JP2008521855A

JP2008521855A - 新規ピリドチエノピリミジン誘導体

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Publication number: JP2008521855A
Application number: JP2007543767A
Authority: JP
Inventors: ルイス・ミケル・パヘス・サンタカナ; ホアン・タルタブル・モル
Original assignee: Laboratorios Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2004-11-30
Filing date: 2005-11-30
Publication date: 2008-06-26
Also published as: EP1819710B1; ES2259891A1; ES2259891B1; NO20073283L; KR20070086869A; AU2005311423A1; CN101068816A; IL183142A0; WO2006058724A1; ATE425167T1; PE20061078A1; EP1819710A1; ZA200703827B; BRPI0518094A; HK1101638A1; UY29239A1; TW200635932A; MX2007006173A; AR051686A1; DE602005013278D1

Abstract

ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善し得る病的症状または疾患の処置または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）
【化１】

〔式中、Ｇ¹は−ＣＲ⁶Ｒ⁷−または−ＮＲ⁶から選択される基を表し、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；ｍおよびｎは０または１から選択される整数であり；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；Ｒ³は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、へテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素原子、アルキル基および式（II）（ここで、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）で示される基からなる群より選択される。〕
で示されるピリドチエノピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドの使用。

Description

本発明は治療上有用な新規ピリドチエノピリミジン誘導体、その製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力な選択的インヒビターであり、従って、ＰＤＥ４の阻害により改善され得ることの判明している病理学的症状、疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は第二メッセンジャー・サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解と不活性化の役割をもつ酵素のスーパーファミリーからなる。１１種の異なるＰＤＥファミリーがこれまでに同定されており（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）、それらは基質優先性、触媒活性、内因性活性化因子および阻害因子に対する感受性およびコードする遺伝子に差がある。

ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーはサイクリックＡＭＰに対し高い親和性を示すが、サイクリックＧＭＰに対する親和性は弱い。ＰＤＥ４の阻害により惹き起こされるサイクリックＡＭＰレベルの上昇は、広範囲の炎症性および免疫性細胞、例えば、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球などにおける細胞活性化の抑制と関連する。さらに、ＰＤＥ４の阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出を減少させる。ＰＤＥ４の生物学についてはいくつかの最近の総説誌に説明がある；例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; または M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38。

これらの生理学的作用の観点から、最近、様々な化学構造を有するＰＤＥ４インヒビターが、ＰＤＥ４の阻害により改善する可能性のあることの判明している慢性および急性の炎症性疾患およびその他の病理学的症状、疾患および障害の処置または予防のためとして開示されている。参照例：US 5449686、US 5710170、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、US 5786354、US 5773467、US 5753666、US 5728712、US 5693659、US 5679696、US 5596013、US 5541219、US 5508300、US 5502072 または H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325。

ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有する数種の化合物が活発に開発されている。これらの化合物の例は、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン（arofyline）、シロミラスト（cilomilast）、ロフルミラスト（roflumilast）、メソプラム（mesopram）およびプマフェントリン（pumafentrine）である。

この度、我々は一連の新規ピリドチエノピリミジン誘導体がＰＤＥ４の強力な選択的インヒビターであり、従って、これらの病理学的症状、疾患および障害、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患などの処置または予防に有用であることを見出した。

本発明化合物はこれら疾患の処置に有効であることの判っている他の薬物と組合わせて使用することもできる。例えば、これら化合物はステロイド剤または免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体ブロッカーなどと組合わせて使用し得る。この場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量の低減を可能とし、それによってステロイド剤および免疫抑制剤両方と関連する不所望の副作用の出現を予防することができる。

他のＰＤＥ４インヒビターと同様に（上記文献参照）、本発明化合物は多様な病因学的因子、例えば、抗炎症性薬（ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚な酸などが誘発する潰瘍性作用を遮断するためにも使用することができる。これら化合物は単独で、または薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、ヘリコバクターピロリ菌関連の潰瘍、食道炎および胃食道逆流性疾患などの胃腸病理の予防的および／または治癒的処置において、抗酸剤および／または抗分泌薬と組合わせて使用することができる。

これらの化合物はまた細胞または組織に対する損傷が無酸素症または過剰なフリーラジカルの産生などの条件で生じる病理学的症状の処置にも使用し得る。かかる有益な作用の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明化合物を移植臓器または血液もしくは***などの体液の保存のために保存液に加える場合の細胞および組織の生存力の延長である。これらの化合物はまた組織の修復および外傷治癒にも有益である。

従って、本発明はＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用；およびＰＤＥ４の阻害により改善され得る疾患の処置方法を提供し；該方法は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｇ¹は−ＣＲ⁶Ｒ⁷−または−ＮＲ⁶から選択される基を表し、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
ｍおよびｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、へテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；

Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素原子、アルキル基および式（II）：

（式中、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基からなる群より選択される。〕
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを、処置を必要とする対象に投与することを特徴とする。

式（Ｉ）で示される化合物の内、Ｒ¹がＣ_1-4アルキルである化合物は新規である。従って、本発明のさらなる目的は上記定義の式（Ｉ）で示される化合物にあり、その場合、Ｒ¹およびＲ²が同時に水素原子であることはない。
本発明のさらなる目的は、当該化合物の製造法および当該化合物の有効量を含む医薬組成物を提供することにある。

本明細書にて使用する場合、アルキルという用語は任意に置換基を有し、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のラジカルを包含する。より好ましくは、アルキルラジカルは１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。

例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルである。

アルキルラジカルが任意に置換基を有し得るとの記載がある場合、それは上記定義の直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカルを含むことを意味し、それらは未置換であっても、または１個以上の置換基、例えば、１個、２個または３個の置換基がいずれかの位置に置換していてもよい。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一であっても、異なっていてもよい。

当該任意に置換基を有するアルキル基は、代表的には未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基が置換し得る。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般的に、アルキル基上の置換基はそれ自体未置換である。好適な任意に置換基を有するアルキル基は未置換であるか、または１個、２個または３個のフッ素原子が置換する。

本明細書にて使用する場合、アルコキシ（またはアルキルオキシ）という用語は、任意に置換基を有し、それぞれ１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有ラジカルを包含する。より好適なアルコキシラジカルは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。

アルコキシ基は一般的には未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基が置換する。該置換基は好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般的に、アルコキシ基上の置換基はそれ自体未置換である。
好適なアルコキシラジカルは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシである。

本明細書にて使用する場合、モノアルキルアミノという用語は、任意に置換基を有し、二価の−ＮＨ−に結合した１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを包含する。より好適なモノアルキルアミノラジカルは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」ラジカルである。

モノアルキルアミノ基は一般的にアルキル基を含み、該アルキル基は未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基が置換する。該置換基は好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般的に、モノアルキルアミノ基上の置換基はそれ自体未置換である。

好適な任意に置換基を有するモノアルキルアミノラジカルは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノなどである。

本明細書にて使用する場合、ジアルキルアミノという用語は、三価の窒素原子を含み、その原子に結合する２個の任意に置換された炭素原子１〜１０個の直鎖または分枝のアルキルラジカルを有するラジカルを包含する。より好適なジアルキルアミノラジカルは、各アルキルラジカルが１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」ラジカルである。

ジアルキルアミノ基は一般に２個のアルキル基を含み、そのアルキルそれぞれが未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基により置換される。該置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般的に、ジアルキルアミノ基上の置換基はそれ自体は未置換である。

好適な任意に置換基を有するジアルキルアミノラジカルは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（メチル）アミノ、ｎ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（メチル）アミノ、ｉ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｎ−ブチル（エチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（sec−ブチル）アミノ、sec−ブチル（メチル）アミノ、sec−ブチル（エチル）アミノ、sec−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、sec−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（エチル）アミノ、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（メチル）アミノ、トリフルオロメチル（エチル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−ブチル）アミノ、トリフルオロメチル（sec−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（メチル）アミノ、ジフルオロメチル（エチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（sec−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｔ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、sec−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、sec−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、sec−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（トリフルオロメチル）アミノなどである。

本明細書にて使用する場合、アリールラジカルという用語は、代表的にはＣ₅−Ｃ₁₄単環式または多環式アリールラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。
当該任意に置換基を有するアリールラジカルは、一般的には未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基が置換する。該置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコシ基およびＣ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル基から選択される。アリールラジカルが２個以上の置換基を有する場合、該置換基は同一または異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は一般にそれ自体未置換である。

本明細書にて使用する場合、ヘテロアリールラジカルという用語は、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系であって、少なくとも１個のへテロ芳香環を含んでなり、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは単環でもよいし、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２つ以上の縮合環であってもよい。

当該任意に置換基を有するヘテロアリールラジカルは一般的に未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基により置換される。該置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素原子、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基およびＣ₁−Ｃ₄アルコシキ基から選択される。ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有する場合、該置換基は同一または異なっていてもよい。特に断りのない限り、ヘテロアリールラジカル上の置換基は一般にそれ自体未置換である。

例示すると、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２,３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルである。
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルが好ましい。

本明細書にて使用する場合、ヘテロシクリルラジカルという用語は、一般的に非芳香族の飽和もしくは不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₀炭素環状の５、６もしくは７員環ラジカルを包含し、その１個以上の、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子と置き換わっている。飽和のヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環状ラジカルは単環であるか、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２つ以上からなる縮合環であり得る。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を担持する場合、該置換基は同一でも異なっていてもよい。Ｎ含有ヘテロシクリルラジカルは、カルボシクリル環の少なくとも１個の炭素原子が窒素原子と置き換わったヘテロシクリルラジカルである。

当該任意に置換基を有するヘテロシクリルラジカルは、一般的に未置換であるか、または同一もしくは異なり得る１個、２個または３個の置換基が置換する。該置換基は好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般的に、ヘテロシクリルラジカル上の置換基はそれ自体未置換である。

ヘテロ環状ラジカルの例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、および３−アザ−テトラヒドロフラニルである。好適なヘテロシクリルラジカルはピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される。
ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を担持する場合、該置換基は同一でも、または異なっていてもよい。

本明細書にて使用する場合、本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環のあるものは、「任意に置換基を有する」。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が未置換であるか、または１個以上の、例えば、１、２、３または４個の置換基によりいずれかの位置で置換されていることを意味し、その場合、未置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合する水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環と置き換わっている。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一でも、または異なっていてもよい。置換基それ自体は一般に未置換である。

本明細書にて使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は代表的にはフッ素、塩素または臭素原子であり、最も好ましくは塩素またはフッ素である。ハロという用語は、接頭語として使用する場合、同じ意味を有する。
１つ以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマーとして、またはジアステレオマーとして純粋な形状で、または異性体の混合物の形状で使用し得る。

本明細書にて使用する場合、医薬的に許容される塩という用語は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬的に許容される酸は、無機酸、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸など、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など、両方を包含する。医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環状アミンなどである。
本明細書にて使用する場合、Ｎ−オキシドは分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常套の酸化剤を用いて形成される。

本発明の一態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）：

（式中、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基からなる群より選択される。〕
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドの使用である。

本発明の別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置方法であって、式（Ｉ）：

（式中、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基からなる群より選択される。〕
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドを、処置を必要とする対象に投与することを特徴とする。

本発明の一態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｇ¹は−ＣＲ⁶Ｒ⁷−であり、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；好ましくは基−ＣＨ₂−である）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明の別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ¹およびＲ²はともにメチル基である）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、ｍおよびｎはともに１の値をもつ）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

また本発明の別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ³はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ³はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては未置換である）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ⁴は水素原子である）で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は式（III）：

(式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または基−ＣＯＮＨ−であり；基Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される化合物の使用であって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造における使用である。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物を使用することであり；ここで、式中、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される。

本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造において、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は式（III）：

(式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または基−ＣＯＮＨ−であり；基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルコキシおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される化合物を使用することであって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造において使用することである。

本発明のとりわけ好適な態様は、ＰＤＥ４の阻害によって改善し得る疾患の処置用の医薬の製造において、式（Ｉ）［式中、Ｇ¹は−ＣＨ₂−基であり、Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基であり、ｍおよびｎがともに１の値を有し、Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択されものであって、それらのすべてが未置換であり、Ｒ⁴が水素原子であり、そしてＲ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子および低級アルコキシ、オキソおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）
で示される基である］
で示される化合物を使用することであって、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防のための医薬の製造において使用することである。

本発明の別の態様は式（Ｉ）で示される化合物であり；ここで、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、ｍ、ｎ、Ｇ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義のとおりである。
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｇ¹は基−ＣＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）であり、好ましくは基−ＣＨ₂−である。

本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹およびＲ²はともにメチル基である。
本発明のさらに別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、ｍおよびｎはともに１の値を有する。

本発明のさらに別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｒ³はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択され；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒ³はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択され；それらのすべては未置換である。

本発明のさらに別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｒ⁴は水素原子である。

本発明のさらに別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｒ⁵は式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基である。

本発明の別の態様によると、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｒ⁵は式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルコキシおよびＲ⁸ＯＣＯ−基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基である。

本発明の特に好ましい態様においては、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され、Ｇ¹は−ＣＨ₂−基であり、Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基であり、ｍおよびｎがともに１の値を有し、Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択されものであって、それらのすべてが未置換であり、Ｒ⁴が水素原子であり、そしてＲ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルコキシおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）
で示される基である。

本発明の具体的な個々の化合物は以下のとおりである：
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
４−{[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−フリルメチル)−２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン

Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル｝ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン

２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
（２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２，２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−フリルメチル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン

１−{３−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−ピペラジン−１−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ２−(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−Ｎ１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(キノリン−３−イルメチル)−１,２,３,４−ヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(イソキノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁸−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン

Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
３−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロパンニトリル
８−エトキシ−Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５−アミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン

Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−(２−フリルメチル)−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−[３−(｛５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
Ｎ²−{５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル}−Ｎ１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン

４−{２−[（５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−(３−{［５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−２，２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン

５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−(３−{［５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−アミン
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−アミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン

Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
４−(２−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}エチル)ピペラジンカルボン酸エチル
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
Ｎ⁷−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン

１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１−(３−{［４−(モルホリン−４−イル)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−７−(２−モルホリン−４−イルエチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２,２−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−[（２,２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
２−[(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン

１−[３−(｛４−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２−[｛４−[エチル（メチル）アミノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１−{３−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
２−[（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
２−[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]エタノール
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{［２,２−ジメチル−５−(メチルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン。

特に興味深いのは以下の化合物である：
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
およびその医薬的に許容される塩。

本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）で示される化合物は下記の方法の一つにより調製し得る。
Ｒ³がモノ置換、ジ置換または未置換のアミノ基である化合物（Ｉa）はスキーム１に示すように入手し得る。
スキーム１

式（VI）（式中、Ｇ¹、ｍ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で示されるケトンは、文献（E.G. Paronikyan and A.S. Noravyan, Chem. Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7), 799-803）に記載された方法に従って、二硫化炭素の存在下にマロン酸ニトリルと縮合させ、式（II）で示されるヘテロ環状化合物とする。ケトン（VI）は市販品として入手し得るか、または文献（C. Ainsworth Org.Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504, and E.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687）記載の方法に従って、調製する。

化合物（II）と式（XIＶ）で示されるアミンＨＮＲ'Ｒ"（式中、Ｒ'およびＲ"は上記定義のとおりである）との反応は、文献（K.Gewald et al at J.Prakt.Chem., 1973, 315(4), 679-689）記載のようにピリジン誘導体（III）を生じる。
引き続く化合物（III）と２−クロロアセトアミドとの環化縮合は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、文献（C.Peinador et al J.Het.Chem., 1992, 29, 1693 or C.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911）に従い、チエノピリジン化合物（IＶ）を生じる。

ピリドチエノピリミジン誘導体（Ｖ）はオルトギ酸誘導体ＨＣ(ＯＲ⁶)₃（式中、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル基である）による（記載文献：C.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911）か、またはギ酸もしくはその反応性誘導体による中間体（IＶ）の環化反応により合成する。ギ酸の反応性誘導体は、好ましくは、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に、１５℃ないし４０℃の温度で実施する。反応は溶媒なしにも実施可能であり、その場合、過剰のギ酸またはギ酸の反応性誘導体を使用し、混合物を４０℃ないしその沸点の温度に加熱する。

Ｖの対応するクロロイミン誘導体は、溶媒としてオキシ塩化リンを用いて合成し、得られる中間体は式（XV）（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義のとおりである）で示されるアミンと反応させ、所望の最終化合物（Ｉa）とする。

定義した基Ｒ'、Ｒ"およびＲ¹ないしＲ⁶が上記方法の条件下で化学反応に影響され易いか、または当該方法と相容れない場合、標準的な慣例（参照例：T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)）にならって、常套の保護基を使用し得る。脱保護反応が式（Ｉ）で示される化合物の合成の最終工程を形成することもあり得る。

化合物（Ｉb）を得るための別途方法をスキーム２に示す。
スキーム２

ケトン（VI）（式中、Ｇ¹、ｍ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）は、文献（L.A.Paquette at J.Org.Chem., 1991, 56, 6199）記載の方法に従い、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフラン中、炭酸ジメチルと反応させてジケトン（VII）とする。ケトン（VI）は市販品として入手し得るか、または文献（C. Ainsworth Org.Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504, および E.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687）記載の方法に従って調製する。

文献（E.Wenkert et al. J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461）の記載に従い、化合物（VII）をメタノール中、還流条件下、水酸化カリウムの存在下にシアノアセトアミドと反応させると、ピリジン誘導体（VIII）を得る。同じ文献は、封管中、１５０〜１７０℃で溶媒なしにオキシ塩化リンと反応させることによるVIIIから１,６−ジクロロピリジン誘導体（IＸ）への変換にも当てはまる。

IＸは古典的な鈴木カップリング反応条件下、炭酸カリウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ジオキサンの還流下に、式（XVI）で示されるホウ酸低級アルキルのホウ酸と反応させることによりＸに変換する；この場合、ホウ酸Ｒ³Ｂ(ＯＨ)₂または対応するホウ酸エステルは市販品として入手し得るか、または一般的な方法により合成される；Ｒ³は上記定義のとおりである。

引き続く化合物（Ｘ）と２−メルカプトアセトアミドとの環化縮合は、文献（Santilli, A. A.; Kim, D. H.; Wanser, S. V.; J Heterocycl Chem, 1971, 8, 445 または Schneller, S. W.; Clough, F. W.; J Heterocycl Chem, 1975, 12, 513）に従い、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に行い、チエノピリジン化合物（XI）を生じる。

ピリドチエノピリミジン誘導体（XII）は、中間体（XI）とオルトギ酸誘導体ＨＣ(ＯＲ⁶)₃（式中、Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル基である）（記載文献：C.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911）またはギ酸もしくはその反応性誘導体との環化反応により合成する。ギ酸の反応性誘導体は、好ましくは、酸ハロゲン化物、オルトエステルまたは無水物である。反応は溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に、１５℃ないし４０℃の温度で実施する。反応は溶媒なしにも実施可能であり、その場合、過剰のギ酸またはギ酸の反応性誘導体を使用し、混合物を４０℃ないしその沸点の温度に加熱する。

対応するクロロイミン誘導体（XIII）は、溶媒としてオキシ塩化リンを用いて合成し、得られる中間体は式（XV）（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義のとおりである）で示されるアミンと反応させ、所望の最終化合物（Ｉb）とする。

式（Ｉa）および（Ｉb）で示される本発明化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩またはアルカリ付加塩であり得る。酸付加塩の例は、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などとで形成される塩である。アルカリ付加塩の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩などの無機塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ,Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アルカリ塩、および塩基性アミノ酸塩である。

上記式（ＩaおよびＩb）により表される本発明化合物は、それらの不斉性によるエナンチオマーまたはジアステレオマーを包含し得る。この単一の異性体および異性体の混合物は本発明の範囲に入る。
式（VI）、(XIＶ)、(XV)および(XVI)で示される化合物は、既知化合物であるか、または既知方法と類似の方法で調製し得る。

薬理活性
ＰＤＥ４アッセイ手法
試験化合物を１ｍＭの保存濃度でＤＭＳＯに再懸濁した。該化合物は１０μＭから１０ｐＭまでの異なる濃度で試験し、ＩＣ₅₀を計算した。これらの希釈は９６穴プレートにて実施した。一部の事例では、希釈した化合物を容れたプレートをアッセイする前に凍結した。これらの事例では、これらのプレートを室温で融解し、１５分間攪拌した。

希釈化合物１０マイクロリットルを「低結合」アッセイプレートに注入した。５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、８.３ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１.７ｍＭ−ＥＧＴＡ、および１５ｎＭ−［３Ｈ］−ｃＡＭＰを含む反応混合物８０マイクロリットルを各ウエルに加えた。反応はＰＤＥ４含有溶液１０マイクロリットルを添加することにより開始した。次いで、プレートを室温で１時間攪拌下にインキュベートした。インキュベーション後、５０マイクロリットルのＳＰＡビーズで反応を停止させ、さらに反応液を室温で２０分間インキュベートし、標準器具装置により放射活性を測定した。

反応混合物は１０ｍｌの１０Ｘアッセイバッファー（５００ｍＭトリス、ｐＨ７.５、８３ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１７ｍＭ−ＥＧＴＡ）および４０マイクロリットルの１μＣｉ／μＬ［３Ｈ］−ｃＡＭＰに９０ｍｌのＨ₂Ｏを加えることにより調製した。ＳＰＡビーズ溶液は、最終濃度が２０ｍｇ／ｍｌビーズとなるＨ₂Ｏ（２８ｍｌ）と１８ｍＭ硫酸亜鉛に５００ｍｇを加えることにより調製した。
結果を表１に示す。

表１から、式（Ｉ）で示される化合物が強力なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）のインヒビターであることが分かる。本発明の好適なピリドチエノピリミジン誘導体はＰＤＥ４阻害のために、１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有する。

該化合物は、例えば、ＴＮＦαなどのある種のプロ炎症性サイトカインの産生を遮断することもできる。従って、これらの化合物はアレルギー性、炎症性および免疫性疾患、ならびにプロ炎症性サイトカインの遮断またはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る疾患または症状の処置に有用であり得る。

これらの病態は喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、骨関節症、骨粗しょう症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーヴス眼病、重症筋無力症、尿崩症、移植片拒絶反応、胃腸管障害（潰瘍性大腸炎またはクローン病）、敗血症ショック、成人呼吸促迫症候群、および皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬）などである。それらはまた脳血管機能改善剤として、ならびに他のＣＮＳ関連疾患、例えば、認知症、アルツハイマー病、うつ病の治療に、また向知性薬として使用し得る。

本発明化合物はまたステロイドおよび免疫抑制剤などの他の薬物、例えば、シクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断薬などと組み合わせて投与するとき、有益である。その場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量を低減させることが可能であり、その結果として、ステロイド剤および免疫抑制剤に関連する不所望の副作用の発現を防止することができる。本発明化合物はまた予防的および／または治療的処置により、抗炎症剤（ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚酸などの様々な病因となる因子により誘発される腐食性潰瘍誘発性作用を遮断するのに有効性を示した。

それらは単独で、または薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、ヘリコバクターピロリ関連潰瘍、食道炎および胃−食道逆流疾患などの胃腸管病態の予防的および／または治療的処置における抗酸剤および／または抗分泌剤と組合わせて使用し得る。それらはまた細胞または組織に対する損傷が無酸素症またはフリーラジカルの過剰産生などの状態によって生じた場合の病態の処置にも有用であり得る。かかる有益な作用の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の防御、または本発明化合物を移植臓器または血液もしくは***などの体液の保存用の保存液に加えたときの細胞および組織の生存率の延長である。それらはまた組織の修復および外傷の治癒にも有益である。

従って、本発明のピリドチエノピリミジン誘導体とその医薬的に許容される塩、およびかかる化合物および／またはその塩を含有してなる医薬組成物は、ヒトの身体の障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の本発明ピリドチエノピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に使用し得る。

本発明はまた有効成分として少なくとも１種の式（Ｉ）で示されるピリドチエノピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される添加剤、例えば、担体または賦形剤などと会合させ含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分は製剤の性質によって、また投与に先立ちさらに希釈されるかどうかにもよるが、該組成物に対し、０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％含有し得る。好ましくは、該組成物は経口、局所、鼻腔、皮下または注射投与に適する形状に造形する。

本発明の組成物を形成するための、活性化合物またはかかる化合物の塩と混合する医薬的に許容される添加剤はそれ自体周知のものであり、実際に使用される有効成分は特に組成物の意図する投与方法に依存する。

経口投与用の組成物は錠剤、遅延型錠剤、舌下錠、カプセル、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液状製剤、例えば、混合液、エリキシル、シロップまたは懸濁液などの形状を取り、そのすべてが本発明化合物を含有する；かかる製剤は当分野で周知の方法により調製し得る。

該組成物の調製に使用し得る賦形剤は液状および固体の賦形剤であり、有効成分と適合性があり、さらに要すれば着色剤または香味剤と適合性のあるものである。錠剤およびカプセル剤は簡便には２〜５００ｍｇの有効成分または等価量のその塩を含有する。

経口使用に適合する液状組成物は溶液または懸濁液の形状であり得る。溶液は溶解性の塩もしくは活性化合物の他の誘導体の水溶液であり、例えば、スクロースと会合させ、シロップとしたものである。懸濁液は本発明の不溶性の活性化合物または医薬的に許容されるその塩を、水と会合させて、さらに懸濁化剤または香味剤とともに含有し得る。

非経口注射用組成物は可溶性塩から調製可能であり、当該塩は凍結乾燥品であってもよく、また発熱性物質不含の水性媒体または他の適切な非経口用液体に溶解し得るものである。
局所投与用の組成物は軟膏、クリームまたはローションの形状を取り、そのすべてが本発明化合物を含有する；かかる製剤は当分野で周知の方法により調製し得る。
有効投与量は通常１日あたりの有効成分として１０〜６００ｍｇの範囲である。日用量は１日１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与し得る。

本発明化合物の合成およびそこに使用する中間体の合成を以下の実施例（製造の実施例（製造例１〜６３）を含む）により説明するが、これらはいかなる点でも本発明の範囲を制限するものではない。
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトルはバリアン・ジェミニ３００分光計で記録した。
低分解質量分析（ｍ／ｚ）はＥＳＩイオン化を用い、マイクロマスＺＭＤ質量分光計で記録した。

融点はパーキン・エルマーＤＳＣ−７装置により記録した。
クロマトグラフィーによる分離はシンメトリーＣ１８（２.１×１０ｍｍ、３.５ｍＭ）カラムを備えたウォーターズ２６９０システムにより記録した。移動相はギ酸（０.４ｍＬ）、アンモニア（０.１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）、およびギ酸（０.４６ｍＬ）、アンモニア（０.１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）とした；最初に０％〜９５％のＢを２０分、次いで４分を９５％のＢとした。２回の注入間の時間は５分とした。流速は０.４ｍｌ／分であった。注入容量は５マイクロリッターであった。ダイオード配列クロマトグラムを２１０ｎＭで収集した。

製造実施例
製造例１
３,３−ジメチルシクロヘキサノン
０℃に冷却したシアン化銅(I)（２.４６ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３.０Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１８.２５ｍｌ、５４.８ｍｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却する。次いで、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１.０ｇ、９.０７ｍｍｏｌ）とエチルエーテル（１５ｍｌ）との溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合物を−４０℃ないし−２０℃で２時間攪拌する。最後に、リン酸バッファー水溶液（ｐＨ７.２、９０ｍｌ）を注意深く加えて、反応を停止させ、次いで塩化アンモニウム飽和溶液（３５ｍｌ）を加える。この系を室温に戻し、２相に分離させる。水相をエチルエールで２回抽出し、有機相を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を減圧蒸発させて、所望の最終化合物１.０８ｇをオレンジ色油として得る；このものは十分に純度が高く、さらに精製することなく次工程で使用する。収率＝９４％
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 0.98 (s, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.89 (m, 2H) 2.16 (s, 2H) 2.28 (t, J=6.62 Hz, 2H)。

製造例２
３−アミノ−６,６−ジメチル−１−チオキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−カルボニトリル
２,２−ジメチルシクロヘキサノン（１.１５ｇ、９.０７ｍｍｏｌ、製造例１参照）をメタノール（１.１０ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素（１.１０ｍｌ、１８.２ｍｍｏｌ）を一度に加える。マロン酸ニトリル（０.６０ｇ、９.０７ｍｍｏｌ）を分割して加え、最後にトリエチルアミン（０.４４ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。減圧下に溶媒を蒸発させ、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂により、次に溶媒混合物により溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーにより０.８４ｇの２−(３,３−ジメチルシクロヘキシリデン)マロン酸ニトリルを単離した。この中間体化合物をメタノール（０.５６ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素（２当量）およびトリエチルアミン（０.３５当量）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、固形物を濾取し、メタノールで洗う。その重量は０.４５ｇであり、¹ＨＮＭＲは最終産物と矛盾がない。メタノール相からはさらに０.５ｇの最終化合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーにより単離した。通算収率＝４２％
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.01 (s, 6H) 1.57 (m, 2H) 2.52 (s, 2H) 2.76 (t, J=6.62 Hz, 2H) 5.67 (s, 2H)。

製造例３
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２からの産物（０.９４ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４.５ｍｌ）に懸濁し、モルホリン（１.８６ｍｌ、２１.４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流する。次いで、この系を室温に戻し、反応混合物を２時間氷浴中に放置する。生成した固体を濾取し、エタノールで２回洗う。乾燥後、最終化合物０.３５ｇを暗色固体として得る；このものは次工程を実施するのに十分な純度である。収率＝３１％
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.01 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.47 (t, J=6.99, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.9 (m, 4H)。

製造例４
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（０.３５ｇ、１.１５ｍｍｏｌ、製造例３参照）とエタノール（１５ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（０.３８ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.１２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を３時間還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える；沈殿する固体を濾取し、乾燥する。その重量は０.３１ｇであり、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の産物と矛盾がない。収率＝７４％
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.6 (s, 6H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 2H) 3.2 (m, 4H) 3.4 (m, 2H) 3.85 (m, 6H) 5.25 (s, 2H) 6.25 (s, 2H)。

製造例５
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（０.３１ｇ、０.８５ｍｍｏｌ、製造例４参照）をオルトギ酸エチル（６ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０２ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下に一夜加熱する。次いで、反応混合物を室温に戻し、氷浴中に２時間放置する。生成した沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後、その重量は０.１５ｇであり、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と矛盾がない。収率＝４７％
¹H NMR (200 MHz, CDCl3)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 1.8 (m, 4H) 3.3 (m, 4H) 3.35 (s, 1H) 3.85 (m, 4H) 8.1 (s, 1H)。

製造例６
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例５の最終産物（０.１５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２ｍｌ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。褐色の固体０.１６ｇを得る；このものの¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率定量的。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.4 (m, 6H) 3.9 (m, 4H) 9.05 (s, 1H)。

製造例７
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−チオモルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２から得られる産物（３.０ｇ、１１.９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、チオモルホリン（６.８７ｍｌ、６８.３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９：１）混合物で溶出する。最終化合物と出発原料それぞれを５５：４５の混合物として３.６９ｇ得る。次の合成工程はこの混合物にて実施する。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.01 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.47 (t, J=6.99, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.9 (m, 4H)。

製造例８
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−チオモルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（３.６９ｇ、生成物の混合物、製造例７参照）とエタノール（１７５ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（３.８３ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（１.１９ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を１８時間還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える；沈殿する固体を濾取し、乾燥する。次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。最終化合物０.８５ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率（製造例３５の原料物質から計算）＝２０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (m, 2H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (m, 4H) 3.0 (s, 2H) 3.4 (m, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)。

製造例９
２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［４,３−ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（０.８５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ、製造例８参照）をオルトギ酸エチル（１７ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、氷浴中に２時間放置する。生成した沈殿を濾取し、エチルエーテルで洗う。乾燥後、その重量は０.４６ｇであり、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と矛盾がない。収率＝５３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.7 (m, 2H) 2.9 (m, 4H) 3.35 (s, 2H) 3.55 (m, 4H) 8.25 (s, 1H)。

製造例１０
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例９の最終産物（０.４６ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。固体０.４８ｇを得る；このものの¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率定量的。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.85 (m, 4H) 3.4 (s, 2H) 3.6 (m, 4H) 9.05 (s, 1H)。

製造例１１
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２から得られる産物（１.０ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−メチルピペラジン（２.５３ｍｌ、２２.７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）混合物で溶出する。最終化合物０.９ｇを得る。収率＝７１％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s,6H) 1.50 (m, 2H) 2.5 (m, 2H) 2.60 (s, 2H) 2.65 (s, 3H) 2.80 (bs, 1H) 2.95 (m, 4H) 3.55 (m, 4H)。

製造例１２
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（０.９ｇ、製造例１１参照）とエタノール（５０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（０.８３ｇ、５.９７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.２９ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を６時間還流し、次いで室温に一夜放置する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える；沈殿する固体を濾取し、乾燥する。最終化合物０.９５ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝９０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl3)δppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.65 (m, 6H) 3.0 (s, 2H) 3.30 (m, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)。

製造例１３
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド（０.９５ｇ、２.５５ｍｍｏｌ、製造例１２参照）をオルトギ酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、氷浴中に２時間放置するが、固形物は沈殿しない。過剰のオルトギ酸エチルを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶かす。有機相は水、４Ｍ炭酸カリウム水溶液および食塩水で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機相を濾過し、蒸発させる。褐色の半固体を得る；これは重量０.８０ｇである。幾分過剰のオルトギ酸エチルを残すが、¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と矛盾がない。収率＝８２％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl3)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.60 (m, 6H) 2.7 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.35 (m, 4H) 6.80 (s, 1H) 8.45 (s, 1H)。

製造例１４
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例１３の最終産物（０.８０ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍｌ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。黒色油０.９０ｇを得る；このものはフラッシュ・クロマトグラフィーにより、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して精製する。最終化合物０.２６ｇを単離する。¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝３１％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl3)δppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.65 (m, 4H) 2.75 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.45 (m, 6H) 9.05 (s, 1H)。

製造例１５
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２から得られる産物（２.２０ｇ、８.７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍｌ）に懸濁し、ピロリジン（４.１８ｍｌ、５０.１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に３時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）混合物で溶出する。最終化合物１.９３ｇを得る。収率＝７６％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s,6H) 1.50 (m, 2H) 2.1 (m, 6H) 2.5 (bs, 1H) 3.5 (m, 4H) 3.8 (s, 2H)。

製造例１６
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１.９３ｇ、６.７１ｍｍｏｌ、製造例１５参照）とエタノール（１００ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.９５ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.６９ｇ、７.３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を４時間還流し、次いで室温に一夜放置する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える；沈殿する固体を濾取し、乾燥する。最終化合物１.７０ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝７１％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl3)δppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 1.90 (m, 4H) 2.65 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.50 (s, 2H) 3.60 (m, 4H) 5.15 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)。

製造例１７
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド（１.７０ｇ、４.９３ｍｍｏｌ、製造例１６参照）をオルトギ酸エチル（３５ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０７ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に２時間放置する。黒色固体０.６５ｇを濾取したが、その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾があり、それを否定する。過剰のオルトギ酸エチルを減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出することにより精製する。所望の最終化合物０.６９ｇを単離する。収率＝３９％。
1H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 8.20 (s, 1H) 12.4 (bs, 1H)。

製造例１８
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−ピロリジニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例１７の最終産物（０.６９ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.６０ｇを得る。¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝８３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.15 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.80 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.35 (s, 2H) 3.75 (m, 4H) 8.90 (s, 1H)。

製造例１９
３−メルカプト−１−ジメチルアミノ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２から得られる産物（４.０ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）をエタノール（４.２ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミン（１６.２６ｍｌ、５.６Ｍ−ＥｔＯＨ溶液、９１.０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を圧力容器中、窒素下８５℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出する。最終化合物１.５４ｇを得る。収率＝３７％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.05 (s,6H) 1.50 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 1.65 (bs, 1H) 2.5 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2H) 3.1 (s, 6H)。

製造例２０
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−１−ジメチルアミノ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１.５４ｇ、５.８４ｍｍｏｌ、製造例１９参照）とエタノール（１００ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.９４ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.６０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える。クロロホルムで抽出後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物１.８４ｇを単離する。¹Ｈ−ＮＭＲは提示構造と矛盾がない。収率＝９９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.65 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.95 (s, 6H) 3.00 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.45 (s, 2H)。

製造例２１
５−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド（１.８４ｇ、５.７８ｍｍｏｌ、製造例２０参照）をオルトギ酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.１２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。固体１.２０ｇを濾取する；その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾がない。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出することにより精製する。さらに０.４６ｇの所望の最終化合物を単離する。通算収率＝８７％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 6H) 3.35 (s, 2H) 8.20 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)。

製造例２２
８−クロロ−５−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例２１の最終産物（１.２０ｇ、３.６５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５ｍｌ）に懸濁し、９０分間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物１.２７ｇを得る。¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率定量的。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.8 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.0 (s, 6H) 3.40 (s, 2H) 9.01 (s, 1H)。

製造例２３
８−クロロ−２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８(９)−オン（０.３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ；市販品入手、ファーメックス（Pharmeks Ltd.）参照番号ＰＨＡＲ０１０７５６）をオキシ塩化リン（７ｍｌ）に懸濁し、その混合物を９０分間還流する。減圧下に過剰のＰＯＣｌ₃を蒸発させ、残渣を２Ｎ−ＮａＯＨとクロロホルムに再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出する。有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させる。０.２７ｇの褐色油を得る；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度を有する。収率＝８７％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.25 (s, 6H) 2.45 (s, 3H) 3.35 (m, 4H) 3.55 (s, 2H) 3.75 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 9.0 (s, 1H)。

製造例２４
２−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アセトアミド
塩化クロロアセチル（２.０ｍｌ、２５.１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との溶液をテトラヒドロフルフリルアミン（２.５９ｍｌ、２５.１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（５.２４ｍｌ、３７.７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０ｍｌ）からなる氷***液に滴下する。滴下終了後、反応混合物を室温で４時間攪拌放置する。この有機溶液を水で２回、次いで食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下蒸発させる。所望の最終産物３.３９ｇを得る；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度を有する。収率＝７６％。
1H NMR (200 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.55 (m, 1H) 1.98 (m, 3H) 3.25 (m, 1H) 3.6 (m, 1H) 3.8 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 4.05 (m, 1H) 4.10 (s, 2H) 6.90 (bs, 1H)。

製造例２５
２−アミノ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アセトアミド塩酸塩
２−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アセトアミド（０.５０ｇ、２.８１ｍｍｏｌ、製造例２４参照）をアンモニア飽和エタノール（１５ｍｌ）に溶かし、封管中、８０℃に３.５時間加熱する。室温とした後、溶媒を蒸発させる；残渣（０.５３ｇ、オレンジ色固体）は最終産物を含有し、次の合成工程を実施するのに十分な純度を有する。収率＝９７％。
LRMS: m/z 158 (M+1)⁺。

製造例２６
１−(エチルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２から得られる産物（２.２０ｇ、８.７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に懸濁し、エチルメチルアミン（４.５２ｍｌ、５２.７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に６時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出する。最終化合物１.２０ｇを得る。収率＝５０％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s, 6H) 1.25 (t, 3H) 1.45-1.60 (m, 4H) 2.5 (m, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.0 (s, 2H) 3.35 (q, 2H)。

製造例２７
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−エチルメチルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−(エチルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１.２０ｇ、４.３６ｍｍｏｌ、製造例２７参照）とエタノール（２５ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.４５ｇ、４.７９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を１８時間還流し、次いで室温に一夜放置する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣に水を加える。クロロホルムで抽出後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出することにより精製する。最終化合物１.０４ｇを得る。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示構造と矛盾がない。収率＝７２％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.20 (t, 3H) 1.5 (m, 2H) 2.65 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.0 (s, 2H) 3.20 (q, 2H) 5.20 (bs, 1H) 6.45 (bs, 2H)。

製造例２８
２,２−ジメチル−５−エチルメチルアミン−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−エチルメチルアミノ−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド（１.０４ｇ、３.１３ｍｍｏｌ、製造例２８参照）をオルトギ酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０６ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１８時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。白色固体０.６２ｇを濾取し、Ｅｔ₂Ｏで洗う；その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾がない。収率＝５８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.05 (s, 6H) 1.20 (t, 3H) 1.55 (t, 2H) 2.7 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.30 (m, 5H) 8.3 0 (s, 1H)。

製造例２９
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−エチルメチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例２９の最終産物（０.６２ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁し、２時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと冷２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.６４ｇを得る。その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝９８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.15 (s, 6H) 1.25 (t, 2H) 1.6 (m, 3H) 2.75 (t, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.4 (s, 2H) 3.42 (q, 2H) 9.00 (s, 1H)。

製造例３０
４,４−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチル
３,３−ジメチルシクロヘキサン−１−オン（３.０ｇ、２３.８ｍｍｏｌ；文献（M.G. Organ et al. J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 3312-3323）に従い合成）を、文献（L.A.Paquette J.Org.Chem., 1991, 56, 6199）記載の方法に従い、水素化ナトリウム（６０％、１.９６ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）の存在下に、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、炭酸ジメチル（１０.０２ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の最終産物４.７０ｇ（１００％）を得る；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度を有する。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 0.09 (s, 6H) 1.40 (t, 2H) 1.85 (t, 1H) 2.1 (s, 2H) 2.25 (t, 2H) 3.75 (s, 3H)。

製造例３１
１,３−ジヒドロキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
４,４−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチル（４.３８ｇ、２３.８ｍｍｏｌ、製造例３０参照）を、文献（E.Wenkert J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461）記載の方法に従い、メタノール（２０ｍｌ）中、水酸化カリウム（８５％、１.４０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）の存在下に、シアノアセトアミド（２.００ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）と反応させ、所望の最終産物２.７５ｇ（収率＝５３％）を得る。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.9 (s, 6 H) 1.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.5 (m, 2 H)。

製造例３２
１,３−ジクロロ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
１,３−ジヒドロキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（２.７５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ、製造例３１参照）を、文献（E.Wenkert J.Am.Chem.Soc., 1965, 87, 5461）記載の方法に従い、オキシ塩化リンと反応させ、所望の最終産物１.９７ｇ（収率＝６１％）を得る。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.10 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 2.80 (m, 2 H)。

製造例３３
３−クロロ−１,６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
パラジウム・トリフェニルホスフィン（０.２３ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.８１ｇ、５.８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁し、１,３−ジクロロ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（０.５ｇ、１.９６ｍｍｏｌ、製造例３２参照）を加える。窒素気流下にメチルホウ酸（０.１２ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を４８時間還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（７：３）で溶出することにより精製する。所望の最終産物０.２１ｇを得る。収率＝４５％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.10 (s, 6 H) 1.65 (t, 2 H) 2.5 (s, 3H) 2.65 (t, 2 H) 2.70 (s, 2 H)。

製造例３４
１−アミノ−５,８,８−トリメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
３−クロロ−１,６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（０.２１ｇ、０.８９ｍｍｏｌ、製造例３３参照）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０.３０ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（０.８１ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を窒素下一夜還流する。さらに０.２当量のチオアセトアミドを加え、さらに４時間還流を続ける。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣を水に懸濁し、クロロホルムで抽出する。有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発乾固した。所望の最終産物０.２６ｇを得る；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度を有する。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.10 (s, 6 H) 1.66 (t, 2 H) 2.55 (s, 3H) 2.72 (t, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 5.32 (bs, 2H) 6.46 (bs, 2H)。

製造例３５
２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
１−アミノ−５,８,８−トリメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド（０.２６ｇ、０.８９ｍｍｏｌ、製造例３４参照）をオルトギ酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.０２ｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。白色固体０.１６ｇを濾取し、Ｅｔ₂Ｏで洗う；その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾がない。収率＝６０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.08 (s, 6H) 1.71 (t, 2H) 2.62 (s, 3H) 2.79 (t, 2H) 3.39 (s, 2H) 8.11 (s, 1H)。

製造例３６
８−クロロ−２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例３５の最終産物（０.１６ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）に懸濁し、２時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンと２Ｎ−Ｋ₂ＣＯ₃溶液に再溶解する。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.１７ｇを得る。¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝１００％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.83 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 9.10 (s, 1H)。

製造例３７
３−クロロ−１−イソブチル−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例３３に記載の実験手法に従い、製造例３２の標題化合物とイソブチルホウ酸から得られる（４７％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 0.95 (d, 6H) 1.01 (s, 6H) 1.59 (s, 2H) 1.63 (t, 2H) 2.20 (m, 1H) 2.65 (d, 2H) 2.72 (s, 2H)。

製造例３８
１−アミノ−５−イソブチル−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
製造例３４に記載の実験手法に従い、製造例３７の標題化合物とチオアセトアミドから得られる（９９％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 0.97 (d, 6H) 1.05 (s, 6H) 1.63 (t, 2H) 2.21 (m, 1H) 2.72 (d, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.04 (s, 2H) 5.32 (bs, 2H) 6.47 (bs, 2H)。

製造例３９
２,２−ジメチル−５−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
製造例３５に記載の実験手法に従い、製造例３８の標題化合物とオルトギ酸エチルから得られる（７２％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.00 (d, 6H) 1.01 (s, 6H) 1.70 (t, 2H) 2.29 (m, 1H) 2.80 (d, 2H) 2.88 (t, 2H) 3.42 (s, 2H) 8.29 (s, 1H) 12.57 (bs, 1H)。

製造例４０
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例３６に記載の実験手法に従い、製造例３９の標題化合物とオキシ塩化リンから得られる（６８％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.02 (d, 6H) 1.10 (s, 6H) 1.72 (t, 2H) 2.30 (m, 1H) 2.83 (d, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 9.09 (s, 1H)。

製造例４１
３−クロロ−１−フラン−２−イル−６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例３３に記載の実験手法に従い、製造例３２の標題化合物と２−フランホウ酸から得られる（６８％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.06 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 2.77 (s, 2H) 3.06 (t, 2H) 6.60 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.67 (s, 1H)。

製造例４２
１−アミノ−５−フラン−２−イル−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
製造例３４に記載の実験手法に従い、製造例４１の標題化合物とチオアセトアミドから得られる（９２％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 3.07 (t, 2H) 3.10 (s, 2H) 5.35 (bs, 2H) 6.51 (bs, 2H) 6.59 (d, 1H) 7.07 (d, 1H) 7.65 (s, 1H)。

製造例４３
６−フラン−２−イル・２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
製造例３５に記載の実験手法に従い、製造例４２の標題化合物とオルトギ酸エチルから得られる（９７％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.06 (s, 6H) 1.67 (t, 2H) 3.10 (t, 2H) 3.44 (s, 2H) 6.74 (d, 1H) 7.28(d, 1H) 7.98 (d, 1H) 8.42 (s, 1H)。

製造例４４
８−クロロ−５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例３６に記載の実験手法に従い、製造例４３の標題化合物とオキシ塩化リンから得られる（６６％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃δppm 1.15 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 3.18 (t, 2H) 3.53 (s, 2H) 6.64 (d, 1H) 7.23 (d, 1H) 7.72 (s, 1H) 9.11 (s, 1H)。

製造例４５
３−クロロ−１−フラン−３−イル−６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例３３に記載の実験手法に従い、製造例３２の標題化合物と３−フランホウ酸から得られる（６１％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.06 (s, 6H) 1.68 (t, 2H) 2.78 (s, 2H) 2.83 (t, 2H) 7.07 (d, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.99 (s, 1H)。

製造例４６
１−アミノ−５−フラン−３−イル−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−２−カルボキサミド
製造例３４に記載の実験手法に従い、製造例４５の標題化合物とチオアセトアミドから得られる（９３％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.09 (s, 6H) 1.66 (t, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.10 (s, 2H) 5.354 (bs, 2H) 6.51 (bs, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.91 (s, 1H)。

製造例４７
５−フラン−３−イル・２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン
製造例３５に記載の実験手法に従い、製造例４６の標題化合物とオルトギ酸エチルから得られる（７３％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.12 (s, 6H) 1.71 (t, 2H) 2.97 (t, 2H) 3.47 (s, 2H) 7.11 (s, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.13 (s, 1H)。

製造例４８
８−クロロ−５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン
製造例３６に記載の実験手法に従い、製造例４７の標題化合物とオキシ塩化リンから得られる（８５％）。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.15 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 3.01 (t, 2H) 3.53 (s, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 9.11 (s, 1H)。

製造例４９
２−(３,３−ジメチルシクロペンチリデン)マロン酸ニトリル
ディーン−スターク装置中、３,３−ジメチルシクロペンタノン（６.１８ｇ、５５.０９ｍｍｏｌ；文献（L.A.Paquette et al. J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5731-5740）に従い合成）、マロン酸ニトリル（５.４６ｇ、８２.６４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２.７６ｇ、３５.８１ｍｍｏｌ）および酢酸（５.５０ｍｌ）をトルエン（８０ｍｌ）中で一夜還流する。再び室温とした後、液相を傾斜法で採取し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終産物７.３２ｇを油として得る；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度である。¹ＨＮＭＲは提示された構造と一致する。収率＝８３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.75 (t, 2H) 2.60 (s, 2H) 2.90 (t, 2H)。

製造例５０
３−アミノ−６,６−ジメチル−１−チオキソ−１,５,６,７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］チオピラン−４−カルボニトリル
２−(３,３−ジメチルシクロペンチリデン)マロン酸ニトリル（７.３２ｇ、４５.６９ｍｍｏｌ、製造例４９参照）をジメチルホルムアミド（１８.７５ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素（１３.６２ｍｌ、０.２９ｍｏｌ）を一度に加える。最後にトリエチルアミン（０.４８ｍｌ、３.４４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。水を加え、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗う。その重量は３.５１ｇであり；その¹ＨＮＭＲは最終産物と矛盾しない。水相からのエチルエーテルによる抽出により、さらに２.９２ｇの最終化合物を単離した；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度である。通算収率＝６０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 1.70 (s, 2H) 1.80 (s, 2H) 3.00 (bs, 1H) 8.25 (bs, 1H)。

製造例５１
１−ジメチルアミノ−３−メルカプト−６,６−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル
製造例５０から得られる産物（３.５１ｇ、１4.８５ｍｍｏｌ）をエタノール（３.９ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミン（１５.２ｍｌ、５.６Ｍ−ＥｔＯＨ溶液、８４.７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を圧力容器中、窒素下８５℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出する。最終化合物１.２１ｇを得る。収率＝３３％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s,6H) 1.60 (bs, 1H) 2.70 (s, 2H) 3.10 (s, 2H) 3.2 (s, 6H)。

製造例５２
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−７,７−ジメチル−６Ｈ−７,８−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１−ジメチルアミノ−３−メルカプト−６,６−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル（１.２１ｇ、４.８９ｍｍｏｌ、製造例５１参照）とエタノール（５０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.３５ｇ、９.７８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.５０ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終化合物１.０４ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝９９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 2.85 (s, 2H) 3.00 (s, 2H) 3.10 (s, 6H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)。

製造例５３
４−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−７,７−ジメチル−６Ｈ−７,８−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.０４ｇ、３.４２ｍｍｏｌ、製造例５２参照）をオルトギ酸エチル（２３ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。固体０.２４ｇを濾取する；その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾がない。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずジクロロメタン／メタノール（９９.５：０.５）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出精製する。追加の所望の最終化合物０.５８ｇを単離する。通算収率＝７６％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.2 (s, 6H) 2.95 (s, 2H) 3.20 (s, 6H) 3.25 (s, 2H) 8.25 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)。

製造例５４
７−クロロ−Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
製造例５３の最終産物（０.８２ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１４ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと冷却２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.５１ｇを得る。その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝５９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 3.0 (s, 2H) 3.25 (s, 6H) 3.30 (s, 2H) 8.95 (s, 1H)。

製造例５５
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル
製造例５０から得られる産物（２.９２ｇ、１２.３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍｌ）に懸濁し、モルホリン（６.１３ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下に一夜１００℃に加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出精製する。最終化合物１.７０ｇを得る。収率＝６７％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.20 (s,6H) 2.70 (s, 2H) 2.75 (s, 2H) 3.60 (m, 4H) 3.80 (m, 4H)。

製造例５６
１−アミノ−５−(１−モルホリノ)−７,７−ジメチル−６Ｈ−７,８−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル（３.６２ｇ、１２.５１ｍｍｏｌ、製造例５５参照）とエタノール（８０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（３.４６ｇ、２５.０３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（１.２８ｇ、１３.６９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を４８時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。常法どおりジクロロメタンで後処理した後、固体１.５７ｇを得る；その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の産物と矛盾がない。収率＝３６％。
LRMS: m/z 347 (M+1)⁺。

製造例５７
２,２−ジメチル−４−(１−モルホリノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−５−(１−モルホリノ)−７,７−ジメチル−６Ｈ−７,８−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.５７ｇ、４.５３ｍｍｏｌ、製造例５６参照）をオルトギ酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.１０ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を一夜加熱還流する。次いで、溶媒を蒸発乾固する。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出精製する；その¹Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物と矛盾がない。収率＝１２％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.20 (s, 6H) 2.80 (s, 2H) 3.25 (s, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.75 (m, 4H) 8.20 (s, 1H)。

製造例５８
７−クロロ−２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例５７の最終産物（０.１９ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと冷却２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。褐色固体０.１１ｇを得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝５５％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 2.80 (s, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.65 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 8.95 (s, 1H)。

製造例５９
２−(２,２−ジメチルシクロペンチリデン)マロン酸ニトリル
ディーン−スターク装置中、２,２−ジメチルシクロペンタン（５.０７ｇ、４５.２０ｍｍｏｌ；市販品として入手、アルドリッチ番号３１,１４７−５）、マロン酸ニトリル（４.４８ｇ、６７.８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２.２６ｇ、２９.３２ｍｍｏｌ）および酢酸（４.５ｍｌ）をトルエン（６７ｍｌ）中で一夜還流する。液相を傾斜分離し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終産物６.５９ｇを油として得る；このものは次の合成工程を実施するために十分な純度を有する。¹ＨＮＭＲは提示された構造と一致する。収率＝９１％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.40 (s, 6H) 1.80 (m, 4H) 2.90 (t, 2H)。

製造例６０
３−アミノ−５,５−ジメチル−１−チオキソ−１,５,６,７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］チオピラン−４−カルボニトリル
２−(２,２−ジメチルシクロペンチリデン)マロン酸ニトリル（６．５９ｇ、４１.１３ｍｍｏｌ、製造例５９参照）をジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）に溶かし、二硫化炭素（１２.２６ｍｌ、０.２６ｍｏｌ）を一度に加える。最後にトリエチルアミン（０.４３ｍｌ、３.０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。水を加え、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗う。その重量は４.９５ｇであり；その¹ＨＮＭＲは最終産物と矛盾しない。水相からのエチルエーテルによる抽出により、さらに４.４８ｇの最終化合物を単離した；このものは次の合成工程を実施するのに十分な純度である。通算収率＝９７％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.45 (s, 6H) 1.90 (t, 2H) 2.85 (t, 2H) 6.30 (bs, 1H)。

製造例６１
１−ジメチルアミノ−３−メルカプト−５,５−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル
製造例６０から得られる産物（４.９５ｇ、２０.９４ｍｍｏｌ）をエタノール（５.５ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミン（２１.５ｍｌ、５.６Ｍ−ＥｔＯＨ溶液、１１９.３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を圧力容器中、窒素下８５℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）混合物で溶出し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出する。最終化合物１.６７ｇを得る。収率＝３２％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.40 (s,6H) 1.90 (t, 2H) 2.90 (t, 2H) 3.25 (s, 6H)。

製造例６２
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１−ジメチルアミノ−３−メルカプト−５,５−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル（１.６７ｇ、６.７５ｍｍｏｌ、製造例６１参照）とエタノール（６８ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.８７ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.６９ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終化合物１.７０ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝８３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.50 (s, 6H) 2.00 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 3.10 (s, 6H) 5.40 (bs, 2H) 6.45 (bs, 2H)。

製造例６３
４−ジメチルアミノ−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ジメチルアミノ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.７０ｇ、５.５８ｍｍｏｌ、製造例６２参照）をオルトギ酸エチル（３８ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.１２ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。固体１.４０ｇを濾取し、エチルエーテルで洗う；その¹ＨＮＭＲは最終構造と矛盾がない。収率＝８０％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.60 (s, 6H) 1.95 (t, 2H) 3.10 (s, 6H) 3.10 (t, 2H) 8.30 (s, 1H) 12.65 (bs, 1H)。

製造例６４
７−クロロ−Ｎ,Ｎ,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
製造例６３の最終産物（１.４０ｇ、４.４５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２３ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと冷却２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物１.２５ｇを得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝８４％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 3.15 (t, 2H) 3.25 (s, 6H) 8.95 (s, 1H)。

製造例６５
３−メルカプト−５,５−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]−ピリジン−４−カルボニトリル
製造例６０から得られる産物（４.４８ｇ、１８.９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２７ｍｌ）に懸濁し、モルホリン（９.４１ｇ、１０８.０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下１００℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出する。最終化合物４.９５ｇを得る。収率＝９０％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.40 (s,6H) 1.90 (t, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.15 (m, 4H) 3.90 (m, 4H) 6.30 (bs, 1H)。

製造例６６
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−５,５−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]−ピリジン−４−カルボニトリル（４.９５ｇ、１７.１０ｍｍｏｌ、製造例６５参照）とエタノール（１７０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（４.７３ｇ、３４.２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（１.７６ｇ、１８.８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終化合物１.９３ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝３３％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.50 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 2.85 (t, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 5.30 (bs, 2H) 6.45 (bs, 2H)。

製造例６７
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.９３ｇ、５.５７ｍｍｏｌ、製造例６６参照）をオルトギ酸エチル（３８ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０.１２ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃にて一夜放置する。淡褐色固体０.１７ｇを濾取し、エチルエーテルで洗う；しかし、その¹ＨＮＭＲは最終構造と一致せず、それを拒否する。濾液を蒸発乾固し、フラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）で溶出し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出する。最終化合物０.４３ｇを得る。収率＝２２％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 8.25 (s, 1H) 13.05 (bs, 1H)。

製造例６８
７−クロロ−１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例６７の最終産物（０.４３ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍｌ）に懸濁し、５時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと冷却２Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.４３ｇを得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝９６％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.70 (s, 6H) 2.05 (t, 2H) 3.00 (t, 2H) 3.65 (m, 4H) 3.85 (m, 4H) 9.00 (s, 1H)。

製造例６９
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]−ピリジン−４−カルボニトリル
製造例５０から得られる産物（５.０ｇ、２１.１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１９ｍｌ）に懸濁し、ピロリジン（１０.０ｍｌ、１２０.６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下８５℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する。最終化合物２.７９ｇを得る。収率＝４８％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−２４
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s,6H) 1.60 (bs, 1H) 2.10 (m, 4H) 2.70 (s,2H) 2.90 (s, 2H) 3.7 (t, 4H)。

製造例７０
１−アミノ−７,７−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]−ピリジン−４−カルボニトリル（２.５５ｇ、９.３３ｍｍｏｌ、製造例６９参照）とエタノール（９５ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（２.５８ｇ、１８.６６ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.９６ｇ、１０.２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させる。最終化合物０.９６ｇを単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝３１％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−３３
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.00 (s, 4H) 3.70 (t, 4H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)。

製造例７１
２,２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−７,７−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（０.９６ｇ、２.９１ｍｍｏｌ、製造例７０参照）をオルトギ酸エチル（１９.７ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１８時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に戻し、＋５℃に一夜放置する。固体０.５８ｇを濾取する；その¹ＨＮＭＲは最終構造と一致する。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物をさらに７０ｍｇ単離する。通算収率＝６６％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−３５
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.2 (s, 6H) 1.9 (m, 4H) 3.05 (s, 2H) 3.15 (s,2H) 3.70 (m, 4H) 8.25 (s, 1H) 12.1 (bs, 1H)。

製造例７２
７−クロロ−２,２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例７１の最終産物（０.６５ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンと冷却８Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.５３ｇを褐色固体として得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝８８％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−３７
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (s, 6H) 2.00 (m, 4H) 3.05 (s, 2H) 3.25 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 8.95 (s, 1H)。

製造例７３
１−(エチルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル
製造例５０から得られる産物（３.０ｇ、１２.６９ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍｌ）に懸濁し、エチルメチルアミン（６.２１ｇ、７２.３３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を圧力容器中、窒素下８５℃に一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出する。最終化合物１.２８ｇを得る。収率＝３９％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−５０
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.10 (s,6H) 1.25 (t, 3H) 2.65 (s, 2H) 2.90 (bs, 1H) 3.10 (s,2H) 3.18 (s, 3H) 3.5 (q, 2H)。

製造例７４
１−アミノ−７,７−ジメチル−５−エチルメチルアミノ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１−(エチルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[２]ピリジン−４−カルボニトリル（１.２８ｇ、４.９ｍｍｏｌ、製造例７３参照）とエタノール（５０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.３５ｇ、９.８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.５０ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。固体が生成する；これを濾取し、Ｅｔ₂Ｏで洗う。最終化合物０.６０ｇを単離する。水相をエチルエーテルで抽出した後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物をさらに０.５ｇ単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝７１％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−５２
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.20 (m, 9H) 2.80 (s, 2H) 3.00 (s, 2H) 3.10 (s, 3H) 3.50 (q, 2H) 5.25 (s, 2H) 6.15 (s, 2H)。

製造例７５
２,２−ジメチル−４−エチルメチルアミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−７,７−ジメチル−５−エチルメチルアミノ−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.１０ｇ、３.４５ｍｍｏｌ、製造例７４参照）をオルトギ酸エチル（２３.３ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１８時間加熱還流する。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物をさらに０.６９ｇ単離する。通算収率＝６１％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−５５
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.2 (m, 9H) 2.90 (s, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.30 (s,2H) 3.60 (q, 2H) 8.25 (s, 1H)。

製造例７６
７−クロロ−２,２−ジメチル−４−エチルメチルアミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例７５の最終産物（０.６９ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１１ｍｌ）に懸濁し、４時間加熱還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンと冷却８Ｎ−ＮａＯＨ溶液に再溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物０.６４ｇを褐色固体として得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝８８％。
ＬＬ−Ｘ００１７５−５６
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.50 (s, 6H) 1.60 (t, 3H) 3.15 (s, 2H) 3.60 (m, 5H) 4.00 (q, 2H) 9.2 (s, 1H)。

製造例７７
１−(ベンジルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例５０から得られる産物（２.８０ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、ベンジルメチルアミン（８.６５ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を圧力容器中、窒素下９０℃に４８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずジクロロメタン、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）混合物で溶出する。最終化合物１.４５ｇを得る。収率＝３８％。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４０
LRMS: m/z 338 (M+1)⁺。

製造例７８
１−アミノ−５−ベンジルメチルアミノ−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１−(ベンジルメチルアミノ)−３−メルカプト−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（１.４５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、製造例７７参照）とエタノール（７０ｍｌ）との懸濁液に、炭酸カリウム（１.２５ｇ、９.０２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（０.４４ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を窒素下一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣に水を加える。水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物を１.７０ｇ単離する。その¹Ｈ−ＮＭＲは提示された構造と矛盾がない。収率＝１００％。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４１
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.55 (t, 2H) 2.75 (t, 2H) 2.80 (s, 3H) 3.00 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 5.35 (bs, 2H) 6.5 (bs, 2H) 7.40 (m, 5H)。

製造例７９
２,２−ジメチル−４−ベンジルメチルアミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１−アミノ−５−ベンジルメチルアミノ−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１.６９ｇ、４.３０ｍｍｏｌ、製造例７８参照）をオルトギ酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（８１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１８時間加熱還流する。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物を１.２６ｇ単離する。通算収率＝７３％。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４４
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.1 (s, 6H) 1.6 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.40 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 8.25 (s, 1H) 12.4 (bs, 1H)。

製造例８０
７−クロロ−４−ベンジルメチルアミノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン
製造例７９の最終産物（１.２６ｇ、３.１１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８ｍｌ）に懸濁し、１００℃に９０分間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと水に再溶解する。水相をクロロホルムで２回抽出し、有機相は水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を蒸発させる。最終化合物１.２７ｇを褐色固体として得る；その¹ＨＮＭＲは所望の最終産物と矛盾がない。収率＝９６％。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４６
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 1.10 (s, 6H) 1.60 (t, 2H) 2.80 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.40 (s, 2H) 4.70 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 9.05 (s, 1H)。

製造例８１
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
７−クロロ−４−ベンジルメチルアミノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン（０.２５ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、製造例８０参照）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（４６５μｌ、３.５５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずジクロロメタン／メタノール（９８：２）、次いでジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出精製する。最終産物２０３ｍｇを単離する。その¹ＨＮＭＲは所望の最終化合物と矛盾がない。収率＝６７％。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４８
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, J=14.0 Hz, 6 H) 4.5 (s, 2 H) 5.5 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (s, 1 H)。

製造例８２
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
製造例８１に記載の実験手法に従い、製造例８０の標題化合物と（ピリジン−３−イルメチル）アミンから得られる（５３％）。
ＪＴ−Ｘ００２４８−５０
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.5 (s, 3 H) 4.5 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

製造例８３
１−[３−(｛５−[ベンジル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
製造例８１に記載の実験手法に従い、製造例８０の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（７０％）。
ＪＴ−Ｘ００２４８−４９
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.4 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.１６ｇ、０.４０ｍｍｏｌ、製造例６参照）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（０.２７ｍｌ、２.０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。＋５℃で沈殿が生成するので、これをエタノールとエチルエーテルで洗う。乾燥後、その重量は０.１２ｇであり、その¹ＨＮＭＲは所望の最終化合物と矛盾がない。収率＝６２％。
m.p. 210.2-210.9℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.36 (s, 1 H) 2.45 (m, 2 H) 2.56 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.20 (m, 4 H) 3.43 (m, 1 H) 3.57 (m, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.78 (m, 4 H) 7.64 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H)。

実施例２
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（ピリジン−４−イルメチル）アミンから得られる（４５％）。
m.p. 239.9-240.8℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.54 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.76 (m, 2 H) 3.22 (s, 4 H) 3.38 (m, 2H) 3.78 (s, 4 H) 4.76 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 8.37 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 8.56 (s, 1 H)。

実施例３
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（ピリジン−３−イルメチル）アミンから得られる（８４％）。
m.p. 248.8-249.3℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 4 H) 4.77 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.36 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.61 (m, 2 H)。

実施例４
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（ピリジン−２−イルメチル）アミンから得られる（８２％）。
m.p. 217.9-218.2℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.78 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.47 (s, 2 H) 3.90 (m, 4 H) 4.97 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 6.26 (d, J=4.67 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=6.32, 3.85 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.63 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)。

実施例５
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（２−メトキシベンジル）アミンから得られる（９０％）。
m.p. 212.4-213.1℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 4 H) 2.77 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.29 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.88 (m, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.88 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.31 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 8.75 (s, 1 H)。

実施例６
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（２,３−ジメトキシベンジル）アミンから得られる（９２％）。
m.p. 219.0-220.1℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.07 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.35 (m, 6 H) 3.79 (s, 3H) 3.81 (s, 3 H) 4.76 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 8.16 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H)。

実施例７
４−{[（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（４−メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドから得られる（５１％）。
m.p. 258.2-259.5℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.07 (s, 6 H) 1.56 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.21 (s, 4 H) 3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 4 H) 4.80 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.31 (s, 2 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.52 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H)。

実施例８
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（２−ピリジン−２−イルエチル）アミンから得られる（８３％）。
m.p. 237.9-239.2℃
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.14 (m, 6 H) 1.60 (m, 4 H) 2.77 (s, 2 H) 3.19 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.90 (m, 4 H) 4.06 (m, 2 H) 6.33 (m, 1 H) 7.19 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 7.63 (m, 1 H) 8.62 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)。

実施例９
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（１−ナフチルメチル）アミンから得られる（４０％）。
m.p. 266.1-267.3℃
¹H NMR (300 MHz, クロロフォルム-D)δppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.77 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.28 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 3.88 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 5.33 (d, J=5.22 Hz, 2 H) 7.52 (m, 4 H) 7.90 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=6.32, 3.30 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)。

実施例１０
Ｎ−(２−フリルメチル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と（２−フリルメチル）アミンから得られる（６２％）。
m.p. 209.6-211.0℃
¹H NMR (300 MHz, クロロフォルム-D)δppm 1.14 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.48 (m, 2 H) 3.90 (m, 4 H) 4.89 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 4.97 (m, 1 H) 6.37 (m, 2 H) 7.42 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)。

実施例１１
Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンから得られる（３３％）。
m.p. 222.7-224.1℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 5 H) 3.4 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 6.9 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.8 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例１２
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)−ピロリジン−２−オンから得られる（８１％）。
m.p. 209.6-210.2℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 3.9 (m, 4 H) 6.3 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１３
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０７ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、製造例１０参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１１ｍｌ、０.８６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。＋５℃で沈殿が生成するので、これを濾取し、エタノールとエチルエーテルで洗う。乾燥後、その重量は０.０５ｇであり、その¹ＨＮＭＲは所望の最終化合物と矛盾がない。収率＝５５％。
m.p. 188.2-189.3℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.56 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=6.50 Hz, 4 H) 2.85 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.54 (m, 4 H) 3.74 (m, 8 H) 5.56 (m, 1 H) 8.73 (m, 1 H)。

実施例１４
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と(ピリジン−４−イルメチル)アミンから得られる（４６％）。
m.p. 236.8-237.4℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 8.6 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１５
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と(ピリジン−３−イルメチル)アミンから得られる（４３％）。
m.p. 257.1-258.0℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.13 (s, 6 H) 1.60 (m, 2 H) 2.73 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 2.84 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.54 (m, 4 H) 4.93 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.02 (s, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.76 (m, 1 H) 8.56 (dd, J=4.67, 1.65 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。

実施例１６
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と１−(３-アミノプロピル)ピリジン−２−オンから得られる（８４％）。
m.p. 224.7-225.8℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 5.0 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 6.3 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例１７
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と(２,３−ジメトキシベンジル)アミンから得られる（７０％）。
m.p. 112.5-113.9℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.12 (s, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.73 (m, 2 H) 2.84 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.53 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.90 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.17 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=7.42, 2.47 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 8.75 (s, 1 H)。

実施例１８
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリドン−２−オンから得られる（８４％）。
m.p. 219.2-220.7℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.2 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (dd, J=4.9, 2.5 Hz, 4 H) 3.4 (m, 6 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 8.7 (d, J=2.7 Hz, 1 H)。

実施例１９
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例１３に記載の実験手法に従い、製造例１０の標題化合物と４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（４１％）。
m.p. 182.9-183.8℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (d, J=21.1 Hz, 6 H) 1.2 (t, 3 H) 1.6 (m, 4 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (q, J=6.1 Hz, 4 H) 2.8 (m, 4 H) 3.5 (m, 2 H) 3.5 (d, J=14.9 Hz, 6 H) 3.7 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.5 (m, J=4.7 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例２０
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０８ｇ、０.２０ｍｍｏｌ、製造例１４参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１３ｍｌ、１.００ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出精製する。所望の最終産物０.０５ｇを単離する。収率＝５０％。
m.p. 150-150.8℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 2.5 (m, 3 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.3 (m, 4 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 7 H) 5.5 (m, J=4.0, 4.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例２１
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２０に記載の実験手法に従い、製造例１４の標題化合物と(ピリジン−３−イルメチル)アミンから得られる（４６％）。
m.p. 210.0-211.6℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.13 (s, 6H) 1.59 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2H) 2.67 (d, J=4.27 Hz, 4 H) 2.76 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.38 (m, 4 H) 3.45 (s, 3 H) 4.92 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)。

実施例２２
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２０に記載の実験手法に従い、製造例１４の標題化合物と(ピリジン−２−イルメチル)アミンから得られる（８０％）。
m.p. 200.2-201.8℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.16 (m, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.75 (m, 6 H) 3.48 (m, 6 H) 4.97 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.78 (m, 1 H)。

実施例２３
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−ピロリジニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０８ｇ、０.２１ｍｍｏｌ、製造例１８参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１４ｍｌ、１.０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、最初にジクロロメタンにより、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０５ｇを単離する。収率＝５０％。
m.p. 173.3-174.0℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.44 (m, 4 H) 2.56 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.60 (m, 10 H) 7.41 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)。

実施例２４
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と(ピリジン−４−イルメチル)アミンから得られる（２８％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.51 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.78 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.62 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 4.74 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 8.16 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 8.49 (m, J=5.80 Hz, 3 H)。

製造例２５
（２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と(ピリジン−３−イルメチル)アミンから得られる（４２％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 1.89 (m, 4 H) 2.77 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.60 (m, 4 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=7.78, 4.73 Hz, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.13 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H)。

実施例２６
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と(ピリジン−２−イルメチル)アミンから得られる（５８％）。
m.p. 211.7-212.6℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.09 (m, 6 H) 1.51 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.78 (m, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 4 H) 4.81 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 7.28 (m, 2 H) 7.73 (m, 1 H) 8.14 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.50 (m, 2 H)。

製造例２７
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と２−メトキシベンジルアミンから得られる（６６％）。
m.p. 186.4 - 188.9℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.50 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 1.89 (m, 4 H) 2.77 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.61 (t, J=6.10 Hz, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 4.69 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 6.86 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.92 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。

製造例２８
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる（３３％）。
m.p. 193.5-195.0℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.06 (s, 6 H) 1.51 (d, J=1.22 Hz, 2 H) 1.90 (m, 4 H) 2.77 (m, 2 H) 3.32 (m, 2 H) 3.61 (s, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 6.82 (m, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)。

実施例２９
Ｎ−(２−フリルメチル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と(２−フリルメチル)アミンから得られる（２７％）。
m.p. 201.0-201.6℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 7 H) 2.0 (m, 4 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 8.9 (s, 1 H)。

実施例３０
Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンから得られる（９３％）。
m.p. 192.0-192.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.8 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例３１
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（４９％）。
m.p. 199.6-200.5℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 3 H) 1.9 (dd, J=12.2, 6.0 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.0 (m, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.4 (m, 5 H) 3.6 (m, 6 H) 6.0 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例３２
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と４−(２−アミノエチル)−ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（８９％）。
m.p. 76.2-77.8℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.3 (m, 3 H) 1.6 (m, 3 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 5 H) 4.1 (m, 2 H) 5.4 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例３３
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−ピペリジン−１−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル（０.０７ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、実施例３２参照）をイソプロパノール（３ｍｌ）に溶かす。水酸化カリウム（８５％、０.０９ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分画する。常法どおり後処理した後、有機残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出精製する。所望の最終産物０.０２ｇを得る。収率＝３６％。
LRMS: m/z 466 (M+1)⁺。

実施例３４
２,２−ジメチル−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル（０.０８ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、実施例３２参照）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、これを水素化アルミニウムリチウム（０.０１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に室温で滴下する。３時間還流した後、水（５０μｌ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（２００μｌ）および水（５０μｌ）を順次加える。無機塩をセライト（登録商標）で濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分画する。常法どおり後処理した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出精製する。所望の最終産物０.０２ｇを得る。収率＝３４％。
LRMS: m/z 480 (M+1)⁺。

実施例３５
Ｎ２−(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−Ｎ１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と製造例２５の標題化合物から得られる（２９％）。
m.p. 209.7-211.3℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.5 (m, 4 H) 1.8 (m, 5 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 3.3 (s, 4 H) 3.4 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 3.8 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 4.1 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例３６
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(キノリン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物とキノリン−３−イルメチルアミンから得られる（５４％）。
m.p.226.1-226.9℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.8 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.3 (d, J=4.1 Hz, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 4.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.6 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.2 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.0 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。

実施例３７
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(イソキノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物とイソキノリン−４−イルメチルアミンから得られる（６２％）。
m.p.275.9-276.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 2 H) 1.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.9 (s, 4 H) 2.8 (m, 2 H) 3.6 (s, 4 H) 5.2 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。

実施例３８
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
８−クロロ−５−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０７ｇ、０.２０ｍｍｏｌ、製造例２２参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１３ｍｌ、１.０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、最初にＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）により、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０７ｇを単離する。収率＝７６％。
m.p. 173.4-175.0℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.14 (s, 6 H) 1.58 (m, 4 H) 2.55 (m, 4 H) 2.74 (m, 4 H) 2.99 (s, 6 H) 3.45 (m, 2 H) 3.73 (m, 4 H) 5.51 (m, 1 H) 8.71 (s, 1 H)。

実施例３９
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と（２−モルホリン−４−イルエチル）アミンから得られる（７３％）。
m.p. 208.4-209.1℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.14 (s, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 2.77 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 4.92 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.01 (m, J=5.77 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.55 (dd, J=4.81, 1.51 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H)。

実施例４０
Ｎ⁸−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と（２,３−ジメトキシベンジル）アミンから得られる（９８％）。
m.p. 91.9-93.0℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.13 (s, 6 H) 1.58 (m, 2 H) 2.76 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=4.67 Hz, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.88 (m, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.90 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.13 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 7.03 (m, 2 H) 8.74 (s, 1 H)。

実施例４１
Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と（２,３−ジメトキシベンジル）アミンから得られる（４９％）。
m.p. 212.6-213.9℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.2 (s, 6 H) 1.6 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (m, 9 H) 3.7 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 4.0 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (m, J=2.0 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例４２
１−(３−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（９２％）。
m.p. 214.3-215.0℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (m, 6 H) 3.4 (q, J=7.3 Hz, 6 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例４３
４−(２−{[５−(ジメチルアミノ)−２,２-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と４−(２−アミノエチル)−ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（８９％）。
m.p. 138.1-140.0℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 6 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.0 (m, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例４４
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
４−(２−{[５−(ジメチルアミノ)−２,２-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル（０.１３ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、実施例４３参照）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶かす。水酸化カリウム（８５％、０.１７ｇ、２.６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分画する。常法どおり後処理した後、有機残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー・カラムに通し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出精製する。所望の最終産物０.０３ｇを得る。収率＝２６％。
m.p. 193.0-194.2℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, J=20.0 Hz, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 3 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.0 (s, 6 H) 3.02 (m, 4H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, J=5.6, 5.6, 5.6 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例４５
３−{[５−(ジメチルアミノ)−２,２-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}プロパンニトリル
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物と３−アミノプロピオニトリルから得られる（９％）。
LRMS: m/z 381 (M+1)⁺。

実施例４６
８−エトキシ−Ｎ,Ｎ,２,２-テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５−アミン
実施例３８に記載の実験手法に従い、製造例２２の標題化合物とエタノールから得られる（３９％）。
m.p. 219.6-220.7℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (m, 5 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 4.6 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 8.8 (m, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例４７
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
８−クロロ−５−エチルメチルアミノ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５'：４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０６ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、製造例２９参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１３ｍｌ、１.０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、最初にＣＨ₂Ｃｌ₂により、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０４ｇを単離する。収率＝５１％。
m.p. 143.6-144.4℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (d, J=21.6 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (m, 5 H) 2.5 (s, 2 H) 2.7 (m, 3 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 5 H) 5.5 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例４８
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物とピリジン−４−イルメチルアミンから得られる（４７％）。
m.p. 206.7-207.2℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 8.6 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例４９
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（７１％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 2.7 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.0 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。

実施例５０
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物とピリジン−２−イルメチルアミンから得られる（６７％）。
m.p. 151.6-152.1℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 1.6 (t, 3 H) 2.7 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 5.0 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.6 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例５１
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−(２−フリルメチル)−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物とフラン−２−イルメチルアミンから得られる（６６％）。
m.p. 116.4-117.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例５２
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物と２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンから得られる（３２％）。
m.p. 202.4-203.8℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (m, J=7.0, 7.0 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)。

実施例５３
１−[３−(｛５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（９６％）。
m.p. 166.5-167.2℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 1.6 (m, 5 H) 1.9 (m, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例５４
Ｎ²−{５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル}−Ｎ¹−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
実施例４７に記載の実験手法に従い、製造例２９の標題化合物と２−アミノ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アセトアミド（製造例２５参照）から得られる（２１％）。
m.p. 103.1-104.8℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 1.5 (m, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.7 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.1 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.9 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.0 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例５５
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、製造例３６参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１０ｍｌ、０.７９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０６ｇを単離する。収率＝９５％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 2.6 (s, 3 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 5.6 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例５６
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例５５に記載の実験手法に従い、製造例３６の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（６６％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.9 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.0, 5.3 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例５７
１−{３−[(２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例５５に記載の実験手法に従い、製造例３６の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（７２％）。
m.p. 204.8-206.3℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 3 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.8 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.4 (m, 5 H) 3.7 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.7 (m, 1 H)。

実施例５８
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、製造例４０参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.０９ｍｌ、０.６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０４ｇを単離する。収率＝６８％。
m.p. 189.9-190.5℃
¹H NMR (400 MHz, クロロフォルム-D) d ppm 1.0 (d, 6 H) 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.3 (m, 1 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (dd, J=12.1, 4.7 Hz, 4 H) 5.6 (m, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例５９
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例５８に記載の実験手法に従い、製造例４０の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（８９％）。
m.p. 229.9-230.4℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.0 (d, 6 H) 1.1 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.3 (m, 1 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６０
１−{３−[(５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例５８に記載の実験手法に従い、製造例４０の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（８２％）。
m.p. 175.5-176.1℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.0 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.1 (m, J=7.8 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 3 H) 2.3 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.2 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例６１
４−{２−[(５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例５８に記載の実験手法に従い、製造例４０の標題化合物と４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（３９％）。
m.p. 185.3-186.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.0 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.2 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 2.4 (t, 4 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.3 (d, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.7 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 13.1 (m, 1 H)。

実施例６２
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−５−(２−フリル)−２,２-ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、製造例４４参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.０９ｍｌ、０.６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０５ｇを単離する。収率＝７５％。
m.p. 123.0-125.1℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (m, J=6.1, 6.1 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 5.6 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６３
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６２に記載の実験手法に従い、製造例４４の標題化合物とピリジン−４−イルメチルアミンから得られる（３８％）。
LRMS: m/z 442 (M+1)⁺。

実施例６４
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６２に記載の実験手法に従い、製造例４４の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（４２％）。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６５
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６２に記載の実験手法に従い、製造例４４の標題化合物とピリジン−２−イルメチルアミンから得られる（３３％）。
m.p. 232.6-233.4℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.2 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 5.0 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.3 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.6 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６６
１−(３−{[５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例６２に記載の実験手法に従い、製造例４４の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２-オンから得られる（７２％）。
m.p. 213.7-214.2℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (d, J=16.0 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.2 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例６７
４−(２−{[５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例６２に記載の実験手法に従い、製造例４４の標題化合物と４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（４２％）。
m.p. 99.1-100.8℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (m, 3 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 8 H) 3.7 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.6 (m, 1 H) 6.6 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６８
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、製造例４８参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.０９ｍｌ、０.６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０５ｇを単離する。収率＝７９％。
m.p. 181.7-183.1℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 2.6 (m, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 5.6 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例６９
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物とピリジン−２−イルメチルアミンから得られる（５１％）。
m.p. 234.8-235.6℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例７０
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（８３％）。
m.p. 247.1-248.3℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (d, J=20.3 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 4.9 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.6 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例７１
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物とピリジン−４−イルメチルアミンから得られる（５９％）。
m.p. 264.6-266.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.0 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.7 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.8 (s, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.5 (dd, J=5.9, 4.3 Hz, 2 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例７２
５−(３−フリル)−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物と２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンから得られる（７８％）。
m.p. 265.3-266.6℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.0 (m, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)。

実施例７３
１−(３−{[５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２-オンから得られる（９４％）。
m.p. 193.5-194.8℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.4 (m, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.5 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例７４
４−(２−{[５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル]アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
実施例６８に記載の実験手法に従い、製造例４８の標題化合物と４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（６９％）。
m.p. 85.1-86.4℃
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.1 (m, 6 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.5 (m, 6 H) 3.8 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.6 (t, J=4.1 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。

実施例７５
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８−アミン
８−クロロ−２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン（０.０７ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、製造例２３参照）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１１ｍｌ、０.８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０５ｇを単離する。収率＝５３％。
m.p. 103.2-105.1℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.13 (s, 6 H) 2.31 (m, 2 H) 2.50 (m, 4 H) 2.57 (m, 1 H) 3.20 (s, 4 H) 3.33 (d, J=7.02 Hz, 5 H) 3.57 (m, 4 H) 3.63 (s, 4 H) 3.77 (d, J=5.19 Hz, 4 H) 8.59 (s, 1 H)。

実施例７６
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８−アミン
実施例７５に記載の実験手法に従い、(２−モルホリノ−４−イルエチル)アミンの代わりに、(ピリジン−３−イルメチル)アミンを使用して得られる（５０％）。
m.p. 224.6-225.0℃
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.10 (m, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 3.21 (m, 4 H) 3.41 (s, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.77 (m, 4 H) 4.77 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 7.35 (dd, J=7.78, 4.43 Hz, 1 H) 7.77 (m, 1 H) 8.36 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.60 (m, 2 H)。

実施例７７
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８−アミン
実施例７５に記載の実験手法に従い、(２−モルホリノ−４−イルエチル)アミンの代わりに、(２−メトキシベンジル)アミンを使用して得られる（６７％）。
m.p. 73.8-75.9℃
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.28 (d, J=13.12 Hz, 6 H) 2.48 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.26 (m, 4 H) 3.64 (s, 2 H) 3.85 (m, 7 H) 3.90 (m, 3 H) 4.86 (dd, J=11.14, 6.26 Hz, 2 H) 5.33 (m, J=5.49 Hz, 1 H) 6.92 (m, 2 H) 7.30 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H)。

実施例７８
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
７−クロロ−Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０.１ｇ、０.３０ｍｍｏｌ、製造例５４参照）をエタノール（７ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.２０ｍｌ、１.５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出精製する。所望の最終化合物０.１０ｇを単離する。収率＝７７％。
m.p. 174.9-176.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (s, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (m, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.19 (s, 2H) 3.3 (s, 6 H) 3.6 (m, 6 H) 7.5 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例７９
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５４の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（８３％）。
m.p. 248.6-249.4℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (s, 6 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 6 H) 3.2 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.2 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例８０
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５４の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（９３％）。
m.p. 184.4-185.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.2 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.5 (t, 2 H) 7.5 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例８１
Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５４の標題化合物とフリル−２−イルメチルアミンから得られる（６４％）。
m.p. 216.6-217.3℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J=20.0 Hz, 6 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (m, J=20.0 Hz, 6 H) 3.2 (m, J=10.6 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例８２
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例５８の標題化合物と(ピリジン−３−イルメチル)アミンから得られる（４６％）。
m.p. 212.7-214.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.3 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H)。

実施例８３
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
７−クロロ−Ｎ,Ｎ,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０.２ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、製造例６４）をエタノール（１４ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.３９ｍｌ、３.００ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.０６ｇを単離する。収率＝８８％。
m.p. 197.3-198.5℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (m, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.6 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (m, J=18.0 Hz, 2 H) 3.6 (m, 6 H) 7.4 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例８４
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物と(ピリジン−３−イルメチル)アミンから得られる（８８％）。
m.p. 237.1-237.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.6 (d, J=20.0 Hz, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.3 (s, 6 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.1 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.4 (m, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例８５
４−(２−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}エチル)ピペラジンカルボン酸エチル
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物と４−(２−アミノエチル)−ピペラジン−１−カルボン酸エチルから得られる（３７％）。
m.p. 214.7-215.6℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.2 (m, 6 H) 2.0 (m, 2 H) 2.4 (m, 6 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (m, 6 H) 3.6 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 4.0 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.4 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 13.1 (s, 1 H)。

実施例８６
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（４２％）。
m.p. 194.1-195.7℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.2 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.4 (m, 3 H) 3.5 (m, 2 H) 7.5 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 13.1 (s, 1 H)。

実施例８７
Ｎ⁷−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物と２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルアミンから得られる（８８％）。
m.p. 260.8-261.5℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 1.9 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, J=5.1 Hz, 2 H) 3.3 (s, 6 H) 3.7 (m, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 11.8 (s, 1 H)。

実施例８８
Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物とフリル−２−イルメチルアミンから得られる（６７％）。
m.p. 89.3-91.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.6 (m, 6 H) 2.0 (m, 2 H) 3.1 (m, 6 H) 3.3 (d, J=17.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.4 (m, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.0 (m, J=5.8, 5.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例８９
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例８３に記載の実験手法に従い、製造例６４の標題化合物と２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる（４２％）。
m.p. 91.9-93.6℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.1 (s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.8 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.9 (m, J=5.9 Hz, 4 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例９０
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
７−クロロ−１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０.１１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ、製造例６８参照）をエタノール（７ｍｌ）に懸濁し、(２−モルホリン−４−イルエチル)アミン（０.１９ｍｌ、１.４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜還流し、次いで室温に戻す。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）により、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出精製する。所望の最終化合物０.１１ｇを固体として単離する。収率＝８１％。
m.p. 100.0-100.9℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.4 (d, J=4.1 Hz, 2 H) 2.6 (t, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 7.5 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例９１
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例９０に記載の実験手法に従い、製造例６８の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（１００％）。
m.p. 185.5-186.8℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.8 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例９２
１−(３−{［４−(モルホリン−４−イル)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例９０に記載の実験手法に従い、製造例６８の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（６４％）。
m.p. 141.8-143.0℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.2 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.3 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.5 (m, 2 H) 3.7 (t, 4 H) 7.6 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例９３
２,２−ジメチル−７−(２−モルホリン−４−イルエチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７２の標題化合物と（２−モルホリン−４−イルエチル)アミンから得られる（７１％）。
ＬＡＳ１００５０６
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 10 H) 5.5 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例９４
２,２−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７２の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（２５％）。
ＬＡＳ１００５１３
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 6 H) 2.0 (t, J=6.5 Hz, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.7 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例９５
２−[（２,２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７２の標題化合物と２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる（１２％）。
ＬＡＳ１００５２９
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 3.7 (m, 7H) 4.0 (m, 2 H) 4.0 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例９６
２−[(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例２３に記載の実験手法に従い、製造例１８の標題化合物と２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる（３９％）。
ＬＡＳ１００５４５
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, J=6.9 Hz, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.6 (m, 4 H) 2.8 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例９７
Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７２の標題化合物とジメチルアミン（ジメチルホルムアミドに溶解）から得られる（１５％）。
ＬＡＳ１００５４７
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 6 H) 2.0 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 3.0 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.4 (s, 6 H) 3.7 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 8.6 (s, 1 H)。

製造例９８
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７２の標題化合物と(２−モルホリン−４−イルエチル)−ピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（１０％）。
ＬＡＳ１００５５０
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.3 (m, 6 H) 2.0 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 2.5 (d, J=3.8 Hz, 4 H) 2.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.7 (m, 8 H) 3.9 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.6 (m, 3 H)。

実施例９９
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物と(２−モルホリン−４−イルエチル)アミンから得られる（４３％）。
ＬＡＳ１００５８２
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 9 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.7 (m, 6 H) 5.5 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１００
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物とピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（２１％）。
ＬＡＳ１００５８６
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 9 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.1 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０１
１−[３−(｛４−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（７１％）。
ＬＡＳ１００５８９
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 9 H) 1.9 (dd, J=11.5, 5.5 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 6.2 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０２
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物と２,３-ジメトキシベンジルアミンから得られる（５１％）。
ＬＡＳ１００５９６
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 9 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.1 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.9 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０３
２−[｛４−[エチル（メチル）アミノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物と２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる（２６％）。
ＬＡＳ１００５９９
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.2 (s, 9 H) 2.5 (s, 4 H) 2.6 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.6 (m, 5 H) 3.7 (m, 4 H) 3.8 (m, 2 H) 3.9 (m, 2 H) 8.5 (s, 1 H)。

実施例１０４
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例７６の標題化合物と(２−モルホリン−４−イルエチル)ピリジン−３−イルメチルアミンから得られる（８％）。
ＬＡＳ１００６００
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δppm 1.1 (m, 9 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (m, 2 H) 2.6 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.1 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.9 (m, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.5 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.5 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。

実施例１０５
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５８の標題化合物と(２−モルホリン−４−イルエチル)アミンから得られる（３９％）。
ＬＡＳ１００６２９
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (m, 6 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 6 H) 3.9 (m, 4 H) 5.6 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０６
２−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５８の標題化合物と２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる（５１％）。
ＬＡＳ１００６３７
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 6 H) 2.6 (s, 5 H) 2.8 (s, 2 H) 2.9 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例１０７
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５８の標題化合物と２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる（７３％）。
ＬＡＳ１００６４４
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.5 (m, 3 H) 3.9 (m, 5 H) 3.9 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.2 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.9 (dd, J=7.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０８
１−{３−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例７８に記載の実験手法に従い、製造例５８の標題化合物と１−(３−アミノプロピル)ピロリジン−２−オンから得られる（７３％）。
ＬＡＳ１００６４９
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.2 (s, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.4 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.5 (m, 4 H) 3.6 (m, 2 H) 3.9 (m, 4 H) 6.4 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１０９
２−[（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる（５７％）。
ＬＡＳ１００６９０
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (s, 3 H) 3.7 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 8.6 (s, 1 H)。

実施例１１０
２−[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]エタノール
実施例１に記載の実験手法に従い、製造例６の標題化合物と[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]エタノールから得られる（４６％）。
ＬＡＳ１００７１８
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.9 (m, 3 H) 3.9 (m, 3 H) 4.4 (s, 1 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１１１
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−ベンジル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン（１７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、製造例８１参照）をトルエンに溶かし、塩化アルミニウムを少しずつ添加する。この反応混合物を２時間還流する。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下に蒸発させる。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、先ずジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノール（９９：１）で、最後にジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶出精製する。最終化合物７３ｍｇを単離する。その¹ＨＮＭＲは所望の最終化合物として矛盾がない。収率＝５１％。
ＬＡＳ１００８５１
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=3.3 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.7 (m, J=16.5 Hz, 6 H) 4.7 (s, 1 H) 5.5 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１１２
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例１１１に記載の実験手法に従い、製造例８２の標題化合物から得られる（７４％）
ＬＡＳ１００８５２
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 4.7 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 5.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

実施例１１３
１−(３−{［２,２−ジメチル−５−(メチルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン。
実施例１１１に記載の実験手法に従い、製造例８３の標題化合物から得られる（６１％）
ＬＡＳ１００８８３
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-D)δppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.4 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.6 (m, J=4.4 Hz, 1 H) 6.0 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H)。

以下の実施例は本発明による医薬組成物を説明する。

組成物実施例
組成物例１
錠剤の調製

混合機を用い、本発明化合物１５ｇと、乳糖３４０.８ｇおよび結晶セルロース８５.２ｇとを混合する。混合物はローラー圧縮機による圧縮成形に付し、フレーク様圧縮物質を得る。フレーク様圧縮物質をハンマーミルにより粉末化し、粉末化物質を２０メッシュのスクリーンに通す。軽質無水ケイ酸４.５ｇ部とステアリン酸マグネシウム４.５ｇを篩い分けした物質に加え、混合する。混合産物を７.５ｍｍ径のダイス／杵システムを備えた錠剤形成機に付し、それぞれの重量が１５０ｍｇの錠剤３,０００錠を得る。

組成物例２
被覆錠剤の調製

流動床顆粒化機を用い、本発明化合物１５ｇと、乳糖２８５.６ｇおよびコーンスターチ１２２.４ｇとを混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇに溶かして結合剤溶液を調製する。流動床顆粒化機を用い、結合剤溶液を上記混合物にスプレーし、顆粒とする。ステアリン酸マグネシウム４.５ｇ部を得られた顆粒に加え、混合する。得られた混合物を６.５ｍｍ径のダイス／杵両凹面システムを備えた錠剤形成機に付し、それぞれの重量が１５０ｍｇの錠剤３,０００錠を得る。

別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇ、および精製タルク２.１ｇを水７２.６ｇに懸濁することによりコーティング溶液を調製する。ハイ・コーティッドを用いて、上で調製した３,０００錠の錠剤を該コーティング溶液で被覆し、フィルムコーティング錠（各錠１５４.５ｍｇ重量）を得る。

組成物例３
カプセル剤の調製

活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１ｋｇ、コロイド二酸化ケイ素１０ｇ、コーンスターチ１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩いに通し、次いで５,０００個のゼラチンカプセルに充填する。

組成物例４
クリーム剤の調製

常套法に従い、上記成分の水中油型エマルジョンクリームを調製する。

Claims

ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善し得る病的症状または疾患の処置または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）：

〔式中、
Ｇ¹は−ＣＲ⁶Ｒ⁷−または−ＮＲ⁶から選択される基を表し、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
ｍおよびｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹およびＲ²は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、へテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換され；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素原子、アルキル基および式（II）：

（式中、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基からなる群より選択される。〕
で示されるピリドチエノピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドの使用。
該医薬が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である障害の処置または予防に使用する医薬である請求項１記載の使用。
Ｇ¹が基−ＣＲ⁶Ｒ⁷であり、ここでＲ⁶およびＲ⁷が上記定義のものである請求項１から２のいずれかに記載の使用。
Ｇ¹が基−ＣＨ₂−である請求項３記載の使用。
Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基である請求項１から４のいずれかに記載の使用。
ｍおよびｎがともに１の値を有する請求項１から５のいずれかに記載の使用。
Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択され、それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ−ＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている（ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択され、それらのすべてが未置換である請求項７記載の使用。
Ｒ⁴が水素原子である請求項１から８のいずれかに記載の使用。
Ｒ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基である請求項１から９のいずれかに記載の使用。
基Ｇ²がハロゲン原子およびアルコキシおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）からなる群より選択される１個以上の置換基により任意に置換されている請求項１０記載の使用。
Ｇ¹が−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基であり、ｍおよびｎがともに１の値を有し、Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択されものであって、それらのすべてが未置換であり、Ｒ⁴が水素原子であり、そしてＲ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子および低級アルコキシ、オキソおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は上記定義のとおりである）からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）
で示される基である請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
式（Ｉ）：

〔式中、
Ｇ¹は−ＣＲ⁶Ｒ⁷−または−ＮＲ⁶から選択される基を表し、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
ｍおよびｎは０または１から選択される整数であり；
Ｒ¹はＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ²は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ³は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、へテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し；それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されており；ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択され；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素原子、アルキル基および式（II）：

（式中、ｐおよびｑは１、２および３から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ¹⁴−、−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＳ−および−ＳＣＯ−から選択される基であり；またＧ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、アルキル基および基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁰ないしＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基からなる群より選択される。〕
で示されるピリドチエノピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩およびＮ−オキシド。
Ｇ¹が基−ＣＲ⁶Ｒ⁷−である請求項１３記載の化合物。
Ｇ¹が基−ＣＨ₂−である請求項１４記載の化合物。
Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基である請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
ｍおよびｎがともに１の値である請求項１３ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべては、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ⁸ＯＣＯ−、アルコキシ、Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＲ⁸および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている（ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）、請求項１３ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択され、それらのすべてが未置換である請求項１３ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴が水素原子である請求項１３ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、Ｒ¹⁶ＯＣＯ−、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−ＳＲ¹⁶および−ＳＯ₂ＮＨ₂基からなる群より選択される１個以上の基で任意に置換されており；ここで、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）
で示される基である請求項１３ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
基Ｇ²がハロゲン原子およびアルコキシおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は水素原子およびＣ_1-4アルキル基から選択される）からなる群より選択される１個以上の置換基により任意に置換される請求項２１記載の化合物。
Ｇ¹が−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹およびＲ²がともにメチル基であり、ｍおよびｎがともに１の値を有し、Ｒ³がモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択されものであって、それらのすべてが未置換であり、Ｒ⁴が水素原子であり、そしてＲ⁵が式（III）：

（式中、ｑは１または２から選択される整数であり；Ａは直接の結合であるか、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｇ²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基であり；ここで、基Ｇ²は、ハロゲン原子および低級アルコキシ、オキソおよびＲ¹⁶ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ¹⁶は水素原子またはＣ_1-4アルキル基から選択される）からなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）
で示される基である請求項１３ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
以下の化合物の１つである請求項１３ないし２３のいずれか１項に記載の化合物：
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
４−{[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−フリルメチル)−２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル｝ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−チオモルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
（２,２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２，２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−(２−フリルメチル)−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
４−{２−[（２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−ピペラジン−１−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ２−(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−Ｎ１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(キノリン−３−イルメチル)−１,２,３,４−ヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−(イソキノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁸−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル]−Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
Ｎ⁵,Ｎ⁵,２,２−テトラメチル−Ｎ⁸−(２−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
３−{［５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロパンニトリル
８−エトキシ−Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５−アミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−(２−フリルメチル)−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵−エチル−Ｎ⁸−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁵,２,２−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−[３−(｛５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
Ｎ²−{５−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル}−Ｎ１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)グリシンアミド
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
２,２,５−トリメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（２,２,５−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−{３−[（５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
４−{２−[（５−イソブチル−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）アミノ]エチル}ピペラジン−１−カルボン酸エチル
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−(３−{［５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(２−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−２，２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
５−(３−フリル)−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−アミン
１−(３−{［５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
４−(２−{［５−(３−フリル)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}エチル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−アミン
２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２,７−ナフチリジン−８−アミン
Ｎ−(２−メトキシベンジル)−２,２,３−トリメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−アミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,２,２−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
４−(２−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}エチル)ピペラジンカルボン酸エチル
１−(３−{［４−(ジメチルアミノ)−１,１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
Ｎ⁷−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁷−(２−フリルメチル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴,Ｎ⁴,１,１−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１,１−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１−(３−{［４−(モルホリン−４−イル)−１,１−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−７−(２−モルホリン−４−イルエチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２,２−ジメチル−７−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−[（２,２−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
２−[(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル)−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
Ｎ,Ｎ,２,２−テトラメチル−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−ピロリジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
１−[３−(｛４−[エチル（メチル）アミノ]−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
Ｎ⁷−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２−[｛４−[エチル（メチル）アミノ＋−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エタノール
Ｎ⁴−エチル−Ｎ⁴,２,２−トリメチル−Ｎ⁷−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ⁷−(ピリジン−３−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−４,７−ジアミン
２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−アミン
１−{３−[（２,２−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４',５'］ピリド［３',２':４,５］チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
２−[（２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
２−[（２，２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル）(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]エタノール
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ⁵,２,２−トリメチル−Ｎ⁸−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{［２,２−ジメチル−５−(メチルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド［４',５':４,５］チエノ［２,３−ｃ］イソキノリン−８−イル］アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
および医薬的に許容されるそれらの塩。
請求項１３ないし２４のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容される賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ４の阻害により改善される可能性のある病理学的症状または疾患に罹患する対象の処置方法であって、請求項１３ないし２４のいずれかに記載の化合物の有効量を当該対象に投与することを特徴とする方法。
該病理学的症状または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である請求項２６記載の方法。
同時に、個別にまたは連続的にヒトまたは動物の身体の処置に使用するための（i）請求項１３ないし２４のいずれか１項に記載の化合物；および（ii）（ａ）ステロイド類、（ｂ）免疫抑制剤、（ｃ）Ｔ細胞受容体遮断薬、および（ｄ）抗炎症薬から選択される別の化合物；を含有してなる組み合わせ製品。