KR20070058602A - Ｈｃｖ 저해 바이-사이클릭 피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HCV 감염증을 치료하거나 없애는 목적으로 약제 조성물에서 이들의 용도뿐 아니라 HCV 복제의 저해제로서 바이-사이클릭 피리미딘의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 약제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 항-HCV 제제와 본 바이-사이클릭 피리미딘의 배합물에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 저해 바이-사이클릭 피리미딘{HCV Inhibiting Bi-cyclic Pyrimidines}
본 발명은 HCV 감염증을 치료하거나 없애는 목적으로 약제 조성물에서 이들의 용도뿐 아니라 HCV 복제의 저해제로서 바이-사이클릭 피리미딘의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 약제 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 항-HCV 제제와 본 발명의 바이-사이클릭 피리미딘의 배합물에 관한 것이다.
바이러스 A, B 이외의 간염 대다수에서 관련된 제제로서 1989년에 그 발견 후(Choo et al.. Science 244, 359-362, 1989), 간염 C 바이러스(HCV)는 상당한 의학적 연구의 초점이 되어 왔다(Lauer, G.M and Walker, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). HCV는 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속 중 플라비비리다에(Flaviviridae)과 바이러스의 일원이며, 인간의 질환에 관련된 여러 바이러스, 이를테면 뎅기 바이러스 및 황열병 바이러스를 포함하는, 플라비바이러스(flavivirus) 속에 밀접하게 관련되어 있고, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)를 포함하는, 동물 페스티바이러스(pestivirus) 과에 밀접하게 관련되어 있다. HCV는 약 9,600 bp의 게놈을 가진, 포지티브-센스(positive-sense), 단일가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNS 이차 구조를 채택하는 5' 및 3' 미번역 영역, 및 약 3,010-3,030 개 아미노산의 단일 폴리프로테인(polyprotein)을 코딩하는 중앙 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 둘 다 포함한다. 폴리프로테인은 숙주 및 바이러스 프로테아제 둘 다에 의해 매개된 편성된 시리즈의 코- 및 후기-번역 엔도프로테올리틱(endoproteolytic) 분해에 의해 전구체 폴리프로테인으로부터 생성되는 10 개 유전자 생성물을 코딩한다. 바이러스 구조 프로테인은 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 프로테인, 및 2 개의 외피 글리코프로테인 E1 및 E2를 포함한다. 비-구조(NS) 프로테인은 미지 기능의 프로테인뿐 아니라, 일부 필수적인 바이러스 효소 기능(헬리카제, 폴리머라제, 프로테아제)을 코딩한다. 바이러스 게놈의 복제는 비-구조 프로테인 5b(NS5B)에 의해 코딩된, RNA-의존 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제에 더해, 바이러스 헬리카제 및 프로테아제 기능(둘 다 이작용성 NS3 프로테인 내에 코딩됨)은 침팬지 모델의 감염증에서 HCV RNA의 복제에 필수적임이 밝혀진 바 있다(Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, CM. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). NS3 세린 프로테아제에 더해, HCV는 또한 NS2 영역에서 메탈로프로테이나제를 코딩한다.
HCV는 우선적으로 간세포에서 복제하지만 직접 세포 변성하지 않으며, 지속 감염을 유발한다. 특히, 강한 T-임파구 반응의 결핍과 바이러스가 돌연변이하는 높은 경향은 높은 비율의 만성 감염을 촉진하는 것 같다. 6 개의 주요 HCV 유전자형과 50 개 이상의 아류형이 있으며, 이들은 지리적으로 서로 다르게 분포되어 있다. HCV 1형은 미국과 유럽에서 우세한 유전자형이다. 예를 들어, HCV 1형은 미 국에서 모든 HCV 감염 중 70 내지 75%를 설명한다. HCV의 광범위한 유전자 이질성은 중요한 진단 및 임상적 관련이 있으며, 아미도 백신 개발의 어려움과 요법에 대한 반응 결핍을 설명한다. 어림잡아 전세계의 170 백만 명이 간염 C 바이러스(HCV)로 감염된다. 초기 급성 감염 후, 감염된 개개인 중 대다수는 만성 간염을 발현하며, 간 섬유증으로 진행하여 간 경화, 말기 간 질환, 및 HCC(간세포 암종)를 유발할 수 있다(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). HCV 감염으로 인한 간경화는 미국에서만 연간 약 10,000 명의 사망자를 초래하며, 간 이식에 대한 선도적인 원인이다.
HCV의 전파는 오염 혈액 또는 혈액 제품과 접촉을 통해, 예를 들어 수혈 또는 정맥 약물 사용에 따라 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에 사용된 진단 시험의 도입은 수혈 후 HCV 빈도에서 하향 경향을 유도하였다. 그러나, 말기 간 질환으로 천천히 진행된다면, 현존 감염은 수십 년간 의료적 및 경제적 부담으로 계속될 것이다(Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).
이러한 만성 질환의 치료는 충족되지 않는 임상적 요구사항이다. 왜냐하면 현행 요법이 단지 부분적으로 효과가 있으며 원하지 않는 부작용으로 제한되기 때문이다.
현행 HCV 요법들은 리바비린과 병용하여 (페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 병용 요법은 지속된 바이러스학적 반응을 유전자형 1에 의해 감염된 환자 중 40% 이상 및 유전자형 2 및 3에 의해 감염된 환자들 중 약 80%로 가져온다. HCV 1형에 대한 제한된 효능 이외에, 병용 요법은 상당한 부작용이 있으며 많은 환자에서 내성이 좋지 않다. 예를 들어, 페길레이티드 인터페론과 리바비린의 등록 시험에서, 상당한 부작용은 약 10 내지 14%의 환자에서 치료 중단을 초래하였다. 병용 요법의 주요 부작용은 인플루엔자류 증후군, 혈액 장애, 및 신경정신병 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 편리하며 내성이 이는 치료법의 개발이 주요 공중 건강 목표이다. 따라서, HCV 복제의 저해를 유도하는 저분자량 화합물에 대해 의학적 필요성이 크다. HCV 복제를 저해함으로써, 간염 C 바이러스로 감염된 환자의 바이러스 로드(viral load)의 급속한 감소를 달성한다. 바이러스 로드의 감소는 HCV 저해제의 임상적 항바이러스 활성 원리의 증거이다. 환자의 바이러스 로드를 검출불가능한 수준으로 낮게 유지함으로써, 질병 진행이 지연되거나 심지어 중단되어, 따라서 만성 간염, 간 섬유증, 경화, 말기 간 질환, 및 HCC(간세포 암종)의 발생을 방지한다.
저해제에 대한 바이러스, 및 특히 HCV 바이러스의 내성은 또한 요법 실패의 원인이다. 항-HCV 요법을 수행하는 많은 환자들은 주로 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 더구나, 내성 바이러스는 새로 감염된 개개인에게 미치며, 이들 약물-경험이 없는 환자에 대해 매우 제한된 요법 선택을 초래한다고 밝혀졌다. 따라서, 본 기술에서 항바이러스 요법, 더 구체적으로 간염 요법을 위해 새로운 화합물이 필요하다. 본 기술에서 필요성은 야생형 HCV 바이러스뿐 아니라, 점차 더 보통인 내성 HCV 바이러스에 대해 활성인 화합물에 대해 특히 중요하다.
본 발명에서 사용된 화합물은 피리미딘 또는 트리아진의 유도체이다. PCT 공개 WO01/47921에서는 다양한 염증 증상과 관련한 키나제 활성의 저해제인 피리미딘 및 트리아진 화합물을 기재하고 있다. 또한, PCT 공개 WO00/12497 및 WO02/076976에서는 TGFβR 수용체 키나제 및 TGF-β 매개 신호(signaling)의 저해제인 퀴나졸린 유도체를 기재하고 있다.
WO04/087056은 TGF-β의 바이-사이클릭 피리미딘 저해제에 관한 것이며, 여기서 피리미딘 핵은 (5) 및 (6) 위치에 브리지되어 있고 (2) 및 (4) 위치에서 방향족 부분을 포함하는 치환체에 의해 추가로 치환된다. 이들 화합물은 TGFβ 활성의 저해에 의해 좋아진 증상이 있는 대상을 치료하는데 유용하다.
WO03/097615는 I형 TGF-β 수용체(TGFβ-R1)에 특이 결합한 TGF-β의 비-펩티드 소분자 저해제를 투여함으로써, TGF-β 신호에 관련한 섬유증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 저해제는 퀴나졸린 유도체이다.
WO04/065392는 축합된 피리딘과 피리미딘 및 ALK-5 수용체 리간드로서 이들의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 전환 성장 인자 β(TGF-β)의 과도 발현이 특징인 질병의 치료 또는 예방에서 치료학적으로 활성이다. 이러한 요법에서 사용하기 위한 약제 조성물이 개시되어 있다.
WO03/078426에서는 프로테인 키나제의 저해제로서 아졸일아미노아진, 이 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 이 조성물을 다양한 질병, 증상, 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 기재하고 있다.
WO03/078427에서는 프로테인 키나제의 저해제로서 아졸일아미노아진, 이 화 합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 이 조성물을 다양한 질병, 증상, 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 기재하고 있다.
WO2003077921에서는 프로테인 키나제의 저해제로서 아진일아미노아진, 이 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 이 조성물을 다양한 질병, 증상, 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 기재하고 있다.
WO03/078423에서는 프로테인 키나제의 저해제로서 유용한 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 이 조성물을 다양한 질병, 증상, 또는 장애의 치료에 사용하는 방법을 기재하고 있다.
WO02/22601에서는 암, 당뇨병 및 알츠하이머병과 같은 질환을 치료하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체 및 프로테인 키나제 저해제로서, 특히 오로라(aurora)-2 및 GSK-3의 저해제로서 유용한 화합물을 포함하는 피라졸 조성물을 기재하고 있다.
본 발명의 화합물은 5 및 6 위치를 브리징한 융합된 환을 함유하는 피리미딘 유도체이다. 이 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염은 화학식(1)로 되어 있다:
Figure 112007027818805-PCT00001
상기 식에서,
피리미딘 환의 위치 5 및 6을 브리징한 융합 환은 포화, 불포화 또는 방향족이다.
융합 환은 임의로 치환된 환이며 4-7 원을 함유하고, 각 원은 독립적으로 C, N, O 또는 S이다. 그러나, 이 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족이 아니다.
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 방향족 부분 또는 임의로 치환된 헤테로방향족 부분이며, 여기서 헤테로방향족 부분은 하나 이상의 O, S, 및/또는 N을 함유하며; 전형적으로 이들 부분은 5-12 원을 함유한다.
R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-10C), 알케닐(2-10C), 또는 알키닐(2-10C)이다.
본 발명에서 유용한 화합물은 위치 5-6에서 브리지 및 피리미딘의 2- 및 4-위치에 대응하는 위치에서 필수 치환체를 함유한 피리미딘의 유도체이다. 추가로 방해하지 않는 치환체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00002
상기 식에서,
피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 4-7 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
X는 N, O 또는 S 중에서 선택된 원자이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 방향족 부분 또는 임의로 치환된 헤테로방향족 부분이고, 여기서 헤테로방향족 부분은 하나 이상의 O, S, 및/또는 N을 함유하며, 이들 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 5-12 원을 함유하고;
R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-10C), 알케닐(2-10C), 또는 알키닐(2-10C)이나;
단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, HCV 감염 포유 동물의 만성 간염, 간 섬유증, 경화, 말기 간 질환, HCC(간세포 암종) 등으로 질병 진행을 예방하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1) 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, HCV 감염 포유 동물의 만성 간염, 간 섬유증, 경화, 말기 간 질환, HCC(간세포 암종) 등을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1) 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명에 유용한 화합물은 위치 5-6에 브리지 및 피리미딘의 2- 및 4-위치에 대응하는 위치에 필수 치환체를 함유한 피리미딘의 유도체이다. 추가로 방해 없는 치환체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 방향족 부분 또는 임의로 치환된 헤테로방향족 부분이며, 여기서 헤테로방향족 부분은 하나 또는 둘의 O, S, 및/또는 N을 함유하며, 이들 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 5-12 원을 함유한다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00003
상기 식에서,
피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 5 또는 6 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
X는 N 또는 O 중에서 선택된 원자이고,
n은 0, 1, 또는 2이며;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 방향족 부분 또는 임의로 치환된 헤테로방향족 부분이고, 여기서 헤테로방향족 부분은 하나 또는 둘의 N을 함유하며, 이들 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 5-7 원을 함유하고;
R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-10C)이나;
단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00004
상기 식에서,
피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 5 또는 6 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
X는 N 또는 O 중에서 선택된 원자이고,
n은 0, 1, 또는 2이며;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-6C)이나;
단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00005
상기 식에서,
피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 5 또는 6 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
X는 N 또는 O 중에서 선택된 원자이고,
n은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-6C)이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 알킬(1-6C), 폴리할로알킬(1-6C), -COR, -CONR2, -COOR, -OCOR, -NR2, 또는 -NRCOR이며;
R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 시아노, 니트로, 폴리할로알킬(1-6C), 또는 알킬(1-6C)이고;
여기서 R은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 시클로알킬(3-7C), Het, 또는 하이드록시, 시클로알킬(3-7C), 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 및 Het 중에서 선택된 하나 또는 2개의 치환체에 의해 임으로 치환된 알킬(1-6C)이며;
Het는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6 원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로사이클릭 환이며, 그룹 Het는 전체로서 각각 독립적으로 할로, 알킬(1-6C), 하이드록시, 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으나;
단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(3)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00006
상기 식에서,
피리미딘 환과 함께 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은
Figure 112007027818805-PCT00007
중에서 선택된 그룹을 형성하며;
이들 그룹 중 어느 그룹은 알킬(1-6C), 페닐, 및 벤질 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로, 알킬(1-6C), -CF3, -COR, -CONR2, 또는 -COOR이며;
R4a R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 시클로알킬(3-7C), Het, 또는 하이드록시, 시클로알킬(3-7C), 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 및 Het 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬(1-6C)이며;
Het는
Figure 112007027818805-PCT00008
중에서 선택된 그룹이고;
여기서 그룹 Het는 각각 독립적으로 알킬(1-6C), 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(3)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007027818805-PCT00009
상기 식에서,
피리미딘 환과 함께 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은
Figure 112007027818805-PCT00010
중에서 선택된 그룹을 형성하며;
이들 그룹 중 어느 그룹은 하나 또는 2개의 알킬(1-6C)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로, 알킬(1-6C), 또는 -CONR2이며;
R4a R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 또는 하나의 하이드록시에 의해 임의로 치환된 알킬(1-6C)이다.
본 발명에서 사용된, "방해 없는 치환체"는 HCV 활성을 저해하는 화학식(1)의 화합물 능력을 정성적으로 손상되지 않게 남기는 치환체이다. 따라서, 치환체는 저해 정도를 변경할 수 있지만, 화학식(1)의 화합물이 활성을 저해하는 능력을 보유하는 한, 치환체는 "방해 없는"으로서 분류될 것이다.
본 발명에서 사용된, "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 이들이 비치환될 때 C+H만 함유한, 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 일가 치환체를 포함한다. 일예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐, 등을 포함한다. 전형적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-10C(알킬) 또는 2-10C(알케닐 또는 알키닐)을 포함한다. 바람직하게는 이들은 1-6C(저급 알킬) 또는 2-6C(저급 알케닐 또는 저급 알키닐)을 함유한다.
헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 유사하게 정의되지만 백본 잔기 내에 1 이상의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된, "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐의 정의를 포함하며 헤테로아실은 관련 헤테로형태를 포함하며, 각각 카르보닐 그룹을 통해 추가 잔기에 커플링된다.
"방향족" 부분 또는 "아릴" 부분은 페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 부분을 뜻하며; "헤테로방향족"도 O, S 및 N 중에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 뜻한다. 헤테로원자의 포함은 6-원 환뿐 아니라 5-원 환의 포함이 인정된다. 따라서, 전형적인 방향족/헤테로방향족 시스템은 피리딜, 피리미딜, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 벤조티아졸일, 벤조푸란일, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일 등을 포함한다. 토오토머가 이론적으로 가능하므로, 프탈이미도도 방향족으로 고려된다. 환 시스템 전반적으로 전자 분포 면에서 방향족성의 특성을 가진 모노사이클릭 또는 융합된 환 바이사이클릭 시스템이 본 정의에 포함된다. 전형적으로, 환 시스템은 5-12 환 원 원자를 함유한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 전형적으로 1-8C의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 탄소 사슬 또는 그의 헤테로 형태를 비롯하여, 탄소 사슬을 통해 다른 잔기에 커플링되는 방향족 및 헤테로방향족 시스템을 뜻한다. 이들 탄소 사슬은 또한 카르보닐 그룹을 포함하며, 따라서 아실 또는 헤테로아실 부분으로서 치환체를 제공할 수 있게 한다.
그룹 또는 일부 그룹으로서 "폴리할로알킬(1-6C)"란 모노- 또는 폴리할로 치환된 알킬(1-6C), 특히 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상까지의 할로 원자로 치환된 알킬(1-6C), 이를테면 하나 이상의 플루오로 원자를 가진 메틸 또는 에틸, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로서 정의된다. 또한 퍼플루오로알킬(1-6C) 그룹이 포함되며, 이들 그룹은 모든 수소 원자가 플루오로 원자에 의해 치환되는 알킬(1-6C) 그룹, 예 펜타플루오로에틸이다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로알킬(1-6C)의 정의 내에서 알킬 그룹에 결합되는 경우, 할로겐 원자는 같거나 다를 수 있다.
일반적으로, 치환체에 함유된 어느 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 그룹은 그 자체가 임의로 추가 치환체에 의해 치환될 수 있다. 이들 치환체의 특성은 일차 치환체 자체에 관해 인용된 것들과 유사하다. 따라서, 치환체의 구체예가 알킬인 경우, 이 알킬은 화학적 의미를 만드는 경우, 및 알킬 자체의 크기 한계를 해치지 않는 경우 치환체로서 리스트한 나머지 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 예를 들어 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 알킬은 단순히 이들 구체예에 대해 탄소 원자의 상한선을 확대한다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시 등에 의해 치환된 알킬은 포함될 것이다. 본 발명 화합물의 특징은 화학식(1), (2) 및 (3)으로 정의되며 치환체의 특성은 치환체들이 이 기본 구조의 언급된 생물학적 활성을 방해하지 않는 한 별로 중요하지 않다.
할로란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다.
본 발명에서 이전에 사용된, 옥소 또는 (=O)란 탄소 원자에 결합될 때 카르보닐 부분을 형성한다. 환 또는 환 시스템이 옥소 그룹에 의해 치환될 때는 언제나, 옥소가 연결되는 탄소 원자는 포화 탄소이다.
변형체의 정의에서 사용된 라디칼은 달리 지정되지 않는 한 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들어 피리딜은 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하며; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
변형체가 어느 구성 부분에서 1 회 이상 일어날 때, 각 정의는 독립적이다.
Ar1 또는 Ar2 위의 방해하지 않는 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COOR, -NRSOR, -NRSO2R, -SO3R, -CONR2, SO2NR2을 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), -CN, -CF3, 및 NO2, 및 유사 치환체이다. Ar1 또는 Ar2 위 방해하지 않는 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -OR, -NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO, -COR, -COOR, -NRSOR, -NRSO2R, -SO3R, -CONR2, SO2NR2를 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 여기서 R은 각각 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), -CN, -CF3, 및 NO2, 및 유사 치환체이다. R에 대해 바람직한 구체예는 H, 각각 임의로 치환된, 알킬(1-10C) 또는 그의 헤테로원자-함유 형태, 특히 (1-4C)알킬; 알콕시(1-8C), 아실아미도, 아릴옥시, 아릴알킬옥시(특히 아릴 그룹은 프탈이미도 그룹이다), 및 알킬 또는 아릴알킬 아민이다.
바람직하게는 Ar1 및 Ar2는 임의로 치환된 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 인돌일, 2- 또는 4-피리미딜, 피리다진일, 벤조트리아졸일 또는 벤즈이미다졸일이다. 더 바람직하게는 Ar1 및 Ar2는 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜이다. 바람직하게는 Ar1은 피리딜 또는 피리미딜이며 Ar2는 페닐이다. 이들 구체예들은 각각 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -O-아릴, -O-알킬아릴, -O-아로일, -NR-아릴, -N-알킬아릴, -NR-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -OOCR, -NROCR, -RCO, -COOR, -CONR2, 및/또는 SO2NR과 같은 그룹으로 치환될 수 있으며, 여기서 R은 각각 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), 및/또는 -CN, -CF3, 및/또는 NO2이다. 이들 구체예들은 각각 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -O-아릴, -O-알킬아릴, -O-아로일, -NR-아릴, -N-알킬아릴, -NR-아로일, 할로, -OR, -NR2, -SR, -OOCR, -OCOR, -NROCR, -NRCOR, -RCO, -COR, -COOR, -CONR2, 및/또는 SO2NR2와 같은 1 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있으며, 여기서 R은 각각 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), 및/또는 -CN, -CF3, 및/또는 NO2이다. 이들 중 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분은 추가로 유사 치환체에 의해 치환될 수 있다.
Ar1 또는 Ar2 위의 바람직한 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -OR, -SR, -NR2를 포함하며, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-4C); 및/또는 1 이상의 아릴에 의해 치환되는 알킬아미노를 비롯하여, 아릴아미노, 아릴알킬아미노이다. 상기에 언급된 바와 같이, 치환체 내에 포함된 어느 아릴 또는 알킬 그룹은 자체가 유사하게 치환될 수 있다. 이들 치환체는 환의 모든 이용가능 위치, 바람직하게는 1-2 위치, 또는 더 바람직하게는 단지 1 위치를 점유할 수 있다.
화학식(1), (2), 및 (3)에 묘사된 부분들을 비롯하여, 어느 아릴 부분, 특히 페닐 부분은 또한 2 개 치환체를 포함할 수 있으며, 이들은 함께 취해 5-7 원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 지방족 환을 형성한다. 피리미딘 환의 5 및 6 위치 사이 브리지는 융합된 환 시스템을 형성하며, 여기서 융합 환이 6 원을 함유하는 경우, 방향족이 아니다. 그러나, 브리지는 pi 결합을 함유할 수 있으며 N, O, 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직한 구체예는 브리지가 임의로 1 또는 2개의 질소, 하나의 질소 및 산소, 하나의 산소, 추가 이중 결합, 포화 브리지를 함유한 5-원 환, 또는 포화되는 브리지에 의해 형성된 6-원 환을 얻는 것들을 포함한다. 일 구체예에서, 6-원 포화 브리지-생성 환은 1 또는 2개의 질소를 함유한다. 브리지에 의해 형성된 환은 자체가 치환될 수 있다. Ar1 및 Ar2에 대해 상기에 기재한 치환체가 또한 융합 환 시스템으로서 존재할 수 있다.
이후 사용될 때에는, "화학식(1)의 화합물", "화학식(2)의 화합물", "화학식(3)의 화합물", 또는 "본 화합물" 또는 유사 용어는 화학식(1), (2), 및 (3)의 화합물, 이들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착체, 및 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 뜻한다. 일 구체예는 그의 가능한 입체이성체 형태로서 그의 N-옥사이드, 염뿐 아니라, 화학식(2) 및 (3)의 화합물을 비롯하여, 화학식(1)의 화합물 또는 본 발명에서 규정한 화학식(1) 화합물의 어느 서브그룹을 포함한다. 다른 구체예는 그의 가능한 입체이성체 형태로서 염뿐 아니라, 화학식(1)의 화합물 또는 본 발명에서 규정된 화학식(1) 화합물의 어느 서브그룹을 포함한다.
치료용으로, 화학식(1) 화합물의 염은 카운터-이온이 약제학적으로 허용되는 염들이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 되지 않는 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(1)의 화합물이 형성될 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염을 포함하는 것을 뜻한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 편리하게도 염기 형태를 이러한 적합한 산으로 처리하여 얻어질 수 있다. 적합한 산은 예를 들어 하이드로할로겐산, 예 염산 또는 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 및 유사 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 벤조산, 말레산, 푸마르산, 말산(즉 하이드록시부탄디오익산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유사 산과 같은 유기산을 포함한다.
반대로 이 염 형태는 적합한 염기에 의해 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(1)의 화합물은 또한 적합한 유기 및 무기 염기에 의한 처리로 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 따라서, 카르복실 부분이 화학식(1)의 화합물 위에 존재하는 경우, 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 양이온과 염으로서 공급될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와 염, 예 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 포함한다.
상기에서 사용된 부가염이란 또한 이들의 염뿐 아니라 화학식(1)의 화합물이 형성될 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다.
화학식(1)의 화합물은 또한 대상에 투여될 때 화학식(1)의 화합물을 방출하도록 설계되는 "프로드럭"(prodrug)의 형태로 공급될 수 있다. 본 발명에서 사용된 "프로드럭"이란 유도체의 생성된 생체 내 변화 제품이 화학식(1)의 화합물에서 정의된 활성 약물이도록, 에스테르, 아미드 및 포스페이트와 같은 약리학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 프로드럭을 설명하는 Goodman과 Gilman에 의한 문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)은 본 발명에 속한다. 프로드럭은 바람직하게는 우수한 수용성을 가지며, 생체이용율이 증가되고 쉽게 생체 내에서 활성 저해제로 대사된다. 본 발명 화합물의 프로드럭은 루틴한 조작에 의해 또는 생체 내에서 변형체가 모 화합물로 분해되는 방식으로 화합물에 존재한 작용 그룹을 변형시켜 제조될 수 있다.
프로드럭 형성 디자인은 본 기술에 잘 알려져 있으며, 화학식(1)의 화합물에 함유된 치환체에 좌우된다 예를 들어, 설피드릴을 함유한 치환체는 내생 효소에 의해, 또는 예를 들어 특정 수용체 또는 대상의 위치에 표적화 효소에 의해 제거될 때까지 화합물에 생물학적 비활성을 부여하는 담체에 커플링될 수 있다.
생체 내에서 가수분해 가능하고 하이드록시 또는 카르복실 그룹을 가진 화학식(1) 화합물로부터 유도되는 약제학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭이 바람직하다. 생체 내 가수분해 가능 에스테르는 인간 또는 동물 몸체에서 가수분해하여 모체 산 또는 알코올을 생성하는 에스테르이다. 카르복시에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 알콕시메틸 에스테르 예를 들어 메톡시메틸, 알칸오일옥시메틸 에스테르 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, 사이클로알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 예를 들어 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며 이들은 본 발명의 화합물에서 어느 카르복시 그룹에 형성될 수 있다.
하이드록시 그룹을 함유하는 화학식(1) 화합물의 생체 내 가수분해가능 에스테르는 포스페이트 에스테르와 같은 무기 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 파괴의 생체 내 가수분해 결과로서 모체 하이드록시 그룹을 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 일예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대해 생체 내 가수분해 가능 에스테르 형성 그룹의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르 제공을 위해), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트 제공을 위해), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 일예는 메틸렌 그룹에 의해 질소 원자로부터 벤조일 환의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
이전에 사용된 "사차 아민"이란 화학식(I)의 화합물이 화학식(I) 화합물의 염기성 질소와 적합한 사차화제, 이를테면 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드 사이의 반응에 의해 형성될 수 있는 사차 암모늄염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 가진 다른 반응물, 이를테면 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 카운터 이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 특정 카운터 이온은 이온교환수지를 이용하여 도입될 수 있다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 일부 3차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식(1)의 화합물을 포함한다는 것을 의미한다.
화학식(1) 화합물이 금속 결합, 킬레이팅, 착체 형성 특성을 가질 수 있으며 따라서 금속 착체 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 화학식(1) 화합물의 이러한 금속화 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
화학식(1) 화합물의 일부는 또한 이들의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명확히 제시되어 있지 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
화학식(1) 화합물은 몇몇 키랄성 중심이 있으며 입체화학적 이성체 형태로서 존재한다. 본 발명에서 사용된 "입체화학적 이성체 형태"는 동일 순서의 결합에 의해 결합된 동일 원자로 구성되나 상호 교환될 수 없는 서로 다른 3-차원 구조를 가진 모든 가능한 화합물을 정의하며, 화학식(1)의 화합물은 이들을 가질 수 있다.
(R) 또는 (S)가 치환체 내에서 키랄 원자의 절대 배열을 명시하는데 사용되는 일예에 관해, 전체 화합물을 고려하고 분리 상태의 치환체를 고려하지 않고 명시한다.
실제 일부가 함유하듯이, 화학식(1)의 어느 치환체가 키랄 중심을 함유하는 경우에, 화학식(1)의 화합물이 그의 모든 입체이성체 형태를 이들 입체이성체 형태의 분리된 입체이성체 및/또는 혼합물 둘 다로서 포함한다. 이 혼합물은 이 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 에난시오머를 함유할 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 순수 형태 또는 서로 혼합된 형태 둘 다로 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수 입체이성체 형태는 이 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난시오머 또는 부분입체이성체 형태가 실질적으로 없는 이성체로서 정의된다. 특히, "입체화학적으로 순수한"이란 입체이성체 초과량(stereosiomeric excess)이 적어도 80%(즉 최소 90%의 이성체 하나 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체들)이고 입체이성체 초과량이 100%(즉 100%의 이성체 하나 및 다른 것은 없음)인 화합물 또는 중간체, 더 구체적으로 입체이성체 초과량이 90%에서 100%까지인 화합물 또는 중간체, 더욱더 구체적으로 입체이성체 초과량이 94%에서 100%까지 및 가장 구체적으로 입체이성체 초과량이 97%에서 100%까지인 화합물 또는 중간체에 관계가 있다. "에난시오머 순수한" 및 "부분입체이성체 순수한"이란 유사한 방식으로 이해되지만, 문제의 혼합물 중 각각 에난시오머 초과량, 및 부분입체이성체 초과량을 가진다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성체 형태는 공지 기술 과정의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 에난시오머는 광학적 활성 산 또는 염기와 이들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 그의 일예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 별도로, 에난시오머는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 이 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이 입체이성체가 바람직한 경우, 이 화합물은 입체특이 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유용하게도 에난시오머 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식(1) 화합물의 부분입체이성체 라세메이트는 종래 방법에 의해 별도로 얻어질 수 있다. 유용하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예를 들어선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예 칼럼 크로마토그래피이다.
화학식(1) 화합물 일부, 이들의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 사차 아민, 또는 금속 착체, 및 그 제조에 사용된 중간체에 대해, 절대 입체화학 배열은 실험적으로 측정하지 않았다. 본 기술의 숙련자는 예를 들어 X-선 회절과 같은 공지 기술의 방법을 이용하여 이러한 화합물의 절대 배열을 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물 상에 생기는 모든 동위원소의 원자를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지나 질량수가 다른 원자들을 포함한다. 일반적인 실시예에 의해 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명 화합물의 합성
본 발명의 화합물을 제조하는데 여러 합성 경로가 이용될 수 있다. 일반적으로, 이들은 본 기술에 알려진 반응을 이용하여 합성될 수 있다. 합성을 위한 어느 공지기술의 방법도 이용될 수 있다. 그러나, 다음 합성 경로가 본 발명 화합물의 제조를 위해 편리하다. 전형적인 발명 화합물은 다음과 같다:
Figure 112007027818805-PCT00011
Figure 112007027818805-PCT00012
Figure 112007027818805-PCT00013
Figure 112007027818805-PCT00014
Figure 112007027818805-PCT00015
Figure 112007027818805-PCT00016
Figure 112007027818805-PCT00017
Figure 112007027818805-PCT00018
Figure 112007027818805-PCT00019
(표에서 Co. No: 화합물 번호)
반응식 A(화합물 1 및 26의 합성)
일반적인 본 반응식은 화합물 1 및 16을 제조하는데 사용하였다.
Figure 112007027818805-PCT00020
화학식(I) 화합물의 제조:
2.53 g의 4-아미노-5-이미다졸카르복사미드를 30 mL의 클로로포름과 30 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 3.02 mL의 3-클로로벤조일클로라이드를 첨가하고, 이어서 5.4 mL의 디-이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 실온에 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물, 10% 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하였다. 농축 후 얻어진 조 잔류물을 최소량의 클로로포름에 녹여 실리카 겔 위에서 에틸 아세테이트, 5% 메탄올을 이용하여 크로마토그래피하여 4.81 g의 화학식(I) 화합물을 제공하였다.
주: 화합물 16의 합성에 대해, 메틸-4-아미노-5-이미다졸카르복사미드를 사용하였다.
화학식(II) 화합물의 제조:
2.74 g의 화학식(I) 화합물을 75 mL의 에탄올에 현탁하고, 반응 혼합물에 5 mL의 10 N 수산화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거한 다음 물로 희석하였다. 그 후 용액을 0℃에서 1 N 염산을 첨가하여 pH 6.5로 산성화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 모아, 물과 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켜 0.84 g의 화학식(II) 화합물을 제공하였다.
화학식(III) 화합물의 제조:
0.84 g의 화학식(II) 화합물을 60 mL의 클로로포름에 현탁하고, 이 현탁액에 1.1 mL의 티오닐 클로라이드와 2 mL의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 3 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 황색 잔류물로 농축하였다. 이 잔류물을 클로로포름에 녹이고 얼음을 반응 혼합물에 첨가하였다. 냉각 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하였다. 농축한 후, 얻어진 잔류물을 냉각된 에틸 아세테이트로 처리하였다. 백색 고체를 분리한다. 이 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 0.46 g의 화학식(III) 화합물을 제공하였다.
화학식(1) 화합물의 제조:
0.46 g의 화학식(III) 화합물을 10 mL의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 0.67 ml의 디-이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 여기에 0.21 g의 4-아미노피리딘의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1 시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 최소 부피로 농축하고, 물, 아세토니르틸의 기울기(둘 다 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유)를 이용한, C18 Vydac® 칼럼을 이용한 예비 역상 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. 바람직한 생성물이 함유된 분율의 동결건조 후 15 mg의 화학식(1) 화합물을 얻었다. 분석치: 1H NMR d6 DMSO, LCMS, M+ 323.
화학식(26) 화합물의 제조:
반응식 A의 과정 요약에 따라 N-1-페닐-2-아미노이미다졸-30카르복사미드 및 벤조일 클로라이드를 이용하여, 화합물 26을 제조하였다.
반응식 B(화합물 3, 5-15 및 17의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00021
3-아미노-4-시아노-5-메틸 이속사졸의 제조:
하이드록실아민 히드로클로라이드(12.78 g, 0.184 mol)를 40 ml의 물에 용해시키고, 수산화나트륨(7.36 g, 0.184 mol)으로 처리하였다. 60 ml의 에탄올(무수)을 첨가하고 교반하면서 (1-에톡시에틸리덴)말로니트릴(25 g, 0.184 mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 50℃로 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 여과된 고체 생성물을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 21.93 g(수율 96.8%)을 얻었다.
주: 7 및 11의 합성을 위해, 대응하는 에틸 히드록실아민을 사용하였고, 9의합성을 위해, 대응하는 페닐 히드록실아민을 사용하였다.
Figure 112007027818805-PCT00022
N-(3-클로로벤조일)-4-시아노-3-메틸-5-카르복사미드의 제조:
3-아미노-4-시아노-5-메틸 이속사졸(6.0 g, 0.0487 mol)을 아세토니트리/테트라히드로푸란(30 ml/10 ml)에 현탁하였다. 디이소프로필아민(8.26 ml, 0.0487 mol)을 첨가하고 이어서 3-클로로벤조일 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침천된 생성물을 여과에 의해 분리하고, 클로로포름으로 세척하였다. 1.31 g의 생성물을 얻었다(수율 11%).
주: 화합물 3, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 15 및 17의 합성을 위해, 대응하는 산 클로라이드를 사용하였다.
Figure 112007027818805-PCT00023
3-메틸-6-(3-클로로페닐)이속사졸[5,4d]피리미돈의 제조:
N-(3-클로로벤조일)-4-시아노-3-메틸-5-카르복사미드(1.0 g, 15 mmol)를 20 ml의 1 M 수산화나트륨에 현탁하고 8 ml의 30% 과산화수소로 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음조상에 위치시키고 1 M 염산으로 pH 6으로 처리하였다. 백색 침전물로서 생성물을 여과하고 진공하에 건조시켜 537 mg(수율 53%)을 제공하였다.
Figure 112007027818805-PCT00024
3-메틸-4-클로로-6-(3-클로로페닐)이속사졸[5,4d]피리미딘의 제조:
3-메틸-6-(3-클로로페닐)이속사졸[5,4d]피리미딘(535 mg, 2.04 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(6 ml)에 현탁하고 4 시간 환류 가열하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음 및 클로로포름(10 ml)을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 클로로포름으로 생성물을 추출하고 추출물을 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켰다. 생성물을 클로로포름으로 용리한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 200 mg의 생성물을 얻었다.
Figure 112007027818805-PCT00025
3-메틸-4-(4-아미노피리딜)-6-(3-클로로페닐)이속사졸[5,4d]피리미딘(17)의 제조:
4-아미노피리딘(80.6 mg, 0.859 mmol)을 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(149 ml)를 첨가하고 3-메틸-4-클로로-6-(3-클로로페닐)이속사졸[5,4d]피리미딘(120 mg, 0.428 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하면서 50℃로 가열하였다. 생성물을 C18 칼럼 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
반응식 C(화합물 2 및 4의 합성):
Figure 112007027818805-PCT00026
2-페닐-피롤[2,3d]피리미딘의 제조:
벤즈아미딘 히드로클로라이드(4.0 g, 0.25 mol)를 64 ml의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 소듐 메톡시드 25 중량% 용액 8.0 ml를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 5 시간 교반하고, 여과하였다. 여과액을 에틸-2-시아노-4,4-디에톡시부티레이트(4.80 g, 0.21 mol)에 첨가하였다. 이 용액을 5 시간 환류하였다. 용매의 반을 감압하에 제거한 다음, 80 ml의 얼음물을 첨가하고, pH를 아세트산에 의해 7로 조절하였다. 그 후 물질을 6 시간 냉각하고 생성물을 진공 여과에 의해 분리하였다.
주: 화합물 4의 합성을 위해, 3-클로로벤즈아미딘을 사용하였다.
Figure 112007027818805-PCT00027
4-클로로-2-페닐-피롤로[2,3d]피리미딘의 제조:
2-페닐-피롤로[2,3d]피리미딘온(1.0 g, 4.73 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(7 ml, 27.7 mmol)로 처리하고 5 시간 환류하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거한 다음 클로로포름으로 추출하고, 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(무수) 위에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112007027818805-PCT00028
4-(4-아미노피리딜)-2-페닐-피롤로[2,3d]피리미딘(2)의 제조:
4-클로로-2-페닐-피롤로[2,3d]피리미딘(0.12 g, 1.27 mmol)을 4 ml의 NMP에 용해시켰다. N,N'-디이소프로필에틸아민(0.229 ml)을 첨가하고 4-아미노-피리딘(0.15 g, 0.635 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 가열 환류하고, 냉각한 다음 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
반응식 D(화합물 18의 합성):
Figure 112007027818805-PCT00029
아세틸메틸-디메틸말로네이트의 제조:
디메틸 말로네이트(5 g, 0.189 mol)를 탄산칼륨(34.78 g, 0.25 mol), 요오드화나트륨(1.00 g, 0.0067 mol)으로 처리한 다음, 가열하였고 반면에 클로로아세톤(23.1 g, 0.25 mol)을 급속히 배치식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 20 분간 가열하였다. 냉각 반응 혼합물에 50 ml의 에탄올을 첨가하고, 여과된 고체 물질을 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 여과액으로부터 진공하여 제거하였다. 생성물을 진공 증류에 의해 분리하였다. 11.26 g의 생성물을 얻었다(수율 32%).
Figure 112007027818805-PCT00030
화학식(IV) 화합물의 제조:
에틸렌 글리콜(3.90 g, 0.0628 mol), 아세틸메틸디메틸말로네이트(11.26 g, 0.06 mol), 및 p-톨루엔 설폰산(0.21 g, 0.0011 mol)을 25 ml의 벤젠에서 배합하였다. 반응 혼합물을 가열 환류하고 딘 스탁 트랩에서 밤새 물을 수집하였다. 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨(2 x 10 ml)으로 세척하고 벤젠을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 오일로서 얻었다(14.1 g).
Figure 112007027818805-PCT00031
화학식(V) 화합물의 제조:
보호된 디메틸 말로네이트 유도체(5.0 g, 0.0215 mol)를 메탄올(20 ml), 3-클로로벤즈아미딘 히드로크로라이드를 첨가하고, 이어서 25% 소듐 메톡시드(16 ml, 0.0646 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 60 ml의 1 M HCl을 첨가한 다음 실온에서 1 시간 교반하고, 4 ml의 진한 HCl을 첨가하고 밤새 교반하여, 최종 생성물을 제공하였다. 메탄올을 진공하에 제거한 다음, 여과 및 진공 건조에 의해 생성물을 얻었다. 5 g의 생성물을 얻었다.
Figure 112007027818805-PCT00032
6-메틸-2-클로로페닐-푸라노[3,2d]피리미디논의 제조:
6-히드록시-5-아세틸메틸-2-(3-클로로페닐)피리미디논(5.0 g)을 진한 황산(80 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반한 다음, 탄산나트륨으로 중화하고 클로로포름으로 추출하였고, 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고 용매를 제거하여 생성물(1.10 g)을 제공하였다.
Figure 112007027818805-PCT00033
6-메틸-4-클로로-2-클로로페닐-푸라노[3,2d]피리미딘의 제조:
6-메틸-2-클로로페닐-푸라노[3,2d]피리미디논(480 mg, 1.84 mmol)을 디클로로메탄(4 ml)에 현탁하였다. 티오닐 클로라이드(1.6 ml, 22.5 mmol)와 디메틸포름아미드(0.5 ml)를 첨가하고 3 시간 가열 환류하였다. 과량의 용매를 제거하고, 잔류물을 얼음으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하고, 10% 중탄산나트륨과 물로 세척한 다음, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고 용매를 제거하여 480 mg의 생성물을 제공하였다.
Figure 112007027818805-PCT00034
6-메틸-4-(4-아미노피리딜)-2-클로로페닐푸라노[3,2d]피리미딘(18)의 제조:
6-메틸-4-클로로-2-클로로페닐-푸라노[3,2d]피리미딘(480 mg, 1.72 mmol, 1 eq), BINAP(8 mg, 0.013 mmol, 0.0075 eq), Pd2(dba)3(3.9 mg, 0.0043 mmol, 0.0025 eq), 소듐 t-부톡시드(231 mg, 2.4 mmol, 1.4 eq), 4-아미노피리딘(194 mg, 2.06 mmol, 1.2 eq)을 5 ml의 디옥산에서 배합하고 50℃로 5 시간 가열하였다. 생성물을 C18 칼럼 위 예비 HPLC에 의해 분리하였다.
반응식 E(화합물 19의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00035
에틸-2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-카르복실레이트의 제조:
디에틸 아세트아미도말로네이트(15.0 g, 69.1 mmol)를 60 ml의 클로로포름에 용해시킨 다음 60 g의 오산화인으로 처리하였다. 반응 혼합물을 6 시간 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 수산화나트륨(1 M)으로 처리하여 반응 혼합물을 중화하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켰다. 조생성물을 진공 증류하여 생성물을 분리하였다. 8.26 g의 생성물을 얻었다(수율 60%).
Figure 112007027818805-PCT00036
2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르복실산의 제조:
에틸-2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르복실레이트(8.26 g, 41.5 mmol)를 74 ml의 KOH 15% 용액으로 처리하였다. 이것을 15 분간 환류한 다음 냉각하고 10% HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112007027818805-PCT00037
2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 제조:
2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르복실산(2.56 g, 14.9 mmol)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 2 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하고 반응물을 얼음조에서 냉각하였다. 옥살일 클로라이드(12 ml, 22.3 mmol)를 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압으로 제거하였다.
Figure 112007027818805-PCT00038
4-(3-클로로벤즈아미딘아미드)-2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드의 제조:
3-클로로벤즈아미딘(2.29 g, 14.8 mmol)을 40 ml의 DCM에 용해시키고 0℃로 하였다. 그 후 15 ml의 2.0 M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 30 ml의 DCM에 용해시킨, 2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드(2.8 g, 14.8 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 후 유기 용매를 물로 세척하고 이어서 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다.
Figure 112007027818805-PCT00039
화학식(VI) 화합물의 제조:
4-(3-클로로벤즈아미딘아미드)-2-메틸-5-에톡시-4-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드(2.0 g, 6.5 mmol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시키고 1.5 시간 환류하였다. 그 후 용매를 감압으로 제거하였다.
Figure 112007027818805-PCT00040
7-메틸-2-(3-클로로페닐)-옥사졸로[2,3d]피리미디논의 제조:
1.86 g, 5.93 mmol의 옥사졸 에스테르를 20 l의 에탄올 중 0.86 g, 15.4 mmol의 KOH로 처리하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 화합물을 물에 용해시킨 다음 HCl 15% 용액을 이용하여 산성화하였다. 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112007027818805-PCT00041
7-메틸-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-옥사졸[2,3d]피리미딘의 제조:
7-메틸-2-(3-클로로페닐)-옥사졸로[2,3d]피리미디논(1.32 g, 5.06 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(13.2 ml, 141.7 mmol)로 처리한 다음 3 시간 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 감압으로 제거한 다음 잔류물을 클로로포름에 녹였다. 얼음을 유기 용매에 첨가한 다음, 유기 용매를 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112007027818805-PCT00042
7-메틸-4-(4-아미노피리딜)-2-(3-클로로페닐)옥사졸로[2,3d]피리미딘(19)의 제조:
7-메틸-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-옥사졸로[2,3d]피리미딘(0.100 g, 0.358 mmol), 4-아미노피리딘(0.040 g, 0.430 mmol), 소듐 t-부톡시드(0.048 g, 0.501 mmol), 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.0009 g, 0.0014 mmol), 및 Pd2(dba)3(0.0004 g, 0.0043 mmol)을 배합하여 2 ml의 건조 디옥산에 용해시키고 3.5 시간 환류하였다. 반응물을 냉각한 다음, Celite®를 통해 여과한 다음, HPLC에 의해 정제하였다.
반응식 F
Figure 112007027818805-PCT00043
화학식(VI) 화합물의 제조:
건조 에탄올(20 ml) 중에서, 메틸-2-옥소시클로펜탄 카르복실레이트(4.10 g, 28.9 mmol, 1 eq)의 용액에, 에탄올(20 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(5.0 g, 28.9 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)으로 냉각하고 백색 침전물을 여과하고 냉각 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 세척하였다. 조 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 pH 4로 산성화한 다음 생성물을 클로로포름(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 위에서 건조시켜, 여과하고 진공 농축하여 조생성물 백색 고체(VI)(4.5 g, 60%)을 제공하고 추가 정제하지 않았다.
화학식(VII) 화합물의 제조:
POCl3(5 ml) 중 화학식(VI) 화합물의 현탁액(200 mg, 0.757 mmol)을 환류하에 1 시간 교반하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각한 다음 감압하에 농축하여 백색 고체를 제공하고 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 얼음을 첨가한 후 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 백색 고체를 제공하고 추가 정제하지 않았다.
화학식(20) 화합물의 제조: (일반적인 Buchwald 반응 과정):
화학식(VII)의 조생성물 이미노 클로라이드 화합물(210 mg, 0.76 mmol, 1 eq)을 디옥산(5 ml)에 용해시키고 여기에 Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 이어서 BINAP(35 mg, 0.056 mmol. 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(82 mg, 0.760 mmol, 1 eq) 및 Cs2CO3(370 mg, 1.13 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과한 다음 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(3:2/에틸아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 화학식(20)의 화합물을 제공하였다(110 mg, 41%).
화학식(IX) 화합물의 제조:
MeOH(5 ml) 중 화학식(VIII) 화합물의 현탁액(100 mg, 0.25 mmol, 1 eq)에 1 N NaOH(aq) 용액(500 ㎕, 0.50 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 물(10 ml)을 조생성물에 첨가하고 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척하고 밤새 건조시켜 크림색 고체로서 화학식(IX)의 화합물(50 mg, 52%)을 제공하였다.
화학식(21) 화합물의 제조:
건조 DMF(2 ml) 중 화학식(IX) 화합물의 현탁액(50 mg, 0.13 mmol, 1 eq)에 1,1'-카르보닐디이미다졸(42 mg, 0.26 mmol, 2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NH3(g)를 10 분간 기포화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하였다. 물(10 ml)을 조생성물에 첨가하고 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척하고 밤새 건조시켜 화학식(21)의 화합물(30 mg, 60%)을 크림색 고체로서 제공하였다.
반응식 F에 따라 제조된 추가 화합물:
화학식(VIII) 화합물의 제조를 위해, 4-아미노오리딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여, 반응식 F에 요약된 과정에 따라 화학식(32) 화합물을 제조하였다. 4-아미노-3-피콜린 대신에 4-아미노-3- 트리플로오로메틸-피콜린을 사용하여, 화학식(20) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(36) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 메틸 아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(35) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 피롤리딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(37) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(41) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 사이클로프로필메틸아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(42) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 2-아미노-에탄올을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(51) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-아미노-프로판-2-(S)-올을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(52) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 3-아미노-프로판 1,2(S)-디올을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(53) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 HO-NH2를 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(54) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 3-아미노-프로판 2(R)-올을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(55) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 N-메틸렌디아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(56) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 히드라진을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(58) 화합물을 제조하였다. 벤즈아미딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(67) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 메틸아민 및 2-F, 3-Cl-벤즈아미딘 대신에 벤즈아미딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(68) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(69) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(70) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(71) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-(3-아미노프로필)2-피롤리디논을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(72) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(73) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(74) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(75) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(78) 화합물을 제조하였다. 암모니아 대신에 N,N-디에틸에텐디아민을 사용하여, 화학식(21) 화합물의 합성을 위해 기재된 방법에 의해 화학식(79) 화합물을 제조하였다.
반응식 G(화학식(22), (24), (25), 및 (30) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00044
화학식(X) 화합물의 제조:
EtOH(10 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(1.79 g, 10.4 mmol, 1 eq)의 용액에 고체 NaOEt(705 mg, 10.4 mmol, 1 eq) 이어서 메틸-4-옥소-3-피페리딘 카르복실레이트.HCl(2.0 g, 10.4 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 세척하여 백색 고체(2.2 g, 76%)를 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
화학식(XI) 화합물의 제조:
건조 THF(10 ml) 중 화학식(X) 화합물(300 mg, 1.08 mmol, 1 eq)의 현탁액에 실온에서 건조 THF(10 ml) 중 Boc2O(258 mg, 1.18 mmol, 1.1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음 용액을 진공 농축하여 조잔류물을 제공하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화학식(XI) 화합물(320 mg, 79%)을 제공하였다.
화학식(XII) 화합물의 제조:
건조 디옥산(20 ml) 중 PPh3(813 mg, 3.03 mmol, 5 eq)의 용액에 NBS(540 mg, 3.03 mmol, 5 eq)를 한번에 첨가하고 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 건조 디옥산(5 ml) 중 화학식(XI) 화합물(230 mg, 0.61 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 45 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et3N(160 ㎕, 1.21 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하고 조잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 화학식(XII) 화합물(72 mg, 30%)을 제공하였다.
화학식(XIII) 화합물의 제조:
건조 디옥산(2 ml) 중 화학식(XII) 화합물(72 mg, 0.16 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(2 mg, 0.008 mmol, 0.05 eq) 이어서 BINAP(8 mg, 0.001 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(18 mg, 0.16 mmol, 1 eq) 및 Cs2CO3(80 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하고 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(7:3/에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 화학식(XIII) 화합물(65 mg, 85%)을 제공하였다.
화학식(22) 화합물의 제조:
건조 디옥산(2 ml) 중 화학식(XIII) 화합물(65 mg, 0.14 mmol, 1 eq)의 용액에 디옥산(1 ml) 중 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 클로로포름(1 x 5 ml), 에틸 아세테이트(1 x 5 ml) 및 냉각 메탄올(1 x 2 ml)로 세척하여 백색 고체로서 화학식(22) 화합물(35 mg, 68%)을 제공하였다.
화학식(24) 화합물의 제조:
1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 및 벤즈아미딘을 이용하여, 반응식 G에 요약된 과정에 따라 화학식(24) 화합물을 제조하였다.
화학식(25) 화합물의 제조:
벤즈아미딘을 이용하여, 반응식 G에 요약된 과정에 따라 화학식(25) 화합물을 제조하였다.
화학식(30) 화합물의 제조:
에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 이용하여, 반응식 G에 요약된 과정에 따라 화학식(30) 화합물을 제조하였다.
반응식 H(화학식(23) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00045
화학식(XIV) 화합물의 제조:
에탄올(60 ml) 중 에틸-N-벤질-3-옥소-4-피페리딘 카르복실레이트.HCl(2 g, 6.73 mmol, 1 eq)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 배기하고 발룬에 의해 수소로 대체하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하여 방치하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 쇼트 패드로 여과시켜 화학식(XIV) 화합물을 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
화학식(XV) 화합물의 제조:
EtOH(10 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(1.16 g, 6.71 mmol, 1 eq)의 용액에 고체 NaOEt(457 mg, 6.71 mmol, 1 eq) 이어서 화학식(XIV) 화합물(1.39 g, 6.71 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 세척하여 백색 고체로서 화학식(XV) 화합물(1.12 g, 60%)을 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
화학식(XVI) 화합물의 제조:
건조 THF(10 ml) 중 화학식(XV)의 조 화합물(1.12 mg, 4.01 mmol, 1 eq) 현탁액에 실온에서 건조 THF(10 ml) 중 Boc2O(960 mg, 4.42 mmol, 1.1 eq) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음 용액을 진공 농축하여 조 잔류물을 제공하고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화학식(XVI) 화합물(750 mg, 50%)을 제공하였다.
화학식(XVII) 화합물의 제조:
건조 디옥산(20 ml) 중 PPh3(2.28 g, 8.70 mmol, 5 eq)의 용액에 NBS(1.55 mg, 8.71 mmol, 5 eq)를 1회 첨가하고 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 건조 디옥산(5 ml) 중 화학식(XVI) 화합물(660 mg, 1.74 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 45 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2 eq의 Et3N을 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하고 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트: 헥산)에 의해 정제하여 화학식(XVII) 화합물(230 mg, 30%)을 제공하였다.
화학식(XVIII) 화합물의 제조:
건조 디옥산(5 ml) 중 화학식(XVII) 화합물(230 mg, 0.52 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(6 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq) 이어서 BINAP(8 mg, 0.004 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(67 mg, 0.62 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3(271 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하고 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(9:1/에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 화학식(XVIII) 화합물(38 mg, 16%)을 제공하였다.
화학식(23) 화합물의 제조:
건조 디옥산(2 ml) 중 화학식(XVIII) 화합물(38 mg, 0.08 mmol, 1 eq)의 용액에 디옥산(1 ml) 중 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 클로로포름(1 x 3 ml), 에틸 아세테이트(1 x 3 ml) 및 냉각 메탄올(1 x 1 ml)로 세척하여 백색 고체로서 화학식(23) 화합물(32 mg, 95%)을 제공하였다.
반응식 I(화학식(27) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00046
2-아미노-티오펜-3-카르복실산 아미드:
1,4-디티안-2,5-디올(4.56 g, 30 mmol) 및 2-시아노아세트아미드(2.52 g, 30 mmol)를 에탄올(50 ml)에서 배합하였다. 트리에틸아민(6 ml)을 첨가하고 70℃로 1 시간 가열하였다. 용매 부피를 진공하에 감소시키고, 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 생성물을 에탄올에서 재결정화하여 2.71 g의 생성물(수율 64%)을 제공하였다.
2-(2-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-3-카르복실산 아미드:
2-아미노-티오펜-3-카르복실산 아미드(8.73 g, 61.4 mmol)를 피리딘(100 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 2-플루오로벤조일 클로라이드를 20 분에 걸쳐 적가한 다음, 반응물을 밤새 교반하면서 실온으로 가열하였다. 생성물을 회색 고체로서 침전시키고 묽은 염산, 물로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 디클로로메탄층을 분리하고, 묽은 염산, 및 물로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고, 용매를 제거하여 전체 12.45 g의 생성물(수율 77%)을 제공하였다.
2-(2-플루오로-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온:
2-(2-플루오로-벤조일아미노)-티오펜-3-카르복실산 아미드(8.56 g, 32.4 mmol)를 20 ml의 1 M 수산화나트륨 및 60 ml의 메탄올 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 4 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음 위에 부었다. 용액을 묽은 염산으로 산성화하고 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 진공 건조시 5.42 g의 생성물을 얻었다(수율: 68%).
4-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘:
2-(2-플루오로-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(900 mg, 3.65 mmol)을 클로로포름에 용해시키고 티오닐 클로라이드(0.532 ml, 7.30 mmol)를혼합물에 첨가하고 이어서 1 ml의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 환류 가열하고, 냉각된 혼합물을 10% 탄산나트륨으로 세척하고, 클로로포름 용액을 황산나트륨(무수) 위에서 건조시킨 다음 용매를 제거하였다. 조생성물을 클로로포름을 용출하면서 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하였다. 용매 제거시 438 mg의 생성물을 얻었다(수율: 45%).
[2-(2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일-아민:
4-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘(110 mg, 0.41 mmol) 및 4-아미노피리딘(78 mg, 0.830 mmol)을 이소프로판올(3 ml)에서 배합한 다음, 4 방울의 4 M HCl/디옥산을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 7 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 최소 냉각 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 116 mg의 생성물(수율: 86%)을 제공하였다.
반응식 J(화학식(28) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00047
5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴:
메틸히드라진(5 g, 108.5 mmol)을 250 ml의 에탄올 중 (1-에톡시-에틸리덴)-말로니트릴(14.7 g, 108.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후 혼합물을 2.5 시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 부피를 약 70 ml로 감소시칸 다음 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉각 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 13.5 g의 생성물(수율: 91%)을 얻었다.
N-(4-시아노-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-플루오로-벤즈아미드:
5-아미노-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(10 g, 73.4 mmol)을 피리딘(90 ml)에 현탁시키고 2-플루오로벤조일 클로라이드를 적가하였고 이 때 얼음조 위에서 반응 혼합물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘 대부분을 제거하고 100 ml의 냉각수를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉각수 및 소량의 냉각 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 9.15 g의 생성물(수율: 50%)을 얻었다.
6-(2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1,5-디히드로-파라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온:
N-(4-시아노-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-플루오로-벤즈아미드(5.0 g, 19.36 mmol)을 38 ml의 1 M 수산화나트륨에 현탁시키고 90℃로 3 시간 가열하고 이어서 30% 과산화수소(10 ml)를 첨가한 다음 추가로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 묽은 염산으로 산성화하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 3.39 g의 생성물을 얻었다(수율 67%).
4-클로로-6-(2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
6-(2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(2.0 g, 7.74 mmol)을 40 ml의 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하고 밤새 가열 환류하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고 얼음물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% 탄산나트륨, 물로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켜 용매를 제거하여 조생성물을 제공하였다. 조생성물을 클로로포름으로 용출하는 실리카 겔 칼럼 위에서 크로마토그래피하여 1.10 g의 순수 생성물을 제공하였다(수율: 51%).
[6-(2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일-아민:
4-클로로-6-(2-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(84 mg, 0.304 mmol) 및 4-아미노피리딘(57 mg, 0.608 mmol)을 4 ml의 이소프로판올에서 배합하고, 3 방울의 4 M HCl/디옥산을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과하여 진공 건조한 후 83 mg을 얻었다(수율: 81%).
반응식 K(화학식(29) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00048
5-아미노-1-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴:
부틸히드라진 옥살레이트(14.25 g, 80 mmol) 및 (1-에톡시에틸리덴)-말로니트릴(10.82 g, 80 mmol)을 에탄올(200 ml)에서 배합하고, 혼합물을 디이소프로필에틸아민(10.39 g, 80 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 환류한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 대부분 진공하에 제거하고 클로로포름으로 분쇄한 다음, 일부 고체를 여과하고, 클로로포름 여과액을 보존하였다. 클로로포름 여과액을 물로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시킨 다음 용매를 제거하여 고체로서 생성물을 제공하였다(13.13 g, 수율 74%).
N-(2-부틸-4-시아노-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-플루오로-벤즈아미드:
5-아미노-1-부틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(10.0 g. 56 mmol)을 디클로로메탄/피리딘(45 ml/15 ml)의 혼합물에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 2-플루오로벤조일 클로라이드(8.87 g, 56 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 묽은 염산, 0.1 M 수산화나트륨, 및 물로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 고체를 30% 에틸 아세테이트/헥산에서 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 4.16 g의 생성물(수율: 24%)을 얻었다.
1-부틸-6-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온:
N-(2-부틸-4-시아노-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-플루오로-벤즈아미드(4.0 g. 13.3 mmol)를 26 ml의 1 M 수산화나트륨에 현탁시키고, 30% 과산화수소(10 ml)와 에탄올(5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 가열 환류한 다음, 30% 과산화수소(10 ml)를 더 첨가하고 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 묽은 염산에 의해 pH 6.0으로 산성화하였다. 생성물을 여과에 의해 모아 진공하에 건조시켜 1.29 g의 생성물(수율: 32%)을 얻었다.
1-부틸-4-클로로-6-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1-부틸-6-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.23 g, 4.1 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(15 ml)에 용해시키고 밤새 가열 환류하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 얼음물로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고 용매를 제거하여 조생성물을 제공하였다. 생성물을 클로로포름으로 용출하면서 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 723 mg의 정제 생성물(수율: 55%)을 제공하였다.
[1-부틸-6-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피리딘-4-일-아민:
1-부틸-4-클로로-6-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(100 mg, 0.31 mmol) 및 4-아미노피리딘(58 mg, 0.626 mmol)을 에틸렌글리콜 디메톡시 에테르에서 배합하고 4 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과에 의해 분리하고, 최소 냉각 용매로 세척한 다음 건조시켜 132 mg의 생성물을 제공하였다. 50 mg의 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산의 기울기로 용출하면서, 역상 C18 칼럼 위에서 HPLC 정제 처리하였다.
반응식 L(화학식(9) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00049
2-(에톡시-페닐-메틸렌)-말로노니트릴:
트리에틸오르토벤조에이트(25 g, 0.112 mmol), 말로니트릴(9.07 g, 0.137 mmol) 및 무수 초산(50 ml)을 밤새 환류시켰다. 과량의 무수 초산을 진공하에 제거하고 생성물을 30% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 21.7 g의 생성물(수율: 97%)을 제공하였다.
5-아미노-3-페닐-이속사졸-4-카르보니트릴:
히드록실아민 히드로클로라이드를 물(30 ml) 및 수산화나트륨(4.4 g, 0.11 mol)에 현탁시킨 다음 에탄올(40 ml)을 첨가하고, 이어서 2-(에톡시-페닐-메틸렌)-말로노니트릴(21.7 g, 0.11 mol)을 배치 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2 시간 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고 침전물을 여과하였다. 침전물을 50% 에틸 아세테이트/헥산에 재용해시키고 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 용매 제거 후 8.2 g의 생성물을 제공하였다(수율: 40%). 나머지 순서는 페닐 유사체의 메틸 치환에 유사한 방법으로 수행하였다.
반응식 M(화학식(80) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00050
1H-피롤-2-카르보니트릴:
피롤-2-카르복스알데히드(3.00 g, 0.0316 mol)를 100 ml의 물 중 히드록실아민-O-설폰산(12.5 g, 0.11 mol)과 배합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 80 ml의 물 주 수산화칼륨(12.06 g, 0.603 mol) 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 액체로서 3.36 g의 생성물(수율: 100%)을 제공하였다.
1-아미노-1H-피롤-2-카르보니트릴:
1H-피롤-2-카르보니트릴(3.36 g, 36.5 mmol)을 100 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 여기에 탄산칼륨(7.51 g, 54.75 mmol)을 첨가하고 이어서 O-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-히드록실아민(12.15 g, 54.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 80 ml의 물을 첨가하고 침전물을 여과하였다. 여과액의 pH를 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류 디메틸 포름아미드를 함유한 6.31 g의 생성물을 제공하였다. 수율을 NMR에 의해 64%로 평가하였다.
1-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 아미드:
1-아미노-1H-피롤-2-카르보니트릴(2.52 g, 23.5 mmol)을 75 ml의 물에 현탁시키고, 수산화칼륨(32 g, 0.57 mol), 30% 과산화수소(2 ml)로 처리하고 실온에서밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 30 분간 냉각하고 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉각수로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 2.55 g의 생성물(수율: 87%)을 제공하였다.
1-(5-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 아미드:
1-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 아미드(1.25 g, 10 mmol)를 45 ml의 아세토니트릴에 부분 용해시키고, 트리에틸아민(1.39 ml, 10 mmol)을 첨가하고 이어서 3 ml의 클로로포름 중 5-클로로-2-플루오로벤조일 클로라이드(1.93 g, 10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거한 다음 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 10% 중탄산나트륨, 물로 세척한 다음, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시켰다. 방치시 용액으로부터 고체가 결정화하였다. 3% 메탄올/클로로포름으로 용출하면서 실리카 겔 위에서 여과액을 크로마토그래피하여 추가 생성물을 얻었다. 600 mg의 생성물을 얻었다(수율: 21%).
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온:
1-(5-클로로-2-플루오로-벤조일아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 아미드(200 mg, 0.71 mmol)를 밀봉 튜브 내 5 ml의 28% 수산화암모늄에 용해시키고 밤새 80℃로 가열하였다. 용액을 질소로 퍼지하여 과량의 암모니아를 제거하고, 1 M 염산에 의해 pH 2로 산성화하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척한 다음 진공 건조시켜 90 mg의 생성물을 제공하였다(수율: 48%).
4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진:
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(60 mg, 0.228 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1 ml)에 첨가하였다. 57 ㎕의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 얼음으로 처리하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고 용매를 제거하여 조생성물을 제공하였다. 생성물을 클로로포름으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 36 mg의 생성물(수율: 56%)을 제공하였다.
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민:
4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(30 mg, 0.106 mmol), 세슘 카보네이트(48.5 mg, 0.149 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(1.19 mg, 0.0053 mmol), BINAP(4.96 mg, 0.0080 mmol), 및 4-아미노-피콜린(13.8 mg, 0.128 mmol)을 4 ml의 디옥산(무수)에서 배합하고 밤새 교반하면서 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체 물질을 제거하고, 여과액을 증발 건조시키며, 잔류물을 클로로포름(8 ml)에 용해시키고, 0.5 M 수산화나트륨(1 ml)으로 세척하고, 황산나트륨(무수) 위에서 건조시키고, 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 디메틸포름아미드에 재용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 분리하였다.
반응식 N(화학식(81) 및 (82) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00051
5-(2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-온:
3-아미노-1,2,4-트리아졸(3.64 g, 43.25 mmol) 및 에틸 2-플루오로벤조일 아세테이트(10 g, 47.57 mmol)를 아세트산(45 ml)에서 배합하고 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 3.47 g(수율: 35%)을 제공하였다.
7-클로로-5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘:
5-(2-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(840 mg, 3.64 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(5 ml)에 현탁시키고 45 분간 가열 환류하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 얼음으로 처리하고, 생성물을 클로로포름으로 추출한 다음, 클로로포름을 10% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 420 mg의 생성물(수율 46%)을 제공하였다.
[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-피리딘-4-일-아민:
7-클로로-5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(124 mg, 0.5 mmol)을 디옥산(5 ml)에 현탁시키고, 4-아미노피리딘(56.4 mg, 0.6 mmol), 소듐 t-부톡시드(67 mg, 0.7 mmol), BINAP(2.3 mg, 0.00375 mmol), 및 Pd2(dba)3(1.14 mg, 0.00125 mol)을 첨가하고 90℃로 밤새 가열하였다. 디옥산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올에 녹이고, 여과한 다음 역상 HPLC에 의해 정제하고, 분율을 친액화하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물을 얻었다.
상기에 기재한 것과 유사한 과정을 이용하고, 에틸 5-클로로-2-플루오로벤조일 아세테이트를 이용하여, 화학식(81) 화합물을 제조하였다. 상기에 기재한 것과 유사하고, 4-아미노-피리미딘을 이용하여, 화학식(83) 화합물을 제조하였다.
반응식 O(화학식(60) 및 (61) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00052
4,4-디메틸시클로헥사논의 제조:
Ref: Tetrahedron Lett., 1992, 33(35), 5009.
100% 에탄올(30 mL) 중 4,4-디메틸시클로헥센-2-온(10 g, 78.11 mmol) 및 트리에틸아민(10.89 mL, 78.11 mmol)의 용액을 Parr 장치에서, 30 psi에 실온에서 밤새 수소화 처리하였다. Celite®을 통한 내용물의 여과 및 여과액의 증발은 무색 오일로서 투명 생성물을 제공하였다(10.08 g, 99% 수율).
3,3-디메틸헥산디오익산의 제조:
Ref: J. Med. Chem. 1970, 13(3), 531.
빙 AcOH(100 mL) 중 4,4-디메틸시클로헥사논(2 g, 15.85 mmol)의 용액에 빙 AcOH(20 mL) 및 물(20 mL) 중 CrO3(4.75 g, 47.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각하고 40% NaOH 수용액으로 pH 14로 희석하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(4 x 100 mL)로 세척하고, 수성층을 진한 HCl(aq.)에 의해 pH 1로 다시 산성화하였다. 용액을 디에틸 에테르(4 x 100 mL)로 추출하고; 유기 추출물을 건조시키고(염수 및 MgSO4) 증발하여 직접 에스테르화되는 조생성물 이산을 제공하였다.
3,3-디메틸헥산디오익산 디메틸 에스테르의 제조:
조생성물 3,3-디메틸헥산디오익산을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 티오닐 클로라이드(1 mL)를첨가하고 용액을 60℃에서 6 시간 가열한 다음, 냉각하고 증발시켜 조생성물 디에스테를 제공하고, 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일로서 순수 생성물을 제공하였다(2.90 g, 91% 수율 2 단계에 걸쳐).
4,4-디메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르의 제조:
Ref: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 799.
건조 톨루엔(10 mL) 중 3,3-디메틸헥산디오익산 디메틸 에스테르(2.90 g, 14.36 mmol)과 메탄올(100 ㎕)의 용액에 나트륨 금속(0.66 g, 28.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열 환류한 다음, 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 고리화 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(2.08 g, 85% 수율).
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올의 제조:
100% 에탄올(40 mL) 중 4,4-디메틸-2-옥소-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르(2.08 g, 12.21 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로-벤즈아미딘(2.32 g, 13.44 mmol)의 용액을 밤새 가열 환류한 다음, 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 1N(aq.) NaOH(50 mL)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 후 수성층을 빙초산에 의해 pH 4로 산성화하고 메틸렌 클로라이드(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(염수 및 MgSO4) 증발시켜 조생성물을 제공하고, 크로마토그래피(CH2Cl2, 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 투명한 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(2.10 g, 59% 수율).
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-요오도-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘의 제조:
포스포러스 옥시클로라이드(40 mL) 중 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올(2.10 g, 7.16 mmol)의 현탁액을 2 시간 가열 환류한 다음, 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 요오드화수소산(10 mL)에 현탁되는 잔류물을 제공하고 요오드화나트륨(5.37 g, 35.82 mmol)과 함께 90℃에서 3 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물(50 mL)로 희석하였다. 소듐 티오설페이트 수용액(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 100 mL)와 함께 흔들었다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 증발시켜 조생성물을 제공하고, 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여 크림 고체로서 원하는 요오도 생성물을 제공하였다(1.75 g, 66% 수율).
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-5-일)-아민의 제조:
건조 디옥산(3 mL) 중 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-요오도-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘(100 mg, 0.25 mmol), 3-메틸-피리딘-4-일아민(30 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2(3 mg, 12.42 ㎛ol) 및 Rac-BINAP(12 mg, 18.63 ㎛ol)의 용액에 Cs2CO3(121 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 48 시간 가열하고, 냉각한 다음 증발시켰다. 친액화 후 HPLC 정제로 TFA 염으로서 화학식(60)의 원하는 생성물을 제공하고, 이 염은 백색 고체이었다(6.4 mg). 화학식(61)의 화합물을 제조하는데 동일한 과정을 사용하였다.
반응식 P(화학식(62) 내지 (66) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00053
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르의 제조:
건조 디옥산(10 mL) 중 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-요오도-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘(500 mg, 1.24 mmol), 4-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(208 mg, 1.37 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 62.09 ㎛ol) 및 Rac-BINAP(60 mg, 93.14 ㎛ol)의 용액에 Cs2CO3(607 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12 시간 가열하고, 냉각한 다음 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2, 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 원하는 생성물(178 mg, 34% 수율)을 제공하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산의 제조:
디옥산(10 mL) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(178 mg, 0.42 mmol)의 용액에 NaOH(aq.)(451 ㎕, 0.44 mmol, 0.97 N 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 가열한 다음, 냉각하고, HCl(aq.)(425 ㎕, 0.44 mmol, 1.03 N 용액)을 첨가하였다. 첨가시, 용액으로부터 산이 침전되었고 여과하고 진공 건조시켜 137 mg의 생성물을 제공하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴아미드의 제조:
건조 DMF(3 mL) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(25 mg, 60.56 ㎛ol) 및 카르보닐-디이미다졸(20 mg, 121.11 ㎛ol)의 현탁액을 70℃에서 1 시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. NH3 가스의 스트림으로 30 분간 용액을 통과시키고, 아미드 생성물로 순수하게 전환시켰다. 용액의 증발, 이어서 HPLC 정제로 친액 후 TFA 염(20 mg)으로서 화학식(62)의 순수 아미드를 제공하였다.
동일 과정을 이용하여 화학식(63) 내지 (66)의 화합물을 제조하였다.
반응식 Q(화학식(76) 및 (77) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00054
4-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테스테르:
4-클로로-6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘(화학식(43)의 화합물에 사용된 방법에 의해 제조)(298 mg, 1 mmol)을 디옥산(4 ml)에 용해시키고, BINAP(4.67 mg, 0.0075 mmol), 4-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(182 mg, 1.2 mmol), 세슘 카보네이트(456 mg, 1.4 mmol), 및 Pd2(dba)3(2.29 mg, 0.0025 mmol)을 혼합물에 첨가하고 90℃로 밤새 가열하였다. 디옥산을 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ml)로 분쇄한 다음 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 부산물로서 세슘 카보네이트가 또한 함유된 525 mg의 고체를 얻었다.
4-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산:
4-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(525 mg)를 메탄올(4 ml)에 현탁시키고, 1M 수산화나트륨 용액(4 ml)을 첨가한 다음, 70℃로 30 분간 가열하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고 용액을 6 M 염산에 의해 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 오븐에서 건조시켜 137 mg의 생성물을 제공하였다.
4-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-N-시클로프로필-니코틴아미드:
4-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(130 mg, 0.325 mmol)을 2 ml의 디메틸포름아미드 중 카르보닐 디이미다졸(105 mg, 0.650 mmol)과 배합하고 70℃로 1 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 시클로프로필아민(74 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 용액을 여과하고 여과액에 역상 HPLC 위에서 HPLC 정제 처리하였다. 순수 생성물을 함유한 분율의 친액화 후에, 13.7 mg의 순수 생성물을 얻었다.
상기 기재한 과정을 이용하고, 메틸아민을 이용하여, 화학식(77)의 화합물을 제조하였다.
반응식 R(화학식(33) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00055
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-올:
에탄올(20 ml) 중 4-옥소-테트라히드로푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(Dowd, P.에 따라 제조; Choi, S-C. Tetrahedron, 1991, 47, 4847-4860; 800 mg, 5.55 mmol, l eq)의 현탁액에 EtOH(10 ml) 중 2-플루오로-5-클로로-벤즈아미딘(961 mg, 5.55 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 백색 침전물을 여과하고 냉각 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 세척하였다. 조 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 pH 4로 산성화하고 생성물을 클로로포름(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 농축하여 조생성물 고체를 제공하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-올(440 mg, 30%)을 제공하였다.
4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘:
POCl3(5 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-올(100 mg, 0.36 mmol, 1 eq)의 현탁액을 환류하에 1 시간 교반하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각하고 가압하에 농축하여 백색 고체를 제공하고 이를 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 얼음을 첨가하고 이어서 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 백색 고체를 제공하고 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:9 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]-피리미딘(78 mg, 73%)을 제공하였다.
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘:
실온에서 57% HI(aq)(2 ml) 중 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]-피리미딘(78 mg, 0.275 mmol, 1 eq)의 현탁액에 NaI(206 mg, 1.37 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수성층을 NaHCO3로 중화한다음 클로로포름을 추가 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘의 조 잔류물을 제공하고 추가 정제하지 않았다.
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸피리딘-4-일)-아민, 화학식(33)의 화합물:
무수 디옥산(5 ml) 중 [2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘(80 mg, 0.21 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(2 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) 이어서 BINAP(10 mg, 0.02 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(25 mg, 0.23 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3(100 mg, 0.32 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하고 조생서물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(9:1/에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 [2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 화학식(33)의 화합물(20 mg, 26%)을 수득하였다.
반응식 S(화학식(34) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00056
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르:
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,7-디히드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 즉 화학식(33)의 화합물의 합성에 사용된 일반적인 반응 과정에 따라, 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르를 73% 수율로 분리하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산:
MeOH(5 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(60 mg, 0.14 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1 N NaOH(aq) 용액(300 ㎕, 0.30 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 가열 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 물(20 ml)을 조생성물에 첨가하고 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척한 다음 밤새 건조시켜 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(50 mg, 90%)을 수득하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 아미드, 화학식(34)의 화합물:
DMF(2 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(50 mg, 0.13 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(50 mg, 0.31 mmol, 2.4 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NH3(g)로 10 분간 기포화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 물(2 x 5 ml)로 분쇄하였다. 조잔류물에 1 N NaOH(5 ml)를 첨가하고 현택액을 100℃로 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 N HCl로 중화하고 고체를 여과하여 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5,7-디히드로-푸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 아미드, 화학식(34)의 화합물(25 mg, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다.
반응식 T(화학식(38) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00057
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올:
건조 에탄올(20 ml) 중 메틸-2-옥소시클로펜탄 카르복실레이트(2 g, 11.8 mmol, 1 eq)의 용액에 에탄올(20 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(2.04 g, 11.8 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 제거하여 조잔류물을 수득하고 이것을 핫 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올(2.56 g, 78%)을 수득하였다.
4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린:
POCl3(6 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-올(500 mg, 1.89 mmol)의 현탁액을 환류하에 1 시간 교반하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하고 이것을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 얼음을 첨가한 후 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 백색 고체 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린을 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린:
57% HI 수용액(10 ml) 중 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(534 mg, 1.89 mmol, 1 eq)의 현탁액에 실온에서 NaI(1.42 g, 9.47 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수성층을 NaHCO3로 중화하고 추가로 클로로포름으로 더 추출하였다. 유기층을 모아, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 백색 고체 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린을 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]-(3-메틸피리딘-4-일)-아민, 화학식(38)의 화합물:
조생성물 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린(130 mg, 0.35 mmol, 1 eq)을 디옥산(5 ml)에 용해시키고 여기에 Pd(OAc)2(4 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후 BINAP(16 mg, 0.03 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(49 mg, 0.45 mmol, 1.3 eq) 및 Cs2CO3(170 mg, 0.52 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과한 다음 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:1/에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 [2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]-(3-메틸피리딘-4-일)-아민, 화학식(38)의 화합물(110 mg, 86%)을 수득하였다.
반응식 U(화학식(50),(40),(45),(57),(59) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00058
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르:
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]-(3-메틸피리딘-4-일)-아민, 즉 화학식(38)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 반응 과정에 따라, 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르를 67% 수율로 분리하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산, 50:
MeOH(5 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(150 mg, 0.35 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1N NaOH(aq) 용액(423 ㎕, 0.42 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 물(20 ml)을 조생성물에 첨가하고 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척한 다음 밤새 건조시켜 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산, 화학식(50)의 화합물(132 mg, 94%)을 크림색 고체로서 제공하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-N-시클로프로필 니코틴아미드, 화학식(45)의 화합물:
건조 DMF(1 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-니코틴산(40 mg, 0.10 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(15 ㎕, 0.11 mmol, 1.1 eq)을 첨가한 후 시클로프로필아민(70 ㎕, 0.10 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 현탁액에 DMF(500 ㎕) 중 PyBrOP(56 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 물(2 x 20 ml)로 분쇄하였다. 조잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일아미노]-N-시클로프로필 니코틴아미드, 화학식(45)의 화합물(15 mg, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다.
화학식(40) 화합물을 시클로프로필아민 대신에 메틸아민을 사용하여 화학식(45) 화합물의 합성을 위해 기재한 방법에 의해 제조하였다. 화학식(57) 화합물을 시클로프로필아민 대신에 1-아미노-프로판-2-(S)-올을 사용하여 화학식(45) 화합물의 합성을 위해 기재한 방법에 의해 제조하였다. 화학식(59) 화합물을 시클로프로필아민 대신에 N,N-디에틸렌디아민을 사용하여 화학식(45) 화합물의 합성을 위해 기재한 방법에 의해 제조하였다.
반응식 V(화학식(39) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00059
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-올:
EtOH(20 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(1.05 g, 6.08 mmol, 1.2 eq)의 용액에 에탄올(5 ml) 중 3-옥소-테트라히드로푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르(Moyer, M.P에 따라 제조; Feldman, P.L.; Rapoport, H. J.Org. Chem, 1985, 50, 5223- 5230; 800 mg, 5.06 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 조잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-올(650 mg, 53%)을 수득하였다.
4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘:
POCl3(5 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-올(100 mg, 0.36 mmol, 1 eq)의 현탁액을 환류하에 1 시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하여 백색 고체를 제공하고 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 얼음을 첨가한 후 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 백색 고체를 제공하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:9 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘(78 mg, 73%)을 수득하였다.
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘:
실온에서 57% HI 수용액(2 ml) 중 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘(80 mg, 0.28 mmol, 1 eq)의 현탁액에 NaI(206 mg, 1.41 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수성층을 NaHCO3로 중화한다음 추가로 더 많은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조잔류물 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘을 제공하고 추가 정제하지 않았다.
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 화학식(39)의 화합물:
디옥산(5 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘(106 mg, 0.28 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후 BINAP(13 mg, 0.02 mml, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(40 mg, 0.37 mmol, 1.3 eq) 및 Cs2CO3(138 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하고 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(4:1/에틸 아세테이트:헥산-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 [2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)아민, 즉 화학식(39)의 화합물(30 mg, 30%)을 수득하였다.
반응식 W(화학식(44) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00060
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르:
디옥산(5 ml) 중 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘(320 mg, 1.13 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(13 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후 BINAP(53 mg, 0.08 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-니코틴산 에틸 에스테르(206 mg, 1.24 mmol, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(478 mg, 1.46 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과하고 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(100 mg, 21%)를 수득하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산:
MeOH(5 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1 N NaOH(aq) 용액(290 ㎕, 0.29 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 5 시간 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 물(20 ml)을 조생성물에 첨가하고 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척한 다음 밤새 건조시켜 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(88 mg, 94%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-N-메틸 니코틴아미드, 화학식(44)의 화합물:
DMF(2 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(75 mg, 0.19 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(30 ㎕, 0.21 mmol, 1.1 eq)을 첨가한 후 메틸아민(1.17 ml, 3.89 mmol, THF 중 2 M 용액, 20 eq)을 첨가하였다. 현탁액에 DMF(1 ml) 중 PyBrOP(100 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 에테르(2 x 20 ml)로 분쇄하였다. 조잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-N-메틸 니코틴아미드, 즉 화학식(44)의 화합물(20 mg, 26%)을 수득하였다.
반응식 X(화학식(43) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00061
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올:
EtOH(20 ml) 중 2-플루오로-5-클로로벤즈아미딘(1.95 g, 11.27 mmol, 1.1 eq)의 용액에 에탄올(5 ml) 중 2-메틸-5-옥소 시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르(Wang, C에 따라 제조; Gu, X.; Yu, M.S.; Curran, D.P.: Tetrahedron, 1998, 29, 8355-8370; 1.60 g, 10.26 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 제거하여 핫 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 결정 고체로서 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올(1.0 g, 35%)을 제공하고 여과액을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 또 다른 850 mg의 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올을 제공하였다.
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘:
POCl3(5 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올(200 mg, 0.72 mmol, 1 eq)의 현탁액을 환류하에 1 시간 교반하였다. 그 후 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 백색 고체를 제공하였다. 잔류 POCl3를 클로로포름과 공비에 의해 제거하였다. 실온에서 57% HI 수용액(5 ml) 중 조생성물 이미노클로라이드의 현탁액에 NaI(540 mg, 3.60 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 수성층을 NaHCO3 로 중화하고 클로로포름으로 추가 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 진공 증발시켜 조생성물 잔류물 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘을 제공하고 추가로 정제하지 않았다.
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 화학식(43)의 화합물:
디옥산(5 ml) 중 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-요오도-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘(275 mg, 0.71 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2(8 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후 BINAP(33 mg, 0.05 mmol, 0.075 eq), 4-아미노-3-피콜린(84 mg, 0.78 mmol, 1.1 eq) 및 Cs2CO3(347 mg, 1.06 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite®로 여과한 다음 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1:1/에틸 아세테이트:헥산-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 화학식(43)의 화합물(250 mg, 96%)을 수득하였다.
반응식 Y(화합물(48),(49),(47),(46) 화합물의 합성)
Figure 112007027818805-PCT00062
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르, 화학식(48) 화합물:
[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민, 즉 화학식(43)의 화합물의 합성을 위한 일반적인 반응 과정에 따라, 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르, 화학식(48) 화합물을 68% 수율로 분리하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산, 화학식(49) 화합물:
MeOH(5 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(180 mg, 0.42 mmol, 1 eq)의 현탁액에 1 N NaOH(aq) 용액(634 ㎕, 0.63 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 가열 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 물(20 ml)을 조생성물에 첨가하고 수성층을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(2 x 5 ml)로 세척한 다음 밤새 건조시켜 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산, 화학식(49) 화합물(160 mg, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-니코틴아미드, 화학식(47) 화합물:
DMF(2 ml) 중 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-니코틴산(20 mg, 0.05 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(8 ㎕, 0.05 mmol, 1.1 eq)을 첨가한 후 메틸아민(250 ㎕, 3.89 mmol, THF 중 2 M 용액, 10 eq)을 첨가하였다. 현탁액에 DMF(1 ml) 중 PyBOP(40 mg, 0.08 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 에테르(2 x 20 ml)로 분쇄하였다. 조잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-니코틴아미드, 즉 화학식(47) 화합물(12 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
메틸아민 대신 암모니아를 사용하여 화학식(47) 화합물의 합성에 대해 기재한 방법에 의해 화학식(46)의 화합물을 합성하였다.
이후 기재된 반응들을 포함하여, 공지 기술의 작용 그룹 전환 반응들에 따라 화학식(1) 화합물을 서로 전환시킬 수 있다. 화학식(1)의 화합물을 제조하는데 사용된 많은 중간체는 공지 화합물이거나 공지 화합물의 유사체이며, 이들은 숙련자에게 쉽게 접근 가능한 공지 기술 방법의 변형에 따라 제조될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 공지 기술 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(1)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적합한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥사이드, 예 tert-부틸 히드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시 산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예 에탄올 등, 탄화수소, 예 톨루엔, 케톤, 예 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식(1) 화합물의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지 기술의 과정을 응용하여 얻어질 수 있다. 디아스테레오머(diastereomer)는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예 카운터-전류 분포, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 공지 기술의 분해 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난시오머의 라세믹 혼합물로서 얻어질 수 있다. 화학식(1)의 라세믹 화합물들은 충분히 염기성 또는 산성이며, 각각 적합한 키랄 산, 키랄 염기와 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 형태로 전환될 수 있다. 이어서 이 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되며 에난시오머는 알칼리 또는 산에 의해 이로부터 유리된다. 화학식(1) 화합물의 에난시오머 형태를 분리하는 별도 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지 상을 이용한 액체 크로마토그래피에 관련된다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특이 입체이성체를 원하는 경우, 화합물은 입체특이 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유용하게도 에난시오머적 순수 출발 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물 및 이들의 관련 화합물의 투여와 제제화 방식은 증상의 특성, 증상의 중증도, 치료할 특정 대상, 및 종사자의 판단에 좌우될 것이며; 제제화는 투여 모두에 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 서브그룹은 투여 목적을 위해 다양한 약제 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물용으로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물의 치료 유효량은 임의로 부가염 형태 또는 금속 착제로 친밀한 혼합으로 약제학적으로 허용되는 담체와 배합되며, 이 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 본문에서 치료 유효량은 바이러스 감염, 및 구체적으로 HCV 바이러스 감염에 대해 예방 작용하거나, 안정하거나 감소시키는데 충분한 양이거나, 감염된 대상 또는 감염 위험에 놓인 대상에서 만성 간염, 간 섬유증, 간경화, 말기 간 질환, HCC(간세포 암종) 등에 대한 질병 진행을 방지하는데 충분한 양이다.
약제 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하거나, 비경구 주사에 의해 바람직하다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는데 있어서, 통상의 약제 매질 이를테면 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 액제와 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환약, 캡슐, 및 정제의 경우 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로, 정제와 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우 고체 약제 담체가 분명히 사용된다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 다른 성분, 예를 들어 용해도를 돕는 성분이 포함될 수 있지만, 통상 무균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 액제가 제조될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 사용 바로 전에 액체 제제로 전환되는 고체 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 임의로 어떠한 특성의 적합한 첨가제와 소량 비율로 배합되며, 첨가제는 피부 상에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는다.
본 발명의 화합물이 소분자일 때, 정제, 캡슐, 시럽, 등을 제공하도록 이들을 적합한 약제 부형제와 배합함으로써 편리하게도 경구 투여에 의해 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 또한 완충제, 향미제 등과 같은 소량 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로, 제제에서 활성 성분의 양은 전체 제제의 5 내지 95%이지만, 담체에 따라 광범위하게 허용된다. 적합한 담체는 슈크로스, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 락토스, 피넛유, 올리브유, 물, 등을 포함한다.
본 발명에 유용한 화합물은 또한 좌제 또는 다른 경점막 비히클을 통해 투여될 수 있다. 전형적으로, 이러한 제제는 약제학적으로 허용되는 세제와 같이 점막을 통해 화합물의 통과를 용이하게 하는 부형제를 포함한다.
화합물들은 또한 건선과 같은 국소 증상을 위해, 국소로 또는 피부를 침투하려는 제제로 투여될 수 있다. 이들은 로션, 크림, 연고 등을 포함하며 공지 방법에 의해 제제화될 수 있다.
화합물들은 또한 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 주사를 비롯하여, 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 용도를 위한 전형적인 제제는 Hank 용액 또는 Ringer 용액과 같은 등장성 비히클의 액체 제제이다.
본 발명의 화합물들은 또한 경구 흡입 또는 이러한 방식에 의한 투여용으로 본 기술에서 사용된 방법과 제제의 수단에 의한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 액제, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있으며, 액제가 바람직하다. 경구 흡입 또는 흡입에 의해 액제, 현탁액 또는 건조 분말의 분배를 위해 개발된 어느 시스템도 본 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 구강을 통한 흡입 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 약제 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 투여량으로 액제의 흡입에 의해 투여된다.
별도 제제는 비강 스프레이, 리포좀 제제, 서방성 제제, 등 본 기술에 공지된 것을 포함한다.
어느 적합한 제제도 사용될 수 있다. 공지 기술 제제의 요약은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견된다. 이 매뉴얼은 본 기술에서 일상적으로 참고한다.
이전에 언급된 약제 조성물을 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 배합하는 것이 특히 유용하다. 본 발명에서 사용된 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적 분할 단위를 뜻하며, 각 단위는 필요한 약제 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한다. 이러한 단위 제형의 일예는 정제(금이 새겨있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분할된 다중회분이다.
본 발명 화합물의 투여량은 환자마다 다른 요인의 수에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 1 일 경구 투여량은 0.001-100 mg/kg(전체 체중), 바람직하게는 0.01-50 mg/kg 및 더 바람직하게는 약 0.01-10 mg/kg을 이용할 것으로 여겨진다. 그러나, 투약 계획은 처치 증상 및 종사자의 판단에 따라 달라질 것이다.
일반적으로 항바이러스 1일 유효량은 0.01 내지 500 mg/kg(체중), 더 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg(체중)일 것으로 예상된다. 요구 투여량을 하루 동안 적합한 간격에서 2, 3, 4회 이상 서브-투여량으로서 투여하는 것이 적합하다. 이 서브-투여량은 예를 들어 단위 제형 당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유한 단위 제형으로서 제제화될 수 있다.
정확한 투여량과 투여 회수는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있듯이, 사용된 화학식(I)의 특정 화합물, 처치하는 특정 증상, 처치하는 증상의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질병 정도 및 종합적인 신체 조건 그외에 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약에 좌우된다. 또한, 명백히 1일 유효량은 치료 환자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가할 수 있다. 따라서 상기에 언급된 1일 유효량은 단지 가이드라인일 뿐이다.
실시예로부터 명백하듯이, 이들의 유용한 항바이러스 특성으로, 본 발명의 화합물은 HCV에 의해 감염된 개개인의 치료에 유용하며 이들 개개인의 예방을 위한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스에 의해 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방될 수 있거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상은 이를테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이 계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스이다. HCV에 관련한 증상은 진행성 간 섬유증, 경화 유발 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 및 HCC를 포함하며; 다른 병원성 플라바이러스에 대해 증상은 황열, 뎅기열, 유행성 출혈열 및 뇌염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 따라서 상기에 언급된 증상에 대한 의약으로서 사용될 수 있다. 의약 또는 치료 방법으로서 용도는 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상을 없애는데 유효한 양을 HCV-감염 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 이어서, 본 발명의 화합물은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스에 관련된 증상을 치료하는데 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
구체예에서, 본 발명은 포유 동물의 감염 또는 HCV 감염에 관련된 질환을 치료하거나 없애기 위한 의약의 제조에서 본 발명에서 정의된 화학식(1)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료가 필요한 포유 동물에게 본 발명에서 정의된 화학식(1) 화합물 또는 그의 서브그룹의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 플라비바이러스 감염, 또는 플라비바이러스 감염에 관련한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스, 특히 HCV에 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 의약의 제조를 위해 본 발명에서 정의된 화학식(1) 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 플라비바이러스로 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하는데(HCV는 그의 복제에서 저해된다) 유용한 의약의 제조를 위해 본 발명에서 정의된 화학식(1) 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
화학식(1)의 화합물은 개별 활성 성분으로서, 또는 이 화학식의 몇몇 구체예의 혼합물로서 투여될 수 있음은 물론이다. 본 발명의 화합물은 단일 치료제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과 같이, 이전에 공지된 항-HCV 화합물, 및 본 발명의 화합물의 배합물은 병용 요법에서 의약으로서 사용될 수 있다. "병용 요법"이란 HCV 감염의 치료에서, 특히 HCV 1형을 가진 감염의 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 배합 제제로서 필수적으로 (a) 본 발명의 화합물, 및 (b) 임의로 다른 항-HCV 화합물을 함유한 제품에 관한 것이다. 따라서, HCV 감염을 없애거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인테페론-α 및/또는 리바비린, 그외에 소 간섭 RNA(Si RNA), 리보자임, DNA자임, 안티센스 RNA, 소분자 길항제 예를 들어 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제와 병용하여 동시 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HCV 바이러스에 감염된 포유 동물의 HCV 활성을 저해하는데 유용한 의약의 제조를 위해 상기에 정의된 화학식(1)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 여기서 의약은 병용 요법에 사용되며, 이 병용 요법은 바람직하게는 화학식(1)의 화합물 및 (페길화) IFN-α 및/또는 리바비린, 및 가능하게는 항-HIV 화합물을 포함한다.
본 기술의 숙련자에게 화학식(1) 화합물이 Lohmann et al.(1999) Science 285:110-113을 기준으로 하고, Krieger et al.(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624(본 발명에서 참고문헌에 속함)에 추가 변형이 기재되어 있고, 실시예 섹션에서 더욱 구체화되어 있는, 세포 HCV 레플리콘(replicon) 시스템에서 시험될 수 있음이 이해될 것이다. 이 모델은 HCV에 대한 완전 감염 모델이 아니지만, 현재 이용가능한 자기 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 인정되고 있다. 이 세포 모델에서 항-HCV 활성을 나타내는 화합물은 포유 동물에서 HCV 감염의 치료에 추가 개발을 위한 후보군으로서 고려된다. HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포 증가 저해 효과를 나타내며, 그 결과 HCV 기능을 특이하게 간섭하는 화합물들 사이에서 HCV RNA 또는 연결된 리포터 효소 농도의 감소를 야기하는 화합물들로부터 구분하는 것은 중요하다고 이해될 것이다. 예를 들어 레사주린과 같은 플루오로게닉 레독스 염료를 이용한 미토콘드리아 효소의 활성을 기초로 한 세포의 세포독성 평가를 위한 시험에 본 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포의 카운터-스크린은 연결된 리포터 유전자 활성, 이를테면 반딧불이 루시퍼라제의 비선택적 저해 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 발현이 구조적으로 활성 유전자 프로모터에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자에 의한 안정한 핵산전달감염에 의해 구비될 수 있으며, 이러한 세포는 비선택적 저해제를 제거하기 위해 카운터스크린으로서 사용될 수 있다.
이전 또는 이후 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 논문은 본 발명에서 참고 문헌에 속한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이며 이에 한정되지 않는다.
실시예 1: HCV 레플리콘 시험에서 화학식(1) 화합물의 활성
안정한 레플리콘 세포 리포터 시험:
세포 시험에서 HCV RNA 복제의 저해 활성에 대해 본 발명의 화합물을 시험하였다. 시험에서 본 화합물들은 세포 배양액에서 작용하는 HCV 레플리콘에 대한 활성을 나타냈음을 제시하였다. 세포 시험은 멀티-타겟 스크리닝 스트레이티지에서, Lohmann et al.에 의해 문헌[(1999) Science vol. 285 pp. 110-113; 변형법은 Krieger et al.에 의해 문헌 (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기재됨]에 기재된 2 시스트론 발현 구조체에 기준으로 하였다. 본질적으로, 이 방법은 다음과 같았다.
시험에서 안정하게 핵산전달감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이후 Huh-Luc로서 지칭함)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제)에 의해 앞선, 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터 내부 리보솜 결합 부위(IRES)로부터 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역, 및 선택성 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)을 포함하는 2 시스트론 발현 구조체를 코딩하는 RNA에 서식처를 제공하였다. 구조체는 HCV 1b형으로부터 5' 및 3' NTRs(비번역 영역)에 의해 경계가 되었다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양액은 HCV RNA의 복제에 의존하였다. 자발적으로 그리고 높은 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 코딩하는, HCV RNA를 발현한 안정하게 핵산전달감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 검색하는데 사용하였다.
세포 시험 실험 방법:
다양한 농도로 첨가된 시험 및 대조 화합물의 존재하에 레플리콘 세포를 384 웰 플레이트에서 평판 배양하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 시험함으로써(표준 루시퍼라제 시험 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양액에서 레플리콘 세포는 저해제의 부존재하에 높은 루시퍼라제 발현율을 가졌다. 루시퍼라제 활성에 대한 화합물의 저해 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하였고, 각 시험 화합물에 대해 투여량-반응 곡선을 허용하였다. 그 후 EC50 값을 계산하고, 이 값으로 검측된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더 구체적으로, 유전학적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA가 복제하는 능력을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타냈다.
다음 표에서, 칼럼 1은 확인 번호를 제공하며, 칼럼 2는 상기에 기재한 Huh7-Luc 시험에 대한 결과를 제시한다.
Figure 112007027818805-PCT00063

Claims (13)

  1. HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure 112007027818805-PCT00064
    상기 식에서,
    피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 4-7 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
    X는 N, O 또는 S 중에서 선택된 원자이고,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 방향족 부분 또는 임의로 치환된 헤테로방향족 부분이고, 여기서 헤테로방향족 부분은 하나 이상의 O, S, 및/또는 N을 함유하며, 이들 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 5-12 원을 함유하고;
    R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-10C), 알케닐(2-10C), 또는 알키닐(2-10C)이나;
    단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
  2. HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure 112007027818805-PCT00065
    상기 식에서,
    피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은 5 또는 6 원을 함유한 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 환이며, 여기서
    X는 N 또는 O 중에서 선택된 원자이고,
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R1은 H, 또는 임의로 치환된 알킬(1-6C)이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 알킬(1-6C), 폴리할로알킬(1-6C), -COR, -CONR2, -COOR, -OCOR, -NR2, 또는 -NRCOR이며;
    R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 시아노, 니트로, 폴리할로알킬(1-6C), 또는 알킬(1-6C)이고;
    여기서 R은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 시클로알킬(3-7C), Het, 또는 하이드록시, 시클로알킬(3-7C), 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 및 Het 중에서 선택된 하나 또는 2개의 치환체에 의해 임으로 치환된 알킬(1-6C)이며;
    Het는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6 원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로사이클릭 환이며, 그룹 Het는 전체로서 각각 독립적으로 할로, 알킬(1-6C), 하이드록시, 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으나;
    단, 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환이 6 원을 함유하면, 방향족 환이 아니다.
  3. HCV 감염된 포유 동물에서 HCV 활성을 저해하거나, HCV 관련 증상을 예방하거나 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식(3)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure 112007027818805-PCT00066
    상기 식에서,
    피리미딘 환과 함께 피리미딘 환의 5 및 6 위치를 브리징한 융합 환은
    Figure 112007027818805-PCT00067
    중에서 선택된 그룹을 형성하며;
    이들 그룹 중 어느 그룹은 알킬(1-6C), 페닐, 및 벤질 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로, 알킬(1-6C), -CF3, -COR, -CONR2, 또는 -COOR이며;
    R4a R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
    여기서 R은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 시클로알킬(3-7C), Het, 또는 하이드록시, 시클로알킬(3-7C), 아미노, 모노- 또는 디알킬(1-6C)아미노, 및 Het 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬(1-6C)이며;
    Het는
    Figure 112007027818805-PCT00068
    중에서 선택된 그룹이고;
    여기서 그룹 Het는 각각 독립적으로 알킬(1-6C), 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  4. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00069
    인 용도.
  5. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00070
    인 용도.
  6. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00071
    인 용도.
  7. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00072
    인 용도.
  8. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 잇어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00073
    인 용도.
  9. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00074
    인 용도.
  10. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00075
    인 용도.
  11. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007027818805-PCT00076
    인 용도.
  12. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 HCV 감염된 포유 동물에서 만성 간염, 간 섬유증, 경화, 말기 간 질환, HCC(간세포 암종) 등에 대한 질병 진행을 방지하는데 유용한 용도.
  13. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 HCV 감염된 포유 동물에서 만성 간염, 간 섬유증, 경화, 말기 간 질환, HCC(간세포 암종) 등을 치료하는데 유용한 용도.
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