KR20070086869A - 신규 피리도티에노피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20070086869A
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산타카나 루이스 미켈 파게스
몰 호안 탈타불
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라보라토리오스 알미랄, 에스. 에이.
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Abstract

포스포디에스테라아제 4 저해에 의해서 개선될 수 있는 병적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의 화학식 (I) 의 피리도티에노피리미딘 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물의 용도:
Figure 112007048015728-PCT00023
[식 중,
G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
R3 는 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록시, 알콕시, 옥소, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고; 여기서 R10 내지 R17 기는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨].

Description

신규 피리도티에노피리미딘 유도체 {NEW PYRIDOTHIENOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 치료적으로 유용한 신규의 피리도티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 강력하고도 선택적인 저해제이므로, PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있다고 알려진 병적인 상태, 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.
포스포디에스테라아제 (PDE) 는 2차 전달자인 환식 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 환식 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 의 가수분해 및 비활성화를 초래하는 상과의 효소를 포함한다. 11 가지 상이한 PDE 과는 기질 선호성, 촉매 활성, 외생성 활성화제 및 저해제에 대한 민감성, 및 암호화 유전자가 다른 데이타 (PDE1 에서 PDE11 까지)로 확인되었다.
PDE4 동질효소 과는 환식 AMP 에 대하여 고친화성을 나타내지만, 환식 GMP 에 있어서는 친화성이 약하다. PDE4 저해에 의해서 야기되는 환식 AMP 수치의 증가는 림프구, 대식세포, 호염기구, 호중구, 및 호산백혈구를 포함하는 광범위한 염증성 및 면역성 세포에서의 세포 활성화 억제와 연관된다. 게다가, PDE4 저 해는 사이토킨 종양 괴사 인자 α (TNFα) 의 방출을 감소시킨다. PDE4 의 생물학적 현상은 최근의 여러 리뷰, 예를 들어 [M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315]; [J. E. Souness 등. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162]; 또는 [M. Conti 및 S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38] 에 기재되어 있다.
이런 생리학적 효과의 관점에서, 만성 및 급성 염증성 질환 및 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있다고 알려진 기타 병적인 상태, 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 다양한 화학적 구조의 PDE4 저해제가 최근 밝혀졌다. 예를 들어, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 또는 [H. J. Dyke 및 J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325] 를 참고한다.
포스포디에스테라아제 4 의 선택적 저해능이 있는 몇몇 화합물이 적극적으로 개발중이다. 이들 화합물의 예는 시팜필린, 아로필린, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 메소프람 및 푸마펜트린이다.
본 발명자들은 이제 일련의 신규 피리도티에노피리미딘 유도체가 PDE4 의 강력하고도 선택적인 저해제이며, 따라서 이러한 병적인 상태, 질환 및 장애, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 또한 이들 질환의 치료에 효과적이라고 알려진 기타 약물과 병용할 수 있다. 예를 들어, 그들은 스테로이드 또는 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신 또는 T-세포 수용체 차단제와 병용할 수 있다. 이런 경우, 상기 화합물의 투여는 기타 약물의 투약량을 감소시켜서, 스테로이드와 면역억제제 모두와 연관된 원치않는 부작용의 등장을 방지한다.
기타 PDE4 저해제 (상기 참조문헌 참고) 와 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 또한 각종 병인제, 예컨대 항염증성 약물 (스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제), 스트레스, 암모니아, 에탄올 및 진한 산에 의해서 유발되는 궤양유발성 효과의 차단에 사용할 수 있다. 그들은 또한 약물-유발성 궤양, 소화성 궤양, H. Pylori-관련 궤양, 식도염 및 위-식도 역류 질환과 같은 위장관 병리의 예방 및/또는 치유적 치료에 단독으로 또는 제산제 및/또는 위산분비억제 약물과 병용할 수 있다.
그들은 또한 산소결핍 또는 과량의 유리 라디칼의 생성과 같은 상태를 통해서 세포 또는 조직에 대한 손상이 생기는 병적 상황의 치료에 사용할 수 있다. 그와 같은 이로운 효과의 예는 관상 동맥 폐색 후의 심장 조직 보호 또는 본 발명의 화합물을 이식 장기 또는 체액 예컨대 혈액 또는 정자 보관용 보존액에 첨가할 때의 세포 및 조직생존력의 연장이다. 그들은 또한 조직 회복 및 상처 치유에 유익하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 PDE4 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환 치료용 의약 제조에서의 용도; 및 PDE4 의 저해에 의해 개선될 수 있는 질환의 치료 방법을 제공하며, 그 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물의 투여를 포함한다:
Figure 112007048015728-PCT00001
[식 중,
G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
R3 은 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 하기 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
Figure 112007048015728-PCT00002
(식 중, p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록시, 알콕시, 옥소, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고; 여기서 R10 내지 R17 기는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)].
화학식 (I) 의 화합물 중에서, R1 이 C1-4 알킬인 화합물이 신규한 것이다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은, R1 과 R2 가 동시에 수소 원자이지는 않은, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 추가 목적은 상기 화합물, 및 유효량의 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 사용할 때 용어 알킬은 탄소 원자가 1 내지 20, 바람직하게는 탄소 원자가 1 내지 12 개인 임의치환, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직하게는 알킬 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 "저급 알킬" 라디칼이다.
예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼이 포함된다.
알킬 라디칼이 임의치환될 수 있다고 언급할 때, 그것은 비치환되거나 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의의 위치에서 치환될 수 있는, 앞서 정의한 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 임의치환 알킬기는 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 및 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로는, 알킬기에서의 치환기는 자체 비치환이다. 바람직한 임의치환 알킬기는 비치환이거나 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된다.
본원에서 사용할 때, 용어 알콕시 (또는 알킬옥시) 는 각각 알킬 부분의 탄소 원자가 1 내지 10 개인 임의치환, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 "저급 알콕시" 라디칼이다.
알콕시기는 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 및 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로는, 알콕시기에서의 치환기는 자체 비치환이다.
바람직한 알콕시 라디칼로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시가 포함된다.
본원에서 사용할 때, 용어 모노알킬아미노는 2가 -NH- 라디칼에 결합된, 탄소 원자가 1 내지 10 개인 임의치환, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 모노알킬아미노 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 "저급 모노알킬아미노" 라디칼이다.
모노알킬아미노기는 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되는 알킬기를 포함한다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 및 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로는, 모노알킬아미노기에서의 치환기는 자체 비치환이다.
바람직한 임의치환 모노알킬아미노 라디칼로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디플루오로메틸아미노, 히드록시메틸아미노, 2-히드록시에틸아미노 및 2-히드록시프로필아미노가 포함된다.
본원에서 사용할 때, 용어 디알킬아미노는 3가 질소 원자와, 거기에 결합되어 있는, 탄소 원자가 1 내지 10 개인 두 개의 임의치환, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 디알킬아미노 라디칼은 각각의 알킬 라디칼에서의 탄소 원자가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개인 "저급 디알킬아미노" 라디칼이다.
디알킬아미노기는 전형적으로는 각각이 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되는 두 개의 알킬기를 포함한다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 및 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로는, 디알킬아미노기에서의 치환기는 자체 비치환이다.
바람직한 임의치환 디알킬아미노 라디칼로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디(n-프로필)아미노, n-프로필(메틸)아미노, n-프로필(에틸)아미노, 디(i-프로필)아미노, i-프로필(메틸)아미노, i-프로필(에틸)아미노, 디(n-부틸)아미노, n-부틸(메틸)아미노, n-부틸(에틸)아미노, n-부틸(i-프로필)아미노, 디(sec-부틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, sec-부틸(에틸)아미노, sec-부틸(n-프로필)아미노, sec-부틸(i-프로필)아미노, 디(t-부틸)아미노, t-부틸(메틸)아미노, t-부틸(에틸)아미노, t-부틸(n-프로필)아미노, t-부틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(메틸)아미노, 트리플루오로메틸(에틸)아미노, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(메틸)아미노, 디플루오로메틸(에틸)아미노, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시메틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(n-프로필)아미노, 히드록시메틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시메틸)아미노, sec-부틸(히드록시메틸)아미노, t-부틸(히드록시메틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시에틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(n-프로필)아미노, 히드록시에틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시에틸)아미노, sec-부틸(히드록시에틸)아미노, t-부틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시프로필(메틸)아미노, 에틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(n-프로필)아미노, 히드록시프로필(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시프로필)아미노, sec-부틸(히드록시프로필)아미노, t-부틸(히드록시프로필)아미노, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노가 포함된다.
본원에서 사용할 때, 용어 아릴 라디칼은 전형적으로는 C5-C14 모노환식 또는 다환식 아릴 라디칼 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
상기 임의치환 아릴 라디칼은 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 알킬 부분의 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시카르보닐기, 히드록시카르보닐기, 카르바모일기, 니트로기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 히드록시알킬기로부터 선택된다. 아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 아릴기에서의 치환기는 전형적으로는 자체 비치환이다.
본원에서 사용할 때, 용어 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로는 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 고리 시스템, 바람직하게는 5- 내지 10-원 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리이거나 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 포함하는 둘 이상의 융합 고리일 수 있다.
상기 임의치환 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 알킬 부분의 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시카르보닐기, 니트로기, 히드록시기, C1-C4 알킬기 및 C1-C4 알콕시기로부터 선택된다. 헤테로아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 라디칼에서의 치환기는 전형적으로는 자체 비치환이다.
예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼이 포함된다.
옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜 라디칼이 바람직하다.
본원에서 사용할 때, 용어 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는, 비-방향족, 포화 또는 불포화 C3-C10 탄소환식 고리, 예컨대 5, 6 또는 7 원 라디칼을 포함한다. 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 헤테로환식 라디칼은 단일 고리이거나 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 포함하는 둘 이상의 융합 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. N-함유 헤테로시클릴 라디칼은 카르보시클릴 고리의 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된 헤테로시클릴 라디칼이다.
상기 임의치환 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로는 비치환이거나 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기, 및 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알콕시기로부터 선택된다. 전형적으로는, 헤테로시클릴 라디칼에서의 치환기는 자체 비치환이다.
헤테로환식 라디칼의 예로는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 3-아자-테트라히드로푸라닐이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 피페리딜, 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택된다.
헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에서 사용할 때, 본 발명의 일반 구조에 있는 일부 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클은 "임의치환"된다. 이는 이들 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클이 비치환되거나 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 이로써 비치환 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클로 대체되는 것을 의미한다. 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 치환기는 전형적으로는 자체 비치환이다.
본원에서 사용할 때, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 아이오딘 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 전형적으로는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 접두사로서 사용할 경우의 용어 할로는 동일한 의미를 갖는다.
하나 이상 키랄 중심을 포함하는 화합물은 거울상이성질적으로 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태, 또는 이성질체 혼합물의 형태로 사용할 수 있다.
본원에서 사용할 때, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산으로는 무기 산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산 및 질산, 및 유기 산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 모두 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기로는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물, 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로환식 아민이 포함된다.
본원에서 사용할 때, N-산화물은 통상의 산화제를 사용하여, 분자 내에 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
본 발명의 하나의 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물의 용도이다;
Figure 112007048015728-PCT00003
[식 중,
G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
R3 은 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 하기 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
Figure 112007048015728-PCT00004
(식 중, p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 알콕시, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고; 여기서 R10 내지 R17 기는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)].
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료 방법이며, 그 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물의 투여를 포함한다:
Figure 112007048015728-PCT00005
[식 중,
G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
R3 은 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 하기 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
Figure 112007048015728-PCT00006
(식 중, p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 알콕시, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고; 여기서 R10 내지 R17 기는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)].
본 발명의 한 가지 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, G1 이 -CR6R7- 기 (식 중, R6 및 R7 는 수소 원자 및 C1-4 알킬기, 바람직하게는 -CH2- 로부터 독립적으로 선택됨)인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R1 및 R2 가 모두 메틸기인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, m 및 n 의 값이 모두 1 인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 역시 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R4 가 수소 원자인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다:
Figure 112007048015728-PCT00007
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 알콕시, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
본 발명의 또다른 구현예는 G2 기가 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록시, 알콕시, 옥소, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다:
Figure 112007048015728-PCT00008
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 할로겐 원자, 및 알콕시 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의치환됨].
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 PDE4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 질환의 치료, 특히 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, G1 이 -CH2- 기이고, R1 및 R2 가 모두 메틸기이고, m 및 n 의 값이 모두 1 이고, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되고, R4 가 수소 원자이고, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다:
Figure 112007048015728-PCT00009
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고, 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 저급 알콕시, 옥소 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 C1-4 알킬기로부터 선택되고, m, n, G1, R2, R3, R4 및 R5 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, G1 은 -CR6R7- 의 기이고, 여기서 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기, 바람직하게는 -CH2- 기로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 및 R2 는 모두 메틸기이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, m 및 n 은 모두 1 의 값을 갖는다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, R3 은 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 은 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, R4 는 수소 원자이다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, R5 는 하기 화학식 (III) 의 기이다:
Figure 112007048015728-PCT00010
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 알콕시, R16R17N-CO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
본 발명에 따른 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, R5 는 하기 화학식 (III) 의 기이다:
Figure 112007048015728-PCT00011
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 할로겐 원자, 및 알콕시 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 중 R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고, G1 은 -CH2- 기이고, R1 및 R2 는 모두 메틸기이고, m 및 n 은 모두 1 의 값을 가지고, R3 은 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되며, R4 는 수소 원자이고, R5 는 하기 화학식 (III) 의 기이다:
Figure 112007048015728-PCT00012
[식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 는 할로겐 원자, 및 알콕시 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
본 발명의 특정 개별 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
4-{[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]메틸}벤젠설폰아미드
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-피리딘-2-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(1-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-{3-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-{3-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
(2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-{3-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
2,2-디메틸-N-(2-피페라진-1-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N2-(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(퀴놀린-3-일메틸)-1,2,3,4-히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(이소퀴놀린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N8-(2,3-디메톡시벤질)-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N8-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
1-(3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
에틸 4-(2-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로판니트릴
8-에톡시-N,N,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5-아민
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-에틸-N8-(2-푸릴메틸)-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-에틸-N8-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
1-[3-({5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
N2-{5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
2,2,5-트리메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2,5-트리메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-{3-[(2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-{3-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
에틸 4-{2-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-(3-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
에틸 4-(2-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
5-(3-푸릴)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
1-(3-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
에틸 4-(2-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
N-(2-메톡시벤질)-2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
1-(3-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,2,2-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
에틸 4-(2-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}에틸)피페라진카르복실레이트
1-(3-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
N7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
1-(3-{[4-(모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
2,2-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
2,2-디메틸-7-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
2-[(2,2-디메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
N,N,2,2-테트라메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
1-[3-({4-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
2-[{4-[에틸(메틸)아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
2-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
1-{3-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올
N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
1-(3-{[2,2-디메틸-5-(메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
하기 화합물이 매우 중요하다:
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
및 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물은 아래에 기재한 방법 중 하나로 제조할 수 있다.
R3 이 1치환, 2치환 또는 비치환 아미노기인 화합물 Ia 는 반응식 1 에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
Figure 112007048015728-PCT00013
G1, m, n, R1 및 R2 가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VI 의 케톤을, [E.G. Paronikyan 및 A.S. Noravyan, Chem. Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7), 799-803] 에 기재되어 있는 방법에 따라, 이황화탄소의 존재 하에 말로노니트릴과 축합 하여 화학식 II 의 헤테로사이클을 수득한다. 케톤 VI 은 시판되거나 [C. Ainsworth Org.Synth., 1959, 39, 536], [J.Cologne, A.Varagnat Bull.Sc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504] 및 [E.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687] 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조된다.
[K.Gewald 등, J.Prakt.Chem., 1973, 315(4), 679-689] 에 기재되어 있는 바와 같이, 화합물 II 와 R' 및 R" 이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIV 의 아민 HNR'R" 의 반응으로 피리딘 유도체 III 을 수득한다.
이어서, [C.Peinador 등 J.Het.Chem., 1992, 29, 1693] 또는 [C.Peinador 등 Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911] 에 따라, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 화합물 III 을 2-클로로아세트아미드와 축합사이클화하여 티에노피리딘 화합물 IV 를 얻는다.
피리도티에노피리미딘 유도체 V 는 중간체 IV 와 [C.Peinador 등 Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911] 에 기재되어 있는 바와 같이 오르토포르메이트 유도체 HC(OR6)3 (식 중, R6 은 C1-4 알킬기임), 또는 포름산 또는 그의 반응성 유도체의 사이클화에 의해서 합성한다. 포름산의 반응성 유도체는 바람직하게는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 또는 무수물이다. 반응은 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 내에서, 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 15 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 또한 용매의 부재 하에 수행할 수 있는데, 이 경우에는 과량의 포름산 또는 포름산의 반응성 유도체를 사용하며, 혼합물을 40 ℃ 내지 그것의 비등점의 온도로 가열한다.
V 의 해당 클로로이민 유도체는 용매로서 옥시염화인을 사용하여 합성하고, 생성되는 중간체를 R4 및 R5 가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XV 의 아민과 반응시켜 원하는 최종 화합물 Ia 를 얻는다.
정의한 R', R" 및 R1 내지 R6 기가 앞서 기재한 공정 조건 하에 화학 반응하기 쉽거나 상기 공정과 부조화되는 경우에는, 기준 관례에 따라 통상적인 보호기를 사용할 수 있으며, 예를 들어, [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in 유기 Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)] 를 참고한다. 화학식 I 의 화합물의 합성에서 탈보호가 최종 단계를 형성할 수 있다.
화합물 Ib 의 또다른 수득 경로를 반응식 2 에 나타낸다.
Figure 112007048015728-PCT00014
G1, m, n, R1 및 R2 가 앞서 정의한 바와 같은 케톤 VI 을, [L.A.Paquette, J.Org.Chem., 1991, 56, 6199] 에 기재된 방법에 따라, 강염기 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 테트라히드로푸란 내에서 디메틸 카보네이트와 반응시켜 디케톤 VII 을 수득한다. 케톤 VI 은 시판되거나 [C. Ainsworth, Org.Synth., 1959, 39, 536], [J.Cologne, A.Varagnat, Bull.Soc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504], 및 [E.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687] 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[E.Wenkert 등, J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461] 에 기재된 바와 같이, 화합물 VII 을 수산화칼륨의 존재 하에서 환류 조건 하에 메탄올 내에서 시아노아세트아미드와 반응시켜 피리딘 유도체 VIII 을 수득한다. 밀봉 튜브 내 150-170 ℃ 에서 용매 없이 옥시염화인과의 반응에 의해서, VIII 을 1,6-디클로로피리딘 유도체 IX 로 전환시키는데는 동일한 기준을 적용한다.
종래의 스즈끼 (Suzuki) 커플링 조건 하에, 디옥산의 환류 하에 탄산칼륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에 화학식 XVI 의 저급 알킬 보로네이트의 붕소산과의 반응에 의해서 IX 를 X 으로 전환시키고, 여기서 붕소산 R3B(OH)2 또는 그들의 해당 보로네이트는 시판되거나 통상의 방법으로 합성되며, R3 은 앞서 정의한 바와 같다.
후속하여, [Santilli, A. A.; Kim, D. H.; Wanser, S. V.; J Heterocycl Chem, 1971, 8, 445] 또는 [Schneller, S. W.; Clough, F. W.; J Heterocycl Chem, 1975, 12, 513] 에 따라, 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화합물 X 와 2-메르캅토아세트아미드를 축합사이클화하여 티에노피리딘 화합물 XI 을 얻는다.
피리도티에노피리미딘 유도체 XII 는 중간체 XI 을 [C.Peinador 등, Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911] 에 기재한 바와 같은 오르토포르메이트 유도체 HC(OR6)3 (식 중, R6 은 C1-4 알킬기임), 또는 포름산 또는 그의 반응성 유도체의 사이클화에 의해서 합성한다. 포름산의 반응성 유도체는 바람직하게는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 또는 무수물이다. 반응은 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 내에서, 유기 염기, 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 15 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 또한 용매의 부재 하에 수행할 수 있으며, 이 경우에는 과량의 포름산 또는 포름산의 반응성 유도체를 사용하고, 혼합물을 40 ℃ 내지 그것의 비등점의 온도로 가열한다.
해당 클로로이민 유도체 XIII 은 용매로서 옥시염화인을 사용하여 합성하고, 생성되는 중간체를 R4 및 R5 가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XV 의 아민과 반응시켜 원하는 최종 화합물 Ib 를 얻는다.
화학식 Ia 및 Ib 로 나타내는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 또는 알칼리 부가염일 수 있다. 산 부가염의 예로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로, 또는 예를 들어, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르 산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 형성된 것들이 포함된다. 알칼리 부가염의 예로는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염과 같은 무기 염 및 예를 들어, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염과 같은 유기 알칼리 염이 포함된다.
앞서 기재한 화학식 (Ia 및 Ib) 으로 나타내는 본 발명의 화합물은 그들의 대칭성에 따라 거울상이성질체 또는 부분입제이성질체를 포함할 수 있다. 단일 이성질체 및 이성질체 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다.
화학식 VI, XIV, XV 및 XVI 의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
약리학적 활성
PDE4 검정 절차
시험할 화합물을 1 mM 의 저장 농도로 DMSO 에 재현탁시켰다. 화합물을 10 μM 에서 10 pM 까지의 다양한 여러 농도로 시험하여 IC50 을 계산하였다. 이러한 희석은 96-웰 플레이트에서 행하였다. 일부 경우에, 희석 화합물을 함유하는 플레이트는 검정 전에 동결시켰다. 이런 경우, 그 플레이트들을 실온에서 해동시키고, 15 분 동안 교반하였다.
10 ㎕ 의 희석 화합물을 "저결합성 (low binding)" 검정 플레이트에 부었다. 50 mM Tris pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 및 15 nM [3H]-cAMP 를 함유하 는 80 ㎕ 의 반응 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. PDE4 를 함유하는 용액 10 ㎕ 를 첨가하여 반응을 개시하였다. 이어서, 실온에서 1 시간 동안 교반하면서 플레이트를 항온배양하였다. 항온배양 후, 50 ㎕ 의 SPA 비즈로 반응을 중지시키고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 추가로 항온배양한 후, 표준 기구를 사용하여 방사능을 측정하였다.
10 ㎖ 의 10× 검정 완충액 (500 mM Tris pH 7.5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA), 및 40 ㎕ 1 μCi/㎕ [3H]-cAMP 에 90 ㎖ 의 H2O 를 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 최종 농도가 20 ㎎/㎖ 비즈 및 18 mM 황산아연이 되도록 500 ㎎ 내지 28 ㎖ H2O 를 첨가하여 SPA 비즈 용액을 제조하였다.
그 결과를 표 1 에 나타낸다.
실시예 IC50 PDE4 (nM)
1 2.9
3 3.6
16 3.0
23 8.1
24 14
25 1.5
43 7.9
54 10
60 4.8
62 3.8
68 2.9
79 4.6
표 1 로부터, 화학식 (I) 의 화합물이 포스포디에스테라아제 4 (PDE 4) 의 강력한 저해제임을 알 수 있다. 본 발명의 바람직한 피리도티에노피리미딘 유도체는 100 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 30 nM 미만인, PDE4 의 저해에 대한 IC50 값 (앞서 정의한 바와 같이 측정) 을 보유한다.
상기 화합물은 또한 일부 전염증성 사이토킨 예컨대, 예를 들어, TNFα 의 생성을 차단할 수 있다. 따라서, 그들을 알레르기성, 염증성 및 면역성 질환, 뿐만 아니라 전염증성 사이토킨의 차단 또는 PDE4 의 선택적 저해가 유익할 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 사용할 수 있다.
이들 질환 상태에는 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 골-형성 장애, 사구체신염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 갑상선안병증 (Graves ophtalmopathy), 중증근육무력증, 요붕증, 이식 거부, 위장관 장애 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론 질환, 폐혈성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 및 피부 질환 예컨대 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 급성 피부근육염 및 건선이 포함된다. 그들은 또한 뇌혈관 기능 향상자로서, 뿐만 아니라 기타 CNS 관련 질환 예컨대 치매, 알츠하이머 질환, 우울증의 치료에, 그리고 뇌보약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 스테로이드 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A, 라파마이신 또는 T-세포 수용체 차단제와 같은 기타 약물과 함께 투여할 때, 유익하다. 이런 경우, 상기 화합물의 투여는 기타 약물의 투약량을 감소시켜서, 스테로이드 및 면역억제제 모두와 연관된 원치 않는 부작용의 출현을 방지해 준다. 본 발명의 화합물은 또한, 예방 및/또는 치유적 치료 후, 각종 병인제, 예컨대 항염증성 약물 (스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제), 스트레스, 암모니아, 에탄올 및 진한 산에 의해서 유발되는 침식성 및 궤양유발성 효과의 차단능을 나타내었다.
그들은 약물-유발성 궤양, 소화성 궤양, H. Pylori-관련 궤양, 식도염 및 위-식도 역류 질환과 같은 위장관 병리의 예방 및/또는 치유적 치료에 단독으로 또는 제산제 및/또는 위산분비억제 약물과 병용할 수 있다. 그들은 또한 산소결핍 또는 과량의 유리 라디칼의 생성과 같은 상태를 통해서 세포 또는 조직에 대한 손상이 생기는 병적 상황의 치료에 사용할 수 있다. 그와 같은 이로운 효과의 예는 관상 동맥 폐색 후의 심장 조직 보호 또는 본 발명의 화합물을 이식 장기 또는 체액 예컨대 혈액 또는 정자 보관용 보존액에 첨가할 때의 세포 및 조직생존력의 연장이다. 그들은 또한 조직 회복 및 상처 치유에 유익하다.
따라서, 본 발명의 피리도티에노피리미딘 유도체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그와 같은 화합물 및/또는 그것의 염을 함유하는 약학 조성물은, 본 발명의 피리도티에노피리미딘 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인체 장애의 치료법에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 화학식 (I) 의 피리도티에노피리미딘 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은, 제형의 성질 및 적용 전에 추가로 희석할지의 여부에 따라, 조성물의 0.001 중량 % 내지 99 중량 %, 바람직하게는 0.01 중량 % 내지 90 중량 % 를 이룬다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 국소, 비강, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 만들어진다.
활성 화합물, 또는 그와 같은 화합물의 염과 부가혼합하여 본 발명의 조성물을 형성하는 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 주지되어 있으며, 사용하는 실제상의 부형제는 특히 의도하는 조성물의 투여 방법에 좌우된다.
경구 투여용 조성물은 정제, 지연 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며, 모두 본 발명의 화합물을 함유하고; 그와 같은 제조는 업계에 주지된 방법으로 행할 수 있다.
상기 조성물의 제조에 사용할 수 있는 희석제에는, 원한다면, 착색제 또는 풍미제와 함께, 그 활성 성분화 상용가능한 액체 및 고체 희석제가 포함된다. 정제 또는 캡슐은 통상적으로 2 내지 500 ㎎ 의 활성 성분 또는 그의 균등량을 함유할 수 있다.
경구 사용에 맞춰진 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은, 예를 들어, 수크로오스와 함께 시럽을 형성하는, 활성 화합물의 가용성 염 또는 기타 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 물과 함께 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 현탁제 또는 풍미제와 함께 함유할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 가용성 염으로부터 제조할 수 있고, 이는 동결-건조시키거나 그렇지 않을 수 있으며, 발열이 없는 수성 매질 또는 기타 적당한 비경구 주사액에 용해시킬 수 있다.
국소 투여용 조성물은 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있으며, 모두 본 발명의 화합물을 함유하고; 그와 같은 제조는 업계에 주지된 방법으로 행할 수 있다.
유효 투약량은 1일 당 보통 10-600 ㎎ 의 활성 성분 범위이다. 1일 투약량은 1일 당 1 회 이상의 처리, 바람직하게는 1 내지 4 회의 처리로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성 및 거기에 사용하기 위한 중간체의 합성을 하기 실시예 (제조예 (제조예 1 내지 63) 포함) 로 설명하며, 이것은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini 300 분광계로 기록하였다.
저분해능 질량 스펙트럼 (m/z) 은 Micromass ZMD 질량 분광계에서 ESI 이온화를 사용하여 기록하였다.
용융점은 Perkin Elmer DSC-7 장치를 사용하여 기록하였다.
크로마토그래피적 분리는 Symmetry C18 (2.1 × 10 ㎜, 3.5 mM) 컬럼이 장착된 Waters 2690 시스템을 사용하여 얻었다. 이동상은 포름산 (0.4 ㎖), 암모니아 (0.1 ㎖), 메탄올 (500 ㎖) 및 아세토니트릴 (500 ㎖) (B) 그리고 포름산 (0.46 ㎖), 암모니아 (0.115 ㎖) 및 물 (1000 ㎖) (A) 이었다: 초기에는 20 분까지 B 0 % 에서 95 % 까지, 그리고 이어서 4 분은 B 95 %. 두 가지 주입 사이의 재평형 시간은 5 분이었다. 유속은 0.4 ㎖/분이었다. 주입 부피는 5 ㎕ 였다. 210 nM 에서 다이오드 배열 크로마토그램을 모았다.
제조예
제조예 1
3,3-디메틸시클로헥사논
0 ℃ 로 냉각된 구리 (I) 시아나이드 (2.46g, 27.5 mmol)의 현탁액에 메틸 마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액 (18.25 ml, 54.8 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 더 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각하였다. 이어서, 에틸 에테르 (15 ml) 중 3-메틸-2-시클로헥센-1-온 (1.0g, 9.07 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 -40 ℃ 내지 -20 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 포스페이트 버퍼 수용액 (pH=7.2, 90 ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 염화암모늄 포화 용액 (35 ml)을 첨가하였다. 상기 시스템을 실온으로 하고, 2 상으로 분리하였다. 수상을 에틸 에테르로 2 회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 1.08 g 의 목적된 최종 화합물을 주황색 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 94 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (s, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.89 (m, 2H) 2.16 (s, 2H) 2.28 (t, J=6.62 Hz, 2H)
제조예 2
3-아미노-6,6-디메틸-1-티옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-이소티오크로멘-4-카르보니트릴
2,2-디메틸시클로헥사논 (1.15g, 9.07 mmol, 제조예 1 참조)을 메탄올 (1.10 ml)에 용해시키고, 이황화탄소 (1.10 ml, 18.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 말로노니트릴 (0.60g, 9.07 mmol)을 나누어서 첨가하고, 최종적으로 트리에틸아민을 첨가하였다 (0.44 ml). 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 0.84 g 의 2-(3,3-디메틸시클로헥실리덴)말로노니트릴을 먼저 CH2Cl2, 그리고 용매 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 분리시켰다. 상기 중간 화합물을 메탄올 (0.56 ml)에 용해시키고, 이황화탄소 (2 당량) 및 트리에틸아민 (0.35 당량)을 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 고체물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 이는 0.45 g 으로 칭량되었고, 그의 1HNMR 은 최종 생성물과 일치하였다. CH2Cl2:MeOH 95:5 로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 또다른 0.5 g 의 최종 화합물을 메탄올성 상으로부터 분리하였다. 전체 수율 = 42 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (s, 6H) 1.57 (m, 2H) 2.52 (s, 2H) 2.76 (t, J=6.62 Hz, 2H) 5.67 (s, 2H)
제조예 3
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4- 카르보니트릴
제조예 2 에서 생성된 생성물 (0.94g, 3.75 mmol)을 에탄올 (4.5 ml) 내에 현탁시키고, 모르폴린 (1.86 ml, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 환류시켰다. 이어서, 상기 시스템을 실온에 이르게 하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 빙조 내에 방치하였다. 형성된 고체물을 여과하고, 에탄올로 2 회 세척하였다. 건조 후에, 0.35g 의 최종 화합물을 어두운 고체로서 수득하였고, 이는 다음 단계를 수행할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다. 수율 = 31 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.47 (t, J=6.99, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.9 (m, 4H)
제조예 4
1-아미노-8,8-디메틸-5-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (15 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (0.35 g, 1.15 mmol, 제조예 3 참조)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.38 g, 2.77 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.12 g, 1.27 mmol)을 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하고; 침전 고체물을 여과 및 건조시켰다. 이는 중량이 0.31 g 이고, 이의 1H-RMN 은 목적 생성물과 일치하였다. 수율 = 74 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.6 (s, 6H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.4 (m, 2H) 3.85 (m, 6H) 5.25 (s, 2H) 6.25 (s, 2H)
제조예 5
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-모르폴린-4-일-8,9-디히드로-6H-피라노[4,3-d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (0.31 g, 0.85 mmol, 제조예 4 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (6 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.02 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 하룻밤동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게하고, 빙조에서 2 시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 이는 0.15 g 으로 칭량되었고, 이의 1H-RMN 은 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 47 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 1.8 (m, 4H) 3.3 (m, 4H) 3.35 (s, 1H) 3.85 (m, 4H) 8.1 (s, 1H)
제조예 6
8-클로로-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 5 의 최종 생성물 (0.15 g, 0.40 mmol)을 옥시염화인 (2 ml)에 현탁시키고, 90 분간 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.16 g 의 갈색 고체물을 수득하고, 이의 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 정량 수율.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.4 (m, 6H) 3.9 (m, 4H) 9.05 (s, 1H)
제조예 7
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-티오모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 2 로부터 생성된 생성물 (3.0 g, 11.98 mmol)을 에탄올 (15 ml)에 현탁시키고, 티오모르폴린 (6.87 ml, 68.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 9:1 의 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 최종 화합물과 개시 물질 각각이 55:45 인 혼합물 3.69 g 을 수득하였다. 이 혼합물을 사용하여 다음 합성 단계를 실행하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.47 (t, J=6.99, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.9 (m, 4H)
제조예 8
1-아미노-8,8-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (175 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-티오모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (3.69 g, 생성물 혼합물, 제조예 7 참조)의 현탁액에 탄산칼륨 (3.83 g, 27.7 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (1.19 g, 12.7 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하여; 침전 고체물을 여과시키고, 건조시켰다. 이어서, 이를 CH2Cl2:MeOH 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.85 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 (제조예 35 의 출발 물질로부터 계산됨) = 20 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (m, 2H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (m, 4H) 3.0 (s, 2H) 3.4 (m, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)
제조예 9
2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-8,9-디히드로-6H-피라노[4,3-d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (0.85 g, 2.26 mmol, 제조예 8 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (17 ml)에 현탁키시고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.05g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 빙조에서 2 시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 이는 0.46 g 으로 칭량되었고, 이의 1H-RMN 은 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 53 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.7 (m, 2H) 2.9 (m, 4H) 3.35 (s, 2H) 3.55 (m, 4H) 8.25 (s, 1H)
제조예 10
8-클로로-2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 9 의 최종 생성물 (0.46 g, 1.18 mmol)을 옥시염화인 (10 ml)에 현탁시키고, 90 분 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.48g 의 고체물을 수득하였고, 이의 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 정량 수율.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.85 (m, 4H) 3.4 (s, 2H) 3.6 (m, 4H) 9.05 (s, 1H)
제조예 11
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 2 로부터 생성되는 생성물 (1.0 g, 3.99 mmol)을 에탄올 (7 ml)에 현탁하고, N-메틸피페라진 (2.53 ml, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 95:5 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 0.9 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 71 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s,6H) 1.50 (m, 2H) 2.5 (m, 2H) 2.60 (s, 2H) 2.65 (s, 3H) 2.80 (bs, 1H) 2.95 (m, 4H) 3.55 (m, 4H)
제조예 12
1-아미노-8,8-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (50 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (0.9 g, 제조예 11 참조)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.83 g, 5.97 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.29 g, 3.12 mmol) 를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하여; 침전 고체물을 여과시키고, 건조시켰다. 0.95 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 90 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.65 (m, 6H) 3.0 (s, 2H) 3.30 (m, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)
제조예 13
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드 (0.95 g, 2.55 mmol, 제조예 12 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (20 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.05g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 2 시간 동안 빙조에 방치하였으나, 고체물이 침전되지 않았다. 과량의 에틸 오르토포르메이트를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 상기 유기상을 물, 탄산칼륨 4M 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기상을 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 반고체물을 수득하였고, 이는 0.80 g 으로 칭량되었다. 일부 과량의 에틸 오르토포르메이트에도 불구하고, 1H-RMN 은 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 82 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.60 (m, 6H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.35 (m, 4H) 6.80 (s, 1H) 8.45 (s, 1H)
제조예 14
8-클로로-2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 13 의 최종 생성물 (0.80 g, 2.10 mmol)을 옥시염화인 (20 ml)에 현탁시키고, 90 분 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.90g 의 흑색 오일을 수득하였고, 이를 CH2Cl2:MeOH 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.26g 의 최종 화합물을 분리하였다. 상기 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 31 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.65 (m, 4H) 2.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.45 (m, 6H) 9.05 (s, 1H)
제조예 15
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 2 로부터 생성되는 생성물 (2.20 g, 8.79 mmol)을 에탄올 (14 ml)에 현탁시키고, 피롤리딘 (4.18 ml, 50.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 95:5 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.93g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 76 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s,6H) 1.50 (m, 2H) 2.1 (m, 6H) 2.5 (bs, 1H) 3.5 (m, 4H) 3.8 (s, 2H)
제조예 16
1-아미노-8,8-디메틸-5-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (100 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-피롤리딘-일-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (1.93 g, 6.71 mmol, 제조예 15 참조)의 현탁액에 탄산칼륨 (1.95 g, 14.1 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.69 g, 7.39 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하여; 침전 고 체물을 여과시키고, 건조시켰다. 1.70 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 71 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 1.90 (m, 4H) 2.65 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.50 (s, 2H) 3.60 (m, 4H) 5.15 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)
제조예 17
2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드 (1.70 g, 4.93 mmol, 제조예 16 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (35 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.07 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.65 g 의 흑색 고체물을 여과하였으나, 이의 1HNMR 이 최종 구조와 일치하지 않아 거부되었다. 과량의 에틸 오르토포르메이트를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.69g 의 목적된 최종 화합물을 분리하였다. 수율 = 39 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 8.20 (s, 1H) 12.4 (bs, 1H)
제조예 18
8-클로로-2,2-디메틸-5-피롤리딘-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 17 의 최종 생성물 (0.69g, 1.94 mmol)을 옥시염화인 (10 ml)에 현탁시키고, 90 분 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.60 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 상기 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 83 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.80 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.35 (s, 2H) 3.75 (m, 4H) 8.90 (s, 1H)
제조예 19
3-메르캅토-1-디메틸아미노-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 2 로부터 생성되는 생성물 (4.0 g, 16.0 mmol)을 에탄올 (4.2 ml)에 현탁시키고, 디메틸아민 (16.26 ml, EtOH 중 5.6M 용액, 91.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가압 용기 내에서 질소 하에 85 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.54g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 37 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.05 (s,6H) 1.50 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 1.65 (bs, 1H) 2.5 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2H) 3.1 (s, 6H)
제조예 20
1-아미노-5-디메틸아미노-8,8-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (100 ml) 중 3-메르캅토-1-디메틸아미노-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (1.54 g, 5.84 mmol, 제조예 19 참조)의 현탁액에, 탄산칼륨 (1.94 g, 14.0 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.60 g, 6.43 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 1.84 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 99 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.65 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.95 (s, 6H) 3.00 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)
제조예 21
5-디메틸아미노-2,2-디메틸-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-5-디메틸아미노-8,8-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드 (1.84 g, 5.78 mmol, 제조예 20 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (50 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.12g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 1.20g 의 고체물을 여과시켰고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 목적 화합물 0.46 g 을 더 분리하였다. 전체적 수율 = 87 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 6H) 3.35 (s, 2H) 8.20 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)
제조예 22
8-클로로-5-디메틸아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5': 4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 21 의 최종 생성물 (1.20 g, 3.65 mmol)을 옥시염화인 (15 ml)에 현탁시키고, 90 분 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 1.27g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 정량 수율.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 6H) 3.40 (s, 2H) 9.01 (s, 1H)
제조예 23
8-클로로-2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘
2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8(9H)-온 (0.3 g, 0.78 mmol, Pharmeks Ltd. 사에서 참조번호 PHAR010756 로 시판됨)을 옥시염화인 (7 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 90 분간 환류시켰다. 과량의 POCl3 를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 NaOH 2N 과 클로로포름 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 0.27g 의 갈색 오일을 수득하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 87 %
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.25 (s, 6H) 2.45 (s, 3H) 3.35 (m, 4H) 3.55 (s, 2H) 3.75 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 9.0 (s, 1H)
제조예 24
2-클로로-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아세트아미드
디클로로메탄 (20 ml) 중 클로로아세틸 클로라이드 (2.0 ml, 25.1 mmol) 용액을 디클로로메탄 (60 ml) 중 테트라히드로푸르푸릴아민 (2.59 ml, 25.1 mmol) 및 트리메틸아민 (5.24 ml, 37.7 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용액을 물, 이어서 염수로 2 회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 3.39 g 의 최종 목적 생성물을 수득하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 76 %.
1H NMR (200 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.55 (m, 1H) 1.98 (m, 3H) 3.25 (m, 1H) 3.6 (m, 1H) 3.8 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 4.05 (m, 1H) 4.10 (s, 2H) 6.90 (bs, 1H).
제조예 25
2-아미노-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아세트아미드 히드로클로라이드
2-클로로-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아세트아미드 (0.50g, 2.81 mmol, 제조예 24 참조)를 암모니아로 포화된 에탄올 (15 ml)에 용해시키고, 밀봉된 튜브 내에서 3.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 실온에서 용매를 증발시켰을 때, 잔류물이 (0.53 g, 주황색 고체물) 최종 생성물을 함유하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 97 %.
LRMS: m/z 158 (M+1)+
제조예 26
1-(에틸메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 2 로부터 생성되는 생성물 (2.20 g, 8.79 mmol)을 에탄올 (12 ml)에 현탁시키고, 에틸메틸아민 (4.52 ml, 52.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.20 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 50 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.25 (t, 3H) 1.45-1.60 (m, 4H) 2.5 (m, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.0 (s, 2H) 3.35 (q, 2H)
제조예 27
1-아미노-8,8-디메틸-5-에틸메틸아미노-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
에탄올 (25 ml) 중 1-(에틸메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트 라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (1.20 g, 4.36 mmol, 제조예 27 참조) 현탁액에 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.45 g, 4.79 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1.04g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 72 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.20 (t, 3H) 1.5 (m, 2H) 2.65 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.0 (s, 2H) 3.20 (q, 2H) 5.20 (bs, 1H) 6.45 (bs, 2H)
제조예 28
2,2-디메틸-5-에틸메틸아민-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-에틸메틸아미노-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드 (1.04 g, 3.13 mmol, 제조예 28 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (30 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.06g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반 응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.62g 의 백색 고체를 여과하고, Et2O 로 세척하였고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 수율 = 58 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 6H) 1.20 (t, 3H) 1.55 (t, 2H) 2.7 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.30 (m, 5H) 8.3 0 (s, 1H)
제조예 29
8-클로로-2,2-디메틸-5-에틸메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 29 의 최종 생성물 (0.62 g, 1.81 mmol)을 옥시염화인 (10 ml)에 현탁시키고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.64 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 98 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.25 (t, 2H) 1.6 (m, 3H) 2.75 (t, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.4 (s, 2H) 3.42 (q, 2H) 9.00 (s, 1H)
제조예 30
메틸 4,4-디메틸-2-옥소-시클로헥산카르복실레이트
3,3-디메틸시클로헥산-1-온 (3.0 g, 23.8 mmol, [M.G. Organ 등. J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 3312-3323]에 따라 합성됨)을 디메틸카르보네이트 (10.02 ml, 119 mmol)와, 수소화나트륨 (60 %, 1.96 g, 49.0 mmol)의 존재하에 테트라히드로푸란 (75 ml)에서, [L.A.Paquette J.Org.Chem., 1991, 56, 6199]에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 최종 목적 생성물 4.70 g (100 %)을 수득하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.09 (s, 6H) 1.40 (t, 2H) 1.85 (t, 1H) 2.1 (s, 2H) 2.25 (t, 2H) 3.75 (s, 3H)
제조예 31
1,3-디히드록시-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
메틸 4,4-디메틸-2-옥소-시클로헥산카르복실레이트 (4.38 g, 23.8 mmol, 제조예 30 참조)을 시아노아세트아미드 (2.00g, 23.8 mmol)와, 수산화칼륨 (85 %, 1.40 g, 25.0 mmol)의 존재하에 메탄올 (20 ml)에서, [E.Wenkert J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461]에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 2.75 g (수율 = 53 %)의 최종 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (s, 6 H) 1.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.5 (m, 2 H)
제조예 32
1,3-디클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
1,3-디히드록시-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (2.75 g, 12.6 mmol, 제조예 31 참조)을 옥시염화인 (8 ml)과 [E.Wenkert J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461]에 기재된 방법에 따라 반응시켜, 1.97 g (수율 = 61 %)의 최종 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 2.80 (m, 2 H)
제조예 33
3-클로로-1,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
팔라듐 트리페닐포스핀 (0.23 g, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.81 g, 5.88 mmol)을 디옥산 (10ml)에 현탁시키고, 1,3-디클로로-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (0.5 g, 1.96 mmol, 제조예 32 참조)을 첨가하였다. 메틸보로산 (0.12 g, 1.96 mmol)을 실온 하에 질소 분위기 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산 7:3 으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.21g 의 최종 목적 생성물을 수득하였다. 수율 = 45 %.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.5 (s, 3H) 2.65 (t, 2 H) 2.70 (s, 2 H)
제조예 34
1-아미노-5,8,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
3-클로로-1,6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (0.21 g, 0.89 mmol, 제조예 33 참조)을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.30 g, 2.14 mmol) 및 티오아세트아미드 (0.81 ml, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 환류시켰다. 0.2 당량의 티오아세트아미드를 더 첨가하고, 4 시간 동안 또다시 환류시켰다. 용매르 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 물에 현탁시키고, 클로로포름으로 추출시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 0.26g 의 최종 목적 생성물을 수득하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 100 %.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (s, 6 H) 1.66 (t, 2 H) 2.55 (s, 3H) 2.72 (t, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 5.32 (bs, 2H) 6.46 (bs, 2H)
제조예 35
2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
1-아미노-5,8,8-트리메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드 (0.26 g, 0.89 mmol, 제조예 34 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (10 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.02 g, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.16g 의 백색 고체를 여과시키고, Et2O 로 세척하였고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 수율 = 60 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 6H) 1.71 (t, 2H) 2.62 (s, 3H) 2.79 (t, 2H) 3.39 (s, 2H) 8.11 (s, 1H)
제조예 36
8-클로로-2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 35 의 최종 생성물 (0.16 g, 0.53 mmol)를 옥시염화인 (5 ml)에 현탁시키고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 2N K2CO3 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.17g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 100 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.83 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 9.10 (s, 1H)
제조예 37
3-클로로-1-이소부틸-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 32 의 표제 화합물 및 이소부틸 보론산으로부터 제조예 33 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (47 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (d, 6H) 1.01 (s, 6H) 1.59 (s, 2H) 1.63 (t, 2H) 2.20 (m, 1H) 2.65 (d, 2H) 2.72 (s, 2H)
제조예 38
1-아미노-5-이소부틸-8,8-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
제조예 37 의 표제 화합물 및 티오아세트아미드로부터 제조예 34 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (99 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, 6H) 1.05 (s, 6H) 1.63 (t, 2H) 2.21 (m, 1H) 2.72 (d, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.04 (s, 2H) 5.32 (bs, 2H) 6.47 (bs, 2H)
제조예 39
2,2-디메틸-5-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
제조예 38 의 표제 화합물 및 에틸 오르토포르메이트로부터 제조예 35 에 기 재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (72 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, 6H) 1.01 (s, 6H) 1.70 (t, 2H) 2.29 (m, 1H) 2.80 (d, 2H) 2.88 (t, 2H) 3.42 (s, 2H) 8.29 (s, 1H) 12.57 (bs, 1H)
제조예 40
8-클로로-2,2-디메틸-5-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 39 의 표제 화합물 및 옥시염화인으로부터 제조예 36 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (68 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (d, 6H) 1.10 (s, 6H) 1.72 (t, 2H) 2.30 (m, 1H) 2.83 (d, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 9.09 (s, 1H)
제조예 41
3-클로로-1-푸란-2-일-6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 32 의 표제 화합물 및 2-푸란보론산으로부터 제조예 33 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 2.77 (s, 2H) 3.06 (t, 2H) 6.60 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.67 (s, 1H)
제조예 42
1-아미노-5-푸란-2-일-8,8-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
제조예 41 의 표제 화합물 및 티오아세트아미드로부터 제조예 34 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (92 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 3.07 (t, 2H) 3.10 (s, 2H) 5.35 (bs, 2H) 6.51 (bs, 2H) 6.59 (d, 1H) 7.07 (d, 1H) 7.65 (s, 1H)
제조예 43
5-푸란-2-일 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
제조예 42 의 표제 화합물 및 에틸 오르토포르메이트로부터 제조예 35 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (97 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 3.10 (t, 2H) 3.44 (s, 2H) 6.74 (d, 1H) 7.28(d, 1H) 7.98 (d, 1H) 8.42 (s, 1H)
제조예 44
8-클로로-5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 43 의 표제 화합물 및 옥시염화인으로부터 제조예 36 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (66 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 3.18 (t, 2H) 3.53 (s, 2H) 6.64 (d, 1H) 7.23 (d, 1H) 7.72 (s, 1H) 9.11 (s, 1H)
제조예 45
3-클로로-1-푸란-3-일-6,6-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 32 의 표제 화합물 및 3-푸란보론산으로부터 제조예 33 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (61 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 6H) 1.68 (t, 2H) 2.78 (s, 2H) 2.83 (t, 2H) 7.07 (d, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.99 (s, 1H)
제조예 46
1-아미노-5-푸란-3-일-8,8-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린-2-카르복사미드
제조예 45 의 표제 화합물 및 티오아세트아미드로부터 제조예 34 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (93 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 6H) 1.66 (t, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.10 (s, 2H) 5.354 (bs, 2H) 6.51 (bs, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.91 (s, 1H)
제조예 47
5-푸란-3-일 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8(9H)-온
제조예 46 의 표제 화합물 및 에틸 오르토포르메이트로부터 제조예 35 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (73 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (s, 6H) 1.71 (t, 2H) 2.97 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 7.11 (s, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.13 (s, 1H)
제조예 48
8-클로로-5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린
제조예 47 의 표제 화합물 및 옥시염화인으로부터 제조예 36 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (85 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 3.01 (t, 2H) 3.53 (s, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 9.11 (s, 1H)
제조예 49
2-(3,3-디메틸시클로펜틸리덴)말로노니트릴
딘-스타크 (Dean-Stark) 장치 내에서, 톨루엔 (80 ml) 3,3-디메틸시클로펜타 논 (6.18 g, 55.09 mmol, [L.A.Paquette 등. J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5731-5740]에 따라 합성됨), 말로노니트릴 (5.46 g, 82.64 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.76 g, 35.81 mmol) 및 아세트산 (5.50 ml)을 하룻밤동안 환류시켰다. 실온으로 되돌린 후, 액상을 따라내고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 7.32 g 의 최종 생성물을 오일로서 수득하고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 1HNMR 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 83 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 2.60 (s, 2H) 2.90 (t, 2H)
제조예 50
3-아미노-6,6-디메틸-1-티옥소-1,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[c]티오피란-4-카르보니트릴
2-(3,3-디메틸시클로펜틸리덴)말로노니트릴 (7.32 g, 45.69 mmol, 제조예 49 참조)를 디메틸포름아미드 (18.75 ml)에 용해시키고, 이황화탄소 (13.62 ml, 0.29 mol)를 한번에 첨가하였다. 최종적으로 트리에틸아민을 첨가하였다 (0.48 ml, 3.44 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전 고체물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 이는 3.51 g 으로 칭량되고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 에틸 에테르를 사용한 추출을 통해, 수상으로부터 또다른 최종 화합물 2.92 g 을 분리하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 전체적 수율 = 60 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 1.70 (s, 2H) 1.80 (s, 2H) 3.00 (bs, 1H) 8.25 (bs, 1H)
제조예 51
1-디메틸아미노-3-메르캅토-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴
제조예 50 로부터 생성되는 생성물 (3.51 g, 14.85 mmol)을 에탄올 (3.9 ml)에 현탁시키고, 디메틸아민 (15.2 ml, EtOH 중 5.6 M 용액, 84.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가압 용기 내에서 질소 하에 85 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.21 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 33 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s,6H) 1.60 (bs, 1H) 2.70 (s, 2H) 3.10 (s, 2H) 3.2 (s, 6H)
제조예 52
1-아미노-5-디메틸아미노-7,7-디메틸-6H-7,8-디히드로시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (50 ml) 중 1-디메틸아미노-3-메르캅토-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴 (1.21 g, 4.89 mmol, 제조예 51 참조) 현탁액에 탄산칼륨 (1.35g, 9.78 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.50g, 5.38 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로의 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 1.04g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 99 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 2.85 (s, 2H) 3.00 (s, 2H) 3.10 (s, 6H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)
제조예 53
4-디메틸아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-5-디메틸아미노-7,7-디메틸-6H-7,8-디히드로시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.04 g, 3.42 mmol, 제조예 52 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (23 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (74 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.24g 의 고체물을 여과하였고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 유기상 을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄/메탄올 99.5:0.5 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 목적 생성물 0.58 g 을 더 분리시켰다. 전체적 수율 = 76 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 (s, 6H) 2.95 (s, 2H) 3.20 (s, 6H) 3.25 (s, 2H) 8.25 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)
제조예 54
7-클로로-N,N,2,2-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
제조예 53 의 최종 생성물 (0.82 g, 2.61 mmol)을 옥시염화인 (14 ml)에 현탁시키고, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.51g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 59 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 3.0 (s, 2H) 3.25 (s, 6H) 3.30 (s, 2H) 8.95 (s, 1H)
제조예 55
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴
제조예 50 로부터 생성되는 생성물 (2.92 g, 12.35 mmol)을 에탄올 (18 ml)에 현탁시키고, 모르폴린 (6.13g, 70.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 질소 하에 100℃ 에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.70g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 67 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.20 (s,6H) 2.70 (s, 2H) 2.75 (s, 2H) 3.60 (m, 4H) 3.80 (m, 4H)
제조예 56
1-아미노-5-(1-모르폴리노)-7,7-디메틸-6H-7,8-디히드로시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (80 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴 (3.62 g, 12.51 mmol, 제조예 55 참조) 현탁액에, 탄산칼륨 (3.46 g, 25.03 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (1.28 g, 13.69 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 디클로로메탄으로의 통상 처리 후에, 1.57 g 의 고체물을 수득하였고, 이의 1H-RMN 은 목적 생성물과 일치하였다. 수율 = 36 %.
LRMS: m/z 347 (M+1)+
제조예 57
2,2-디메틸-4-(1-모르폴리노)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-5-(1-모르폴리노)-7,7-디메틸-6H-7,8-디히드로시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.57g, 4.53 mmol, 제조예 56 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (30 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.10 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에서 하룻밤동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.19 g 을 수득하였고, 이의 1H-RMN 은 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 12 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.20 (s, 6H) 2.80 (s, 2H) 3.25 (s, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.75 (m, 4H) 8.20 (s, 1H)
제조예 58
7-클로로-2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘
제조예 57 의 최종 생성물 (0.19g, 0.53 mmol)을 옥시염화인 (3 ml)에 현탁시키고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발 시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.11g 의 갈색 고체를 수득하였고, 그의 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 55 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 2.80 (s, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.65 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 8.95 (s, 1H)
제조예 59
2-(2,2-디메틸시클로펜틸리덴)말로노니트릴
딘-스타크 장치 내에서 톨루엔 (67 ml) 중 2,2-디메틸시클로펜타논 (5.07 g, 45.20 mmol, Aldrich 사에서 제 31,147-5 호로 시판됨), 말로노니트릴 (4.48 g, 67.8 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.26 g, 29.32 mmol) 및 아세트산 (4.5 ml)을 하룻밤동안 환류시켰다. 액상을 따라내고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 6.59 g 의 최종 생성물을 오일로서 수득하였고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 1HNMR 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 91 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 6H) 1.80 (m, 4H) 2.90 (t, 2H)
제조예 60
3-아미노-5,5-디메틸-1-티옥소-1,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[c]티오피란-4-카르보니트릴
2-(2,2-디메틸시클로펜틸리덴)말로노니트릴 (6.59 g, 41.13 mmol, 제조예 59 참조)를 디메틸포름아미드 (17 ml)에 용해시키고, 이황화탄소 (12.26 ml, 0.26 mol)을 한번에 첨가하였다. 마지막으로, 트리에틸아민을 첨가하였다 (0.43 ml, 3.09 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전 고체물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 이는 4.95 g 으로 칭량되었고, 이의 1HNMR 은 최종 생성물과 일치하였다. 에텔 에테르에 의한 추출을 통해, 수상으로부터 또다른 최종 화합물 4.48 g 을 분리시켰고, 이는 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 전체적 수율 = 97 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 6H) 1.90 (t, 2H) 2.85 (t, 2H) 6.30 (bs, 1H)
제조예 61
1-디메틸아미노-3-메르캅토-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]-피리딘-4-카르보니트릴
제조예 60 으로부터 생성되는 생성물 (4.95 g, 20.94 mmol)을 에탄올 (5.5 ml)에 현탁시키고, 디메틸아민 (21.5 ml, EtOH 중 5.6 M 용액, 119.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가압 용기 내에서 질소 하에 85 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 99:1 혼합물, 이어서 CH2Cl2/MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.67g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 32 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.40 (s,6H) 1.90 (t, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.25 (s, 6H)
제조예 62
1-아미노-5-디메틸아미노-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (68 ml) 중 1-디메틸아미노-3-메르캅토-5,5-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]-피리딘-4-카르보니트릴 (1.67 g, 6.75 mmol, 제조예 61 참조)의 현탁액에 탄산칼륨 (1.87 g, 7.43 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.69 g, 7.43 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 1.70g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 83 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 6H) 2.00 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 3.10 (s, 6H) 5.40 (bs, 2H) 6.45 (bs, 2H)
제조예 63
4-디메틸아미노-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-5-디메틸아미노-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.70 g, 5.58 mmol, 제조예 62 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (38 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.12g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 1.40g 의 고체물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하였고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 수율 = 80 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 (s, 6H) 1.95 (t, 2H) 3.10 (s, 6H) 3.10 (t, 2H) 8.30 (s, 1H) 12.65 (bs, 1H)
제조예 64
7-클로로-N,N,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
제조예 63 의 최종 생성물 (1.40 g, 4.45 mmol)을 옥시염화인 (23 ml)에 현탁시키고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황 산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 1.25g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 84 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 3.15 (t, 2H) 3.25 (s, 6H) 8.95 (s, 1H)
제조예 65
3-메르캅토-5,5-디메틸-1-모르폴린-4-일-6,7-디히드로-5H-[2]-피리딘-4-카르보니트릴
제조예 60 으로부터 생성되는 생성물 (4.48 g, 18.95 mmol)을 에탄올 (27 ml)에 현탁시키고, 모르폴린 (9.41g, 108.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100 ℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 4.95 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 90 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.40 (s,6H) 1.90 (t, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.15 (m, 4H) 3.90 (m, 4H) 6.30 (bs, 1H)
제조예 66
1-아미노-8,8-디메틸-5-모르폴린-4-일-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (170 ml) 중 3-메르캅토-5,5-디메틸-1-모르폴린-6,7-디히드로-5H-[2]-피리딘-4-카르보니트릴 (4.95 g, 17.10 mmol, 제조예 65 참조) 현탁액에 탄산칼륨 (4.73 g, 34.2 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (1.76 g, 18.81 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 1.93g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 33 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 2.85 (t, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 5.30 (bs, 2H) 6.45 (bs, 2H)
제조예 67
1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-8,8-디메틸-5-모르폴린-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.93 g, 5.57 mmol, 제조예 66 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (38 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (0.12g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.17g 의 담갈색 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였으나, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하지 않았고, 이는 거부되었다. 여과액을 증발 건조시키고, 먼저 CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 0.43 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 22 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 8.25 (s, 1H) 13.05 (bs, 1H)
제조예 68
7-클로로-1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘
제조예 67 의 최종 생성물 (0.43 g, 1.21 mmol)을 옥시염화인 (6 ml)에 현탁시키고, 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 저온의 2N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.43g 의 최종 화합물을 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 96 %.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 3.65 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 9.00 (s, 1H)
제조예 69
3-메르캅토-6,6-디메틸-1-피롤리딘-1-일-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴
제조예 50 으로부터 생성되는 생성물 (5.0 g, 21.15 mmol)을 에탄올 (19 ml)에 현탁시키고, 피롤리딘 (10.0 ml, 120.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 85℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 CH2Cl2:MeOH 98:2 혼합물로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 2.79 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 48 %.
LL-X00175-24
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s,6H) 1.60 (bs, 1H) 2.10 (m, 4H) 2.70 (s,2H) 2.90 (s, 2H) 3.7 (t, 4H)
제조예 70
1-아미노-7,7-디메틸-5-피롤리딘-1-일-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (95 ml) 중 3-메르캅토-6,6-디메틸-1-피롤리딘-1-일-6,7-디히드로- 5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴 (2.55 g, 9.33 mmol, 제조예 69 참조) 현탁액에, 탄산칼륨 (2.58 g, 18.66 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.96 g, 10.26 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 0.96 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 31 %.
LL-X00175-33
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.00 (s, 4H) 3.70 (t, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)
제조예 71
2,2-디메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-7,7-디메틸-5-피롤리딘-1-일-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (0.96 g, 2.91 mmol, 제조예 70 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (19.7 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (60 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, +5 ℃ 에서 하룻밤동안 방치하였다. 0.58 g 의 고체물을 여과하였고, 이의 1HNMR 은 최종 구조와 일치하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 목적 화합물 70 mg 을 더 분리하였다. 전체적 수율 = 66 %.
LL-X00175-35
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 (s, 6H) 1.9 (m, 4H) 3.05 (s, 2H) 3.15 (s,2H) 3.70 (m, 4H) 8.25 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)
제조예 72
7-클로로-2,2-디메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘
제조예 71 의 최종 생성물 (0.65 g, 1.91 mmol)을 옥시염화인 (10 ml)에 현탁시키고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 저온의 8N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.53g 의 최종 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 88 %.
LL-X00175-37
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 6H) 2.00 (m, 4H) 3.05 (s, 2H) 3.25 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 8.95 (s, 1H)
제조예 73
1-(에틸메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴
제조예 50 으로부터 생성되는 생성물 (3.0 g, 12.69 mmol)을 에탄올 (17 ml)에 현탁시키고, 에틸메틸아민 (6.21 ml, 72.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가압 용기 내에서 질소 하에 85℃ 에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.28g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 39 %.
LL-X00175-50
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.10 (s,6H) 1.25 (t, 3H) 2.65 (s, 2H) 2.90 (bs, 1H) 3.10 (s,2H) 3.18 (s, 3H) 3.5 (q, 2H)
제조예 74
1-아미노-7,7-디메틸-5-에틸메틸아미노-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (50 ml) 중 1-(에틸메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-4-카르보니트릴 (1.28 g, 4.9 mmol, 제조예 73 참조) 현탁액에 탄산 칼륨 (1.35 g, 9.8 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.50 g, 5.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 고체물이 형성되었고, 이를 여과시키고, Et2O 로 세척하였다. 0.60 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 에틸 에테르로 수상을 추출한 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 0.5 g 이상의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 71 %.
LL-X00175-52
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (m, 9H) 2.80 (s, 2H) 3.00 (s, 2H) 3.10 (s, 3H) 3.50 (q, 2H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)
제조예 75
2,2-디메틸-4-에틸메틸아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-7,7-디메틸-5-에틸메틸아미노-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.10 g, 3.45 mmol, 제조예 74 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (23.3 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (70 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 18 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 98:2 로 용출시 키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.69 g 의 최종 목적 화합물을 분리하였다. 전체적 수율 = 61 %.
LL-X00175-55
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 (m, 9H) 2.90 (s, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.30 (s,2H) 3.60 (q, 2H) 8.25 (s, 1H)
제조예 76
7-클로로-2,2-디메틸-4-에틸메틸아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘
제조예 75 의 최종 생성물 (0.69 g, 2.10 mmol)을 옥시염화인 (11 ml)에 현탁시키고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 저온의 8N NaOH 용액 사이에 재용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 0.64 g 의 최종 화합물을 갈색 고체물로서 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 88 %.
LL-X00175-56
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 6H) 1.60 (t, 3H) 3.15 (s, 2H) 3.60 (m, 5H) 4.00 (q, 2H) 9.2 (s, 1H)
제조예 77
1-(벤질메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-4-카르보니트릴
제조예 50 으로부터 생성되는 생성물 (2.80 g, 11.2 mmol)을 에탄올 (10 ml)에 현탁시키고, 벤질메틸아민 (8.65 ml, 67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가압 용기 내에서 질소 하에 90 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 혼합물로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 컬럼을 통과시켰다. 1.45 g 의 최종 화합물을 수득하였다. 수율 = 38 %.
JT-X00248-40
LRMS: m/z 338 (M+1)+
제조예 78
1-아미노-5-벤질메틸아미노-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드
에탄올 (70 ml) 중 1-(벤질메틸아미노)-3-메르캅토-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (1.45 g, 4.3 mmol, 제조예 77 참조)의 현탁액에, 탄산칼륨 (1.25 g, 9.02 mmol) 및 2-클로로아세트아미드 (0.44 g, 4.73 mmol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 를 사용한 수상 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 1.70 g 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1H-RMN 은 목적된 구조와 일치하였다. 수율 = 100 %.
JT-X00248-41
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.55 (t, 2H) 2.75 (t, 2H) 2.80 (s, 3H) 3.00 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 5.35 (bs, 2H) 6.5 (bs, 2H) 7.40 (m, 5H)
제조예 79
2,2-디메틸-4-벤질메틸아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7(8H)-온
1-아미노-5-벤질메틸아미노-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[d]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 (1.69 g, 4.30 mmol, 제조예 78 참조)를 에틸 오르토포르메이트 (20 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 수화물 (81 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 18 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1.26 g 의 최종 목적 화합물을 분리하였다. 전체적 수율 = 73 %.
JT-X00248-44
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.40 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 8.25 (s, 1H) 12.4 (bs, 1H)
제조예 80
7-클로로-4-벤질메틸아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘
제조예 79 의 최종 생성물 (1.26 g, 3.11 mmol)을 옥시염화인 (8 ml)에 현탁시키고, 90 분간 100 ℃ 에서 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 재용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 2 회 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 1.27 g 의 최종 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1HNMR 은 목적된 최종 생성물과 일치하였다. 수율 = 96 %.
JT-X00248-46
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (s, 6H) 1.60 (t, 2H) 2.80 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.40 (s, 2H) 4.70 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 9.05 (s, 1H)
제조예 81
N5-벤질-N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
7-클로로-4-벤질메틸아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘 (0.25 g, 0.59 mmol, 제조예 80 참조)을 에탄올 (15 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (465 ㎕, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄/메탄올 98:2 로, 이어서 디클로로메탄/메탄올 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 203 mg 의 최종 생성물을 분리시켰다. 이의 1HNMR 은 최종 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 67 %.
JT-X00248-48
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, J=14.0 Hz, 6 H) 4.5 (s, 2 H) 5.5 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (s, 1 H)
제조예 82
N5-벤질-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 80 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 제조예 81 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (53 %).
JT-X00248-50
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.5 (s, 3 H) 4.5 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
제조예 83
1-[3-({5-[벤질(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
제조예 80 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 제조예 81 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다.
JT-X00248-49
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.4 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예
실시예 1
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5': 4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.16 g, 0.40 mmol, 제조예 6 참조)를 에탄올 (10 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.27 ml, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. + 5℃ 에서 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 이는 0.12 g 으로 칭량되었고, 이의 1HNMR 은 최종 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 62 %.
m.p. 210.2-210.9 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.36 (s, 1 H) 2.45 (m, 2 H) 2.56 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.20 (m, 4 H) 3.43 (m, 1 H) 3.57 (m, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.78 (m, 4 H) 7.64 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H)
실시예 2
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 6 및 (피리딘-4-일메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (45 %).
m.p. 239.9-240.8℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.54 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.76 (m, 2 H) 3.22 (s, 4 H) 3.38 (m, 2H) 3.78 (s, 4 H) 4.76 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 8.37 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 8.56 (s, 1 H)
실시예 3
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (84 %).
m.p. 248.8-249.3℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 4 H) 4.77 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.36 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.61 (m, 2 H)
실시예 4
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (피리딘-2-일메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (82 %).
m.p. 217.9-218.2℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.78 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.47 (s, 2 H) 3.90 (m, 4 H) 4.97 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 6.26 (d, J=4.67 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=6.32, 3.85 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.63 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
실시예 5
N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (2-메톡시벤질)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (90 %).
m.p. 212.4-213.1℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 4 H) 2.77 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.29 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.88 (m, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.88 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.31 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
실시예 6
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (2,3-디메톡시벤질)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (92 %).
m.p. 219.0-220.1℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.35 (m, 6 H) 3.79 (s, 3H) 3.81 (s, 3 H) 4.76 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 8.16 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H)
실시예 7
4-{[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]메틸}벤젠설폰아미드
제조예 6 의 표제 화합물 및 (4-메틸아미노)벤젠설폰아미드로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (51 %).
m.p. 258.2-259.5℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.56 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 4 H) 4.80 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.31 (s, 2 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.52 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H)
실시예 8
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-피리딘-2-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (2-피리딘-2-일에틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (83 %).
m.p. 237.9-239.2℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (m, 6 H) 1.60 (m, 4 H) 2.77 (s, 2 H) 3.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.90 (m, 4 H) 4.06 (m, 2 H) 6.33 (m, 1 H) 7.19 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 7.63 (m, 1 H) 8.62 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)
실시예 9
2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(1-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (1-나프틸메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (40 %).
m.p. 266.1-267.3℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.77 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.28 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 3.88 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 5.33 (d, J=5.22 Hz, 2 H) 7.52 (m, 4 H) 7.90 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=6.32, 3.30 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)
실시예 10
N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 (2-푸릴메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (62 %).
m.p. 209.6-211.0℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.48 (m, 2 H) 3.90 (m, 4 H) 4.89 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 4.97 (m, 1 H) 6.37 (m, 2 H) 7.42 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
실시예 11
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 6 의 표제 화합물 및 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (33 %).
m.p. 222.7-224.1℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 5 H) 3.4 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 6.9 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.8 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 12
1-{3-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 6 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (81 %).
m.p. 209.6-210.2℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 3.9 (m, 4 H) 6.3 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 13
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.07 g, 0.17 mmol, 제조예 10 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.11 ml, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. +5 ℃ 에서 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 이는 0.05 g 으로 칭량되고, 이의 1HNMR 은 최종 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 55 %.
m.p. 188.2-189.3℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.56 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=6.50 Hz, 4 H) 2.85 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.54 (m, 4 H) 3.74 (m, 8 H) 5.56 (m, 1 H) 8.73 (m, 1 H)
실시예 14
2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 10 의 표제 화합물 및 (피리딘-4-일메틸)아민으로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (46 %).
m.p. 236.8-237.4℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 8.6 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 15
2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 10 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (43 %).
m.p. 257.1-258.0℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.73 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 2.84 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.54 (m, 4 H) 4.93 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.02 (s, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.76 (m, 1 H) 8.56 (dd, J=4.67, 1.65 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
실시예 16
2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 10 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (84 %).
m.p. 224.7-225.8℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 5.0 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 6.3 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 17
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 10 의 표제 화합물 및 (2,3-디메톡시벤질)아민으로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (70 %).
m.p. 112.5-113.9℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.73 (m, 2 H) 2.84 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.53 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.90 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.17 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 8.75 (s, 1 H)
실시예 18
1-{3-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 10 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (84 %).
m.p. 219.2-220.7℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (dd, J=4.9, 2.5 Hz, 4 H) 3.4 (m, 6 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 8.7 (d, J=2.7 Hz, 1 H)
실시예 19
에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
제조예 10 의 표제 화합물 및 에틸 4(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 13 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (41 %).
m.p. 182.9-183.8℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (d, J=21.1 Hz, 6 H) 1.2 (t, 3 H) 1.6 (m, 4 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (q, J=6.1 Hz, 4 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (m, 2 H) 3.5 (d, J=14.9 Hz, 6 H) 3.7 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.5 (m, J=4.7 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 20
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-일)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.08 g, 0.20 mmol, 제조예 14 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.13 ml, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 가압 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.05 g 의 최종 목적 생성물 분리하였다. 이의 1HNMR 은 최종 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 50 %.
m.p. 150-150.8℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 2.5 (m, 3 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (m, 4 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 7 H) 5.5 (m, J=4.0, 4.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H).
실시예 21
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히 드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 14 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 20 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (46 %).
m.p. 210.0-211.6℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.13 (s, 6H) 1.59 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2H) 2.67 (d, J=4.27 Hz, 4 H) 2.76 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.38 (m, 4 H) 3.45 (s, 3 H) 4.92 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
실시예 22
2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 14 의 표제 화합물 14 및 (피리딘-2-일메틸)아민으로부터 실시예 20 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (80 %).
m.p. 200.2-201.8℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.16 (m, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.75 (m, 6 H) 3.48 (m, 6 H) 4.97 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.78 (m, 1 H)
실시예 23
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.08 g, 0.21 mmol, 제조예 18 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.14 ml, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 디클로로메탄, 이어서 CH2Cl2:MeOH 95:5 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.05g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 50 %.
m.p. 173.3-174.0℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.44 (m, 4 H) 2.56 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.60 (m, 10 H) 7.41 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)
실시예 24
2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 (피리딘-4-일메틸)아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (28 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.51 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.78 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.62 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 4.74 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 8.16 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 8.49 (m, J=5.80 Hz, 3 H)
실시예 25
(2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 1.89 (m, 4 H) 2.77 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=7.78, 4.73 Hz, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.13 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H)
실시예 26
2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 (피리딘-2-일메틸)아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (58 %).
m.p. 211.7-212.6℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 (m, 6 H) 1.51 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.78 (m, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 4 H) 4.81 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 7.28 (m, 2 H) 7.73 (m, 1 H) 8.14 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.50 (m, 2 H)
실시예 27
N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (66 %).
m.p. 186.4-188.9℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 1.89 (m, 4 H) 2.77 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.61 (t, J=6.10 Hz, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 4.69 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 6.86 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.92 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)
실시예 28
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 2,3-디메톡시벤질아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (33 %).
m.p. 193.5-195.0℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 6 H) 1.51 (d, J=1.22 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.77 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.61 (s, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 6.82 (m, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)
실시예 29
N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 (2-푸릴메틸)아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (27 %).
m.p. 201.0-201.6℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 7 H) 2.0 (m, 4 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 8.9 (s, 1 H)
실시예 30
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (93 %).
m.p. 192.0-192.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.8 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 31
1-{3-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 18 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (49 %).
m.p. 199.6-200.5℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 3 H) 1.9 (dd, J=12.2, 6.0 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.0 (m, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.4 (m, 5 H) 3.6 (m, 6 H) 6.0 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 32
에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
제조예 18 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)-피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (89 %).
m.p. 76.2-77.8℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.3 (m, 3 H) 1.6 (m, 3 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 5 H) 4.1 (m, 2 H) 5.4 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 33
2,2-디메틸-N-(2-피페라진-1-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.13 mmol, 실시예 32 참조)를 이소프로판올 (3 ml)에 용해시켰다. 수산화칼륨 85 % (0.09 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분획하였다. 통상적인 처리 후, 유기 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 95:5, 이어서 CH2Cl2/MeOH 9:1 로 용출시키는 플래쉬-크로마토그래피 컬럼을 통하여 정제하였다. 0.02 g 의 최종 목적 생성물을 수득하였다. 수율 = 36 %
LRMS: m/z 466 (M+1)+
실시예 34
2,2-디메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
테트라히드로푸란 (2 ml) 에 용해된 에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 (0.08 g, 0.14 mmol, 실시예 32 참조)를 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.01 g, 0.29 mmol) 현탁액에 실온에서 적가하였다. 3 시간의 환류 후, 물 (50 ㎕), NaOH 2N (200 ㎕) 및 물 (50 ㎕)를 연속해서 첨가하였다. 무기 염을 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분획하였다. 통상적인 처리 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 95:5 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 9:1 로 용출시키는 플래쉬-크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하였다. 0.02 g 의 최종 목적 생성물을 수득하였다. 수율 = 34 %
LRMS: m/z 480 (M+1)+
실시예 35
N2-(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
제조예 18 의 표제 화합물 및 제조예 25 의 표제 화합물로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (29 %).
m.p. 209.7-211.3℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.5 (m, 4 H) 1.8 (m, 5 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 3.3 (s, 4 H) 3.4 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 3.8 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 4.1 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 36
2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(퀴놀린-3-일메틸)-1,2,3,4-히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 퀴놀린-3-일메틸아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (54 %).
m.p.226.1-226.9℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.8 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.3 (d, J=4.1 Hz, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 4.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.6 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (d, J=2.1 Hz, 1 H)
실시예 37
2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(이소퀴놀린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 18 의 표제 화합물 및 이소퀴놀린-4-일메틸아민으로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (62 %).
m.p.275.9-276.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 2 H) 1.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.9 (s, 4 H) 2.8 (m, 2 H) 3.6 (s, 4 H) 5.2 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)
실시예 38
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
8-클로로-5-디메틸아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.07g, 0.20 mmol, 제조예 22 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.13 ml, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2:MeOH 95:5 로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.07 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 76 %.
m.p. 173.4-175.0℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.58 (m, 4 H) 2.55 (m, 4 H) 2.74 (m, 4 H) 2.99 (s, 6 H) 3.45 (m, 2 H) 3.73 (m, 4 H) 5.51 (m, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
실시예 39
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 22 의 표제 화합물 및 (2-모르폴리노-4-일에틸)아민으로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (73 %).
m.p. 208.4-209.1℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.77 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 4.92 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.01 (m, J=5.77 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=4.81, 1.51 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H)
실시예 40
N8-(2,3-디메톡시벤질)-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 22 의 표제 화합물 및 (2,3-디메톡시벤질)아민으로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (98 %).
m.p. 91.9-93.0℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 1.58 (m, 2 H) 2.76 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=4.67 Hz, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.88 (m, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.90 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.13 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.03 (m, 2 H) 8.74 (s, 1 H)
실시예 41
N8-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 22 의 표제 화합물 및 (2,3-디메톡시벤질)아민으로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (49 %).
m.p. 212.6-213.9℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 1.6 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (m, 9 H) 3.7 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 4.0 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (m, J=2.0 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H)
실시예 42
1-(3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 22 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (92 %).
m.p. 214.3-215.0℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (m, 6 H) 3.4 (q, J=7.3 Hz, 6 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 43
에틸 4-(2-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
제조예 22 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)-피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (89 %).
m.p. 138.1-140.0℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.0 (m, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 44
N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
에틸 4-(2-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이 트 (0.13 g, 0.26 mmol, 실시예 43 참조)를 이소프로판올 (5 ml)에 용해시켰다. 수산화칼륨 85 % (0.17 g, 2.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분획하였다. 통상적인 처리 후, 유기 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 98:2 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 9:1 로 용출시키는 플래쉬-크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하였다. 0.03 g 의 최종 목적 생성물을 수득하였다. 수율 = 26 %
m.p. 193.0-194.2℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, J=20.0 Hz, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 3 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.0 (s, 6 H) 3.02 (m, 4H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, J=5.6, 5.6, 5.6 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 45
3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로판니트릴
제조예 22 의 표제 화합물 및 3-아미노프로피오니트릴로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (9 %).
LRMS: m/z 381 (M+1)+
실시예 46
8-에톡시-N,N,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에 노[2,3-c]이소퀴놀린-5-아민
제조예 22 의 표제 화합물 및 에탄올로부터 실시예 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (39 %).
m.p. 219.6-220.7℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (m, 5 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 4.6 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 8.8 (m, J=1.6 Hz, 1 H)
실시예 47
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
8-클로로-5-에틸메틸아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.06 g, 0.17 mmol, 제조예 29 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.13 ml, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2 로, 이어서 CH2Cl2:MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.04 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 51 %.
m.p. 143.6-144.4℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (d, J=21.6 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (m, 5 H) 2.5 (s, 2 H) 2.7 (m, 3 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 5 H) 5.5 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 48
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 29 의 표제 화합물 및 피리딘-4-일메틸아민으로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (47 %).
m.p. 206.7-207.2℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 8.6 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 49
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 29 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (71 %).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 2.7 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.0 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (d, J=2.1 Hz, 1 H)
실시예 50
N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 29 의 표제 화합물 및 피리딘-2-일메틸아민으로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (67 %).
m.p. 151.6-152.1℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 1.6 (t, 3 H) 2.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 5.0 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 51
N5-에틸-N8-(2-푸릴메틸)-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 29 의 표제 화합물 및 푸란-2-일메틸아민으로부터 실시예 47 에 기재 된 실험 절차에 따라 수득하였다 (66 %).
m.p. 116.4-117.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 52
N5-에틸-N8-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 29 의 표제 화합물 및 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아민으로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (32 %).
m.p. 202.4-203.8℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (m, J=7.0, 7.0 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)
실시예 53
1-[3-({5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
제조예 29 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (96 %).
m.p. 166.5-167.2℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 1.6 (m, 5 H) 1.9 (m, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 54
N2-{5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
제조예 29 의 표제 화합물 및 2-아미노-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아세트아미드 (제조예 25 참조)로부터 실시예 47 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (21 %).
m.p. 103.1-104.8℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 1.5 (m, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.7 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.1 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.9 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.0 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 55
2,2,5-트리메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.05 g, 0.16 mmol, 제조예 36)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.10 ml, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.06 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 95 %.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 5.6 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 56
2,2,5-트리메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 36 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 55 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (66 %).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.9 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.0, 5.3 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 57
1-{3-[(2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 36 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 55 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (72 %).
m.p. 204.8-206.3℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 3 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.4 (m, 5 H) 3.7 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.7 (m, 1 H)
실시예 58
5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-2,2-디메틸-5-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.05g, 0.14 mmol, 제조예 40 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.09 ml, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그 래피로 정제하였다. 0.04 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 68 %.
m.p. 189.9-190.5℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.0 (d, 6 H) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.3 (m, 1 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (dd, J=12.1, 4.7 Hz, 4 H) 5.6 (m, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 59
5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 40 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 58 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (89 %).
m.p. 229.9-230.4℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.0 (d, 6 H) 1.1 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.3 (m, 1 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 60
1-{3-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티 에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 40 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 58 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (82 %).
m.p. 175.5-176.1℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.0 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.1 (m, J=7.8 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 3 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 61
에틸 4-{2-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
제조예 40 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 58 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (39 %).
m.p. 185.3-186.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.2 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 2.4 (t, 4 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.3 (d, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.7 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 13.1 (m, 1 H)
실시예 62
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.05 g, 0.14 mmol, 제조예 44 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.09 ml, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2:MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.05 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 75 %.
m.p. 123.0-125.1℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, J=6.1, 6.1 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 5.6 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 63
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 44 의 표제 화합물 및 피리딘-4-일메틸아민으로부터 실시예 62 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (38 %).
LRMS: m/z 442 (M+1)+
실시예 64
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 44 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 62 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 65
5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 44 의 표제 화합물 및 피리딘-2-일메틸아민으로부터 실시예 62 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (33 %).
m.p. 232.6-233.4℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 5.0 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.3 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.6 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 66
1-(3-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 44 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실시예 62 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (72 %).
m.p. 213.7-214.2℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (d, J=16.0 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 67
에틸 4-(2-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
제조예 44 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)-피페라진-1-카르복실레 이트로부터 실시예 62 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
m.p. 99.1-100.8℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 3 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 8 H) 3.7 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.6 (m, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 68
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
8-클로로-5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린 (0.05 g, 0.14 mmol, 제조예 48 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.09 ml, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.05 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 79 %.
m.p. 181.7-183.1℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 2.6 (m, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 5.6 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 69
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 48 의 표제 화합물 및 피리딘-2-일메틸아민으로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (51 %).
m.p. 234.8-235.6℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 70
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 48 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (83 %).
m.p. 247.1-248.3℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (d, J=20.3 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 4.9 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.6 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 71
5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 48 의 표제 화합물 및 피리딘-4-일메틸아민으로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (59 %).
m.p. 264.6-266.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.7 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.8 (s, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (dd, J=5.9, 4.3 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 72
5-(3-푸릴)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
제조예 48 의 표제 화합물 및 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아민으로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (78 %).
m.p. 265.3-266.6℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)
실시예 73
1-(3-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 48 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (94 %).
m.p. 193.5-194.8℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.4 (m, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 74
에틸 4-(2-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
제조예 48 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)-피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 68 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (69 %).
m.p. 85.1-86.4℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (m, 6 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 6 H) 3.8 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.6 (t, J=4.1 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)
실시예 75
2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
8-클로로-2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘 (0.07 g, 0.17 mmol, 제조예 23 참조)을 에탄올 (5 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.11 ml, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 디클로로메탄, 이어서 CH2Cl2:MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.05 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 53 %.
m.p. 103.2-105.1℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 2.31 (m, 2 H) 2.50 (m, 4 H) 2.57 (m, 1 H) 3.20 (s, 4 H) 3.33 (d, J=7.02 Hz, 5 H) 3.57 (m, 4 H) 3.63 (s, 4 H) 3.77 (d, J=5.19 Hz, 4 H) 8.59 (s, 1 H)
실시예 76
2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
(피리딘-3-일메틸)아민을 (2-모르폴리노-4-일에틸)아민 대신 사용하여 실시예 75 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (50 %)..
m.p. 224.6-225.0℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (m, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 3.21 (m, 4 H) 3.41 (s, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.77 (m, 4 H) 4.77 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=7.78, 4.43 Hz, 1 H) 7.77 (m, 1 H) 8.36 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.60 (m, 2 H)
실시예 77
N-(2-메톡시벤질)-2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
(2-메톡시벤질)아민을 (2-모르폴리노-4-일에틸)아민 대신 사용하여 실시예 75 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (67 %)..
m.p. 73.8-75.9℃
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.28 (d, J=13.12 Hz, 6 H) 2.48 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.26 (m, 4 H) 3.64 (s, 2 H) 3.85 (m, 7 H) 3.90 (m, 3 H) 4.86 (dd, J=11.14, 6.26 Hz, 2 H) 5.33 (m, J=5.49 Hz, 1 H) 6.92 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)
실시예 78
N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
7-클로로-N,N,2,2-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.1 g, 0.30 mmol, 제조예 54 참조)을 에탄올 (7 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.20 ml, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2:MeOH 99.5:0.5, 이어서 CH2Cl2:MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.10 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 77 %.
m.p. 174.9-176.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (m, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.19 (s, 2H) 3.3 (s, 6 H) 3.6 (m, 6 H) 7.5 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 79
N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4', 5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 54 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (83 %).
m.p. 248.6-249.4℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 6 H) 3.2 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.2 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 80
1-(3-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 54 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (93 %).
m.p. 184.4-185.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.2 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.5 (t, 2 H) 7.5 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 81
N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,2,2-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피 리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 54 의 표제 화합물 및 푸릴-2-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (64 %).
m.p. 216.6-217.3℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (d, J=20.0 Hz, 6 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (m, J=20.0 Hz, 6 H) 3.2 (m, J=10.6 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 82
2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 58 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (46 %).
m.p. 212.7-214.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.3 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
실시예 83
N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
7-클로로-N,N,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.2 g, 0.60 mmol, 제조예 64 참조)을 에탄올 (14 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.39 ml, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 99:1 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.06 g 의 최종 목적 화합물 분리하였다. 수율 = 88 %.
m.p. 197.3-198.5℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (m, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.6 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (m, J=18.0 Hz, 2 H) 3.6 (m, 6 H) 7.4 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 84
N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 64 의 표제 화합물 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 실시예 83 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (88 %).
m.p. 237.1-237.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.6 (d, J=20.0 Hz, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.3 (s, 6 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.4 (m, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 85
에틸 4-(2-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}에틸)피페라진카르복실레이트
제조예 64 의 표제 화합물 및 에틸 4-(2-아미노에틸)-피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 83 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (37 %).
m.p. 214.7-215.6℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 2.0 (m, 2 H) 2.4 (m, 6 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (m, 6 H) 3.6 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 4.0 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.4 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 13.1 (s, 1 H)
실시예 86
1-(3-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 64 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로부터 실 시예 83 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
m.p. 194.1-195.7℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.2 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 3 H) 3.5 (m, 2 H) 7.5 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 13.1 (s, 1 H)
실시예 87
N7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 64 의 표제 화합물 및 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아민으로부터 실시예 83 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (88 %).
m.p. 260.8-261.5℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 1.9 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, J=5.1 Hz, 2 H) 3.3 (s, 6 H) 3.7 (m, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)
실시예 88
N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 64 의 표제 화합물 및 푸릴-2-일메틸아민으로부터 실시예 83 에 기재 된 실험 절차에 따라 수득하였다 (67 %).
m.p. 89.3-91.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.6 (m, 6 H) 2.0 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (d, J=17.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.0 (m, J=5.8, 5.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 89
N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 64 의 표제 화합물 및 2,3-디메톡시벤질아민으로부터 실시예 83 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (42 %).
m.p. 91.9-93.6℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.1 (s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.8 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.9 (m, J=5.9 Hz, 4 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 90
1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
7-클로로-1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피 리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.11 g, 0.29 mmol, 제조예 68 참조)을 에탄올 (7 ml)에 현탁시키고, (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (0.19 ml, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 먼저 CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5 로, 이어서 CH2Cl2/MeOH 99:1 로, 최종적으로 CH2Cl2/MeOH 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.11g 의 최종 목적 화합물을 고체로서 분리하였다. 수율 = 81 %.
m.p. 100.0-100.9℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.4 (d, J=4.1 Hz, 2 H) 2.6 (t, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 7.5 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 91
1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 68 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 90 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (100 %).
m.p. 185.5-186.8℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.8 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 92
1-(3-{[4-(모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 68 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 90 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (64 %).
m.p. 141.8-143.0℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.7 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.2 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.5 (m, 2 H) 3.7 (t, 4 H) 7.6 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 93
2,2-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 72 의 표제 화합물 및 (2-모르폴린-4-일에틸)아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (71 %).
LAS100506
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 10 H) 5.5 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 94
2,2-디메틸-7-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 72 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (25 %).
LAS100513
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 2.0 (t, J=6.5 Hz, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.7 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 95
2-[(2,2-디메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
제조예 72 의 표제 화합물 및 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)에탄올로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (12 %).
LAS100529
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 3.7 (m, 7H) 4.0 (m, 2 H) 4.0 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 96
2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
제조예 18 의 표제 화합물 및 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)에탄올로부터 실시예 23 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (39 %).
LAS100545
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, J=6.9 Hz, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.6 (m, 4 H) 2.8 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 97
N,N,2,2-테트라메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 72 의 표제 화합물 및 디메틸아민 (디메틸포름아미드에 용해됨)으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (15 %).
LAS100547
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 3.0 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.4 (s, 6 H) 3.7 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 98
2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 72 의 표제 화합물 및 (2-모르폴린-4-일에틸)-피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (10 %).
LAS100550
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.3 (m, 6 H) 2.0 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 2.5 (d, J=3.8 Hz, 4 H) 2.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 8 H) 3.9 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.6 (m, 3 H)
실시예 99
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 76 의 표제 화합물 및 (2-모르폴린-4-일에틸)아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (43 %).
LAS100582
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 9 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.7 (m, 6 H) 5.5 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 100
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 76 의 표제 화합물 및 피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (21 %).
LAS100586
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 9 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.1 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 101
1-[3-({4-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
제조예 76 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (71 %).
LAS100589
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 9 H) 1.9 (dd, J=11.5, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 6.2 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 102
N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 76 의 표제 화합물 및 2,3-디메톡시벤질아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (51 %).
LAS100596
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 9 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.9 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 103
2-[{4-[에틸(메틸)아미노+-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
제조예 76 의 표제 화합물 및 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)에탄올로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (26 %).
LAS100599
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (s, 9 H) 2.5 (s, 4 H) 2.6 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.6 (m, 5 H) 3.7 (m, 4 H) 3.8 (m, 2 H) 3.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H)
실시예 104
N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
제조예 76 의 표제 화합물 및 (2-모르폴린-4-일에틸)-피리딘-3-일메틸아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (8 %).
LAS100600
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 9 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.9 (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.5 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.5 (d, J=1.6 Hz, 1 H)
실시예 105
2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 58 의 표제 화합물 및 (2-모르폴린-4-일에틸)아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (39 %).
LAS100629
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 6 H) 3.9 (m, 4 H) 5.6 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 106
2-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
제조예 58 의 표제 화합물 및 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)에탄올로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (51 %).
LAS100637
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.6 (s, 5 H) 2.8 (s, 2 H) 2.9 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 107
N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
제조예 58 의 표제 화합물 및 2,3-디메톡시벤질아민으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (73 %).
LAS100644
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 3 H) 3.9 (m, 5 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.2 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.9 (dd, J=7.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 108
1-{3-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
제조예 58 의 표제 화합물 및 1-(3-아미노프로필)-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 78 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (73 %).
LAS100649
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.5 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 3.9 (m, 4 H) 6.4 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 109
2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
제조예 6 의 표제 화합물 및 2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)에탄올로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (57 %).
LAS100690
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (s, 3 H) 3.7 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)
실시예 110
2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4yl-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올
제조예 6 의 표제 화합물 및 [(피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (46 %).
LAS100718
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.9 (m, 3 H) 3.9 (m, 3 H) 4.4 (s, 1 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 111
N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
N5-벤질-N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민 (173 mg, 0.33 mmol, 제조예 81 참조)을 톨루엔에 용해시키고, 염화알루미늄을 나누어서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저 디클로로메탄으로, 이어서 디클로로메탄/메탄올 99:1 로, 최종적으로 디클로로메탄/메탄올 98:2 로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 73 mg 의 최종 화합물을 분리하였다. 이의 1HNMR 은 최종 목적 화합물과 일치하였다. 수율 = 51 %.
LAS100851
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=3.3 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, J=16.5 Hz, 6 H) 4.7 (s, 1 H) 5.5 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 112
N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
제조예 82 의 표제 화합물로부터 실시예 111 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (74 %).
LAS100852
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 4.7 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
실시예 113
1-(3-{[2,2-디메틸-5-(메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
제조예 83 의 표제 화합물로부터 실시예 111 에 기재된 실험 절차에 따라 수득하였다 (61 %).
LAS100883
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.6 (m, J=4.4 Hz, 1 H) 6.0 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)
하기 실시예는 본 발명에 따른 약학 조성물을 예시한다.
조성물 실시예:
조성물 실시예 1
정제의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 113.6 ㎎
미세결정질 셀룰로오스 28.4 ㎎
경질 규산 무수물 1.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
혼합기를 사용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 340.8 g 의 락토오스 및 85.2 g 의 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하였다. 혼합물을 롤러 압축기를 사용하여 압축 성형하여 플레이크(flake)형 압축 물질을 얻었다. 플레이크형 압축 물질을 해머 밀을 사용하여 분쇄하고, 분쇄 물질을 20 메쉬 스크린을 통하여 선별하였다. 4.5 g 분의 경질 규산 무수물 및 4.5 g 의 마그네슘 스테아레이트를 선별된 물질에 첨가하고 혼합하였다. 혼합 생성물을 직경이 7.5 ㎜ 인 다이/펀치 시스템이 장착된 타정기에 적용하여 중량이 각각 150 ㎎ 인 3,000 개의 정제를 수득하였다.
조성물 실시예 2
코팅 정제의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 95.2 ㎎
옥수수 전분 40.8 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K25 7.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.4 ㎎
이산화티탄 1.1 ㎎
정제 탈크 0.7 ㎎
유동층 과립화기를 사용하여, 15 g 의 본 발명의 화합물을 285.6 g 의 락토오스 및 122.4 g 의 옥수수 전분과 혼합하였다. 별도로, 22.5 g 의 폴리비닐피롤리돈을 127.5 g 의 물에 용해시켜 결합 용액을 제조하였다. 유동층 과립화기를 사용하여, 결합 용액을 상기 혼합물에 분무하여 과립을 얻었다. 4.5 g 분의마그네슘 스테아레이트를 상기 수득한 과립에 첨가하고 혼합하였다. 수득한 혼합물을 직경이 6.5 ㎜ 인 양면이 오목한 다이/펀치 시스템이 장착된 타정기에 적용하여 중량이 각각 150 ㎎ 인 3,000 개의 정제를 수득하였다.
별도로, 6.9 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 1.2 g 의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 3.3 g 의 이산화티탄 및 2.1 g 의 정제 탈크를 72.6 g 의 물에 현탁시켜 코팅 용액을 제조하였다. High Coated 를 사용하여, 앞서 제조한 3,000 개의 정제를 코팅 용액으로 코팅하여 필름-코팅 정제를 얻었고, 각각은 중량이 154.5 ㎎ 이었다.
조성물 실시예 3
캡슐의 제조
제형:
본 발명의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 1수화물 200 ㎎
콜로이드성 이산화규소 2 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
마그네슘 스테아레이트 4 ㎎
25 g 의 활성 화합물, 1 ㎏ 의 락토오스 1수화물, 10 g 의 콜로이드성 이산화규소, 100 g 의 옥수수 전분 및 20 g 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 혼합물을 60 메쉬 체를 통해서 체질한 후, 5,000 개의 젤라틴 캡슐 속에 채웠다.
조성물 실시예 4
크림의 제조
제형:
본 발명의 화합물 1 %
세틸 알코올 3 %
스테아릴 알코올 4 %
글리세릴 모노스테아레이트 4 %
소르비탄 모노스테아레이트 0.8 %
소르비탄 모노스테아레이트 POE 0.8 %
액체 바세린 5 %
메틸파라벤 0.18 %
프로필파라벤 0.02 %
글리세린 15 %
정제수 csp. 100 %
통상의 방법을 사용하여, 앞서 나열한 성분으로 수-중-유 에멀션 크림을 제 조하였다.

Claims (28)

  1. 포스포디에스테라아제 4 저해에 의해서 개선될 수 있는 병적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의 화학식 (I) 의 피리도티에노피리미딘 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물의 용도:
    Figure 112007048015728-PCT00015
    [식 중,
    G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 기를 나타내고;
    m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
    R3 은 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9N-CO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 하기 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
    Figure 112007048015728-PCT00016
    (식 중, p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록시, 알콕시, 옥소, R16R17NCO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되고; 여기서 R10 내지 R17 기는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 의약이 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 장애의 치료 또는 예방용인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, G1 이 -CR6R7- 기 (식 중, R6 및 R7 는 상기 정의된 바와 같음)인 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, G1 이 -CH2- 기인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 모두 메틸기인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n 의 값이 모두 1 인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9NCO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 용도:
    Figure 112007048015728-PCT00017
    [식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 알콕시, R16R17NCO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
  11. 제 10 항에 있어서, G2 기가 할로겐 원자, 및 알콕시 및 R16OCO- 기 (식 중, R16 은 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, G1 이 -CH2- 기이고, R1 및 R2 가 모두 메틸기이고, m 및 n 의 값이 모두 1 이고, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되며, R4 가 수소 원자이고, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 용도:
    Figure 112007048015728-PCT00018
    [식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 저급 알콕시, 옥소 및 R16OCO- (식 중, R16 은 상기 정의된 바와 같음) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
  13. 하기 화학식 (I) 의 피리도티에노피리미딘 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-산화물:
    Figure 112007048015728-PCT00019
    [식 중,
    G1 은 -CR6R7- 또는 -NR6 (R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 기를 나타내고;
    m 및 n 은 0 또는 1 로부터 선택되는 정수이고;
    R1 은 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
    R2 는 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택되고;
    R3 은 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 질소 원자를 통해서 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9NCO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 은 독립적으로 수소 원자 및 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R4 및 R5 는 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 하기 화학식 (II) 의 기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
    Figure 112007048015728-PCT00020
    (식 중, p 및 q 는 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고; A 는 직접 결합 또는 -CONR14-, -NR14CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR14COO-, -OCONR14-, -NR14CONR15-, -S-, -SO-, -SO2-, -COS- 및 -SCO- 로부터 선택되는 기이고; G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 알킬기 및 G2 기는 할로겐 원 자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록시, 알콕시, 옥소, R16R17NCO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R10 내지 R17 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨)].
  14. 제 13 항에 있어서, G1 이 -CR6R7- 기인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, G1 이 -CH2- 기인 화합물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 모두 메틸기인 화합물.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n 의 값이 모두 1 인 화합물.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴 기 (이들 모두는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R8OCO-, 알콕시, R8R9NCO-, -CN, -CF3, -NR8R9, -SR8 및 -SO2NH2 기 (식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자인 화합물.
  21. 제 13 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 화합물:
    Figure 112007048015728-PCT00021
    [식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, R16OCO-, 히드록식, 알콕시, 옥소, R16R17NCO-, -CN, -CF3, -NR16R17, -SR16 및 -SO2NH2 기 (식 중, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기로부터 선택됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
  22. 제 21 항에 있어서, G2 기가 할로겐 원자, 및 알콕시 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환되는 화합물.
  23. 제 13 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, G1 이 -CH2- 기이고, R1 및 R2 가 모두 메틸기이고, m 및 n 의 값이 모두 1 이고, R3 이 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 피리딘 고리에 결합된 포화 N-함유 헤테로시클릴기 (이들 모두는 비치환임)로부터 선택되며, R4 가 수소 원자이고, R5 가 하기 화학식 (III) 의 기인 화합물:
    Figure 112007048015728-PCT00022
    [식 중, q 는 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고, A 는 직접 결합 또는 -CONH- 기를 나타내고, G2 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되는 기이고; 여기서 G2 기는 할로겐 원자, 및 알콕시, 옥소 및 R16OCO- (식 중, R16 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기로부터 선택됨) 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환됨].
  24. 제 13 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 화합물:
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미 도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    4-{[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]메틸}벤젠설폰아미드
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-피리딘-2-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-N-(1-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-{3-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로 피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-{3-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-티오모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
    2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    (2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2-메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-(2-푸릴메틸)-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-{3-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    에틸 4-{2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
    2,2-디메틸-N-(2-피페라진-1-일에틸)-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트 라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N2-(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
    2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(퀴놀린-3-일메틸)-1,2,3,4-히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-N-(이소퀴놀린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N8-(2,3-디메톡시벤질)-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N8-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-N5,N5,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    1-(3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    에틸 4-(2-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미 도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
    N5,N5,2,2-테트라메틸-N8-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    3-{[5-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로판니트릴
    8-에톡시-N,N,2,2-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5-아민
    N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5-에틸-N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5-에틸-N8-(2-푸릴메틸)-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4', 5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5-에틸-N8-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N5,2,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    1-[3-({5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
    N2-{5-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일}-N1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)글리신아미드
    2,2,5-트리메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    2,2,5-트리메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-{3-[(2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-이소부틸-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-{3-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    에틸 4-{2-[(5-이소부틸-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
    5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-(3-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    에틸 4-(2-{[5-(2-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
    5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    5-(3-푸릴)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-아민
    1-(3-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    에틸 4-(2-{[5-(3-푸릴)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}에틸)피페라진-1-카르복실레이트
    2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
    2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
    N-(2-메톡시벤질)-2,2,3-트리메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]-2,7-나프티리딘-8-아민
    N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    N4,N4,2,2-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    1-(3-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,2,2-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    N4,N4,1,1-테트라메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    에틸 4-(2-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}에틸)피페라진카르복실레이트
    1-(3-{[4-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    N7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클 로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    N7-(2-푸릴메틸)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4,N4,1,1-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    1,1-디메틸-4-모르폴린-4-일-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    1-(3-{[4-(모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    2,2-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    2,2-디메틸-7-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    2-[(2,2-디메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
    2-[(2,2-디메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5] 티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)-(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
    N,N,2,2-테트라메틸-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    2,2-디메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-피롤리딘-1-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    1-[3-({4-[에틸(메틸)아미노]-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온
    N7-(2,3-디메톡시벤질)-N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7-디아민
    2-[{4-[에틸(메틸)아미노-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일}(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
    N4-에틸-N4,2,2-트리메틸-N7-(2-모르폴린-4-일에틸)-N7-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4,7- 디아민
    2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    2-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
    N-(2,3-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-아민
    1-{3-[(2,2-디메틸-4-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[4',5']피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온
    2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에탄올
    2-[(2,2-디메틸-5-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일)(피리딘-3-일메틸)아미노]에탄올
    N5,2,2-트리메틸-N8-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    N5,2,2-트리메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-5,8-디아민
    1-(3-{[2,2-디메틸-5-(메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로피리미도[4',5':4,5]티에노[2,3-c]이소퀴놀린-8-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온
    및 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
  25. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 제 13 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  26. 포스포디에스테라아제 4 의 저해에 의해서 개선될 수 있는 병적 상태 또는 질환으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제 13 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 병적 상태 또는 질환이 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 류머티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선 또는 과민성 장 질환인 방법.
  28. 인간 또는 동물체의 치료에 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 하기 화합물을 포함하는 조합 제품:
    (i) 제 13 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) (a) 스테로이드, (b) 면역억제제, (c) T-세포 수용체 차단제 및 (d) 항염증성 약물로부터 선택되는 또다른 화합물.
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