した後、トランス４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド０．０７ｇを得る。
融点＝１６５−２００℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５６８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，８Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ）；１．９９−１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）。
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸（化合物４９）
Figure 2011510919
 ７．１：トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（中間体３．５）０．３５ｇを、ジクロロメタン５．５ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．１５ｍｌ、次いでクロロスルホニル酢酸エチルエステル０．１５４ｇを添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液９９／１／０．１から９４／６／０．６の勾配で溶出を行い、シリカカラムで精製し、水／アセトニトリル９０／１０から５／９５の勾配で溶出を行い、Ｃ１８逆相で精製した後、白色固体の形態でトランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル０．０５５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６３８
７．２：トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル０．０４１ｇを、テトラヒドロフラン／メタノール／水（２／１／１）混合物１ｍｌに入れ、水酸化リチウム一水和物０．００８ｇを加える。反応媒質を２時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加する。ｐＨ＝６に到達するまで、混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮乾固する。トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸０．０１５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１３．２８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．５および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；１．７５−１．５６（ｍ，８Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド（化合物２１）
Figure 2011510919
 中間体５．２ ０．７ｇをテトラヒドロフラン１１ｍｌに入れ、次いで、０℃で１Ｎ水素化アルミニウムリチウムエーテル溶液２．３ｍｌを添加する。反応媒質を周囲温度で２時間攪拌する。水および酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物を２回シリカゲルのクロマトグラフにかけ、最初の精製では、ジクロロメタン／アセトン／メタノール溶媒１／０／０から８５／１５／３の勾配で溶出を行い、その後２回目の精製では、ジクロロメタン／アセトン／メタノール溶媒１／０／０から９０／１０／２の勾配で溶出を行う。エタノールから結晶化した後、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド０．４１５ｇを得る。
融点＝１６０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５８０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｍ，Ｊ＝７．６および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，８Ｈ）；２．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物７５）
Figure 2011510919
 中間体７．１ ０．１４５ｇをテトラヒドロフラン２．３ｍｌに入れ、次いで、０℃で２Ｎ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液０．１４ｍｌを添加する。反応媒質を周囲温度で１８時間攪拌する。その後、１０％硫酸水素カリウム水溶液５ｍｌを０℃で添加し、媒質を同じ温度で２０分間攪拌する。不均一混合物を濾過し、その後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液溶媒１／０／０から９０／１０／１の勾配で行う。トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．００３ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５９６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，３Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．４６−３．１７（ｍ，１０Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；１．７４−１．５７（ｍ，８Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物５１）
Figure 2011510919
 １０．１：８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン０．５ｇ、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン０．３ｇを、トルエン１０ｍｌに入れ、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０８ｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン０．０６１ｇおよびナトリウムｔ−ブトキシド０．２５５ｇを添加する。反応媒質を４時間、溶媒の還流に供する。その後、酢酸エチルを加え、混合物を水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／酢酸エチル（４／１）溶媒混合物で行う。８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン０．３１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３００
１０．２：４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン０．３１ｇを、無水ｏ−キシレン５ｍｌに入れる。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２４ｇを添加し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド０．１５ｇを添加し、その後、酢酸パラジウム０．００９ｇ、次いでトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．００８４ｇで添加を完了する。反応混合物を１５０℃で４時間加熱し、その後、加熱を停止し、混合物を周囲温度に戻す。酢酸エチルを添加し、混合物を水で２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／酢酸エチル（４／１）溶媒混合物で行う。４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４５２
１０．３：１−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２７ｇを、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液３ｍｌに入れる。混合物を周囲温度で２８時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。１−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．２１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３５２
１０．４：トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−１−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．２１ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン５ｍｌを入れる。トリエチルアミン０．３３ｍｌ、およびトリホスゲン０．０７１ｇを添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド１ｍｌ、およびトランス−４−アミノアダマンタン−１−オール０．１ｇを添加し、攪拌を３日間持続する。反応媒質を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１から９６／４）混合物の勾配で行う。トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５４５．７
１０．５：トランス−４−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２０ｇを、５Ｎ塩酸水溶液４ｍｌに入れる。反応媒質を３６時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用い０℃で中和する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９８／２から９７／３）混合物の勾配で行う。トランス−４−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．１４５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５１９．７（水和物）
１０．６：トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．１４５ｇを、メタノール２．９ｍｌに入れ、その後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム０．０１５ｇを添加する。反応媒質を周囲温度で４時間攪拌する。その後、０℃で水を添加し、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２から９６／４）溶媒の勾配でシリカゲルのクロマトグラフにかける。トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．０５８ｇを得る。
融点＝１３１℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｍ，Ｊ＝７．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．５７（ｍ，８Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１６）
Figure 2011510919
 １１．１：４−（４−ブロモフェニル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−オール
４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール１ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．６５ｍｌ、次いで塩化メタンスルホニル０．３３ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。これを水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１）溶媒混合物で行う。４−（４−ブロモフェニル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−オール１．１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３３５
１１．２：トランス−４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．４ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン８ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．６９ｍｌ、およびトリホスゲン０．２０２ｇを添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド１ｍｌ、およびトランス４−アミノアダマンタン−１−オール０．２８５ｇを添加し、攪拌を１８時間持続する。反応媒質を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１から９５／５）混合物の勾配で行う。トランス−４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２８
１１．３：トランス−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５４ｇを、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液５ｍｌに入れる。反応混合物を周囲温度で３．５時間攪拌する。これをジクロロメタンで希釈する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。トランス−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．４１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２８
１１．４：トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
４−（４−ブロモフェニル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−オール０．２１０ｇを、ジオキサン４ｍｌに入れる。トランス−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２０６ｇを添加し、その後、Ｋ３ＰＯ４ ０．４ｇ、続いてクロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）０．０３５３ｇを加える。反応混合物を２０時間、溶媒の還流下で加熱する。その後、加熱を停止し、反応混合物を周囲温度に戻す。水および酢酸エチルを添加し、次いで水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１から９５／５）混合物の勾配で行う。トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．１１４ｇを得る。
融点＝１６０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５８１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．５４（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，Ｊ＝７．７および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，Ｊ＝７．５および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９９（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，８Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．０８−１．９４（ｍ，６Ｈ）；１．７９−１．５９（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）。
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１０２）
Figure 2011510919
 １２．１：４−［１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ピリジン
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン２ｇ、および４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン１．３８６ｇを、トルエン３５ｍｌに入れ、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．３２４ｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン０．２４５ｇ、およびナトリウムｔ−ブトキシド１．０１９ｇを添加する。反応媒質を１１０℃で１８時間加熱する。その後、酢酸エチルを添加し、混合物を水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１から９８／２）混合物の勾配で行う。４−［１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ピリジン１．２ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３３５
１２．２：４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ピリジン１．２ｇを、無水ｏ−キシレン２０ｍｌに入れる。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．８４４ｇを添加し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド０．５１９ｇを添加し、その後、酢酸パラジウム０．０３２ｇ、次いでトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．０２９ｇで添加を完了する。反応混合物を１５０℃で６時間加熱する。その後、加熱を停止し、混合物を周囲温度に戻し、酢酸エチルを添加する。混合物を水で２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９９／１から９７／３）混合物の勾配で行う。４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４８７
１２．３：１−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．１ｇを、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液１５ｍｌに入れる。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌する。これをジクロロメタンで希釈し、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。１−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．８７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８７
１２．４：トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
１−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．４ｇを、０℃でジクロロメタン６ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．５８ｍｌ、およびトリホスゲン０．１２３ｇを添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ、およびトランス４−アミノアダマンタン−１−オール０．１７３ｇを添加し、攪拌を２２時間持続する。反応媒質を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール（９８／２から９０／１０）混合物の勾配で行う。トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．０４５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５８０
１２．５：トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．０４５ｇを、Ｐａｒｒボトルのエタノール７ｍｌに入れる。酸化白金０．００５ｇ、およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物０．０１５ｇを添加する。反応媒質を水素５０ｐｓｉ下、周囲温度で１２時間、その後４０℃で２２時間攪拌する。反応媒質を０℃で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに注ぎ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを添加する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（９８／２／０．２から９０／１０／１）混合物の勾配で行う。トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．００３ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，２Ｈ）；７（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｍ，１Ｈ）；６．４９（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．８４−３．４２（ｍ，９Ｈ）；３．２１−２．７３（ｍ，６Ｈ）；２．１２−１．１１（ｍ，２１Ｈ）。
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−アセチルアミノアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１３７）
Figure 2011510919
 １３．１：トランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、７Ｎアンモニアメタノール溶液１６０ｍｌ中１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気下で１９時間攪拌する。懸濁した固体を最初に濾別し、メタノールで洗浄、次いでこれを水２００ｍｌに溶解し、パラジウム炭素を濾別する。濾液を濃縮乾固し、残留物を少量のメタノールに溶解し、次いで白色固体を濾別し、その後、Ｐ２Ｏ５で脱水する。所望のトランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸５．４ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９６
１３．２：トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
トランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸（７．７４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌに溶解し、次いでジオキサン７０ｍｌを添加する。炭酸ジ（ｔ−ブチル）（２５．９ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で１６時間攪拌する。ジオキサンを蒸発させた後、水相をジクロロメタンで抽出する。その後、ｐＨ４に到達するまで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加する。抽出をジクロロメタンで行う。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。所望のトランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−カルボン酸１０．５ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６
１３．３：トランス−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−カルボン酸（２．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を窒素下、無水トルエン１３ｍｌに入れる。トリエチルアミン（１．０４ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．６１ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を還流下で２時間加熱する。次いで、１Ｎナトリウムベンジルオキシドベンジルアルコール溶液（３．４ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加する。還流で加熱を４時間続ける。加水分解および酢酸エチルによる抽出後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールのヘプタン溶液１００／０／０／０から０／７／２．５／０．５の勾配で行う。ベンジルアルコール０．５ｍｏｌとの混合物として、トランス−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル１．８５ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５６
１３．４：トランス−（４−アミノアダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
トランス−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．８５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１７ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）に入れる。反応媒質を周囲温度で４時間攪拌する。得られた沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗い流す。トランス−（４−アミノアダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩１．８５ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０１
１３．５：トランス−［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸ベンジルエステル
１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液５０／５０混合物９０ｍｌに入れる。２０％ホスゲントルエン溶液（２．３３ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間３０分攪拌した後、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水する。得られた粗生成物を窒素下、無水ＮＭＰ４５ｍｌに入れる。トリエチルアミン（０．８２ｍｌ、５．９１ｍｍｏｌ）、次いでトランス−（４−アミノアダマンタン−１−イル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を４８時間攪拌し、その後、５０℃で２時間加熱する。加水分解および酢酸エチルによる抽出後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水する。濃縮乾固した後、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から１０％の勾配で行う。［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸ベンジルエステル０．３７ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝６９９
１３．６：トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（トランス−５−アミノアダマンタン−２−イル）アミド
トランス［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール１９ｍｌに入れる。水５０％を含む１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．２１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を還流で２時間加熱する。Ｐｄ／Ｃを濾別し、その後、メタノールで洗い流す。さらに、所望の生成物との混合物として、Ｐｄ／Ｃを水とジクロロメタンの混合物に溶解する。不均一混合物を濾過し、次いでジクロロメタンで洗い流す。濾液の水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、その後、ジクロロメタンで抽出する。集めた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール／アンモニア水溶液１００／０／０から９０／１０／１（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）の勾配で行う。４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（トランス−５−アミノアダマンタン−２−イル）アミド０．７７ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６５
１３．７：トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（トランス−５−アセチルアミノアダマンタン−２−イル）アミド
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（トランス−５−アミノアダマンタン−２−イル）アミド（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素下、無水ジクロロメタン４ｍｌに入れる。その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で１８時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で加水分解した後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から１０％の勾配で行う。アセトニトリルから摩砕した後、４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（トランス−５−アセチルアミノアダマンタン−２−イル）アミド０．１８４ｇを得る。
融点＝２５０℃；［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ダブルダブレット，Ｊ＝８Ｈｚおよび１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚおよび１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ダブルダブレット，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．０６から１．９０（ｍ，９Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１４９）
Figure 2011510919
 １４．１：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３０ｇを窒素下、０℃でＮ−メチルピロリジノン４３０ｍｌに入れる。温度を１０℃未満に保ちながら、カリウムｔ−ブトキシド３０ｇを少しずつ添加する。混合物を周囲温度で１時間３０分攪拌し、その後、０℃で水８５０ｍｌおよびエチルエーテル８００ｍｌを添加する。水相をエチルエーテル８００ｍｌ、次いでエチルエーテル４００ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。粗反応生成物にペンタン３００ｍｌを添加し、得られた不均一混合物を超音波に５分間供する。混合物を５℃で４８時間放置し、その後、固体を濾別し、ペンタンで３回洗浄し、４０℃で５時間乾燥する。４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９２．０
１４．２：４−［５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０．１２ｇ、および４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン５．７ｇを、トルエン１１８ｍｌに入れ、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．９５ｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル１．７ｇ、およびナトリウムｔ−ブトキシド３．５ｇを加える。反応媒質を１１０℃で３時間加熱する。その後、酢酸エチルを添加し、混合物を水で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン／酢酸エチル（９０／１０から０／１００）混合物の勾配で行う。４−［５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０．１６ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５３０．５
１４．３：４−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［５−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５．０８ｇを、Ｐａｒｒボトルのエタノール２４０ｍｌに入れる。１０％Ｐｄ／Ｃ（水中５０％）２ｇを添加する。反応媒質を水素４５ｐｓｉ下、３５℃で３．５時間攪拌する。これを不活性雰囲気下、Ｗｈａｔｍａｎフィルタで濾過し、その後、フィルタ残留物をメタノールで何度も洗浄する。メタノールを減圧下で蒸発させる。４−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３．５７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３９６．６
１４．４：４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．８ｇを、２５ｍｌ丸底フラスコに入れる。ジクロロメタン１０ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．３７ｍｌ、最後に塩化エチルスルホニル０．２３ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、水で２回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、その後、減圧下で蒸発させる。４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．９８ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４８８．０
１４．５：１−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．９８ｇを、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液３ｍｌに入れる。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌する。その後、これを減圧下で蒸発させ、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。１−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８８．６
１４．６：トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
１−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．３３ｇを、０℃で炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１４ｍｌとジクロロメタン１４ｍｌの混合物に入れる。２０％ホスゲントルエン溶液０．６７ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、その後、静置して２相を分離させる。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮する。粗反応生成物をジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン０．７４ｍｌ、さらにトランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド塩酸塩０．２２ｇを添加する。混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、その後、水を加える。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール混合物（９９／１から９０／１０）の勾配で行う。酢酸エチルとエチルエーテルの混合物から摩砕した後、トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．１８５ｇを得る。
融点＝１７５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝６０８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．０７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ダブルダブレット，Ｊ＝８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ダブルダブレット，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７から７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９から６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６９（ブロードシングレット，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１から１．７２（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸（化合物１４６）
Figure 2011510919
 １５．１：トランス−４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体３．３ １．１７ｇを不活性窒素雰囲気下、１００ｍｌ三つ口フラスコの無水ジクロロメタン２８ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．５６ｍｌを０℃で加える。トリホスゲン０．３２ｇを続けて加える。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄を行う。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、蒸発乾固する。その後、粗生成物をジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、次いでトランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド塩酸塩１．５６ｇを添加する。混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（９９／１／０．１から９２／８／０．８）の勾配で行う。トランス−４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．０９ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６４９
１５．２：トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
トランス−４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．０８ｇを不活性雰囲気下、１００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。メタノール１５ｍｌ、次いでギ酸アンモニウム０．４２ｇ、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（水中５０％）０．３５ｇを添加する。混合物を１時間メタノールの還流に供し、その後、周囲温度に戻す。これを不活性雰囲気下、Ｗｈａｔｍａｎフィルタで濾過し、その後、フィルタ残留物をメタノールで何度も洗い流す。メタノールを減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相を最小量の水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、減圧下で蒸発させる。トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５１５
１５．３：トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．７ｇを不活性雰囲気下、１００ｍｌ丸底フラスコに入れる。ジメチルホルムアミド１４ｍｌ、炭酸カリウム０．３６ｇ、次いで２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．２１ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、５０℃で１８時間加熱する。炭酸カリウム０．３６ｇ、次いで２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．２ｍｌを加え、その後、混合物を５０℃で３２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（９９／１／０．１から９５／５／０．５）の勾配で行う。トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．３７ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６２９
１５．４：トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．１５ｇを、２５ｍｌ丸底フラスコに入れる。テトラヒドロフラン２ｍｌ、およびエタノール１ｍｌを添加する。水酸化リチウム０．０３１ｇの水１ｍｌ溶液を０℃で加える。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、その後、５０℃で８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液を塩基性にする。続いて、６％ＳＯ２水溶液を用いて、ｐＨ＝１まで酸性にする。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（９９／１／０．１から８０／２０）の勾配で行う。エーテルから摩砕した後、トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸０．０１ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６０１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２から６．９４（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７４から６．２２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５６から３．０２（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４から１．６４（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１５２）
Figure 2011510919
 中間体１５．３ ０．１９ｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに入れ、次いで０℃で２Ｎ水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液０．３６ｍｌを添加する。反応媒質を０から５℃の温度で２時間攪拌する。その後、０℃で１０％硫酸水素カリウム水溶液１．５ｍｌを添加し、媒質を同じ温度で１０分間攪拌する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液溶媒９９／１／０．１から９５／５／０．５の勾配で行う。エーテルから摩砕した後、トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．０７１ｇを得る。
融点＝１９４−２００℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５８７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７から６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．０２から１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
トランス−４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１５８）
Figure 2011510919
 １７．１：４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
中間体１４．３（０．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに入れる。イソブチルアルデヒド（０．０９０ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２７９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌する。加水分解およびジクロロメタンによる抽出後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から５％の勾配で行う。４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３９ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２
１７．２：１−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１．７ｍｌに入れ、次いで４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（３．２４ｍｌ、１２．９５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で１８時間攪拌する。ｐＨ１０まで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い加水分解した後、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から１０％の勾配で行う。１−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．２７ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２
１７．３：４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
１−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でジクロロメタン７ｍｌに入れる。トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で３時間攪拌する。その後、ＤＭＦ７．１ｍｌ、ジイソプロピルアミン（０．３１ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）、次いで４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド（０．１６４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を窒素下、５０℃で１８時間加熱する。氷５０ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液１００／０／０／０から７／２．５／０．５／０．５（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液）の勾配で行う。４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．２３６ｇを得て、その後ジエチルエーテルから摩砕する。得られた結晶を濾別し、乾燥する。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７２；融点２０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．０３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ダブルダブレット，Ｊ＝８Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ダブルダブレット，Ｊ＝８．９Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，４Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｍ，４Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；１．９１から１．７１（ｍ，１０Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
トランス−４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１７０）
Figure 2011510919
 １８．１：４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ２５ｍｌに入れる。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を還流で２時間加熱する。加水分解および酢酸エチルの添加後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はヘプタン中酢酸エチル１０％から３０％の勾配で行う。４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．７５ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８
１８．２：４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸の１−（ｔ−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルエステル（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０３ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ２．３ｍｌに入れる。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波合成装置を用い、反応媒質を１００℃で２０分間加熱する。Ｈ２Ｏ５０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はメタノールおよびジクロロメタン０％から１０％の勾配で行う。４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．４４ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８
１８．３：４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置ボトルの酢酸エチル６０ｍｌに入れる。酸化白金（０．０８９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。Ｈ２３２ｐｓｉ下、４時間攪拌した後、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗い流す。濾液を濃縮乾固し、その後、酸化白金９０ｍｇの存在下、３５ｐｓｉ下で１８時間、残留物を再び酢酸エチル６０ｍｌ中で攪拌する。この操作を５時間、次いで７時間繰り返す。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗い流した後、濾液を濃縮し、次いでシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール／アンモニア水溶液１００／０／０から９／１／０．１（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液）の勾配で行う。４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．１６６ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１
１８．４：１−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１６６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン０．６５ｍｌに入れ、その後、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１．４ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で１８時間攪拌する。濃縮乾固した後、反応媒質をＨ２Ｏ ２０ｍｌで加水分解し、その後、ｐＨ１０に到達するまでＫ２ＣＯ３を添加する。水相を酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。１−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．１２ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５１
１８．５：４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
１−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン３．５ｍｌに入れる。トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で３時間攪拌する。その後、ＤＭＦ３．５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、次いで４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド塩酸塩（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を窒素下、５０℃で１８時間加熱する。Ｈ２Ｏ ４０ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液１００／０／０／０から７／２．５／０．５／０．５（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液）の勾配で行う。４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．０９ｇを得て、その後ジエチルエーテルから摩砕する。得られた結晶を濾別し、乾燥する。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７１；融点２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２から６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６８（ブロードシングレット，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３から１．７１（ｍ，１０Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１６５）
Figure 2011510919
 １９．１：４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０ｇを、５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。ジクロロメタン１２６ｍｌ、次いでトリエチルアミン４．２３ｍｌ、最後に塩化シクロプロピルスルホニル２．７ｍｌを添加する。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで水で洗浄、さらに塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から１０％の勾配で行う。４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０．９ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５００．６
１９．２：４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン
４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１０．３ｇを、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液２０４ｍｌに入れる。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌する。次いで、これを減圧下で蒸発させ、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン７．９６ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４００．５
１９．３：トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン０．３９ｇを、ジクロロメタン６．１ｍｌおよびトリエチルアミン０．５４ｍｌに入れる。その後、０℃でトリホスゲン０．１２ｇを添加する。反応媒質を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。粗反応生成物をジメチルホルムアミド８ｍｌで希釈し、トリエチルアミン０．３４ｍｌ、さらにトランス−４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド塩酸塩０．２５ｇを添加する。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、その後、水および酢酸エチルを加える。有機相を水で３回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／アセトン／メタノール混合物（８８／１０／２から７０／２５／５）の勾配で行う。酢酸エチルとエチルエーテルの混合物から摩砕した後、トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．３４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝６２０．８
１９．４： トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド
中間体１９．３ ０．１ｇを、０℃でジクロロメタン０．８５ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．０４ｍｌ、次いでトリフルオロ酢酸無水物０．０３ｍｌを添加する。反応媒質を０℃で２時間２０分攪拌する。反応媒質を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で加水分解し、その後、ジクロロメタンを添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、その後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール１００／０から９０／１０（ジクロロメタン／メタノール）の勾配で行う。トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド０．０４５ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０２；融点１８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７から３．７４（ｍ，５Ｈ），３．４１から３．１６（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１３から１．９４（ｍ，８Ｈ），１．９０（ブロードシングレット，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８から０．９３（ｍ，４Ｈ）。
トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド（化合物１７８）
Figure 2011510919
 ２０．１：４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
中間体１４．３（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール７．５ｍｌに入れる。メチルビニルスルホン（０．１７ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌する。反応媒質を濃縮乾固し、その後、シリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール１％から１０％の勾配で行う。４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３８ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２
２０．２：１−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに入れ、次いで４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（２．８４ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を周囲温度で１８時間攪拌する。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（２．８４ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応媒質を周囲温度でさらに１８時間攪拌する。濃縮乾固した後、反応媒質を１Ｎ ＨＣｌ水溶液５０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。有機相を再び１Ｎ ＨＣｌ水溶液５０ｍｌで洗浄する。水相を合わせ、ｐＨ１０までＫ２ＣＯ３粉末で塩基性にし、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出する。得られる有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。１−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．３ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０２
２０．３：トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
１−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン５ｍｌに入れる。トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を窒素下、０℃で３０分間、その後周囲温度で３時間攪拌する。次いで、４−アミノアダマンタン−１−カルボン酸アミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ５ｍｌを添加する。反応媒質を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌する。Ｈ２Ｏ １００ｍｌで加水分解した後、媒質をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出する。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ １００ｍｌで２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール１％から１０％の勾配で行う。ジエチルエーテルから摩砕し、濾過し、乾燥した後、トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド０．２３ｇを得る。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２２；融点＝２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．７５（ブロードシングレット，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ブロードトリプレット，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０３から１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが水素原子を表わし、等モル塩酸塩の形態で提供される化合物１５５を除いて、遊離塩基（塩化されていない化合物）の形態で提供される、式（Ｉａ）に相当する本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を、下記の表に例示する。この表において、以下のとおりである。
「Ａ」列で、「−」は単結合を表わす。
Ｍｅは、メチル基を表わす。
Ｅｔは、エチル基を表わす。
ｉＰｒは、イソプロピル基を表わす。
ｔＢｕは、ｔ−ブチル基を表わす。
Ｐｈは、フェニル基を表わす。
Ｍ．ｐ．は、摂氏温度で示される化合物の融点を表わす。
Ｍ＋Ｈ＋は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析）によって求められた化合物の重量を表わす。
Figure 2011510919
Figure 2011510919
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Figure 2011510919
Figure 2011510919
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Figure 2011510919
Figure 2011510919
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Figure 2011510919
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本発明による化合物は、脂質の代謝およびグルコースの代謝に関与する、酵素１１βＨＳＤ１に対する阻害効果の判定を可能にする薬理アッセイの対象を形成した。
これらのアッセイは、３８４ウェルフォーマットのＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験によって、酵素１１βＨＳＤ１に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性を測定することにあった。組換え１１βＨＳＤ１タンパク質を酵母サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で産生した。漸増濃度の阻害剤の不在下または存在下、３Ｈ−コルチゾンおよびＮＡＤＰＨの存在下、酵素を温置することによって反応を行った。抗コルチゾール抗体と共に前温置する、抗マウス抗体と結合させたＳＰＡビーズによって、反応中に形成されたコルチゾールの量の測定が可能となった。
酵素１１βＨＳＤ１に関する阻害活性は、１１βＨＳＤ１の活性の５０％を阻害する濃度によって示される（ＩＣ５０）。
本発明による化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である。例えば、化合物３、６、９、１４、１５、１６、２７、３０、３１、８５、８９、９５、９６、１１８、１１９、１２５、１２８、１３２、および１３７のＩＣ５０値はそれぞれ、０．４０５、０．６２４、０．０５２、０．０２８、０．０４９、０．０２８、０．０１７、０．０９４、０．０２３、０．００７、０．００４、０．００８、０．０１９、０．００８、０．００７、０．００７、０．００４、０．１８７、および０．１３０μＭである。
１１βＨＳＤ１阻害剤の薬力学的特性を評価するために、無傷動物組織においてこの酵素の活性を測定することのできるｅｘ ｖｉｖｏ試験を用いた。評価する化合物を、Ｃ５７ｂｌ／６Ｊマウスに用量１０ｍｇ／ｋｇで経口投与する。処置１６時間後、頸椎脱臼によって動物を安楽死させる。各動物から肝臓５０ｍｇおよび皮下脂肪組織２００ｍｇを取り除き、ＥＤＴＡ２ｍＭおよびプロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳ５００μｌ中、２４ウェルプレートの氷上に置く。続いて、組織を約３ｍｍ３の大きさの小片にハサミで切断し、その後、３７℃で１０分間、前温置する。その後、ＥＤＴＡ２ｍＭ、プロテアーゼ阻害剤、および３Ｈ−コルチゾン１．５μＣｉ（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加したＰＢＳ５００μｌをウェル毎に添加する。このように、放射性標識基質の存在下、肝臓の場合１５分間、または脂肪組織の場合２時間、静かに攪拌しながら組織を３７℃で温置する。メタノール／１Ｎ ＨＣｌ（１：１）５００μｌを添加して、酵素反応を停止する。反応上清を集め、ドライアイス上で凍結させ、次いで解凍した後、遠心分離（２００００ｇで２０分間）して、可能な限り細胞残渣を取り除く。サンプルを濾過した後（Ａｃｒｏｐｒｅｐ２４型ＧＨＰ０．２μｍフィルタ）、放射能検出器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ製Ｒａｄｉｏａｍａｔｉｃ ６２５ＴＲ）と連結したＨＰＬＣライン（Ｗａｔｅｒｓ製Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）で分析する。分析は、Ｃ１８カラム（４．６×７５；３．５μｍ Ｗａｔｅｒｓ製ＳＵＮＦＩＲＥ）に注入し、その後、流速１ｍｌ／分で８分間、Ｈ２Ｏ／トリフルオロ酢酸／メタノール（４４．９５／０．０５／５５）からなる無勾配溶媒で溶出したサンプル１００μｌで行う。コルチゾンおよびコルチゾールピークの保持時間は、これらの条件下でそれぞれ３．５分および４．５分である。Ｗａｔｅｒｓによって開発されたＥｍｐｏｗｅｒ Ｐｒｏ２ソフトウェアをクロマトグラムの分析に用いた。１１βＨＳＤ１によるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害を算出するために、放射性標識トレーサピークを「形成されたコルチゾールｐｍｏｌ／組織μｇ」に換算する。
例えば、化合物９２および９９は、標的組織において下記の程度の阻害を示す。
Figure 2011510919
このように、本発明による化合物は、酵素１１βＨＳＤ１に対する阻害活性を有すると考えられる。従って、本発明による化合物は、薬剤の調製、特に酵素１１βＨＳＤ１を阻害する薬剤の調製に用いることができる。
従って他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸もしくは塩基とのこの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤は、治療的に、特に肥満、糖尿病、微小循環性障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知および認知症、緑内障、骨粗鬆症、脂肪異栄養症、心肥大、心不全、肝臓疾患、および一部の感染性疾患（免疫系の有効性の増強による。）の治療および予防に、あるいは創傷の治癒を促進するために用いられる。
他の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。前記賦形剤は、所望の医薬品形態および投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの任意の塩、溶媒和物、もしくは水和物を、上記の障害または疾患を予防または治療するために、動物またはヒトに、通常の医薬賦形剤との混合物として単位投与形態で投与することができる。
適切な単位投与形態には、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤、および経口液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントが含まれる。局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローション剤で用いることができる。
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、下記の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
本発明はまた、他の態様によれば、有効用量の本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物の１つを患者に投与することを含む、上に示した病状を治療するための方法に関する。

Claims (25)

  1. 塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）に相当する化合物
    Figure 2011510919
     （式中、
    Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
    Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
    Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
    Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
    Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
    Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびに
    Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす。）。
  2. Ａが結合を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わすことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わすことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わすことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−シクロアルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ３が水素原子を表わすことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ４が、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯＮＨ２基を表わすことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ８が、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯＯＲ５基で任意に置換されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
    Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
    Ａｒ２は、フェニル基を表わし、
    Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
    Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
    Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびに
    Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
    Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
    Ａｒ２は、ヘテロアリール基を表わし、
    Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
    Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
    Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびに
    Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
    Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
    Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基（ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基など）を表わし、
    Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
    Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
    Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびに
    Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ４−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−｛４−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    ４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸のメチルエステル
    ４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸、
    ４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［２−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［２−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
    トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸、
    トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル、
    トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−２−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
    トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸メチルエステル、
    トランス−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（３−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−６−クロロ−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−（メタンスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）アダマンタン−２−イル］アミド、
    トランス−４−［４−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−（ｓｅｃ−ブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸メチルエステル、
    トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［６−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロペンタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［６−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−イソプロポキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    ４−［５−（４−（シクロプロピルメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（３−メチルブチリル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（アセチルアミノ）アダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
    トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛６−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
    トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸、
    トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（１−（ｔ−ブチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル、
    トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
    トランス−４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝酢酸、
    トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸、
    トランス−２−（４−｛６−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
    トランス−４−（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（ジフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−｛５−［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
    トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド
    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＬｇは脱離基を表わす。）、式（Ｖ）の化合物
    Figure 2011510919
     （式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１、７、８、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）と反応させることを特徴とする、方法。
  15. 式（ＩＩ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、塩基の存在下、式Ｌｇ−ＣＯ−Ｌｇの化合物（式中、Ｌｇは脱離基を表わす。）と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
  16. Ａが結合を表わす請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、３、５、７、８、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＶは脱離基を表わす。）、有機金属触媒および塩基の存在下、式（ＸＶＩ）の化合物
    Figure 2011510919
     （式中、Ａｒ２、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ８は、請求項１、４、６、９、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＤは有機金属基を表わす。）と反応させることを特徴とする、方法。
  17. Ｒ４がアミド官能基を表わす請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、およびＲ８は、請求項１から７および９から１３のいずれか一項に定義されたとおりである。）、ペプチドカップリング剤および塩基の存在下、式（ＸＸＸＶＩ）Ｈ−ＮＲ６Ｒ７の化合物（式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に定義されたとおりである。）と反応させることを特徴とする、方法。
  18. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＬＩＩ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、５、７、８、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりである。）、有機金属触媒および塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｂ、ｃ、Ｒ２ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１、２、３、４、５、６、９、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＸは脱離基を表わす。）と反応させることを特徴とする、方法。
  19. Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、ならびにＲ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合している請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＬＩＩ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８は、請求項１、４、６、９、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、塩基の存在下、式（ＬＩＩＩ）Ｌｇ−Ｒ１ｃの化合物と、または還元剤の存在下、化合物（ＬＩＶ）Ｏ＝Ｒ１ｃと反応させることを特徴とする、方法。
  20. Ｒ４がハロゲン原子である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＬＶＩ）の化合物を
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、およびＲ８は、請求項１から７および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、ハロゲン化試薬と反応させることを特徴とする、方法。
  21. 式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物
    Figure 2011510919
     （式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＬｇは脱離基を表わす。）。
  22. 式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
    Figure 2011510919
     （式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、３、５、７、８、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＶは脱離基を表わす。）。
  23. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、この化合物と医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤。
  24. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  25. 肥満、糖尿病、微小循環性障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知および認知症、緑内障、骨粗鬆症、脂肪異栄養症、心肥大、心不全、肝臓疾患、および一部の感染性疾患（免疫系の有効性の増強による。）、または創傷（治癒の促進による。）の治療および予防における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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