ES2348557T3 - Compuestos antivirales. - Google Patents

Abstract

Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, donde el compuesto tiene la Fórmula II(a) o II(b), donde: 10 R 2 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; 15 R 7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R 9 se selecciona del grupo que consiste en arilalquilamino, N-[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N-[(alcoxicarbonil)alquil] amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilaril- aminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, y arilalcoxi; R 11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R 12 se selecciona del grupo que consiste en arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R 12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R 16 ; R 16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino,arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R 13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.

Description

CAMPO

La presente invención se refiere a compuestos eficaces en la inhibición de la replicación del virus de 5 la Hepatitis C ("HCV"). La presente invención también se refiere a métodos para elaborar tales compuestos, las composiciones que comprenden tales compuestos, y tales compuestos/composiciones para el tratamiento de una infección por HCV o las afecciones/síntomas asociados con

10 la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de una infección por HCV.

ANTECEDENTES

15 El HCV, un patógeno humano, es un virus ARN perteneciente al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Como resulta característico con todos los demás miembros de la familia Flaviviridae, el HCV tiene

20 viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas en un solo marco de lectura abierto, ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que

25 codifican una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína núcleo, las proteínas de la envoltura E1 y E2, una proteína de unión a membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NSSA

30 y NSSB. Una proteasa celular escinde la proteína viral en la unión NS2-NS3 permitiendo que una proteasa viral (proteasa NS3) medie en las escisiones posteriores. La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS2 y la NS4A pueden,

35 también, estar implicadas en la actividad proteolítica.

La NS5A es una fosfoproteína implicada en la replicación. La NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN. La Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/0265792, publicada el 30 de Diciembre de 2004, menciona que la inhibición de las proteínas no estructurales anteriormente mencionadas puede inhibir la replicación del HCV.

La infección por HCV está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La enfermedad hepática en fase final asociada al HCV es la indicación más frecuente de trasplante de hígado entre adultos. La hepatitis C crónica se puede tratar con una inyección semanal de peginterferón-alfa combinado con ribavirina diariamente. El peginterferón-alfa es interferón-alfa unido a polietilenglicol para la lenta eliminación del fármaco desde el organismo. Esto da como resultado un aumento de la adaptabilidad y una actividad anti-viral clínicamente superior cuando se compara con los tratamientos de inyecciones diarias de interferón-alfa. Subsisten limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad puesto que muchos usuarios padecen efectos secundarios y la eliminación viral desde el organismo a menudo es inadecuada.

Se han realizado intentos para diseñar fármacos que inhiban específicamente las funciones del virus de la hepatitis C. La Patente de los Estados Unidos Núm.

6.323.180 de Boehringer Ingelheim menciona compuestos tripeptídicos como inhibidores de serina proteasas de HCV propuestos para el tratamiento de una infección por HCV.

Otro enfoque es ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), un inhibidor antisentido complementario a una secuencia conservada del ARN del virus de la hepatitis C. Esta molécula se une al ARN viral e inhibe la expresión de las proteínas requeridas para la replicación.

La inhibición de la traducción del HCV, por un ARN de levadura que se une a polipéptidos celulares y evita su interacción con el sitio viral de entrada interna al ribosoma (IRES), es descrita por Das et al, en J. VIROLOGY, 72(7):5638-5647 (1998).

Los compuestos heterocíclicos bicíclicos fusionados han sido propuestos para diversos usos relacionados con las ciencias de la vida. Los ejemplos de tales compuestos heterocíclicos incluyen compuestos de naftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolopirimidina y tiazolo/tienopirimidina.

Los compuestos bicíclicos fusionados de tipo naftiridina han sido investigados para usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, el documento WO 93/13097 de Boots, publicado el 8 de Julio de 1993, menciona compuestos de [1,8]naftiridina, tales como hidrocloruro de 4-(4-metoxianilino)-6-etoxil-7-metil-1,8naftiridino-3-carboxilato de etilo, propuestos para su uso como agentes antirreumáticos. El documento WO 95/00511 de Boots, publicado el 5 de Enero de 1995, menciona 4-aminopiridinas de anillo fusionado sustituidas, tales como 3-etoxi-5-(2-etoxi-5piridilamino)-2-metil-1,8-naftiridina, propuestas para su uso como agentes antirreumáticos. El documento WO 98/13350 de Zeneca, publicado el 2 de Abril de 1998, menciona compuestos de [1,8]naftiridina, tales como hidrocloruro de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4metilanilino)-1,8-naftiridina, propuestos como agentes antiangiogénicos. El documento WO 2004/055004 de Neurogen, publicado el 1 Julio de 2004, menciona compuestos de naftiridina como moduladores del receptor de capsaicina, siendo los compuestos específicos el ácido 5-(4-trifluorometilfenilamino)-2-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-[1,6]naftiridino-7-carboxílico, y el ácido 2-metoximetil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3trifluorometil-piridin-2-il)-[1,8]naftiridino-3carboxílico.

Los compuestos bicíclicos fusionados de tipo piridopirimidina han sido investigados en busca de diferentes usos para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, el documento WO 98/05661 de Pfizer, publicado el 12 de Febrero de 1998, menciona compuestos de piridopirimidina sustituidos, tales como [8-(1-etilpropil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido(2,3-d)pirimidin4-il])-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina, como antagonistas del factor liberador de corticotropina (hormona) CRF (CRH) propuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la obesidad. El documento WO 98/23613 de Pfizer, publicado el 4 de Junio de 1998, menciona compuestos de pirimidina bicíclicos fusionados, incluyendo compuestos de piridopirimidinil-aminofenilo, tales como (3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamina, propuestos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer. La patente de los Estados Unidos Núm. 6.169.091 de Glaxo Wellcome, expedida el 2 de Enero de 2001, menciona compuestos heteroaromáticos bicíclicos, tales como 4-(4benciloxianilino)pirido[2,3-d]-pirimidina, como inhibidores de tirosina quinasa propuestos para el tratamiento de la fibrosis, la inflamación, las enfermedades del sistema nervioso y el cáncer. El documento WO 01/32632 de Eli Lilly, publicado el 10 de Mayo de 2001, menciona compuestos de pirimidina sustituidos en la posición 4, incluyendo hidrocloruro de 2-trifluorometil-4-[2-(2-(2-clorofenil)etilamino]pirido[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluR1 propuestos para el tratamiento de trastornos neurólogicos asociados con la disfunción del glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. El documento WO 01/57040 de Abbott Laboratories publicado el 9 de Agosto de 2001, menciona compuestos de 6,7-disustituido-4aminopirido[2,3-d]pirimidina, tales como 4-amino-6-(4metilfenil)-7-(4-bromofenil)pirido[2,3-d]pirimidina, como inhibidores de la adenosina quinasa propuestos para el tratamiento del dolor y la inflamación. El documento WO 2004/055004 de Neurogen, publicado el 1 de Julio de 2004, menciona compuestos de piridopirimidinil-aminofenilo, tales como ácido 2-metil-2-{4-[2-metil-7-(3-metilpiridin2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}propiónico, como moduladores de los receptores de capsaicina. La Patente de los Estados Unidos Núm.

6.395.733 de Pfizer, expedida el 28 de Mayo de 2002, menciona compuestos de pirimidina de anillo fusionado heterocíclicos, tales como la 3-cloro-fenil-pirido[2,3d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer.

Los compuestos bicíclicos fusionados bicíclicos de tipo pirimidopirimidina han sido investigados en busca de usos para el control de plagas y el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.350.749 de Dow Elanco, expedida el 27 de Septiembre de 1994, menciona compuestos de 4-sustituidopirimido[2,3-d]pirimidina propuestos para su uso como fungicidas, insecticidas y miticidas. El documento WO 95/19774 Warner-Lambert, publicado el 27 Julio de 1995, menciona compuestos de pirimidopirimidina, tales como 4bencilamino-7-metilaminopirimido[4,5-d]pirimidina, como inhibidores de tirosina quinasas propuestos para el tratamiento del cáncer, la reestenosis vascular y la psoriasis.

Los compuestos bicíclicos fusionados de tienopirimidina han sido investigados en busca de diversos usos para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, el documento WO 95/19774 de Warner-Lambert, publicado el 27 de Julio de 1995, menciona compuestos de pirimidina heterocíclicos fusionados, incluyendo 4-(3bromoanilino)tieno[2,3-d]pirimidina, como inhibidores de tirosina quinasas propuestos para el tratamiento del cáncer, la reestenosis vascular y la psoriasis. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.169.091 de Glaxo Wellcome, expedida el 2 de Enero de 2001, menciona compuestos heteroaromáticos bicíclicos, tales como hidrocloruro 5-metil-4-(4-fenoxianilino)tieno[2,3d]pirimidina como inhibidores de tirosina quinasas, propuestos para el tratamiento de la fibrosis, la inflamación, las enfermedades del sistema nervioso central y el cáncer. El documento WO 01/32632 de Eli Lilly, publicado el 10 de Mayo de 2001, menciona compuestos de 4-sustituido-pirimidina, tales como hidrocloruro de 6-metil-4-[2,6-diclorobenciltio)etilamino]tieno[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluR1 propuestos para el tratamiento de los trastornos neurológicos asociados con la disfunción por glutamato tales como las convulsiones, la migraña, la psicosis, la ansiedad y el dolor.

El documento WO 2004/014852 de Bristol-Myers Squibb, publicado el 19 Febrero de 2004, menciona iminotiazolidinonas, incluyendo derivados bicíclicos fusionados de 2-(4-aminofenil)-5H-tiazolo[2,36]quinazolin-3-ona, como inhibidores de la proteína NS5A

propuestos para prevenir la replicación del HCV.

El documento WO 2004/014313 de Bristol-Myers Squibb, publicado el 19 de Febrero de 2004, menciona terapias combinadas para el tratamiento de enfermedades virales, incluyendo compuestos de iminotiazolidinona anti-HCV inhibidores de la proteína NS5A combinados con otros agentes susceptibles de interferir la función del HCV.

COMPENDIO

La presente invención caracteriza compuestos que tienen las Fórmulas II(a) o II(b), tautómeros de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o tautómeros de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas 1-3. Estos compuestos, sus tautómeros o sales se pueden utilizar, individualmente o combinados con otros fármacos o agentes, para inhibir la replicación del HCV o de otros virus. Estos compuestos, tautómeros o sales se pueden utilizar también, ya sea individualmente o combinados con otros fármacos o agentes, para interrumpir las funciones del HCV o de otros virus.

La presente invención también caracteriza composiciones que comprenden los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención. Una composición de la presente invención puede incluir uno o más compuestos, tautómeros o sales de la presente invención. Una composición de la presente invención puede incluir también uno o más agentes antivirales o terapéuticos diferentes.

Los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar en métodos para inhibir la replicación del HCV o de otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto el HCV u otro virus, o las células infectadas con el HCV o dicho otro virus, con una cantidad eficaz de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, inhibiendo de este modo la replicación del HCV o de dicho otro virus.

Los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar en métodos para inhibir la proliferación

o la transmisión del HCV o de otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto el HCV u otro virus, o poner en contacto las células infectadas con el HCV u otro virus, con una cantidad eficaz de un compuesto, tautómero

o sal de la presente invención, inhibiendo de este modo la proliferación o la transmisión del HCV o de dicho otro virus.

Los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar en métodos para el tratamiento del HCV o de otras infecciones virales. Estos métodos comprenden administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, reduciéndose de este modo el nivel en sangre o tejidos del HCV o de otros virus en el paciente.

La presente invención también caracteriza el uso de los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del HCV o de otras infecciones virales.

Además, la presente invención caracteriza los procedimientos para elaborar los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención. La presente invención también caracteriza el uso de un compuesto de Fórmula (II)(a) o (II)(b), o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del

5 compuesto o tautómero, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas 5-8 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus HCV o para el tratamiento de una infección por HCV. La presente invención también caracteriza un compuesto de Fórmula

10 (II)(a) o (II)(b), o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas 9-11 para su uso en el tratamiento de una infección por HCV.

15 La presente invención caracteriza compuestos que tienen las Fórmulas II(a) o II(b), los tautómeros de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o tautómeros,

20

imagen1

donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en arilalquilamino, N-[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N-[(alcoxicarbonil)alquil]amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, y arilalcoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquiloarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R16; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroaxilcarbonilamino, heteroaxilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquiloarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquil

5 carbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,

10 alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi,

15 haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.

En una familia de subgrupos en las Fórmulas II(a) o 20 II(b), R12 se selecciona del grupo que consiste en

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n es un número entero seleccionado del grupo que consiste

25 en cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, hoteroarilcarbonilamino,

30 hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilmino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonil

amino,

heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonil

heterociclocarbonilamino,

amino, aminocarbonilo,

alquilaminocarbonilo,

hidroxialquilo, aminoalquilo,

alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo.

En un subgrupo adicional en las Fórmulas II(a) o II(b), R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etoxicarbonilo, 3-Nmetoxi-N-metilaminocarbonilo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, tbutoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1,1-bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1,1-bis-(t-butoxicarbonil), ciano-1-etoxicarbonilmetilo, ciano-1-t-butoxicarbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino, N,N-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1-etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, fenilmetilamino, metil[1,8]naftiridin-4-ilamino-(2fenilsulfanilfen-5-ilmetil)amino-(N-t-butoxi-carbonil-Nmetil), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, fenoximetilo, bromofenoximetilo, fenilmetoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi, fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi, y metilo;

R12

se describe como antes en relación a las Fórmulas II(a) y II(b); R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N,N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminacarbonilo, amino, tbutilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2hidroxi-6-metilpiridinil)carbonilamino, (3-pirazinil)carbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N,N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N,N-dimetilaminonaft-1-ilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi, etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, tbutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonilamino, fenoxi, metilcarbonilamino, iminoetilo, tienoetilo, (S)-1fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarbonilamino, (R)-1-fenil-1-metoximetilcarbonilmino, (S)-1-fenil-1metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, Nmetilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo, metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, X-metoxiN-metilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(2metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1-iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N,Ndimetilaminocarbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1H[1,2,4]triazolilo, y piridinilo.

Uso Médico

La presente invención también caracteriza el uso de un compuesto de Fórmula II(a) o II(b), o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus HCV o para el tratamiento de una infección por HCV, donde:

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R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilamino, hidroxi, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N[(alcoxicarbonil)alquil]amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre

R16;

R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi,

5 haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.

De acuerdo con una realización de tal uso, 10 R12 se selecciona del grupo que consiste en

imagen1

n es un número entero seleccionado del grupo que consiste

15 en cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,

20 hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo,

25 hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino,

30 alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi. arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonil

amino,

heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonil

heterociclocarbonilamino,

amino, aminocarbonilo,

alquilaminocarbonilo,

hidroxialquilo, aminoalquilo,

alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxilminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo.

De acuerdo con otra realización de tal uso, R2 yR3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etoxicarbonilo, 3-N-metoxi-Nmetilaminocarbonilo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, tbutoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1,1-bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1,1-bis-(t-butoxicarbonil), ciano-1-etoxicarbonilmetilo, ciano-1-t-butoxicarbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino, N,N-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1-etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo, fenilmetilamino, hidroxi, t-butoxi-carbonilaminometilo, carbonilamino, metilcarbonilo, amino, bromo, cloro, fluoro, metil[1,8]naftiridin-4-ilamino-(2-fenilsulfanilfen-5ilmetil)amino-(N-t-butoxi-carbonil-N-metil), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, trifluorometilo, fenoximetilo, bromofenoximetilo, cianometoxi, fenilmetoxi, metilaliloxi, propoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi, fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi, y metilo;

R12

se describe como antes en relación con las Fórmulas II(a) y II(b); R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N,N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, amino, tbutilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2hidroxi-6-metilpiridinil)carbonilamino, (3-pirazinil)carbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N,N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N,N-dimetilaminonaft-1-ilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi, etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, tbutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonilamino, fenoxi, metilcarbonilamino, iminoetilo, tienoetilo, (S)-1fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarbonilamino, (R)-1-fenil-1-metoximetilcarbonilamino, (S)-1-fenil-1metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, Nmetilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo, metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, N-metoxiN-metilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(2metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1-iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N,Ndimetilamino-carbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1H[1,2,4]triazolilo, y piridinilo.

La presente invención también caracteriza tales compuestos de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas 9-11 para su uso en el tratamiento de una infección por HCV.

Sales de los Compuestos de esta Invención

Los compuestos de la presente invención, o sus tautómeros, se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto concreto, puede ser ventajosa una sal del compuesto debido a una o más de las propiedades físicas de las sales, tales como aumento de la estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, también se puede utilizar una sal de un compuesto como coadyuvante para el aislamiento, la purificación, y/o la resolución del compuesto.

Cuando se pretenda administrar una sal a un paciente, la sal preferiblemente es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y/o para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales se pueden preparar típicamente mediante métodos convencionales con un compuesto de esta invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, por ejemplo, las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, camforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen, pero no están limitadas a, sales de metales alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa), y otras sales metálicas fisiológicamente aceptables. Tales sales se pueden elaborar a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinc. Los ejemplos no limitantes de las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y sales de aminas cuaternarias, tales

como

trometamina, dietilamina, N,N'

dibenciletilendiamina,

cloroprocaína, colina,

dietanolamina,

etilendiamina, meglumina (N

metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo,), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Solvatos e Isómeros

Los compuestos de la presente invención, sus tautómeros, y sus sales, pueden existir también en forma de solvatos con agua, por ejemplo hidratos, o con disolventes orgánicos tales como metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, un metanolato, etanolato o acetonitrilato. Los compuestos de la presente invención pueden existir en cada forma de solvato o sus mezclas.

Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente conocidos como centros quirales. Estos centros quirales se designan "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sección E: Estereochemistry, Recommendations 1974, PURE APPL. CHEM., 45:11-40 (1976). Los compuestos de esta invención pueden existir, sin limitación, en forma de estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros sencillos o diastereómeros sencillos); mezclas de estereoisómeros (por ejemplo cualquier mezcla de enantiómeros o diastereómeros), o mezclas racémicas. Todos estos estereoisómeros sencillos, mezclas y racematos están incluidos en el alcance de la invención. Se pretende que los compuestos identificados en la presente invención como estereoisómeros describan compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, otros enantiómeros o diastereómeros). Por "sustancialmente libre", se significa que al menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; preferiblemente, al menos 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; y más preferiblemente, al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado. Cuando no se especifica la estereoquímica del carbono o los carbonos presentes en una estructura química, se pretende que la estructura química abarque los compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en la estructura química.

Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando muchos métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no están limitadas a síntesis estereospecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica en diastereómeros seguido de separación cromatográficamente de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática.

La síntesis estereoespecífica implica típicamente el uso de sustancias ópticamente puras (enantioméricamente puras) o sustancialmente ópticamente puras apropiadas y reacciones sintéticas que no causan la racemización o la inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de los estereoisómeros de los compuestos, incluyendo las mezclas racémicas, que resultan de una reacción sintética se pueden separar, por ejemplo, mediante técnicas cromatográficas como apreciarán los expertos normales en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros se puede completar sobre resinas cromatográficas quirales, muchas de las cuales son asequibles comercialmente. En un ejemplo no limitante, un racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral.

Los enantiómeros se pueden separar mediante HPLC.

La resolución de los enantiómeros se puede completar también convirtiendo los enantiómeros de una mezcla en diastereómeros mediante reacción con agentes auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar mediante cromatografía en columna o cristalización/recristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o enlace covalente con el agente auxiliar quiral. Los ejemplos no limitantes de los agentes auxiliares quirales incluyen aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos. Una vez que se separan los diastereómeros mediante cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el agente auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo.

Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de los derivados de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se vayan a separar se puede tratar con una enzima que hidroliza selectivamente sólo uno de los enantiómeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar a partir del éster no hidrolizado.

Alternativamente, las sales de los enantiómeros de una mezcla se pueden preparar utilizando cualquier método conocidos en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura adecuada tal como alcaloides o fenetilamina, seguido de precipitación o cristalización/recristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos adecuados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley y Sons, New York, NY).

Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más enlaces dobles carbono-carbono insaturados. Se pretende que todos los isómeros del enlace doble, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E), y sus mezclas estén incluidos dentro del alcance del compuesto mencionado a no ser que se especifique lo contrario. Además, cuando un compuesto existe en diversas formas tautoméricas, el compuesto indicado no está limitado a ningún tautómero específico, sino que se pretende que abarque todas las formas tautoméricas.

Algunos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. Los compuestos de la invención incluyen cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas.

Algunos compuestos de la invención pueden existir también en forma zwitteriónica y la invención incluye cada forma zwitteriónica de estos compuestos y sus mezclas.

Definiciones

Los compuestos de la presente invención se describen generalmente en la presente invención utilizando la nomenclatura convencional. Para un compuesto indicado que tiene uno o varios centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y sus mezclas están incluidos en la presente invención a no ser que se especifique lo contrario. Los ejemplos no limitantes de los estereoisómeros incluyen los enantiómeros, los diastereómeros, y los isómeros cis-trans. Cuando un compuesto indicado existe en varias formas tauroméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Algunos compuestos se describen en la presente invención utilizando fórmulas generales que incluyen variables. A no ser que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparece más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada aparición. Si los sustituyentes se describen por "seleccionarse independientemente" de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Cada sustituyente puede ser idéntico o diferente por lo tanto del otro o los otros sustituyentes.

El número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo se puede indicar mediante el prefijo "Cx-Cy", donde x es el número mínimo e y el máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C6" hace referencia a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrado adicionalmente, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono anulares. Un prefijo unido a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente que sigue inmediatamente al prefijo. Como ilustración, el término "alquilarilo" contiene dos componentes: alquilo y arilo. De este modo, por ejemplo, alquil(C1-C6)arilo hace referencia a un alquilo C1-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo arilo. Asimismo, alquilarilo C6-C10 hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo arilo C6-C10. De un modo similar, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que el componente alcoxi está sustituido con uno o más radicales halógeno, mientras que el prefijo "halo" en alcoxihaloalquilo indica que el

componente

alquilo está sustituido con uno o más

radicales halógeno.

Cuando

se utilizan palabras para describir un

elemento conector entre dos elementos diferentes de una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento conector es el componente que está unido al elemento de la izquierda en la estructura representada. Como ilustración, si la estructura química es X-L-Y y L se describe como metilariletilo, la estructura química sería X-metilariletil-Y.

Si un elemento conector en una estructura representada es un enlace, el elemento izquierdo en la estructura representada se une directamente al elemento izquierdo en la estructura representada. Por ejemplo, si una estructura química se representa como X-L-Y y L se selecciona como un enlace, la estructura química sería X

Y. Para otro ejemplo, si un radical químico se representa como -L-X y L se selecciona como un enlace, el radical químico sería -X. Para otro ejemplo, si una estructura química se representa como X-L1-L2-Y, X-L1-L2-L3-Y o X L1L2-...-LN-Y, y L1, L2, L3, ... > LN se seleccionan como enlaces, la estructura química sería X-Y.

Cuando se utiliza una fórmula química para describir un sustituyente, el guión en el lado derecho (o izquierdo) de la fórmula indica la porción del sustituyente que tiene la quinta valencia.

Si un sustituyente se describe por estar "sustituido", un radical que no es hidrógeno está en lugar de uno o más radicales hidrógeno en un carbono, nitrógeno u oxígeno de los sustituyente. De este modo, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo donde al menos un radical que no es hidrógeno está en lugar de uno o varios radicales hidrógeno en el sustituyente alquilo. Como ilustración, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical flúor, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicales flúor. Se debe advertir que si hay dos o más sustituciones en un sustituyente, cada uno de los radicales que no son hidrógeno pueden ser idénticos o diferentes a no ser que se indique lo contrario.

Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno que está unido a uno o más átomos de hidrógeno.

Si un sustituyente se describe por estar "sustituido opcionalmente", el sustituyente puede estar sustituido o no sustituido. Si un sustituyente se describe por estar sustituido opcionalmente con hasta un número concreto de radicales que no son hidrógeno, ese sustituyente puede estar no sustituido, o sustituido con hasta un número concreto de radicales que no son hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, sea cual sea el menor. De este modo, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo sustituido opcionalmente con hasta tres radicales que no son hidrógeno, cualquier heteroarilo con menos de tres posiciones sustituibles estaría sustituido opcionalmente sólo con hasta tantos radicales que no son hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Como ilustración, tetrazolilo (que tiene sólo una posición sustituible) estaría sustituido opcionalmente con hasta un radical que no es hidrógeno. Como ilustración adicional, si un nitrógeno amínico se describe por estar sustituido opcionalmente con hasta dos radicales que no son hidrógeno, un nitrógeno amínico primario estará sustituido opcionalmente con hasta dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un nitrógeno amínico secundario estará sustituido opcionalmente sólo con hasta un radical que no es hidrógeno.

El término "alquenilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Cada enlace doble carbono-carbono puede tener geometría cis o trans en el radical alquenilo, con respecto a los grupos sustituidos en los carbonos del enlace doble. Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.

El término "alquenileno" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Un grupo alquenileno típicamente contiene de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenileno incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2C(H)=C(H)-CH2--C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H)=C(H)CH(CH2CH3)-.

El término "alcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi (es decir, -O-alquilo). Los ejemplos no limitantes de tal sustituyente incluyen metoxi (-O-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi, y terc-butoxi.

El término "alcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.

El término "alcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquilo). Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitadas a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo (

imagen1

), y terc-butoxicarbonilo.

El término "alcoxicarbonilamino" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a N(RARB)-, donde RA es alquil-O-C(O)-, y RB es alquil-O-C(O)-o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes.

El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a N(RARB)-alquileno-, donde RA es alquil-O-C(O)-, y RB es alquil-O-C(O)-o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos

o diferentes.

El término "alcoxicarbonilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2oxoetilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 4etoxi-2-(etoxicarbonil)-4-oxobutilo, 5-metoxi-5oxopentilo, y 6-metoxi-6-oxohexilo.

El término "alquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene típicamente de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, y octilo.

El término "alquilamino" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a -NRARB, donde RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, alquil(C1-C6)amino hace referencia a -NRARB, donde RA es alquilo C1-C6, y RB es hidrógeno o alquilo C1-C6.

El término "alquilaminoalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a N(RARB)alquileno-, donde RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. De este modo, alquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6 hace referencia a N(RARB)-alquileno C1-C6-, donde RA es alquilo C1-C6, y RB es hidrógeno o alquilo C1-C6.

El término "alquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-alquilo). Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitadas a, acetilo, etilcarbonilo

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), 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término "alquilcarbonilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilcarbonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.

El término "alquilcarboniloxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilcarbonilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitadas a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.

El término "alquilcarboniloxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilcarboniloxi anclado al radical molecular de origen a través de un radical alquileno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxialquilo incluyen, pero no están limitadas a, 2-(acetiloxi)etilo, 3(acetiloxi)propilo, y 3-(propioniloxi)propilo.

Los términos "alquileno" o "alquilenilo" (solos o combinado con otro u otros términos) indican un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbílica lineal o ramificada que contiene típicamente de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no están limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.

El término "alquinilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen etinilo, 1propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.

Los términos "alquinileno" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que puede ser lineal

o ramificado y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, y -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-.

El término "amino" (solo o combinado con otro u otros términos) significa NH2. El término "amino monosustituido" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un sustituyente amino donde uno de los radicales hidrógeno se remplaza por un sustituyente que no es hidrógeno. El término "amino disustituido" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un sustituyente amino donde ambos átomos de hidrógeno se remplazar por sustituyentes que no son, que pueden ser idénticos o diferentes.

El término "aminocarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -C(O)-NH2, que también se puede representar como:

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El término "aminoalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -alquilen-NH2,

El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -C(O)-alquilen-NH2, Por ejemplo, "aminometilcarbonilo" se puede representar como:

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El término "aminosulfonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -S(O)2NH2, que también se puede representar como:

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El término "arilo" (solo o combinado con otro u

otros términos) hace referencia a un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Los ejemplos no limitantes de los arilos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo, e indenilo. Un grupo arilo se puede conectar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible grupo.

El término "arilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de arilalquilo sustituido/no sustituido incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 4-(benciloxi)bencilo, 4metoxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3-(1,3-benzodioxol-5il)-2-metilpropilo, 3-(fenoxi)bencilo, 3-(1,3benzodioxol-5-il)propilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 3,5-diterc-butil-2-hidroxibencilo, 3metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencilo, (6-metoxi-2naftil)metilo, y 2-naft-2-iletilo.

El término "arilalquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, arilalquil-C(O-). Los ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, 2-naftilacetilo y fenilacetilo.

El término "arilalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi (es decir, arilalquil-O-). Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitadas a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5fenilpentiloxi.

El término "arilalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, benciloximetilo, 2-(benciloxi)etilo, y (2-feniletoxi)metilo.

El término "arilalcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, y naft-2ilmetoxicarbonilo.

El término "arilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un

grupo

carbonilo. Los ejemplos representativos de

arilcarbonilo

incluyen, pero no están limitados a,

benzoilo y naftoilo.

El término "ariloxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi. Los ejemplos representativos de ariloxi sustituido/no sustituido incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.

El término "ariloxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo ariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no están limitados a, 2fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo, y fenoximetilo.

El término "ariloxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo ariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.

El término "ariltio" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, aril-S-). Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no están limitados a, feniltio, naftalen-1-iltio, y naftalen-2-iltio.

El término "ariltioalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a aril-Salquileno-. Los ejemplos representativos de ariltioalquilo incluyen, pero no están limitados a, (feniltio)metilo, 2-(feniltio)etilo, y 3(feniltio)propilo.

El término "ariltioalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo ariltioalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi.

El término "ariltioalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo ariltioalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno.

Los términos "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" (solos o combinados con otro u otros términos) hacen referencia a un sistema anular saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero hateroátomos como átomos anulares ytípicamente de 3 a 18 átomos de carbono anulares. "Átomos anulares" o "miembros anulares" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o anillos de un sustituyente cíclico. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un anillo sencillo, o dos o más anillos fusionados, o anillos puenteados o espiro. Un carbociclilo puede contener de 3 a 14 miembros anulares (es decir, carbociclilo C3-C14, tal como cicloalquilo C3C14), de 3 a 10 miembros anulares (es decir, carbociclilo C3-C10, tal como cicloalquilo C3-C10), de 3 a 8 miembros anulares (es decir, carbociclilo C3-C8, tal como cicloalquilo C3-C8), de 3 a 6 miembros anulares (es decir, carbociclilo C3-C6, tal como cicloalquilo C3-C6), de 4 a 10 miembros anulares (es decir, carbociclilo C4C10, tal como cicloalquilo C4-C10 y cicloalquenilo C4-C10), de 4 a 8 miembros anulares (es decir, carbociclilo C4-C8, tal como cicloalquilo C4-C8 y cicloalquenilo C4-C8), o de 5 a 7 miembros anulares (es decir, carbociclilo C5-C7, tal como cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7 y fenilo). Un carbociclilo sustituido puede tener geometría cis o trans. Los ejemplos representativos de los grupos carbociclilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclilo puede estar anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo.

El término "carbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C10)alquilo C1-C6 hace referencia a un grupo carbociclilo C3-C10 anclado al radical molecular de origen a través de alquileno C1-C6. Asimismo, carbociclil(C5-C7)alquilo C1-C6 hace referencia a un grupo carbociclilo C5-C7 anclado al radical molecular de origen a través de alquileno C1-C6.

El término "carbociclilalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, carbociclil-alquilen-O-). Por ejemplo, carbociclil(C3-C10)alcoxi C1-C6 hace referencia a un grupo carbociclil(C3-C10)alquilo C1-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi. Asimismo, un grupo carbociclil(C5-C7)alcoxi C1C6 hace referencia a un grupo carbociclil(C5-C7)alquilo C1-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi.

El término "carbociclilalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-alquilen-O-alquilen-). Por ejemplo, carbociclil(C3-C10)alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6 hace referencia un grupo carbociclil(C3-C10)alcoxi C1-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno C1-C6.

5 El término "carbociclilalcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-Oalquilen-carbociclilo). Por ejemplo, carbociclil(C3

10 C10)alcoxi(C1-C6)carbonilo hace referencia a un grupo carbociclil(C3-C10)alcoxi C1-C6 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Como ejemplo no limitante ejemplo, "feniletoxicarbonilo" se puede representar como:

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15

El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)

20 alquilen-carbociclilo). Por ejemplo, "feniletilcarbonilo" se puede representar como:

imagen1

El término "carbociclilcarbonilo" (solo o combinado

con otro u otros términos) hace referencia a un grupo

carbociclilo anclado al radical molecular de origen a

través de un grupo carbonilo (es decir, carbociclil-

C(O)-). Por ejemplo, "fenilcarbonilo" se puede

representar como:

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El término "carbocicliloxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi (es decir, carbociclil-O-).

5

El término "carbocicliloxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbocicliloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-O

10 alquileno-).

El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o

combinado con otro u otros términos) hace referencia a

carbocicliloxi grupo anclado al radical molecular de

15 origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-Ocarbociclilo). Por ejemplo, "feniloxicarbonilo" se puede representar como:

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El término "carbocicliltio" (solo o combinado con

20 otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, carbociclil-S-).

El término "carbocicliltioalcoxi" (solo o combinado 25 con otro u otros términos) hace referencia a carbociclilalquilen-S-.

El término "carbocicliltioalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a 30 carbociclil-alquilen-S-alquilen-.

El término "carbocicliltioalquilo" (solo o combinado

con otro u otros términos) hace referencia a carbocicliltio grupo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-S-alquilen-).

El término "carbociclilcarbociclilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo carbociclilo (es decir, carbociclil-carbociclil-). Por ejemplo, carbociclil(C3C10)carbociclilo C5-C7 hace referencia a un grupo carbociclilo C3-C10 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbociclilo C5-C7 (es decir, carbociclil(C3-C10)-carbociclil(C5-C7)-).

El término "carbociclilcarbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilcarbociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno.

El término "carbociclilalcoxicarbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclil-alquileno-Ocarbociclil-alquileno-. Por ejemplo, carbociclil(C3C10)alcoxi(C1-C6)carbociclil(C5-C7)alquilo C3-C4 hace referencia a carbociclil(C3-C10)-alquileno(C1-C6)-Ocarbociclil(C5-C7)-alquilen(C3-C4)-.

El término "(carbociclilalquil)carbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a carbociclil-alquileno-carbociclilalquileno-. Por ejemplo, carbociclil(C3-C10)alquil(C1C6)carbociclil(C5-C7)alquilo C3-C4 hace referencia a carbociclil(C3-C10)-alquileno(C1-C6)-carbociclil(C5-C7)alquilen(C3-C4)-.

El término "carbociclilalcoxiheterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a carbociclil-alquileno-O-heterociclilalquilen-.

5

El término "carbociclilcarbonilheterocicloalquilo"

(solo o combinado con otro u otros términos) hace

referencia a carbociclil-C(O)-heterociclil-alquilen-.

10 El término "carbociclilheterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a carbociclil-heterociclil-alquilen-.

El término "carbociclilcarbonilcarbociclilalquilo"

15 (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a carbociclil-C(O)-carbociclil-alquilen-. Por ejemplo, carbociclil(C3-C10)carbonilcarbociclil(C4C8)alquilo C1-C6 hace referencia a carbociclil(C3-C10)C(O)-carbociclil(C4-C8)-alquilen(C1-C6)-.

20 El término "(carbociclilalquil)heterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a carbocilil-alquilen-heterociclil-alquileno.

25 El término "carbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a -C(O)-, que también se puede representar como:

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El término "carboxi" (solo o combinado con otro u

otros términos) significa -C(O)-OH, que también se puede

representar como:

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El término "carboxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carboxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.

El término "amino cíclico" (solo o combinado con otro u otros términos) significa a un radical heterociclilo que comprende al menos un átomo de nitrógeno anular, siendo los átomos anulares restantes carbono y opcionalmente nitrógeno o azufre. Los ejemplos no limitantes de tales radicales incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo, y tiazina.

El término "cicloalquenilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un sustituyente carbociclilo parcialmente insaturado no aromático, que tiene cero miembros anulares heteroatómicos y típicamente de 4 a 18 miembros anulares carbonados. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.

El término "cicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros anulares heteroatómicos y típicamente de 3 a 18 miembros anulares carbonados. Los ejemplos no limitantes de los

cicloalquilos

incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,

ciclopentilo,

ciclohexil, cicloheptilo, ciclooctilo,

decalinilo y norpinanilo.

El término "cicloalquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.

El término "ciano" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -CN, que también se puede representar como

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El término "dialquilamino" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a -NRARB, donde RA y RB se seleccionan independientemente entre los grupos alquilo.

El término "dialquilaminocarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo dialquilamino anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, N(RARB)C(O)-, donde RA y RB se seleccionan independientemente entre alquilo grupos).

El término "formilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo -C(O)H.

El término "halógeno" o "halo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un radical flúor (que se puede representar como -F), radical cloro (que se puede representar como -Cl), radical bromo (que se puede representar como -Br), o radical yodo (que se puede representar como -I).

El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está anclado el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, "haloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un sustituyente alquilo donde al menos un radical hidrógeno se remplaza por un radical halógeno. Los ejemplos no limitantes de los haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1,1-trifluoroetilo. Como ilustración adicional, "haloalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un sustituyente alcoxi donde al menos un radical hidrógeno se remplaza por un radical halógeno. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), y 1,1,1-trifluoroetoxi. Se debe advertir que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a no ser que se indique lo contrario).

El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el sustituyente al que está anclado el prefijo se remplaza por radicales halógeno seleccionado independientemente, es decir, cada radical hidrógeno en el sustituyente se remplaza por un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo identificará típicamente el radical halógeno. De este modo, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el sustituyente al que está anclado el prefijo está sustituido con un radical flúor. Como ilustración, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo donde un radical flúor está en el lugar del cada radical hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes perfluoroalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3), perfluoroisopropilo, perfluorobutilo, perfluorodecilo, y perfluorododecilo. Como ilustración adicional, el término "perfluoroalcoxi" significa un sustituyente alcoxi donde cada radical hidrógeno se remplaza por un radical flúor. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-O-CF3), perfluoroisopropoxi, perfluorobutoxi, perfluorodecoxi, y perfluorododecoxi.

Los términos "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" (solos o combinados con otro u otros términos) hacen referencia a un sistema anular saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene típicamente de 3 a 18 átomos anulares, donde al menos uno de los átomos anulares es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno

o azufre), seleccionándose independientemente los átomos anulares restantes del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterociclilo se puede conectar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo, siempre que se produzca una molécula estable.

Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un anillo sencillo, que típicamente contiene de 3 a 14 átomos anulares (es decir, heterociclilo M3-M14), de 3 a 8 átomos anulares (es decir, heterociclilo M3-M8), de 3 a 6 átomos anulares (es decir, heterociclilo M3-M6), o de 5 a 6 átomos anulares (es decir, heterociclilo M5-M6). Los ejemplos no limitantes de los heterociclilos de anillo sencillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1,2,5oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4oxatriazolilo y 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2dioxazolilo, y 1,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1,2diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1,3diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1,4diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo striazinilo (también conocido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo, oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1,2,6-oxazinilo, y 1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo),

morfolinilo,

azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y

diazepinilo.

Un

heterociclilo puede incluir también, sin

limitación, dos o más anillos fusionados entre sí, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8]naftiridinilo, y [1,6]naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4Hquinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y

pteridinilo.

Otros ejemplos no limitantes de

heterociclilos

de anillo fusionado incluyen

heterociclilos

benzofusionados, tales como indolilo,

isoindolilo,

indoloninilo (también conocido como

"pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") y isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" y "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, y 3,1,4benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1,2benzisoxazinilo y 1,4-benzisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo, y acridinilo.

El término heterociclilo de "anillo bifusionado" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o aromático que contiene dos anillos fusionados. Los ejemplos no limitantes de los heterociclilos bifusionados incluyen naftiridinilo (incluyendo [1,8]naftiridinilo, y [1,6]naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, y tetrahidroisoquinolinilo.

Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros anulares; y en algunos casos, el átomo o los átomos de azufre se oxidan a SO o SO2. El heteroátomo o los heteroátomos de nitrógeno en a heterociclilo se pueden cuaternarizar o no, y se pueden oxidar o no a un N-oxido. Además, el heteroátomo o los heteroátomos de nitrógeno pueden tener el N protegido o no.

Según se utiliza en la presente memoria, el número de átomos anulares en un radical heterociclilo se puede identificar mediante el prefijo "Mx-My," donde x es el número mínimo e y es el máximo de átomos anulares en el radical heterociclilo.

El término "heterocicloalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heterocicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi.

El término "heterocicloalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heterocicloalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil-alquileno-O-alquileno-).

El término "heterocicloalcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heterocicloalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heterociclil-alquilen-O-C(O)-).

El término "heterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heterociclilo anclado al radical molecular de origen a

través

de un grupo alquileno (por ejemplo,

heterocicloalquilo C1-C6).

El

término "heterocicloalquilcarbonilo" (solo o

combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heterocicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)alquilen-heterociclilo).

El término "heterociclocarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)heterociclilo).

Los términos "heterocicliloxi" o "(heterociclo)oxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi.

El término "(heterociclo)oxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a grupo un heterocicliloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil-O-alquilen-).

El término "(heterociclo)oxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo (heterociclo)oxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heterociclil-O-C(O)-).

El término "heterociclotio" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de -S-.

El término "heterociclotioalcoxi" (solo o combinado

con

otro u otros términos) hace referencia a

heterociclil-alq

uilen-S-.

El

término "heterociclotioalcoxialquilo" (solo o

combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclil-alquilen-S-alquilen-.

El término "heterociclotioalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a grupo heterociclotio anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil-Salquilen-).

El término "heterociclocarbociclilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbociclilo (es decir, heterociclocarbociclil-).

El término "heterociclocarbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heterociclocarbociclilo grupo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil-carbociclil-alquilen-).

El término "(heterociclo)alcoxicarbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-alquilen-O-carbociclilalquilen-.

El término "(heterociclo)carbonilcarbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-C(O)-carbociclil-alquilen-.

El término "(heterociclo)heterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-heterociclo-alquilen-.

El término "(heterociclo)alcoxiheterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-alquilen-O-heterocicloalquilen-.

El término "(heterociclo)carbonilheterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-C(O)-heterociclo-alquilen-.

El término "(heterocicloalquil)carbociclilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-alquilen-carbociclil-alquilen-.

El término "(heterocicloalquil)heterocicloalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heterociclo-alquilen-heterociclo-alquilen-. De este modo, por ejemplo, (heterociclo(M3-M10)alquil(C1C6)) heterociclo(M5-M6)alquilo C1-C3 significa heterociclo(M3-M10)-alquileno(C1-C6)-heterociclo(M5-M6)alquilen(C1-C3)-.

El término "heteroarilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa en heterociclilo aromático que contiene típicamente de 5 a 18 átomos anulares. A heteroarilo puede ser un anillo sencillo, o dos o más anillos fusionados. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos de cinco miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, y 1,3,4-oxadiazolilo; y isotiazolilo. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos de seis miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2,4-, y 1,2,3-triazinilo. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos de anillo fusionado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos de anillo fusionado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo).

El término "heteroarilalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un heteroarilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, heteroaril-alquilenO-). Los ejemplos representativos de heteroarilalcoxi incluyen, pero no están limitadas a, 2-piridin-3-iletoxi, 1,3-tiazol-5-ilmetoxi, 3-quinolin-3-ilpropoxi, y 5piridin-4-ilpentiloxi.

El término "heteroarilalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril-alquilen-O-alquilen-). Los ejemplos representativos de heteroarilalcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, (2-piridin-3-iletoxi)metilo, (3quinolin-3-ilpropoxi)metilo, (1,3-tiazol-5-ilmetoxi)metilo, y 2-(5-piridin-4-ilpentiloxi)etilo.

El término "heteroarilalcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril-alquileno-O-C(O)-). Los ejemplos representativos de heteroarilalcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, (2-piridin-3iletoxi)carbonilo, (3-quinolin-3-ilpropoxi)carbonilo, 2(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)carbonilo, y (5-piridin-4ilpentiloxi)carbonilo.

El término "heteroarilalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 3-quinolinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, 1H-pirrol-2ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, y 2-pirimidin-2-ilpropilo.

El término "heteroarilalquilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril-alquileno-C(O)-).

El término "heteroarilcarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluyen, pero no están limitadas a, piridin-3-ilcarbonilo, (1,3-tiazol-5il)carbonilo, y quinolin-3-ilcarbonilo.

El término "heteroariloxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un radical oxi. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no están limitados a, piridin-3-iloxi, y quinolin-3-iloxi.

El término "heteroariloxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril-Oalquilen-).

El término "heteroariloxicarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril-O-C(O)-).

El término "heteroariltio" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de -S-.

El término "heteroariltioalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heteroarilalquilen-S-.

El término "heteroariltioalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a heteroaril-alquilen-S-alquileno-.

El término "heteroariltioalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo heteroariltio anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril-Salquilen-).

El término "hidrógeno" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un radical hidrógeno, y se puede representar como -H.

El término "hidroxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a -OH.

El término "hidroxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un sustituyente alquilo donde uno o más hidrógeno radicales se remplazan por -OH. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y 2-etil-4hidroxiheptilo.

El término "ceto" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un radical oxo, y se puede representar como =O.

El término "iminoalquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un radical de fórmula

imagen1

donde el H puede estar sustituido opcionalmente con 5 alquilo o hidroxi, en cuyo caso el sustituyente sería alquiliminoalquilo o hidroxiiminoalquilo respectivamente.

El término "nitro" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -NO2,

10

El término "oxo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un radical =O (es decir,

imagen1 ).

15 El término "oxi" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -O-.

El término "propargilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa el radical monovalente 20 representado como: -CH2-CH≡CH.

El término "sulfonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -S(O)2-, que también se puede representar como:

imagen1

El término "sulfinilo" (solo o combinado con otro u

otros términos) significa -S(O)-, que también se puede

representar como:

imagen1

El término "tio" o "tia" (solo o combinado con otro u otros términos) significa -S-.

El término "tiol," "mercapto" o "sulfhidrilo" (solo

o combinado con otro u otros términos) significa a sustituyente sulfhidrilo, (es decir, -SH). De este modo, por ejemplo, tiolalquilo significa un sustituyente alquilo donde uno o más radicales hidrógeno se remplazan por -SH, mientras que alquiltio significa alquil-S-.

El término "tioalcoxi" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de -S-. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, y butiltio.

El término "tioalcoxialquilo" (solo o combinado con otro u otros términos) hace referencia a un grupo tioalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, alquil-S-alquilen-).

El término "tiocarbonilo" (solo o combinado con otro u otros términos) significa un carbonilo donde el átomo de oxígeno ha sido remplazado por un azufre. Tal sustituyente se puede representar como -C(S)-, y también se puede representar como:

imagen1

El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza adjetivamente para significar que el sustantivo modificado es apropiado para su uso como producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo una reducción de la carga viral.

El término "profármaco" hace referencia a derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos escindibles químicamente o metabólicamente y se convierten, mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar de una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). la forma derivado profármaco con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos, o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido de origen un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante reacción del compuesto ácido de origen con una amina adecuada. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos de la invención.

El término "solvato" hace referencia a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes, orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye a menudo puentes de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporen una o más moléculas disolventes a la retícula cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, hidratos, etanolatos, y metanolatos.

El término "quiral" hace referencia a moléculas que no tienen un plano de simetría y por lo tanto no son superponibles sobre su imagen especular. Una molécula quiral puede existir en dos formas, una dextrógira y una levógira.

El término "estereoisómero" hace referencia a isómeros que tienen sus átomos conectados en el mismo orden pero tienen diferentes ordenamientos tridimensionales. El término estereoisómero incluye, por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros.

El término "isómero cis-trans" hace referencia a estereoisómeros que difieren en su estereoquímica alrededor de un enlace doble o anillo. Los isómeros cistrans se denominan también isómeros geométricos.

El término "enantiómero" hace referencia a estereoisómeros de una sustancia quiral que tienen una relación especular.

El término "diastereómero" hace referencia a los estereoisómeros que no son enantiómeros, o imágenes especulares ente sí.

El término "mezcla racémica" hace referencia a una

mezcla que consiste en partes iguales de enantiómeros (+) y (-) de una sustancia quiral. Incluso aunque las moléculas individuales sean quirales, las mezclas racémicas son ópticamente inactivas.

5

El término "tautómero" hace referencia a isómeros que son intercambiables. Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros puesto que se interconvierten mediante tratamiento con ácido o con base.

10 El término "isómero posicional" hace referencia a dos o más isómeros constitucionales cualesquiera que difieren en la posición de un sustituyente o grupo concreto. Los grupos funcionales pueden estar anclados a

15 posiciones estructuralmente no equivalentes en el esqueleto carbonado. Por ejemplo, [1,3]imidazol, representado como

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y [1,4]imidazol, representado como

20

imagen1

son isómeros posicionales.

El término "grupo protector de N" o "protegido en N" hace referencia a aquellos grupos capaces de proteger un 25 grupo amino de reacciones no deseadas. Los grupos protectores de N utilizados comúnmente son descritos por Greene y Wuts, en PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3a ed., John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora a la presente invención como referencia en su totalidad. 30 Los ejemplos no limitantes de los grupos protectores de N incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2

bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo o p-toluenosulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, pclorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, pnitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, pbromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, pmetoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; pmetoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos protectores de N preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).

Las siguientes abreviaturas se utilizan en los Métodos Sintéticos Generales y los ejemplos descritos más abajo: AcOH = ácido acético atm = atmósferas Boc = N-t-butoxicarbonilo (grupo protector) CDI=1,1'-carbonildiimidazol CH2Cl2 = cloruro de metileno (diclorometano) CuI = yoduro cuproso [yoduro de cobre (I)] DCE = 1,2-dicloroetano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DMA = N-N-dimetilacetamida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EDCI = hidrocloruro de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EMME = éster dietílico de ácido 2-etoximetileno-malónico Et3N = trietilamina Éter = éter dietílico EtI = yoduro de etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Fe = hierro Fe(AcAc)3 = acetilacetonato de hierro (III) Cloruro de Fmoc = cloroformiato de 9-fluorenilmetilo HOBt = N-Hidroxibenzotriazol Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina IPA = alcohol isopropílico K2CO3 = carbonato de potasio KOH = hidróxido de potasio LDA = diisopropilamiduro de litio MeOH = metanol MsCl = cloruro de metanosulfonilo NaH = hidruro de sodio NH2OH·HCl = hidrocloruro de hidroxilamina NMP = 1-metil-2-pirrolidinona Mg2SO4 = sulfato de magnesio Na2SO4 = sulfato de sodio NH3 = amoníaco NH4Cl= cloruro de amonio NH4OH = hidróxido de amonio PG = grupo protector tal como Boc-o TrocPOCl3 = oxicloruro de fósforo R-MgCl = reactivo de Grignard R-I = yoduro de alquilo o yoduro de alquilo sustituido SnCl2 = Cloruro estannoso (Cloruro de estaño (II)) TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina Anhídrido tríflico = anhídrido trifluoromatanosulfónico Troc = 2,2,2-tricloroetoxicarbonil-(grupo protector)

Métodos Sintéticos Generales y Ejemplos

Los siguientes métodos y esquemas sintéticos ilustran los métodos generales mediante los que se pueden preparar los compuestos de la presente invención. Las sustancias de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o preparar utilizando métodos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. A modo de ejemplo, se pueden utilizar métodos sintéticos similares a los mostrados aquí más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica.

Se pretende que la presente invención abarque compuestos preparados mediante procedimientos sintéticos

o procedimientos metabólicos. Los procedimientos metabólicos incluyen los que se producen en el organismo humano o animal (in vivo), o los que se producen in vitro.

Si un sustituyente descrito en la presente invención no es compatible con los métodos sintéticos de esta invención, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable a las condiciones de

5 reacción utilizadas en estos métodos. El grupo protector se puede retirar en cualquier punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger o desproteger los

10 sustituyentes son bien conocidos en la técnica, los ejemplos se pueden encontrar en Greene y Wuts, supra.

Preparación de Compuestos de 7-sustituido-4-sustituido[1,8]Naftiridina

15 La síntesis de compuestos de Fórmulas II(a) o II(b) generalmente implican la reacción de

imagen1

20 con

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R11 R12

donde R2, R3, R7, R9, , , y R13 tienen los

25 significados mostrados en las realizaciones o ejemplos anteriores, y K es Cl u otro halógeno. En los Esquemas 1, 2, 3 y 4 siguientes se muestra un método representativo para la preparación de estos compuestos de tipo [1,8]naftiridina.

30

Los compuestos de 7-sustituido-4-sustituido[1,8]naftiridina se sintetizan generalmente (Esquema 4) acoplando un compuesto de 7-sustituido-4-cloro[1,8]naftiridina 8 con un compuesto de acoplamiento tal como 10, 11 y 12 (Esquema 3). Otras 4-sustituido [1,8]naftiridinas se pueden preparar de una manera similar utilizando los compuestos de acoplamiento apropiados.

Preparación de 6-sustituido-2-aminopiridinas

En una preparación típica descrita en el Esquema 1, una solución de 2,6-dicloropiridina se trata con hidróxido de amonio en un reactor metálico a escala a aproximadamente 180°C durante aproximadamente 40 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto se filtra produciendo 6-cloro-2-aminopiridina. Una solución de este producto y hexano-2,5-diona en benceno se trata con ácido acético, se calienta en condiciones de reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante aproximadamente 20 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico, se lava con ácido clorhídrico diluido y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para dar 6-cloro-2-(2,5dimetil-pirrol-1-il-piridina 1. El Compuesto 1 se trata con (R-MgX) en tetrahidrofurano seco (THF) y 1-metil-2pirrolidinona (NMP) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se añade acetilacetonato de hierro (III) [Fe(AcAo)3] y la mezcla se agita a temperatura ambiente 18 horas. Durante la reacción se añaden dos cargas de reactivo de Grignard y catalizador de hierro. La reacción se sofoca vertiéndola en ácido acético al 5% y se extrae con éter. La capa de éter se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para dar 6-sustituido-2

(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina 2. El Compuesto 2 se puede convertir directamente en una 6-sustituido-2aminopiridina 4 o se puede funcionalizar adicionalmente haciéndolo reaccionar con un yoduro de alquilo o un 5 yoduro de alquilo sustituido en presencia de diisopropilamiduro de litio (LDA). En este caso, se añaden una solución del compuesto 2 en tetrahidrofurano seco gota a gota a lo largo de aproximadamente 30 minutos a una solución agitada de diisopropilamiduro de litio en 10 tetrahidrofurano seco a -30°C. Después se añade gota a gota un yoduro de alquilo o un yoduro de alquilo sustituido (R-I) en tetrahidrofurano a lo largo de aproximadamente 30 minutos, después se templa a temperatura ambiente. Al cabo de dos horas la mezcla de 15 reacción se sofoca vertiéndola en una solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con éter. La solución etérica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío produciendo la 6-sustituido-2-(2,5dimetilpirrol-1-il)piridina 3. Una solución del compuesto 20 2 o 3 e hidrocloruro de hidroxilamina en etanol y agua se calienta a aproximadamente 100°C durante aproximadamente16 horas, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío produciendo la

25 6-sustituido-aminopiridina 4 utilizada en el Esquema 2. El sustituyente en la posición 6 en el Esquema 1 es el R7 que se ha descrito antes.

30

35

Esquema 1

imagen1

5 Preparación de 7-sustituido-4-Cloro-[1,8]Naftiridinas

Una preparación típica descrita en el Esquema 2 consiste en mezclar una 6-sustituido-2-aminopiridina 4 y éster dietílico de ácido 2-etoximetileno-malónico (EMME)

10 y calentar a aproximadamente 100°C agitando durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con hexano, el sólido resultante se filtra y se seca a vacío para dar el éster de ácido aminometilenmalónico 5. El Compuesto 5 se

15 disuelve después éter difenílico y la solución resultante se calienta a 250°C durante aproximadamente 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, diluyendo con hexano el sólido resultante se filtra y se seca a vacío produciendo el éster etílico de ácido 7-sustituido-4-oxo1,4-dihidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico "E" sustituido. Una solución del compuesto 6 e hidróxido de potasio (KOH) se calienta en un reactor metálico sellado a 180°C durante aproximadamente 16 horas, se enfría a

5 temperatura ambiente y se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico 1N. El precipitado resultante se filtra y se seca produciendo el 7-sustituido[1,8]naftiridin-4-ol 7. Una mezcla de compuesto 7 se mezcla con oxicloruro de fósforo (POCl3) y se calienta a aproximadamente 50°C

10 agitando durante 6 horas, se enfría vertiéndolo en hielo. Se enfría, después se ajusta a pH 10 con hidróxido de amonio y se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a vacío produciendo la 7-sustituido-4-cloro

15 [1,8]naftiridina 8. Los sustituyentes para el compuesto 8 se muestran en el Esquema 2 como R7 que se describe como antes.

imagen2

Preparación de Agentes de Acoplamiento de Aminofenilo (10, 11 y 12)

Son posibles una amplia variedad de agentes de acoplamiento de aminofenilo. Los agentes del Esquema 3 son ilustrativos de esta variedad.

En una preparación típica, un compuesto de 2-cloronitrobenceno sustituido en dimetilformamida (DMF) se trata con un tiofenolato de sodio a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 2 horas, se enfría y se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para dar el compuesto de sustituido-2-fenilsulfanilnitrobenceno. Este compuesto de nitrobenceno se reduce después con cloruro estannoso (SnCl2) o hierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajusta a pH 12 con hidróxido de sodio 1N, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío produciendo el compuesto de sustituido-2fenilsulfanil-aminobenceno 10.

De un modo similar, el compuesto de sustituido-2hidroxi-nitrobenceno se disuelve en dimetilformamida, se hace reaccionar con una solución de fenóxido de sodio, se agita y se calienta a 100°C durante aproximadamente 5 días. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para dar el compuesto de sustituido-2-fenoxi-nitrobenceno. Esta compuesto de nitrobenceno se reduce después con cloruro estannoso (SnCl2) y hierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajusta a pH 12 con hidróxido de sodio 1 N, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío produciendo el compuesto de sustituido-2-fenoxiaminobenceno 12.

imagen3

De un modo similar, cualquier compuesto 10 donde R9 es hidroxi-o hidroxilo protegido se puede modificar adicionalmente alquilando el grupo hidroxi utilizando un bromuro de bencilo sustituido para dar el compuesto de 5

5 sustituido-fenoxi-2-sustituido-fenilsulfanil-aminobenceno correspondiente 11.

X es OH, NH2, NHR, halo, alquilo, o alcoxiR es alquilo, alcoxi, bromo, flúor, cloro, o ciano

Preparación de 7-sustituido-4-aminofenil15 [1,8]naftiridinas

Como se muestra en el Esquema 4, el agente de acoplamiento (compuesto 10, 11, 12 o similares) apropiado para la síntesis de la 7-sustituido-4-aminofenil

20 [1,8]naftiridina sustituida se disuelve en etanol y se hace reaccionar con el compuesto 8 en etanol a 80°C durante aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío y se recristaliza en tetrahidrofurano con unas pocas gotas de metanol. La filtración produce la 7-sustituido-4-aminofenil-[1,8]naftiridina deseada 13, 14

o 15.

Esquema 4

imagen4

X se define como antes;

R se define como antes

15 Preparación de Agentes de acoplamiento de Amida

Como se ha descrito en el Esquema 3, son posibles

una gran variedad de agentes de acoplamiento de

aminofenilo. Estos agentes de acoplamiento de aminofenilo

20 se pueden utilizar para preparar la 7-sustituido-4

aminofenil-[1,8]naftiridina deseada de acuerdo con los procedimientos representados en el Esquema 4.

En el Esquema 5, se describen compuestos de aminofenilo con sustitución de amida en la posición 3fenilo.

Una anilina sustituida en cloruro de metileno se trata con cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo y N,Ndiisopropilamina y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El disolvente se elimina a vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para dar la Nsustituido-fenil-4-cloro-3-nitrobenzamida 16.

El Compuesto 16 se puede modificar adicionalmente mediante desplazamiento del grupo 4-cloro para producir las 3-amino-4-sustituido-fenoxibenzamidas 17 y las 3amino-4-sustituido-fenilsulfanilbenzamidas 18.

Los Compuestos 17 se pueden preparar típicamente haciendo reaccionar la benzamida 16 en N,Ndimetilformamida anhidra con 4-(N-tbutoxicarbonil)aminofenol (N-Boc-4-hidroxianilina) y carbonato de potasio a temperatura ambiente, después se calienta a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, el disolvente se elimina a vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío para producir el compuesto de 4-N-tbutoxicarbonilamino sustituido 17. El grupo protector Boc se puede eliminar con una variedad de métodos para producir los compuestos de estructura 17.

De una manera similar, el compuesto 16 se puede hacer reaccionar con 4-aminotiofenol y acetato de sodio anhidro en etanol anhidro calentando a reflujo durante aproximadamente 19 horas. Después de enfriar a

5 temperatura ambiente el etanol se elimina a vacío, el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. La trituración del sólido con acetato de etilo

10 cloruro de metileno proporcionó el compuesto 18.

Algunos ejemplos requerirán el uso de grupos protectores seguido deeliminación del grupo protector en el momento apropiado.R se define como antes

imagen5

Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reaccionantes concretos empleados y los sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. A no ser que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente por un experto normal en la técnica. Las reacciones se pueden elaborar de la manera convencional, por ejemplo eliminando el disolvente del residuo y se purifican adicionalmente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, pero no limitadas a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía.

Se debe entender que las realizaciones y los esquemas anteriormente descritos y los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración, no de limitación.

(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanilfenil)-amina

Ejemplo 1a

Éster dietílico de ácido 2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)metileno]-malónico

Una mezcla de 2-metil-5-aminopiridina (12,48 g, 115 mmoles) y éster dietílico de ácido 2-etoximetilenmalónico (7,46 mL, 89,2 mmoles) se calentó a 100°C agitando durante 2,5 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hexano. Se filtró y se secó a vacío produciendo el compuesto del título (21,05 g, 85%).

Ejemplo 1b Éster etílico de ácido 7-metil-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridino-3-carboxílico

Una solución de éter difenílico se calentó a 250°C y el producto del Ejemplo 1a (2,50 g, 9,0 mmoles) se añadió en varias pequeñas porciones a lo largo de un período de aproximadamente 5 min después se calentó a 250°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (1,47 g, 71%).

Ejemplo 1c

7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ol

Una solución del producto del Ejemplo 1b (1,30 g, 5,59 mmoles) y NaOH (233 mg, 5,82 mmoles) en 20 mL de agua se calentó en un reactor metálico sellado a 180°C durante 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 6 con HCl 1N. El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color negro (743 mg, 82%).

Ejemplo 1d

5-Cloro-2-metil-[1,8]naftiridina

Una mezcla del producto del Ejemplo 1c (320 mg, 2,0 mmoles) en 6 mL de POCl3 se calentó a 50°C agitando durante 6 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó vertiéndola en hielo. Se ajustó a pH 10 con NH4OH y se extrajo con CH2Cl2. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (322 mg, 90%).

Ejemplo 1e

4-Metil-2-nitro-1-fenilsulfanil-benceno

Una solución de tiofenolato de sodio (3,96 g, 30 mmoles) en 60 mL de DMF se calentó a 50°C con 4-cloro-3nitrotolueno (2,65 mL, 20 mmoles) agitando durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (4,29 g, 87%) RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,36 (s, 3 H) 6,76 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 7,45 (m, 3 H) 7,58 (m, 2 H) 8,03 (s, 1H).

Ejemplo 1f

5-Metil-2-fenilsulfanil-fenilamina

Una solución del producto del Ejemplo 1e (1,17 g, 7,0 mmoles) en 25 mL de EtOH absoluto y SnCl2 (3,58 g, 29,8 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16

h. Se ajustó a pH 12 con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (835 mg, 82%) RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,30 (2, 3 H) 6,62 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 6,69 (s, 1H) 7,10(m, 3 H) 7,21 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 7,72 Hz, 2 H).

Ejemplo 1g

(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanilfenil)-amina

Una solución agitada del producto del Ejemplo 1d (65 mg, 0,36 mmoles) y el producto del Ejemplo 1f (77 mg, 0,36 mmoles) en 3 mL de EtOH se calentó a 80°C durante 7

h. Se concentró a vacío. Se recristalizó en THF con unas pocas gotas de MeOH. La filtración produjo el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro en forma de un sólido de color blanco (62 mg, 43%) RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,62 (s ancho, 1H) 2,43 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 6,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 7,05-7,35 (m, 8 H) 7,70 (s ancho, 1 H) 8,00 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 8,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 10,80 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 358 (M-Cl)+; (ESI) m/z 356 (M-HCl)-.

Ejemplo 2

(5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina

Ejemplo 2a

2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-metil-piridina

Una solución de 2-metil-5-aminopiridina (5,0 g, 46 mmoles) y hexano-2,5-diona (5,4 mL, 46 mmoles) en 60 mL benceno se trató con HOAc (0,5 mL, 7,9 mmoles). La solución se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 20 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. Se lavó con HCl diluido y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (4,7 g, 55%).

Ejemplo 2b

2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-propil-piridina

Una solución del producto del Ejemplo 2a (7,53 g, 40,0 mmoles) en 30 mL de THF seco se añadió gota a gota agitando a una solución de LDA (42,4 mmoles) en 30 mL de THF seco a -30°C. Se agitó a -30°C durante 30 min. Se añadió EtI (3,42 mL, 42,0 mmoles) en 20 mL de THF seco gota a gota agitando durante 30 min después se templó a temperatura ambiente. Al cabo de 2 h se sofocó vertiéndola en una solución saturada de NaCl y se extrajo con éter. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (5,21 g, 60%).

Ejemplo 2c

6-Propil-piridin-2-ilamina

Una solución del producto del Ejemplo 2b (348 mg, 1,52 mmoles) y NH2OH HCl (530 mg, 7,62 mmoles) en 4 mL de EtOH/1,5 mL agua. Se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH2Cl2. Se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (223 mg, 100%).

Ejemplo 2d

Éster dietílico de ácido 2-[(6-propil-piridin-2-ilamino)metileno]-malónico

El producto del Ejemplo 2c (223 mg, 1,52 mmoles) se hizo reaccionar con éster dietílico de ácido 2etoximetileno-malónico 0,350 mL, 1,75 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a para dar el compuesto del título después de la cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (386 mg, 80%).

Ejemplo 2e

Éster etílico de ácido 4-oxo-7-propil-1,4-dihidro[1,8]naftiridino-3-carboxílico

El producto de Ejemplo 2d (6,87 g, 22,4 mmoles) se calentó en éter difenílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (4,73 g, 81%).

Ejemplo 2f

7-Propil-[1,8]naftiridin-4-ol

El producto del Ejemplo 2e (4,73 g, 18,1 mmoles) se hizo reaccionar con NaOH (756 mg, 18,9 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (3,42 g, 100%).

Ejemplo 2g

5-Cloro-2-propil-[1,8]naftiridina

El producto del Ejemplo 2f (145 mg, 0,76 mmoles) se hizo reaccionar con POCl3 4 mL siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (135 mg, 86%).

Ejemplo 2h

(5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina

El producto del Ejemplo 2g (65 mg, 0,31 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (68 mg, 0,31 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro en forma de un sólido que se trituró con éter produciendo (110 mg, 84%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 2,38 (qnt, J = 7,35 Hz, 2 H) 2,99 (dd, J = 7,35 Hz, J = 7,72 Hz, 2 H) 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 7,23 (s, 5 H) 7,35 (m, 4 H) 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 6,98 Hz, 1H) 9,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 11,10 (s, 1H) 14,35 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 386 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 384 (M-HCl)-.

Ejemplo 3

(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanilfenil)-amina

Ejemplo 3a

2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-etil-piridina

A una solución del producto del Ejemplo 2a (6,82 g, 36,6 mmoles) en 75 mL de THF seco enfriada a -40°C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota n-BuLi en forma de una solución 2,5 M en hexanos (16 mL, 40 mmoles). La solución resultante se agitó a baja temperatura durante treinta minutos, después se trató con CH3I (2,4 mL, 38,6 mmoles). Una vez completada la adición se dejó que la mezcla se templara a -30°C y al cabo de 20 min a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con posterioridad vertiéndola en una solución de salmuera, el producto se aisló mediante extracción con EtOAc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano produjo el compuesto del título (4,42 g, 60%).

Ejemplo 3b

6-Etil-piridin-2-ilamina

El producto del Ejemplo 1a (4,93 g, 0,025 moles) se disolvió en una mezcla de EtOH (80 mL) y agua (30 mL). A esto se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (8,6 g, 0,123 moles) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 8 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de hidróxido de sodio y el producto bruto se aisló mediante extracción con CH2Cl2 y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. La sustancia se utilizó según se aisló.

Ejemplo 3c

Éster dietílico de ácido 2-[(6-etil-piridin-2-ilamino)metileno]-malónico

El producto bruto del Ejemplo 3b se combinó con éster dietílico de ácido 2-etoximetileno-malónico (6,6 mL, 0,032 moles) y la mezcla se calentó en una atmósfera de N2 en un baño de aceite a 100°C durante 2 h. Se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano produciendo el compuesto del título (7,16 g, 98%).

Ejemplo 3d

Éster etílico de ácido 7-etil-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridino-3-carboxílico

El producto de Ejemplo 3c (7,16 g, 0,024 moles) se calentó en éter difenílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1b produciendo el compuesto del título (4,73 g, 79%) en forma de un sólido de color tostado.

Ejemplo 3e

7-Etil-[1,8]naftiridin-4-ol

El producto del Ejemplo 3d (4,70 g, 19,1 mmoles) se hizo reaccionar con NaOH (0,808 g, 20,2 mmoles) siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1c produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro (2,43 g, 73%).

Ejemplo 3f

5-Cloro-2-etil-[1,8]naftiridina

El producto del Ejemplo 3e (200 mg, 1,14 mmoles) se trató con POCl3 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (183 mg, 83%).

Ejemplo 3g

(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanilfenil)-amina

El producto del Ejemplo 3f (88 mg, 0,46 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (100 mg, 0,46 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro que se trituró con éter produciendo (134 mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 3,02 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,69 (d, J = 6,99Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J = 7,35 Hz, I H) 7,15 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,09 Hz, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,56 (dd, J = 2,94 Hz, J = 9,19 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 2,57 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,02 (d, J = 8,45 Hz, 1H) 11,16 (s ancho, 1H) 14,56 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 374 (M-HCl)-.

Ejemplo 4

4-[2-(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol

Ejemplo 4a

Éster 4-metil-2-nitro-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico

Una solución del 4-metil-2-nitrofenol (6,0 g, 39,1 mmoles) y Et3N (16,38 mL, 117,5 mmoles) en 100 mL de CH2Cl2 en una atmósfera de N2 se trató con anhídrido trifluoromatanosulfónico (7,25 mL, 43,1 mmoles) a 0°C durante 30 min. Se sofocó mediante la adición de MeOH. Se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10%, KOH 0,5 M y agua. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 produciendo un aceite de color ámbar (11,22 g, 100%).

Ejemplo 4b

4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol

El producto del Ejemplo 4a (11,22 g, 39,3 mmoles) y 4-mercaptofenol (4,96 g, 39,3 mmoles) en 100 mL de EtOH se trató con Na2CO3 y se calentó durante la noche a reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 25% produciendo un aceite de color rojo (8,65 g, 85%).

Ejemplo 4c

4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol

El producto del Ejemplo 4b (8,65 g, 31,3 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,51 g, 100%).

Ejemplo 4d

4-[2-(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol

El producto del Ejemplo 4c (131 mg, 0,530 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 3f (97 mg, 0,503 mmoles) durante 21 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro que se trituró con éter/THF 5:1 produciendo (210 mg, 98%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 3,05 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,74 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,00 (m, 1H) 7,17-7,29 (m, 4 H) 7,84 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,43 (d, J = 6,98 Hz, 1H) 9,09 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 9,90 (s, 1H) 11,12 (s ancho, 1H) 14,38 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 388 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 386 (M-HCl)-.

Ejemplo 5

4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol

El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 0,156 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (361 mg, 0,156 mmoles) durante 5 h mediante el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de la sal de ácido trifluoroacético (231 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,33 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 7,72 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,24 (s, 1H) 7,27 (s, 1H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,44 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,01 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 9,91 (s, 1H) 11,03 (s, 1H) 14,38 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.

Ejemplo 6

4-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol

El producto del Ejemplo 2g (275 mg, 0,133 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (231 mg, 0,133 moles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de la sal de ácido trifluoroacético (288 mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 1,85 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 3,00 (t, J = 7,35 Hz 2 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,00 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,27 (s, 1H) 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,43 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 9,04 (d, J= 8,46 Hz, 1H) 9,90 (s, 1H) 11,04 (s, 1H) 14,40 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.

Ejemplo 7

(5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-trifluorometil[1,8]naftiridin-4-il)-amina

Ejemplo 7a

Ácido 2,6-dibromo-nicotínico

Una muestra de ácido 2,6-dicloro-nicotínico (2,50 g, 13,0 mmoles) se hizo reaccionar con 25 mL de HBr/HOAc al 30% en un reactor metálico sellado a 110°C durante 2 h a 12,45 kg/cm2. Se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (3,22 g, 88%).

Ejemplo 7b

Éster etílico de ácido 7-bromo-1-terc-butil-4-oxo-1,4dihidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico

El producto del Ejemplo 7a se sometió a la secuencia de reacción en la Patente de los Estados Unidos Núm.

6.818.654 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 7c
Éster etílico de ácido 1-terc-butil-4-oxo-7trifluorometil-1,4-dihidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 7b (101 mg, 0,28 mmoles) se hizo reaccionar con éster metílico de ácido difluorofluorosulfónil-acético (0,132 mL, 1,43 mmoles) en 2 mL de DMF con CuI (71 mg, 0,37 mmoles) a 75°C durante 15 h en una atmósfera de N2 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (57 mg, 59%).
Ejemplo 7d
5-Cloro-2-trifluorometil-[1,8]naftinidina
El producto del Ejemplo 7c se desprotegió con ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16b y después se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 1b-1d para dar el compuesto del título en forma de un sólido (142 mg, 87%). El rendimiento es para la última etapa de la secuencia.
Ejemplo 7e
(5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-trifluorometil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 7d (65 mg, 0,28 mmoles) y el producto del Ejemplo 1f (61,5 mg, 0,28 mmoles) se hicieron reaccionar 28 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro después de la trituración con éter produciendo (131 mg, 99%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,43 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,23 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 8,39 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,48 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 11,55 (s ancho, 1H); MS (ESI +) m/z 412 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 410 (M-HCl)-.
Ejemplo 8
(7-Isopropil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2fenilsulfanil-fenil)-amina
Ejemplo 8a
2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-isopropil-piridina
El producto del Ejemplo 12b (1,5 g, 7,26 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de isopropilmagnesio (4,35 mL, 8,7 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12c, al cabo de 1h se realizó una segunda carga del reactivo de Grignard y del catalizador de hierro produciendo el compuesto del título. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 2% produciendo (880 mg, 56%).
Ejemplo 8b
5-Cloro-2-isopropil-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 8a se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 2c-2g para dar el compuesto del título.
Ejemplo 8c
(7-Isopropil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2fenilsulfanil-fenil)-amina
El producto del Ejemplo 8b (0,098 g, 0,475 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (0,102 g, 0,475 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g para dar el compuesto del título, que se purificó mediante HPLC con TFA. Se convirtió en la sal hidrocloruro mediante tratamiento con HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente produjo sal hidrocloruro (0,076 g, 38%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J = 6,99 Hz, 6 H) 2,38 (s, 3 H) 3,30 (m, 1H) 6,32 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,24 (s, 5 H) 7,34 (m, 3 H) 7,86 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,39 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 9,08 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 11,16 (s, 1H) 14,36 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 386,0 (M+H)+.
Ejemplo 9
(5-Metoxi-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 9a
4-Metoxi-2-nitro-1-fenilsulfanil-benceno
Una solución de 1-Cloro-4-metoxi-2-nitro-benceno (3,75 g, 20,0 mmoles) se hizo reaccionar con tiofenolato de sodio (3,96 g, 30,0 mmoles) a 70°C durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo después de la cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 25% (2,70 g, 54%).
Ejemplo 9b
5-Metoxi-2-fenilsulfanil-fenilamina
El producto del Ejemplo 9a (2,70 g, 10,2 mmoles) se
hizo reaccionar con SnCl2 (9,40 g, 50,0 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,28 g, 96%).
Ejemplo 9c
(5-Metoxi-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 9b (69 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (53 mg, 0,30 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro después de la trituración con sólido (119 mg, 96%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,75 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,07 (m, 7 H) 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,85 (d, J = 6,99Hz, 1H) 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 11,16 (s ancho, 1H) 14,43 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 372 (M-HCl)-.
Ejemplo 10
Éster etílico de ácido 7-metil-4-(5-metil-2fenilsulfanil-fenilamino)-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Ejemplo 10a
Éster etílico de ácido 4-cloro-7-metil-[1,8]naftiridino3-carboxílico
El producto del Ejemplo 1b (1,0 g, 4,30 mmoles) se hizo reaccionar con 12 mL de POCl3 durante 4 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa parduzco (619 mg, 57%).
Ejemplo 10b
Éster etílico de ácido 7-metil-4-(5-metil-2fenilsulfanil-fenilamino)-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 10a (438 mg, 2,03 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (510 mg, 2,03 mmoles) durante 10 min siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 4% en forma de un sólido (114 mg, 57%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 2,62 (s, 3 H) 4,29 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 6,86 (s, 1H) 7,04 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,15 -7,34 (m, 6 H) 7,39 (d, J = 7,72 Hz, 1H) 7,69 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 9,17 (s, 1H) 10,13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+, (ESI-) m/z 428 (M-H)-.
Ejemplo 11
Metoximetil-amiduro de ácido 7-metil-4-(5-metil-2fenilsulfanil-fenilamino)-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Ejemplo 11a
Ácido 7-metil-4-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenilamino)[1,8]naftiridino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 10 (250 mg, 0,58 mmoles) se hizo reaccionar con 2 mL de NaOH 1N en 4 mL de dioxano a 65°C durante 30 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se ajustó a pH 3 con HCl 1N y el sólido resultante se aisló mediante filtración a vacío para dar el compuesto del título (215 mg, 92%).
Ejemplo 11b
Metoximetil-amiduro de ácido 7-metil-4-(5-metil-2fenilsulfanil-fenilamino)-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 11a (50,5 mg, 0,125 mmoles) se hizo reaccionar con 1,1'-carbonildiimidazol (40,8 mg, 0,215 mmoles) en 2 mL de DMF en una atmósfera de N2 durante 30 min. Se añadió hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (25 mg, 0,215 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. Después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con AA el producto se aisló en forma de la base libre (12 mg, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2,23 (s, 3 H) 2,67 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 3,39 (s, 3 H) 6,86 (s, 1 H) 6,91 -7,04 (m, 1H) 7,15 -735 (m, 7 H) 7,44 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,34 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+, 467 (M+Na)+, MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-.
Ejemplo 12
4-[2-(7-Isobutil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 12a
6-Cloro-piridin-2-ilamina
Una solución de 2,6-dicloropiridina (500 g, 3,37 moles) se trató con NH4OH en un reactor metálico sellado a 180°C durante 40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto se aisló mediante filtración por succión produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (400 g, 92%).
Ejemplo 12b
2-Cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
El producto del Ejemplo 12a (20 g, 156 mmoles) se trató con hexano-2,5-diona (18,3 mL, 156 mmoles) durante 2 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2a produciendo el compuesto del título (17,7 g 55%).
Ejemplo 12c
2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-isobutil-piridina
El producto del Ejemplo 12b (1,0 g, 4,84 mmoles) se trató con cloruro de isobutilmagnesio 2,0 M (2,90 mL, 5,81 mmoles) en 30 mL THF y 3 mL NMP a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Se añadió Fe(acac)3 (85 mg, 0,242 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. En el curso de la reacción dos se añadieron dos cargas adicionales de reactivo de Grignard y catalizador. La reacción se sofocó vertiéndola en ácido acético al 5% y extrayendo con éter. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 10% para dar (620 mg, 56%).
Ejemplo 12d
5-Cloro-2-isobutil-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 12c se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 2c-2g para dar el compuesto del título.
Ejemplo 12e
4-[2-(7-Isobutil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 12d (100 mg, 45,3 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (105 mg, 45,3 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de la sal de ácido trifluoroacético (90 mg, 47%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 2,13 -2,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3 H), 2,89 (d, J = 6,99 Hz, 2 H), 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,13 -7,34 (m, 4 H), 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,99 (s ancho., 1H), 14,36 (s ancho., 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+; (ESI-) m/z 414 (M-H)-.
Ejemplo 13
4-[2-(7-Etoxi-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 13a
Éster etílico de ácido 1-terc-butil-7-cloro-4-oxo-1,4dihidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir de ácido 2,6
dicloro-nicotínico como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.818.654 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 13b
Éster etílico de ácido 7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridino-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 13a (0,282 g, 0,91 mmoles) se combinó a temperatura ambiente con 2 mL de TFA que contenía 2 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 16,5 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se suspendió en agua. El producto se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0,214 g, 93%).
Ejemplo 13c
[1,8]Naftiridino-2,5-diol
El producto del Ejemplo 13b (0,208 g, 0,82 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 1c para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo oscuro (0,196 g, 97%).
Ejemplo 13d
2,5-Dicloro-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 13c (0,111gm, 0,68 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 1d para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,124 g, 91%).
Ejemplo 13e
4-[2-(7-Cloro-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 13d (0,67 g, 3,36 mmoles) y el producto del Ejemplo 4c (0,78 g, 3,36 mmoles) en 10 mL etanol se calentaron a reflujo durante 5,5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó, se concentró a vacío dejando un sólido de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional (1,43 g, 100%).
Ejemplo 13f
4-[2-(7-Etoxi-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 13e (0,025 g, 0,063 mmoles) se trató con 2 mL de NaOEt al 21% en peso en EtOH. La mezcla resultante se calentó a reflujo 4 h. El disolvente se concentró a vacío dejando a un residuo oleoso de color pardo. El aceite bruto se purificó mediante HPLC con TFA. El compuesto del título se aisló en forma de una sal de ácido trifluoroacético produciendo a un polvo de color pardo claro (20 mg, 78%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 4,56 (c, J = 6,99 Hz, 2 H) 6,24 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,68 -6,81 (m, 2 H) 6,98 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,05 -7,34 (m, 3 H) 7,34 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 8,30 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 8,92 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 10,81 (s, 1H) 14,17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 404(M+H)+; (ESI-) m/z 402(M+H)-.
Ejemplo 14
4-[2-(2,7-Dimetil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 14a
2,7-Dimetil-1H-[1,8]naftiridin-4-ona
Un matraz que contenía 2-metil-5-aminopiridina (5,0 g, 46,2 mmoles) y acetoacetato de etilo (6,54 mL, 552,3 mmoles) y 5 mL de ácido polifosfórico se calentó a 120°C durante 2h. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, se neutralizó con NaOH 1N. Se extrajo con CH2Cl2 se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo un aceite de color amarillo que se calentó en éter difenílico a 250°C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexano y el producto se aisló mediante filtración por succión produciendo el compuesto del título que se utilizó sin purificación.
Ejemplo 14b
4-Cloro-2,7-dimetil-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 14a (500 mg, 2,87 mmoles) se hizo reaccionar con 10 mL de POCl3 durante 2 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d produciendo el compuesto del título, que se utilizó sin purificación.
Ejemplo 14c
4-[2-(2,7-Dimetil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 14b (60 mg, 0,31 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (72 mg, 0,31 mmoles) durante 12 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de un sólido bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (45 mg, 37%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,23 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 3,43 (s, 3 H) 6,10 (s, 1H) 6,68 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,99 -7,20 (m, 3H) 7,20 7,38 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 9,86 (s, 1H) 10,78 (s, 1H) 14,21 (s, 1H); MS (APCI) m/z 386 (M-H)-.
Ejemplo 15
4-[2-(7-Metoxi-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 15a
4-[2-(7-Cloro-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 13e (670 mg, 3-36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (780 mg, 3,36 mmoles) durante 5,5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (1,43 g, 100%).
Ejemplo 15b
4-[2-(7-Metoxi-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 15a (0,100 g, 0,254 mmoles)
se trató con 5 mL de Metanol y NaOMe en polvo (95%, 0,27 g, 5 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo 18 h. El disolvente se concentró a vacío dejando un residuo oleoso de color naranja. El aceite bruto se purificó mediante HPLC (gradiente de CH3CN de 0 a 95%/TFA al 0,1%) produciendo el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético que se aisló en forma de un polvo de color amarillo (75 mg, 76%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,32 (s, 3 H) 4,10 (s, 3 H) 6,25 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 6,65 -6,81 (m, 3 H) 6,99 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,13 -7,29 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 8,30 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 8,94 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 9,89 (s, 1H) 10,81 (s, 1H) 14,21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+; (ESI-) m/z 388 (M+H)-.
Ejemplo 16
4-[4-Metil-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]fenol
Ejemplo 16a
Éster etílico de ácido 1-terc-butil-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Una muestra de ácido 2-cloro-nicotínico se sometió a la secuencia de reacción en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.818.654 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 16b
Éster etílico de ácido 4-hidroxi-[1,8]naftiridino-3carboxílico
El producto del Ejemplo 16a (6,36 g, 23,1 mmoles) se hizo reaccionar con 50 mL de ácido trifluoroacético y 1 mL de H2SO4 durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (5,05 g, 99%).
Ejemplo 16c
4-Cloro-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 16b se sometió a las reacciones siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1c y Ejemplo 1d produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (106 mg, 96%).
Ejemplo 16d
4-[4-Metil-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]fenol
El producto del Ejemplo 16c en forma de una solución 0,9M en metanol (0,080 mL, 0,07 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c en forma de una solución 0,7M en etanol (0,100 mL, 0,07 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g para dar el producto bruto que se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,017 g, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,33 (s, 3 H) 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,69 -6,78 (m, 2 H) 7,02 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,16 7,20 (m, 2 H) 7,23 -7,29 (m, 2 H) 7,92 (dd, J = 8,46, 4,41 Hz, 1H) 8,51 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,10 -9,23 (m, 2 H) 11,14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 360,0 (M+H)+, (ESI-) m/z 358,1 (M-H)-.
Ejemplo 17
4-[2-(7-Isopropil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 8b (100 mg, 0,435 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (105 mg, 0,435 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA produciendo la sal de ácido trifluoroacético (90 mg, 47%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 2,13 -2,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3 H), 2,89 (d, J = 6,99 Hz, 2 H), 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,13 -7,34 (m, 4 H), 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,99 (s ancho., 1H), 14,36 (s ancho., 1H); MS ESI+ m/z 416 (M+H)+; ESI-m/z 414 (M-H)-.
Ejemplo 18
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 18a
N-[4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 4a (1 g, 3,51 mmoles) se hizo reaccionar con N-(4-mercapto-fenil)-acetamida (0,65 g, 351 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b produciendo el compuesto del título (1,04 g, 98%).
Ejemplo 18b
N-[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 18a (0,30 g, 1 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,27 g, 100%) en forma de un aceite de color ámbar que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 18c
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 18c (0,27 g, 1 mmoles) se combinó con el producto del Ejemplo 1d (0,178 g, 1mmole) y se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1g para dar el producto bruto en forma de un sólido de color pardo que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético que se convirtió en la sal hidrocloruro mediante tratamiento con HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (40,0 mg, 7,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,24 (m, 5 H) 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,02 (m, 1H) 10,08 (s, 1H) 11,09 (s, 1H) 14,37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 415,1 (M+H)+, (ESI-) m/z 413,1 (M-H)-.
Ejemplo 19
N-{4-[2-(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 3f (92 mg, 0,47 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (130 mg, 0,47 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de un sólido después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de una sal de ácido trifluoroacético (68 mg, 26%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,72 Hz, 1 H) 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,05 (c, J = 7,72 Hz, 2 H) 6,31 (d, J = 6,98 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 7,20-7,35 (m, 3 H) 7,49 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 8,99(d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,04 (s, 1H) 11,01 (s ancho, 1H) 14,39 (s ancho, 1H). MS (ESI+) m/z 429 (M+H-Cl)+; (ESI-) m/z 427 (M-H-Cl)-.
Ejemplo 20
N-{4-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (93 mg, 0,44 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (123 mg, 0,44 mmoles) durante 23 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de una sal de ácido trifluoroacético sólido (72 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,84 (dq, J = 14,75, 7,46 Hz, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,99 (t, J = 7,35 Hz, 2 H), 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,20 7,33 (m, 4 H), 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+;(ESI-) m/z 441 (M-H)-.
Ejemplo 21
N-{4-[4-Metil-2-(7-trifluorometil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 7d (50,0 mg, 0,215 mmoles), y el producto del Ejemplo 18b (59,0 mg, 0,215 mmoles) en etanol (2 mL) se agitó en un baño de aceite precalentado a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, el etanol se eliminó a vacío, y el residuo bruto resultante se purificó mediante HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (22,0 mg, 22%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 2,03 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 6,33 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,21 -7,27 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,51 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-TFA)+, (ESI-) m/z 467 (M-HTFA)-.
Ejemplo 22
N-{4-[2-(7-sec-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 22a
2-sec-Butil-5-cloro-[1,8]naftiridina
Ejemplo 22b
N-{4-[2-(7-sec-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 22a (50 mg, 0,226 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (62 mg, 0,226 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC en TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (33 mg, 32%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,85 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 6,99 Hz, 3 H), 1,73 (dd, J = 13,60, 6,99 Hz, 1H), 1,79 -1,90 (m, 1H), 2,03 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,01 -3,13 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,22 -7,32 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+, (ESI-) m/z 455 (M-H)-.
Ejemplo 23
N-{4-[2-(7-Ciclopentil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 23a
S-Cloro-2-ciclopentil-[1,8]naftiridina
Ejemplo 23b
N-{4-[2-(7-Ciclopentil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 23a (50 mg, 0,215 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (58 mg, 0,215 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (29 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71 1,76 (m, 3 H), 1,79 -1,93 (m, 4 H),2,04 (s, 3 H),2,14 (d, J = 7,72 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H),7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 -7,32 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H),8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1H),8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+, (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
Ejemplo 24
N-(4-{2-[7-(2-Hidroxi-etil)-[1,8]naftiridin-4-ilamino]-4metil-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida
Ejemplo 24a
N-{4-[2-(7-Cloro-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 13d (200 mg, 1,0 mmoles) y el producto del Ejemplo 18b (215 mg, 1,0 mmoles) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo un sólido bruto que se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título 200 mg, 48%).
Ejemplo 24b
Éster dietílico de ácido 2-{5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}malónico
A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0,045 g, 1,8 mmoles) en 10 mL de THF anhidro a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió malonato de dietilo (0,32 g, 2,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 24a (0,141 g, 0,3 mmoles), se calentó a 110°C durante dos horas, se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo, (0,14 g, rendimiento 84%).
Ejemplo 24c
N-(4-{2-[7-(2-Hidroxi-etil)-[1,8]naftiridin-4-ilamino]-4metil-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida
El producto del Ejemplo 24b (56 mg, 0,10 mmoles) se hizo reaccionar con NaBH4 (40 mg, 1,00 mmoles) en 5 mL EtOH durante 24 h. Se sofocó con NH4Cl acuoso y se ajustó a pH 7 con HCl diluido. Se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA produciendo la sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,16 (t, J = 6,43 Hz, 2 H) 3,91 (t, J = 6,25 Hz, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 722 -7,33 (m, 4 H) 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,42 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 8,94 -9,05 (m, 1H) 10,04 (s, 1 H) 11,03 (s, 1H) 14,40 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 25
N-{4-[2-(7-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 25a
2-Butil-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
El producto del Ejemplo 2a 1,0 g, 5,37 mmoles) se hizo reaccionar con yoduro de propilo 0,55 mL, 5,64 mmoles) en lugar de yoduro de etilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2b para dar el compuesto del título (790 mg, 64%).
Ejemplo 25b
2-Butil-5-cloro-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 2a se sometió a la secuencia sintética de los Ejemplos 2b-2g para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25c
N-{4-[2-(7-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 25b (170 mg, 0,77 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (209 mg, 0,77 mmoles) durante 19 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título después de la purificación del producto bruto mediante HPLC con TFA en forma de una sal de ácido trifluoroacético en forma de un sólido (130 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,72 Hz, 3 H) 1,39 (sext, 2 H), J = 7,72 Hz) 1,80 (qnt, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,01 (dd, J = 7,36 Hz, 2 H) 6,81 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,22-7,32 (m, 4 H) 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,00 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 10,06 (s ancho, 1H) 11,02 (s ancho, 1H) 14,41 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H); (ESI-) m/z 455 (M-H)-.
Ejemplo 26
N-{4-[4-Metil-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,304 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (83 mg, 0,304 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (29 mg, 24%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,28 -7,34 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,90 (dd; J = 8,46, 4,41 Hz, 1H),8,48 (d, J = 6,99 Hz, 1H),9,11 (dd, J = 8,46, 1,47 Hz, 1H),9,17 (dd, J = 4,41, 1,47 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+, (ESI-) m/z 399 (M-H)-.
Ejemplo 27
Éster dietílico de ácido 2-{5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}malónico
El producto bruto del Ejemplo 24b se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 3% seguido de HPLC con TFA produciendo el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (70 mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 6 H) 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 4,24 (c, J = 6,99 Hz, 4 H) 5,55 (s, 1H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,22 -7,33 (m, 4 H) 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,96 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,46 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,16 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 11,20 (s, 1H) 14,53 (s, 1H); MS (ESI +) m/z 559 (M+H=TFA)+.
Ejemplo 28
Éster etílico de ácido {5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2ilamino}-acético
El producto del Ejemplo 24a (47 mg, 0,10 mmoles) se hizo reaccionar con el hidrocloruro de éster etílico de glicina (84 mg, 0,10 mmoles) en 2 mL de EtOH en un tubo sellado a 150°C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se ajustó a pH 7 con HCl 1M y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético sólido (12 mg, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,04 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 4,15 (c, J = 7,23 Hz, 2 H) 4,27 (d, J = 6,25 Hz, 2 H) 6,08 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 5,52 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 6,62 Hz, 1H) 7,19 -7,30 (m, 4 H) 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 8,04 (t, J = 6,62 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 9,19 Hz, 1H) 8,72 (t, J = 5,88 Hz, 1H) 10,08 (s, 1H) 10,43 (s, 1H) 13,43 (d, J = 5,88 Hz, 1H); MS (ESI +) m/z 502(M+H-TFA)+.
Ejemplo 29
Éster etílico de éster terc-butílico de ácido 2-{5-[2-(4acetilamino-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamino][1,8]naftiridin-2-il}-malónico
A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0,025 g, 1,0 mmoles) en 5 mL de THF anhidro a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió terc-butilmalonato de etilo (0,188 g, 1,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 46a (0,47 g, 0,1 mmoles), se calentó a 110°C durante 2 h. La solución se enfrió y se añadió a agua, se aciduló mediante HCl 1M a pH 4 y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 1% en CH2Cl2 para dar el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro (0,040 g, rendimiento 64%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (t, J = 7,11 1 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 2,04 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 4,16 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 5,76 (s, 1H) 6,07 (d, J = 5,88 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 7,72 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,26 (m, 4 H) 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,03 (d, J = 5,88 Hz, 1H) 8,25 (d, J = 9,93 Hz, 1H) 9,07 (s, 1H) 10,05 (s, 1H) 13,18 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+.
Ejemplo 30
Éster etílico de ácido {5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}ciano-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 27 sustituyendo cianoacetato de etilo (0,240 mg, 2,1 mmoles) por malonato de dietilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para dar para dar un polvo de color amarillo (0,092 g, rendimiento 55%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 03 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 4,24 (c, J = 6,99 Hz, 2 H) 6,15 (d, J = 5,88 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 9,56 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,13 (d, J = 5,88 Hz, 1H) 8,60 (d, J = 9,56 Hz, 1H) 9,37 (s, 1H) 10,03 (s, 1H) 13,09 (s, 1H); MS (ESI +) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 31
Éster terc-butílico de ácido {5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}ciano-acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 27 sustituyendo cianoacetato de terc-butilo (0,282 mg, 2,0 mmoles) por malonato de dietilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano para dar para dar un polvo de color amarillo (0,067 g, rendimiento 37%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,52 (s, 9 H) 2,03 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 6,14 (d, J = 5,88 Hz, 1H) 6,98 -7,27 (m, 6 H) 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,11 (d, J = 5,88 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 9,56 Hz, 1H) 9,33 (s, 1H) 10,03 (s, 1H) 13,12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+.
Ejemplo 32
N-{4-[2-(7-Cianometil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 31 (0,101 g, 0,19 mmoles) se añadió a 5 mL ácido trifluoroacético y 5 mL de CH2Cl2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El residuo se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,083 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 6,35 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,44 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,09 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 11,14 (s, 1H) 14,58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 33
N-{4-[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-bifenil-4ilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 106c (53 mg, 0,11 mmoles) en una mezcla de una solución saturada de bicarbonato de sodio (0,5 mL) y tolueno (1 mL) se trata con ácido fenilborónico (14 mg, 0,11 mmoles) y tetrakistrifenilfosfinopaladio (8 mg, 0,0074 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La capa orgánica se concentró a vacío dejando el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color naranja que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,06 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 6,44 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,41 -7,52 (m, 3 H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 7,35 Hz, 2 H), 7,75 -7,87 (m, 3 H), 8,44 (d, J = 6,62 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 10,10 (s, 1 H) 11,12 (s, 1H), 14,41 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
Ejemplo 34
N-{4-[5-Hidroxi-4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 34A
N-[4-(5-Hidroxi-4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
Una mezcla de 2-Metil-4-nitro-5-clorofenol (1,5 g, 8,0 mmoles), 4-Acetamidotiofenol (1,6 g, 8,8 mmoles) y carbonato de cesio (5,74 g, 17,6 mmoles) en DMF (10 mL) se calentó 2,5 h a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se filtró y el disolvente se eliminó a vacío dejando el compuesto del título en forma de un sólido (2,5 g, 81%).
Ejemplo 34b
N-[4-(2-Amino-5-hidroxi-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 34a (2,5 g, 6,45 mmoles), polvo de hierro (1,79 g, 32 mmoles) y cloruro de amonio (0,514 g, 9,6 mmoles) en una solución de metanol (10 mL), tetrahidrofurano (10 mL), y agua (5 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 10 mL, la solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 10% después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 91%).
Ejemplo 34c
N-{4-[5-Hidroxi-4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (102 mg, 0,570 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (2 mL) con el producto del Ejemplo 34b (161 mg, 0,560 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (50 mg, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,05 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,61 (s, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,29 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, I H) 8,39 (d, J = 5,52 Hz, 1H) 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 9,90 (s, 1 H) 10,08 (s, 1H) 10,84 (s, 1H) 14,24 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 35
N-{4-[2-(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4trifluorometil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 35a
N-[4-(2-Amino-4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
Una solución de 2-cloro-5-trifluorometil-fenilamina (250 mg, 1,11 mmoles) en DMF se hizo reaccionar con N-(4mercapto-fenil)-acetamida (185 mg, 1,11 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e durante 16 h para dar el producto 350 mg, 88%) que se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título en forma de un sólido (260 mg, 80%).
Ejemplo 35b
N-{4-[2-(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4trifluorometil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (50 mg, 0,242 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 35a (79,0 mg, 0,242 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido ditrifluoroacético (10,5 mg, 10%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,81 1,92 (m, J = 7,35 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,42 -7,49 (m, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8,82, 1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,10 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+, ESI-m/z 495 (M-H)-.
Ejemplo 36
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4trifluorometil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 35a (91 mg, 0,280 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (21,5 mg, 20%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,07 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 6,43 (d, J = 6,99 Hz, 1H), 7,09 -7,15 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8,64, 1,65 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-TFA)+, (ESI-) m/z 467 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 37
Éster terc-butílico de ácido [2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-[7-(2-hidroxi-etil)[1,8]naftiridin-4-il]-carbámico
El producto del Ejemplo 24 (22 mg, 0,05 mmoles) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo (16 mg, 0,07 mmoles) en 2 mL de THF seco. Se añadió Et3N (8,0 mg, 0,08 mmoles) y una cantidad catalítica de N,N-4dimetilaminopiridina y se agitó durante 2 h. Se vertió en agua y se neutralizó con HCl 1M. Se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 1% proporcionando el producto en forma de una base libre sólida (7,0 mg, 26%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,59 (s, 9 H) 2,03 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 2,96 (t, J = 6,62 Hz, 2 H) 3,81 (m, 2 H) 4,74 (t, J = 5,33 Hz, 1H) 5,76 (d, J = 6,90 Hz, 1H) 6,63 (s, 1H) 6,85 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,36 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 7,52 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,50 (d, J = 8,09 Hz, 1H) 10,00 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 545 (M+H)+.
Ejemplo 38
N-{4-[2-(7-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilbencenosulfinil]-fenil}-acetamida
El producto de Ejemplo 20 (100 mg, 0,226 mmoles) se disolvió en HOAc (1 mL) y se enfrió a 0°C. A esto se le añadió bis(monoperoxiftalato) de magnesio hexahidratado (56 mg, 0,113 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente. El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (34 mg, 32%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,07 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,91 -1,98 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,05 -3,10 (m, 2 H), 6,03 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,79 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 457 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 39
N-{3-Fluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilanino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 39a
2-Fluoro-1-metilsulfanil-4-nitro-benceno
A una solución de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (1,50 g, 9,3 mmoles) en MeOH (15 mL) se le añadió una solución acuosa al 15% de NaSMe (4,44 mL, 10,3 mmoles) gota a gota a 5°C, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. El sólido obtenido se disolvió en 150 mL de EtOAc, se lavó con H2O (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó lavando con nhexano frío para dar el producto deseado en forma de cristales de color amarillo (1,58 g, 90%).
Ejemplo 39b
3-Fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina
El producto del Ejemplo 39a (1,57 g, 8,4 mmoles) y polvo de polvo (1,41 g, 25,2 mmoles) en una mezcla de EtOH (7,5 mL) y HOAc (7,5 mL) se calentó gradualmente a 80°C y se calentó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre CHCl3 y NaHCO3 al10%, y después se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4, y se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó lavando con n-hexano para dar el producto deseado en forma de cristales de color pardo claro (1,08 g, 82%).
Ejemplo 39c
N-(3-Fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acetamida
El producto del Ejemplo 39c (1,08 g, 6,9 mmoles) y Ac2O (0,97 mL, 10,3 mmoles) en piridina (10 mL) se calentó a 50°C durante 2 horas, y después se evaporó. El residuo se diluyó con H2O, se aciduló a pH 3 con HCl al 10%, y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó lavando con n-hexano para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (1,26 g, 92%).
Ejemplo 39d
N-[3-Fluoro-4-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
El producto del Ejemplo 39c (1,00 g, 5,0 mmoles) y t-BuSNa (1,88 g, 15,1 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se calentó a 160°C durante 4 horas en una corriente de N2,y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió 1-cloro-4-metil-2-nitrobenceno (2,36 mL, 17,6 mmoles) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas en una corriente de N2. La mezcla se diluyó con H2O y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 2:1 para dar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo (1,04 g, 65%).
Ejemplo 39e
N-[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-3-fluoro-fenil]acetamida
El producto del Ejemplo 39d se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 39f
N-{3-Fluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0,48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 39e (140 mg, 0,48 mmoles) durante 22 h a 120°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (120 mg, 54%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,86 (sextete, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,41(t, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,127,35 (m, 5 H), 7,55 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+, ESI-m/z 459 (MH)
Ejemplo 40
N-{3,5-Difluoro-4-[4-mietil2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
Ejemplo 40a.
N-[3,5-Difluoro-4-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 39a utilizando 1,2,3-trifluoro5-nitrobenceno en lugar de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno. El producto 2,6-difluoro-1-metilsulfanil-4-nitrobenceno se sometió después a los procedimientos de los Ejemplos 39b, 39c y 39d para dar el compuesto del título.
Ejemplo 40b
N-[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-3,5-difluoro-fenil]acetamida
El producto del Ejemplo 40a se redujo con Fe y NH4C1 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 40c
N-{3,5-Difluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
El producto del Ejemplo 40c (100 mg, 0,48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0,48 mmoles) durante 16 h a 120°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título en forma de una sal (120 mg, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,86 (sextete, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 5 H), 7,55 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+, (ESI-) m/z 459 (M-H)-.
Ejemplo 41
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenoxi-fenil)amina
Ejemplo 41a
4-Metil-2-nitro-1-fenoxi-benceno
Una solución de fenóxido de sodio trihidratado (5,0 g, 30 mmoles) y 4-cloro-3-nitrotolueno (2,65 mL, 30 mmoles) se calentó en 60 mL de DMF a 100°C durante 5 días agitando siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2C2 produciendo el compuesto del título en formas de un sólido de color naranja (1,36 g, 30%).
Ejemplo 41b
5-Metil-2-fenoxi-fenilamina
El producto del Ejemplo 41a (884 mg, 3,86 mmoles) se trató con SnCl2 (3,5 g, 19,0 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (710 mg, 93%).
Ejemplo 41c
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenoxi-fenil)
amina
El producto del Ejemplo 41b (65 mg, 0,36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título que se trituró con éter proporcionando el producto en forma de una sal hidrocloruro (12 mg, 8,8%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,73 Hz, 3 H) 1,82 (c, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,97 (dd, J = 7,73 Hz, 2 H) 6,68 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,99 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,09 Hz, 2 H) 7,66 (dd, J = 8,82 Hz, J = 2,58 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 6,98 Hz, 1H) 9,07 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 11,26 (s ancho, 1H) 14,45 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 388(M-HCl)-.
Ejemplo 42
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 42a
4-Cloro-2-nitro-1-fenoxi-benceno
A una solución de DMF (50 mL) se le añadió 1-bromo2-nitro-4-cloro-benceno (5,0 g, 21,1 mmoles), fenol (1,9 g, 21,1 mmoles), y Na2CO3 (2,3 g, 21,1 mmoles). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con Hexanos:Acetato de etilo (90:10) para dar el compuesto del título (3,8 g, 74%).
Ejemplo 42b
5-Cloro-2-fenoxi-fenilamina
El producto del Ejemplo 42a (13 g, 52,1 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 (49,3 g, 260 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 9,0 g, 79%).
Ejemplo 42c
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 42b (100 mg, 0,46 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 3f (88 mg, 0,46 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título que se trituró con éter/THY 2:1 proporcionando el producto en forma de una sal hidrocloruro (134 mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 3,02 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,69 (d, J = 6,99Hz, 1H) 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J = 7,35 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,09 Hz, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,56 (dd, J = 2,94 Hz, J = 9,19 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 2,57 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,02 (d, J = 8,45 Hz, 1H) 11,16 (s ancho, 1H) 14,56 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 374 (M-HCI)-.
Ejemplo 43
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-trifluorometil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 42b (60 mg, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7d (63 mg, z27 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto en forma de un sólido que se trituró con éter/THF 4:1 proporcionando el producto en forma de una sal hidrocloruro (112 mg, 91%).RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,82 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,98 (d, J = 7,72 Hz, 2-H) 7,13 (m, 2 H) 7,32 (dd, J = 7,73-Hz, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,57 (dd, J = 2,57 Hz, J = 8,82 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 2,57 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 8,82 Hz, I H) 8,69 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 9,42 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 11,47 (s ancho, 1H) 14,40 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 414 (M-HCl)-.
Ejemplo 44
4-[4-Bencilamino-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 44a
4-(4-Amino-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitroanilina (1,0 g, 5,79 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0,75 g, 6,00 mmoles), carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmoles) en DMSO (10 mL) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de eso se añadió agua helada (50 mL) a la solución y la suspensión resultante se trató con acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 10% y cloruro de sodio al 10%, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (1,45 g, 92%).
Ejemplo 44b
4-(4-Bencilamino-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol
Una solución del producto del Ejemplo a (0,63 g, 2,4 mmoles), benzaldehído (0,24 g, 2,3 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0,15 g, 2,4 mmoles) en metanol (10 mL) que contenía ácido acético al 1% se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se sofocó con agua (20 mL) y la solución resultante se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo (50 mL), y se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 10% y cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío dejando un aceite de color amarillo claro. El aceite se aplicó a una columna de gel de sílice y se hizo eluir con CH2Cl2 después metanol al 1% en CH2Cl2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,63 g, 77%).
Ejemplo 44c
4-(2-Amino-4-bencilamino-fenilsulfanil)-fenol
El producto del Ejemplo 44b se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 44d 4-[4-Bencilamino-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (105 mg, 0,50 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 44c (161 mg, 0,50 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (68 mg, 22%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,83 (sext, J = 7,35 Hz, 2 H) 2,97 (dd, J = 7,35 Hz, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 6,15 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H) 6,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H) 7,22-7,38 (m, 8 H) 7,78 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 9,66 (s, 1H) 10,90 (s ancho, 1H) 14,21 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+HTFA)+.
Ejemplo 45
4-[4-Bencilamino-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (57 mg, 0,319 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 44c (102 mg, 0,319 mmoles) durante 72 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (169 mg, 91%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,74 (s, 3 H) 4,30 (s, 2 H) 6,15 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,52 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 6,56-7,39 (m, 11 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 7,36 Hz, 1 H) 9,50 (s ancho, 1 H) 10,85 (s ancho, 1 H) 14,25 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 463 (M-HTFA)-.
Ejemplo 46
N-{4-[4-Metil-2-(7-morfolin-4-il-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
Ejemplo 46a
N-{4-[2-(7-Cloro-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 13d (200 mg, 1,0 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (215 mg, 1,0 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (200 mg, 45%).
Ejemplo 46b
N-{4-[4-Metil-2-(7-morfolin-4-il-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
El producto del Ejemplo 46a (0,047 g, 0,1 mmoles) y morfolina (0,087 g, 1,0 mmoles) en etanol (0,5 mL) se calentaron en un tubo sellado a 110°C durante 1 h, se enfriaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,030 g, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,56 -3,93 (m, 8 H), 6,07 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,20-7,32 (m, 4 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,07 (t, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 13,42 (d, J = 5,88 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.
Ejemplo 47
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-ptolilsulfanil-fenil)-amina
Ejemplo 47a
4-Metil-2-nitro-1-p-tolilsulfanil-benceno
El producto del Ejemplo 4a (5,00 g, 17,53 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metiltiofenol (2,17 g, 17,53 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% proporcionando un sólido (3,53 g, 78%).
Ejemplo 47b
5-Metil-2-p-tolilsulfanil-fenilamina
El producto del Ejemplo 47a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 47c
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-ptolilsulfanil-fenil)-amina
El producto del Ejemplo 1d (267 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 47b (358 mg, 1,56 mmoles) durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (347 mg, 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,22 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 7,29 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, I H) 11,25 (s ancho., 1 H) 14,39 (s ancho., 1 H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
Ejemplo 48
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-mtolilsulfanil-fenil)-amina
Ejemplo 48a
4-Metil-2-nitro-1-m-tolilsulfanil-benceno
El producto del Ejemplo 4a (9,46 g, 33,17 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metiltiofenol (4,12 g, 33,17 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% proporcionando un sólido (7,50 g, 87%).
Ejemplo 48b
5-Metil-2-m-tolilsulfanil-fenilamina
El producto del Ejemplo 48a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 48c
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-mtolilsulfanil-fenil)-amina
El producto del Ejemplo 1d (267 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 48b (358 mg, 1,56 mmoles) durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (116 mg, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,10 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,00 (m, 3 H) 7,40 (m, 3 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,92 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,08 (s ancho., 1 H) 14,45 (s ancho., 1 H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
Ejemplo 49
[2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 49a
1-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 4a (5,00 g, 17,53 mmoles) se hizo reaccionar con 4-fluorotiofenol (2,24 g, 17,53 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% proporcionando un sólido (3,39 g, 74%).
Ejemplo 49b
2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 49a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 49c
[2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (167 mg, 0,94 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 49b (218 mg, 0,94 mmoles) durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (224 mg, 49%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,37 (m, 3 H) 2,77 (m, 3 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,10 (m, 2 H) 7,32 (m, 5 H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,04 (s ancho., 1 H) 14,43 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+.
Ejemplo 50
[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 50a
1-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 4a (5,0 g, 175 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metoxibencenotiol (2,45 g, 175 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b proporcionando el producto en forma de un sólido (3,76 g, 78%).
Ejemplo 50b
2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 50a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 50c
[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (167 mg, 0,94 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (245 mg, 0,94 mmoles) durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (325mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,04 (s ancho., 1 H) 14,32 (s ancho., 1 H); MS ESI+ m/z 388 (M+H)+.
Ejemplo 51
[2-(3,4-Dimetoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 51a
2-(3,4-Dimetoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 4a (11,25 g, 39,5 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dimetoxibencenotiol (6,71 g, 39,5 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b proporcionando el producto en forma de un sólido (7,75 g, 64%).
Ejemplo 51b
2-(3,4-Dimetoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 51a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 51c
[2-(3,4-Dimetoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 51b (430 mg, 1,56 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (628 mg, 79%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 6,24 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,82 (m, 3 H) 7,29 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,97 (s, 1 H) 14,35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 52
3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 52a
3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol
El producto del Ejemplo 4a (10,14 g, 35,6 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(4-Metil-2-nitrofenilsulfanil)fenol (4,48 g, 35,6 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b proporcionando el producto en forma de un sólido (7,88 g, 85%).
Ejemplo 52b
3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol
El producto del Ejemplo 52a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 52c
3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 52b (245 mg, 1,56 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (399 mg, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,38 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,53 -6,58 (m, 2 H) 6,61 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,90 -7,08 (m, 1 H) 7,27 -7,47 (m, 3 H) 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,58 (s, 1 H) 10,96 (s, 1 H) 14,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 53 (referencia)
[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanilfenil]-metanol
Ejemplo 53a
Éster etílico de ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzoico
Una solución de Éster etílico de ácido 4-hidroxi-3nitro-benzoico (15,0 g, 76,1 mmoles) se hizo reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico (14,0 mL, 83,7 mmoles) durante 15 min siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (22,26 g, 89%).
Ejemplo 53b
Éster etílico de ácido 3-nitro-4-fenilsulfanil-benzoico
El producto del Ejemplo 53a (22,6 g, 67,6 mmoles) se hizo reaccionar con tiofenolato de sodio (7,54 g, 67,6 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1e produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (13,2 g, 67%).
Ejemplo 53c
Éster etílico de ácido 3-amino-4-fenilsulfanil-benzoico
El producto del Ejemplo 53b se hizo reaccionar con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un sólido.
Ejemplo 53c
Éster etílico de ácido 3-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-4-fenilsulfanil-benzoico
El producto del Ejemplo 1d (2,06 g, 1,16 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 53b (3,18 g, 1,16 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (3,61 g, 59%).
Ejemplo 53d
[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanilfenil]-metanol
El producto del Ejemplo 53c (2,34 g, 5,54 mmoles) en 60 mL de THF se hizo reaccionar con LiAlH4, (420 mg, 11,0 mmoles) durante 18 h sofocando después con HCl diluido. Se ajustó a pH 10 con NH4OH. Se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (325mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 3 H) 3,99 (s ancho, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,25 (s, 5 H) 7,40 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,06 (s ancho., 1 H) 14,44 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 54
[2-(4-Etoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 54a
1-(4-Etoxi-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 4b (500 mg, 1,91 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0,048 g, 2,01 mmoles) en 10 mL THF a 0°C durante 2 h. Se templó a temperatura ambiente y se añadió EtI (0,232 mL, 2,87 mmoles) lentamente después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se sofocó con agua, se separaron las capas y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido (510 mg, 92%). Se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 54b
[2-(4-Etoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 54a (259 mg, 1,56 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (241 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,97 (c, J = 6,99 Hz, 2 H) 6,26 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,01 (s, 1 H) 14,38 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 55
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-propoxifenilsulfanil)-fenil]-amina
Ejemplo 55a
4-Metil-2-nitro-1-(4-propoxi-fenilsulfanil)-benceno
El producto del Ejemplo 4b (600 mg, 2,30 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0,83 g, 2,30 mmoles) en 10 mL THF a 0°C durante 2 h. Se templó a temperatura ambiente y se añadió EtI (0,232 mL, 2,87 mmoles) lentamente después se agitó a 50°C durante 7 días. Se sofocó con agua se separaron las capas y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido (700 mg, 100%). Se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 55b
(7-Metil-[1,8]naftiridin-il)-[5-metil-2-(4-propoxifenilsulfanil)-fenil]-amina
El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 55a (273 mg, 1,56 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (187 mg, 23%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,62 -1,79 (m 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,86 (t, J = 6,43 Hz, 2 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,84 (d. J = 8,82 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,01 (s, 1 H) 14,39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 56
[2-(4-Isopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 56a
2-(4-Isopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 4b (600 mg, 2-30 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0,83 g, 2,44 mmoles) en 10 mL THF a 0°C durante 2 h. Se templó a temperatura ambiente y se añadió i-Pr-I (0,574 mL, 5,74 mmoles) lentamente después se agitó a 50°C durante 10 días. Se sofocó con agua, se separaron las capas y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto en forma de un sólido (730 mg, 100%). Se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título.
Ejemplo 56b
[2-(4-Isopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 56a (427 mg, 1,56 mmoles) durante 5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (185 mg, 23%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (d, J = 6,25 Hz, 6 H) 2,34 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 4,48 -4,58 (m, 1 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,27 (s. 1 H) 7,30 (s. 1 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,41 (d, J= 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,99 (s, 1 H) 14,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 57 (referencia)
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-benzamida
Ejemplo 57a
N-(4-Bromo-fenil)-4-cloro-3-nitrobenzamida
Una mezcla de 4-bromoanilina (2,58 g 14,99 mmoles) en CH2Cl2 seco (100 mL) se trató con cloruro de 4-cloro3-nitrobenzoilo (3,60 g, 17,99 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (3,14 mL, 17,99 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se concentró a vacío produciendo el compuesto del título y el residuo se recogió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (5,132 g, 14,45 mmol, 96%).
Ejemplo 57b
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3nitrobenzamida
Una solución del producto de Ejemplo 57a (553 mg, 1,557 mmoles) en DMF anhidra (15 mL) se trató con 4mercaptofenol (196 mg, 1,557 mmoles) y carbonato de cesio (1,015 g, 3,114 mmoles) a temperatura ambiente, después se calentó a 100° en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. El residuo se recogió en H2O (30 mL) y el pH se ajustó a 3 con HCl acuoso 1N. la capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. El residuo se trituró con cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo de 6% a 30%/cloruro de metileno para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (517 mg, 1,16 mmol, 75%).
Ejemplo 57c
3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)benzamida
El producto del Ejemplo 57b se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 57d
N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (138 mg, 0,154 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57C (64 mg, 0,154 mmoles) durante 40 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (30 mg, 20%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,69 -1,96 (m, 2 H) 3,02 (t; J = 7,3 Hz, 2 H) 6,42 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,87 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 9,19 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 8,46, 1,84 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,62 Hz, 1 H) 9,09 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,09 (s, 1 H) 10,37 (s, 1 H) 11,14 (s, 1 H) 14,54 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 585/587 (M+H)+.
Ejemplo 58
Éster 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido 5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfónico
El producto del Ejemplo 5 (167 mg, 0,94 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 5-dimetilaminonaftaleno-1sulfonilo (245 mg, 0,94 mmoles) en 10 mL de CH2Cl2 con N,N-diisopropiletilamina (0,530 mL, 410 mmoles) durante 22 h. Se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (35 mg, 40%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,75 (s, 3 H) 2,86 (s, 6 H) 6,65 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 9,19 Hz, 2 H) 6,87 (d, 2 H) 7,16 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,53 -7,62 (m, 2 H) 7,69 -7,79 (m, 3 H) 7,97 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,50 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 9,46 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS 1 H) 8,50 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,60 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (DCI NH3+) m/z 611 (M+H)+.
Ejemplo 59
Éster 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido etanosulfónico
El producto del Ejemplo 5 (100 mg, 0,24 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etanosulfonilo (31,0 mg, 0,24 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 14%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,98 (s, 1 H) 8,89 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,45 -7,50 (m, 1 H) 7,36 -7,42 (m, 2 H) 7,25 (d, 2 H) 7,17 (d, 2 H) 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 3,47 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 1,34 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (DCI NH3+) m/z 466 (M+H)+.
Ejemplo 60
Éster 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido propano-2-sulfónico
El producto del Ejemplo 5 (80,0 mg, 0,195 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de propano-2-sulfonilo (27,8 mg, 0,195 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,90 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,43 -7,49 (m, 1 H) 7,35 -7,42 (m, 2 H) 7,24 -7,29 (m, 2 H) 7,12 7,19 (m, 2 H) 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 2,75 (s, 3 H) 3,66 (m, 1) 2,39 (s, 3 H) 1,40 (d, J = 6,99 Hz, 6 H); MS (DCI NH3+) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 61
Éster 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido metanosulfónico
El producto del Ejemplo 5 (80 mg, 0,195 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (22,3 mg, 0,195 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (36 mg, 32%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,88 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,45 -7,51 (m, 1 H) 7,35 -7,42 (m, 2 H) 7,26 (d, 2 H) 7,19 (d, 2 H) 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 3,34 (s, 3H) 2,75 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H); MS (DCI NH3+) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 62
Éster 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenílico de ácido etanosulfónico
El producto del Ejemplo 4 (20 mg, 0,47 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etanosulfonilo (72 mg, 0,56 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (70 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,31 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,1 (d, 1 H) 6,85 (d,1 H) 6,74 (s, 2 H) 6,64 (d, 2 H) 6,53 (d, 2 H) 5,75 (d, 1 H) 2,81 (c, 2 H) 2,42 (c, 2 H) 1,78 (s,3 H) 0,76 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 484 (M + H)+.
Ejemplo 63
Éster 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido fenil-metanosulfónico
El producto del Ejemplo 5 (120 mg, 0,294 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de fenil-metanosulfonilo (55 mg, 0,294 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 9%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,31 (d, 1 H) 7,73 (d, I H) 7,11 (d, 1 H) 6,85 (d, 1 H) 6,74 (s, 2 H) 6,64 (d, 2 H) 6,53 (d, 2 H) 5,75 (d, 1 H) 2,81 (c, 2 H) 2,42 (c, 2 H) 1,78 (s, 3 H) 0,76 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 484 (M + H)+.
Ejemplo 64
Éster etílico de ácido {4-[4-metil-2-(7-metil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenoxi}-acético
La sustancia del Ejemplo 5 (0,200 g, 0,536 mmoles) se suspendió en acetona, a lo que se añadió K2CO3. Esto se trató con acetato de bromo-etilo (0,089 g, 0,536 mmoles) momento en el cual la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (24 mg, 10%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (t, J = 6,99 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 4,20 (c, J = 6,99 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,49 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,25 7,40 (m, 2 H), 7,87 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 9,06 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 9,89 (s, 1 H); MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, (ESI-) m/z 458 (M-H)-.
Ejemplo 65
Ácido {4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenoxi}-acético
El producto del Ejemplo 64 (0,246 g, 0,535 mmoles) se disolvió en 10 mL de NaOH al 5% y 10 mL de EtOH y se calentó a 100°C durante 2 hrs y después se agitó a temperatura ambiente durante 10 hrs. En este momento todo el disolvente se eliminó a vacío y el aceite de color pardo se volvió a disolver en agua, a lo que se añadieron 2 mL de HCl y se formó un precipitado de color amarillo. El precipitado se recogió mediante filtración y el sólido se secó a vacío durante la noche (150 mg, 64%) RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,33 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 5,42 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,15 -7,40 (m, J = 8,46 Hz, 4 H), 7,85 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,08 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 9,90 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+, (ESI-) m/z 430(M-H)-.
Ejemplo 66
2,2-Dimetil-N-{4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-propionamida
El producto del Ejemplo 83 (0,50 g, 0,134 mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (0,016 g, 0,134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La DMF se eliminó en una corriente de N2, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (40,0 mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (s, 9 H), 2,35 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 724 (d, J = 8,46 Hz, 3 H), 7,31 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 10,99 (s, 1 H) MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+, (ESI-) m/z 455 (M-H)-.
Ejemplo 67
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-butiramida
El producto del Ejemplo 83 (0,50 g, 0,134 mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de butirilo (0,016 g, 0,134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La DMF se eliminó en una corriente de N2,y el residuo bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (41,0 mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,54 1,65 (m, 2 H), 2,27 (t, J = 7,35 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,21 -7,32 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+, (ESI-) m/z 441 (M-H)-.
Ejemplo 68
{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-amiduro de ácido ciclopropanocarboxílico
El producto del Ejemplo 83 (0,50 g, 0,134 mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,016 g, 0,134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La DMF se eliminó en una corriente de N2, y el residuo bruto se purificó mediante HPLC con TFA produciendo el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (25, mg, 40%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (d, J = 6,25 Hz, 4 H), 1,71 -1,79 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,21 -7,32 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H). 8,41 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 10,99 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+, (ESI-) m/z 439 (M=H)-.
Ejemplo 69
Éster bencílico de ácido 2-{4-[4-metil-2-(7-metil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]fenilcarbamoil}-pirrolidino-1-carboxílico
Se disolvió carbobenciloxi-prolina (0,110 g, 0,443 mmoles) en THF a lo que se le añadió N-metilmorfolina (0,133 g, 0,443 mmoles). Después se añadió cloroformiato de isopropenilo puro (0,053 g, 0,443 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. En este momento se añadió el producto del Ejemplo 83 (0,150 g, 0,402 mmoles) en forma de una solución en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (118 mg, 48%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,82 -1,98 (m, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 4,27 -4,40 (m, 1 H); 4,89 -4,98 (m, 1 H), 5,00 -5,13 (m, 2 H), 6,35 (t, J = 6,80 Hz, 1 H), 7,06 -7,22 (m, 3 H), 7,24 -7,39 (m, 6 H), 7,55 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,96 (dd, J = 11,95, 8,64 Hz, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 14,39 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+, (ESI-) m/z 602 (M-H)-.
Ejemplo 70
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxifenilsulfanil)-fenil]-amina
Ejemplo 70a
5-Metil-2-(4-fenoxi-fenilsulfanil)-fenilamina
El producto del Ejemplo 4c (0,500 g, 1,91 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 junto con ácido fenilborónico (0,701 g, 5,74 mmoles), acetato de cobre(II) (0,659 g, 3,83 mmoles), y trietilamina (0,387 g, 3,83 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, momento en el cual se añadieron 2 equivalentes más de cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h momento en el cual se añadieron otros 2eq de cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 20% (0,100 g, 15%). El producto se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (90 mg, 98%).
Ejemplo 70b
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxifenilsulfanil)-fenil]-amina
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,28 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 70a (86 mg, 0,28 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (64 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,37 (s, 3 H), 2,73 -2,79 (m, 3 H), 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,78 -6,87 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 7,72 Hz, 2 H), 7,17 7,24 (m, 1 H), 7,24 -7,28 (m, 2 H), 7,32 -7,36 (m, 3 H), 7,37 -7,46 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, I H), 8,42 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 11,00 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+, (ESI-) m/z 448 (M-H)-.
Ejemplo 71
N-{3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 71a
3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina
El producto del Ejemplo 4a (1,00 g, 3,51 mmoles) y 3-Amino-bencenotiol (658 mg, 5,26 mmoles) se disolvieron en DMF, a lo que se le añadió K2CO3 (848 mg, 6,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 100C durante 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (650 mg, 71%).
Ejemplo 71b
N-[3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 71a (650 mg, 2,50 mmoles) se disolvió en DCM y se añadió cloruro de acetilo (196 mg, 2,50 mmoles). Se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual se recogió un sólido mediante filtración proporcionando el compuesto del título (690 mg, 61%)
Ejemplo 71c
N-[3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 71b se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f proporcionando el compuesto del título (120mg, 20%).
Ejemplo 71d
N-{3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,559 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 71c (152 mg, 0,559 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (45 mg, 18%) RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,97 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,33 -7,41 (m, 2 H), 7,41 -7,54 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 10,91 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+, (ESI-) m/z 413 (M-H)-.
Ejemplo 72
{2-[4-(1-Imino-etil)-fenilsulfanil]-5-metil-fenil}-(7metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 72a
Éster naftalen-2-ilmetílico de ácido tioacetimídico; sal de HBr
El 2-bromometil-naftaleno (2,00 g, 9,05 mmoles) y tioacetimida (680 mg, 9,05 mmoles) se disolvieron en CH3Cl y se agitaron a temperatura ambiente durante 1hr. El producto se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (1,500 g, 77%).
Ejemplo 72b
{2-[4-(1-Imino-etil)-fenilsulfanil]-5-metil-fenil}-(7metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 72a (239 mg, 0,805 mmoles) y el producto del Ejemplo 83 (150 mg, 0,403 mmoles) se disolvieron en EtOH y se agitaron a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (118 mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,32 (s, 3 H), 2,36 -2,43 (m, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 6,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,19 -7,27 (m, 2 H), 7,32 -7,45 (m, 5 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,89 -9,00 (m, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 11,10 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+, (ESI-) m/z 412 (M-H)-.
Ejemplo 73
1-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-etanotiona
El producto del Ejemplo 18 (265 mg, 0,639 mmoles) y reactivo de Lawesson (517 mg, 1,28 mmoles) se disolvieron en 3 mL de tolueno y se calentaron a 80°C durante 16h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,33 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 3,75 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 10,30 Hz, 1 H), 7,06 -7,21 (m, 3 H), 7,21 -7,27 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,63 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 11,59 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+, (ESI-) m/z 429 (M-H)-.
Ejemplo 74
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-2-fenilbutiramida
A un matraz que contenía 3 equivalentes de resina PS-DCC (N',N',-diciclohexilcarbodiimida unida a polímero) se le añadió ácido 2-fenil-butírico (27 mg, 0,16 mmoles) disuelto en 3 mL de DMA, seguido de HOBt (22 mg, 0,16 mmoles), el producto del Ejemplo 83 (50 mg, 0,134 mmoles) y dietilisopropilamina (52 mg, 0,402 mmoles). La reacción se calentó a 55°C durante la noche, se filtró y se transfirió a un vial que contenía 3 equivalentes de resina MP-Carbonate (carbonato macroporoso). El recipiente de reacción y la resina PS-DCC se lavaron con MeOH y los productos filtrados combinados se sacudieron sobre la resina MP-carbonato durante 2 horas a temperatura ambiente. La resina MP-Carbonato se eliminó vía filtración y las reacciones se concentraron hasta sequedad. Se purificaron mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (2 mg, 4%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-D2O) δ ppm: 0,83 -0,89 (m, 3 H), 1,66 -1,74 (m, J = 7,17, 6,90, 6,90, 6,90, 6,90 Hz, 1 H), 2,00 -2,08 (m, 1 H), 2,32 -2,38 (m, 3 H), 2,72 -2,75 (m, 3 H), 3,53 -3,57 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,14 -7,19 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 7,24 -7,31 (m, 3 H), 7,32 -7,39 (m, 4 H), 7,50 (dd, J = 8,85, 1,53 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,84 -8,88 (m, 1 H), 10,28 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 519 ; (ESI-) m/z 517, 631 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 75
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-4-fenil-butiramida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-fenil-butírico (27 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74, (1 mg, 2%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,85 -1,92 (m, J = 7,55, 7,55, 7,55, 7,55 Hz, 2 H), 2,32 (t, J = 7,32 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,59 -2,64 (m, J = 7,63 Hz, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 6,34 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,17 -7,23 (m, 6 H), 7,29 -7,35 (m, 4 H), 7,45 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 519; (ESI-) m/z 517, 631 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 76
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-2-o-toliloxiacetamida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido o-toliloxi-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 4,70 (s, 2 H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,14 -7,20 (m, 2 H), 7,21 -7,26 (m, 3 H), 7,30 7,33 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 8,85 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 77
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-2-p-toliloxiacetamida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido p-toliloxi-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,24 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 6,33 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 7,25 -7,29 (m, 1 H), 7,31 -7,33 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 8,85 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 78
2-Metoxi-N-{4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-2-fenil-acetamida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido R-metoxi-fenil-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,82 (s, 1 H), 6,36,(d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,54 Hz, 3 H), 7,28 -7,33 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 7,02 Hz, 2 H), 7,53 -7,58 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 79
2-Metoxi-N-{4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-2-fenil-acetamida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido S-metoxi-fenil-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,82 (s, 1 H), 6,36 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,54 Hz, 3 H), 7,29 -7,32 (m, 2 H), 7,35 -7,38 (m, 1 H), 7,41 (t, J = 7,17 Hz, 2 H), 7,46 7,49 (m, 2 H), 7,54 -7,57 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFAH)-.
Ejemplo 80
({4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenilcarbamoil}-metil)-amiduro de ácido furan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando ácido [(furan-2-carbonil)-amino]-acético (27 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (1 mg, 2%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,36 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 6,34 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 3,66, 1,83 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 8,85 Hz, 3 H), 7,29 -7,33 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 8,85 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 524 ; (ESI-) m/z 521.
Ejemplo 81
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-4-tiofen-3-il-butiramida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-tiofen-2-il-butírico (27 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (0,7 mg, 1%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,89 -1,96 (m, 2 H), 2,34 -2,39 (m, 5 H), 2,75 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 7,63 Hz, 2 H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 5,19, 3,36 Hz, 1 H), 7,18 -7,25 (m, 3 H), 7,29 -7,33 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 525; (ESI-) m/z 523, 637(M+TFA-H)-.
Ejemplo 82
{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-amiduro de ácido 1-acetilpiperidino-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 1-Acetil-piperidino-4-carboxílico (27 mg, 0,16 mmoles) como ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (0,7 mg, 1%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 -1,84 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,36 (s, 4 H), 2,56 -2,64 (m, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 3,05 -3,12 (m, 1 H), 3,83 -3,91 (m, 1 H), 4,37 -4,43 (m, 1 H), 6,30 -6,36 (m, 1 H), 7,18 7,25 (m, 4 H), 7,29 -7,34 (m, 2 H), 7,41 -7,48 (m, 2 H), 7,72 -7,77 (m, 1 H), 8,34 -8,38 (m, 1 H), 8,87 8,91 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 526; (ESI-) m/z 524, 638(M+TFA-H)-.
Ejemplo 83
[2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 18 (200 mg, 0,48 mmoles) se suspendió en HCl 6N (10 mL) y se calentó en aire a 100°C durante una hora. La solución se enfrió con posterioridad en un baño de hielo y se alcalinizó con NaOH sólido (2,64 g). El producto bruto se aisló mediante extracción con diclorometano y se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético (96,1 mg, 37%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,31 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,57 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,90 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,23 (m, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 9,04 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,05 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z 373,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 371,1 (M-H)-.
Ejemplo 84
4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
Ejemplo 84a
Ácido 4-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzoico
El producto del Ejemplo 4a (0,94 g, 3,31 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 4-mercapto-benzoico (0,51 g, 3,31 mmoles) en etanol acuoso a 80°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua y se aciduló con ácido acético glacial. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,877 g, 91%) suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 84b
4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 84a (0,3 g, 1,04 mmoles) se disolvió en THF (15 mL) y se trató con N-metilmorfolina (0,131 mL, 1,19 mmoles) seguido de refrigeración en un baño de hielo y adición de cloroformiato de isobutilo (0,148 mL, 1,14 mmoles). La mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente agitando durante treinta minutos. La posterior refrigeración en un baño de hielo estuvo seguida de la adición de gas amoníaco y calentamiento a temperatura ambiente. El compuesto del título se aisló mediante la adición de agua y se utilizó la recogida del sólido mediante filtración a vacío sin purificación adicional (0,289 g, 96%).
Ejemplo 84c
El producto del Ejemplo 84c (0,289 g, 1,0 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estannoso (0,95 g, 5 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,226 g, 88%).
Ejemplo 84d
4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 1d (0,156 g, 0,875 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 84d (0,226 g, 0,875 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,185 g, 38%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 2,37 -2,46 (m, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,31 -7,46 (m, 3 H) 7,47 -7,57 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,39 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,90 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,02 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H-).
Ejemplo 85
N-Metil-4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
Ejemplo 85a
N-Metil-4-(4-nitro-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 84b (0,32 g, 1,11 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84c sustituyendo N-metilamina en metanol por amoníaco para dar el compuesto del título (0,32 g, 94%).
Ejemplo 85b
4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 85a se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0,28 g, 97%).
Ejemplo 85c
N-Metil-4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 85b (0,277 g, 1,05 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0,09 g, 0,504 mmoles) durante 41 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,078 g, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,41 (s, 3 H) 2,70 -2,82 (m, 6 H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,35 -7,45 (m, 2 H) 7,51 (d, 1 H) 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,33 -8,45 (m, 2 H) 8,90 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 415,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 413,1 (M-H)-.
Ejemplo 86
3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
Ejemplo 86a
Ácido 3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzoico
El producto del Ejemplo 84a (0,94 g, 3,29 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3-mercapto-benzoico (0,51 g, 3,31 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 84b para dar el compuesto del título (0,77 g, 80%).
Ejemplo 86b
3-(4-metil-2-nitrofenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 86a (0,25 g, 0,86 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84c para dar el compuesto del título (0,238 g, 95%).
Ejemplo 86c
3-(4-metil-2-amino-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 86b se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0,204 g, 96%).
Ejemplo 86d
3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 86c (0,204 g, 0,79 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0,144 g, 0,79 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,159gm, 38%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,18 -7,55 (m, 6 H) 7,61 -7,79 (m, 3 H) 7,90 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H)-.
Ejemplo 87
N-Metil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
Ejemplo 87a
N-Metil-3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 86a (0,25 g, 0,86 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84c sustituyendo N-metilamina en metanol por amoníaco para dar el compuesto del título (0,25 g, 96%).
Ejemplo 87b
N-Metil-3-(4-metil-2-amino-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 87a se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0,208 g, 92%).
Ejemplo 87c
N-Metil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 87b (0,208 g, 0,76 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0,136 g, 0,76 mmoles) durante 24h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,204, 49%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,39 (s, 3 H) 2,65 -2,81 (m, 6 H) 6,27 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,20 7,82 (m, 8 H) 8,35 (d, J = 6,99 Hz, 2 H) 8,87 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 415,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 413,0 (M-H)-.
Ejemplo 88
N,N-Dimetil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
Ejemplo 88a
N,N-Dimetil-3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzamida
El producto del Ejemplo 86a (0,25 g, 0,86 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84c sustituyendo N,N-dimetilamina en metanol por amoníaco para dar el compuesto del título (0,26 g, 100%).
Ejemplo 88b
3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 88a se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0,175g, 71%).
Ejemplo 88c
N,N-Dimetil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 88b (0,175 g, 0,610 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0,109 g, 0,61 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,1552 g, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2:40 (s, 3 H) 2,75 (s, 6 H) 2,92 (s, 3 H) 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,11 -7,53 (m, 7 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 8,82 Hz, 1 H);MS (ESI+) m/z 429,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 427,0 (M-H)
Ejemplo 89
[2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 89a
1-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno
Al producto del Ejemplo 4a (1,50 g, 5,3 mmoles) y 2fluorobencenotiol (0,56 mL, 5,3 mmoles) en EtOH (15 mL) se les añadió una solución acuosa de Na2CO3 (0,563 g, 5,3 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y después se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, KOH al 5% y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo, que se purificó lavando con n-hexano frío para dar el producto del título en forma de cristales de color amarillo (1,15 g, 83%).
Ejemplo 89b
2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 89a se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 89c
[2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina

El producto del Ejemplo 1d (200 mg, 1,12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 89b (260 mg, 1,12 mmoles) durante 72 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (180 mg, 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,11 (s ancho, 1H), 6,95-7,45 (m, 8H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,55-8,70 (m, 1H), 9,08 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+, (ESI-) m/z 374 (M-H)-.
Ejemplo 90
Éster terc-butílico de ácido [3-(7-metil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-4-fenilsulfanil-bencil]-carbámico
Ejemplo 90a
3-nitro-4-(feniltio)benzonitrilo
Una solución de tiofenolato de sodio (16,29 g, 123,3 mmoles) en 150 mL de DMF se calentó a 100°C con 4-cloro3-nitrobenzonitrilo (15,0 g, 82,2 mmoles) agitando durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, Se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% produciendo un sólido de color amarillo (4,0 g, 19%).
Ejemplo 90b
3-amino-4-(feniltio)bencilcarbamato de terc-butilo
Una solución del producto del Ejemplo 90a (4,0 g, 15,6 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,70 g, 1,79 mmoles) se redujo catalíticamente utilizando Ra-Ni en MeOH a 4,22 kg/cm2 en una atmósfera de H2. La separación del catalizador y la concentración a vacío produjo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 10% produciendo una mezcla de los dos ejemplos en forma de un aceite claro (2,41 g, 46%).
Ejemplo 90d
(3-(7-Metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)-4(feniltio)fenil)metilcarbamato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 1d (557 mg, 3,12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 90b (1,032 mg, 3,12 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (310 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (s, 9 H) 2,76 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 6,25 Hz, 2 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,25 (s, 5 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 3,31 Hz, 2 H) 7,44 -7,56 (m, 1 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,05 (s, 1 H) 14,43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 91 (referencia)
[2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 91A
2,5-Dimetil-3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-furan
El compuesto del título se preparó a partir de 1Cloro-4-metil-2-nitro-benceno (2,00 g, 11,7 mmoles), 2,5Dimetil-furan-3-tiol (1,50 g, 11,7 mmoles), y K2CO3 (3,233 g, 23,4 mmoles) se calentó en DMF a 100°C durante 4 hrs. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (3,5 g, 85%).
Ejemplo 91b
2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenilamina
El producto del Ejemplo 91a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.
Ejemplo 91c
[2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,217 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 91b (51 mg, 0,217 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (2,6 mg, 3,2%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J = 15,08 Hz, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 5,98 (s, 1 H), 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,24 -7,39 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 6,62 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 11,04 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H-TFA)+; (ESI+) m/z 399 (M+Na-TFA)-; (ESI+) m/z 773 (2M+Na-TFA)-.
Ejemplo 92
Éster etílico de ácido (4-{2-[etoxicarbonilmetil-(7metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amino]-4-metilfenilsulfanil}-fenoxi)-acético
El producto del Ejemplo 5 (200 mg, 0,536 mmoles) se suspendió en acetona a lo que se añadieron K2CO3 (81 mg, 0,589 mmoles), y bromoacetato de etilo (89 mg, 0,536 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. Se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (15 mg, 6%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (td, J = 7,08, 2,39 Hz, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 4,18 (ddd, J = 14,16, 10,66, 7,17 Hz, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 6,47 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,21 -7,42 (m, 4 H), 7,86 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 546 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 93
[3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 93A
2-Cloro-1-(4-cloro-fenoxi)-4-nitro-benceno
Una solución de 1,2-dicloro-4-nitro-benceno (9,2 g, 48 mmoles), 4-cloro-fenol (6,2 g, 48 mmoles) y carbonato de potasio (19,9 g, 144 mmoles) en DMF (80 mL) se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (600 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (13,5 g, 99%).
Ejemplo 93B
3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenilamina
Una solución del producto de Ejemplo 93A (8,49 g, 30 mmoles), polvo de hierro (8,4 g, 150 mmoles) y cloruro de amonio (2,4 g, 45 mmoles) en etanol (180 mL), THF (210 mL), y agua (60 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se repartió con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel sílice eluyendo con hexano a hexano/acetato de etilo (8:2) para dar el compuesto del título (6,5 g, 86%).
Ejemplo 93C
[3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El Ejemplo 93B (254 mg, 1,0 mmoles) y el Ejemplo 1d (179 mg, 1,0 mmoles) en etanol (10 mL) se sometieron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo, se secó para dar el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (411 mg, 95%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,76 (s, 3 H) 6,94 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,10 (m, 2 H) 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,49 (m, 3 H) 7,80 (m, 2 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,18 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,34 (s, 1 H) 14,49 (s, 1 H); (ESI-) m/z 394 (M-H)-.
Ejemplo 94
[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7trifluorometil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 7d (50 mg, 0,215 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (53 mg, 0,215 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (28 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 6,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,78 -6,89 (m, 2 H), 7,11 -7,19 (m, 1 H), 7,23 -7,32 (m, 4 H), 8,41 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,43 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 442 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 440 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 95
4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-N-fenilbenzamida
Ejemplo 95a
Ácido 4-metil-2-nitro-benzoico
Una suspensión de 4-metil-2-nitrobenzonitrilo (5,00 g, 30,8 mmoles) y H2SO4 al 50% (25 mL) en HOAc (25 mL) se calentó a reflujo durante 22 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (150 g) agitando y se agitó a 5°C durante 30 minutos. Los cristales depositados se recogieron mediante filtración, se lavaron con H2Oy nhexano, y se secaron a 40°C a vacío para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido (4,85 g, 87%).
Ejemplo 95b
4-Metil-2-nitro-N-fenil-benzamida
El producto del Ejemplo 95a (1,00 g, 5,5 mmoles) y SOCl2 (4,03 mL, 55,0 mmoles) se sometieron a reflujo durante 2 horas. El SOCl2 en exceso se eliminó a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un aceite de color amarillo claro. A una solución del cloruro de ácido obtenido antes en THF (15 mL) se le añadió anilina (0,53 mL, 5,8 mmoles) y Et3N (1,17 mL, 8,3 mmoles) gota a gota a 5°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 días. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó con H2O, se aciduló a pH 3 con HCl al 10% y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO3 al 10%, se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido, que se purificó lavando con n-hexano para dar el producto deseado en forma de cristales de color pardo pálido (0,80 g, 57%).
Ejemplo 95c
2-Amino-4-metil-N-fenil-benzamida
El producto del Ejemplo 95b se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 95d
4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-N-fenilbenzamida
El producto del Ejemplo 1d (150 mg, 0,84 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 95c (190 mg, 0,84 mmoles) durante 6 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH 50:1 proporcionando el compuesto del título (210 mg, 68%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,40 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,62 (d, J = 6,9 Hz. 1H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d J = 7,3 Hz. 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz. 1H); MS (BSI+) m/z 369 (M+H), ESI-m/z367 (M-H).
Ejemplo 96 (referencia)
N-[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanilfenil]-acetamida
Ejemplo 96a
3-Nitro-4-fenilsulfanil-fenilamina
Una mezcla de 2-Nitro-4-cloroanilina (1,0 g, 5,79 mmoles), tiofenol sódico (0,84 g, 6,4 mmoles) en DMF (10 mL) se calentó 2,5 h a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de hidróxido de potasio 20% y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se filtró y el disolvente se concentró a vacío dejando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (0,98 g, 69%).
Ejemplo 96b
N-(3-Nitro-4-fenilsulfanil-fenil)-acetamida
El producto del Ejemplo 96a (0,98g, 3,97 mmoles) en piridina (10 mL) se trató con anhidruro acético (0,38 g, 3,74 mmoles) y se calentó a 80°C, 2 hr. El disolvente se concentró a vacío dejando el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo que se utilizó sin purificación adicional (0,96 g, 98%).
Ejemplo 96c
N-(3-Amino-4-fenilsulfanil-fenil)-acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 96b se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 96d
N-[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanilfenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,560 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 96c (140 mg, 0,560 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (77 mg, 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,08 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 6,33 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,06 -7,26 (m, 4 H) 7,43 7,61 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 1,84 Hz, I H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,89 (d, J = 8,82 Hz, I H) 10,36 (s, I H) 11,02 (s, I H) 14,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)+, (ESI-) m/z 399 (M+H)-.
Ejemplo 97
[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (275 mg, 1,33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (326 mg, 1,33 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (392 mg, 56%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,85 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 3,00 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,27 (m, 4 H) 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,02 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,06 (s ancho., 1 H) 14,37 (s ancho., 1 H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 98
3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (275mg, 1,33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 52b (307 mg, 1,33 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (305 mg, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,75 -1,94 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 2,98 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,49 -6,66 (m, 3 H) 6,91 -7,04 (m, 1 H) 7,29 -7,44 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H) 10,95 (s, 1 H) 14,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 99
Éster 4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido propano-2-sulfónico
El producto del Ejemplo 6 (120 mg, 0,274 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropilsulfonilo (43 mg, 0,30 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (43 mg, 0,33 mmoles), y DMAP catalítica en CH2Cl2 durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (40 mg, 23%).RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,75 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 6,71 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,17 -7,21 (m, 2 H) 7,08 (d, J = 9,16 Hz, 2 H) 6,95 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 6,15 (d, J = 6,71 Hz, 1 H) 3,.43 -3,51 (m, J = 13,43, 1H) 2,79 (t, J = 7,63, 7,63 Hz, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 1,61 -1,67 (m, 2 H) 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 100
Éster 4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido metanosulfónico
El producto del Ejemplo 6 (100 mg, 0,228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (28 mg, 0,251 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (88,4 mg, 0,684 mmoles), y DMAP catalítica en CH2Cl2 durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (20 mg, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,77 -1,90 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,98 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,43 (s, 3H) 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,19 (d, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,36 -7,40 (m, 2 H) 7,48 (d, 1 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (DCI NH3+) 480 m/z (M + H)+.
Ejemplo 101
Éster 4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenílico de ácido etanosulfónico
El producto del Ejemplo 6 (100 mg, 0,228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etanosulfonilo (28 mg, 0,228 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (88,5 mg, 0,685 mmoles), y DMAP catalítica en dicloroetano durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (30 mg, 22%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) 1,79 -1,87 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,98 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,47 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,34 (d, J = 7,35 Hz, I H) 7,14 -7,19 (m, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,39 (s, 2 H) 7,46 (d, 1 H) 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,92 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 102
Éster 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenílico de ácido propano-2-sulfónico
El producto del Ejemplo 4 (100 mg, 0,233 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropilsulfonilo (40 mg, 0,280 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (90 mg, 0,70 mmoles), y DMAP catalítica en dicloroetano durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (12 mg, 12%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,93 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,15 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,35 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 3,66 (m, J = 7,72 Hz, 1 H) 3,03(c, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 1,40 (d, 6H) 1,36 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 103
Éster 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenílico de ácido fenil-metanosulfónico
El producto del Ejemplo 4 (98 mg, 0,228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de bencilsulfonilo (43 mg, 0,229 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (88 mg, 0,686 mmoles), y DMAP catalítica en dicloroetano durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (35 mg, 23%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 2,39 (s, 3H) 3,03 (c, J = 7,72 Hz, 2H) 4,94 (s, 2 H) 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,25 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,38 -7,49 (m, 8 H) 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
Ejemplo 104
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 104A
4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenol
El producto del Ejemplo 1d (893 mg, 5 mmoles) y 2Amino-4-metil-fenol (616 mg, 5 mmoles) en etanol (20 mL) se sometieron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo en forma de la sal hidrocloruro.
Ejemplo 104B
Éster terc-butílico de ácido (2-hidroxi-5-metoxi-fenil)(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-carbámico
A una mezcla de Ejemplo 104A (1,51 g, 5 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 g, 11 mmoles) en 20 mL THF anhidro se le añadió NaOH (40 mL, 1N, 40 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y se vertió en agua, se neutralizó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para dar el compuesto del título (1,70 g, 93%).
Ejemplo 104C
N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-fenil}-acetamida
Una solución de Ejemplo 104B (37 mg, 0,1 mmoles), N(4-clorometil-fenil)-acetamida (22 mg, 0,12 mmoles), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,001 g) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. Al residuo se le añadieron diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano a metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 5,05 (s, 2 H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,25 (m, 3 H) 7,40 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,98 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,89 (s, 1 H) 10,65 (s, 1 H) 14,25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
Ejemplo 105
Éster etílico de ácido 2-{5-[2-(4-acetilaminofenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}propiónico
A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0,025 g, 1,0 mmoles) en 5 mL THF anhidro a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió éster dietílico de ácido 2-metil-malónico (0,174 g, 1,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 24a (0,047 g, 1,0 mmoles), microondas a 120°C durante 1 hora, se enfrió, se repartió entre acetato de etilo y agua y se neutralizó con HCl 1M. La capa acuosa se extrajo by acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con 1% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0,031 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,14 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) 1,52 (d, J = 7,35 Hz, 3 H) 2,04 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 4,10 (m, 3 H) 6,17 (s, br, 1 H) 7,04 (m, 3 H) 7,26 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 8,45 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,11 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H); (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
Ejemplo 106
N-{4-[4-Bromo-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 106a
N-[4-(4-Bromo-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una mezcla de 2-fluoro-4-bromonitrobenceno (0,875 g, 3,9 mmoles), 4-Acetamidotiofenol (0,797 g, 4,29 mmoles) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,29 mmoles) en DMF (8 mL) se calentó 2,5 h a 100°C. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío dejando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g, 100%).
Ejemplo 106b
N-[4-(2-Amino-4-bromo-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 106a (1,4 g, 3,9 mmoles), polvo de hierro (0,874 g, 15,6 mmoles) y cloruro de amonio (0,253 g, 4,68 mmoles) en una solución de metanol (6 mL), THF (6 mL), y agua (2 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 10 mL, la solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 10% después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 92%).
Ejemplo 106c
N-{4-[4-Bromo-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (106 mg, 0,59 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (2 mL) con el producto del Ejemplo 106b (200 mg, 0,59 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (53 mg, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,05 (s, 3H) 2,77 (s, 3 H), 6,41 (d, J = .99 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,65 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 2,21 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H), 14,53 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 479 (M+H)+.
Ejemplo 107
N-{4-[2-(7-Hidrazino-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 47 sustituyendo hidrato de hidrazina (0,050 g, 1,0 mmoles) por morfolina. El producto bruto se purificó mediante HTP utilizando HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,0125 g, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 6,13 (d, J = 7,35 Hz, 1 H, 7,06 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,09-7,19 (m, 1 H), 7,19-7,32 (m, 4 H), 7,57 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 13,64 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+;
Ejemplo 108
N-(4-{2-[7-(2-Dimetilamino-etoxi)-[1,8]naftiridin-4ilamino]-4-metil-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 27 sustituyendo N,Ndimetiletanolamina (0,044 g, 0,5 mmoles) por malonato de dietilo. El producto bruto se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,05 g, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04, (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,92 (s, 6 H), 3,64 -3,68 (m, 2 H), 4,73 -4,86 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,27 -7,32 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H), 14,23 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+;
Ejemplo 109
N-(4-{2-[7-(2-Metoxi-etilamino)-[1,8]naftiridin-4ilamino]-4-metil-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 47 sustituyendo 2metoxietilamina (75 mg, 1,0 mmoles) por morfolina. El producto bruto se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,04 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 4,96 Hz, 2 H), 3,60 -3,67 (m, 2 H), 6,05 (d, J = 6,99 Hz, I H), 6,95 (d, J = 9,19 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,20 -7,3 (m, J = 7,91, 7,91 Hz, 4 H), 7,56 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,96 -8,11 (m, 1 H), 8,33 8,49 (m, 2 H), 10,07 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 13,42 (d, J = 5,88 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
Ejemplo 110
(7-Isobutil-[1,8]naftiridin-4-il)-[2-(4-metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina
El producto del Ejemplo 12d (60 mg, 0,271 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (66 mg, 0,271 mmoles) durante 25 h produciendo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g el compuesto del título bruto que se trituró con éter/THF 3:1 proporcionando el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro (121 mg, 96%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (d, J = 6,62 Hz, 6 H) 2,24 (m, J = 6,62 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,89 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,23-7,32 (m, 4 H) 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 11,09 (s ancho, 1 H) 14,40 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 430 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 428 (M-HCl)-.
Ejemplo 111
Éster etílico de ácido {5-[2-(4-amino-fenilsulfanil)-5metil-fenilamino]-[1,8]naftiridin-2-il}-ciano-acético
El producto del Ejemplo 30 (19 mg, 0,037 mmoles), 2 mL de etanol y ácido clorhídrico 1 M (1,5 mL) se combinaron y se calentaron a 90°C durante 3 h, se enfriaron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título. El producto bruto se purificó mediante HPLC con TFA para dar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (t, J = 6,99 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,25 (c, J = 7,11 Hz, 2 H), 6,14 (d, J = 5,88 Hz, 1 H). 6,67 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 6,98 -7,28 (m, 5 H), 8,15 (d, J = 5,89 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 13,14 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Ejemplo 112
N-{4-[2-(7-Isobutil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metilfenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 12d (50 mg, 0,226 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (62 mg, 0,226 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (35 mg, 33%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (d, J = 6,62 Hz, 7 H), 2,03 (s, 3 H), 2,23 (s, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,89 (d, J = 7,35 Hz, 2 H), 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,21 -7,33 (m, 4 H), 7,50 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,04 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 455 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 113
N-Metil-4-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 85b (0,155 g, 0,57 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 3,15 M en etanol (0,18 mL, 0,57 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,180 g, 56%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,72 -1,91 (m, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,75 (d, J = 4,41 Hz, 3 H) 2,97 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,33 -7,47 (m, 2 H) 7,50 (d, 1 H) 7,63 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,30 -8,44 (m, J = 6,62, 6,62 Hz, 2 H) 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,86 -11,09 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 443,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 441,2 (M-H)-.
Ejemplo 114
N-Metil-3-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-benzamida
El producto del Ejemplo 87b (0,155 g, 0,57 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 3,15 M en etanol (0,18 mL, 0,57 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,042 g, 13%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,76 -1,91 (m, 2 H) 2,39 (s, 3 H) 2,70 (d, J = 4,41 Hz, 3 H) 2,91 -3,04 (m, 2 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,18 -7,42 (m, 4 H) 7,42 -7,51 (m, 1 H) 7,55 -7,63 (m, 2 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,28 8,41 (m, J = 6,99 Hz, 2 H) 8,88 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,95 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 443,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 441,2 (M-H)-.
Ejemplo 115
{4-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-metanol
Ejemplo 115a
[4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-metanol
El producto del Ejemplo 84b (0,5 g, 1,73 mmoles) se disolvió en THF (15 mL) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución fría en nitrógeno se le añadió diborano en forma de una solución 1,0 M en THF (3,6 mL, 3,6 mmoles) y la mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente y agitando durante la noche. El producto bruto se aisló mediante elaboración extractiva (éter/agua) y se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice produjo el alcohol en forma de un sólido de color amarillo brillante (0,392 g, 82%).
Ejemplo 115b
[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-metanol
El producto del Ejemplo 115a (0,389 g, 1,41 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estannoso (1,4 g, 7,05 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 1fpara dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo en forma de un aceite de color naranja.
Ejemplo 115c
{4-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-metanol
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 3,15M en etanol (0,08 mL, 0,25 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 115b (0,061 g, 0,25 mmoles) durante 18,5h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,0195 g, 14%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,75 -1,93 (m, 2 H) 2,31 -2,42 (s, 3 H) 2,91 -3,08 (m, 2 H) 4,42 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,11 -7,42 (m, 7 H) 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,98 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,01 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 416,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 414,3 (M-H)-.
Ejemplo 116 (referencia)
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 116A
4-[2-Amino-4-(4-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-Bromo-4-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(4-Bromo-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos del Ejemplo 237D y 237E para proporcionar el producto del título.
Ejemplo 116B
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto de Ejemplo 116A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 237B utilizando el procedimiento de Ejemplo 237F sustituyendo el producto del Ejemplo 116A por el producto del Ejemplo 237B para proporcionar el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético (19 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2,72 (s, 3 H) 5,13 (s, 2 H) 6,63 (m, 2 H) 7,03 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,10 (m, 2 H) 7,21 (d. J-8,46 Hz, 2 H) 7,40 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,84 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 9,69 (s, 1 H) 11,08 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 545, 547 (M+H)+.
Ejemplo 117
N-{4-[4-Hidroxi-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (35 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 232B (46 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 20%), RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,72 -1,92 (m 2 H) 2,01 (s, 3 H) 2,98 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,30 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 6,91 -6,98 (m, 1 H) 7,04 (s, 2 H) 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 3 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,93 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H) 10,28 (s, 1 H) 10,94 (s, 1 H) 14,30 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 118 (referencia)
[2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7isobutil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 12d (80 mg 0,362 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 91b (85 mg, 0,362 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (28 mg, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 2,14 (d, J = 13,97 Hz, 6H), 2,19-2-30 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,90 (d, J = 7,35 Hz, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 6,28 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,21 7,35 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,99 Hz 1 H), 9,05 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 11,02 (br. S., 1 H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 119
N-{4-[4(2-Metil-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 119a N-{4-[2-Amino-4-(2-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 2-metilbencilo (13 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (32 mg, 100%).
Ejemplo 119b
N-{4-[4-(2-Metil-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 119a (32 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (23mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,69 -1,94 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 6,32 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,98 -7,30 (m, 7 H) 7,41 (dd, J = 11,40, 8,82 Hz, 4 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 11,02 (s, 1 H) 14,37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 549(M+H)+.
Ejemplo 120
N-{4-[4-(3-Metil-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 120a
N-{4-[2-Amino-4-(3-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 3-metilbencilo (13 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (32 mg, 100%).
Ejemplo 120b
N-{4-[4-(3-Metil-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 120a (32 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 26%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,62 -1,93 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,97 -7,33 (m, 8 H) 7,34 -7,50 (m, 3H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H) 11,01 (s, 1 H) 14,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+.
Ejemplo 121 (5-Bromo-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil-[1,8]naftiridin4-il)-amina
Ejemplo 121a
5-Bromo-2-fenilsulfanil-fenilamina
Una solución del 4-bromo-2-nitrofenol (10,0 g, 45,9 mmoles) y Et3N (14,0 mL, 137,6 mmoles) en 100 mL de CH2Cl2 en una atmósfera de N2 se trató con anhídrido trifluoromatanosulfónico (8,5 mL, 50,5 mmoles) a 0°C durante 30 min. Se sofocó mediante la adición de MeOH. Se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10%, KOH 0,5 M y agua. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 produciendo un aceite de color ámbar (15,2 g, 95%).
Ejemplo 121b
(4-bromo-2-nitrofenil)(fenil)sulfano
El producto del Ejemplo 121a (15,2 g, 43,4 mmoles) y bencenotiol (4,4 mL, 43,4 mmoles) en 100 mL de EtOH se trató con Na2CO3 y se calentó durante la noche a reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% produciendo un aceite de color amarillo (13,3 g, 99%).
Ejemplo 121c
5-bromo-2-(feniltio)bencenamina
El producto del Ejemplo 121b (2,0 g, 6,45 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (1,8 g, 100%).
Ejemplo 121d
(5-Bromo-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil-[1,8]naftiridin4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 121c (437 mg, 1,56 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (129 mg, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 6,43 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,34 (s, 5 H) 7,69 (dd, J = 8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,81 (m, 2 H) 8,47 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, I H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 122
4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]fenol
Ejemplo 122a
4-(4-metil-2-nitrofenoxi)fenol
Una solución de hidroquinona (3,2 g, 29,0 mmoles) y K2CO3 (8,0 g, 54,0 mmoles) en 40 mL de DMF se calentó a 100°C con 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (3,0 g, 19,3 mmoles) agitando durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5% produciendo un aceite de color naranja (1,89 g, 40%).
Ejemplo 122b
4-(2-amino-4-metilfenoxi)fenol
El producto del Ejemplo 122a (1,89 g, 7,71 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,42 g, 86%).
Ejemplo 122c
4-(4-metil-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4ilamino)fenoxi)fenol
El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 122b (336 mg, 1,56 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (226 mg, 31%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,34 (s, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 6,56 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,64 -6,71 (m, 2 H) 6,75 -6,81 (m, 2 H) 6,89 (d, J = 8,46 Hz, I H) 7,26 (dd, J = 8,46, 1,84 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 8,95 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 10,91 (s, 1H) 14,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 358 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 123
Éster terc-butílico de ácido bis-[3-(7-metil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanil-bencil]carbámico
El producto del Ejemplo 1d (556 mg, 3,12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 90c (1,032 g, 3,12 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (228 mg, 31%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (s, 9 H) 2,76 (s, 6 H) 4,45 (s, 4 H) 6,28 (d, J = 6,99 Hz, 2 H) 7,20 7,31 (m, 12 H) 7,34 (s, 4 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 2 H) 8,90 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 11,00 (s, 2 H) 14,40 (s, 2 H); MS (ESI+) m/z 829 (M+HTFA)+.
Ejemplo 124
(5-Bromo-2-fenoxi-fenil)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 124a
4-bromo-2-nitro-1-fenoxibenceno
Una solución de fenol (2,35 g, 25,0 mmoles) y K2CO3 (9,4 g, 68,1 mmoles) en 40 mL de DMF se calentó a 100°C con 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5,0 g, 22,7 mmoles) agitando durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 15% produciendo un aceite de color amarillo (6,6 g, 99%).
Ejemplo 124b
5-bromo-2-fenoxibencenamina
El producto del Ejemplo 124a (6,6 g, 22,5 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (5,9 g, 100%).
Ejemplo 124c
N-(5-bromo-2-fenoxifenil)-7-propil-1,8-naftiridin-4-amina
El producto del Ejemplo 2g (275 mg, 1,33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 124b (351 mg, 1,33 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (470 mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,72 -1,93 (m, 2 H) 2,91 -3,02 (m, 2 H) 6,70 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,10 (t, J = 8,27 Hz, 2 H) 7,27 -7,36 (m, 2 H) 7,68 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,89 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H) 14,49 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 436 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 125 (5-Bromo-2-fenoxi-fenil)-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 124b (412 mg, 1,56 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (206 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,73 (s, 3 H) 6,69 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,96 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,05 7,15 (m, 3 H) 7,24 -7,36 (m, 2 H) 7,68 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,86 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,93 (s, 1 H) 14,49 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 408 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 126
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]N-(2-metoxi-etil)-benzamida
Ejemplo 126a
4-(4-Cloro-2-nitrofenoxi)benzoato de metilo
Una mezcla de 1,4-dicloro-2-nitrobenceno (20,0 g, 104,2 mmoles) y 4-hidroxibenzoato de metilo (15,85 g, 104,2 mmoles) en 150 mL de EtOH se trató con Na2CO3 y se calentó durante la noche a reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 10% produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (29,6 g, 92%).
Ejemplo 126b
Ácido 4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)benzoico
El compuesto del Ejemplo 126a (29,6 g, 96,2 mmoles) en 200 mL de MeOH se trató con LiOH acuoso (1 M) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se aciduló con HCl acuoso (1 M). El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó al aire produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (28,2 g, 100%).
Ejemplo 126c
Cloruro de 4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)benzoilo
El producto del Ejemplo 126b (4,0 g, 13,6 mmoles) en 40 mL de CH2Cl2 se trató con cloruro de oxalilo (3,5 g, 27,2 mmoles) y DMF (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,2 g, 100%).
Ejemplo 126d
4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-N-(2-metoxietil)benzamida
El compuesto del Ejemplo 126c (1,0g, 3,2 mmoles) en CH2Cl2 se añadió a una mezcla de 2-metoxietanamina (722 mg, 9,61 mmoles) en CH2Cl2. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 50% produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, 100%).
Ejemplo 126e
4-(2-Amino-4-clorofenoxi)-N-(2-metoxietil)benzamida
El producto del Ejemplo 126d (1,0 g, 2,85 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (900 mg, 100%).
Ejemplo 126f
4-(4-Cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-N(2-metiloxietil)benzamida
El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 126e (200 mg, 0,62 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (89,4 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2,73 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,32 -3,50 (m, 4 H) 6,72 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 M 7,70 -7,80 (m, 4 H) 8,42 (t, J = 5,15 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H) 14,54 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 463 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 127
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]N-propil-benzamida
Ejemplo 127a
4-(4-cloro-2 nitrofenoxi)-N-propilbenzamida
El producto del Ejemplo 126c (1,0 g, 3,2 mmoles) se hizo reaccionar con propan-1-amina (568 mg, 9,61 mmoles) durante 12 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 126d produciendo el compuesto del título (1,02 g, 100%).
Ejemplo 127b
4-(2-amino-4-clorofenoxi)-N-propilbenzamida
El producto del Ejemplo 127a (1,0 g, 2,99 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (834 mg, 92%).
Ejemplo 127c
4-(4-cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-Npropilbenzamida
El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 127b (190 mg, 0,62 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (45,9 mg, 13%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1,39 -1,60 (m, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 3,08 -3,26 (m, 2 H) 6,72 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,69 -7,80 (m, 4 H) 8,34 (t, J = 5,52 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,91 (s, 1 H) 14,55 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 447 (M+HTFA)+.
Ejemplo 128
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]N-metoxi-N-metil-benzamida
Ejemplo 128a
4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 126c (1,0 g, 3,20 mmoles) se hizo reaccionar con N-metoximetanamina (391 mg, 6,41 mmoles) durante 12 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 126d produciendo el compuesto del título (1,03 g, 100%).
Ejemplo 128b
4-(2-amino-4-clorofenoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 128a (1,0, g, 2,97 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (911 mg, 100%).
Ejemplo 128c
4-(4-cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-Nmetoxi-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 128b (192 mg, 0,62 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (50,9 mg, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,72 (s, 3 H) 3,19 (s, 3 H) 3,42 (s, 3 H) 6,71 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,63 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,88 (s, 1 H) 14,46 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 449 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 129
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]N,N-dietil-benzamida
Ejemplo 129a
4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-N,N-dietilbenzamida
El compuesto del Ejemplo 126c (1,0 g, 3,2 mmoles) en CH2Cl2 se añadió a una mezcla de dietilamina (469 mg, 6,41 mmoles) en CH2Cl2. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 50% produciendo un aceite de color amarillo (1,1 g, 100%).
Ejemplo 129b
4-(2-amino-4-clorofenoxi)-N,N-dietilbenzamida
El producto del Ejemplo 129a (1,0 g, 2,87 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (772 mg, 85%).
Ejemplo 129c
4-(4-cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)N,N-dietilbenzamida
El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 129b (199 mg, 0,62 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (49,2 mg, 14%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,01 (s, 6 H) 2,73 (s, 3 H) 3,35 (s, 1 H) 3,53 -3,81 (m, 4 H) 6,70 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,22 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J-8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 6,25 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,92 (s, 1 H) 14,55 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 461 (M+HTFA)+.
Ejemplo 130
4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-propil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (75 mg, 0,36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 127b (111 mg, 0,36 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (25,8 mg, 12%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,37 -1,56 (m, 2 H) 1,72 -1,88 (m, 2 H) 2,96 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,08 3,22 (m, 2 H) 6,72 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 4 H) 8,34 (t, J = 5,70 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,85 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H) 14,55 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 131
4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-(2-metoxi-etil)-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (75mg, 0,36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 126e (116 mg, 0,36 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (101,7 mg, 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,70 -1,90 (m, 2 H) 2,90 -3,01 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,32 -3,47 (m, 4 H) 6,73 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,71 -7,81 (m, 4 H) 8,42 (t, J = 4,78 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,85 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,92 (s, 1 H) 14,57 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 132
4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-metoxi-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (75 mg, 0,36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 128b (111 mg, 0,36 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (76,3 mg, 36%).RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,88 1,03 (m, 3 H) 1,70 -1,91 (m, 2 H) 2,88 -3,00 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 3,42 (s, 3 H) 6,71 (d, J = 7,35 Hz, 1 M 6,94 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,59 -7,66 (m, 1 H) 7,71 -7,79 (m, 2 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,89 (s, 1 H) 14,54 (s, 1 H); MS (ESI+)) m/z 477 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 133
4-[4-Cloro-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-etilN-metil-benzamida
Ejemplo 133a
4-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-N-etil-N-metilbenzamida
El compuesto del Ejemplo 126c (1,0 g, 3,2 mmoles) en CH2Cl2 se añadió a una mezcla de N-metiletanamina (379 mg, 6,41 mmoles) en CH2Cl2. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío produciendo el compuesto del título, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 50% produciendo un aceite de color amarillo (1,03 g, 100%).
Ejemplo 133b
4-(2-amino-4-clorofenoxi)-N-etil-N-metilbenzamida
El producto del Ejemplo 133a (1,0 g, 2,99 mmoles) se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f produciendo el compuesto del título en forma de un aceite claro (751 mg, 83%).
Ejemplo 133c
4-(2-(1,8-naftiridin-4-ilamino)-4-clorofenoxi)-N-etil-Nmetilbenzamida
El producto del Ejemplo 16c (100mg, 0,61 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 133b (185 mg, 0,61 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (141 mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 -1,18 (m, 3 H) 2,62 -2,92 (m, 5 H) 6,76 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,25 (d, J = 8,09 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J = 8,46, 4,41 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,96 (dd, J = 8,64,1,29 Hz, 1 H) 9,14 (dd, J = 4,23, 1,29 Hz, 1 H) 11,06 (s, 1 H) 14,74 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 134
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,559 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 116A (224 mg, 0,559 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (129 mg, 61%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 3H) 5,12 (s, 2H) 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,65 (d, J = 8,45 HZ, 2H) 7,07-7,25 (m, 5H) 7,39 (d, J = 8,45 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,45 Hz, 2H) 7,81 (d, J = 8,45 Hz, 1H) 8,39 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 8,99 (d, J = 8,45 Hz, 1H) 9,78 (s, 1H) 11,05 (s ancho, 1H) 14,40 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 544,546 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 542, 544(M-H-TFA)-.
Ejemplo 135
4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-3-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(3-Bromo-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol.
El producto del Ejemplo 1d (57 mg, 0,319 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (128 mg, 0,319 mmoles) durante 28 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (118 mg, 56%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (3H) 5,15 (s, 2H) 6,25 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H) 7,06-7,68 (m, 8H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1H) 8,99 (d, J = 8,45 Hz, 1H) 9,78 (s, 1H) 11,02 (s ancho, 1H) 14,39 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 544, 546 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 542, 544 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 136
4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (62 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (120 mg, 0,30 mmoles) durante 48 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (86 mg, 41%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,73 Hz, 3 H) 1,85 (dt, J = 7,73 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J = 7,72 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 6,27 (d, J = 735 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,07-7,69 (m, 7 H) 7,65 (s, 1 H) 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,41 (d, J= 6,99 Hz, 1 H) 9,03 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,81 (s, 1 H) 11,05 (s ancho, 1 H) 14,43 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z572, 574 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 570-572 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 137
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 116A (120 mg, 0,30 mmoles) durante 26 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (95 mg, 49%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,12 (s, 2H) 6,30 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H) 7,08-7,25 (m, 3H) 7,39 (d, J = 8,09 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,09 Hz, 2H) 7,91 (dd, J = 4,42 Hz, 1H) 8,46 (d, J = 6,98 Hz, 1H) 9,12 (d, J = 8,46 Hz, 2H) 9,17 (d, J = 4,42 Hz, 1H) 9,78 (s, 1H) 11,10 (s ancho, 1H) 14,49 (s ancho, 1H); (ESI+) m/z 529, 531 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 528, 530 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 138
4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (120 mg, 0,30 mmoles) durante 40 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (87 mg, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,15 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,08-7,47 (m, 6 H) 7,56 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 4,41 Hz, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,14 (dd, J = 8,83 Hz, 1 H) 9,17 (dd, J = 5,88 Hz, J = 1,84 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H) 11,16 (s ancho,1 H) 14,53 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z 529, 531 (M+H-TFA)=; (ESI-) m/z 528, 530 (M-HTFA)-.
Ejemplo 139
4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-3-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 1-Cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-2nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol.
El producto del Ejemplo 1d (53 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0,30 mmoles) durante 20 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (60 mg, 33%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,03-7-36 (m, 7 H) 7,45 (m, J = 6,26 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 11,02 (s ancho,1 H) 14,39 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z,484 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 482 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 140
4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-Bromometil-4-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 1-Cloro-4-(4-fluoro-benciloxi)-2nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-[2-amino-4-(4-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol.
El producto del Ejemplo 1d (53 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(4-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0,30 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (115 mg, 64%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 3 H) 5,11 (s, 2 H) 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,15 -7,27 (m, 4H) 7,49 (m, J = 5,88 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 8,98 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9:78 (s, 1 H) 11,03 (s ancho,1 H) 14,36 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z, 484 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 482 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 141
4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto de 4-[2-amino-4-(4fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0,30 mmoles) durante 20 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (99 mg, 56%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,11 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 8,45 Hz, 2 H) 7,08-7,27 (m, 6 H) 7,50 (m, J = 5,51 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 4,41 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 9,13 (dd, J = 1,47 Hz, J = 8,45 Hz, 1 H) 9,17 (dd, J = 1,47 Hz, J = 4,05 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 11,14 (s ancho,1 H) 14,50 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z,470 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 468 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 142
4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0,30 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (75 mg, 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,16 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 7,36 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,09-7,28 (m, 6 H) 7,29 (2, 1 H) 7,44 (m, J = 6,61 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 4,41 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 9,14 (dd, J = 1,47 Hz, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,18 (dd, J = 1,47 Hz, J = 4,41 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 11,16 (s ancho,1 H) 14,52 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z, 470 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 468 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 143
4-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 143a
4-[2-Amino-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-cloro-4-bromometilbenceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(4-cloro-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 143b
4-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (85 mg, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 143a (146 mg, 0,41 mmoles) durante 26 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (89 mg, 68%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,83 (sext, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J = 7,35 Hz, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,05-7,25 (m, J = 8,45 Hz, 4H) 7,48 (m, 4 H) 7,83(d, J = 8,45 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 11,03 (s ancho, 1 H) 14,40 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z, 528, 530 (M+HTFA)+; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 144
4-[4-(3-Cloro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 144a 4-[2-Amino-4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-cloro-3-bromometilbenceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(3-cloro-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 144b
4-[2-Amino-4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (85 mg, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 144a (146 mg, 0,41 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (85 mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,85 (sext, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J = 7,72 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,07-7,25 (m, 5 H) 7,35-7,54 (m, 3 H) 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 7,36 Hz, 1 H) 9,02 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 11,02 (s ancho,1 H) 14,39 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z,528, 530 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 145
4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (85 mg, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)fenilsulfanil]-fenol (141 mg, 0,41 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (95 mg, 37%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,36 Hz, 3 H) 1,85 (sext, J = 7,72 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J = 7,36 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,27 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,097,34 (m, 7 H) 7,43 (m, J = 6,25 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,83 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,03 (d, J = 8,83 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1 H) 11,04 (s ancho,1 H) 14,45 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z,512 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z,510 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 146
4-[4-(3-Cloro-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 144a (107 mg, 0,30 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (109 mg, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 6,25 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,07-7,25 (m, J = 8,46 Hz, 5 H) 7,38-7,53 (m, 3 H) 7,80 (d, J = 8,45 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,83 HZ, 1 H) 9,79 (s,1 H) 11,02 (s ancho,1 H) 14,38 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 147 4-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 143a (107 mg, 0,30 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (50 mg, 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,14 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 7,36 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,05-7,40 (m, J = 8,46 Hz, 4 H) 7,46 (m, J = 5,52 Hz, 3 H) 7,93 (m, J = 4,41 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 9,17 (m, J = 1,47 Hz, J = 5,88 Hz, 3 H) 9,79 (s,1 H) 11,15 (s ancho, 1 H) 14,54 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z,486 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z,484 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 148
4-[4-(3-Cloro-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (71 mg, 0,40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 144a (143 mg, 0,41 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (122 mg, 49%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 6,25 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 8,83 Hz, 2 H) 7,07-7,25 (m, J = 8,46 Hz, 5 H) 7,38-7,53 (m, 3 H) 7,80 (d, J = 8,45 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,99 (d, J = 8,83 HZ, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 11,02 (s ancho,1 H) 14,38 (s ancho,1 H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 149
4-[4-Benciloxi-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]fenol
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con Bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-benciloxi-1-cloro-2-nitro-benceno que se trató sucesivamente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-(2-amino-4benciloxi-fenilsulfanil)-fenol.
El producto del Ejemplo 16c (100 mg, 0,559 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4-benciloxifenilsulfanil)-fenol (224 mg, 0,559 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (mg,%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,14 (s, 2 H), 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,61 -6,69 (m, 2 H), 7,08 -7,23 (m, 5 H), 7,32 -7,46 (m, 5 H), 7,92 (dd, J = 8,46, 4,41 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,10 -9,21 (m, 2 H), 9,77 (s, 1 H), 11,14 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 450 (M-HTFA)-.
Ejemplo 150
4-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,559 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 143a (224 mg, 0,559 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (mg,%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,09 -7,24 (m, 5 H), 7,37 -7,44 (m, 3 H), 7,51 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 (M-HTFA)-.
Ejemplo 151
4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,280 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4-benciloxifenilsulfanil)-fenol (91 mg, 0,280 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (22 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 6,26 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,08 -7,22 (m, 5 H), 7,32 -7,46 (m, 5 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 11,01 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 466 (M+HTFA)+; (ESI-) m/z 464 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 152
4-[4-Benciloxi-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (50 mg, 0,241 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4-benciloxifenilsulfanil)-fenol (78 mg, 0,241 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (2 mg, 2%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,78 -1,91 (m, J = 7,43, 7,43, 7,43, 7,43, 7,43 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,09 -7,23 (m, 5 H), 7,32 -7,46 (m, 5 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 492 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 153
N-{4-[4-(3-Metoxi-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 153a
N-{4-[2-Amino-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 3-metoxibencilo (19 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 h. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (33 mg, 100%).
Ejemplo 153b N-{4-[4-(3-Metoxi-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 153a (33 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (14mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,69 -1,93 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 6,99 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 5,13 (s, 2 H) 6,29 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,91 (dd, J = 8,09, 2,57 Hz, 1 H) 6,95 -7,05 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,16 -7,24 (m, 2 H) 7,31 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H) 11,00 (s, 1 H) 14,36(s,1H); MS (ESI+) m/z 565(M+H)+.
Ejemplo 154
N-{4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 154a
N-{4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro 3-bromobencilo (24 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (37 mg, 100%).
Ejemplo 154b
N-{4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 154a (37 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (15mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,65 -1,90 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,17 7,27 (m, 2 H) 7,28 -7,40 (m, 3 H) 7,42 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 11,00 (s, 1 H) 14,37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 613(M+H)+.
Ejemplo 155
N-{4-[4-(3-Nitro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 155a
N-{4-[2-Amino-4-(3-nitro-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 3-nitrobencilo (21 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (34 mg, 100%).
Ejemplo 155b
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-(3-nitrobenciloxi)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 155a (34 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (13 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,72 -1,92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,19 -7,25 (m, 1 H) 7,27 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,72 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 11,01 (s, 1 H) 14,37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 580(M+H)+.
Ejemplo 156
N-{4-[4-(4-Ciano-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 156a
N-{4-[2-Amino-4-(4-ciano-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 4-cianobencilo (19 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (33 mg, 100%).
Ejemplo 156b
N-{4-[4-(4-Ciano-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 ml) con el producto del Ejemplo 156a (33 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,69 -1,92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,17 -7,27 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 8,09 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 8,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 11,01 (s, 1 H) 14,38 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
Ejemplo 157 N-{4-[4-(2-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 157a
N-{4-[2-Amino-4-(2-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (56 mg, 0,17 mmoles), bromuro de 2-bromobencilo (26 □1, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (75 mg, 100%).
Ejemplo 157b
N-{4-[4-(2-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (35 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 157a (75 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,72 -1,92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H), 2,99 (t, J = 7,35 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,18 -7,28 (m, 2 H), 7,28 -7,51 (m, 5 H), 7,60 (dd, J = 7,54, 1,65 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 11,02 (s, 1 H), 14,37 (s, 1 H): MS (ESI+) m/z 613M+H)+.
Ejemplo 158
N-{4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 158a
N-{4-[2-Amino-4-(4-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]fenil}-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 4-bromobencilo (24 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (37 mg, 100%).
Ejemplo 158b
N-{4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 158a (37 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (26 mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,67 -1:92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,16 -7,26 (m, 2 H) 7,31 -7,49 (m, 5 H) 7,53 -7,66 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H) 11,00 (s, 1 H) 14,37 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
Ejemplo 159
N-{4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
Ejemplo 159A
N-[4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-acetamida
Una mezcla de 2-Fluoro-5-CloroNitrobenceno (0,5 g, 2,85 mmoles), 4-Acetamidofenol (0,45 g, 3,00 mmoles) y carbonato de cesio (0,98 g, 3,00 mmoles) en DMSO (5 mL) se calentó 6 hr a 90°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa al 20% de hidróxido de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se filtró y el disolvente se concentró a vacío dejando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (0,71 g, 81%).
Ejemplo 159B
N-[4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 159A se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 159C N-{4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 159B (77 mg, 0,280 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (25 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,92 -2,11 (m, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 6,69 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,87 -6,99 (m, 2 H) 7,07 (d, J = 9,19 Hz, 1 H) 7,45 -7,57 (m, 3 H) 7,69 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,93 (s, 1 H) 10,92 (s, 1 H) 14,50 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+, (ESI-) m/z 417 (M-H)-.
Ejemplo 160
[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0,338 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c sustituyendo 3,4-dimetilbencentiol por 4-mercaptofenol durante 20h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se trituró con éter/THF 4:1 proporcionando el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro (135 mg, 88%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,82 (m, J = 7,35 HZ, 2 H) 1,93 (s, 3 H) 2,05 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,99 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 6,20 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,94 (m, 3 H) 7,32 (m, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,96 (s ancho, 1 H) 14,29 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 414 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 412 (M-HCl)-.
Ejemplo 161
(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-il)-[2-(4-metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina
El producto del Ejemplo 3f (79 mg, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (88 mg, 0,41 mmoles) durante 23 h produciendo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g proporcionando el compuesto del título bruto que se trituró con éter/THF 3:1 para dar el compuesto del título (162 mg, 90%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 3,05 (c, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 6,85 (m, J = 8,82 Hz, J = 2,20 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,23-7,32 (m, 4 H) 7,83 (d, J = 8,83 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 9,11 (d, J = 8,83 Hz, 1 H) 11,16 (s ancho, 1 H) 14,39 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 402 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 400 (M-HCl)-.
Ejemplo 162
4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-metil-benzamida
Ejemplo 162a
4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 126c (225 mg, 0,72 mmoles) se hizo reaccionar con metilamina (1,0 mL, 2,0 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. El THF se eliminó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con hexanos/acetato de etilo (30:70) para dar el compuesto del título (110 mg, 50%).
Ejemplo 162b
4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 162a (200 mg, 0,65 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (100 mg, 55%).
Ejemplo 162c
4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (64 mg, 0,31 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 162b (85,0 mg, 0,31 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (25 mg, 31%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,85 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 4,17 Hz, 1 H) 7,71 -7,78 (m, 4 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,29 (d, 1 H) 6,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 2,93 3,00 (t, 2 H) 2,71(d, 3 H) 1,76 -1,87 (m, 2 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 561 (M + H)+.
Ejemplo 163
Oxima de 1-{4-[4-cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenoxi]-fenil}-etanona
Ejemplo 163a
1-[4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanona
El producto del Ejemplo 164a (1,0 g, 3,4 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,70 g, 78%).
Ejemplo 163b
Oxima de 1-[4-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanona
Al producto del Ejemplo 163a (150 mg, 0,57 mmoles) en etanol (15 mL) se le añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (41,8 mg, 0,60 mmoles), y disopropiletilamina (82 mg, 0,63 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 3 h. La reacción se enfrió y se vertió en agua. La solución se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (65 mg, 42%).
Ejemplo 163c
Oxima de 1-{4-[4-cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenoxi]-fenil}-etanona
El producto del Ejemplo 2g (45 mg, 0,217 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 163b (60,0 mg, 0,217 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (25 mg, 31%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,32, 2,44 Hz, 3 H) 1,81 1,88 (m, 2 H) 2,09 (s, 3 H) 2,99 (t, 2H) 6,74 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 9,28 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 9,28 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,61 (dd, J = 9,03, 2,69 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,77 7,79 (m, 1 H) 8,57 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 8,93 (d, J = 8,30 Hz, 1 H);MS (ESI +) m/z 447 (M+H)+.
Ejemplo 164
1-{4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-etanol
Ejemplo 164a
1-[4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-etanona
Se añadió 1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (5 g, 21,2 mmoles) a una solución de 4-hidroxiacetofenona (2,87 g, 21,1 mmoles), y K2CO3 (7,28 g, 0,052 moles) en DMF (50 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 15 h. La reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título (4,8 g, 77,8%).
Ejemplo 164b
1-[4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-etanol
El producto del Ejemplo 164a (0,7 g, 2,4 mmoles) se añadió a etanol (30 mL) y se añadió borohidruro de sodio (115 g, 3,11 mmoles) en porciones. La reacción se agitó durante 1 h y después el borohidruro de sodio en exceso se destruyó mediante adición gota a gota de ácido acético. La reacción se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (0,634 g, 90%).
Ejemplo 164c
1-[4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanol
El producto del Ejemplo 164b (0,58 g, 1,9 mmoles) se redujo con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,36 g, 70%).
Ejemplo 164d
Ejemplo 164 1-{4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenoxi]-fenil}-etanol
El producto del Ejemplo 2g (125 mg, 0,60 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 164c (160 mg, 0,60 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (40 mg, 12%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) S ppm: 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,12 (d, J= 8,82 Hz, 1 H) 6,87 -6,94 (m, 2 H) 6,69 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,63 (c, J = 6,25 Hz, 1 H) 2,97 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 1,75 -1,88 (m, J = 7,35, 7,35, 7,35, 7,35 Hz, 2 H) 1,19 (d, J = 6,25 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); ); MS (ESI -) m/z 432 (M-H)-.
Ejemplo 165
Éster 4-[4-cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenílico de ácido propano-2-sulfónico
Ejemplo 165a
4-Cloro-1-(4-metoxi-fenoxi)-2-nitro-benceno
1-Bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42,2 mmoles) se le añadió a una solución de 4-metoxifenol (5,3 g, 42,2 mmoles), y K2CO3 (14,5 g, 105 mmoles) en DMF (50 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (8,0 g, 67%).
Ejemplo 165b
4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenol
Al Ejemplo 165a (0,98 g, 3,5 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) se le añadió tribromuro de boro (0,95 g, 3,90 mmoles). La reacción se agitó durante 18 h. Se añadió metanol para destruir el tribromuro de boro en exceso. La reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (0,57, 60%).
Ejemplo 165c
4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenol
El producto del Ejemplo 165b (1,0 g, 3,7 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,7 g, 78%).
Ejemplo 165d
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]fenol
El producto del Ejemplo 1d (80 mg, 4,5 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 165c (106 mg, 4,5 mmoles) en etanol (15 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (40 mg, 18%).
Ejemplo 165e
Éster 4-[4-cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenílico de ácido propano-2-sulfónico
El producto del Ejemplo 165d (43 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropilsulfonilo (14,5 mg, 0,102 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (33 mg, 0,255 mmoles), y DMAP catalítica en CH2Cl2 durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (16 mg, 31%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,38 (d, J = 6,99 Hz, 6 H) 2,73 (s, 3 H) 3,54 -3,65 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 9,19 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 9,19 Hz, 2 H) 7,27 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,70 7,75 (m, 2 H) 8,51 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 484 (M +H)+.
Ejemplo 166
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,562 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 162b (155,0 mg, 0,562 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (40 mg, 13%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,82 (d, J = 8,46 Hz, I H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 4,41 Hz, 1 H) 7,71 -7,78 (m, 4 H) 7,61 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 2,71 -2,77 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 419 (M + H)+.
Ejemplo 167
[2-(4-Aminometil-fenoxi)-5-cloro-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 167a
4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-benzonitrilo
Se añadió 1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42,3 mmoles) a una solución de 4-cianofenol (5,0 g, 42,3 mmoles), y K2CO3 (14,6 g, 0,10 moles) en DMF (50 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 15 horas. La reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 4: 1) para dar el producto (9,0 g, 77,8%).
Ejemplo 167b
4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-benzonitrilo
Al producto del Ejemplo 116a (0,5 g, 1,8 mmoles) en etanol absoluto (20 mL) se le añadió BiCl3 (0,86 g, 27,3 mmoles), y NaBH4 (0,55 g, 14,6 mmoles) mientras que se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 20 h. La reacción se filtró a través de celite para eliminar el bismuto. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se trató con HCl al 5% durante 15 h y después se alcalinizó con hidróxido de amonio (pH=10). La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (0,34 g, 77%).
Ejemplo 167c
4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]benzonitrilo
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,408 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 167b (100 mg, 0,408 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (125 mg, 44%).
Ejemplo 167d
[2-(4-Aminometil-fenoxi)-5-cloro-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto de Ejemplo 167c (88 mg, 0,175 mmoles) se hizo reaccionar con hidruro de litio y aluminio (13,3 mg, 0,351 mmoles) en THF (5 mL) a 60°C durante 15 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (15 mg, 14%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,04 (s, I H) 8,92 (d, J = 8,82 Hz, I H) 8,54 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,18 (s, 2 H) 7,72 -7,80 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 9,01, 2,76 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,99 -7,12 (m, 3 H) 6,74 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 3,97 (c, J = 5,52 Hz, 2 H) 2,74 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 391 (M + H)+.
Ejemplo 168
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N,N-dimetil-benzamida
Ejemplo 168a
Ácido 3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-benzoico
A una solución de DMF (50 mL) se le añadió 1-bromo2-nitro-4-cloro-benceno (10,0 g, 42,2 mmoles), ácido 3hidroxibenzoico (5,8 g, 42,0 mmoles), y K2CO3 (17,5 g, 0,13 moles). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo un aceite bruto. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (90:10) para dar el compuesto del título (7,4 g, 60%).
Ejemplo 168b
Cloruro de 3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-benzoilo
El producto del Ejemplo 168a (2,0 g. 6,8 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo (9,0 g, 13,6 mmoles) y DMF catalítica a 60°C durante 5 h. El cloruro de oxalilo en exceso se eliminó a vacío. El residuo se capturó con benceno para dar el producto deseado (2,2 g, 94%).
Ejemplo 168c
3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida
Al producto del Ejemplo 168b (2,0 g, 6,4 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió dimetilamina (0,6 g, 13,3 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,9 g, 87%).
Ejemplo 168d
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 168c (1,5 g, 4,6 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,91 g, 68%).
Ejemplo 168e
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (177 mg, 0,86 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 168d (249 mg, 0,86 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (100 mg, 20,2%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 8,86 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 7,72 (d, 1H) 7,60 (dd, J = 8,79, 2,93 Hz, 1 H) 7,28 -7,33 (m, 1 H) 7,27 (d, 2H) 7,06 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,06, 2,69 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 2,96 (t, 2 H) 2,91 (s, 3 H) 2,70 (s, 3 H) 1,79 -1,86 (m, 2 H) 0,96 (t, J = 7,49 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 169
Éster etílico de ácido 3-[4-cloro-2-(7-propil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-benzoico
Ejemplo 169a
Éster etílico de ácido 3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)benzoico
En el producto del Ejemplo 168a (2,0 g, 6,8 mmoles) en etanol (50 mL) con refrigeración, se hizo burbujear gas HCl durante 10 h. El etanol en exceso se eliminó a vacío. El sólido se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con saturado NaHCO3, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (2,0 g, 91%).
Ejemplo 169b
Éster etílico de ácido 3-(2-amino-4-cloro-fenoxi)benzoico
El producto del Ejemplo 169a (1,5 g, 4,7 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (1,0 g, 73%).
Ejemplo 169c
Éster etílico de ácido 3-[4-cloro-2-(7-propil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-benzoico
El producto del Ejemplo 2g (113 mg, 0,55 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 169b (160 mg, 0,55 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (200 mg, 63%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,76 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 5,70, 3,13 Hz, 2 H) 7,58 7,65 (m, J = 5,70, 5,70, 2,57 Hz, 2 H) 7,29 -7,43 (m, 3 H) 7,20 (dd, J = 7,72, 2,21 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,23 (c, J = 6,99 Hz, 2 H) 2,96 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 1,77 -1,85 (m, 2 H) 1,29 (t, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 170
1-{3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-etanol
Ejemplo 170a
1-[3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-etanona
1-Bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42,2 mmoles) se le añadió a una solución de 3-hidroxiacetofenona (5,5 g, 42,2 mmoles), y K2CO3 (11,7g, 84,6 mmoles) en DMF (50 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título (8,6 g, 70%).
Ejemplo 170b
1-[3-(4-Cloro-2-nitro fenoxi)-fenil]-etanol
Al producto del Ejemplo 170a (1,8 g, 6,2 mmoles) en etanol (50 mL) se le añadió borohidruro de sodio (0,32 g, 8,64 mmoles) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El borohidruro de sodio en exceso se destruyó mediante la adición de ácido acético. La reacción se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo/metanol (75:15:5) para dar el producto deseado (0,98 g, 54%).
Ejemplo 170c
1-[3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanol
El producto del Ejemplo 170b (0,98 g, 3,3 mmoles) se redujo con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,61 g, 70%).
Ejemplo 170d
1-{3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-etanol
El producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0,68 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 170c (178 mg, 0,68 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (110 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,17 7,22 (d, 2 H) 7,01 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,78 (dd, J = 7,54, 2,02 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,55 -4,62 (c, J = 6,62 Hz, 1 H) 2,96 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 1,76 -1,86 (m, 2 H) 1,12 (d, J = 6,62 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
Ejemplo 171 3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-benzamida
Ejemplo 171 a
3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-benzamida
El producto del Ejemplo 168b (1,8 g, 6,13 mmoles) se añadió a NH4OH frío (15 mL) y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (1,66 g, 92%).
Ejemplo 171b
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-benzamida
El producto del Ejemplo 171a (0,56 g, 1,9 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,60 g, 83%).
Ejemplo 171c
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0,68 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 171b (178 mg, 0,68 mmoles) en etanol (5 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (110 mg, 30%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,81 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 6,76 -6,79 (m, 2 H) 6,64 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 6,44 (s, 1 H) 6,37 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 6,31 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 7,93, 2,44 Hz, 1 H) 6,84(d, J = 7,32 Hz, 1 H) 2,95 (t, J = 7,32 Hz, 2 H) 1,80 (m, 2 H) 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+.
Ejemplo 172
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-etil-benzamida
Ejemplo 172a
Al producto del Ejemplo 168b (1,6 g, 5,1 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió etilamina (0,4 g, 8,0 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,4 g, 85%).
Ejemplo 172b
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-etil-benzamida
El producto del Ejemplo 172a (0,90 g, 2,8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,65 g, 81%).
Ejemplo 172c
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-etil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (128 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 172b (180 mg, 0,62 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (70 mg, 20%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,84 (d, J = 8,82 Hz, I H) 8,53 (d, J = 7,26 Hz, I H) 8,39 (t, J = 5,45 Hz, 1 H) 7,72 -7,76 (m, 2 H) 7,60 (dd, J = 8,82, 2,59 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,32 -7,36 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 7,78, 2,59 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 7,26 Hz, 1 H) 3,19 -3,25 (m, 2 H) 2,96 (t, J = 7,52 Hz, 2 H) 1,79 1,84 (m, 2 H) 1,08 (t, J = 7,00 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,52 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 173
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-fenil-benzamida
Ejemplo 173a
Al producto del Ejemplo 168b (0,81 g, 2,6 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió bencilamina (0,25 g, 2,6 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0,67g, 5,2 mmoles). La reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (0,8 g, 85%).
Ejemplo 173b
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-fenil-benzamida
El producto del Ejemplo 173a (0,84 g, 2,3 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el producto deseado (0,60 g, 77%).
Ejemplo 173c
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-fenil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (131 mg, 0,63 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 173b (214 mg, 0,63 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (125 mg, 31%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,11 (s, 1 H) 8,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,67 -7,75 (m, 4 H) 7,58 7,67 (m, 2 H) 7,40 -7,46 (m, 2 H) 7,30 -7,37 (m, 3 H) 7,08 -7,18 (m, 2 H) 6,70 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 2,92 (t, 2 H) 1,73 -1,82 (m, 2 H) 0,92 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 174
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida
Ejemplo 174a
N-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-3-(4-cloro-2nitro-fenoxi)-benzamida
Al producto del Ejemplo 168b (1,3 g, 4,2 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió 3-(terc-Butil-dimetilsilaniloxi)-fenilamina (1,0 g, 4,2 mmoles), y N,Ndiisopropiletilamina (0,67g, 5,2 mmoles). La reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,3 g, 85%).
Ejemplo 174b
3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida
Al producto del Ejemplo 174a (1,5 g, 3,0 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,94 g, 3,6 mmoles). La reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,0 g, 86%).
Ejemplo 174c
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida
El producto del Ejemplo 174b (1,0 g, 2,6 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,71 g, 84%).
Ejemplo 174d
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (144 mg, 0,70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 174c (247 mg, 0,70 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (123 mg, 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,02 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) 8,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,74 (m, 2 H) 7,69 (d, 2 H) 7,61 (dd, 1 H) 7,43 ( s, 2 H) 7,33 (s, 2 H) 7,17 (m, 1 H) 7,12 (s, 2 H) 6,71 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,52 (m, 1H) 2,93 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 1,72 -1,86 (m, 2 H) 0,93 (t, J = 7,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
Ejemplo 175
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-propil-benzamida
Ejemplo 175a
3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N-propil-benzamida
Al Ejemplo 168b (1,0 g, 3,2 mmoles) en THF (25 mL) se le añadió n-propilamina (0,38 g, 6,4 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (0,88 g, 82%).
Ejemplo 175b
3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-propil-benzamida
El producto del Ejemplo 175a (0,88 g, 2,6 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,61 g, 76%).
Ejemplo 175c
3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N-propil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (110 mg, 0,53 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 175b (162 mg, 0,53 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (50 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,85 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,42 -1,54 (m, 2 H) 1,75 -1,88 (m, 2 H) 2,96 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,15 (c, 2 H) 6,69 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 7,54, 2,39 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,32 -7,36 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,72 -7,77 (m, 2 H) 8,39 (t, J = 5,70 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 176
{3-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-metanol
Ejemplo 176a
3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-benzaldehído
A una solución de DMF (50 mL) se le añadió 1-bromo2-nitro-4-cloro-benceno (10,0 g, 42,2 mmoles), 3hidroxibenzaldehído (5,2 g, 42,2 mmoles), y K2CO3 (11,5 g, 84,6 mmoles). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del título (4,4 g, 41%).
Ejemplo 176b
[3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-metanol
Al producto del Ejemplo 176a (2,0 g. 7,2 mmoles) en etanol (25 mL) se le añadió borohidruro de sodio (0,32 g, 8,6 mmoles). La reacción se agitó durante 4 h. El borohidruro de sodio en exceso se destruyó mediante la adición de ácido acético. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,9 g, 94%).
Ejemplo 176c
[3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-metanol
El producto del Ejemplo 176b (1,9 g, 6,8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (1,4 g, 83%).

Ejemplo 176d {3-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-metanol
El producto del Ejemplo 1d (110 mg, 0,62 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 176c (153 mg, 0,62 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (50 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,96 -9,00 (m, I H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,70 -7,74 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 9,01, 2,39 Hz, 1 H) 7,15 -7,25 (m, 2 H) 7,00 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,82 (dd, 1 H) 6,68 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 2,74 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+.
Ejemplo 177
1-{3-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-etanol
El producto del Ejemplo 1d (125 mg, 0,70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 170c (184 mg, 0,70 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (59 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (d, J = 6,25 Hz, 3 H) 2,62 (s, 3 H) 4,60 (c, J = 6,37 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,73 -6,79 (m, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,01 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 8,09 Hz, 2 H) 7,56 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,68 -7,72 (m, 2 H) 8,53 (d, J= 6,99 Hz, 1 H) 9,18 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+.
Ejemplo 178 3-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenoxi]N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida
El producto del Ejemplo 1d (125 mg, 0,70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 174c (237 mg, 0,70 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (120 mg, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,00 (s, 1 H) 8,81 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,72 -7,75 (m, 2 H) 7,65 7,71 (m, 1 H) 7,62 (dd, J = 9,01, 2,76 Hz, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7,30 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,16 (dd, J = 7,35, 2,57 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,48 -6,55 (m, 1 H) 2,69 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.
Ejemplo 179
[5-Cloro-2-(4-isopropil-fenoxi)-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 179a
4-Cloro-1-(4-isopropil-fenoxi)-2-nitro-benceno
1-Bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (12 g, 50,7 mmoles) se le añadió a una solución de 4-isopropilfenol (8,3 g, 60,8 mmoles), y K2CO3 (14,0 g, 101 mmoles) en DMF (70 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (13,5 g, 92%).
Ejemplo 179b
5-Cloro-2-(4-isopropil-fenoxi)-fenilamina
El producto del Ejemplo 179a (13,7 g, 46,8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (10,3 g, 84,4%).
Ejemplo 179
[5-Cloro-2-(4-isopropil-fenoxi)-fenil]-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (120 mg, 0,67 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 179b (175 mg, 0,67 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (60 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,86 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,75 (d, 1H) 7,70 (d, 1H) 7,55 (dd, J = 7,87, 1H) 7,14 (m, 3H) 6,89 (d, J = 8,64, 2,76 Hz, 2 H) 6,67 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 2,79 (m, 1H) 2,73 (s, 3 H) 1,09 (d, J = 6,99 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 180
{2-[3-(-Azido-etil)-fenoxi]-5-cloro-fenil}-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 180a
2-[3-(1-Azido-etil)-fenoxi]-5-cloro-fenilamina
Al producto del Ejemplo 170c en tolueno (25 mL) se le añadió difenilfosforilazida (1,72 g, 6,23 mmoles), seguido de 1,8-diazabiciclo[4,3,0]undec-7-eno (0,95 g, 6,2 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo/metanol (85:17:3) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 50%).
Ejemplo 180b
{2-[3-(1-Azido-etil)-fenoxi]-5-cloro-fenil}-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (130 mg, 0,.63 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 180a (181 mg, 0,63 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (11 mg, 11%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) 1,23 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 1,74 -1,81 (m, 2 H) 2,91 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) 4,61 (c, J = 6,59 Hz, I H) 6,67 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) 6,82 (s, 2 H) 6,99 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 6,04 Hz, 1 H) 8,81 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 181
3-[4-Fluoro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N,N-dimetil-benzamida
Ejemplo 181a
Éster etílico de ácido 3-(4-fluoro-2-nitro-fenoxi)benzoico
Se añadieron 2,5-difluoronitrobenceno (5,0 g, 31,4 mmoles), 3-hidroxibenzoato de etilo (5,2 g, 31,4 mmoles), y K2CO3 (8,7 g, 62,8 mmoles) a DMF (50 mL). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió. La reacción se vertió en agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (90:10) para dar el compuesto del título (7,0 g, 73%).
Ejemplo 181b
Ácido 3-(4-fluoro-2-nitro-fenoxi)-benzoico
El producto del Ejemplo 181a (3,0 g, 9,8 mmoles) se añadió a una solución de THF/H2O (5:1). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,82 g, 19,5 mmoles) en una porción. La solución se calentó a 60°C durante 2
h. La reacción se enfrió. Se añadió agua destilada. El pH se ajustó a 4,0 con HCl al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (2,65 g, 97%).
Ejemplo 181 c
Cloruro de 3-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-benzoilo
El producto del Ejemplo 181b (1,6 g, 5,6 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo (0,86 g, 6,7 mmoles) y DMF catalítica a temperatura ambiente durante 6 h. El cloruro de oxalilo en exceso se eliminó a vacío. El residuo se capturó con benceno para dar el compuesto del título (1,66 g, 94%).
Ejemplo 181d
3-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida
El producto del Ejemplo 181c (1,0 g, 3,4 mmoles) se añadió a THF (25 mL) y dimetilamina (0,31 g, g, 6,8 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl al 5%, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (0,90 g, 87%).
Ejemplo 181e
3-(2-Amino-4-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 181d (1,1 g, 3,4 mmoles) se redujo con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,88 g, 88%).
Ejemplo 181f
3-[4-Fluoro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 2g (110 mg, 0,53 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 181e (154 mg, 0,53 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto como ácido trifluoroacético (65 mg, 20%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,74 -1,87 (m, 2 H) 2,66 (s, 3 H) 2,90 (s, 3 H) 2,96 (t, 2 H) 6,71 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,91 (dd, J = 8,27, 1,65 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,27 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,36 -7,45 (m, 2 H) 7,56 (dd, J = 8,82, 2,94 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 445 (M + H)+.
Ejemplo 182
{2-[4-(1-Amino-etil)-fenoxi]-5-cloro-fenil}-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 182a
1-[4-(1-Azido-etil)-fenoxi]-4-cloro-2-nitro-benceno
Al producto del Ejemplo 164b (0,30 g, 1,0 mmoles) en tolueno (20 mL) se le añadió difenilfosforilazida (0,36 g 6,26 mmoles), seguido de 1,8-diazabiciclo[4,3,0]undec-7eno (0,19 g, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 5%, NaCl sat. (1X), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo/metanol
(85:15:5) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 94%).
Ejemplo 182b
Éster bencílico de ácido {1-[4-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)fenil]-etil}-carbámico
Al producto del Ejemplo 182a (1,3 g 4,1 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió trimetilfosfina (4,7 g, 5,4 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con cloroformiato de bencilo (0,85 g, 5,0 mmoles) y se agitó 18 h. La reacción se vertió en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH = 7,0 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El residuo se trató con éter etílico frío. El precipitado de color blanco resultante se recogió para dar el compuesto del título (1,9 g, 74%).
Ejemplo 182c
Éster bencílico de ácido {1-[4-(2-amino-4-cloro-fenoxi)fenil]-etil}-carbámico
El producto del Ejemplo 182b (1,0 g, 2,34 mmoles) se hizo reaccionar con SnCl2 como se ha descrito en el Ejemplo 237E para dar el compuesto del título (0,75 g, 80%).
Ejemplo 182d
{2-[4-(1-Amino-etil)-fenoxi]-5-cloro-fenil}-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (120 mg, 0,67 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 182b (266 mg, 0,67 mmoles) en etanol (10 mL) a 85°C en un tubo sellado durante 18 h. El etanol se eliminó después a vacío. El compuesto bruto se trató después con HBr al 48% en exceso durante 10 h. El HBr en exceso se eliminó a vacío y el residuo bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como ácido trifluoroacético (15 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,38 (d, J = 6,62 Hz, 3 H) 2,74 (s, 3 H) 4,36 (c, 1 H) 6,72 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,72 -7,78 (m, 2 H) 8,24 (s, 2 H) 8,53 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI-) m/z 403 (M-H)-.
Ejemplo 183
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4trifluorometil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 183a
N-[4-(2-Nitro-4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1Cloro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (250 mg, 1,10 mmoles), N-(4-Mercapto-fenil)-acetamida (185 mg, 1,10 mmoles), y K2CO3 (268 mg, 1,94 mmoles) calentados en DMF a 100°C durante 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (350 mg, 88%).
Ejemplo 183B
N-[4-(2-Amino-4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
El producto del Ejemplo 183a (350 mg, 0,985 mmoles), y Pt(IV)O2 (4 mg, 0,2 mmoles) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se disolvieron en 1 ml de BtOH y 1 ml de THF. La mezcla de reacción se colocó a vacío y se cargó con H2 utilizando un balón. El balón se dejó durante la noche y el día siguiente la mezcla de reacción se purgó y se cargó con N2, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (260 mg, 80%).
Ejemplo 183c
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4trifluorometil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 183b (91 mg, 0,280 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (18 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,07 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 6,43 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,09 -7,15 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8,64, 1,65 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,84 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 11,12 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 467 (M-HTFA)-.
Ejemplo 184 (referencia)
[5-Metil-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)fenil]-(7propil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 184A
5-Metil-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1Cloro-4-metil-2-nitro-benceno (3,00 g, 17,5 mmoles), 1H[1,2,4]Triazol-3-tiol (1,94 g, 19,2 mmoles), y K2CO3 (4,22 g, 30,6 mmoles) calentados en DMF a 100°C durante 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,1 g, 26%).
Ejemplo 184b
5-Metil-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-fenilamina
El producto del Ejemplo 184a se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.
Ejemplo 184c
[5-Metil-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-fenil]-(7propil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (60 mg, 0,290 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 184b (60 mg, 0,290 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (17 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,78 -1,91 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,99 (t, 2 H), 6,33 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,29 -7,39 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 11,07 (s, 1 H), 14,16 -14,55 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 377 (M+HTFA)+; (ESI-) m/z 375 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 185
[2-(2-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 185A
2-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1Cloro-4-metil-2-nitro-benceno (3,00 g, 17,5 mmoles), 2Amino-bencenotiol (2,41 g, 19,23 mmoles), y K2CO3 (4,22 g, 30,6 mmoles) se calentó en DMF a 100°C durante 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. (0,990 g, 21%)
Ejemplo 185b
N-[2-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
La sustancia del Ejemplo 185a (0,990 3,80 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 a lo que se añadió cloruro de acetilo (0,328 g, 4,183 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr momento en el cual el compuesto del título se recogió mediante filtración (910 mg, 79%).
Ejemplo 185c
N-[2-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 185b se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.
Ejemplo 185d
N-{2-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (150 mg, 0,726 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 185c (198 mg, 0,726 mmoles) durante 42 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (150 mg, 46%).
Ejemplo 185e
[2-(2-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 185d se disolvió en HCl:H2O al 50% y se calentó a 100°C durante 1hr. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se alcalinizó con NaOH 2N, y se extrajo con CH2Cl2, Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. Se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (87 mg, 64%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,79 -1,92 (m, J = 7,43, 7,43, 7,43, 7,43, 7,43 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 6,49 (t, J = 7,54 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 6,99 Hz, I H), 6,92 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,05 -7,13 (m, 1 H), 7,15 -7,20 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,06 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 399 (M-H-TFA)-.
Ejemplos 186
N-{3-[3-Metil-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 186A
3-Amino-bencenotiol-cobre
El 3-amino-bencenotiol (2,00 g, 15,98 mmoles) se trató en las condiciones descritas en 187a para proporcionar el compuesto del título (3,67 g, 100%).
Ejemplo 186b
3-(3-Metil-5-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187d utilizando Ejemplo 187c (400 mg, 1,85 mmoles), y Ejemplo 186a (348 mg, 1,85 mmoles) proporcionando el compuesto del título (300 mg, 62%).
Ejemplo 186c
N-[3-(3-Metil-5-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de Ejemplo 185b utilizando Ejemplo 186b (115 mg, 0,442 mmoles) y cloruro de acetilo (52 mg, 0,663 mmoles) para proporcionar (130 mg, 97%).
Ejemplo 186d
N-[3-(3-Amino-5-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 186c (130 mg, 0,430 mmoles), y PtO2 (2 mg, 0,009 mmoles) para proporcionar (73 mg, 62%).
Ejemplo 186f
N-{3-[3-Metil-5,(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0,338 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 186d (73 mg, 0,338 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (14 mg, 10%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,75 -1,89 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,98 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,06 -7,14 (m, 2 H), 7,22 (s, 2 H), 7,35 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,76 -7,82 (m, 2 H), 8,45 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H TFA)+; (ESI-) m/z 441 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 187
N-{4-[3-Metil-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 187a
N-(4-Mercapto-fenil)-acetamida-cobre
La N-(4-Mercapto-fenil)-acetamida (1,00 g, 5,98 mmoles) y Cu2O (385 mg, 27,0 mmoles) se disolvieron en EtOH y se calentaron a reflujo durante 24hrs. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto del título se recogió mediante filtración (1,374 g, 100%).
Ejemplo 187b
2-Bromo-4-metil-6-nitro-fenilamina
El compuesto del título se preparó disolviendo 4metil-2-nitro-fenilamina (20,0 g, 131 mmoles) en 200 mL de HOAc. La mezcla de reacción se calentó después a 100°C hasta que la mezcla de reacción fue homogénea. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota Br2 (25,21 g, 157 mmoles) en porciones en el curso de 10 minutos. Se formó un sólido de color naranja, y una vez completada la adición la mezcla de reacción se diluyó con agua y el compuesto del título se recogió mediante filtración (29 g, 96%).
Ejemplo 187c
1-Bromo-3-metil-5-nitro-benceno
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 187b (10,0 g, 43,2 mmoles) disuelto en 60 mL de MeOH y 8 mL de H2SO4 (conc). Esta mezcla se calentó a 85°C momento en el cual se añadió en porciones NaNO2 (7,466 g, 108,2 mmoles) de manera que la mezcla de reacción no burbujeara. Una vez completada la adición la mezcla de reacción se dejó agitando a 85°C durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (8,00 g, 85%).
Ejemplo 187d
N-[4-(3-Metil-5-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó del Ejemplo 187c (400 mg, 1,85 mmoles), Ejemplo 187a (425 mg, 1,852 mmoles), 10 mL de quinolina, y 2 mL de piridina se calentó a 170°C durante 22 hrs. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con HCl al 30% y se extrajo con éter y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. Se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos (280 mg, 50%).
Ejemplo 187E
N-[4-(3-Amino-5-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se consiguió utilizando el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 187d (280 mg, 0,926 mmoles), y PtO2 (2 mg, 0,009 mmoles) proporcionando el compuesto del título (240 mg, 95%).
Ejemplo 187f
N-{4-[3-Metil-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0,338 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 187e (198 mg, 0,726 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (5 mg, 4%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,76 -1,89 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 15,44 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 441 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 188
[3-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 187 (60 mg, 0,136 mmoles) se trató en las condiciones del Ejemplo 185 para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 18%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,76 -1,89 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 6,74 -6,83 (m, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,90 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H-TFA)+.
Ejemplo 189
(3-Benciloxi-fenil)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 189a
1-Benciloxi-3-nitro-benceno
El 3-nitro-fenol (1,00 g, 7,189 mmoles) se trató con bromuro de bencilo (1,352 g, 7,91 mmoles), y K2CO3 (1,242 g, 8,986 mmoles) en DMF. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hr momento en el cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (1,6 g, 97%).
Ejemplo 189b
3-Benciloxi-fenilamina
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 189a (1,600 g, 6,98 mmoles), y PtO2 (15 mg, 0,070 mmoles) proporcionando (1,00 g, 72%).
Ejemplo 189c
(3-Benciloxi-fenil)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (30 mg, 0,145 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 189b (29 mg, 0,145 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (27 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H), 1,77 -1,90 (m, J = 7,35 Hz, 2 H), 2,99 (t, J = 7,35 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,46, 1,10 Hz, 1 H), 7,09 -7,15 (m, J = 3,68 Hz, 2 H), 7,31-7,51 (m, 5 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 11,00 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 368 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 190
[3-(4-Bromo-benciloxi)-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4il)-amina
Ejemplo 190A
1-(4-Bromo-benciloxi)-3-nitro-benceno
El 3-nitro-fenol (1,00 g, 7,189 mmoles) se trató con bromuro de 4-bromo-bencilo (1,976 g, 7,90 mmoles) siguiendo el procedimiento de 189a proporcionando el compuesto del título (2,1 g, 97%).
Ejemplo 190B
3-(4-Bromo-benciloxi)-fenilamina
El compuesto del título se preparó mediante reducción del producto del Ejemplo 190a con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f.
Ejemplo 190c
[3-(4-Bromo-benciloxi)-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,316 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 190b (88 mg, 0,316 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (80 mg, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,75 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,04 -7,14 (m, 3 H), 7,43 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,98 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 419 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 191
N-{4-[3-Fluoro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
Ejemplo 191a
N-[4-(3-Fluoro-5-nitro-fenoxi)-fenil]-acetamida
A una solución de N-(4-hidroxifenil)acetamida (1,00 g, 6,5 mmoles) en DMSO (12 ml) se le añadió una solución 1M de t-BuOK/THF (7,13 ml, 7,13 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una corriente de N2. Se añadió 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (0,89 ml, 7,8 mmoles) a temperatura ambiente, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 50°C durante 2 horas en una corriente de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro, que se purificó lavando con i-Pr2O para dar el producto deseado en forma de cristales de color ligeramente pardo (1,73 g, 92%).
Ejemplo 191b
N-[4-(3-Amino-5-fluoro-fenoxi)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 191a se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 191c N-{4-[3-Fluoro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 3f (150 mg, 0,84 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 191b (190 mg, 0,84 mmoles) durante 6 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH 50:1 proporcionando el compuesto del título (210 mg, 68%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,40 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+, (ESI-) m/z 367 (MH)-.
Ejemplo 192 (referencia)
4-[3-Fluoro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N,N-dimetil-benzamida
Ejemplo 192a
Éster metílico de ácido 4-(3-fluoro-5-nitro-fenoxi)benzoico
A una solución de éster metílico de ácido 4hidroxibenzoico (3,00 g, 19,5 mmoles) en DMSO (30 ml) se le añadió t-BuOK (2,56 g, 21,5 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una corriente de N2. Se añadió gota a gota 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (2,34 ml, 20,5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas en una corriente de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo oscuro, que se cristalizó con i-Pr2O. Los cristales se recogieron mediante filtración para dar el producto deseado en forma de cristales de color amarillo pálido (1,92 g, 40%). El producto filtrado proporcionó producto adicional (1,46 g, 30%) en forma de cristales de color amarillo pálido mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 4:1.
Ejemplo 192b
Ácido 4-(3-fluoro-5-nitro-fenoxi)-benzoico
El producto del Ejemplo 192a (3,30 g, 11,3 mmoles) y NaOH 2N (11,3 ml, 22,7 mmoles) en MeOH (33 ml) se sometió a reflujo durante 30 minutos, y después se evaporó. El residuo se disolvió en H2O y se aciduló a pH 2 con HCl al 10% agitando. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con H2O, y se secó a vacío durante la noche para dar el compuesto del título en forma de cristales de color ligeramente amarillos (3,03 g, 96%).
Ejemplo 192c
4-(3-Fluoro-5-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 192b (1,00 g, 3,6 mmoles) y SOCl2 (3,97 ml, 54,1 mmoles) se sometió a reflujo durante 1 hora. El SOCl2 en exceso se eliminó a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un aceite de color pardo pálido . A una solución 2N de Me2NH/THF (18,0 ml, 36,1 mmoles) se le añadió una solución del cloruro de ácido obtenido en THF (10 ml) gota a gota a 5°C a lo largo de 15 minutos. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se trató con H2O y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con H2Oy se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido (1,09 g, 99%).
Ejemplo 192d
Éster metílico de ácido 4-(3-amino-5-fluoro-fenoxi)benzoico
El producto del Ejemplo 192c se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 192e
4-[3-Fluoro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-N,N-dimetil-benzamida
El producto del Ejemplo 1d (80 mg, 0,45 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 192d (130 mg, 0,45 mmoles) durante 20 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el producto (150 mg, 79%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3H), 2,98 (s ancho, 6H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+, (ESI-) m/z 415 (M-H)-.
Ejemplo 193
4-[3-Cloro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenol
Ejemplo 193a
1-Cloro-3,5-dinitro-benceno
A una mezcla de t-BuONO (5,41 ml, 41,0 mmoles) y CuCl2 (4,41 g, 32,8 mmoles) en CH3CN (100 ml) se le añadió 3,5-dinitroanilina (5,00 g, 27,3 mmoles) lentamente a 58-60°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 65°C durante 30 minutos, y después se evaporó. El residuo se diluyó con 200 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 20%, NaHCO3 al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 10:1 para dar el producto del título en forma de cristales de color amarillo pálido (4,60 g, 83%).
Ejemplo 193b
4-(3-Cloro-5-nitro-fenoxi)-fenol
El producto del Ejemplo 193a (1,00 g, 5,0 mmoles), hidroquinona (0,50 g, 4,5 mmoles) y K2CO3 (0,78 g, 5,6 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 110°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. El residuo se trató con i-Pr2Oy la materia insoluble se separó mediante filtración. El producto filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 5:2 para dar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,51 g, 43%).
Ejemplo 193c
4-(3-Amino-5-cloro-fenoxi)-fenol
El producto del Ejemplo 192c se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 193d
4-[3-Cloro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenol
El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0,48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 134c (140 mg, 0,48 mmoles) durante 17 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el compuesto del título (140 mg, 71%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,86 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 406, 408 (M+H)+, (ESI-) m/z 404, 406 (M-H)-.
Ejemplo 194 N-{4-[3-Cloro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
Ejemplo 194a
N-[4-(3-Cloro-5-nitro-fenoxi)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 193a (1,06 g, 5,2 mmoles), N-(4-hidroxifenil)acetamida (0,70 g, 4,5 mmoles) y K2CO3 (0,79 g, 5,7 mmoles) en DMF (14 ml) se calentó a 110°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto en forma de cristales de color pardo pálido, que se purificó lavando con i-Pr2O para dar el producto deseado en forma de cristales de color pardo pálido (1,28 g, 92%).
Ejemplo 194b
N-[4-(3-Amino-5-cloro-fenoxi)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 192c se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 194c
N-{4-[3-Cloro-5-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0,48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 194bc (130 mg, 0,48 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el producto (110 mg, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 (sextete, J = 7,0 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 447, 449 (M+H)+, (ESI-) m/z445, 447 (M-H)-.
Ejemplo 195
4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-N-metil-benzamida
Ejemplo 195a
Éster metílico de ácido 4-(3-cloro-5-nitro-fenoximetil)benzoico
El producto del Ejemplo 13a (2,50 g, 12,3 mmoles), éster metílico de ácido 4-hidroximetilbenzoico (2,30 g, 13,6 mmoles) y K2CO3 (2,14 g, 15,4 mmoles) en DMF (50 mL) se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con H2Oy i-Pr2O para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido (2,54 g).
Ejemplo 195b
Ácido 4-(3-cloro-5-nitro-fenoximetil)-benzoico
El producto del Ejemplo 195a (2,50 g, 13,5 mmoles) y NaOH 2N (7,77 ml, 15,5 mmoles) en MeOH (25 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora, y después se evaporó. El residuo se disolvió en H2O y se aciduló a pH 2 con HCl al 10% agitando. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con H2O, y se secó a vacío durante la noche para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido (2,30 g, 62%).
Ejemplo 195c
4-(3-Cloro-5-nitro-fenoximetil)-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 195b (0,70 g, 2,3 mmoles) y SOCl2 (2,50 ml, 34,1 mmoles) se sometió a reflujo durante 1 hora. El SOCl2 en exceso se eliminó a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente en forma de un sólido de color pardo. A una solución 2N de MeNH2/THF (11,4 mL, 22,8 mmoles) se le añadió una solución del cloruro de ácido obtenido antes en THF (7 mL) gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se trató con H2O, se aciduló a pH 2 con HCl al 10%, y después el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con H2Oy i-Pr2O, y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido (0,69 g, 95%).
Ejemplo 195d
4-(3-Amino-5-cloro-fenoximetil)-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 195c se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 195e
4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-N-metil-benzamida
El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0,56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 195d (160 mg, 0,56 mmoles) durante 15 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el producto (240 mg, 99%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,75 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (br-t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (br-t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (br-t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,47 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,08 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M+H)+, (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.
Ejemplo 196
[3-(4-Bromo-benciloxi)-5-cloro-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 196a
1-(4-Bromo-benciloxi)-3-cloro-5-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 193a (0,75 g, 3,7 mmoles), alcohol 4-bromobencílico (0,77 g, 4,1 mmoles) y K2CO3 (0,64 g, 4,6 mmoles) en DMF (15 ml) se calentó a 110°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, se aciduló a pH 2 con HCl al 10%, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El residuo se trató con 50 mL de una mezcla de n-hexano y EtOAc (3:1) y gel de sílice. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se filtró a través de celite. El producto filtrado se evaporó y el sólido resultante se lavó con i-Pr2O para dar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido (0,70 g).
Ejemplo 196b
3-(4-Bromo-benciloxi)-5-cloro-fenilamina
El producto del Ejemplo 196a se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 196c
[3-(4-Bromo-benciloxi)-5-cloro-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0,39 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 196b (120 mg, 0,39 mmoles) durante 22 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el compuesto del título (1990 mg, 100%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,83 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 482, 484, 486 (M+H)+, (ESI-) m/z 480, 482, 484 (M-H)-.
Ejemplo 197
N-{4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 197a
Éster 4-acetilamino-bencílico de ácido acético
A una solución de 4-hidroximetilanilina (2,00 g, 15,9 mmoles) en piridina (20 ml) se le añadió Ac2O (3,76 mL, 39,8 mmoles) gota a gota a lo largo de 5 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitando durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se diluyó con H2O (20 mL) y se aciduló a pH 3 con HCl conc. a 5°C agitando. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de H2O fría y se secaron a temperatura ambiente a vacío durante la noche para dar el compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido (2,90 g, 88%).
Ejemplo 197b
N-(4-Hidroximetil-fenil)-acetamida
Al producto del Ejemplo 197a (4,00 g, 19,3 mmoles) en THF (40 mL) se le añadió una solución acuosa de LiOH (0,91 g, 21,2 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente a lo largo de 10 minutos. La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 27 horas y después se evaporó. El residuo acuoso se diluyó con H2O, se ajustó a pH 4 con HCl al 10%, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título que se purificó lavando con EtOAc frío para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (2,92 g, 92%).
Ejemplo 197c
N-[4-(3-Cloro-5-nitro-fenoximetil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 193a (1,00 g, 4,9 mmoles), y el producto del Ejemplo 197b (0,90 g, 5,4 mmoles) y K2CO3 (0,86 g, 6,2 mmoles) en DMF (20 mL) se calentaron a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H2O, y se secó a vacío para dar cristales de color pardo, que se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 5:2 para dar el compuesto del título en forma de cristales de color naranja oscuro (0,47 g, 30%).
Ejemplo 197d
N-[4-(3-Amino-5-cloro-fenoximetil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 196c se redujo con Fe y NH4Cl siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.
Ejemplo 197e
N-{4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (70 mg, 0,39 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 197d (110 mg, 0,39 mmoles) durante 23 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante trituración con EtOAc proporcionando el compuesto del título (140 mg, 82%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,05 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,12 (s ancho, 1H), 7,17 (s ancho, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,17 (s ancho, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M+H)+, (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.
Ejemplo 198
(5-Metil-2-fenoxi-fenil)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 2g (82 mg, 0,40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (88 mg, 0,40 mmoles) durante 24 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se trituró con éter/THF 3:1 proporcionando el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro (159 mg, 93%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,73 Hz, 3 H) 1,82 (c, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,97 (dd, J = 7,73 Hz, 2 H) 6,68 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,09 Hz, 2 H) 7,66 (dd, J = 8,82 Hz, J = 2,58 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,98 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,26 (s ancho, 1 H) 14,45 (s ancho, 1 H); MS (ESI+) m/z 390 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 388( M-HCl)-.
Ejemplo 199 2,2-Dimetil-N-{3-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-propionamida
Ejemplo 199a
3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3Amino-bencenotiol (5,034 g, 40,21 mmoles), 1-Cloro-4metil-2-nitro-benceno (4,600 g, 26,81 mmoles) y K2CO3 (6,484 g, 46,92 mmoles) disueltos en DMF y se calentó a 100°C durante 16 hrs. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (2,3 g, 32%).
Ejemplo 199b
N-[3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó utilizando 3-(4Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina (8,20 g, 31,50 mmoles) y cloruro de acetilo (2,72 g, 34,65 mmoles) disueltos en CH2Cl2. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, momento en el cual el compuesto del título se recogió mediante filtración (8,78 g, 92%).
Ejemplo 199c
N-[3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
El producto del Ejemplo 199b se redujo con SnCl2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 199d
N-{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 2g (750 mg, 3,63 mmoles), y el producto del Ejemplo 199c (988 mg, 3,63 mmoles) combinados en 10 mL de EtOH y se calentó a 80°C durante 40 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a vacío produciendo el compuesto del título (1,2 g, 74%).
Ejemplo 199e
[2-(3-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El compuesto del título se preparó tratando el producto del Ejemplo 199d (1,20 g, 2,71 mmoles) con 10 mL de una solución al 50% de HCl en agua. Esta mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hr. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se alcalinizó con NaOH 2N. Ésta se extrajo después con CH2Cl2, que después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (720 mg, 66%).
Ejemplo 199f
2,2-Dimetil-N-{3-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-propionamida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2,2-Dimetil-propiónico (26mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,16 (s, 9 H), 1,79 -1,86 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,94 -3,00 (m, 2 H), 6,31 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,33 -7,38 (m, 3 H), 7,43 -7,49 (m, 1 H), 7,57 -7,61 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 9,10 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 485 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 483 (M+TFA-H).
Ejemplo 200
{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-amiduro de ácido 2,5-dimetil-furan3-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2,5-Dimetil-furan-3-carboxílico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-D2O) δ ppm: 0,93 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,70 -1,77 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,82 -2,86 (m, 2 H), 6,27 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,38 (dt, J = 7,63, 2,14 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 8,85 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 523 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 521 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 201
{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-amiduro de ácido tiofeno-2carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando ácido tiofeno-2-carboxílico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) 5 ppm: 0,90 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,67 -1,75 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,76 -2,82 (m, 2 H), 6,27 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,22 -7,26 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,38 -7,42 (m, 2 H), 7,57 -7,60 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 5,03, 1,07 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 3,81, 1,07 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 511 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 202
6-Hidroxi-N-{3-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-nicotinamida
El compuesto del título se preparó utilizando Ácido 6-hidroxi-nicotínico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) δ ppm: 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,69 -1,77 (m, 2 H), 2,37 -2,42 (m, 3 H), 2,82 -2,88 (m, 2 H), 6,24 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,32 -7,37 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,55 -7,60 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 9,76, 2,75 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 522 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 520 (M+TFA-H).
Ejemplo 203
2-Hidroxi-6-metil-N-{3-[4-metil-2-(7-propil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}nicotinamida
El compuesto del título se preparó utilizando Ácido 2-hidroxi-6-metil-nicotínico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-D2O) δ ppm: 0,89 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,64 -1,71 (m, J = 7,48, 7,48, 7,48, 7,48 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,76 -2,81 (m, 3 H), 6,22 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,14 -7,18 (m, 1 H), 7,35 (s, I H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,57 7,59 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 8,21 (d, J = 7,32 Hz, I H), 8,27 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 8,85 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 536 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 204
{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-amiduro de ácido pirazino-2carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando ácido pirazino-2-carboxílico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) δ ppm: 0,87 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,63 -1,70 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,74 -2,78 (m, 2 H), 6,28 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,63, 1,53 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,78 8,84 (m, 2 H), 8,94 (d, J = 2,44 Hz, I H); MS (ESI+) m/z 507 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 205
({3-[4-metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenilcarbamoil}-metil)-amiduro de ácido furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando Ácido [(furan-2-carbonil)-amino]-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-D2O) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,78 -1,86 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,94 -3,01 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,62 -6,68 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,02 -7,12 (m, 2 H), 7,14 7,22 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 5,49 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,81 -7,87 (m, 2 H), 8,33 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 552 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 206
N-{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-4-tiofen-2-il-butiramida
El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-tiofen-2-il-butírico (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,79 -1,84 (m, 2 H), 1,85 -1,89 (m, 2 H), 2,28 (t, J = 7,48 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,79 -2,84 (m, 2 H), 2,92 -2,98 (m, 2 H), 6,29 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 6,82 -6,88 (m, 2 H), 6,96 (dd, J = 4,88, 3,36 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,24, 1,22 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 5,03, 1,07 Hz, 1 H), 7,35 -7,38 (m, 2 H), 7,45 -7,51 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 553 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 207
N-{3-[4-Metil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-2-(3-fenoxifenil)-acetamida
El compuesto del título se preparó utilizando Ácido (3-fenoxi-fenil)-acético (26 mg, 0,16 mmoles) como ácido en el procedimiento del Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). RMN H1 (500 MHz, DMSOD2O) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,77 -1,85 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,92 -2,99 (m, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 6,32 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 6,84 -6,90 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 2 H), 7,07 (ddd, J = 7,78, 4,12, 3,97 Hz, 2 H), 7,16 (t, J = 7,48 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,33 -7,42 (m, 5 H), 7,44 7,47 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 7,02 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 8,54 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 611 (M+TFA+H)+.
Ejemplo 208
N-Alil-3-[4-cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-benzamida
Ejemplo 208a
Éster metílico de ácido 3-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)benzoico
Se disolvió 1-bromo-4-cloro-2-nitro-benceno (7,00 g, 29,60 mmoles) en DMF a lo que se añadieron K2CO3 (5,11 g,37,01 mmoles) y Éster metílico de ácido 3-hidroxibenzoico (4,95 g, 32,57 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 100°C durante 2 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título. (7,2 g, 79%)
Ejemplo 208b
Éster etílico de ácido 3-(2-amino-4-cloro-fenoxi)benzoico
El producto del Ejemplo 208a (7,20 g, 23,40 mmoles) se redujo con SnCl2 (13,310 g, 70,20 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (6,2 g, 95%).
Ejemplo 208c
Éster metílico de ácido 3-[4-cloro-2-(7-metil[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-benzoico
El producto del Ejemplo 1d (175 mg, 0,979 mmoles) y el producto del Ejemplo 208b (272 mg, 0,979 mmoles) se disolvieron en 2 mL de EtOH abs. y se calentó a 80°C durante 16 hrs. En este momento la mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo que se llevó adelante sin purificación (410 mg, 93%).
Ejemplo 208d
Ácido 3-[4-cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-benzoico
El producto del Ejemplo 208c (447 mg, 1,065 mmoles) se disolvió en 5 ml de una solución 1:1 (THF:agua). A esto se le añadió LiOH (51 mg, 2,129 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó después enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con HOAc. El producto se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (180 mg, 42%).
Ejemplo 208e
N-Alil-3-[4-cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoxi]-benzamida
El producto del Ejemplo 208d (60 mg, 0,147 mmoles) se disolvió en THF a lo que se añadió N-metilmorfolina (49 mg, 0,162 mmoles), y cloroformiato de isopropenilo (36 mg, 0,295 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, momento en el cual se añadió la alilamina (42 mg, 0,739 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hr. Después se eliminó el THF en una corriente de N2 y después el aceite bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético. (8,0 mg, 9,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1,92 (s, 3 H), 2,74 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 5,15 Hz, 2 H), 5,04 -5,16 (m, 2 H), 5,73 -5,98 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,72, 2,21 Hz, 1 H), 7,27 -7,43 (m, 3 H), 7,51 -7,65 (m, 2 H), 7,69 -7,82 (m, 2 H), 8,54 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 445 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 443 (M+TFA-H)-.
Ejemplo 211
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-fenil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 211a
2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-fenil-piridina
La 2-cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (0,097 g, 0,47 mmoles) preparada como se ha descrito en el Ejemplo 8a se hizo reaccionar durante 24 h con tributil-fenil-estanano (0,185 mL, 0,564 mmoles) en nitrógeno en tolueno a 75°C en presencia de 2% en moles de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Las sustancias volátiles se eliminaron con posterioridad a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,103 g, 88%).
Ejemplo 211b
6-Fenil-piridin-2-ilamina
La piridina sustituida descrita en Ejemplo 211a (0,289 g, 1,7 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 2c para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 211c
5-Cloro-2-fenil-[1,8]naftiridina
El producto del Ejemplo 211b se hizo reaccionar siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 2d, 2e, 2f y 2g para dar el compuesto del título.
Ejemplo 211d
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-fenil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 211f (0,108 g, 0,45 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (0,100 g, 0,46 mmoles) durante 28h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de la sal de ácido trifluoroacético (0,144 g, 57%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,75 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 7,11 (t, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,32 (t, J = 7,91 Hz, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,64 (m, 3 H) 7,75 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J = 6,62, 2,94 Hz, 2 H) 8,51 (d, J = 9,19 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 423,9 (M+H)+; (ESI-)-m/z 422,0 (M-H)-.
Ejemplo 212
Éster metílico de ácido 2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 212a
Éster metílico de ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico
El ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico asequible comercialmente (1,17 g, 4,76 mmoles) se disolvió en metanol (5 mL) que contenía cinco gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó en aire a 90°C durante seis horas y se añadió más MeOH (7 mL) seguido de ácido sulfúrico concentrado (0,6 mL). Se continuó calentando otras 24 horas. La elaboración extractiva (acetato de etilo-agua) seguido de secado sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 212b
Éster metílico de ácido 2-nitro-bifenil-4-carboxílico
El producto del Ejemplo 212a (0,100 g, 0,384 mmoles) se combinó con yodobenceno (0,375 mL, 3,35 mmoles) y polvo de cobre (0,188 g, 2,96 mmoles) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 218°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con posterioridad con diclorometano y se filtró a través de celite. El producto bruto, obtenido mediante concentración a vacío, se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para dar el compuesto del título (0,0847 g, 86%).
Ejemplo 212c
Éster metílico de ácido 2-amino-bifenil-4-carboxílico
El producto del Ejemplo 212b (0,0795 g, 0,309
mmoles) se disolvió en etanol (2mL) y a esta solución se le añadió óxido de Pt(IV) (5,2 mg). La mezcla de reacción se desgasificó a vacío, después se expuso a una atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el producto filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 212d
Éster metílico de ácido 2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-bifenil-4-carboxílico
El producto del Ejemplo 1d (0,0552 g, 0,309 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 212c (0,070 g, 0,309 mmoles) durante 92h siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto, que se purificó mediante HPLC con AA. El sólido resultante se trituró con HCl 4N en dioxano para generar la sal hidrocloruro que se recogió mediante filtración a vacío (0,0747 g, 55%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,72 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 6,27 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,30 (m, J = 6,99 Hz, 3 H) 7,52 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J = 7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,15 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,54 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 369,9 (M+H)+.
Ejemplo 213
(4-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 213a
4-Metil-2-nitro-bifenilo
A una solución de 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno asequible comercialmente (0,107 g, 0,49 mmoles) en tolueno anhidro (3 mL) se le añadió CsCO3 (0,305 g, 0,94 mmoles) seguido de ácido fenilborónico (0,062 g, 0,49 mmoles) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1fosfabiciclo[3,3,3,]undecano en forma de una solución 0,1M en tolueno (0,200 mL, 4% en moles). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la suspensión resultante durante tres minutos, después se añadió acetato de paladio (0,0043 g, 4% en moles), el recipiente de reacción se selló y se sumergió en un baño de aceite a 80°C y se calentó durante 22 horas. La posterior filtración a través de celite y la eliminación de las sustancias volátiles a vacío proporcionó el producto bruto (0,105 g, 100%), que fue suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 213b
4-Metil-bifenil-2-ilamina
El producto del Ejemplo 213a se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 212c para dar la amina del título (0,088 g, 100%).
Ejemplo 213c
(4-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 2g (0,106 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 213b (0,088 g, 0,49 mmoles) durante 65h siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,122 g, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,81 (d, J = 7,72 Hz, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,89 -3,02 (m, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,14 7,58 (m, 8 H) 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,91 -11,08 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z354,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 351,9 (MH)-.
Ejemplo 214
(4-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 214a
4'-Metoxi-4-metil-2-nitro-bifenilo
El 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0,107 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 213a sustituyendo el ácido 4-metoxifenilborónico (0,074 g, 0,49 mmoles) por ácido borónico para dar el bifenilo del título con un rendimiento cuantitativo y suficiente pureza para utilizarlo en la siguiente etapa según se aisló.
Ejemplo 214b
4'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-ilamina
El producto del Ejemplo 214a se hizo reaccionar como se ha descrito en 212c para dar la amina del título (0,107 g, 100%).
Ejemplo 214
(4'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-il)-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (0,088 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 214b (107 mg, 0,49 mmoles) durante 65h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,106 g, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,41 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 6,29 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,27 -7,53 (m, 5 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,90 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,88 -11,05 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 356,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 354,1 (M-H)-.
Ejemplo 215
N-[4'-Metil-2'-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)bifenil-4-il]-acetamida
Ejemplo 215a
N-(4'-Metil-2'-nitro-bifenil-4-il)-acetamida
El 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0,102 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 213a sustituyendo N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (0,130 g, 0,49 mmoles) por ácido fenilborónico y se calentó durante 18h a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAchexanos para dar el bifenilo del título (0,051 mg, 38%).
Ejemplo 215b
N-(2'-Amino-4'-metil-bifenil-4-il)-acetamida
El producto del Ejemplo 215a (0,062 g, 0,23 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 212c para dar la amina del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 215
N-[4'-Metil-2'-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)bifenil-4-il]-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (0,041 g, 0,23 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 215b (0,062 g, 0,23 mmoles) durante 46 h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,073 g, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1,98 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 6,28 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,27 -7,56 (m, 7 H) 7,74 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 8,82 Hz, I H) 9,95 (s, I H) 11,06 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H)+, (ESI-) m/z 381,1 (M-H)-.
Ejemplo 216
N-[4'-Metil-2'-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)bifenil-3-il]-acetamida
Ejemplo 216a
N-(4'-Metil-2'-nitro-bifenil-3-il)-acetamida
El 1-Bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0,107 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 215a sustituyendo el ácido 3acetamidofenilborónico (0,086 g, 0,49 mmoles) por ácido fenilborónicoo, diciclohexilamina (4% en moles) por 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1fosfabiciclo[3,3,3,]-undecano y sustituyendo el dioxano por tolueno para dar el bifenilo del título (0,0552 g, 42%).
Ejemplo 216b
N-(2'-Amino-4'-metil-bifenil-3-il)-acetamida
El producto del Ejemplo 216a (0,070 g, 0,26 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en 212c para dar la amina del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 216
N-[4'-Metil-2'-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)bifenil-3-il]-acetamida
El producto del Ejemplo 1g (0,046 g, 0,26 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 216b (0,063 g, 0,26 mmoles) durante 47 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,085 g, 64%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1,93 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 6,34 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,22 -7,31 (m, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,40 -7,54 (m, 2 H) 7,72 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,88 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,88 (s, 1 H) 10,99 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 383,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 381,1 (M-H)-.
Ejemplo 217
(3'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-il)-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
Ejemplo 217a
3'-Metoxi-4-metil-2-nitro-bifenil
1-Bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0,107 g, 0,49 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 216a sustituyendo el ácido 3-metoxifenilborónico (0,074 g, 0,45 mmoles) por ácido 3-acetamidofenilborónico para dar el bifenilo del título (0,083 g, 76%).
Ejemplo 217b
3'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-ilamina
El producto del Ejemplo 217b (0,083 g, 0,34 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 212c para dar la amina del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 217c
(3'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-il)-(7-metil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 1d (0,065 g, 0,36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 217b (0,072 g, 0,34 mmoles) durante 96h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando una sal de ácido trifluoroacético (0,102 g, 64%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,43 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 3,62 (s, 3 H) 6,29 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 7,91, 2,02 Hz, 1 H) 6,87 -7,00 (m, 2 H) 7,17 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,41 -7,46 (m, 1 H) 7,51 -7,56 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,32 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 11,99 12,22 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 356,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 354,0 (M-H)-.
Ejemplo 218
(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-il)-(4-trifluorometilbifenil-2-il)-amina
Ejemplo 218a
2-Nitro-4-trifluorometil-bifenilo
El 1-bromo-2-nitro-4-trifluorometil-benceno asequible comercialmente (0,130 g, 0,48 mmoles) se hizo reaccionar con ácido fenilborónico (0,072 g, 0,59 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 213a sustituyendo dioxano por tolueno, bis(trifenilfosfina)-paladio (II) cloruro por acetato de paladio y omitiendo el 2,8,9triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3,]undecano. La reacción se completó al cabo de horas y el bifenilo del título se recuperó con un rendimiento cuantitativo, suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 218b
4-Trifluorometil-bifenil-2-ilamina
El producto del Ejemplo 218a se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 212c sustituyendo THF/EtOH
3:1 (4 mL) por etanol para dar la amina del título con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 218c
(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-il)-(4-trifluorometilbifenil-2-il)-amina
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 3,15 M en etanol (0,078 mL, 0,24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 218b (0,057 g, 0,24 mmoles) durante 64 h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió la adición periódica del producto del Ejemplo 2g (0,103 mL, 0,32 mmoles) en total, y se continuó calentando a 100°C (70 hrs.). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,0058 g, 5%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,73 -1,92 (m, 2 H) 2,90 -3,02 (m, 2 H) 6,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,72 Hz, 3 H) 7,48 (dd, J = 7,91, 1,65 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 7,94 -8,03 (m, 2 H) 8,35 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 408,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 406,2 (M-H)-.
Ejemplo 219
(5-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
Ejemplo 219a
2-Bromo-4-metil-1-nitro-benceno
En un matraz que contenía nitrito de t-butilo al 90% (1,47 mL, 11,2 mmoles) y bromuro de cobre (II) (2,0 g, 8,95 mmoles) en CH3CN (40 mL) a 70°C en nitrógeno se añadió gota a gota una solución de 5-Metil-2-nitrofenilamina asequible comercialmente (1,13 g, 7,46 mmoles) en CH3CN (8mL). Al cabo de veinte minutos la reacción se sofocó vertiéndola en diluido HCl y el producto bruto se aisló mediante extracción con éter, secando con MgSO4 y concentrando a vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice produjo el compuesto del título (0,811 g, 50%).
Ejemplo 219b
5-Metil-2-nitro-bifenilo
El producto del Ejemplo 219a (0,20 g, 0,93 mmoles) se hizo reaccionar con ácido fenilborónico (0,135 g, 1,11 mmoles) durante 19,5h a 80°C como se ha descrito en el Ejemplo 218a. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, el producto filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar el bifenilo del título (0,187 g, 94%) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 219c
5-Metil-bifenil-2-ilamina
El producto del Ejemplo 219b (0,0885 g, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 212c para dar la amina del título (0,0724 g, 96%).
Ejemplo 219c
(5-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)amina
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 4,1M en etanol (0,10 mL, 0,40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 219c (0,0724 g, 0,40 mmoles) durante 66 h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0,03 mL, 0,12 mmoles) y se continuó calentando a 100°C (19h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,060 g, 32%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,70 -1,89 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 2,88 -3,00 (m, 2 H) 6,28 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,11 -7,53 (m, 8 H) 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,91 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 10,98 (s, I H); MS (ESI+) m/z 354,2 (M+H)+.
Ejemplo 220
[2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil[1,8]naftiridin-4-il)-amina
El producto del Ejemplo 20 (0,197 g, 0,445 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 83 produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,80 -1,91 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,96 -3,04 (m, 2 H) 6,31 (d, J = 6,96 Hz, 1 H) 6,57 (d, J = 8,69 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 8,69 Hz, 2 H) 7,18 -7,29 (m, 2 H) 7,83 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 8,45 (d, J= 6,96 Hz, 1 H) 9,06 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,1 (M-H)
Ejemplo 221
4-[4-Fenoximetil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 221a
(4-Bromo-3-nitro-fenil)-metanol
El ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico asequible comercialmente (5,95 g, 0,024 mole) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 115a para dar el compuesto del título con un rendimiento bruto cuantitativo suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 221b
1-Bromo-2-nitro-4-fenoximetil-benceno
El producto del Ejemplo 221a (0,5 g, 2,15 mmoles) se combinó con fenol (0,203 g, 2,15 mmoles) y trifenilfosfina (0,735 g, 2,80 mmoles) en THF anhidro (7 mL) en nitrógeno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. A la solución fría se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,467 mL, 2,37 mmoles). Se continuó agitando a 0°C durante 15 min, después se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y 90 min después se sofocó y se elaboró vertiéndola en HCl diluido y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título (0,162 g, 25%).
Ejemplo 221c
4-(2-Nitro-4-fenoximetil-fenilsulfanil)-fenol
El producto del Ejemplo 221b (0,16 g, 0,52 mmoles) se hizo reaccionar con 4-mercapto-fenol al 90% (0,073 g, 0,52 mmoles) en DMF a 80°C en nitrógeno en presencia de carbonato de potasio (0,126 g, 0,91 mmoles). La reacción se sofocó después de 18h vertiéndola en HCl diluido y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío produciendo el compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título (0,155 g, 84%).
Ejemplo 221d
4-(2-Amino-4-fenoximetil-fenilsulfanil)-fenol
El producto del Ejemplo 221c (0,154 g, 0,43 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estannoso (0,41 g, 2,17 mmoles) como se ha descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0,132 g, 100%).
Ejemplo 221
4-[4-Fenoximetil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 4,1M en etanol (0,050 mL, 0,205 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 221d (0,066 g, 0,205 mmoles) durante 16,5h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0,025 mL, 0,102 mmoles) y calentamiento continuó a 80°C (12h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,0269 g, 21,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1,76 -1,99 (m, 2 H) 3,00 (t, J = 7,35 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,91 -7,07 (m, 4 H) 7,17 -7,37 (m, 4 H) 7,43 7,55 (m, 2 H) 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 9,04 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 494,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 492,2 (M-H)-.
Ejemplo 222
4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenoximetilfenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (0,037 g, 0,205 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 221d (0,066 g, 0,205 mmoles) durante 16,5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,041 g, 34%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 5,13 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,88 -7,12 (m, 4 H) 7,20 -7,36 (m, 4 H) 7,46 -7,56 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,02 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 10,01 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 466,3 (M+H)+; (ESI-) m/z 464,2 (M-H)-.
Ejemplo 223
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 223a
1-Bromo-4-(4-bromo-fenoximetil)-2-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 221a (0,5 g, 2,15 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221b sustituyendo 4-bromo-fenol (0,372 g, 2,15 mmoles) por fenol para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,238 g, 29%).
Ejemplo 223b
4-[4-(4-Bromo-fenoximetil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 223a (0,236 g, 0,61 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221c para dar el compuesto del título (0,188 g, 71%).
Ejemplo 223c
4-[2-Amino-4-(4-bromo-fenoximetil)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 223b (0,186 g, 0,43 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221d para dar el compuesto del título (0,121 g, 70%).
Ejemplo 223
4-[4-(4-Bromo-fenoximetil)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (0,03 g, 0,167 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 223c (0,060 g, 0,15 mmoles) durante 17,5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 1d (0,016 g, 0,09 mmoles) y calentamiento continuo a 80°C (18h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,056 g, 55%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 5,12 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,92 -7,08 (m, 3 H) 7,25 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,42 -7,54 (m, 4 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,01 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 546,0 (M+H)+.
Ejemplo 224
4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 4,1M en etanol (0,055 mL, 0,225 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 223c (0,060 g, 0,15 mmoles) durante 17,5 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0,028 mL, 0,114 mmoles) y calentamiento continuó a 80°C (18h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,044 g, 41%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,77 -1,96 (m, 2 H) 3,00 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 6,91 -7,07 (m, 3 H) 7,26 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,40 7,56 (m, 4 H) 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,47 (d, J= 6,99 Hz, 1 H) 9,04 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 573,9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572,1 (M-H)-.
Ejemplo 225
4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 225a
1-Bromo-4-(3-bromo-fenoximetil)-2-nitro-benceno
El producto del Ejemplo 221a (0,5 g, 2,15 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221b sustituyendo 3-bromo-fenol (0,372 g, 2,15 mmoles) por fenol para dar el compuesto del título (0,832 g, 56%).
Ejemplo 225b
4-[4-(3-Bromo-fenoximetil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 225a (0,462 g, 1,19 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221c para dar el compuesto del título (0,412 g, 80%).
Ejemplo 225c
4-[2-Amino-4-(3-bromo-fenoximetil)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 225b (0,412 g, 0,95 mmoles) se hizo reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 221d para dar el compuesto del título (0,310 g, 81%).
Ejemplo 225
4-[4-(3-Bromo-fenoximetil)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 1d (0,034 g, 0,193 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 225c (0,078 g, 0,193 mmoles) durante 15h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 1d (0,019 g, 0,109 mmoles) y calentamiento continuo a 80°C (18h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,041 g, 32%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (s, 3 H) 5,15 (s, 2 H) 6,30 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,95 -7,08 (m, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 7,20 -7,30 (m, 4 H) 7,45 -7,55 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 9,01 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H); Ms (ESI+) m/z 546,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 542,0.
Ejemplo 226 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
El producto del Ejemplo 2g en forma de una solución 4,1M en etanol (0,075 mL, 0,308 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 225c (0,078 g, 0,193 mmoles) durante 15 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0,028 mL, 0,114 mmoles) y calentamiento continuó a 80°C (18h). El compuesto del título bruto se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,038 g, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,85 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,00 (t, J = 7,54 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 6,95 -7,09 (m, 2 H) 7,16 (d, 1 H) 7,18 7,34 (m, 4 H) 7,42 -7,58 (m, 2 H) 7,84 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,04 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 10,99 -11,19 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 573,9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572,3 (M-H)-.
Ejemplo 227 (referencia)
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(piridin-2ilsulfanil)-fenil]-amina
Ejemplo 227a
2-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-piridina
El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de éster 4-metil-2-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (3,50 g, 12,27 mmoles) haciéndolo reaccionar con piridino-2-tiol (2,046 g, 18,41 mmoles), y K2CO3 (2,968 g, 21,48 mmoles) en DMF a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío produciendo el compuesto del título (2,52 g, 78%).
Ejemplo 227b
5-Metil-2-(piridin-2-ilsulfanil)-fenilamina
El producto del Ejemplo 277a (2,250 g, 10,23 mmoles) se redujo con SnCl2 (5,820 g, 30,70 mmoles) 2 hrs. a 80°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f proporcionando el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 30% (1,52 g, 70%).
Ejemplo 227c
(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(piridin-2ilsulfanil)-fenil]-amina
El producto de Ejemplo 227b (60 mg, 0,278 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0,278 mmoles) durante 16 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de ácido trifluoroacético (24 mg, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,44 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 6,45 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,02 -7,12 (m, J = 7,72, 1,10 Hz, 2 H), 7,40 -7,49 (m, 2 H), 7,50 -7,58 (m, J = 1,84 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,46, 3,31 Hz, 2 H), 8,21 -8,27 (m, J = 2,94, 0,74 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,99 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H-TFA)+; (ESI-) m/z 357 (M-H-TFA)-.
Ejemplo 228
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-[1,6]naftiridin-5-il-amina
Ejemplo 228a
2-Trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
En un recipiente a presión del tamaño adecuado, se combinó 2-cloro-nicotinonitrilo asequible comercialmente (1,5 g, 10,8 mmoles) con trifenilfosfina (0,228 g, 8% en moles) y acetato de paladio (II) (0,083 g, 3,5% en moles) en trietilamina (20 mL). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la suspensión resultante a temperatura ambiente durante cinco minutos, después se añadió trimetilsililacetileno (8,5 mL, 60,1 mmoles), el recipiente se selló y se sumergió en un baño de aceite a 80°C. Al cabo de 18,5 h el tubo de presión se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (1,62 g, 75%) en forma de un sólido de color tostado.
Ejemplo 228b
2-(2,2-Dimetoxi-etil)-nicotinonitrilo
El producto del Ejemplo 228a (1,62 g, 8,09 mmoles) se hizo reaccionar con metóxido de sodio en forma de una solución al 25% en peso (8,74 g, 40,4 mmoles) en metanol (5 mL) durante dos horas a 80°C. El producto bruto se aisló mediante extracción con éter, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,46 g, 94%) suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 228c
2-(2,2-Dimetoxi-etil)-nicotinamida
El producto del Ejemplo 228b (1,46 g, 7,6 mmoles) se disolvió en metanol (20 mL) a lo que se le añadió a temperatura ambiente carbonato de sodio en forma de una solución 3N (35 mL) seguido de peróxido de hidrógeno en forma de una solución al 15% (35 mL). La reacción se dejó agitando durante 4,5 horas después se repartió mediante la adición de acetato de etilo y sólido cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se agitaron con bisulfito de sodio sólido seguido de secado sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,36 g, 85%) suficientemente puro para utilizarlo según se aisló.
Ejemplo 228d
[1,6] Naftiridin-5-ol
El producto del Ejemplo 228c (1,36 g, 6,47 mmoles) se disolvió en benceno (35 ml)) y a esta solución se le añadió para-toluenosulfonato de piridinio (0,20 g, 0,8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 23 h, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo suficientemente puro para su uso según se aisló.
Ejemplo 228e
5-Cloro-[1,6]naftiridina
El producto del Ejemplo 228d (0,250 g, 1,71 mmoles) se combinó con oxicloruro de fósforo (4mL) y se calentó en atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 18,5 h seguido de destilación a vacío para eliminar las sustancias volátiles. El residuo se suspendió con hielo y se alcalinizó (pH 7-8) con hidróxido de amonio concentrado. El compuesto del título se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a vacío para dar un sólido de color gris (0,245 g, 87%) suficientemente puro para su uso según se aisló.
Ejemplo 228f
(5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-[1,6]naftiridin-5-il-amina
El producto del Ejemplo 228e (0,040 g, 0,24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (0,048 g, 0,24 mmoles) durante 48h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,046 g, 40%). RMN H1 (300 MHz, DMSOd6) δ ppm: 6,96 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 7,00 -7,10 (m, 2 H) 7,22 -7,39 (m, 4 H) 7,66 (dd, J = 8,46, 4,41 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 1,84 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 6,25 Hz, 1 H) 8,76 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 3,31 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 348,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 346,1 (M-H)-.
Ejemplo 229
N-{4-[4-Metil-2-([1,6]naftiridin-5-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 228e (0,040 g, 0,24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b en forma de una solución 1,5M en etanol (0,162 mL, 0,24 mmoles) durante 17,5 h a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 228e (0,027 g, 0,16 mmoles) y calentamiento continuo a 100°C (24h) produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (0,038 g, 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,02 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 7,12 -7,37 (m, 5 H) 7,38 -7,53 (m, 3 H) 7,73 -7,92 (m, J = 8,64, 4,60 Hz, 2 H) 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,18 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401,3 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H)-.
Ejemplo 230
(5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-[1,8]naftiridin-4-ilamina
El producto del Ejemplo 16c (0,051 g, 0,31 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (0,066 g, 0,31 mmoles) durante 22,5h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo de la sustancia de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 16c (0,018 g, 0,113 mmoles) y calentamiento continuo a 80°C (22h) produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con amonio acetato de proporcionando el producto en forma de la base libre que se trató con posterioridad con ácido trifluoroacético para producir la sal de ácido trifluoroacético correspondiente (0,062 g, 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,38 (s, 3 H) 6,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,23 (s, 5 H) 730 -7,42 (m, 3 H) 7,89 (dd, J = 8,46, 4,41Hz, 1 H) 8,46(d, J = 6,99 Hz, 1 H) 9,03 -9,10 (m, 1 H) 9,15(dd, J = 4,41, 1,47 Hz, I H) MS (ESI+) m/z 344,0 (M+H)+, (ESI-) m/z 342,0 (M-H)-.
Ejemplo 231
N-{4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 231a
N-[4-(5-Cloro-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una mezcla de 2,4-Dicloronitrobenceno (0,25 g, 1,3 mmoles), 4-Acetamido tiofenol (0,26 g, 1,43 mmoles) y carbonato de cesio (0,466 g, 1,43 mmoles) en DMF (3 mL) se calentó 2,5 hr a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/metanol dejando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,25 g, 63%).
Ejemplo 231b
N-(4-(5-cloro-2-nitrofeniltio)fenil)acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 231A (0,25 g, 0,77 mmoles), polvo de hierro (0,29 g, 5,2 mmoles) y cloruro de amonio (0,084 g, 1,6 mmoles) en una solución de metanol (2 mL), tetrahidrofurano (2 mL), y agua (0,7 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 10 mL, la solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 10% después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,20 g, 87%).
Ejemplo 231c
N-{4-[5-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (48 mg, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (2 ml) con el producto del Ejemplo 231b (78 mg, 0,27 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético. (12 mg, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,06 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H), 6,39 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,51 (s, 2H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 10,15 (s, 1 H), 11,01 (s, 1 H), 14,48 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 232
N-{4-[4-Cianometoxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 232a N-[4-(4-Hidroxi-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una mezcla de 3-nitro-4-cloro fenol (1,59 g, 8,97 mmoles), 4-acetamidotiofenol (2 g, 10,76 mmoles) y carbonato de cesio (7,0 g, 21,53 mmoles) en DMF (20 mL) se calentó 2,5 h a 100°C. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío el compuesto del título dejando a un sólido de color amarillo (2,7 g, 100%).
Ejemplo 232b
N-[4-(2-Amino-4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una solución del producto de Ejemplo 232A (2,7 g, 8,97 mmoles), polvo de hierro (2,0 g, 35,9 mmoles) y cloruro de amonio (0,58 g, 10,76 mmoles) en una solución de metanol (6 mL), THF (6 mL), y agua (2 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 10 mL, la solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 10%, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,46 g, 77%).
Ejemplo 232c
N-[4-(2-Amino-4-cianometoxi-fenilsulfanil)-fenil]acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0,17 mmoles), 2-Bromoacetonitrilo (20 mg, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (53 mg, 100%).
Ejemplo 232d
N-{4-[4-Cianometoxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 232c (53 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (9 mg, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,03 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H), 5,23 (s, 2 H), 6,32 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,23 (dd, J = 8,82, 2,57 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,57 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6,99 Hz, 1 H)8,96 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 10,01 (s, 1H), 11,04 (s, 1 H), 14,42 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Ejemplo 233
N-{4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 233a
N-[4-(2-Amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0,17 mmoles), bencilo bromuro (21 mg, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (62 mg, 100%).
Ejemplo 233b
N-{4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 233a (62 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (24 mg, 47%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,02 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 5,15 (s, 2 H) 6,29 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,16 -7,27 (m, 2 H) 7,29 -7,52 (m, 8 H) 7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H) 11,00 (s, 1 H) 14,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
Ejemplo 234
N-{4-[4-(2-Metil-aliloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 234a
N-{4-[2-Amino-4-(2-metil-aliloxi)-fenilsulfanil]-fenil}acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0,17 mmoles), 2 metil-3-bromopropeno (20 mg, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (55 mg, 100%).
Ejemplo 234b
N-{4-[4-(2-Metil-aliloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 234a (55 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (s, 3 H) 2,02 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 4,52 (s, 2H), 4,98 (s, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 6,30 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,04 -7,19 (m, 4 H), 7,36 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,46 Hz, 2 H)7,78 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 6,99 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 9,97 (s, 1 H), 10,99 (s, 1H), 14,33 (s, 1H); MS (BSI+) m/z 471(M+H)+.
Ejemplo 235
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-propoxifenilsulfanil]-fenil}-acetamida
Ejemplo 235a
N-[4-(2-Amino-4-propoxi-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0,17 mmoles), 2-metil-3-bromopropeno (20 mg, 0,17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (55 mg, 100%).
Ejemplo 235b
N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-propoxifenilsulfanil]-fenil}-acetamida
El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 235a (55 mg, 0,17 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 30%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35, Hz, 3 H) 1,59 -1,83 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 3,97 (t, J = 6,43 Hz, 2 H) 6,31 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 7,04 -7,18 (m, 4H) 7,25 -7,45 (m, J = 8,64, 3,86 Hz, 3 H) 7,77 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 7,35 Hz, 1H) 8,94 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 9,96 (s, 1H) 10,99 (s, 1H) 14,31 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 236 (referencia) Éster metílico de ácido 4-[4-(4acetilamino-fenilsufanil)-3-(7-propil-[1,8]naftiridin-4ilamino)-fenoximetil]-benzoico
Ejemplo 236a
Éster metílico de ácido 4-[4-(4-acetilaminofenilsulfanil)-3-amino-fenoximetil]-benzoico
Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0,085 mmoles), bromuro de 4-carbometoxibencilo (22 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. El día siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (35 mg, 100%).
Ejemplo 236b
Éster metílico de ácido 4-[4-(4-acetilaminofenilsulfanil)-3-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)fenoximetil]-benzoico
El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mL) con el producto del Ejemplo 236a (35 mg, 0,085 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título bruto que se purificó mediante HPLC con TFA proporcionando el producto en forma de una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 37%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,75 -1,93 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H) 5,26 (s, 2 H) 630 (d, J = 6,99 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,17 -7,27 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,46 Hz, 1H),7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 8,09 Hz, 2 H), 8,36 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H), 11,01 (s, 1H). 14,38 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 593(M+H)+.
Ejemplo 237 (referencia)
4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Ejemplo 237A
2-Amino-6-metil-nicotinitrilo
El 2-Cloro-6-metil-nicotinonitrilo (25 g, 0,164 moles) y amoníaco líquido (250 mL) en 500 mL de etanol se hicieron reaccionar en un recipiente de alta presión sellado a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se lavó con agua (2 x 50 mL) después se secó en un horno de vacío durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (18 g, 82%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:2,30 (s, 3H), 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Ejemplo 237B
N'-(3-Ciano-6-metil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina
Una solución del producto de Ejemplo 237A (10 g, 75,19 mmoles) y Dimetilacetal N,N-dimetilformamida (11 mL, 82,71 mmoles) en tolueno (100 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (13,78 g, 98%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,41 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Ejemplo 237C
1-Cloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-benceno
Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol (0,5 g, 2,88 mmoles), 1-clorometil-4-metoxibenceno (0,496 g, 3,17 mmoles), carbonato de potasio (1,19 g, 8,64 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,005 g, 0,0135 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso se añadió agua helada (10 mL) a la solución y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0,812 g, 96%).
Ejemplo 237D
4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol
Una solución del producto de Ejemplo 237C (0,812 g, 2,76 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0,419, 3,32 mmoles) y carbonato de cesio (2,16 g, 6,64 mmoles) en N,Ndimetilformamida (5 mL) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió sobre agua helada (20 mL) y la solución resultante se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 1N. La solución se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 mL), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,06 g, 100%).
Ejemplo 237E
4-[2-Amino-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución del producto de Ejemplo 237D (1,06 g, 2,76 mmoles), polvo de hierro (0,63 g, 11,04 mmoles) y cloruro de amonio (0,18 g, 3,31 mmoles) en una solución de metanol (18 mL), tetrahidrofurano (18 mL), y agua (6 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 10 mL, la solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,99 g, 100%).
Ejemplo 237F
4-[4-(4-Metoxibenciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol
Una solución del producto de Ejemplo 237B (28,4 mg, 0,151 mmoles), y el producto del Ejemplo 237E (53,3 mg, 0,151 mmoles) en ácido acético (1 mL) se agitó en un baño de aceite precalentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, el ácido acético se eliminó a vacío, y el residuo resultante se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (26,5 mg, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,92 (s, 1 H), 9,63 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,27 (s, 1H), 7,06-7,18 (m, 3 H), 6,94 (d, J = 8,46 Hz, 3 H), 6,61 -6,72 (m, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,75 (s, 3H),
5 2,66 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 495,3 (M-H)-.

Evaluación Biológica

10 Los compuestos representativos de la invención se analizaron de acuerdo con los análisis descritos a continuación.

En la presente memoria se utilizan los siguientes 15 acrónimos:

CI50

concentración inhibidora del 50%

TC50

concentración tóxica del 50%

DMEM

Medio Esencial Modificado de Dulbecco®

ARN

ácido ribonucleico

RT-PCR

reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa

SEAP

fosfatasa alcalina secretada

El genoma del virus de la hepatitis C codifica una poliproteína grande, que después de su maduración 20 produce los componentes funcionales necesarios para sintetizar el ARN progenie. Las líneas celulares seleccionables que producen niveles altos y sostenidos de ARN de HCV subgenómico (replicones) se han derivado de células de hepatoma humano (Huh7) como describen 25 Ikeda et al., J. VIROLOGY, 76(6):2997-3006 (2002), y Blight et al., SCIENCE, 290:1972-1974 (2000). Se

considera que el mecanismo de replicación del ARN en estas líneas celulares es idéntico a la replicación del ARN de HCV completo en hepatocitos infectados. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la replicación del ARN de HCV en los sistemas de análisis con replicón descritos a continuación.

Evaluación de los Inhibidores de HCV en Replicones de HCV

Los compuestos representativos de la invención se evaluaron por su efecto inhibidor sobre replicones de genotipo 1a y 1b de HCV. También se evaluaron mediante análisis MTT por su citotoxicidad para las células anfitrionas. Las líneas celulares se mantuvieron de acuerdo a los métodos descritos por Yi et al., VIROLOGY, 304(2):197-210 (2002).

A. Análisis del ARN y Análisis SEAP

El propósito de estos análisis fue evaluar la eficacia de los compuestos para inhibir la replicación de replicones de genotipo 1a y 1b de HCV in vitro.

Las células con replicones de genotipo 1a y/o 1b se sembraron a 3-5x103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio DMEM con 5% de suero fetal bovino. Al día siguiente, el medio de cultivo se retiró y se remplazó por medio fresco que contenía ocho diluciones seriadas del compuesto. El cultivo de control no tratado se trató de una manera idéntica, excepto que no se añadió inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de CO2 a 37°C. El día 4, se añadieron a cada pocillo 100 μl de tampón de lisis (RTL) (Qiagen) después de la eliminación del medio de cultivo. El ARN se purificó de acuerdo a las recomendaciones del fabricante (Qiagen RNAeasy) y se eluyó en 200 µl de agua. El nivel de ARN de HCV se cuantificó a partir de una porción (5 µl de 200 microlitros) del ARN purificado mediante el método RT-PCR en tiempo real. Los cebadores y la sonda se derivaron de la secuencia específica en la Región 5' No Traducida (5'UTR). La reacción de RT-PCR se realizó a 48°C durante 30 min, seguido de 40 ciclos ajustados a 95°C, 15 s; 54°C, 30 s; y 72°C, 40 s. Alternativamente, se midió la actividad de SEAP en cada sobrenadante de cultivo después de cuatro días de incubación con un compuesto de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calculó el porcentaje de reducción de ARN de HCV o SEAP en presencia del compuesto y la concentración inhibidora del 50% (CI50) se calculó mediante análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0, soporte lógico GraphPad, San Diego, CA).

Cuando se sometieron a ensayo utilizando el método anterior, los compuestos representativos de la presente invención inhibieron la replicación del replicón de HCV con valores de CI50 en el intervalo de aproximadamente 30 nM a aproximadamente 100 µM.

B. Análisis de citotoxicidad

El propósito de este análisis fue determinar la toxicidad de los compuestos en las células anfitrionas virales in vitro.

La citotoxicidad de los compuestos se midió utilizando un análisis de proliferación celular/viabilidad basado en enzimas mitocondriales en células con replicones. Brevemente, las células con replicones de HCV se cultivaron en placa a 3-5 x 103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio DMEM que contenía FCS al 5%. En el día 1, el medio de cultivo se retiró y se remplazó por medio de nueva aportación que contenía ocho diluciones seriadas de compuesto. El cultivo de control no tratado se trató de una manera idéntica excepto que no se añadió inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de CO2 a 37°C. El día 4, la solución de partida de la sal de tetrazolio, MTT (4 mg/ml en PBS, Sigma Núm. de cat. M 2128) se añadió a cada pocillo a 25 µl por pocillo. Las placas se incubaron adicionalmente durante 4 horas, se trataron con SDS al 20% más HCl 0,02 N a 50 µl por pocillo para lisar las células. Después de una noche de incubación, se midió la densidad óptica mediante la lectura de las placas a longitudes de onda de 570/650 nm. El porcentaje de reducción de color azul de formazán formado con relación al control se calculó y la concentración de toxicidad del 50% (CT50) se calculó mediante análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0, software GraphPad, San Diego, CA).

Cuando se sometieron a ensayo el método anterior, los valores de TC50 de los compuestos representativos de la presente invención fueron mayores que los valores de CI50 correspondiente de estos compuestos.

Composiciones Farmacéuticas y Usos

La presente invención caracteriza composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. A modo de ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de esta invención, donde cada compuesto se selecciona independientemente entre las Fórmulas II(a) o II(b). Preferiblemente, cada compuesto se selecciona independientemente entre los Ejemplos.

La presente invención también caracteriza composiciones farmacéuticas que comprenden sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwitteriones o derivados de ácidos

o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mantiene la eficacia biológica de los ácidos o las bases libres del compuesto sin toxicidad, irritación o reacción alérgica indebidas, tiene una razón beneficio/riesgo razonable, y es eficaz para su uso previsto y no es no deseable biológicamente o de otro modo. Los ejemplos no limitantes, de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a los siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino también se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de

metilo, etilo, propilo o butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, de dibutilo

o diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de decilo, laurilo, miristilo o estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo o fenetilo). Las demás sales que se pueden utilizar en la presente invención incluyen sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Los ejemplos de ácidos que se pueden utilizar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido cítrico, u otros ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados.

La presente invención caracteriza adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una de sus sales o solvatos) y otro agente terapéutico. En un ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención incluye 1, 2, 3 o más compuestos de la invención (o sales o solvatos), y 1, 2, 3 o más agentes terapéuticos. A modo de ilustración, no limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar entre agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-HIV u otros agentes anti-HCV), inmunomoduladores, agentes anticancerosos o quimioterapéuticos, o agentes antiinflamatorios. Ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b), inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quiméricos); ARN antisentido o ARNsi; inhibidores de HIV; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para el tratamiento de la cirrosis y la inflamación del hígado; Omega IFN (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de la serina proteasa BILN2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania); antiviral Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, Pensilvania), IFN-alfa 2a Roferon-A (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IFN-alfa 2a PEGilado Pegasys (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza); IFN-alfa 2a PEGilado/ribavirina Pegasys y ribavirina (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IgG inmunosupresora para HCV CellCept (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IFN-alfa n1 linfoblastoide Wellferon (Glaxo SmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido); IFN alfa-2b-alfa albúmina Albuferón (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); ribavirina Levovirina (ICN Pharmaceuticals, de Costa Mesa, CA); inhibidor de caspasa IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., de Lexington, MA); INF-gamma Actimmune (InterMune Inc., Brisbane, CA); IFN alfacon-1 Infergen A (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); antisentido ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., Nueva York, NY); inhibidor de RdRp JTK-003 (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); IFN-alfa 2a PEGilado/modulador inmunitario Pegasys y Ceplene (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); modulador inmunitario Ceplene (Maxim Pharmaceutical Inc., San Diego, CA); IgG inmunosupresora de HCV Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); IFN-alfa 2b/timosina alpha 1 Intrón A y Zadaxina (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., de Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de IMPDH Levovirina (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de IMPDH viramidina (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA);

ribozima Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); IFN-alfa 2b Intrón A (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); IFN-alfa 2b PEGilado PEG-Intrón (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); 5 IFN-alfa 2b/ribavirina Rebetrón (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); IFN-alfa 2b PEGilado/ribavirina PEG-Intrón/Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador 10 inmunitario Zadazim (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); IFN-beta 1a Rebif (Serono, Ginebra, Suiza); IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de betatubulina T67 (Tularik Inc., South San Francisco, CA); 15 inhibidor de IMPDH VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferón (Viragen Inc., Plantation, FL);

20 anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals);

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(en lo sucesivo, compuesto VX-950, Vertex Pharmaceuticals Inc.);

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(en lo sucesivo compuesto SCH503034, Schering-Plough Co.), y

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(en lo sucesivo Compuesto GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). También se pueden incluir otro u otros agentes terapéuticos deseables cualesquiera en una composición farmacéutica de la presente invención.

En una realización, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos), y uno o más de otros agentes antivirales.

En otra realización, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos), y uno o más de otros agentes anti-HCV. En un ejemplo, cada uno de los compuestos de la presente invención se selecciona independientemente entre las Fórmulas II(a) y II(b), o los Ejemplos y cada uno de los otros agentes anti-HCV se selecciona independientemente entre inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, los inhibidores de polimerasa de tipo nucleosídico o no nucleosídico), inhibidores de la proteasa de HCV, o inhibidores de la helicasa de HCV.

En una realización adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos), y dos o más de otros inhibidores anti-HCV. Preferiblemente, cada uno de los compuestos de la presente invención se selecciona independientemente entre las Fórmulas II(a) o II(b), o entre los Ejemplos. Los otros inhibidores de anti-HCV se pueden seleccionar entre la misma clase de inhibidores (por ejemplo, todos ellos se seleccionan entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, o entre los inhibidores de la proteasa de HCV), o se seleccionan entre diferentes clases de inhibidores (por ejemplo, uno

o más se seleccionan entre el inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV y el otro u otros se seleccionan entre los inhibidores de la proteasa de HCV).

En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la prevención invención (o una de sus sales o solvatos), y al menos un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV. Preferiblemente, cada compuesto de la presente invención se selecciona independientemente entre las Fórmulas II(a) y II(b), o los ejemplos.

En otra realización, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o del mismo), y al menos un inhibidor de la proteasa del HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona entre las Fórmulas II(a) o II(b), o los Ejemplos.

En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), al menos un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, y al menos un inhibidor de la proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona entre las Fórmulas II(a) y II(b), o los Ejemplos.

En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), y dos o más agentes anti-HCV seleccionado cada uno de ellos independientemente entre inhibidores de la polimerasa de ARN dependientes de ARN de HCV o inhibidores de la proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona entre las Fórmulas II(a) y II(b), o los ejemplos.

En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), y tres o más de otros agentes anti-HCV cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV o los inhibidores de la proteasa del HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona entre las Fórmulas II(a) y II(b), o los Ejemplos.

Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV incluyen los descritos en el documento WO0190121 (A2), el documento US6348587B1, el documento WO0160315, el documento WO0132153, el documento BPI162196A1 y el documento WO0204425. Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de la proteasa del HCV son BILN-2061, VX-950, y SCH503034.

En otra realización, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-HBV o anti-HIN. Los ejemplos no limitantes de los agentes anti-HBV incluyen adefovir, lamivudina y tenofovir. Los ejemplos no limitantes de los fármacos contra el HIV incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida. T1249, y otros inhibidores de la proteasa del HIV, la transcriptasa inversa, la integrasa o de la fusión. También se pueden incluir otros agentes antivirales deseables en una composición farmacéutica de la presente invención, como apreciarán los expertos en la técnica.

En una realización una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y al menos un agente anti-HBV. En otra realización más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales

o solvatos, y al menos un agente anti-HIV. En otra realización, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y por lo menos un agente anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G.

En otra realización adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado a partir de las Fórmulas: II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y al menos un agente adecuado para el tratamiento de la inflamación del hígado.

Una composición farmacéutica de la presente invención incluye típicamente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes, de los vehículos/excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de patata), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soja), glicoles (por ejemplo, propilenoglico), agentes tamponadores (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, el agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, etanol, o una solución tampón de fosfato. También se pueden incluir en una composición farmacéutica de la presente invención lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes o perfumantes, conservantes, o antioxidantes, como es apreciado por aquellos con conocimientos normales en la técnica.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a un paciente que lo necesite a través de una variedad de rutas, por ejemplo oralmente, parenteralmente, sublingualmente, rectalmente, tópicamente o como pulverización para inhalación. La administración tópica puede implicar el uso de la administración transdérmica por ejemplo en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. La administración parenteral incluye, pero no está limitada a, subcutánea, intravenosa, intramuscular o inyecciones intraesternales, y técnicas de infusión.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas basándose en sus rutas de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una preparación inyectable estéril se puede preparar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa utilizando dispersantes adecuados o agentes humectantes y agentes suspensores. Los supositorios para la administración rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao o polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán los fármacos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral puede ser cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos activos se pueden mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender también otras sustancias además de diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, o perfumantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas, como se describe en la Patente Estados Unidos Núm.

6.703.403. La formulación de los fármacos que son aplicables a la presente invención se discute por lo general, por ejemplo, en Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).

Los métodos descritos en la presente memoria son métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos) para inhibir la replicación del HCV. En una realización, los métodos comprenden contraer el virus HCV con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), inhibiendo de ese modo la replicación del virus HCV. En otra realización, los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus HCV con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos), inhibiéndose de este modo la replicación del virus HCV en las células. En otra realización, los métodos comprenden poner en contacto el virus HCV o células infectadas con una cantidad eficaz de dos o más compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos), inhibiendo así la replicación del virus HCV. Según se utiliza en la presente memoria, "inhibir" significa reducir significativamente, o suprimir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, la replicación viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicación del virus HCV (por ejemplo, análisis con replicones de HCV como se ha descrito antes) al menos en 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.

Los compuestos de la presente invención pueden inhibir todos los subtipos de HCV. Los ejemplos de los subtipos de HCV que pueden ser objeto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los genotipos de HCV 1, 2, 3, 4, 5 y 6, incluyendo los genotipos de HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 2c o 3a. En una realización, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos) se utilizan para inhibir la replicación del HCV de genotipo 1a. En otra realización, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos) se utilizan para inhibir la replicación del HCV de genotipo 1b. En otra realización más, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos) se utilizan para inhibir la replicación del HCV tanto de genotipo 1a como 1b.

En la presente memoria se describen métodos de uso de los compuestos de la presente invención (o sus sales

o solvatos) para tratar la infección por HCV. Estos métodos típicamente comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos) a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral del HCV en la sangre o el hígado del paciente. Según se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" hace referencia a invertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir el trastorno o afección, o uno o más síntomas

de trastorno o afección a la que dicho término se aplica. El término "tratamiento" hace referencia al acto de tratar. En una realización, los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéutica eficaz de dos o más compuestos de la presente invención (o sus sales o solvatos) a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral del HCV en la sangre o el hígado del paciente. Preferiblemente, el compuesto o los compuestos empleados en estos métodos tienen las Fórmulas I(a), I(b) y II(a) y II(b), o se seleccionan a partir de los ejemplos, o es

o son una de sus sales o solvatos.

En la presente memoria se describen métodos de uso de una composición farmacéutica de la presente invención para tratar la infección por HCV. Cualquier composición farmacéutica descrita en la presente memoria se puede utilizar para este propósito. Estos métodos comprenden típicamente la administración de una cantidad terapéutica eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral del HCV en la sangre o en el hígado del paciente. Cuando la composición farmacéutica incluye otro u otros agentes terapéuticos, también puede tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones en el paciente.

En una realización, la composición farmacéutica que está siendo administrada comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y al menos otro agente anti-HCV seleccionado entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, inhibidores de la proteasa de HCV o inhibidores de la helicasa de HCV. En otra realización, la composición farmacéutica que está siendo administrada comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales

o solvatos, y al menos otros dos agentes anti-HCV cada uno de los cuales se seleccionaron independientemente a partir los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, inhibidores de la proteasa de HCV o inhibidores de la helicasa de HCV. En otra realización más, la composición farmacéutica que está siendo administrada comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales

o solvatos, y 1, 2 o más inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, los descritos en el documento WO0190121 (A2), el documento US6348S87B1, el documento WO0160315, el documento WO0132153, el documento EP1162196A1 y el documento WO0204425). En otra realización más, la composición farmacéutica que está siendo administrada comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas 1. II(a) o II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y 1, 2 o más inhibidores de la proteasa de HCV (por ejemplo, BILN2061, VX-950, y SCH503034).

En una realización adicional, la composición farmacéutica que está siendo administrada comprende al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o una de sus sales o solvatos, y al menos un agente antiviral seleccionado entre los agentes anti-HIV, agentes anti-HBV, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, o agentes anti-hepatitis G.

En la presente memoria se describen métodos de uso de uno o varios compuestos de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos para tratar la infección por HCV. Los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéutica eficaz de uno

o varios compuestos de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos a un paciente con HCV, reduciéndose así el nivel viral del HCV en la sangre o el hígado del paciente. Cada compuesto de la presente invención (o una de sus sales, solvatos o profármacos) y el otro u otros agentes terapéuticos se pueden combinar en una sola formulación y administrarlos simultáneamente al paciente. También se pueden administrar simultáneamente pero en diferentes formulaciones. Además, se pueden administrar de forma secuencial.

En una realización, el compuesto o los compuestos de la presente invención que están siendo administrados incluyen uno o más compuestos seleccionados entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o sus sales o solvatos, y el otro u otros agentes terapéuticos que están siendo administrados incluyen uno

o más agentes seleccionados entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, los inhibidores de la proteasa de HCV o inhibidores de la helicasa de HCV. En otra realización, el compuesto o los compuestos de la presente invención que están siendo administrados incluyen uno o más compuestos seleccionados entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o sus sales o solvatos, y el otro o los otros agentes terapéuticos que están siendo administrados incluyen dos o más agentes seleccionados entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, los inhibidores de la proteasa de HCV o los inhibidores de la helicasa del HCV. En otra

realización, el compuesto o los compuestos de la presente invención que están siendo administrados incluyen uno o más compuestos seleccionados entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o sus sales o solvatos, y el otro o los otros agentes terapéuticos que están siendo administrados incluyen uno, dos o más inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, los descritos en el documento WO0190121(A2), el documento US634S587B1, el documento WO0160315, el documento WO0132153, el documento EP1162196A1 y el documento WO0204425). En otra realización adicional, el compuesto o los compuestos de la presente invención que están siendo administrados incluyen uno o más compuestos seleccionados entre las Fórmulas II(a) y II(b), o a partir de los Ejemplos, o sus sales o solvatos, y el otro o los otros agente terapéuticos que están siendo administrados incluyen uno, dos o más inhibidores de la proteasa de HCV (por ejemplo, BILN-2061, VX-950, y SCH503034).

Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) también puede ser coadministrado con otros fármacos deseados, tales como agentes anti-HIV, agentes anti-HBV, agentes antihepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes antihepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales.

Un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación, de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 0,25 a 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria. Preferiblemente, cada dosis contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que es eficaz en la reducción de la carga viral del HCV en la sangre o el hígado del paciente. La cantidad del ingrediente activo,

o los ingredientes activos que se combinan, para producir una forma de dosificación individual puede variar dependiendo del anfitrión tratado y el modo de administración concreto. Se entenderá que el nivel de dosificación específica para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad concreta que experimente terapia.

En otro aspecto más, los compuestos de Fórmulas II(a) y II(b) o sus sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o tautómeros, se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, o usarse combinados con uno o más de otros agentes, para tratar las infecciones o síntomas asociados con otros virus que contienen ARN.

El tratamiento o la prevención de la infección causada por virus que contienen ARN se pueden proporcionar mediante una terapia combinada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente anti-viral proporcionado por uno o más compuestos, o sus sales, de Fórmulas II(a) y II(b), junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente proporcionado por uno o varios compuestos seleccionados del grupo que consiste en otro agente anti-viral; un modulador inmunológico del anfitrión; un derivado de interferón, tal como el interferón-alfa, interferón-alfa PEGilado, interferón-beta e interferóngamma; una citoquina; una vacuna; un análogo nucleosídico; inhibidores de enzimas clave que dan lugar a la disfunción del HCV, siendo los ejemplos de tales enzimas metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), y helicasa de HCV, inhibidores de proteínas de partículas virales tales como la proteína HS4B de HCV, y la proteína NS5a de HCV; y agentes que inhiben la función del HCV, por ejemplo la entrada del HCV, el ensamblaje del HCV, y la salida del HCV. También se incluyen las vacunas que

comprenden

antígenos del HCV o combinaciones de

antígeno-adyuvante

contra el HCV. Se incluyen

adicionalmente

los agentes que interactúan con los

componentes celulares del anfitrión para bloquear la síntesis de proteínas virales mediante la inhibición de la etapa de traducción iniciada en el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) de la replicación viral del HCV o para bloquear la maduración de las partículas virales y liberarlas con agentes dirigidos hacia las proteínas de membrana de la familia de la viroporina tales como, por ejemplo, P7 de HCV.

En la presente memoria se describe un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas II(a) y II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria se describe un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite tal tratamiento de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador inmunológico del anfitrión y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas II(a) o II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria se describe un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite tal tratamiento de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en interferón-alfa, interferón-alfa PEGilado, interferónbeta, interferón-gamma, una citoquina, una vacuna, y una vacuna que comprende un antígeno y un adyuvante, y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas II(a) o II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria se describe es un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite dicho tratamiento de uno o más agentes seleccionados del grupo formado por un modulador inmunológico del anfitrión y un segundo agente antiviral que inhibe la replicación del HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, o una de sus combinaciones, con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas II(a) y II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria se describe un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite dicho tratamiento de un agente

o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de la infección por HCV incluyendo la cirrosis y la inflamación del hígado, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmulas II(a) y II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria se describe es un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contienen ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite dicho tratamiento de uno o más agentes que tratan pacientes de la enfermedad causada por la hepatitis B (HBV), con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas II(a) y II(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la presente memoria se describe es un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesite tal tratamiento de uno o más agentes para tratar pacientes de la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas II(a) y II(b), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La frase "terapia combinada" (o "co-terapia"), tiene por objeto abarcar la administración de cada agente en forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también tiene por objeto abarcar la administración conjunta de estos agentes de forma esencialmente simultánea, por ejemplo mediante ingestión oral o una sola cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos o la ingestión de cápsulas múltiples, separadas para cada agente. La "terapia combinada" también incluirá la administración simultánea o secuencial por vía oral, intravenosa, intramuscular o parenteral de otro tipo al organismo, incluyendo la absorción directa a través de los tejidos de las membranas mucosas, como se encuentra en los conductos de los senos. La administración secuencial también incluye combinaciones de fármacos donde los agentes individuales se pueden administrar en diferentes momentos y/o por diferentes rutas, pero que actúan en combinación para obtener un efecto beneficioso, por ejemplo, por la acción conjunta de los efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos de cada agente.

La presente invención también caracteriza el uso de los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del HCV u otras infecciones virales. En una realización, la presente invención caracteriza el uso de un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b), o una de sus sales o solvatos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por HCV. En otra realización, la presente invención incluye el uso de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, o solvatos de los mismos) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por el HCV, en el que cada uno de los dos compuestos se selecciona independientemente entre las Fórmulas II(a) y II(b).

En otra realización más, la presente invención incluye el uso de al menos un compuesto de la presente invención (o una sal, o solvato de los mismos) y al menos un agente terapéutico adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por HCV. Preferiblemente, el compuesto o los compuestos de la presente invención se seleccionan entre las Fórmulas, IX(a) o II(b), y el agente o los agentes terapéuticos adicionales se pueden seleccionar, a modo de ilustración, no de limitación, entre los agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-HIV u otros agentes anti-HCV), inmunomoduladores, agentes anticancerosos o quimioterapéuticos, y agentes antiinflamación. Los ejemplos específicos de los agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no están limitados a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b), inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quiméricos); ARN antisentido

o ARNsi; inhibidores de HIV; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para el tratamiento de la cirrosis y la inflamación del hígado; Omega IFN (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de la serina proteasa BILN2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania); antiviral Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, Pensilvania), IFN-alfa 2a Roferon-A (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IFN-alfa 2a PEGilado Pegasys (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza); IFN-alfa 2a PEGilado/ribavirina Pegasys y Ribavirina (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IgG inmunosupresora para HCV CellCept (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza); IFN-alfa n1 linfoblastoide Wellferón (Glaxo SmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido); IFN alfa-2b-alfa albúmina Albuferón (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); ribavirina Levovirina (ICN Pharmaceuticals, de Costa Mesa, CA); inhibidor de caspasa IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., de Lexington, MA); INF-gamma Actimmune (InterMune Inc., Brisbane, CA); IFN alfacon-1 Infergen A (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); antisentido ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., Nueva York, NY); inhibidor de RdRp JTK-003 (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); IFN-alfa 2a PEGilado/modulador inmunitario Pegasys y Ceplene (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); modulador inmunitario Ceplene (Maxim Pharmaceutical Inc., San Diego, CA); IgG inmunosupresora de HCV Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); IFN-alfa 2b/timosina alfa 1 Intrón A y Zadaxina (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., de Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de IMPDH Levovirina (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de IMPDH viramidina (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); ribozima Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); IFN-alfa 2b Intrón A (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); IFN-alfa 2b PEGilado PEG-Intrón (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); IFN-alfa 2b/ribavirina Rebetrón (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); IFN-alfa 2b PEGilado/ribavirina PEG-Intrón/Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador inmunitario Zadazim (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); IFN-beta 1a Rebif (Serono, Ginebra, Suiza); IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de betatubulina T67 (Tularik Inc., South San Francisco, CA); inhibidor de IMPDH VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferón (Viragen Inc., Plantation, FL); anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals); compuesto VX-950 (Vertex Pharmaceuticals Inc); compuesto SCH503034 (Schering-Plough Co.); y compuesto GS9137 (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA).

En otra realización, la presente invención incluye el uso de al menos un compuesto de la presente invención (o una de sus sales o solvatos) y al menos un agente anti-viral adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección viral. Preferiblemente, el compuesto o los compuestos de la presente invención se seleccionan entre las Fórmulas II(a) y II(b), y el agente o los agentes anti-virales adicionales se pueden seleccionar sin limitación, entre los agentes anti-HCV o anti-HIV. En un ejemplo, la presente invención incluye el uso de al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b) (o una de sus sales o solvatos), y al menos un agente anti-HCV adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por HCV. Los ejemplos no limitantes, de los agentes anti-HCV incluyen inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa de tipo nucleosídico o de tipo no nucleosídico) o inhibidores de la proteasa de HCV. En otro ejemplo, la presente invención caracteriza el uso de al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b) (o una de sus sales o solvatos, y al menos dos o más agentes anti-HCV adicionales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por el HCV. Cada uno de los agentes anti-HCV adicionales puede ser seleccionado independientemente entre los inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV o inhibidores de la proteasa de HCV.

5 En otra realización más, la presente invención caracteriza el uso de al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b) (o una de sus sales o solvatos), y al menos un agente anti-HIV para la fabricación de un medicamento

10 para el tratamiento del HIV o HCV. En otra nueva realización, la presente invención incluye el uso de al menos un compuesto de la presente invención seleccionado entre las Fórmulas II(a) y II(b) (o una de sus sales o solvatos), y al menos un agente anti-hepatitis A, anti

15 hepatitis B, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o antihepatitis G para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis viral. En una realización adicional, la presente invención incluye el uso de al menos un compuesto de la presente invención seleccionado

20 entre las Fórmulas II(a) y II(b) (o una de sus sales o solvatos), y al menos un agente para el tratamiento de la inflamación del hígado, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis C.

25

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, donde el compuesto tiene la Fórmula II(a) o II(b),

   imagen1

   donde:

   10 R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo;

   15 R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino,

   20 alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en arilalquilamino, N-[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N-[(alcoxicarbonil)alquil] amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi,

   25 cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, y arilalcoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R16; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.
2. 2. El compuesto, tautómero, o sal de la

   reivindicación 1, donde: R12 se selecciona del grupo que consiste en

   imagen1

   10

   n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,

   15 aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino,

   20 heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo;

   25 R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroaril-carbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonil-amino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquil-carbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo.
3. 3. El compuesto, tautómero, o sal de la reivindicación 1, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etoxicarbonilo, 3-N-metoxi-N-metilaminocarbonilo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, tbutoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1,1-bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1,1-bis-(t-butoxicarbonil), ciano-1-etoxicarbonilmetilo, ciano-1-t-butoxicarbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino, N,N-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1-etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, fenilmetilamino, metil[1,8]naftiridin-4-ilamino-(2fenilsulfanilfen-5-ilmetil)amino-(N-t-butoxi-carbonil-Nmetil), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, fenoximetilo, bromofenoximetilo, fenilmetoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi, fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilfenilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi, y metilo; R12 se describe como antes en relación a las Fórmulas II(a) y II(b); R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N,N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, amino, tbutilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2hidroxi-6-metilpiridinil)carbonilamino, (3-pirazinil)carbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroxietilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N,N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N,N-dimetilaminonaft-1-ilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi, etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, tbutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonilamino, fenoxi,

   metilcarbonilamino, iminoetilo, tienoetilo, (S)-1fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarbonilamino, (R)-1-fenil-1-metoximetilcarbonilamino, (S)-1-fenil-1metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, Nmetilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo, metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, N-metoxiN-metilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(2metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1-iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N,Ndimetilaminocarbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1H[1,2,4]triazolilo, y piridinilo.
4. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3.
5. 5. El uso de un compuesto de fórmula II(a) o II(b), o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus HCV, donde:

   imagen1

   R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilamino, hidroxi, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N[(alcoxicarbonil)alquil] amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre

   R16;

   R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.

   imagen2

   10 o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por HCV, donde:

   15 R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo;

   20 R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino,

   25 alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilamino, hidroxi, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N[(alcoxicarbonil)alquil] amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre

   R16;

   R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo,

   5 alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilamino

   10 arilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi

   15 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6,

   donde: R12 se selecciona del grupo que consiste en

   imagen1

   n es un número entero seleccionado del grupo que

   20 consiste en cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino,

   25 heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo,

   30 hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino,

   heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino,

   heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilhetero

   ciclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo,

   alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,

   alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo,

   heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo.
6. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etoxicarbonilo, 3,-N-metoxi-Nmetilaminocarbonilo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, tbutoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1,1-bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1,1-bis-(t-butoxicarbonil), ciano-1-etoxicarbonilmetilo, ciano-1-t-butoxicarbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino, N,N-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1-etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo, fenilmetilamino, hidroxi, t-butoxi-carbonilaminometilo, carbonilamino, metilcarbonilo, amino, bromo, cloro, fluoro, metil[1,8]naftiridin-4-ilamino-(2-fenilsulfanilfen-5ilmetil)amino-(N-t-butoxi-carbonil-N-metil), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, trifluorometilo, fenoximetilo, bromofenoximetilo, cianometoxi, fenilmetoxi, metilaliloxi, propoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi, fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, tnfluorometilfenilaminocarbonilo, N,Ndimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi, y metilo; R12 se describe como antes en relación a las Fórmulas II(a) y II(b); R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N,N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, amino, tbutilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2hidroxi-6-metilpiridinil)carbonilamino, (3-pirazinil)carbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N,N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N,N-dimetilaminonaft-1-ilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi, etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, tbutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonilamino, fenoxi, metilcarbonilamino, iminoetilo, tienoetilo, (S)-1fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarbonilamino, (R)-1-fenil-1-metoximetilcarbonilamino, (S)-1-fenil-1metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, Nmetilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo, metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo. N-metoxiN-metilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(2metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1-iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N,Ndimetilaminocarbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1H[1,2,4]triazolilo, y piridinilo.
7. 9. Un compuesto de Fórmula II(a) o II(b),

   imagen1

   o un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento de una infección por HCV, donde:

   R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilamino, hidroxi, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N[alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N[(alcoxicarbonil)alquil] amino, alcoxiarilalcoxi, haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi, cianoarilalcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi, arilalcoxi, alquilarilalcoxi, haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, haloariloxi, y alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; donde R12 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre

   R16;

   R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonil

   5 arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilalcoxi.
8. 10. El compuesto para su uso en el tratamiento de una infección por HCV de acuerdo con la reivindicación 9, donde:

   10 R12 se selecciona del grupo que consiste en

   imagen1

   n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste en

   15 hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino,

   20 heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilamino

   25 carbonilo, y azidoalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroaxilcarbonilamino,

   30 heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo sustituido con alquilo, y heteroarilo.
9. 11. El compuesto para su uso en el tratamiento de una infección por HCV de acuerdo con reivindicación 9, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etoxicarbonilo, 3-N-metoxi-Nmetilaminocarbonilo, y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, tbutoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1,1-bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1,1-bis-(t-butoxicarbonil), ciano-1-etoxicarbonilmetilo, ciano-1-t-butoxicarbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino, N,N-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1-etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo, fenilmetilamino, hidroxi, t-butoxi-carbonilaminometilo, carbonilamino, metilcarbonilo, amino, bromo, cloro, fluoro, metil[1,8]naftiridin-4-ilamino-(2-fenilsulfanilfen-5ilmetil)amino-(N-t-butoxi-carbonil-N-metil), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, trifluorometilo, fenoximetilo, bromofenoximetilo, cianometoxi, fenilmetoxi, metilaliloxi, propoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi, fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi, y metilo; R12 se describe como antes en relación a las Fórmulas II(a) y II(b); R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N,N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, amino, tbutilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2hidroxi-6-metilpiridinil)carbonilamino, (3-pirazinil)carbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N,N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N,N-dimetilamino

   5 naft-1-ilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi, etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, tbutilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonilamino, fenoxi, metilcarbonil

   10 amino, iminoetilo, tienoetilo, (S)-1fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarbonilamino, (R)-1-fenil-1-metoximetilcarbonilamino, (S)-1-fenil-1metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonil

   15 piperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, Nmetilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo,

   20 metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, N-metoxiN-metilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(2metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1-iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N,Ndimetilaminocarbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1H

   25 [1,2,4]triazolilo, y piridinilo.