JP5046942B2 - Hcv阻害性の二環式ピリミジン類 - Google Patents
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Description
この慢性疾病の処置は満たされていない臨床上の要望である。
を含んでなる製薬学的に許容可能な組成物、および種々の疾病、症状、または疾患の処置における組成物の使用方法を開示している。
本発明の化合物は、縮合環架橋位置5および6を含有するピリミジン誘導体である。化合物は式
XはN、O、またはSから選択される原子であり、
nは0、1、2、または3であり、
Ar1およびAr2の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は1個もしくはそれ以上のO、S、および/またはNを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族部分は5−12個の員を含有し、
R1はH、または場合により置換されていてもよいアルキル(1−10C)、アルケニル0(2−10C)、もしくはアルキニル(2−10C)であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置5および6が6個の員を含有する場合に
は、それは芳香族環でない]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
XはNまたはOから選択される原子であり、
nは0、1、または2であり、
Ar1およびAr2の各々は独立して場合により置換されていてもよい芳香族部分または場合により置換されていてもよいヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は1もしくは2個のNを含有し、そしてこれらの芳香族またはヘテロ芳香族部分は5−7個の員を含有し、
R1はH、または場合により置換されていてもよいアルキル(1−10C)であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置5および6が6個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
XはNまたはOから選択される原子であり、
nは0、1、または2であり、
Ar1およびAr2の各々は独立して場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルであり、
R1はH、または場合により置換されていてもよいアルキル(1−6C)であり、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置5および6が6個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
XはNまたはOから選択される原子であり、
nは0、1、または2であり、
R1はH、または場合により置換されていてもよいアルキル(1−6C)であり、
各R3は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル(1−6C)、ポリハロアルキル(1−6C)、−COR、−CONR2、−COOR、−OR、−OCOR、−NR2、または−NRCORであり、
各R4は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ポリハロアルキル(1−6C)、またはアルキル(1−6C)であり、
ここで各Rは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、シクロアルキル(3−7C)、Het、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル(3−7C)、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、および
Hetから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいアルキル(1−6C)であり、
Hetは窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和の複素環であり、そしてここで基Hetは全体として場合によりハロ、アルキル(1−6C)、ヒドロキシ、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、
但し条件としてピリミジン環の該縮合環架橋位置5および6が6個の員を含有する場合には、それは芳香族環でない]
の化合物または製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
ここでこれらの基のいずれかは場合によりアルキル(1−6C)、フェニル、およびベンジルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R3は水素、ハロ、アルキル(1−6C)、−CF3、−COR、−CONR2、または−COORであり、
各R4aR4bは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Rは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、シクロアルキル(3−7C)、Het、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル(3−7C)、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、およびHetから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいアルキル(1−6C)であり、
Hetは
ここで基Hetは場合によりアルキル(1−6C)、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
ここでこれらの基のいずれかは場合により1もしくは2個のアルキル(1−6C)で置換されていてもよく、
R3は水素、アルキル(1−6C)、または−CONR2であり、
各R4aR4bは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Rは独立して水素、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、または場合により1個のヒドロキシで置換されていてもよいアルキル(1−6C)である]の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
キニル)を含有する。好ましくはそれらは1−6C(低級アルキル)または2−6C(低級アルケニルもしくは低級アルキニル)を含有する。
び/またはアリールアミノ、1個より多いアリールにより置換されたアルキルアミノを包含するアリールアルキルアミノを包含する。上記のように、置換基内に包含されるいずれかのアリールまたはアルキル基はそれ自体同様に置換されていてもよい。これらの置換基は環の全ての可能な位置、好ましくは1−2個の位置、またはより好ましくは1個だけの位置を占めることができる。
ボキシル部分が式(1)の化合物上に存在する場合には、化合物を製薬学的に許容可能なカチオンとの塩として供給することもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基との塩類、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩類を含んでなる。
カルバモイル(カルバミン酸エステルを与える)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−または4−位置に結合されるモルホリノおよびピペラジノを包含する。
多くの合成方式を使用して本発明の化合物を製造することができる。一般的に、それらは当該技術で既知の反応を用いて合成できる。合成に関する当該技術で既知のいずれの方法でも使用できる。しかしながら、下記の合成方式が本発明の化合物の製造用に簡便である。代表的な本発明の化合物は以下に示される通りである:
この一般的スキームを使用して化合物1および16を製造した。
2.53gの4−アミノ−5−イミダゾールカルボキサミドを30mLのクロロホルムおよび30mLのジメチルホルムアミド中に溶解させた。この溶液に0℃において3.0
2mLの3−クロロベンゾイルクロリドを、引き続き5.4mLのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそして室温に一晩にわたり保った。反応混合物をクロロホルムで希釈しそして水、10%炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過した。濃縮後に得られた粗製残渣を最少量のクロロホルム中に加えそしてシリカゲル上で、酢酸エチル、5%メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけて4.81gの式(I)の化合物を与えた。
註:化合物16の合成に関しては、メチル−4−アミノ−5−イミダゾールカルボキサミドが使用された。
2.74gの式(I)の化合物を75mLのエタノール中に懸濁させ、5mLの10N水酸化ナトリウムを反応混合物に加えそして反応混合物を4時間にわたり還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮してエタノールを除去しそして次に水で希釈した。溶液を次に1N塩酸の添加により、0℃において、pH5.5に酸性化した。生成した白色沈殿を濾過により集め、水およびエーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥して0.84gの式(II)の化合物を与えた。
0.84gの式(II)の化合物を60mLのクロロホルム中に懸濁させ、この懸濁液に1.1mLの塩化チオニルおよび2mLのジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を窒素下で3時間にわたり還流した。反応混合物を室温に冷却しそして濃縮して黄色残渣とした。この残渣をクロロホルム中に加えそして氷を反応混合物に加えた。冷たい溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過した。濃縮後に、得られた残渣を冷たい酢酸エチルで処理した。白色固体が分離する。この固体を濾過しそして酢酸エチルで洗浄して、0.46gの式(III)の化合物を与えた。
0.46gの式(III)の化合物を10mLの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、これに0.67mLのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を60℃に加熱し、そしてこれに0.21gの4−アミノピリジンの溶液加えた。反応混合物を還流下で1時間にわたり加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を最少容量まで濃縮しそして生成物を分取逆相HPLCにより、C18ビダック(Vydac)(R)カラムを用いて、水、アセトニトリル(両方とも0.1%のトリフルオロ酢酸を含有する)の勾配を用いて、精製した。所望する生成物を含有する画分の凍結乾燥後に、15mgの式(1)の化合物が得られた。分析:1H NMR d6 DMSO,LCMS,M+323。
化合物26がスキームAに概略記述された工程に従い、N−1−フェニル−2−アミノイミダゾール−3−カルボキサミドおよび塩化ベンゾイルを用いて、製造された。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(12.78g、0.184モル)を40mlの水中に溶解させ、水酸化ナトリウム(7.36g、0.184モル)で処理した。60mlのエタノール(無水)を加えそして撹拌しながら(1−エトキシエチリデン)マロニトリル(25g、0.184モル)を注意深く加えた。反応混合物を50℃に30分間にわたり加熱し、次に一晩にわたり室温において撹拌した。エタノールを真空下で除去し、濾過した固体生成物を水で洗浄し、真空下で乾燥して21.93g(96.8%収率)を得た。
註:7および11の合成に関しては、対応するエチルヒドロキシルアミンが使用され、そして9の合成に関しては、対応するフェニルヒドロキシルアミンが使用された。
3−アミノ−4−シアノ−5−メチルイソキサゾール(6.0g、0.0487モル)をアセトニトリル/テトラヒドロフラン(30ml/10ml)中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(8.26ml、0.0487モル)を加え、引き続き3−クロロベンゾイルクロリドを滴下した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄した。1.31gの生成物が得られた(11%収率)。
註:化合物3、5、6、8、10、12、13、14、15および17の合成に関しては、対応する酸塩化物が使用された。
N−(3−クロロベンゾイル)−4−シアノ−3−メチル−5−カルボキサミド(1.0g、15ミリモル)を20mlの1M水酸化ナトリウム中に懸濁させそして8mlの30%過酸化水素で処理した。混合物を一晩にわたり還流した。冷却した反応混合物を氷浴上に置きそして1M塩酸で処理してpH6にした。生成物を白色沈殿として濾過しそして真空下で乾燥して537mg(53%収率)を与えた。
3−メチル−6−(3−クロロフェニル)イソキサゾール[5,4−d]ピリミドン(535mg、2.04ミリモル)をオキシ塩化燐(6ml)中に懸濁させそして4時間にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を除去し、氷およびクロロホルム(10ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、生成物をクロロホルム中で抽出しそして抽出物を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥した。生成物をクロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。200mgの生成物が得られた。
4−アミノピリジン(80.6mg、0.859ミリモル)をN−メチルピロリドン中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(149マイクロリットル)を加え、引き続き3−メチル−4−クロロ−6−(3−クロロフェニル)イソキサゾール[5,4d]ピリミジン(120mg、0.428ミリモル)を加えた。混合物を撹拌しながら50℃に1時間にわたり加熱した。生成物を分取HPLCによりC18カラム上で精製した。
ベンズアミジン塩酸塩(4.0g、0.25モル)を64mlのエタノール中に溶解させた。これに8.0mlの水酸化ナトリウムの25重量%溶液を加えた。反応物を次に室温において5時間にわたり撹拌し、そして濾過した。濾液を次に2−シアノ−4,4−ジエトキシ酪酸エチル(4.80g、0.21モル)を加えた。この溶液を5時間にわたり
還流した。溶媒の半分を減圧下で除去し、次に80mlの氷水を加え、そして酢酸でpHを7に調節した。物質を次に6時間にわたり冷却しそして生成物を真空濾過により単離した。
註:化合物4の合成に関しては、3−クロロベンズアミジンが使用された。
2−フェニル−ピロロ[2,3d]ピリミジノン(1.0g、4.73ミリモル)をオキシ塩化燐(7ml、27.7ミリモル)で処理しそして5時間にわたり還流した。過剰のオキシ塩化燐を減圧下で除去しそして次にクロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥し、次に濃縮乾固して生成物を与えた。
4−クロロ−2−フェニル−ピロロ[2,3d]ピリミジン(0.12g、1.27ミリモル)を4mlのNMP中に溶解させた。N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.229ml)を加え、引き続き4−アミノピリジン(0.15g、0.635ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間にわたり加熱還流し、冷却しそして分取HPLCにより精製した。
マロン酸ジメチル(5g、0.189モル)を炭酸カリウム(34.78g、0.25モル)、ヨウ化ナトリウム(1.00g、0.0067モル)で処理しそして次にクロロアセトン(23.1g、0.25モル)を急速にバッチ式で加えながら暖めた。反応混合
物を100℃に20分間にわたり加熱した。冷却した反応混合物に50mlのエタノールを加え、そして濾過した固体物質をエタノールで洗浄した。エタノールを濾液から真空下で除去した。生成物を真空蒸留により単離した。11.26gの生成物が得られた(32%収率)。
エチレングリコール(3.90g、0.0628モル)、ジメチルマロン酸アセチルメチル(11.26g、0.06モル)、およびp−トルエンスルホン酸(0.21g、0.0011モル)を25mlのベンゼン中で一緒にした。反応混合物を加熱還流して、水をディーン・スターク・トラップ中で一晩にわたり集めた。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム(2×10ml)で洗浄しそしてベンゼンを硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して生成物を油、14.1g、として得た。
保護されたマロン酸ジメチル誘導体(5.0g、0.0215モル)をメタノール(20ml)中に溶解させ、3−クロロベンズアミジン塩酸塩を、引き続き25%ナトリウムメトキシド(16ml、0.0646モル)を加えた。反応混合物を室温において3日間にわたり撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈しそして60mlの1M HClを加えそして1時間にわたり室温で撹拌し、次に4mlの濃HClを加えそして一晩にわたり撹拌して、最終生成物を与えた。メタノールを真空下で除去し、そして生成物が濾過および真空乾燥により得られた。5gの生成物が得られた。
6−ヒドロキシ−5−アセチルメチル−2−(3−クロロフェニル)ピリミドン(5.0g)を濃硫酸(80ml)で処理した。反応混合物を室温において4時間にわたり撹拌
し、次に炭酸ナトリウムで中和しそしてクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して生成物(1.10g)を与えた。
6−メチル−2−クロロフェニル−フラノ[3,2−d]ピリミドン(480mg、1.84ミリモル)をジクロロメタン(4ml)中に懸濁させた。塩化チオニル(1.6ml、22.5ミリモル)およびジメチルホルムアミド(0.5ml)を加えそして3時間にわたり加熱還流した。過剰の溶媒を除去し、残渣を氷で処理し、クロロホルム中で抽出し、10%炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して480mgの生成物を与えた。
6−メチル4−クロロ−2−クロロフェニル−フラノ[3,2d]ピリミジン(480mg、1.72ミリモル、1当量)、BINAP(8mg、0.013ミリモル、0.0075当量)、Pd2(dba)3(3.9mg、0.0043ミリモル、0.0025当量)、ナトリウムt−ブトキシド(231mg、2.4ミリモル、1.4当量)、4−アミノピリジン(194mg、2.06ミリモル、1.2当量)を5mlのジオキサン中で一緒にしそして50℃に5時間にわたり加熱した。生成物を分取HPLCによりC18カラム上で単離した。
アセトアミドマロン酸ジエチル(15.0g、69.1ミリモル)を60mlのクロロホルム中に溶解させ、次に60gの五酸化燐で処理した。反応混合物を6時間にわたり還流し、次に室温に冷却した。この溶液を水酸化ナトリウム(1M)で処理して反応混合物を中和した。有機層を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥した。粗製生成物を真空蒸留して生成物を単離した。8.26gの生成物が得られた(60%収率)。
2−メチル−5−エトキシ−4−オキサゾール−4−カルボン酸エチル(8.26g、41.5ミリモル)を74mlのKOHの15%溶液で処理した。これを15分間にわたり還流し、次に冷却しそして10%HCl溶液を用いて酸性化した。生成物を真空濾過により集めた。
2−メチル−5−エトキシ−4−オキサゾール−4−カルボン酸(2.56g、14.9ミリモル)をジクロロメタン中に溶解させた。2滴のジメチルホルムアミドを加えそして反応物を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル(12ml、22.3ミリモル)を滴下した。氷浴を除去しそして反応物を室温において2時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧により除去した。
3−クロロベンズアミジン(2.29g、14.8ミリモル)を40mlのDCM中に溶解させそして0℃にした。15mlの水酸化ナトリウムの2.0M溶液を次に加えた。30mlのDCM中に溶解させた塩化2−メチル−5−エトキシ−4−オキサゾール−4
−カルボニル(2.8g、14.8ミリモル)を反応混合物に滴下しそして室温において3時間にわたり撹拌した。有機溶媒を次に水で、引き続き炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮した。
塩化4−(3−クロロベンズアミジンアミド)−2−メチル−5−エトキシ−4−オキサゾール−4−カルボニル(2.0g、6.5ミリモル)を30mlのトルエン中に溶解させそして1.5時間にわたり還流した。溶媒を次に減圧により除去した。
1.86g、5.93ミリモルのオキサゾールエステルを20リットルのエタノール中の0.86g、15.4ミリモルのKOHで処理した。これを室温において一晩にわたり撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させそして化合物を水中に溶解させそしてHClの15%溶液を用いて酸性化した。固体生成物を真空濾過により集めた。
7−メチル−2−(3−クロロフェニル)−オキサゾロ[2,3d]ピリミドン(1.32g、5.06ミリモル)をオキシ塩化燐(13.2ml、141.7ミリモル)で処理しそして3時間にわたり還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧により除去しそして残渣をクロロホルム中に入れた。氷を有機溶媒に加え、次に有機溶媒を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
7−メチル−4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−オキサゾロ[2,3d]ピリミジン(0.100g、0.358ミリモル)、4−アミノピリジン(0.040g、0.430ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(0.048g、0.501ミリモル)、ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.0009g、0.0014ミリモル)、およびPd2(dba)3(0.0004g、0.0043ミリモル)を一緒にしそして2mlの乾燥ジオキサン中に溶解させそして3.5時間にわたり還流した。反応物を冷却し、次にセライト(Celite)(R)を通して濾過し、そして次にHPLCにより精製した。
カルボン酸メチル−2−オキソシクロペンタン(4.10g、28.9ミリモル、1当量)の乾燥エタノール(20ml)中溶液に2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(5.0g、28.9ミリモル、1当量)のエタノール(20ml)中溶液を加えそして反応混合物を80℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温(r.t.)に冷却しそして白色沈殿を濾過しそして冷たい酢酸エチル(2×20ml)で洗浄した。粗製残渣をクロロホルムおよび水の間に分配させた。水層をpH4に酸性化しそして生成物をクロロホルム(3×50ml)で抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製白色固体(VI)(4.5g、60%)を与え、それをさらに精製しなかった。
式(VI)の化合物(200mg、0.757ミリモル)のPOCl3(5ml)中懸濁液を還流下で1時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを乾燥塩化メチレン中に溶解させた。溶液を0℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和NaHCO3を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをさらに精製しなかった。
式(VII)の粗製イミノクロリド化合物(210mg、0.76ミリモル、1当量)をジオキサン(5ml)中に溶解させそしてこれにPd(OAc)2(9mg、0.04ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(35mg、0.056ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(82mg、0.760ミリモル、1当量)およびCs2CO3(370mg、1.13ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:2/酢酸エチル:ヘキサン)により精製して式(20)の化合物(110mg、41%)を与えた。
式(VIII)の化合物(100mg、0.25ミリモル、1当量)のMeOH(5ml)中懸濁液に1N NaOH(水)溶液(500μl、0.50ミリモル、2当量)を加えそして反応混合物を2時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水(10ml)を粗製物質に加えそして水層をpH4に酸性化した。固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して式(IX)の化合物(50mg、52%)をクリーム色固体として与えた。
式(IX)の化合物(50mg、0.13ミリモル、1当量)の乾燥DMF(2ml)中懸濁液に1−1’−カルボニルジイミダゾール(42mg、0.26ミリモル、2当量)を加えそして反応混合物を70℃に2時間にわたり暖めた。混合物を室温に冷却しそしてNH3(g)を10分間にわたり発泡させた。反応混合物を室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水(10ml)を粗製物質に加えそして固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して式(21)の化合物(30mg、60%)をクリーム色固体として与えた。
式(32)の化合物はスキームFに概略記載された工程に従い、式(VIII)の化合物の製造に関しては4−アミノピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを使用して、製造された。式(36)の化合物は式(20)の化合物の合成に関して記載された方法により4−アミノ−3−ピコリンの代わりに4−アミノ−3−トリフルオロメチル−ピコリンを使用して製造された。式(35)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにメチルアミンを使用して製造された。式(37)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して略記載された方法によりアンモニアの代わりにピロリジンを使用して製造された。式(41)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにシクロプロピルアミンを使用して製造
された。式(42)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用して製造された。式(51)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに2−アミノ−エタノールを使用して製造された。式(52)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−アミノ−プロパン−2(S)−オールを使用して製造された。式(53)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに3−アミノ−プロパン1,2(S)−ジオールを使用して製造された。式(54)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにHO−NH2を使用して製造された。式(55)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−アミノ−プロパン−2−(R)−オールを使用して製造された。式(56)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにN−メチルエチレンジアミンを使用して製造された。式(58)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにヒドラジンを使用して製造された。式(67)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりベンズアミジンを使用して製造された。式(68)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにメチルアミンをそして2−F,3−Cl−ベンズアミジンの代わりにメチルアミンを使用して製造された。式(69)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにN,N’−ジメチル−1,3−プロパンアミンを使用して製造された。式(70)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに4−(3−アミノプロピル)モルホリンを使用して製造された。式(71)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−(3−アミノプロピル)イミダゾールを使用して製造された。式(72)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用して製造された。式(73)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを使用して製造された。式(74)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピペコリンを使用して製造された。式(75)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−(2−アミノエチル)ピロリジンを使用して製造された。式(78)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりに1−(2−アミノエチル)ピペリジンを使用して製造された。式(79)の化合物は式(21)の化合物の合成に関して記載された方法によりアンモニアの代わりにN,N−ジエチルエテンジアミンを使用して製造された。
2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(1.79g、10.4ミリモル、1当量)のEtOH(10ml)中溶液に固体NaOEt(705mg、10.4ミリモル、1当量)を、引き続きカルボン酸メチル−4−オキソ−3−ピペリジン.HCl(2.0g、10.4ミリモル、1当量)を加えた。反応混合物を70℃に2時間にわたり加熱し、次に室温に冷却した。沈殿を濾過しそして酢酸エチル(2×20ml)で洗浄して白色固体を与え、それ(2.2g、76%)をさらに精製しなかった。
式(X)の化合物(300mg、1.08ミリモル、1当量)の乾燥THF(10ml)中懸濁液にBoc2O(258mg、1.18ミリモル、1.1当量)の乾燥THF(10ml)中溶液を室温において加えた。反応混合物を室温において2時間にわたり撹拌しそして次に溶液を真空中で濃縮して粗製残渣を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して式(XI)の化合物(320mg、79%)を白色固体として与えた。
PPh3(813mg、3.03ミリモル、5当量)の乾燥ジオキサン(20ml)中溶液にNBS(540mg、3.03ミリモル、5当量)を一度に加えそして懸濁液を室温において30分間にわたり撹拌した。式(XI)の化合物(230mg、0.61ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(5ml)中溶液を加えそして反応混合物を80℃に45分間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてEt3N(160μl、1.21ミリモル、2当量)を加えた。混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル:ヘキサン)により精製して式(XII)の化合物(72mg、30%)を与えた。
式(XII)の化合物(72mg、0.16ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(2ml)中溶液にPd(OAc)2(2mg、0.008ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(8mg、0.001ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(18mg、0.16ミリモル、1当量)およびCs2CO3(80mg、0.
24ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(7:3/酢酸エチル:ヘキサン)により精製して式(XIII)の化合物(65mg、85%)を与えた。
式(XIII)の化合物(65mg、0.14ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(2ml)中溶液にジオキサン中4M HCl溶液(1ml)を加えた。生じた懸濁液を室温において2時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてクロロホルム(1×5ml)、酢酸エチル(1×5ml)および冷たいメタノール(1×2ml)で洗浄して式(22)の化合物(35mg、68%)を白色固体として与えた。
式(24)の化合物はスキームGに概略記載された工程に従い、1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボン酸エチルおよびベンズアミジンを用いて製造された。
式(25)の化合物はスキームGに概略記載された工程に従い、ベンズアミジンを用いて製造された。
式(30)の化合物はスキームGに概略記載された工程に従い、1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボン酸エチルを用いて製造された。
カルボン酸エチル−N−ベンジル−3−オキソ−4−ピペリジン.HCl(2g、6.73ミリモル、1当量)のエタノール(60ml)中溶液に10%Pd/Cを加えた。空気を抜きそしてバルーンを介して水素で置換した。反応混合物をそのまま室温において4時間にわたり撹拌した。反応混合物をセライト(R)の短いパッドを通して濾過して式(XIV)の化合物を与え、それをさらに精製しなかった。
2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(1.16g、6.71ミリモル、1当量)のEtOH(10ml)中溶液に固体NaOEt(457mg、6.71ミリモル、1当量)を、引き続き式(XIV)の化合物(1.39g、6.71ミリモル、1当量)を加えた。反応混合物を70℃に2時間にわたり加熱しそして次に室温に冷却した。沈殿を濾過しそして酢酸エチル(2×20ml)で洗浄して式(XV)の化合物(1.12g、60%)を白色固体として与え、それをさらに精製しなかった。
式(XV)の粗製化合物(1.12mg、4.01ミリモル、1当量)の乾燥THF(10ml)中懸濁液にBoc2O(960mg、4.42ミリモル、1.1当量)の乾燥THF(10ml)中溶液を室温において加えた。反応混合物を室温において2時間にわたり撹拌しそして次に溶液を真空中で濃縮して粗製残渣を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して式(XVI)の化合物(750mg、50%)を白色固体として与えた。
PPh3(2.28g、8.70ミリモル、5当量)の乾燥ジオキサン(20ml)中溶液にNBS(1.55mg、8.71ミリモル、5当量)を一度に加えそして室温において30分間にわたり撹拌した。式(XVI)の化合物(660mg、1.74ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(5ml)中溶液を加えそして反応混合物を80℃に45分間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして2当量のEt3Nを加えた。混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9酢酸エチル:ヘキサン)により精製して式(XVII)の化合物(230mg、30%)を与えた。
式(XVII)の化合物(230mg、0.52ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(5ml)中溶液にPd(OAc)2(6mg、0.03ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(8mg、0.004ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(67mg、0.62ミリモル、1.2当量)およびCs2CO3(271mg、0.83ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1/酢酸エチル:ヘキサン)により精製して式(XVIII)の化合物(38mg、16%)を与えた。
式(XVIII)の化合物(38mg、0.08ミリモル、1当量)の乾燥ジオキサン(2ml)中溶液にジオキサン中4M HCl溶液(1ml)を加えた。生じた懸濁液を室温において2時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてクロロホルム(1×3ml)、酢酸エチル(1×3ml)および冷たいメタノール(1×1ml)で洗浄して式(23)の化合物(32mg、95%)を白色固体として与えた。
1,4−ジチアン−2,5−ジオール(4.56mg、30ミリモル)および2−シアノアセトアミド(2.52g、30ミリモル)をエタノール(50ml)中で一緒にした。トリエチルアミン(6ml)を加えそして70℃に1時間にわたり加熱した。溶媒の量を真空中で減少させ、そして生成物を濾過により単離した。生成物をエタノールから再結晶化させて2.71gの生成物(収率64%)を与えた。
2−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸アミド(8.73g、61.4ミリモル)をピリジン(100ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、そして塩化2−フルオロベンゾイルを20分間にわたり滴下し、次に反応物をそのまま一晩にわたり撹拌しながら室温に暖めた。ピリジンを真空下で除去し、ジクロロメタンおよび水を加えた。生成物を灰色固体として沈殿させそして希塩酸、水で洗浄しそして空気乾燥した。ジクロロメタン層を分離し、希塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して合計12.45gの生成物(77%収率)を与えた。
2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−チオフェン−3−カルボン酸アミド(8.56g、32.4ミリモル)を20mlの1M水酸化ナトリウムおよび60mlのエタノールの混合物中に溶解させた。混合物を4時間にわたり還流した。反応混合物を冷却しそして氷上に注いだ。溶液を希塩酸で酸性化しそして生成物を濾過により単離した。真空乾燥で5.42gの生成物が得られた(収率:68%)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(900mg、3.65ミリモル)をクロロホルム中に溶解させそして塩化チオニル(0.532ml、7.30ミリモル)を、引き続き1mlのジメチルホルムアミドを混合物に加えた。反応混合物を2.5時間にわたり加熱還流し、冷却した混合物を10%炭酸ナトリウムで洗浄し、クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去した。粗製生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけた。溶媒の除去で、438gの生成物が得られた(収率:45%)。
4−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン(110mg、0.41ミリモル)および4−アミノピリジン(78g、0.830ミリモル)をイソプロパノール(3ml)中で一緒にし、次に4滴の4M HCl/ジオキサンを加えそして反応混合物を80℃に7時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過により単離し、最少の冷たいメタノールで洗浄しそして真空下で乾燥して116mgの生成物を与えた(収率:86%)。
メチルヒドラジン(5g、108.5ミリモル)を(1−エトキシ−エチリデン)−マロニトリル(14.7g、108.5ミリモル)の250mlのエタノール中溶液に滴下した。混合物を次に2.5時間にわたり加熱還流した。反応混合物を放冷し、容量を約70mlに減少させそして生成物を濾過により単離し、冷たいエタノールで洗浄しそして乾燥して13.5gの生成物(収率:91%)を得た。
5−アミノ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(10g、73.4ミリモル)をピリジン(90ml)中に懸濁させそして反応混合物を氷浴上で冷却しながら塩化2−フルオロベンゾイルを滴下した。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。ピリジンの大部分が除去されそして100mlの冷水を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過により単離し、冷水および少量の冷たいエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して9.15gの生成物(収率:50%)を得た。
N−(4−シアノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド(5.0g、19.36ミリモル)を38mlの1M水酸化ナトリウム中に懸濁させそして90℃に3時間にわたり加熱し、引き続き30%過酸化水素(10ml)を添加しそしてさらに一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして希塩酸で酸性化した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして一晩にわたり真空下で乾燥して3.39gの生成物を得た。(収率67%)。
6−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(2.0g、7.74ミリモル)を40mlのオキシ塩化燐で処理しそして一晩にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去しそして氷水を残渣に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、10%炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。粗製生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけて1.10gの純粋な生成物(収率:51%)を与えた。
4−クロロ−6−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(84mg、0.304ミリモル)および4−アミノピリジン(57mg、0.608ミリモル)を4mlのイソプロパノール中で一緒にし、3滴の4M HCl/ジオキサンを加えそして反応混合物を80℃に5時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過して真空乾燥後に83mgを得た(収率:81%)。
シュウ酸ブチルヒドラジン(14.25g、80ミリモル)および(1−エトキシエチリデン)−マロニトリル(10.82g、80ミリモル)をエタノール(200ml)中
で一緒にし、そして混合物をジイソプロピルエチルアミン(10.39g、80ミリモル)で処理した。混合物を2時間にわたり還流し、次に室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒のほとんどを真空下で除去しそしてクロロホルムと共に粉砕し、一部の固体を濾過し、そしてクロロホルム濾液を保った。クロロホルム濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して生成物を13.13gの固体として与えた(収率:74%)。
5−アミノ−1−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(10.0g、56ミリモル)をジクロロメタン/ピリジン(45ml/15ml)の混合物中に溶解させそして0℃に冷却した。塩化2−フルオロベンゾイル(8.87g、56ミリモル)を滴下しそして反応混合物を1時間にわたり0℃において、そして室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に入れ、希塩酸、0.1M水酸化ナトリウム、および水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥した。溶媒を除去しそして固体を30%酢酸エチル/ヘキサン類の中で粉砕した。生成物を濾過して4.16gの生成物を得た(収率:24%)。
N−(2−ブチル−4−シアノ−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−ベンズアミド(4.0g、13.3ミリモル)を26mlの1M水酸化ナトリウム中に懸濁させ、そして30%過酸化水素(10ml)およびエタノール(5ml)を加えた。反応混合物を4時間にわたり加熱還流し、次にさらに30%過酸化水素(10ml)を加えそして一晩にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして希塩酸でpH6.0に酸性化した。生成物を濾過により集めそして真空下で乾燥して1.29gの生成物(収率:32%)を得た。
1−ブチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(1.23g、4.1ミリモル)をオキシ塩化燐(15ml)中に溶解させそして一晩にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、残渣を氷水で処理し、生成物を酢酸エチル中で抽出し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥し、そして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。生成物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけて723mgの精製された生成物を与えた(収率:55%)。
1−ブチル−4−クロロ−6−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg、0.31ミリモル)および4−アミノピリジン(58mg、0.626ミリモル)をエチレングリコールジメトキシエーテル中で一緒にしそして4時間にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過により単離し、最少量の冷たい溶媒で洗浄しそして乾燥して132mgの生成物を与えた。50mgのこの物質を逆相C18カラム上で、水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、HPLC精製にかけた。
オルト安息香酸トリエチル(25g、0.112モル)、マロニトリル(9.07g、0.137モル)および無水酢酸(50ml)を一晩にわたり還流した。過剰の無水酢酸を真空下で除去しそして生成物をシリカゲル上で30%酢酸エチル/ヘキサン類で溶離するクロマトグラフィーにかけて21.7gの生成物を与えた(収率:97%)。
ヒドロキシルアミン塩酸塩を水(30ml)中に懸濁させそして水酸化ナトリウム(4.4g、0.11モル)および次にエタノール(40ml)を加え、引き続き2−(エトキシ−フェニル−メチレン)−マロニトリル(21.7g、0.11モル)をバッチ式で滴下した。反応混合物を50℃に2時間にわたり加熱した。エタノールを真空下で除去しそして沈殿を濾過した。沈殿を50%酢酸エチル/ヘキサン類の中に再溶解させそしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、溶媒の除去後に8.2gの生成物を与えた(収率:40%)。工程の残りをフェニル同族体によるメチル置換と同様にして行った。
ピロール−2−カルボキシアルデヒド(3.00g、0.0316モル)を100mlの水中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(12.5g、0.11モル)と一緒にしそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を0℃に冷却しそして水酸化カリウム(12.06g、0.603モル)の80mlの水中溶液を1時間の期間にわたり滴下した。反応混合物を室温において3時間にわたり撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥した。溶媒を除去して3.36gの生成物を液体として与えた(収率:100%)。
1H−ピロール−2−カルボニトリル(3.36g、36.5ミリモル)を100mlのジメチルホルムアミド中に溶解させ、それに炭酸カリウム(7.51g、54.75ミリモル)を、引き続きO−(4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミン(12.15g、54.73ミリモル)を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。80mlの水を加えそして沈殿を濾過した。濾液のpHを10に調節し、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して残存ジメチルホルムアミドを含有する6.31gの生成物を与えた。収率はNMRにより64%と推定された。
1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボニトリル(2.52g、23.5ミリモル)を75mlの水中に懸濁させ、水酸化カリウム(32g、0.57モル)、30%過酸化水素(2ml)で処理し、そして一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を0℃に30分間にわたり冷却しそして生成物を濾過により集め、冷水で洗浄しそして真空下で乾燥して2.55gの生成物を与えた(収率:87%)。
1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(1.25g、10ミリモル)を45mlのアセトニトリル中に部分的に溶解させ、トリエチルアミン(1.39ml、10ミリモル)を加え、引き続き3mlのクロロホルム中の塩化5−クロロ−2−フルオロベンゾイル(1.93g、10ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、溶媒を真空下で除去しそして残渣をクロロホルム中に入れ、10%炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥した。放置すると固体が溶液から結晶化した。濾液をシリカゲル上で3%メタノール/クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーにかけることにより、追加の生成物が得られた。600mgの生成物が得られた(収率:21%)。
密封管の中で1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(200mg、0.71ミリモル)を5mlの28%水酸化アンモニウム中に溶解させそして80℃に一晩にわたり加熱した。溶液に窒素を流して過剰のアンモニアを除去し、そして1M塩酸でpH2に酸性化した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄しそして真空乾燥して90mgの生成物を与えた(収率:48%)。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(60mg、0.228ミリモル)をオキシ塩化燐(1ml)に加えた。57マイクロリットルのN,N−ジメチルアニリン(触媒)を加えそして110℃に一晩にわたり加熱した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、そして残渣を氷で処理し、そして生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥しそして溶媒を除去して粗製生成物を与えた。生成物をクロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して36mgの生成物を与えた(収率:56%)。
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(30mg、0.106ミリモル)、炭酸セシウム(48.5mg、0.149ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(1.19mg、0.0053ミリモル)、BINAP(4.96mg、0.0080ミリモル)、および4−アミノ−ピコリン(13.8mg、0.128ミリモル)を4mlのジオキサン(無水)中で一緒にしそして一晩にわたり撹拌しながら90℃に加熱した。反応混合物を濾過して固体物質を除去し、濾液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム(8ml)中に溶解させ、0.5M水酸化ナトリウム(1ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)上で乾燥し、蒸発乾固し、そして次に残渣をジメチルホルムアミド中に再溶解させそして逆相HPLCにより精製した。生成物を単離した。
3−アミノ−1,2,4−トリアゾール(3.64g、43.25ミリモル)および2−フルオロベンゾイル酢酸エチル(10g、47.57ミリモル)を酢酸(45ml)中で一緒にしそして一晩にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して3.47g(収率:35%)を与えた。
5−(2−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オン(840mg、3.64ミリモル)をオキシ塩化燐(5ml)中に懸濁させそして45分間にわたり加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を真空下で除去し、残渣を氷で処理し、生成物をクロロホルムで抽出し、次にクロロホルムを10%炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を真空下で除去して420gの生成物(収率46%)を与えた。
7−クロロ−5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(124mg、0.5ミリモル)をジオキサン(5ml)中に懸濁させ、4−アミノピリジン(56.4mg、0.6ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(67mg、0.7ミリモル)、BINAP(2.3mg、0.00375ミリモル)、およびPd2(dba)3(1.14mg、0.00125モル)を加えそして90℃に一晩にわたり加熱した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をメタノール中に入れ、濾過しそして逆相HPLCにより精製し、そして画分を凍結乾燥して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考文献:Tetrahedron Lett.,1992,33(35),5009
4,4−ジメチルシクロヘキセン−2−オン(10g、78.11ミリモル)およびトリエチルアミン(10.89ml、78.11ミリモル)の100%エタノール(30mL)中溶液を30psiにおいてパル装置の中で室温において一晩にわたり水素化した。セライト(R)を通す内容物の濾過および濾液の蒸発が純粋な生成物を無色油(10.08g、99%収率)として与えた。
参考文献:J.Med.Chem.1970,13(3),531
4,4−ジメチルシクロヘキサノン(2g、15.85ミリモル)の氷AcOH(100mL)中溶液にCrO3(4.75g、47.54ミリモル)の氷AcOH(20mL)および水(20mL)中溶液を加えた。混合物を60℃において一晩にわたり撹拌し、次に冷却しそして40%水性NaOHでpH14に希釈した。混合物をジエチルエーテル(4×100mL)で洗浄し、そして水層を濃HCl(水性)でpH1に再酸性化した。溶液をジエチルエーテル(4×100mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥し(食塩水およびMgSO4)そして蒸発させて粗製二酸を与え、それを直接エステル化した。
粗製3,3−ジメチルヘキサンジオン酸をメタノール(50mL)中に溶解させそして塩化チオニル(1mL)を加えそして溶液を60℃に6時間にわたり加熱し、次にそれを冷却しそして蒸発させて粗製ジエステルを与え、それをクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製して純粋な生成物を無色油(2.90g、2段階にわたる91%収率)として与えた。
参考文献:J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1984,799
3,3−ジメチルヘキサンジオン酸ジメチルエステル(2.90g、14.36ミリモル)およびメタノール(100μl)の乾燥トルエン(10mL)中溶液にナトリウム金属(0.66g、28.72ミリモル)を加えた。混合物を一晩にわたり加熱還流し、次
に冷却しそして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製して所望する環化された生成物を無色油(2.08g、85%収率)として与えた。
4,4−ジメチル−2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(2.08g、12.21ミリモル)および5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアミジン(2.32g、13.44ミリモル)の100%エタノール(40mL)中溶液を一晩にわたり加熱還流し、次に冷却しそして蒸発させた。残渣を1N(水性)NaOH(50mL)中に溶解させそして塩化メチレン(2×50mL)で洗浄した。水層を次に氷酢酸でpH4に酸性化しそして塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(食塩水およびMgSO4)そして蒸発させて粗製生成物を与え、それをクロマトグラフィー(CH2Cl2、0−10%MeOH)により精製して所望する生成物をクリーム色固体(2.10g、59%収率)として与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オール(2.10g、7.16ミリモル)のオキシ塩化燐(40mL)中懸濁液を2時間にわたり加熱還流し、次に冷却しそして蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に溶解させそして溶液をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与え、それをヨウ化水素酸(10mL)中に懸濁させそしてヨウ化ナトリウム(5.37g、35.82ミリモル)と共に3時間にわたり90℃に加熱した。混合物を冷却しそして水(50mL)で希釈した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えそして混合物を塩化メチレン(3×100mL)と共に振った。有機抽出物をMgSO4上で乾燥しそして蒸発させて粗製生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して所望するヨード生成物をクリーム色固体(1.75g、66%収率)として与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ヨード−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン(100mg、0.25ミリモル)、3−メチル−ピリジン−4−イルアミン(30mg、0.27ミリモル)、Pd(OAc)2(3mg、12.42μモル)およびRac−BINAP(12mg、18.63μモル)の乾燥ジオキサン(3mL)中溶液にCs2CO3(121mg、0.37ミリモル)を加えた。混合物を48時間にわたり85℃に加熱し、冷却しそして蒸発させた。HPLC精製が、凍結乾燥後に、式(60)の所望する生成物をTFA塩として与え、それは白色固体(6.4mg)であった。同じ工程を用いて式(61)の化合物を製造した。
2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ヨード−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン(500mg、1.24ミリモル)、4−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(208mg、1.37ミリモル)、Pd(OAc)2(14mg、62.09μモル)およびRac−BINAP(60mg、93.14μモル)の乾燥ジオキサン(10mL)中溶液にCs2CO3(607mg、1.86ミリモル)を加えた。混合物を12時間にわたり85℃に加熱し、冷却しそして蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2、0−10%MeOH)により精製して所望する生成物(178mg、34%収率)を与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸メチルエステル(178mg、0.42ミリモル)のジオキサン(10mL)中溶液にNaOH(水性)(451μL、0.44ミリモル、0.97N溶液)を加えた。混合物を60℃に1時間にわたり加熱し、次に冷却し、そしてHCl(水性)(425μL、0.44ミリモル、1.03N溶液)を加えた。添加時に、酸が溶液から沈殿しそして濾過しそして真空中で乾燥して、137mgの生成物を与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(25mg、60.56μモル)およびカルボニルジイミダゾール(20mg、121.11μモル)の乾燥DMF(3mL)中懸濁液を70℃に1時間にわたり加熱しそして次に室温に冷却した。NH3気体流を溶液中に30分間にわたり通して、アミド生成物への明白な転化を与えた。溶液の蒸発、その後のHPLC精製が、凍結乾燥後に、式(62)の純粋なアミドをTFA塩(20mg)として与えた。
4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソキサゾロ[5,4−d]ピリミジン(式(43)の化合物に関して使用された方法により製造された)(298mg、1ミリモル)をジオキサン(4ml)中に溶解させ、そしてBINAP(4.67mg、0.0075ミリモル)、4−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(182mg、1.2ミリモル)、炭酸セシウム(456mg、1.4ミリモル)、およびPd2(dba)3(2.29mg、0.0025ミリモル)を混合物に加えそして90℃に一晩にわたり加熱した。ジオキサンを真空下で除去しそして残渣を酢酸エチル(5ml)と共に粉砕しそして生成物を濾過により単離した。525mgの固体が得られ、それも炭酸セシウムを副生物として含有していた。
4−[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸メチルエステル(525mg)をメタノール(4ml)中に懸濁させ、1M水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加え、そして次に70℃に30分間にわたり加熱した。メタノールを真空下で除去しそして溶液を6M塩酸でpH4に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄しそしてオーブン中で乾燥して137mgの生成物を与えた。
4−[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−イソキサゾロ[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(130mg、0.325ミリモル)を2mlのジメチルホルムアミド中のカルボニルジイミダゾール(105mg、0.650ミリモル)と一緒にしそして70℃に1時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン(74mg、1.3ミリモル)を加えそして1時間にわたり室温において撹拌した。溶液を濾過しそして濾液を逆相HPLC上でHPLC精製にかけた。純粋生成物を含有する画分の凍結乾燥後に、13.7mgの純粋な生成物が得られた。
4−オキソ−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルエステル(Dowd,P.;Choi,S−C.Tetrahedron,1991,47,4847−4860に従い製造された;800mg、5.55ミリモル、1当量)のエタノール(20ml)中懸濁液に2−フルオロ−5−クロロ−ベンズアミジン(961mg、5.55ミリモル)のEtOH(10ml)中溶液を加えた。反応混合物を80℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして白色沈殿を濾過しそして冷たい酢酸エチル(2×20ml)で洗浄した。粗製残渣をクロロホルムおよび水の間に分配させた。水層をpH4に酸性化しそして生成物をクロロホルム(3×50ml)で抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して粗製固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中5%MeOH)により精製して白色固体である2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(440mg、30%)を与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(100mg、0.36ミリモル、1当量)のPOCl3(5ml)中懸濁液を還流下で1時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを乾燥塩化メチレン中に溶解させた。溶液を0℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和NaHCO3を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9EtOAc:ヘキサン)により精製して4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(78mg、73%)を白色固体として与えた。
4−d]ピリミジン:
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(78mg、0.275ミリモル、1当量)の57%HI(水性)(2ml)中懸濁液に室温においてNaI(206mg、1.37ミリモル、5当量)を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をNaHCO3で中和しそしてクロロホルムでさらに抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジンの粗製残渣を与え、それはさらに精製されなかった。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(80mg、0.21ミリモル、1当量)の無水ジオキサン(5ml)中溶液にPd(OAc)2(2mg、0.01ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(10mg、0.02ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(25mg、0.23ミリモル、1.2当量)およびCs2CO3(100mg、0.32ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1/酢酸エチル:ヘキサン)により精製して[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、式(33)の化合物(20mg、26%)を白色固体として与えた。
[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、すなわち式(33)の化合物の合成に関して使用された一般的な反応高地に従い、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステルが73%収率で単離された。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステル(60mg、0.14ミリモル、1当量)のMeOH(5ml)中懸濁液に1N NaOH(水)溶液(300μl、0.30ミリモル、2当量)を加えそして反応混合物を2時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水(20ml)を粗製物質に加えそして水層をpH4に酸性化した。固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(50mg、90%)を与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(50mg、0.13ミリモル、1当量)のDMF(2ml)中懸濁液に1−1’−カルボニルジイミダゾール(50mg、0.31ミリモル、2.4当量)を加えそして反応混合物を70℃に2時間にわたり暖めた。混合物を室温に冷却しそしてNH3(g)を10分間にわたり発泡させた。反応混合物を室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣を水(2×5ml)と共に粉砕した。粗製残渣に1N NaOH(5ml)を加えそして懸濁液を100℃に2時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして1N HClで中和しそして固体を濾過して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチンアミド、式(34)の化合物(25mg、50%)を与えた。
カルボン酸メチル−2−オキソシクロペンタン(2g、11.8ミリモル、1当量)の乾燥エタノール(20ml)中溶液に2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(2.04g、11.8ミリモル、1当量)のエタノール(20ml)中溶液を加えそして反応混合物を80℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空中で除去して粗製残渣を与え、それを熱い酢酸エチルからの再結晶化により精製して2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−オール(2.56g、78%)を与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−オール(500mg、1.89ミリモル)のPOCl3(6ml)中懸濁液を還流下で1時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させた。溶液を0℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和NaHCO3を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体である4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリンを与え、それをさらに精製しなかった。
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(534mg、1.89ミリモル、1当量)の水中57%HI溶液(10ml)中懸濁液に室温においてNaI(1.42g、9.47ミリモル、5当量)を加え
た。反応混合物を室温において一晩にわたり加熱しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をNaHCO3で中和しそしてさらにクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体である2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリンを与え、それをさらに精製しなかった。
粗製2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(130mg、0.35ミリモル、1当量)をジオキサン(5ml)中に溶解させそしてこれにPd(OAc)2(4mg、0.02ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(16mg、0.03ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(49mg、0.45ミリモル、1.3当量)およびCs2CO3(170mg、0.52ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1/酢酸エチル:ヘキサン)により精製して[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−(3−メチルピリジン−4−イル)−アミン、式(38)の化合物(110mg、86%)を与えた。
[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−(3−メチルピリジン−4−イル)−アミン、すなわち式(38)の化合物の合成用の一般的な反応工程に従い、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステルが67%収率で単離された。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ナゾリン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステル(150mg、0.35ミリモル、1当量)のMeOH(5ml)中懸濁液に1N NaOH(水)溶液(423μl、0.42ミリモル、1.2当量)を加えそして反応混合物を1時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水(20ml)を粗製物質に加えそして水層をpH4に酸性化した。固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イルアミノ]−ニコチン酸、式(50)の化合物(132mg、94%)をクリーム色固体として与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(40mg、0.10ミリモル、1当量)の乾燥DMF(1ml)中懸濁液にトリエチルアミン(15μl、0.11ミリモル、1.1当量)を、引き続きシクロプロピルアミン(70μl、0.10ミリモル、10当量)を加えた。懸濁液にPyBrOP(56mg、0.21ミリモル、1.2当量)のDMF(500μl)中溶液を滴下した。反応混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル(2×20ml)と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中0−5%MeOH)により精製して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピルニコチンアミド、式(45)の化合物(15mg、34%)を白色固体として与えた。
2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(1.05g、6.08ミリモル、1.2当量)のEtOH(20ml)中溶液にエタノール(5ml)中の3−オキソ−テトラヒド
ロフラン−2−カルボン酸エチルエステル(Moyer,M.P;Feldman,P.L.;Rapoport,H.J Org.Chem,1985,50,5223−5230に従い製造された;800mg、5.06ミリモル、1当量)を加えた。反応混合物を80℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中5%MeOH)により精製して白色固体である2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(650mg、53%)を与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(100mg、0.36ミリモル、1当量)のPOCl3(5ml)中懸濁液を還流下で1時間にわたり撹拌した。溶液を室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与え、それを塩化メチレン中に溶解させた。溶液を0℃に冷却しそして氷を、引き続き飽和NaHCO3を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製白色固体を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9EtOAc:ヘキサン)により精製して4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン(78mg、73%)を白色固体として与えた。
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン(80mg、0.28ミリモル、1当量)の水中57%HI溶液(2ml)中懸濁液に室温においてNaI(206mg、1.41ミリモル、5当量)を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をNaHCO3で中和しそしてさらなるクロロホルムでさらに抽出した。有機層を食塩水と一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製残渣である2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジンを与え、それはさらに精製されなかった。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン(106mg、0.28ミリモル、1当量)のジオキサン(5ml)中溶液にPd(OAc)2(3mg、0.01ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(13mg、0.02ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(40mg、0.37ミリモル、1.3当量)およびCs2CO3(138mg、0.42ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1/酢酸エチル:ヘキサン−100%酢酸エチル)により精製して[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、すなわち式(39)の化合物(30mg、30%)を白色固体として与えた。
4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン(320mg、1.13ミリモル、1当量)のジオキサン(5ml)中溶液にPd(OAc)2(13mg、0.06ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(53mg、0.08ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−ニコチン酸エチルエステル(206mg、1.24ミリモル、1.1当量)およびCs2CO3(478mg、1.46ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中0−5%MeOH)により精製して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチン酸エチルエステル(100mg、21%)を白色固体として与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステル(100mg、0.24ミリモル、1当量)のMeOH(5ml)中懸濁液に1N NaOH(水)溶液(290μl、0.29ミリモル、1.2当量)を加えそして反応混合物を5時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水(20ml)を粗製物質に加えそして水層をpH4に酸性化した。固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(88mg、94%)をクリーム色固体として与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(75mg、0.19ミリモル、1当量
)のDMF(2ml)中懸濁液にトリエチルアミン(30μl、0.21ミリモル、1.1当量)を、引き続きメチルアミン(1.17ml、3.89ミリモル、THF中2M溶液、20当量)を加えた。懸濁液にPyBrOP(100mg、0.21ミリモル、1.2当量)のDMF(1ml)中懸濁液を滴下した。反応混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル(2×20ml)と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中5%MeOH)により精製して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルニコチンアミド、すなわち式(44)の化合物(20mg、26%)を白色固体として与えた。
2−フルオロ−5−クロロベンズアミジン(1.95g、11.27ミリモル、1.1当量)のEtOH(20ml)中溶液に2−メチル−5−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル(Wang,C.;Cu,X.;Yu,M.S.;Curran,D.P.:Tetrahedron,1998,29,8335−8370;1.60g、10.26ミリモル、1当量)のエタノール(5ml)中溶液を加えた。反応混合物を80℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空中で除去して粗製残渣を与え、それを熱い酢酸エチルからの再結晶化により精製して2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オール(1.0g、35%)を白色結晶性固体として与えそして濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して別の850mgの2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オールを与えた。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−オール(200mg、0.72ミリモル、1当量)のPOCl3(5ml)中懸濁液に還流下で1時間にわたり撹拌した。溶液を次に室温に冷却しそして減圧下で濃縮して白色固体を与えた。クロロホルムとの共沸により残存POCl3を除去した。粗製イミノクロリドの57%HI水溶液中の懸濁液(5ml)に室温においてNaI(540mg、3.60ミリモル、5当量)を加えた。反応混合物を室温におい
て一晩にわたり撹拌しそして次に氷上に注いだ。生成物をクロロホルムで抽出しそして水層をNaHCO3で中和しそしてクロロホルムでさらに抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて粗製残渣である2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンを与え、それはさらに精製されなかった。
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ヨード−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン(275mg、0.71ミリモル、1当量)のジオキサン(5ml)中溶液にPd(OAc)2(8mg、0.04ミリモル、0.05当量)を、引き続きBINAP(33mg、0.05ミリモル、0.075当量)、4−アミノ−3−ピコリン(84mg、0.78ミリモル、1.1当量)およびCs2CO3(347mg、1.06ミリモル、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃に15時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてセライト(R)を通して濾過しそして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1/酢酸エチル:ヘキサン−100%酢酸エチル)により精製して[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、式(43)の化合物(250mg、96%)を与えた。
[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、すなわち式(43)の化合物の合成用の一般的な反応工程に従い、4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステル、式(48)の化合物が68%の収率で単離された。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸エチルエステル(180mg、0.42ミリモル、1当量)のMeOH(5ml)中懸濁液に1N NaOH(水)溶液(634μl、0.63ミリモル、1.5当量)を加えそして反応混合物を1時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして真空中で濃縮した。水(20ml)を粗製物質に加えそして水層をpH4に酸性化した。固体を濾過し、水(2×5ml)で洗浄しそして一晩にわたり乾燥して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸、式(49)の化合物(160mg、95%)を白色固体として与えた。
4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−ニコチン酸(20mg、0.05ミリモル、1当量)のDMF(2ml)中懸濁液にトリエチルアミン(8μl、0.05ミリモル、1.1当量)を、引き続きメチルアミン(250μl、3.89ミリモル、THF中2M溶液、10当量)を加えた。懸濁液にPyBOP(40mg、0.08ミリモル、1.5当量)のDMF(1ml)中溶液を滴下した。反応混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をエーテル(2×20ml)と共に粉砕した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製して4−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ニコチンアミド、すなわち式(47)の化合物(12mg、58%)を白色固体として与えた。式(47)の化合物の合成用に記載された方法によりメチルアミンの代わりにアンモニアを使用して式(46)の化合物が製造された。
フィー技術、例えば、向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により製造することができる。
典型的には、調合物中の活性成分の量は全調合物の5%−95%の範囲内であるが、担体によって広い変動が可能である。適する担体はスクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを包含する。
な服用量を1日にわたり2、3、4またはそれ以上の分割服用量で適当な間隔で投与することが適切でありうる。該分割服用量は、例えば、単位薬用量形態当たり1〜1000mg、そして特に5〜200mg、の活性成分を含有する単位薬用量形態として調合することができる。
、同時、別個または順次使用のための組み合わせ調合物としての、(a)本発明の化合物および(b)場合により別の抗−HCV化合物を含有する製品に関する。それ故、HCV感染症を除くかまたは処置するために、本発明の化合物を例えばインターフェロン−α(IFN−α)、ペグ化されたインターフェロン−αおよび/またはリバビリン、並びにHCVエピトープに対する抗体、小さい妨害性RNA(SiRNA)、リボザイム類、DNAザイム類、アンチセンスRNA、例えばNS3プロテアーゼ、NS3ヘリケースおよびSN5Bポリメラーゼ用の小分子拮抗物質と組み合わせて同時投与することができる。
RNA複製の最もしっかりしたそして効率的なモデルとして広く認められている。この細胞モデルにおいて抗−HCV活性を示す化合物は哺乳動物におけるHCV感染症の処置におけるさらなる開発のための候補として考えられる。HCV感染症を特異的に妨害する化合物をHCVレプリコンモデルにおいて細胞毒性または細胞静止効果を与えるものから区別し、そしてその結果としてHCV RNAまたは結合されたレポーター酵素濃度における減少をもたらすことが重要であることは認識されるであろう。例えばレサズリン(resazurin)の如き発蛍光団性(fluorogenic)レドックス染料を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞の細胞毒性の評価のための検定は当分野で既知である。さらに、結合されたレポーター遺伝子活性、例えばハエ・ルシフェラーゼ、の非選択的疎外の評価のための細胞の対−スクリーンが存在する。適当な細胞型が、その発現が構造的に活性な遺伝子プロモーターに依存するリシフェラーゼレポーター遺伝子との安定なトランスフェクションにより準備され、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を排除するための対スクリーンとして使用できる。
安定なレプリコン細胞レポーター検定:
本発明の化合物を細胞検定においてHCV RNA複製の阻害における活性に関して試験した。検定は、本発明の化合物が細胞培養物中で機能性であるHCVレプリコンに対する活性を示した。細胞検定は、複数−標的スクリーニング方式で、Krieger et
al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記載された変更を伴うLohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記載されているようなビシストロニック(bicistronic)発現構成体に基づいた。本質的に、この方法は下記の通りであった。
レプリコン細胞を384ウエルプレートの中に種々の試験濃度で加えられた試験および対照化合物の存在下で入れた。3日間のインキュベーション後に、レシフェラーゼ活性を(標準的ルシフェラーゼ検定基質および試薬並びにパーキン・エルマー・ビュールックス(Perkin Elmer ViewLux)TmウルトラHTSマイクロプレートイメージャーを使用して)検定することによりHCV複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞はいずれかの阻害剤の不存在下では高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をHuh−Luc細胞上で監視して、各試験化合物に関する服用量−応答曲線を得た。EC50値を次に計算し、その値は検出されたルシフェラーゼ活性の水準を50%下げるのに必要な化合物の量、またはより具体的には、遺伝的に結合されたHCVレプリコンRNAが複製する能力、を示す。
Claims (8)
- 式
ここでこれらの基のいずれかは場合により1もしくは2個のアルキル(1−6C)で置換されていてもよく、
R3は水素、アルキル(1−6C)、または−CONR 2 であり、
各R4aR4bは、独立して、水素またはハロであり、
ここで各Rは独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、シクロアルキル(3−7C)、Het、または場合によりヒドロキシ、シクロアルキル(3−7C)、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(1−6C)アミノ、およびHetから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいアルキル(1−6C)であり、
Hetは
ここで基Hetは場合によりアルキル(1−6C)、およびオキソよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有することを特徴とするHCV複製阻害剤。
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