KR20070073864A - 증식성 질환의 치료를 위한 ｓｒｃ 키나제 억제제 및ｂｃｒ-ａｂｌ 억제제의 조합물 - Google Patents

증식성 질환의 치료를 위한 ｓｒｃ 키나제 억제제 및ｂｃｒ-ａｂｌ 억제제의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 및/또는 백혈병의 치료에 유용한 조합물 및 방법에 관한 것이다.
SRC 키나제 억제제, BCR-ABL 억제제, 증식성 질환, 백혈병, 암

Description

증식성 질환의 치료를 위한 ＳＲＣ 키나제 억제제 및 ＢＣＲ-ＡＢＬ 억제제의 조합물 {COMBINATION OF A SRC KINASE INHIBITOR AND A BCR-ABL INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 종양학 분야 및 개선된 화학치료 요법에 관한 것이다.
본원에서 언급된 각각의 문헌 및 공개된 특허 공보의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
국립 암 기구 (National Cancer Institute)는 미국에서만 3명 중 1명이 그의 일생 동안 암에 걸릴 것으로 추정하였다. 게다가, 암에 걸린 사람 중 대략 50 내지 60％는 상기 질환으로 결국 사망할 것이다. 이러한 질환의 광범위한 발생은 악성 종양의 치료를 위한 개선된 항암 요법에 대한 필요성을 분명히 나타낸다.
현재 관찰된 매우 다양한 암으로 인해, 체내에서 암을 파괴하기 위한 다수의 항암제가 개발되고 있다. 이들 화합물은 정상의 건강한 세포는 교란하지 않으면서 악성 세포를 파괴하거나 또는 달리 성장을 억제하는 목적으로 암 환자에게 투여한다. 항암제는 그의 작용 메카니즘을 기준으로 분류되고 있다.
본 발명은 Src 키나제 억제제와 함께 BCR-ABL 키나제 억제제에 관한 것이다.
인간 게놈 프로젝트 (Human Genome Project)가 거의 완료되면서, 인간 게놈 은 수용체 및 비-수용체 PTK인 두개의 주요 아형으로 나눌 수 있는 거의 100개의 단백질 티로신 키나제 (PTK)를 코딩하는 것으로 (Robinson et al., 2000) 추정될 수 있다. 다수의 PTK는 다양한 결정적 신호 전달 경로에서의 핵심 효소이며, 세포 성장, 이동 및 분화와 같은 세포 작용의 조절에서 중요한 기능을 갖는다. 과발현되거나, 돌연변이되거나 또는 활성화된 PKT는 비정상적인 시그널링을 유발하며, 여러 질환, 예컨대 암, 염증성 장애 및 당뇨병의 발병기전과 관련되어 있다 (Hunter, 1997). 실제적으로, PTK는 대부분의 형태의 인간 암과 관련된 것으로 알려져 있는 종양유전자의 원형 부류를 구성한다. 이에 따라, PTK는 암 치료제에 대한 매력적인 약물 발견 표적이다. 여러 PTK 억제제, 예를 들어 HER-2/neu 수용체를 표적으로 하는 허셉틴® (Herceptin®), EGF 수용체를 표적으로 하는 타세바® (Tarceva®) 및 아이레사® (Iressa®), 및 BCR-ABL 및 KIT를 표적으로 하는 STI-571에 대한 치료 효능의 최근의 임상적 증거는 암의 치료를 위한 PTK의 표적화의 타탕성에 대한 중요한 개념 증명을 제공한다. 현재, 다수의 PTK 표적화제가 임상 평가 하에 있다.
화학식 I의 화합물 (BMS-354825)은 여러 선택되고 관련된 종양발생성 PTK, 즉 BCR-ABL, c-SRC, c-KIT, PDGF 수용체 및 EPH 수용체의 강력한 억제제이다. 이러한 단백질 키나제 각각은 인간 악성 종양의 다양한 형태와 강하게 연결되어 있다.
염색체 9 및 12의 장완에서의 상반 전위 돌연변위의 결과로서 생성된 융합 유전자인 BCR-ABL은 만성 골수성 백혈병 (CML)을 갖는 모든 환자 중 90％ 초과로 존재하며, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)을 갖는 성인 환자 중 15 내지 30％로 존재하는 구조적 활성 세포질 티로신 키나제인 BCR-ABL 단백질을 코딩한다. 여러 연구는 BCR-ABL의 활성이 상기 키메라 단백질의 능력을 야기하는 암에 필요하다는 것을 증명하였다. 이마티닙 STI-571에 대한 최근의 임상적 성과 및 FDA 승인에 대하여, BCR-ABL의 억제는 CML의 치료에 효과적이라는 것이 증명되었으며, 상기 질환에 대한 치료 옵션이 극적으로 변화하였다. 현재 CML 환자는 [1] 이마티닙 (화학식 II의 화합물)에 반응하는 초기 (만성기)에서의 환자, [2] 이마티닙-불내증 또는 내성 (선천적 또는 후천적)을 갖는 만성기에서의 환자, [3] 가속기 및 급성기에서의 환자인 3개의 아군으로 넓게 분류할 수 있다. 이러한 집단의 각각에 대하여, 채워지지 않은 중요한 의학적 요구가 남아있다.
여러 군이 특히 (이에 배타적이지는 않음) 진행기에서 유의한 비율의 CML 환자에서 이마티닙-내성의 출현을 지적하였다. 현재, 이마티닙 내성을 갖는 환자 중 대략 30％에서, BCR-ABL 융합 유전자의 ABL-키나제 도메인에서의 돌연변이가 증명된다. 심지어 완전 세포유전학적 관해 (CCR)에서의 '이마티닙 민감성' 환자의 반응에서, 대부분의 환자에서 잔류 BCR-ABL+ 백혈병 간세포의 증거가 여전히 남아있으며, 잔류 질환은 거의 제거되지 않는다 (문헌 [Mueller, M.C., Gattermann, N., Lahaye, T., Deininger, M.W.N., Berndt, A., Fruehauf, S., Neubauer, A., Fischer, T., Hossfeld, D.K., Schneller, F., Krause, S.W., Nerl, C., Sayer, H.G., Ottmann, O.G., Waller, C., Aulitzky, W., Coutre, P.l., Freund, M., Merx, K., Paschka, P., Koenig, H., Kreil, S., Berger, U., Gschaidmeier, H., Hehlmann, R. & Hochhaus, A. (2003). Dynamics of BCR-ABL mRNA expression in first-line therapy of chronic myelogenous leukemia patients with imatinib or interferon /ara-C. Leukemia, 17, 2392-2400)] 참조).
게다가, 진행된 질환을 갖는 (급성기) 환자는 이마티닙에 훨씬 덜 민감해지며, 발생된 경우 반응은 6개월 미만으로 지속하는 일시적 증가가 있다 (Druker et al., 2001). 이마티닙에 대한 임상적 불응은 BCR-ABL 유전자 돌연변이/과발현을 비롯한 약물 내성의 다양한 메카니즘의 발달 (Shah et al., 2002) 및 SRC 키나제 족의 선택된 구성원의 활성화 (Donato et al., 2003)와 관련이 있다. 이에 따라, CML, 특히 진행된 질환에 대한 보다 효과적인 치료 옵션에 대한 절박한 의학적 필요가 명확히 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은 암 및/또는 백혈병의 치료가 필요한 포유동물 종에게 치료 유효량의 (1) 하나 이상의 BCR-ABL 억제제 및 (2) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 암 및/또는 백혈병의 치료 방법을 제공한다.
Figure 112007033225130-PCT00001
화학식 I의 화합물은 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)- 1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸로카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태로 표현된다.
BCR-ABL 억제제는 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, STI571, 이마티닙 또는 글리벡® (Gleevec®; 이마티닙 메실레이트)이라는 시판명으로도 알려져 있는 하기 화학식 II의 화합물인 N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민으로 표현된다.
Figure 112007033225130-PCT00002
추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암 및/또는 백혈병 치료용 제약 조성물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, 및 치료 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암 및/또는 백혈병 치료용 조합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여와 동시에, 또는 이전 또는 이후에 화학식 II의 화합물을 투여한다.
본 발명은 하기 기재된 첨부된 도면을 참고하여 예시된다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정질 일수화물에 대한 모의 (하부; 실온에서 생성된 원자 좌표로부터 계산됨) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 일수화물 결정질 형태의 DSC 및 TGA를 나타낸다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물에 대한 모의 (하부; 실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 계산됨) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정질 에탄올 용매화물에 대한 모의 (하부; -40℃에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 계산됨) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 결정질 순수한 형태 (N-6)에 대한 모의 (하부; 실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 계산됨) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 결정질 순수한 형태 (T1H1-7)에 대한 모의 (하부; 실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 계산됨) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 에탄올레이트 형태 (T1E2-1)에 대한 모의 (하부; 실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 나타냄) 및 실험 (상부) pXRD 패턴을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 암 및/또는 백혈병의 치료가 필요한 포유동물 종에게 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, 및 (2) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 및/또는 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00003
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 및 위장관 간질 종양 (GIST), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택되는, 암 및/또는 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 및/또는 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물)은 메실레이트 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 난치성 암의 치료를 위한, 암 및/또는 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다. 난치성 암의 예는 다른 치료제에 내성이 있거나 또는 내성을 갖게 되거나, 또는 다른 치료제에 대한 불내성으로 인해 다른 치료제에 의해 효과적으로 치료되지 않는 암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, (2) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00004
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물)은 메실레이트 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, 및 (2) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00005
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 및/또는 백혈병 치료용 의약의 제조에서, (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, 및 (2) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00006
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태, 및 (2) 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제품에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00007
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 및/또는 백혈병 치료용 의약의 제조에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이며, 여기서 환자는 또한 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로도 치료를 받는다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00008
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 및/또는 백혈병 치료용 의약의 제조에서, 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 환자는 또한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태로도 치료를 받는다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00009
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 및/또는 백혈병 치료용 의약의 제조에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이며, 여기서 환자는 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 사전 치료되었다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00010
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합물에 관한 것이며, 여기서 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물)은 메실레이트 염이다.
이에 따라, 본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 화학치료 방법은 화학식 I의 Src 키나제 억제제를 BCR-ABL 억제제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 Src 키나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112007033225130-PCT00011
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 몇몇 경우에서 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 본원에서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "염"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 양쪽성 이온 (내부 또는 분자내 염)이 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "염"에 포함된다 (또한, 예를 들어 R 치환체가 산 잔기, 예컨대 카르복실기를 포함하는 경우 형성될 수 있음). 4급 암모늄 염, 예컨대 알킬암모늄 염 또한 포함된다. 비록, 예를 들어 제조 중 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 다른 염이 유용하더라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중 화합물 I과 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기를 반응시키고, 이어서 동결 건조시켜 형성될 수 있다.
산 부가 염의 예에는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 염), 술포네이트 (예컨대, 본원에서 언급된 염), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
염기성 염 (예를 들어, R 치환체가 산성 잔기, 예컨대 카르복실기를 포함하는 경우에 형성될 수 있음)의 예에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염 (예컨대, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민, N-메틸-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민), 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드)와 같은 작용제, 및 기타 작용제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사 또는 화학 과정에 의해 화학적 변환을 겪어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물일 수 있다.
본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태, 예컨대 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함하는 것으로 한다. 이에 따라, 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 조합물은 하기 기재된 것과 같이 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 것으로 한다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 소정량, 특허청구된 화합물의 조합물의 소정량, 또는 본원에 기재된 질환의 치료에 효과적인 다른 활성 성분과 함께 소정량의 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 한다.
"상승적 치료 유효량"은 상승적 조합물에 의해 제공되는 치료 유효량이다.
본 발명의 조합물은 백혈병 및 감수성 고형 종양의 치료에 유용한 상승 효과를 제공할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 백혈병 및 고형 종양을 비롯한 암의 상승적 치료를 위한 방법을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 상승적 방법은 종양의 성장을 감소시키거나, 종양 부하량을 감소시키거나, 또는 포유동물 숙주에서 종양 퇴행을 일으킨다.
본 발명의 화합물들의 조합물은 암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 위장관 간질 종양 (GIST), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 예를 들어 SRC, BCR-ABL 및 c-KIT와 같은 단백질 티로신 키나제와 관련된 것으로 알려진 기타 암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물의 조합물은 예를 들어 글리벡® (STI-571) 및 AMN-107과 같은 BCR-ABL 및 c-KIT을 표적으로 하는 화학치료제에 민감하며 내성이 있는 암의 치료에 유용하다.
대부분의 화학식 I 및 II의 화합물의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자들에게 알려져 있다.
본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 조합물을 포함하는 암 및/또는 백혈병의 치료 방법은 화학식 II의 화합물 단독으로 치료한 이후 잔류 BCR-ABL+ 백혈병 간세포 및 잔류 질환의 징후가 남아 있는 환자의 치료에 유용하다. 추가적으로, 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 조합물은 (화학식 II의 화합물에 의해 치료되지 않는 돌연변이로서) 화학식 II의 화합물에 의한 치료에 내성을 나타내는 잔류 BCR-ABL+ 백혈병 간세포 및 잔류 질환의 징후가 남아있는 환자의 치료에 유용하다. 추가적으로, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 조합물은 화학식 II의 화합물 단독에 의한 치료에 내성이 있는 환자에서 백혈병의 치료에 유용하다.
화학식 II의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법은 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들어, 이마티닙 메실레이트의 투여는 그의 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 결정질 형태이다.
화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 포함되는 2000년 10월 26에 공개된 PCT 공보 WO 00/62778에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 문헌 또는 본원에 참고로 포함되는 WO2004/085388에 기재된 것과 같이 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 제조는 하기에 기재되며, 본원에 참고로 포함되는 2005년 2월 4일부로 출원된 미국 출원 일련 번호 제11/015,208호에 기재된다.
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물)인 BCR-ABL 억제제의 제조는 WO9903854에 기재되며, 상기에 기재된 것과 같이 투여할 수 있다. 또한, 이는 상표명 글리벡 TM 또는 글리벡® 하에 시판되는 것과 같이 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 존재 또는 부재하에 치료 유효량의 본 발명의 조합물의 투여를 포함하는, 암 및/또는 백혈병의 치료에 유용한 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 화합물 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (화학식 II의 화합물) 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 추가 성분, 예컨대 백반, 안정화제, 항미생물제, 완충제, 착색제, 착향제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장내 및 국소 투여 경로를 비롯한 비경구 투여할 수 있다.
경구 사용을 위하여, 본 발명의 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐제, 산제, 분산성 입제 또는 카세제 형태로, 또는 수용액제 또는 현탁제 형태로 투여할 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에서, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토오스, 옥수수 전분, 탄산마그네슘, 탈크 및 당이 포함되며, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로의 경구 투여에 대하여, 유용한 담체에는 락토오스, 옥수수 전분, 탄산마그네슘, 탈크 및 당이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁제를 사용하는 경우, 유화제 및/또는 현탁화제가 통상적으로 첨가된다.
추가적으로, 감미제 및/또는 착향제를 경구 조성물에 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위하여, 일반적으로 활성 성분의 멸균 용액제를 사용하며, 용액제의 pH는 적합하게 조절되며 완충되어야 한다. 정맥내 사용을 위하여, 제제가 등장성이 되도록 용질의 총 농도를 조절하여야 한다.
본 발명에 따른 좌약제의 제조를 위하여, 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 예를 들어 교반에 의해 왁스에 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이후, 상기 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 주입하고 냉각시켜, 이에 의해 고체화시킨다.
액상 제제에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다. 이러한 제제의 예에는 비경구 주입용 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액제가 있다. 또한, 액상 제제에는 비내 투여용 용액제가 포함된다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제에는 용액제 및 분말 형태의 고형제가 포함되며, 이는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체와 조합할 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 제제로 변환하는 고형 제제 또한 포함된다. 이러한 액상 형태에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다.
또한, 본원에서 기재된 조성물은 경피 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀션의 형태를 취할 수 있으며, 상기 목적을 위해 당업계에서 통상적인 것과 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 치료할 증상에 대한 그의 특정 유용성에 대하여 선택된 기타 잘 알려진 치료제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 조합물의 화합물의 유효량은 당업자들에 의해 결정될 수 있으며,성인에 대한 투여량의 예로는 1일 당 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 1 내지 50 mg의 용량을 포함하며, 이는 단일 용량, 또는 개개의 분할된 용량의 형태, 예컨대 1일 당 1 내지 4회로 투여할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 주기는 변할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 종, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 대상체의 식이 요법, 투여의 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 특정 증상의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따른다는 것이 이해될 것이다. 치료를 위한 대상체에는 단백질 티로신 키나제-관련된 장애에 대한 대상체인 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간 및 가축, 예컨대, 개, 고양이 등이 포함된다.
정맥내 투여하는 경우, 본 발명의 조합물의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 제제를 사용하여 투여한다.
상기 논의된 것과 같이, 본 발명의 조합물의 화합물은 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 2 내지 10일, 2 내지 9일, 4 내지 8일 및 5일 동안 1일 1회와 같은 투여 프로토콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료하지 않는 주기 사이에 3일 내지 5주, 4일 내지 4주, 5일 내지 3주, 및 1주 내지 2주의 기간이 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 화합물은 치료하지 않는 주기 사이에 1주 내지 3주의 기간에 대하여 3일 동안 1일 1회 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 화합물은 치료하지 않는 주기 사이에 1주 내지 3주의 기간에 대하여 5일 동안 1일 1회 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 투여할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 화합물의 투여를 위한 치료 주기는 5일 연속으로 1일 1회이며, 치료 주기 사이의 기간은 2 내지 10일, 또는 1주이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 조합물은 5일 연속으로 1일 1회 투여하고, 이어서 2일은 치료하지 않는다.
또한, 본 발명의 조합물의 화합물은 매 1 내지 10주, 매 2 내지 8주, 매 3 내지 6주 또는 매 3주마다 1회 경구, 정맥내 또는 둘 모두로 투여할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 조합물은 일정 용량으로 제제화될 수 있다. 별법으로, 활성 성분을 별도로 투여할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 투여에 이어서, 또는 투여와 동시에 화학식 II의 화합물을 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 15 내지 200 mg, 또는 1일 2회 30 내지 100 mg의 용량으로 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 70 mg으로 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 50 내지 300 mg, 또는 1일 1회 100 내지 200 mg의 용량으로 투여할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 75 내지 150 mg, 또는 1일 1회 140 내지 250 mg의 용량으로 투여할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 1일 2회 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 또는 140 mg, 또는 이들 사이의 용량으로 투여할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220 또는 240 mg, 또는 이들 사이의 용량으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 연속적으로 투여하거나, 또는 별도의 일정, 예컨대 5일 투여, 2일 중지, 또는 상기 기재된 것과 같은 몇몇 다른 일정으로 투여할 수 있다.
사용된 실제 투여량은 환자의 필요 및 치료할 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계 내에 있다. 일반적으로, 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 치료를 시작한다. 이후, 이러한 상황 하에서 최적 효과에 이를 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 편의상, 총 1일 투여량은 분할할 수 있으며, 원하는 경우 1일 동안에 소량씩 투여할 수 있다. 또한, 간헐 요법 (예를 들어, 3주 중 1주, 또는 4주 중 3주)을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조성물을 사용하는 경우, 임상 환경에서 종양 성장 또는 전이의 조절에 사용되는 기타 작용제, 예컨대 항구토제를 또한 필요에 따라 투여할 수 있다.
본 발명은 암 및/또는 백혈병의 치료를 위한 방법을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 동시에 또는 순서대로 투여한다. 이에 따라, 비록 화학식 II의 화합물 및 화학식 I 화합물을 포함하는 제약 제제는 한 특정 치료용 조합물을 투여하는데 유리할 수 있는 한편, 화학식 II의 화합물의 선행 투여가 또 다른 치료에서 유리할 수 있다. 또한, 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 조합물은 비제한적으로 방사선 요법 및 수술을 비롯한 암 (예컨대, 암성 종양)을 치료하는 다른 방법과 관련하여 사용할 수 있다는 것 또한 이해된다. 존재하는 경우, 세포 증식 억제제 또는 정지제는 임의의 또는 모든 기타 치료제와 함께 순서대로 또는 동시에 투여할 수 있다는 것이 추가적으로 이해된다. 투여 경로는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물 사이에서 변할 수 있다는 것이 추가적으로 이해된다.
또한, 본 발명의 조합물은 치료할 증상에 대한 그의 특정 유용성에 대하여 선택된 기타 잘 알려진 치료제와 동시 투여할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 조합물은 다중 조합 제제가 적절하지 않은 경우에 알려진 제약상 허용되는 작용제와 함께 순서대로 사용할 수 있다.
화학치료제는 당업계에 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 화학치료제의 투여는 치료할 질환 및 화학치료제의 알려진 효과에 따라서 변할 수 있다는 것이 당업자들에게는 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라서, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제 (즉, 항종양제 또는 방사선)의 관찰된 효과, 및 투여된 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응을 고려하여 변경할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 동시에 또는 순서대로 투여한다. 이에 따라, 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 동시에 또는 사실상 동시에 투여할 필요는 없다. 동시에 또는 사실상 동시에 투여하는 것에 대한 이점은 숙련된 임상의의 결정 내에서 자명하다.
또한, 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 동일한 제약 조성물로 투여하여서는 안되며, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로로 투여하여야 한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 정맥내 투여하는 반면, 화학식 I의 화합물을 경구 투여하여 그의 양호한 혈중 수치를 생성 및 유지할 수 있다. 동일한 제약 조성물에서의 투여 방식 및 가능한 경우에 투여의 타당성의 결정은 숙련된 임상의의 지식 내에서 자명하다. 초기 투여는 당업계에 알려진 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 이후 관찰된 효과에 따라서, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 숙련된 임상의에 의해 변경할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 구체적인 선택은 담당의의 진단, 및 환자의 증상 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 따를 것이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 동시에 또는 사실상 동시에 투여하지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 투여에 대한 초기 순서는 변할 수 있다. 이에 따라, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 화학식 II의 화합물을 투여하거나, 또는 화학식 II의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 이러한 교대 투여를 단일 치료 프로토콜 동안에 반복할 수 있다. 치료 프로토콜 동안의 각 치료제에 대한 투여 순서 및 투여의 반복 횟수는 치료할 질환 및 환자의 증상의 평가 이후 숙련된 내과의의 지식 내에서 자명하다.
이에 따라, 실험 및 지식에 따라서, 개업 내과의는 치료 이익과 같은 개개 환자의 필요에 따라서 치료 성분 (치료제 - 즉, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물)의 투여를 위한 각 프로토콜을 변경할 수 있다.
투여량에서 치료가 효과적인지를 판단하는 담당의는 환자의 일반적인 행복 및, 보다 명확한 징후, 예컨대 질환 관련된 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실질적 축소, 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예컨대 방사선학 검사, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정할 수 있으며, 연속 측정을 사용하여 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지 여부를 판단할 수 있다. 질환 관련된 증상, 예컨대 통증의 경감, 및 전체 증상의 개선 또한 치료의 효능의 판단을 돕는데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 상기 조합물은 이러한 약물에 대한 내성이 이미 심화된 백혈병을 효과적으로 치료하는데 유용하다. 추가적으로, 본 발명자들은 임상의가 적절한 투여 일정으로 보다 적은 투여량의 항암제를 투여자에게 투여하여, 이에 의해 효능은 유지하면서 원하지 않는 부작용을 줄이는 암을 치료하기 위한 방법을 발전시켰다.
화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 제조를 하기에 기재한다. 본 발명은 상기 기재된 것과 같은 조합물 중 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 포함하려고 한다.
분석 방법
고체 상태 핵 자기 공명 ( SSNMR )
브루커 (Bruker) DSX-400, 400 MHz NMR 분광계로 모든 고체 상태 C-13 NMR 측정값을 얻었다. 대략 12 kHz에서 마법-각 회전 (MAS)과 함께 고출력 양성자 탈커플링 및 TPPM 펄스 연쇄 및 램프 진폭 교차-편파 (RAMP-CP)를 사용하여 고해상도 스펙트럼을 얻었다 (문헌 [A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951], [G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227] 참조). 캐니스터-설계된 지르코니아 로터에 패킹된 대략 70 mg의 샘플을 각 실험에 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 38.56 ppm으로 설정된 고주파수 공명을 갖는 외부 아다만탄을 참고하였다 (문헌 [W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54] 참조).
X-선 분말 회절
당업자는 사용된 측정 조건에 따라서 측정 오차를 갖는 X-선 회절 패턴을 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 특히, X-선 회절 패턴에서의 강도는 사용된 측정 조건에 따라서 변동할 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 추가적으로, 상대 강도 또한 실험 조건에 따라서 변할 수 있으며, 따라서 강도의 정확한 정도를 고려하지 말아야 한다는 것을 이해하여야 한다. 추가적으로, 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절 각의 측정 오차는 전형적으로 약 5％ 이하이며, 이러한 측정 오차 정도는 상기 언급된 회절 각에 속하는 것으로서 고려하여야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 본원에서 개시된 첨부된 도면에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 첨부된 도면에서 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. X-선 회절 패턴의 실질적 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 범위 내에 있다.
브루커 GADDS (브루커 에이엑스에스 인크. (BRUKER AXS, Inc.; 미국 53711 위스콘신주 매디슨 이스트 셰릴 파크웨이 5465 (5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA) 소재, 2차원 면적 검출기 회절 시스템 (General Area Detector Diffraction System)) 수동 카이 플랫폼 고니오미터를 사용하여 화합물 I의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 데이터를 얻었다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 두께가 얇은 유리 모세관에 두었으며, 모세관을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 샘플-검출기 거리는 17 cm였다. 방사선은 CuKα (45 kV, 111 mA, λ = 1.5418 Å)였다. 300초 이상의 샘플 노출 시간에서 3 < 2θ < 35°에 대하여 데이터를 수집하였다.
단결정 X-선
CuKα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 브루커-노니우스 (Bruker-Nonius) (브루커 에이엑스에스 인크.; 미국 53711 위스콘신주 매디슨 이스트 셰릴 파크웨이 5465 소재) 카파 (Kappa) CCD 2000 시스템 상에서 모든 단결정 데이터를 수집하였으며, 로렌츠-편광 인자에 대해서만 보정하였다. 측정된 강도 데이터의 색인화 및 처리를 수집 프로그램 슈트 (데이터 수집 및 처리 사용자 인터페이스: 수집: 데이터 수집 소프트웨어, 알. 후프트 (R. Hooft), 노니우스 비.브이. (Nonius B.V.), 1998)에서의 HKL2000 소프트웨어 패키지로 수행하였다 (문헌 [Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326] 및 참조).
직접 방법에 의해 구조를 해석하고, 약간의 국부 변경을 갖는 SDP 소프트웨어 패키지인 SDP (SDP, 구조 측정 패키지, 엔라프-노니우스 (Enraf-Nonius), 뉴욕주 보헤미아 (Bohemia NY 11716) 소재, SOP 소프트웨어에서의 f' 및 f''를 비롯한 산란 인자는 문헌 ["International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tables 2.2A and 2.3.1]으로부터 취하였음), 또는 결정학적 패키지 MAXUS (maXus 해석 및 정밀화 소프트웨어 슈트: 에스. 메케이 (S. Mackay), 씨.제이. 길모어 (C.J. Gilmore), 씨. 에드워즈 (C. Edwards), 엠. 트레메인 (M. Tremayne), 엔. 스튜어트 (N. Stewart), 케이. 샤클랜드 (K. Shankland); maXus: 회절 데이터로부터 결정 구조의 해석 및 정밀화를 위한 컴퓨터 프로그램)를 사용하여 관찰된 반사를 기준으로 정밀화하였다.
유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 완전 매트릭스 최소 자승을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 ∑w(|Fo|-|Fc|)2였다. R은 ∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|로 정의되는 반면, Rw는 [∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2로 정의되며, 여기서 w는 관측된 강도에서의 오차 기준의 적절한 가중 함수이다. 정밀화의 모든 단계에서 차이 지도를 조사하였다. 수소를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적 위치로 도입하였지만, 수소 파라미터는 변하지 않았다.
시차 주사 열량계
결정질 형태를 시험하기 위해 사용된 DSC 장비는 티에이 인스트루먼츠® (TA Instruments®) 모델 Q1000이었다. DSC 셀/샘플 챔버를 100 ml/분의 초고순도 질소 기체로 퍼징하였다. 장비를 고순도 인듐으로 보정하였다. 상기 방법으로 측정된 샘플 온도의 정확도는 약 +/-1℃ 내에 있으며, 융합열을 약 +/-5％의 상대 오차 내로 측정할 수 있다. 샘플을 개방 알루미늄 DSC 팬에 두고, 빈 참고 팬에 대하여 측정하였다. 2 mg 이상의 샘플 분말을 팬의 바닥에 두고, 팬과의 양호한 접촉을 보장하기 위해 아래로 가볍게 살짝 쳤다. 샘플의 중량을 정확히 측정하고, 100분의 1 밀리그램으로 기록하였다. 장비를 25 내지 350℃의 온도 범위에서 1분 당 10℃ 가열하도록 프로그래밍하였다.
샘플 중량에 의해 표준화된 열 유량을 측정된 샘플 온도에 대하여 플롯팅하였다. 데이터를 와트/그램 ("W/g") 단위로 기록하였다. 플롯은 아래로 떨어지는 흡열 피크를 이루었다. 흡열 용융 피크를 상기 분석에서의 추적 적용된 개시 온도, 피크 온도 및 융합 열에 대해 측정하였다.
열 중량 분석 ( TGA )
결정질 형태를 시험하기 위해 사용된 TGA 기기는 티에이 인스트루먼츠® 모델 Q500이었다. 10 밀리그램 이상의 샘플을 25℃ 내지 약 350℃의 온도 범위에서 1분 당 10℃의 가열 속도에서 분석하였다.
실시예 1
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (I)의 결정질 일수화물의 제조
결정질 일수화물을 얻기 위한 결정화 절차의 예를 하기에 나타낸다.
화학식 I의 화합물 48 g을 충전하였다.
대략 1056 mL (22 mL/g)의 에틸 알콜, 또는 기타 적합한 알콜을 충전하였다.
대략 144 mL의 물을 충전하였다.
대략 75℃로 가열하여 현탁액을 용해시켰다.
임의: 75℃에서 화학식 I의 화합물의 용액을 미리 가열된 필터를 통해 수용 기로 옮겨 연마 여과하였다.
에탄올 43 mL 및 물 5 mL의 혼합물로 용해 반응기 및 이동 라인을 세정하였다.
수용기 내의 내용물을 75 내지 80℃로 가열하고, 75 내지 80℃에서 유지시켜, 완전히 용해시켰다.
대략 384 mL의 물을 배치 온도가 75 내지 80℃에서 유지되도록 하는 속도로 충전하였다.
75℃로 냉각시키고, 임의로 일수화물 시드 결정을 충전하였다. 시드 결정은 일수화물을 얻는데 필수적인 것은 아니지만, 결정화의 보다 양호한 조절을 제공한다.
70℃로 냉각시키고, 70℃에서 약 1시간 동안 유지시켰다.
2시간에 걸쳐 70℃에서 5℃로 냉각시키고, 2시간 이상 동안 온도를 0 내지 5℃에서 유지시켰다.
결정 슬러리를 여과하였다.
필터 케이크를 에탄올 96 mL 및 물 96 mL의 혼합물로 세척하였다.
KF에 의한 수분 함량이 3.4 내지 4.1％가 될 때까지 감압 하에 50℃ 이하에서 물질을 건조시켜, 41 g (85 M％)을 수득하였다.
별법으로, 상기 일수화물은 하기 방법에 의해 얻을 수 있다.
1) 화합물 I의 아세테이트 염의 수용액을 일수화물로 시딩하고, 80℃에서 가열하여, 벌크 일수화물을 얻었다.
2) 화합물 I의 아세테이트 염의 수용액을 일수화물로 시딩하였다. 실온에서 수일 정치하여, 벌크 일수화물이 형성되었다.
3) 화합물 I의 수성 현탁액을 일수화물로 시딩하고, 70℃에서 4시간 동안 가열하여, 벌크 일수화물을 얻었다. 시딩의 부재시, 화합물 I의 수성 슬러리는 실온에서 82일 후에 변하지 않았다.
4) 용매, 예컨대 NMP 또는 DMA 중 화합물 I의 용액을 용액이 흐려질 때까지 물로 처리하고, 수시간 동안 75 내지 85℃에서 방치시켰다. 냉각 및 여과 이후 일수화물을 단리시켰다.
5) 에탄올, 부탄올 및 물 중 화합물 I의 용액을 가열하였다. 일수화물의 시드를 고온 용액에 첨가하고, 이후 냉각시켰다. 냉각 및 여과하여 일수화물을 단리시켰다.
화학식 I의 화합물의 일수화물을 도 1에서 나타낸 것과 같은 XPRD, 또는 하기 표 1에서 나타낸 것과 같은 피크의 대표적인 샘플링으로 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다.
화학식 I의 화합물의 일수화물의 XRPD로부터 취한 대표적인 피크를 하기 표 1에서 나타낸다.
Figure 112007033225130-PCT00012
또한, XRPD는 4.6±0.2, 11.2±0.2, 13.8±0.2, 15.2±0.2, 17.9±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 23.2±0.2, 23.6±0.2로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 값을 포함하는 목록으로 특성분석된다. 또한, XRPD는 18.0±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.2±0.2, 24.5±0.2, 25.9±0.2 및 28.0±0.2로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 값의 목록으로 특성분석된다.
실온 (+25℃)에서 단결정 X-선 데이터를 얻었다. 분자 구조를 화학식 I의 화합물의 일수화물 형태로서 확인하였다.
25℃에서의 X-선 분석으로부터 화학식 I의 화합물의 일수화물에 대하여 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 13.8632(7); b(Å) = 9.3307(3); c(Å) = 38.390(2);
V(Å3) 4965.9(4); Z' = 1; Vm = 621
공간 군 Pbca
분자/단위 셀 8
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.354
여기서, Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
또한, -50℃에서 단결정 X-선 데이터를 얻었다. 화학식 I의 화합물의 일수화물 형태는 하기와 대략 동일한 단위 셀 파라미터로 특성분석된다.
셀 치수: a(Å) = 13.862(1);
b(Å) = 9.286(1);
c(Å) = 38.143(2);
부피 = 4910(1) Å3
공간 군 Pbca
분자/단위 셀 8
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.369
여기서, 화합물은 약 -50℃의 온도에서의 것이다.
실온에서 정밀화된 원자 파라미터로부터 모의 XRPD를 계산하였다.
화학식 I의 화합물의 일수화물은 도 2에서 나타낸 것과 같은 DSC로 표현된다. DSC는 대략 95℃ 내지 130℃에서 넓은 피크로 특성분석된다. 상기 피크는 넓고 가변적이며, TGA 곡선에서 나타낸 것과 같이 수화에 대하여 하나의 물의 손실에 해당한다. 또한, DSC는 화학식 I의 화합물의 탈수된 형태의 용융점에 해당하는 대략 287℃에서 특징적인 피크를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 일수화물에 대한 TGA를 DSC와 함께 도 2에 나타낸다. TGA는 50℃ 내지 175℃에서 3.48％의 중량 손실을 나타낸다. 중량 손실은 화학식 I의 화합물로부터의 수화에 대하여 하나의 물의 손실에 해당한다.
또한, 일수화물은 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 부탄올, 펜탄올, 및 물로부터의 결정화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 2
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (I)의 결정질 n-부탄올 용매화물의 제조
용매 25 mL 당 대략 1 g의 농도에서 환류 상태 (116-118℃)로 화합물 I을 1-부탄올에 용해시켜 화학식 I의 화합물의 결정질 부탄올 용매화물을 제조하였다. 냉각시켜, 부탄올 용매화물이 용액 외부로 결정화하였다. 여과하고, 부탄올로 세척하고, 건조시켰다.
실온에서 얻어진 결정질 부탄올 용매화물에 대한 X-선 분석으로부터 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 22.8102(6);
b(Å) = 8.4691(3);
c(Å) = 15.1436(5);
β = 95.794(2);
V(Å3) 2910.5(2); Z' = 1; Vm = 728
공간 군 P21/a
분자/단위 셀 4
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.283
여기서, Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
화학식 I의 화합물의 부탄올 용매화물을 도 3에 나타낸 것과 같은 XRPD 또는 피크의 대표적인 샘플링으로 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 결정질 부탄올 용매화물에 대한 대표적인 피크는 5.9±0.2, 12.0±0.2, 13.0±0.2, 17.7±0.2, 24.1±0.2 및 24.6±0.2의 2θ 값이다.
실시예 3
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (I)의 결정질 에탄올 용매화물의 제조
Figure 112007033225130-PCT00013
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (5D) 4.00 g (10.1 mmol; 2.3 면적％ (5C)를 함유함), (7B) 6.60 g (50.7 mmol), n-부탄올 80 mL 및 DIPEA 2.61 g (20.2 mmol)을 충전하였다. 얻어진 슬러리를 120℃로 가열하고, 4.5시간 동안 120℃에서 유지시켜, 이에 의해 HPLC 분석은 화합물 IV에 대하여 0.19 상대 면적％의 잔류 (5D)를 나타내었다. 균질한 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반하도록 하였다. 얻어진 결정을 여과하였다. 습식 케이크를 n-부탄올 10 mL로 2회 나누어서 세척하여, 백색 결정질 생성물을 수득하였다. HPLC 분석은 상기 물질이 화합물 IV 99.7 면적％ 및 (5C) 0.3 면적％를 포함한다고 나타내었다.
얻어진 습식 케이크를 100 mL 반응기로 되돌리고, 200 프루프 에탄올 56 mL (12 mL/g)로 충전하였다. 80℃에서 추가로 에탄올 50 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물에 물 10 mL를 첨가하여, 빠른 용해를 얻었다. 열을 제거하고, 75 내지 77℃에서 결정화를 관찰하였다. 결정 슬러리를 20℃로 더 냉각하고, 여과하였다. 습식 케이크를 1:1 에탄올:물 10 mL로 1회 세척하고, n-헵탄 10 mL로 1회 세척하였다. 습식 케이크는 물 1.0％ (KF), 휘발성 물질 8.10％ (LOD)를 함유하였다. 물질을 17시간 동안 60℃/Hg 중 30에서 건조시켜, 물 0.19％ (KF), 99.87 면적％ (HPLC)만을 함유하는 물질 3.55 g (70 M％)을 수득하였다. 그러나, 1H NMR 스펙트럼은 에탄올 용매화물이 형성되었음을 나타냈다.
-40℃에서 얻어진 결정질 에탄올 용매화물 (디-에탄올레이트, E2-1)에 대한 X-선 분석으로부터 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 22.076(1); b(Å) = 8.9612(2); c(Å) = 16.8764(3); β = 114.783(1);
V(Å3) 3031.1(1); Z' = 1; Vm = 758
공간 군 P21/a
분자/단위 셀 4
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.271
여기서 Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
화학식 I의 화합물의 에탄올 용매화물 (E2-1)을 도 4에서 나타낸 것과 같은 XRPD 또는 피크의 대표적인 샘플링으로 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 결정질 에탄올 용매화물에 대한 대표적인 피크는 5.8±0.2, 11.3±0.2, 15.8±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2, 24.1±0.2, 25.3±0.2 및 26.2±0.2의 2θ 값이다.
추가적으로, 에탄올레이트 (디에탄올레이트)를 형성하기 위한 과정 동안에, 또 다른 에탄올 용매화물 (1/2 에탄올레이트, T1E2-1)의 형성이 관찰되었다. 현재까지, 상기 추가의 에탄올 용매화물은 엄밀하게는 본래의 디에탄올레이트 형태 E2-1의 부분 탈용매화 생성물로서 알려져 있으며, E2-1의 결정화 동안에만 때때로 관측되었다.
-10℃에서 얻어진 결정질 1/2 에탄올 용매화물 T1E2-1에 대한 X-선 분석으로부터 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 22.03(2); b(Å) = 9.20(1); c(Å) = 12.31(1);
β = 93.49(6)
V(Å3) 2491(4); Z' = 1; Vm = 623;
공간 군 P21/a
분자/단위 셀 4
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.363
여기서, Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
화학식 I의 화합물의 에탄올 용매화물 (T1E2-1)을 도 7에서 나타낸 것과 같은 XRPD 또는 피크의 대표적인 샘플링에 의해 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 결정질 에탄올 용매화물에 대한 대표적인 피크는 7.20±0.2, 12.01±0.2, 12.81±0.2, 18.06±0.2, 19.30±0.2 및 25.24±0.2의 2θ 값이다.
실시예 4
결정질 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (I) (순수한 형태 N-6)의 제조
NMP (1168 mL) 중 화합물 (5D) (175.45 g, 0.445 mol) 및 히드록시에틸피페라진 (289.67 g, 2.225 mol)의 혼합물에 DIPEA (155 mL, 0.89 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 110℃ (용액을 얻음)에서 25분 동안 가열하고, 이후 약 90℃로 냉각시켰다. 온도를 약 80℃에서 유지시키면서, 얻어진 고온의 용액을 고온 (80℃)의 물 8010 mL에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 80℃에서 15분 교반하고, 이후 실온으로 서서히 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2×1600 mL)로 세척하고, 55 내지 60℃에서 진공 하에 건조시켜, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 192.45 g (88.7％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112007033225130-PCT00014
23℃에서 얻어진 순수한 결정질 화합물 IV에 대한 X-선 분석으로부터 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 22.957(1); b(Å) = 8.5830(5); c(Å) = 13.803(3); β = 112.039(6);
V(Å3) = 2521.0(5); Z' = 1; Vm = 630
공간 군 P21/a
분자/단위 셀 4
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.286
여기서, Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 도 5에서 나타낸 것과 같은 XRPD 또는 피크의 대표적인 샘플링으로 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 결정질 순수한 형태 (N-6)에 대한 대표적인 피크는 6.8±0.2, 11.1±0.2, 12.3±0.2, 13.2±0.2, 13.7±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 24.3±0.2 및 24.8±0.2의 2θ 값이다.
실시예 5
결정질 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(3-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드 (I) (순수한 형태 T1H1-7)의 제조
화학식 I의 화합물의 일수화물 형태를 탈수 온도보다 높이 가열하여, 표제 순수한 형태를 제조할 수 있다.
25℃에서 얻어진, 순수한 결정질 (T1H1-7) 화합물 IV에 대한 X-선 분석으로부터 하기 단위 셀 파라미터를 얻었다.
a(Å) = 13.4916; b(Å) = 9.3992(2); c(Å) = 38.817(1);
V(Å3) = 4922.4(3); Z' = 1; Vm = 615
공간 군 Pbca
밀도 (계산치) (g/cm3) 1.317
여기서, Z'는 비대칭 단위 당 약물 분자의 개수이다. Vm은 V(단위 셀) / Z(셀 당 약물 분자)이다.
화학식 I의 화합물의 순수한 결정질 형태 (T1H1-7)를 도 6에서 나타낸 것과 같은 XRPD, 또는 피크의 대표적인 샘플링으로 표현할 수 있다는 것을 당업자들은 알 것이다. 결정질 순수한 형태 (T1H1-7)에 대한 대표적인 피크는 8.0±0.2, 9.7±0.2, 11.2±0.2, 13.3±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 21.0±0.2, 22.0±0.2의 2θ 값이다.

Claims (8)

  1. 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정질 형태, 및 (2) N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 및/또는 백혈병의 치료가 필요한 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및/또는 백혈병의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007033225130-PCT00015
  2. 제1항에 있어서, 암 및/또는 백혈병이 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 위장관 간질 종양 (GIST) 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민이 메실레이트 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 난치성 암의 치료를 위한 방법.
  5. 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정질 형태, 및 (2) N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007033225130-PCT00016
  6. 제5항에 있어서, N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민이 메실레이트 염인 방법.
  7. 치료 유효량의 (1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정질 형태, 및 (2) N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007033225130-PCT00017
  8. 제7항에 있어서, N-[5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민이 메실레이트 염인 조합물.
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