KR20070057970A - 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents
피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-HT 수용체 조절인자, 특히 5-HT2B 길항제에 관한 것이다. 신규 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물, 및 폐 동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 고혈압, 편두통과 같은 중추신경계 장애, 위장관 장애, 재협착증, 천식, 폐쇄성 기도 질환, 전립샘비대 및 지속발기증, 불안, 우울증, 정신분열증, 신경 손상 및 졸중을 포함하는 질병의 치료에 사용되는 상기 화합물의 용도가 제공되며, 제조 방법 및 신규 중간물 및 이의 제약상 허용 가능한 염 또한 제공된다.
5-HT 수용체 조절인자, 5-HT 길항제, 피페리디닐아미노 티에노[2,3-d]피리미딘
Description
본 발명은 일반적으로, 예를 들어 길항제와 같은 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT) 수용체 조절인자 분야, 더욱 구체적으로는 또한 5-HT 조절인자인 신규 피페리디닐아미노 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 용도, 예를 들어, 세로토닌 작용과 관련된 생리적 질병의 치료, 조절 및/또는 예방, 예컨대 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및 전신 고혈압과 같은 혈관 장애의 치료에 관한 것이다.
뇌의 세로토닌작동성 신경계는 다양한 장애, 예컨대 식사장애, 정신분열증, 신경통 및 중독장애, 우울증, 강박장애, 공황장애, 불안, 수면 및 음식물 흡수에서의 장애 및 중추신경계로 인하여 발생한 성기능장애, 알콜중독, 통증, 기억 결핍, 단극성 우울증, 경우울증, 양극성 우울증, 치료-저항성 우울증, 의학적 질병에서의 우울증, 공황장애, 강박장애, 식사장애, 대인공포증, 월경전불쾌장애, 폐 고혈압 및 전신 고혈압으로 나타나는 다양한 생리학적 기능에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
상기 질환의 치료뿐 아니라 혈관확장, 평활근 수축, 기관지수축, 뇌 장애, 예컨대 협심증 및 편두통과 같은 혈관 장애, 및 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경병리학적 장애의 치료를 위해, 5-HT 수용체 조절인자, 예를 들어 길항제, 부분 작용제 또는 작용제, 및/또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 로라제팜, 이미프라민, 시탈로프람 및 노르트립틸린이 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 또한 심혈관계의 조절과 폐 고혈압 및 폐 섬유증을 비롯한 폐 장애에 적합하다. 이들은 대뇌 순환의 조절을 중재하고, 따라서 편두통을 조절하는데 효과적인 약제이다. 이들은 뇌경색(아포플렉시아 세레브리)의 발생 효과, 예컨대 졸중 또는 뇌허혈의 예방 및 제어에 적절하다. 이들은 또한 세로토닌작동성 체계의 교란 및 탄수화물 대사의 교란을 특징으로 하는 장관의 장애를 제어하는데 적절하다.
트라조돈은 5-HT 작용을 제어하고, 플루옥세틴 및 플루복사민은 시냅스전 뉴론 내로 세로토닌 재흡수의 강력하고 선택적인 억제를 통하여 세로토닌작동성 신경전달을 촉진한다. 3-클로로이미프라민은 5-HT 및 노레핀프린 재흡수를 모두 억제한다. 현재 항우울제로서의 사용에 주목받는 다른 화합물로는 지멜딘, 부프로피온 및 노미펜신 등이 있다.
유형 2 세로토닌 억제제(5-HT2)는 예를 들어 정신분열증, 섭식장애, 지각, 우울증, 편두통, 고혈압, 불안, 환각 및 위장기능장애의 치료에 사용되는 몇 가지 약물의 작용을 매개한다. 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 아형은 유전적, 구조적 및 기능적 수준에서 상당한 상동성을 보이며, 이들은 모두 G-단백질 결합 수용체 (GPCR)이다. 5-HT2A 수용체는 대뇌피질 및 신경간 영역 내에서 고밀도로 발견되며, 또한, 해마, 선조체, 다른 대뇌영역, 혈소판, 및 혈관 및 자궁 평활근에서 저밀도로 발견된다.
5-HT2B 수용체는 포유동물의 말초 조직, 예를 들어 심장, 골격 및 혈관근, 지방조직, 장, 난소, 자궁, 고환, 간, 폐, 췌장, 기관, 비장, 흉선, 갑상선, 전립선 및 타액선, 및 CNS, 예를 들어, 대뇌피질 및 전체 뇌에 넓게 분포되어 있다. 세로토닌은 2-10 nM의 친화도로 수용체에 결합한다 (Rothman et al. 2000; Kursar et al. 1994). 5-HT2B 수용체는 많은 혈관 층에 존재하고 인간의 혈관 평활근 및 혈관 내피 세포에 모두 위치한다 (Ullmer et al. 1995; Marcos et al. 2004). 수용체는 초기에 래트의 위 (기저부) 평활근 세포 (SMC)에서 조직 내의 세로토닌(5-HT)-유도 수축을 매개하는 수용체로서의 특징을 갖는다 (Kursar et al. 1994).
발명의 요약
본 발명은 5-HT-관련 질병의 치료, 예방 또는 치유, 예컨대 혈관 장애, 예를 들어, 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및 전신 고혈압의 치료에 사용될 수 있는 5-HT 조절인자, 예를 들어 길항제, 부분 작용제 또는 작용제인 신규 화합물의 발견에 관한 것이다. 구체적으로, 특정 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이 효과적인 5-HT 수용체 조절인자임을 알아내었다. 일 실시양태에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬; C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I를 포함하는 할로겐, CF3, CF2CF3, CH2CF3와 같은 할로-치환 알킬; COOH, CN, NH2, NO2, OH, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 (여기서 R7은 치환 또는 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; 또는 공액 치환 또는 비치환 지환족 고리, 예를 들어 시클로알킬임)일 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 C4-C7 시클로알킬 고리(예를 들어, 시클로헥실) 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C4-C7 시클로헤테로알킬 고리 내의 헤테로원자는 하나 이상의 O, N 및 S를 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리는 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;
R3는 H, 할로겐, CN, NH2, 저급 알킬, R7, OR7, NHR7, N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
R4는 H, R7 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
Q는 
중 임의의 하나이며, 여기서 R8은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 예를 들어, CN 또는 CF3일 수 있고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6는 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 불포화 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리 또는 치환 또는 비치환 포화 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 융합 비아릴 고리 또는 O, N, S 및 P 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있으며; 치환된 고리는 하나 이상의 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 또는 임의로 다른 라디칼을 포함하고; R5 및 R6는 이들이 결합한 탄소와 함께, 바람직하게는 방향족 고리 구조, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 디페닐메틸, 비아릴이고; 임의로 인접 탄소 원자 상의 치환은 다음과 같은 5 또는 6 원 불포화 또는 포화 시클릭 고리를 형성할 수 있고
R7은 치환 또는 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 직쇄이거나 분지쇄이다. 다양한 바람직한 화합물에서, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 임의 하나 이상의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르를 제공한다.
한 실시양태에서, R1은 바람직하게는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl일 수 있다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들어 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬, 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 플루오로페닐일 수 있다. R1 및 R2는 또한, 티에노의 결합된 탄소와 함께, 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. Q 기는 바람직하게는 N-치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. ()n 으로 표시된 결합기는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 단일 결합일 수 있으며, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 또는 그 이상의 탄소로 이루어질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 할로, 저급 알킬, 시아노 또는 트리할로메틸일 수 있고; 각 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐기일 수 있고, n 은 1 또는 2이되, 단 n이 1인 경우, R2는 수소가 아니며, n이 2인 경우, R2 기는 모두 수소가 아니다. 아미드의 예로는 아미도, N-메틸아미도 및 디메틸아미도기 등이 있고; 술포닐기의 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 술포닐 및 메틸술포닐기 등이 있다.
이 실시양태는 말레에이트, 히드로클로라이드 및 푸마레이트 염을 비롯한 화학식 II 화합물의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
X는 할로이고, R3는 수소, 할로, 시아노 또는 트리할로메틸일 수 있고, n은 1 또는 2이되, 단 n이 1인 경우, R3는 수소가 아니며, n이 2인 경우, R3 기는 모두 수소가 아니다.
이 실시양태는 말레에이트, 히드로클로라이드 및 푸마레이트 염을 비롯한 화 학식 III 화합물의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. Cy는 바람직하게는 페닐이지만, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬 또는 아릴 고리일 수 있다. 시클로알킬 또는 아릴 고리는, 예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 포함할 수 있고, 이는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, n-부틸, n-펜틸, n-헥실; 알콕시 또는 아릴옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시; 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, N.N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라졸로, 술포닐, 티오메틸, 티오에틸, 페닐티오, 2,3-메틸렌디옥시 및 3,4-메틸렌디옥시를 가질 수 있다. Cy의 치환기는 R5로 표시되고, 이는 수소; 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR7, OR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, 할로-치환 또는 비치환 NR7, 할로-치환 또는 비치환 SOOR7, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬일 수 있으며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R7은 치환 또는 비치환 저급 알킬이다. 결합기는 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상일 수 있다. 결합기가 분지쇄인 경우, p는 1 이상이고, R6 및 R6'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R7이며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 비분지쇄 저급 알킬이다. 또한 화학식 IV 화합물의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르도 제공된다.
다양한 실시양태에서, R1은 바람직하게는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl일 수 있다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들어 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 플루오로페닐일 수 있다. R1 및 R2는 또한, 티에노의 결합된 탄소와 함께, 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 R7이며, H가 바람직하다.
하기 화학식 V를 갖는 특정 화합물도 본 발명에 포함된다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로헤테로알킬, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2가 함께, C5-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R3 및 R3'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R5이고;
Cy는 단일 또는 공액 치환 또는 비치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR5, OR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, 할로-치환 또는 비치환 NR5, 할로-치환 또는 비치환 SOOR5, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬이고, 여기서 R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또한 화학식 V 화합물의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 5-HT 수용체 길항제, 예를 들어 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 비롯한 5-HT2 수용체 길항제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 길항제이다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 부분 작용제, 예를 들어 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 비롯한 5-HT2 수용체 부분 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 부분 작용제일 수 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 작용제, 예를 들어 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 비롯한 5-HT2 수용체 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 작용제일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 포유 동물의 우울증을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는 인간과 같은 포유 동물의 우울증의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유 동물의 중추신경계 질환을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량 및 제약상 허용 가능한 담체 를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는 인간과 같은 포유 동물의 중추신경계 질환의 치료방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유 동물의 발기부전을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는 인간과 같은 포유 동물의 발기부전의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유 동물의 전신 고혈압을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는 인간과 같은 포유 동물의 전신 고혈압 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 포유 동물의 폐 고혈압을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는 인간과 같은 포유 동물의 폐 고혈압 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 혈관 장애와 관련된 질병, 예를 들어, 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및, 전신 고혈압을 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 조성물이다.
또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 다양한 화합물 및 5-HT2B 길항제로 치료하여 완화되는 질환 상태를 치료하기 위하여 치료를 요하는 환자에게 이러한 화합물을 투여하는 것을 제공한다. 5-HT2B 길항제로의 치료로 완화되는 질환 상태는, 예를 들어, 폐 동맥 고혈압, 편두통, 고혈압, 위장관 장애, 재협착증, 천식, 폐쇄성 기도 질환, 전립샘비대, 발기부전, 지속발기증, 염증 통증, 신경병 통증, 암 통증, 급성 통증 또는 만성 통증, 알레르기성 천식, 과민성 대장 증후군, 과다긴장 하부 식도 괄약근, 운동 장애, 양성 전립샘비대, 우울증, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 수면 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 혈관 장애, 예를 들어 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및 전신 고혈압 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 상기 화합물 및 신규한 중간체의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 세로토닌작동성 기능저하 또는 기능항진과 관련된 치료 방법에 관한 것이다. 상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체에서 길항제 작용을 할 수 있어, 세로토닌 재흡수의 억제로 인한 음성 피드백 메카니즘을 방해하고, 이로 인하여 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수 억제 활성의 효과가 향상됨을 기대할 수 있다.
본 발명의 특징 및 기타 세부사항은 더욱 구체적으로 이하 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이고 청구의 범위에서 지적될 것이다. 여기에 기재된 특정한 구현양태들은 단지 일례로 주어진 것이고 본 발명을 결코 제한하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특징들은, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 구현양태에서 사용될 수 있다. 달리 규정되지 않는 한 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 특정한 용어들을 여기에 정리한다.
"5-HT 수용체 조절인자" 또는 "5-HT 조절인자"는, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E 또는 5-HT1F; 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C; 및 5-HT5A 또는 5-HT5B와 같은 각 수용체 유형의 아형을 비롯하여, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 또는 5-HT7 수용체에서 효과를 갖는 화합물을 포함한다. 5-HT 조절인자는 작용제, 부분 작용제 또는 길항제일 수 있다.
"치료"는 예를 들어, 질병, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는 감쇠, 감소, 완화 또는 제거 효과를 포함한다.
"알킬"은, 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 분지쇄 알킬기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 이소아밀), 시클로알킬 (예를 들어, 지환족)기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. "알킬"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 6개 또는 그 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖고, 더욱 바람직하게는 4개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 그들의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개 탄소를 갖는다. "C1-C6"는 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
용어 "알킬"은 또한 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬"을 모두 포함하며, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 위에 있는 수소를 대체하는 치환기를 가진 알킬 잔기를 가리킨다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알케닐, 알콕실, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알킬, 알키닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알킬티오카르보닐, 티오카르복실레이트, 아릴티오, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 아지도, 카르복실레이트, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알콕실, 아세트아미드, 알킬아세트아미드, 시클로알킬아세트아미드, 아민, 시클로아민, 헤테로시클릴, 히드록실 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술포나토, 술파모일, 술프히드릴, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 또는 본원에 개시된 그외 모든 치환기나 그 등가물을 포함할 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어, 본원에 기재된 치환기 또는 당업계에 공지된 그 등가물로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬(예를 들어, 페닐메틸(벤질))이다. "알킬"은 또한 천연 및 비천연 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"치환된" 잔기는 치환기의 유형에 제한이 없다. 본원에서 사용된 치환기는 임의의 본원에 기재된 하나 이상의 화학적 잔기, 또는 당업계에 공지된 임의의 등가물을 포함한다.
"아릴"은, 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5- 및 6-원 "비공액" 또는 단일환 방향족 기뿐만 아니라 하나 이상의 방향족 환을 가진 "공액" 또는 다환계를 비롯한, 방향성을 가진 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 벤젠, 페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤조[d][1,3]디옥솔, 나프틸, 퀴놀리닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리디닐, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 다환형, 예를 들어, 삼환형, 이환형 아릴기, 예를 들어, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 가진 아릴기는 "아릴 헤테로환", "헤테로환", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있고, 이러한 치환기는 앞서 기재된 바와 같고, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기 또는 본원에 기재된 그외 모든 치환기나 그 등가물이다. 아릴 기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어, 다환형계 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성할 수 있다.
"알케닐"은 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환을 갖지만 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 불포화 지방족 기이다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (예를 들어, 지환족)기 (예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알케닐기를 더 포함한다. 특정한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 또는 그 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 포함한다. 유사하게, 시클로알케닐기는 그들의 고리 구조에 3 내지 8개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "C2-C6"는 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 또한 "비치환 알케닐" 및 "치환된 알케닐"을 모두 포함하고, 후자는 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 위에 수소를 대체하는 치환기를 가진 알케닐 잔기를 가리킨다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
"알키닐"은 길이에서 유사하고 상기 기재된 알킬에 대해 가능한 치환을 갖지만 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가진 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에서 6개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유한 알키닐기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 또한 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐"을 포함하고, 후자는 하나 이상의 탄소원자 주쇄 탄소 원자 위에 있는 수소를 대체하는 치환기를 가진 알키닐 잔기를 나타낸다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
탄소의 수가 달리 특정되지 않는 한, "저급 알킬"은 그의 주쇄 구조에 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어, 2 내지 5개 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다.
"아실"은 아실 라디칼(CH3CO-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 대체된 아실기를 포함한다.
"아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.
"아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일의 예는 페닐카르복시, 타프틸, 카르복시 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 알킬기를 포함하고, 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는, 이에 한정되지 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 폐환 구조, 예를 들어, 3- 내지 10-, 또는 4- 내지 7-원 고리를 포함한다. 헤테로시클릴기는 포화 또는 불포화일 수 있고, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 피페리진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기재된 것과 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 이 용어는 다른 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합되어진 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는, 이에 한정되지 않지만 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함한다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 가진 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 결합되어진 화합물 또는 잔기를 나타낸다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 가진 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 가리킨다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 인접한 고리에서 공통되는 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 나타낸다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리들은 "가교된" 고리로 칭한다. 폴리사이클의 각 고리들은 상기 기재된 것과 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원소의 원자를 포함한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것을 염두에 두어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 전통적인 분리 기술 및 입체화학적으로 조절된 합성에 의해 이러한 이성질체가 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 출원에 언급된 구조 및 기타 화합물 및 잔기는 그의 모든 토오토머를 포함한다. 가능하다면, 알켄은 E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다.
"조합 요법" (또는 "공동-요법")은 본 발명의 5-HT 조절인자 및 이러한 치료제의 공동-작용으로부터 유리한 효과를 제공하기 위한 특정한 치료 섭생법의 일부로서 적어도 제2의 약제를 투여하는 것을 포함한다. 조합의 유리한 효과는, 이에 한정되지 않지만, 치료제의 조합으로부터 얻어지는 약동학적 또는 약력학적 공동-작용을 포함한다. 이러한 치료제의 조합 투여는 전형적으로 한정된 기간에 걸쳐 수행된다 (보통, 선택된 조합에 의존하여 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주). "조합 요법"은, 부수적으로 및 임의로 본 발명의 조합을 일으키는, 개별적인 단일요법 섭생법의 일부로서 2 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 해석될 수도 있지만, 일반적으로 그렇지 않다. "조합 요법"은 이러한 치료제를 연속되는 방식으로 투여하는 것, 다시 말해서 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것 뿐만 아니라 이러한 치료제 또는 치료제의 적어도 2개를 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 해석된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 가진 단일 캡슐을 환자에게 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대해 하나의 캡슐을 여러 개로 동시에 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 연속 또는 실질적으로 동시 투여는, 이에 한정되지 않지만 경구 경로, 정맥 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 비롯하여 적절한 경로에 의해 실행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 첫 번째 치료제는 정맥 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수도 있다. 별법으로는, 예를 들어, 모든 치료제가 경구 투여될 수도 있거나, 또는 모든 치료제가 정맥 주사에 의해 투여될 수도 있다. 치료제가 투여되는 순서는 정밀하게 중요하지 않다. "조합 요법"은, 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사능 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 것과 같은 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유리한 효과가 달성되는 한, 비-약물 치료는 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 대략 수 일 또는 심지어 수 주일 동안 일시적으로 제거될 때도 유리한 효과가 달성된다.
한 적절한 조합 요법은 PAH를 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물을 다른 혈관확장제, 예컨대 프로스타시클린 에포프로스테놀 (프롤란(FLOLAN)); 보센탄 (트라클리어(TRACLEER)®); 이소소르비드 디니트레이트 (딜라트레이트(DILATRATE-SR), 이소-비드(ISO-BID), 이소네이트(ISONATE), 이소르비드(ISORBID), 이소르딜(ISORDIL), 이소트레이트(ISOTRATE), 소르비트레이트(SORBITRATE)); 이소르비드 모노니트레이트 (임두르(IMDUR)); 히드랄라진 (아프레솔린(APRESOLINE)); 트레프로스티닐 (리모둘린(REMODULIN)); 실데나필과 같은 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제; 및 칼슘 통로 차단제와 함께 적절한 투약법으로 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "음이온기"는 생리학적 pH에서 음 하전된 기를 가리킨다. 바람직한 음이온기는 카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술피네이트, 술파메이트, 테트라졸릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트 또는 포스포로티오에이트 또는 그의 기능적 등가물을 포함한다. 음이온기의 "기능적 등가물"은 생물학적동족체(bioisostere), 예를 들어, 카르복실레이트 기의 생물학적동족체를 포함하는 것으로 해석된다. 생물학적동족체는 전통적인 생물학적동족체 등가물 및 비-전통적 생물학적동족체 등가물을 모두 포함한다. 전통적 및 비-전통적 생물학적동족체는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: SanDiego, Calif., 1992, pp.19-23] 참조). 특히 바람직한 음이온기는 카르복실레이트이다.
용어 "헤테로시클릭기"는, 고리에 있는 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소 또는 산소 또는 황인 폐환 구조를 포함하는 것으로 해석된다. 헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화일 수 있고, 피롤 및 푸란과 같은 헤테로시클릭기는 방향족 특성을 가질 수 있다. 이들은 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 융합된 고리 구조를 포함한다. 헤테로시클릭기의 다른 예는 피리딘 및 퓨린을 포함한다. 헤테로시클릭기는 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록실, -CF3, -CN 등으로 하나 이상의 구성 원자에서 치환될 수 있다.
본 발명은 5-HT-관련 질병의 치료, 예방 또는 치유에 사용될 수 있는 5-HT 조절인자, 예를 들어, 길항제 및/또는 SSRI인 신규 화합물의 발견에 관한 것이다. 구체적으로, 특정 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이 효과적인 5-HT 수용체 조절인자 및/또는 SSRI 임을 알아내었다. 일 실시양태에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
a) R1 및 R2는 다음으로부터 선택되며,
i) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬; C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I를 포함하는 할로겐, CF3, CF2CF3, CH2CF3와 같은 할로-치환 알킬; COOH, CN, NH2, NO2, OH, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시일 수 있고; 여기서 R7은 치환 또는 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이거나; 또는 공액 치환 또는 비치환 지환족 고리, 예를 들어 시클로알킬이며, 또는
ii) R1 및 R2가 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 C4-C7 시클로알킬 고리 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 여기서 C4-C7 시클로헤테로알킬 고리 내의 헤테로원자는 하나 이상의 O, N 및 S를 포함하고, 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리는 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중 하나 이상의 치환기를 포함하고;
b) R3는 H, 할로겐, CF3, CN, NH2, 저급 알킬, R7, OR7, NHR7, N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
c) R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고;
d) Q는 
중 임의의 하나이며, 여기서 R8은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 예를 들어, CN 또는 CF3일 수 있고, 여기서 * 은 주쇄의 나머지 구조와 연결되는 결합을 나타내며;
e) R5 및 R6는 다양하게:
i) R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중에서 선택되거나; 또는
ii) R5 및 R6는 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 불포화 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리 또는 치환 또는 비치환 포화 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 고리는 융합 비아릴 고리 또는 O, N, S 및 P 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있으며; 치환된 고리는 하나 이상의 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 또는 임의로 다른 라디칼을 포함하고; R5 및 R6는 이들이 결합한 탄소와 함께, 바람직하게는 방향족 고리 구조, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 디페닐메틸, 비아릴이고; 임의로 인접 탄소 원자 상의 치환은 다음과 같은 5 또는 6 원 불포화 또는 포화 시클릭 고리를 형성할 수 있고
f) R7은 치환 또는 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;
g) n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고, 직쇄이거나 분지쇄이다. 다양한 원하는 화합물에서, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 임의 하나 이상의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르를 제공한다.
상기에서 정의된 Q의 다른 도시는 때로는 다음 화학식으로 나타난다.
상기 식에서, m은 0, 1 또는 2이다. m=2인 경우, -()m-은 피페리딘의 2, 3 위치의 탄소를 도시하며; m=1인 경우 -()m-은 피롤리딘을 생성하는 1개의 탄소를 도시하며, m=0인 경우 -()m- 잔기는 결여되어 있으며, 개방쇄 알킬아민, 즉 직쇄 알킬아민을 도시하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, R1은 바람직하게는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl일 수 있다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 H, Cl, 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들어 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬, 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 플루오로페닐일 수 있다. R1 및 R2는 또한, 티에노의 결합된 탄소와 함께, 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성한다. Q 기는 바람직하게는 N-치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. ()n으로 표시된 결합기는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 단일 결합일 수 있으며, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 그 이상의 탄소로 이루어질 수 있다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. Cy는 바람직하게는 페닐이지만, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬 또는 아릴 고리일 수 있다. 시클로알킬 또는 아릴 고리는, 예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 포함할 수 있고, 이는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, n-부틸, n-펜틸, n-헥실; 알콕시 또는 아릴옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시; 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, N.N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라졸로, 술포닐, 티오메틸, 티오에틸, 페닐티오, 2,3-메틸렌디옥시 및 3,4-메틸렌디옥시를 가질 수 있다. Cy의 치환기는 R5로 표시되고, 이는 수소; 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR7, OR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, 할로-치환 또는 비치환 NR7, 할로-치환 또는 비치환 SOOR7, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬일 수 있으며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R7은 치환 또는 비치환 저급 알킬이다. 결합기는 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상일 수 있다. 결합기가 분지쇄인 경우, p는 1 이상이고, R6 및 R6'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R7이며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 비분지쇄 저급 알킬이다. 또한 화학식 IV 화합물의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르도 제공된다.
다양한 실시양태에서, R1은 바람직하게는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 Cl일 수 있다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 H, 저급 알킬, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들어, 이소- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬 또는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 플루오로페닐일 수 있다. R1 및 R2는 또한, 티에노의 결합된 탄소와 함께, 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 R7이며, H가 바람직하다.
하기 화학식 V를 갖는 특정 화합물도 본 발명에 포함된다.
<화학식 V>
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로헤테로알킬, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R1 및 R2가 함께, C5-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R3 및 R3'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R5이고;
Cy는 단일 또는 공액 치환 또는 비치환 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR5, OR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, 할로-치환 또는 비치환 NR5, 할로-치환 또는 비치환 SOOR5, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬이고; 여기서 R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또한 화학식 V 화합물의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 5-HT 수용체 길항제, 예를 들어, 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 길항제를 포함하는 5-HT2 수용체 길항제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 를 갖는 화합물, 그의 제약 조성물, 전구약물 및 모든 입체이성질체를 포함한다.
상기 식에서:
* R1 및 R2는
- 독립적으로 수소; Cl, F, Br, I와 같은 할로겐; CN, NO2, NH2; Me, Et, n- Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, n-펜틸, i-아밀, n-헥실과 같은 저급 알킬; 치환 또는 비치환 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, COOH, COO(C1-C6) 알킬, COO(C3-C6) 시클로알킬, CONH(C1-C6) 알킬, CONH(C3-C6) 시클로알킬, CON(C1-C6)2 알킬, CON(C3-C6)2 시클로알킬, O-(C1-C6)알킬, O-(C3-C6)시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; 모노, 디 또는 트리 할로-치환 (C1-C6) 알킬이거나; 또는
- R1 및 R2는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 CH2 대신 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자를 함유하는 시클로헤테로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 임의로 1, 2 또는 3 개의 동일하거나 상이한 기로 치환되며, 이러한 기들은 할로겐, OH, 시아노, NO2, NH2, NH(C1-C6) 알킬, NH(C3-C6) 시클로알킬, N(C1-C6)2 알킬, N(C3-C6)2 시클로알킬, (C1-C4)-알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6) 시클로알콕시, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-할로알콕시, COOH, COO(C1-C6) 알킬, COO(C3-C6) 시클로알킬, CONH(C1-C6) 알킬, CONH(C3-C6) 시클로알킬, CON(C1-C6)2 알킬, CON(C3-C6)2 시클로알킬, 모노, 디 또는 트리 할로-치환 (C1-C6) 알킬이거나; 또는
- R1 및 R2는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 불포화 5- 또는 6-원 카르보 시클릭 고리를 형성하고, 이는 CH2 대신 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있고 5- 또는 6-원 고리는 임의로 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 기로 치환되고, 이러한 기들은 할로겐, OH, 시아노, NO2, NH2, NH(C1-C6) 알킬, NH(C3-C6) 시클로알킬, N(C1-C6)2 알킬, N(C3-C6)2 시클로알킬, (C1-C4)-알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6) 시클로알콕시, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-할로알콕시, COOH, COO(C1-C6) 알킬, COO(C3-C6) 시클로알킬, CONH(C1-C6) 알킬, CONH(C3-C6) 시클로알킬, CON(C1-C6)2 알킬, CON(C3-C6)2 시클로알킬, 모노, 디 또는 트리 할로-치환 (C1-C6) 알킬이고;
* R3는 H, F, CF3, Cl, Br, I, CN, NH2, C1-C6 알킬, O-(C1-C6)알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, NH(C1-C6) 알킬, NH(C3-C6) 시클로알킬, N(C1-C6)2 알킬, N(C3-C6)2 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, CH2 아릴, CH2 헤테로 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
* R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, CH2 아릴, CH2 헤테로 아릴이고;
* n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
* R5 및 R6는
- 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시기 (여기서 아릴기는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 푸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴과 같은 기를 나타냄), 수소; Cl, F, Br, I와 같은 할로겐; CN; NO2; NH2; Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, n-펜틸, i-아밀, n-헥실 등과 같은 저급알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는
- R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 CH2 대신 O, S 및 N과 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있는 불포화 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 5- 또는 6-원 고리는 임의로 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며, 이러한 라디칼은 할로겐, OH, 시아노, NO2, NH2, NH(C1-C6) 알킬, NH(C3-C6) 시클로알킬, N(C1-C6)2 알킬, N(C3-C6)2 시클로알킬, (C1-C4)-알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C6) 시클로알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4)-할로알콕시, COOH, COO(C1-C6) 알킬, COO(C3-C6) 시클로알킬, CONH(C1-C6) 알킬, CONH(C3-C6) 시클로알킬, CON(C1-C6)2 알킬, CON(C3-C6)2 시클로알킬, 모노, 디 또는 트리 할로-치환 (C1-C6) 알킬 등이며, 또는
- R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 CH2 대신 O, S 및 N과 같은 헤테로 원자를 함유할 수 있는 불포화 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 5- 또는 6-원 고리는 임의로 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며, 인접 탄소 원자 상의 치환은 다음과 같은 5 또는 6 원 불포화 또는 포화 시클릭 고리를 형성할 수 있고
- R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 CH2 대신 O, S, N를 함유할 수 있는 포화 5-, 6-, 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이는 임의로 1, 2 또는 3개의 (C1-C6) 알킬기, OH, NH2 등으로 치환되며,
f) Q는 
중 임의의 하나이며, 여기서 R8은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬일 수 있다.
본 발명은 5-HT2B 길항제로 치료하여 완화될 수 있는 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서 질환 상태는 질환 폐 동맥 고혈압, 편두통, 고혈압, 위장관 장애, 재협착증, 천식, 폐쇄성 기도 질환, 전립샘비대 및 지속발기증 등의 질환으로부터 선택된다. 관련 실시양태에서 질환 상태는 염증 통증, 신경병 통증, 암 통증, 급성 통증 또는 만성 통증을 포함한다. 변형된 실시양태에서 질환 상태는 알레르기성 천식, 과민성 대장 증후군, 과다긴장 하부 식도 괄약근, 운동 장애 또는 양성 전립샘비대를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, 질환 상태는 우울증, 불안, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 비만, 수면 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 포함한다.
다양한 실시양태에서 화합물은 5-HT 수용체 길항제이고, 예를 들어, 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 길항제를 비롯한 5-HT2 수용체 길항제일 수 있다. 바람직한 화합물은 5-HT2B 수용체 길항제이다.
특정 실시양태에서, R3는 H, NH2 또는 CF3로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서 R4는 H 또는 메틸이다. 바람직하게는 R1 및 R2는 독립적으로 H, CH3, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu, Cl, CF3, Br, F로 구성된 군으로부터 선택된다. R1 및 R2가 함께 연결되는 경우, 이들은 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄과 같은 시클릭 고리를 형성할 수 있다. 또한 R5 및 R6가 독립적으로 H, Me, CF3, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, Ph, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 페닐카르보닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피롤릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
또다른 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의된 것과 같다. Cy는 바람직하게는 페닐이지만, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬 또는 아릴 고리일 수 있다. 시클로알킬 또는 아릴 고리는 예를 들어, 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, n-부틸, n-펜틸, n-헥실; 알콕시 또는 아릴옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시; 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, N.N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라졸로, 술포닐, 티오메틸, 티오에틸, 페닐티오, 2,3-메틸렌디옥시, 및 3,4-메틸렌디옥시를 갖는 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 포함할 수 있다. Cy의 치환기는 R5로 표시되며, 이는 수소; 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR7, OR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, 할로-치환 또는 비치환 NR7, 할로-치환 또는 비치환 SOOR7, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬일 수 있으며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R7은 치환 또는 비치환 저급 알킬이다. 결합기는 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상일 수 있다. 결합기가 분지쇄인 경우, p는 1 이상이고, R6 및 R6'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R7이며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환, 분지쇄 또는 비분지쇄 저급 알킬이다. 또한 화학식 IIa 화합물의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 화합물은 저산소증, 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 고산병 및 심장판 질환에 의한 다른 저산소증-유도 PAH 증후군의 치료에 유용하다 (울혈성 심부전 (CHF), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 경피증, 판막성 심질환, 폐심장증, 만성 저산소성 폐 질병, 겸상적혈구 빈혈, 문맥 고혈압, 고산병, 선천성 심장 이상 및 호흡곤란증후군 등의 질병을 포함). 몇몇 연구는 PAH의 병인에서 5-HT의 역할을 시사하였다. 추가적으로, 순환 5-HT 수준은 식욕억제성 복용에 대한 2차 PAH 및 1차 PAH에서 모두 증가되었다 (10-30X). 최근에, 5-HT는 강력한 폐 혈관수축제일 뿐 아니라, 폐 혈관 평활근 세포의 증식에 결정적인 역할을 할 수 있는 성장 증폭 인자 임이 입증되었다. 폐 동맥으로부터 격리된 평활근 및 내피 세포는 몇몇 5-HT 수용체에 대한 mRNA를 발현하는 것이 밝혀졌다. 따라서, 동족 수용체를 활성화함으로써, 5-HT는 PAH와 관련된 혈관 재모델화 및 혈관수축에 모두 기여하는 폐 혈관 층에 이중 효과를 갖는다.
5-HT2B 수용체는 래트 및 인간의 폐 동맥에서 발견되고 PAH 환자에서 상향조절된다. 게다가, 식욕억제제의 대사물질, 예컨대 레덕스(Redux) 또는 펜펜(FenPhen)은 1차 PAH 위험의 증가와 관련되어 왔으며, 강력한 5-HT2B 수용체 작용제이다. 최근 폐 고혈압의 만성-저산소증의 마우스 모델을 사용한 중추 연구에서, 라누아이(Lanuay) 및 동료들은 (2002) 5-HT2B 길항제가 평활근 세포의 증식을 차단하여 마우스의 저산소증-유도 PAH에서 동맥 비대증을 예방할 수 있다는 것을 보였다. 유전적으로 불활성인 5-HT2B 수용체를 갖는 마우스는 야생형 마우스에서 관찰되는 폐 재모델화 및 폐 혈압의 저산소증-의존 증가를 보이지 않았다. 이에 더하여, 테오(Teoh) 등은 (2005) 최근에 5-HT2B 수용체 단백질 발현이 저산소성 조건에 16-48시간 동안 노출된 래트의 동맥에서 증가됨을 보였고, 이는 5-HT2B 수용체가 저산소증-유도 PAH에 결정적인 역할을 함을 시사한다. 종합적으로, 이러한 발견들은 5-HT2B 길항제가 저산소증 또는 1차 폐 고혈압을 갖는 환자에게 전신의 동맥 압력에 두드러진 영향 없이 선택적이고 지속적인 폐 혈관확장을 유발할 수 있으므로 PAH에 대한 급성 및 만성 치료에 모두 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
화학식 III의 화합물과 같은 신규한 본 발명의 화합물은 매우 선택적이다. 예를 들어, 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로 벤조니트릴 ("화합물 A")은 5-HT1A (Ki = 100nM) 수용체를 제외한 모든 다른 5-HT 수용체 아형과 비교하여 500-배 이상의 수용체 친화도 차이를 갖 는, 매우 선택적이고 강력한 (Ki = 1.8 nM) 5-HT2B 수용체 길항제이다. 이 화합물은 GPCR, 이온 채널 및 수용체 티로신 키나제를 비롯한 51 개의 시험된 수용체에 대하여 거의 친화도를 갖지 않으며 (Ki > 1 μM); 도파민 D4.4 수용체에서 활성이고 (Ki = 5.4 nM) 도파민 D3 수용체에 대하여 중간 정도의 활성을 보인다 (Ki =~ 310 nM). 그러나, 도파민 D3 및 D4 수용체의 차단은 추체외로의 부작용과 연관이 없다. 화합물 A는 약한 도파민 D2 수용체 길항제로 보이며 (IC50 = 0.67 μM) , 도파민 D1 및 D5 수용체 활성을 보이지 않는다 (Ki > 5 μM). 화합물 A는 σ1 및 σ2 수용체에 중간 정도의 결합을 보인다 (각각 Ki = 100 nM 및 110 nM). 그러나, 기능적 분석에서, 상기 화합물은 σ수용체에 대한 매우 약한 작용제 활성을 보였다 (EC50 =~ 10 μM).
시험관내 기능 분석에서, 화합물 A는 IC50 = 0.79 nM으로 강력하게 5-HT-유도 이노시톨 포스페이트 형성을 억제하면서, 기저 이노시톨 수준에는 영향을 주지 않는다 (화합물이 역 작용제 활성을 갖지 않음을 나타냄). 래트의 위 기저부 분석에서, 화합물은 계산치 ~ 27 nM의 IC50으로 5-HT-유도 수축성 반응을 억제한다. 5-HT-유도 혈관 근육화에 대한 화합물 A의 효과를 시험하기 위한 일련의 시험관내 연구에서, 상기 화합물은 인간 5-HT2B 수용체를 발현하는 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 티미딘 혼입을 현저하게 감소시키고 (IC50 =~ 3nM) 5-HT-유도 미토겐-활성 단백질 키나제 (MAPK) 활성화를 억제하였다 (IC50 =~ 12nM). 이러한 연구는 5-HT2B 수용체 억제제가 이 수용체를 통한 5-HT-매개 유사분열촉진 활성을 차단할 수 있다는 것을 입증하므로, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체-매개 폐 혈관 재모델화의 효율적인 억제제가 될 수 있음을 나타낸다. 화합물 A는 또한 정상산소 및 저산소의 래트의 내피 나화 폐 동맥 고리에서 ~ 5nM의 IC50 및 5-HT-유도 수축의 60-70%의 최대 억제로 5-HT-유도 수축을 억제할 수 있다. 화합물 A의 혈관확장 효과는 폐 고혈압을 갖는 만성-저산소증의 마우스 모델의 PRX-08066의 투여 (50 mg/kg i.p.) 후 우심실 수축기압 (RVSP)을 측정하여 입증하였다. 화합물의 투여는 (60분 예비-측정) RVSP의 급격한 감소를 일으키며 (인간 등가 투여량 4-5mg/kg 또는 ~ 300mg), 이는 5-HT2B 수용체 길항제 RS-127445 (로셰(Roche)/신텍스(Syntex); 20 mg/kg i.p.)의 투여 후 측정한 것과 비슷하다. 화합물은 또한 1μM에서 hERG 채널의 41.87% 억제를 보였고 (추정 IC50 = 1.4μM), 이는 다른 세로토닌작동성 작용제에 비하여 우월하다 (예를 들어, 온단세트론, 시탈로프람 및 플루옥세틴에 대한 hERG IC50는 각각 0.81μM (Kuryshev et al. 2000), 3.97μM 및 1.50μM (Witchel et al. 2002)).
이와 함께, 이러한 발견은 화학식 III의 화합물과 같은 본 발명의 화합물이 폐 평활근 세포 (PSMC) 상의 직접적이고 선택적인 혈관확장 작용으로 운동 내성 (삶의 질)에 신속한 효과를 갖는 PAH 환자의 치료 및, 폐 동맥 SMC에서 유해한 5- HT-매개 유사분열촉진 효과를 차단하여 질환의 진행을 억제하는 질환 변형제로 사용될 수 있다는 점을 시사한다.
울혈성 심부전 (CHF)은 의학 수요의 중요한 영역이다. 심부전은 주로 심장의 재모델화와 관련된 가장 흔한 만성 질병이며, 심근의 팽대 (비대증)를 일으킨다. 이러한 비적응성 변화는 질병률 및 사망률을 증가시키므로, 이러한 분야에서 새로운 치료법이 필요하다. 심장 재모델화 (심실 비대증 및 확장)는 심부전의 전조이며, 수립 심부전의 특징이다. 심근 재모델화는 근세포 성장, 근세포 기능의 조절곤란 및 근세포 아폽토시스와 관련된다. 병리적 비대증은 종종 안지오텐신 II 및 엔도텔린과 같은 전신 및/또는 국소 매개체의 상향조절에 의하여 매개된다. 이러한 매개체는 심장 비후성 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 Gq-결합 수용체를 활성화시킨다. Gq 신호전달 경로의 지속적이거나 과도한 활성화는 근세포 비대증 및 아폽토시스를 일으키는 것으로 알려져 왔다.
네비길(Nebigil) 등의 연구는 심장 발달에서 5-HT2B 수용체의 역할을 설명하였다. 유전자의 비활성화는 심장결함으로 인한 배아 및 신생아 사망을 일으킨다. 생존한 신생아는 근세포의 증식능부전에 의한 중증 심실 형성저하증을 보이며 성인 마우스는 지속적으로 근세포 비배열 및 심실 확장을 보였다. 마우스에서 Gq-결합 수용체를 제거하면 확장 심근증의 경우와 일치하는, 좌심실의 기능장애, 확장 및 비정상 조직 구조를 갖는 심근증을 일으키지만, 비대증 또는 비대증 연관 유전자 발현의 형태적 징후는 발견되지 않았다. 마우스 심장에서 5-HT2B 수용체의 과다발 현은 심장 비대증을 일으키며, 미토콘드리아 증식 및 효소 활성을 수반하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2B 또는 이들의 신호전달 분자, GQ, 포스포리파제 C 또는 p39 MAPK를 포함하는 Gq-결합 수용체의 과다발현은, 심장 비대증을 초래하는 비후성 반응 (임의로 광범위한 비대증을 포함)을 촉발시키는 것으로 알려져 있다. 로쓰만(Rothman) 등의 연구는 5-HT2B 수용체의 활성화는 판막성 심질환을 발생시킬 수 있지만, 5-HT2B 수용체-특이성이 아닌 세로토닌작동성 화합물은 판막성 심질환을 발생시키지 않는다는 것을 의미한다.
근육긴장증은, 예를 들어, 비정상 자세, 피로, 노화 등에 의한 골격의 변화로 인한 목, 어깨, 팔, 허리 및 등 골격근에 경직 또는 통증을 수반하는 경완증후군, 외상 등에 의한 어깨 관절의 변화로 인한 어깨 관절 구성 조직의 염증을 수반하는 어깨 관절주위염, 및 급속한 사지 근육 긴장으로 자발적인 운동이 방해되는 경련성 마비 등과 같은 많은 원인 중 하나 또는 그들의 조합에 의하여 유발된다. 특히, 경련성 마비는 사지 근육 긴장, 경직, 보행 곤란 등을 수반하는 질환이므로, 일상 생활을 심각하게 제한한다. 이러한 질병은 중추 또는 말초 근육 이완제, 예를 들어 토페리손(Tolperisone) 히드로클로라이드, 바클로펜(Baclofen), 티자니딘(Tizanidine) 히드로클로라이드, 클로르족사존(Chlorzoxazone) 및 디아제팜(Diazepam)과 같은 중추 근육 이완제; 및 숙사메토늄 클로라이드, 판쿠로늄(Pancuronium) 브로마이드, 및 단트롤렌 소듐과 같은 말초 근육 이완제로 치료되어 왔다.
중추 근육 이완제는 중추신경계에 선택적으로 작용하여 근육을 이완시킨다. 따라서, 상부 중추에의 이러한 작용은 더욱 강력한 근육 이완 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 그러나, 동시에 추체외로의 증상 및 신경학상 증세 예컨대 졸림, 둔화 및 무긴장증을 비롯한 몇 가지 문제가 발생한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물은 근육 이완제로 사용될 수 있으며 상기 문제들을 해소할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 또다른 측면은 혈관 장애, 예를 들어, 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및 전신 고혈압과 관련된 질병의 치료에 효과적인 적절량의 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 혈관 장애, 예를 들어 협심증, 편두통, 폐 고혈압 및 전신 고혈압과 관련된 질병의 치료 방법이다,
본 발명의 화합물은 세로토닌 과다 또는 부재를 특징으로 하는 다양한 종류의 임상 질환, 예를 들어, 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진을 치료하는데 중요하다. 이러한 질환은 정신분열 및 기타 정신증 장애, 예를 들어, 정신분열 장애, 정신분열정동 장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애 및 편집증 또는 환각을 가진 정신병적 장애; 크론 질병과 같은 위장 장애, 섭식 장애, 신경통 및 마약 중독 장애; 강박 반응성 장애, 공황 장애, 중추 신경계에 의해 유발된 성 기능부전 및 수면 교란 및 식품 흡수, 알콜중독, 통증, 기억력 결핍, 단극성 우울증, 기분저하증, 이극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 의학적 병적 상태에서의 우울증, 공황 장애, 강박-반응성 장애, 섭식 장애, 사회 공포, 월경전 불쾌 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 더욱 특별하게는 우울 장애, 예를 들어, 1회 발작 또는 재발성 주요 우울 장애 및 기분저하 장애, 또는 이극성 장애, 예를 들어, 이극성 I 장애, 이극성 II 장애 및 순환성 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 갖거나 갖지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 갖지 않은 광장공포증, 특정 공포증, 예를 들어, 특정 동물 공포증, 사회 공포, 외상 후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애; 및 범불안 장애; 섬망, 치매 및 기억상실 및 기타 인지 또는 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 노인 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관 치매, 및 기타 치매, 예를 들어, HIV 질병, 두부 외상, 파킨슨 질병, 헌팅톤 무도병, 픽스 질병, 크로이츠펠트-야콥병에 기인한 치매, 또는 다중 병인론에 기인한 치매; 파킨슨병 및 기타 주체외로 운동 장애, 예컨대 투약-유발 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유발 파킨슨증, 향정신병약물 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 근긴장이상, 신경이완제 유발 급성 좌불안증, 신경이완제 유발 지연 운동 이상증 및 약물 유발 체위성 진전; 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편유사약물, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제 및 항불안제 사용에서 유발된 복합 물질 관련 장애 (이러한 물질-관련 장애는 의존성 및 남용, 중독, 금단증후군, 중독, 섬망, 금단 섬망, 지속되는 치매, 정신병성 장애, 기분 장애, 불안 장애, 성기능 장애 및 수면 장애를 포함한다); 간질; 다운증후군; 탈수초성 질환, 예컨대 MS 및 ALS 및 기타 신경병리학적 장애, 예컨대 말초신경병증, 예를 들어, 당뇨 및 화학적 치료 유발 신경증 및 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신 경통 및 기타 신경통; 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌경색증, 거미막밑 출혈 또는 뇌부종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 질환의 치료뿐만 아니라 혈관확장, 평활근 수축, 기관지수축, 뇌 장애, 예컨대 혈관질환, 예를 들어, 혈관확장 및 혈관경축 질환에 기인한 혈류 장애, 예컨대 협심증, 혈관성 두통, 편두통 및 레이노드 질병; 폐동맥 고혈압, 고혈압 및 전신 고혈압; 및 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경병리학적 장애; 심장혈관계의 변조; 뇌경색증(아포플렉시아 세레브리) 발생 효과의 예방 및 조절, 예컨대 졸중 또는 대뇌 허혈; 및 세로토닌작동성 체계의 교란 및 탄수화물 대사의 교란을 특징으로 하는 위장관 장애의 조절에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 스트레스 관련 신체 장애; 반사 교감 신경 이상증, 예컨대 어깨/손 증후군; 방광 기능 장애, 예컨대 담낭염, 방광 배뇨근 과다반사 및 요실금; 및 상기 질환에 기인하거나 그에 관련된 통증 또는 통각, 특히 편두통에서의 통증 전달을 치료하는데 유용할 수도 있다.
특정한 질병을 치료하기 위하여, 다른 약리학적 활성제와 함께 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한 조합된 제제로서 제공될 수 있다. 이러한 조합 제제는 예를 들어, 한 쌍의 팩의 형태일 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은, 하나 또는 다른 5-HT 길항제 및(또는) SSRI, 예를 들어, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 또는 자티세트론과 같은 5-HT3 길항 제와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 항-염증 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타존과 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 알킬화제, 항-대사물, 유사분열 억제제 또는 세포독성 항생물질과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조합에서 사용하기 위하여 공지된 치료제의 현재 이용가능한 투여 형태가 적절하다.
추가의 또는 대안적인 측면에 따르면, 본 발명은 세로토닌 과다 또는 부재와 연관된 생리학적 장애, 예를 들어, 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진의 치료 또는 예방을 위해 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 유효량 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 과다 또는 부재와 연관된 생리학적 장애, 예를 들어, 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
편두통의 치료 또는 예방을 위하여, 본 발명의 화합물은 다른 항-편두통 약제, 예컨대 에르고타민 또는 5-HT1 작용제, 특히 수마트립탄 또는 리자트립탄과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 행동적 통각과민을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 N-메틸 D-아스파테이트(NMDA)의 길항제, 예컨대 디조실핀과 함께 사용될 수 있다.
우울증 및/또는 불안을 치료 또는 예방하기 위하여, 본 발명의 화합물이 항우울제 또는 항불안제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명 에서 사용되는 항우울제의 적절한 부류는 노레핀프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 가역적 모노아민 옥시다제 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, β-아드레노수용체 길항제 및 비정형 항우울제를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 항우울제의 다른 부류는 노르아드레날린성 및 특정한 세로토닌성 항우울제, 예컨대 미르타자핀이다. 노레핀프린 재흡수 억제제의 적절한 예는 아미트리프딜린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 레복세틴 및 프로트리프틸린 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 적절한 예는 플루오세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 적절한 예는 이소카르복사지드, 페넬진, 트래닐시프로마인 및 셀레길린 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 가역적 모노아민 옥시다제 억제제의 적절한 예는 모클로베미드 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 적절한 예는 벤라팍신 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제의 적절한 예는 국제 특허 출원 WO94/13643, WO94/13644, WO94/13661, WO94/13676 및 WO94/13677에 기재된 화합물을 포함한다. 비정형 항우울제의 적절한 예는 부프로피온, 리티움, 네파조에돈, 시부트라민, 트라조돈 및 빌록사진 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 다른 항우울제는 아디노졸람, 알라프로클레이트, 아미넵핀, 아미트립틸린/클로르디아제폭시드 조합, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 페푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 디벤제핀, 도티에핀, 드록시도파, 에네펙신, 세타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루오트라센, 이다족산, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 레보프로틸린, 리톡세틴, 로페프라민, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄인돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미르타자핀, 몬티렐린, 네브라세탐, 네포팜, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 오로티렐린, 옥사플로잔, 핀아제팜, 피린돌, 피조틸린, 리타세린, 로리프람, 세르클로레민, 세티프틸린, 시부트라민, 술부티아민, 술프리드, 테닐옥사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아넵틴, 티플루카르빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 베랄리프리드, 비쿠알린, 지멜리딘 및 조메타핀, 및 제약상 허용 가능한 그의 염, 및 세인트 존스 워트 허브, 또는 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum) 또는 그의 추출물을 포함한다. 바람직한 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 항-불안제의 적절한 부류는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 벤조디아제핀에 추가로, 항-불안제의 다른 적절한 부류는 비벤조디아제핀 진정-최면 약물, 예컨대 졸피뎀; 기분-안정화 약물, 예컨대 클로바 잠, 가바펜틴, 라모트리긴, 로레크레졸, 옥스카르밤아제핀, 스티리펜톨 및 비가바트린; 및 바르비투레이트이다. 본 발명에서 사용되는 적절한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 클로르디제폭시드, 클론아제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로레제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 5-HT1A 작용제 또는 길항제의 적절한 예는 특히 5-HT1A 부분 작용제 부스피론, 플레시녹산, 제피론, 이프사피론 및 핀돌롤, 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 항-불안제의 다른 부류는 무스카린 콜린작동성 활성을 가진 화합물이다. 이 부류의 적절한 화합물은 m1 무스카린 콜린작동성 수용체 길항제, 예컨대 유럽 특허 명세서 0 709 093, 0 709 094 및 0 773 021 및 국제 특허 명세서 WO 96/12711에 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 항-불안제의 다른 부류는 이온 채널에 작용하는 화합물이다. 이러한 부류의 적절한 화합물은 카르밤아제핀, 라모트리긴 및 발프로에이트, 및 제약상 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 적어도 하나의 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물 및 항우울제 또는 항-불안제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 적절한 항정신병제는 페노티아진, 예를 들어, 클로르프로마진, 메조리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플루오페라진; 티옥산텐, 예를 들어, 클로르프로틱센 또는 티오틱 센; 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 예를 들어, 클로자핀 또는 올란자핀; 부티로페논, 예를 들어, 할로페리돌; 디페닐부틸피페리딘, 예를 들어, 피모지드; 및 인돌론, 예를 들어, 몰린돌렌을 포함한다. 다른 항정신병제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 때 항정신병제는 제약상 허용 가능한 염의 형태, 예를 들어, 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메조리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드일 수도 있다. 퍼페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 올란자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈이 비-염 형태로 일반적으로 사용된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항정신병제의 다른 부류는 도파민 수용체 길항제, 특히 D2, D3 및 D4 도파민 수용체 길항제, 및 무스카린 ml 수용체 작용제를 포함한다. D3 도파민 수용체 길항제의 예는 화합물 PNU-99194A이다. D4 도파민 수용체 길항제의 예는 PNU-101387이다. 무스카린 ml 수용체 작용제의 예는 재노멜린이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 항정신병제의 다른 부류는 5-HT2A 수용체 길항제이고, 그의 예는 MDL100907 및 파난세린을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 것은 세로토닌 도파민 길항제(SDAs)이고, 이것은 5- HT2A 및 도파민 수용체 길항제 활성(그의 예는 올란자핀 및 지페라시돈을 포함)을 조합하는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물 및 항정신병제를 적어도 하나의 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물 및 다른 약리학적 활성제가 환자에게 동시에, 연속적으로 또는 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조합을 사용할 때, 본 발명의 화합물 및 다른 약리학적 활성제는 동일한 제약상 허용 가능한 담체 내에 존재할 수도 있고, 따라서 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 이들은 동시에 섭취되는 통상적인 경구 투여 형태와 같은 별개의 제약학적 담체 내에 존재할 수도 있다. 용어 "조합"은, 화합물이 별개의 투여 형태로 제공되고 연속적으로 투여되는 경우를 가리킨다.
본 발명의 화합물은 최적의 제약학적 효능을 제공하는 투여량으로 치료가 필요한 환자 (동물 및 인간)에게 투여될 수 있다. 특정한 용도에서 사용하기 위해 필요한 복용량은 환자에 따라 변하고, 선택되어진 특정한 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 질환의 특성, 환자의 연령 및 상태, 환자가 실행하는 동시적인 약물치료 또는 특정한 식이요법, 및 당업자가 인식할 수 있는 다른 요인에 따라 변하고, 적절한 복용량은 궁극적으로 담당의사의 판단에 따르는 것으로 이해된다.
세로토닌 과다 또는 부재와 관련된 질환, 예를 들어, 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진의 치료에서, 적절한 복용량 수준은 일반적으로 1일 당 환자 kg 당 약 0.001 내지 50mg이고, 이것은 한번 또는 여러번 복용으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 복용량 수준은 약 0.01 내지 약 25mg/kg/1일; 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10mg/kg/일이다. 예를 들어, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서, 적절한 복용량 수준은 약 0.001 내지 10mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 5mg/kg/일이고, 특히 약 0.01 내지 1mg/kg/일이다. 화합물은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1회 또는 2회의 섭생법으로 투여될 수 있다.
치료법에서 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은, 선택되어진 특정한 화합물 또는 조성물뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 질환의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 수 있고, 궁극적으로 담당의사의 판단에 따르는 것으로 이해된다.
본 발명의 조성물 및 조합 요법은, 여기에 기재된 안정화제, 담체 및(또는) 캡슐화 제제를 포함하는 다양한 제약학적 부형제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 제약상 허용 가능한 담체 또는 수성 매체에 용해되거나 분산된, 유효량의 본 발명의 펩티드를 포함한다.
"제약상 또는 약리학적으로 허용 가능한"은 적절하다면 동물 또는 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 반응 또는 기타 나쁜 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. "제약상 허용 가능한 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제약학 적 활성 물질을 위한 약제의 사용이 당 기술분야에 공지되어 있다. 종래의 매질 또는 약제가 활성 성분과 비상용인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서 그것의 사용이 의도된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
인간 투여를 위해서, 제제는 FDA 생물제제 심사부(Office of Biologics) 표준에 의해 요구되는 것과 같은 살균성, 발열성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
본 발명의 조성물 및 조합 요법은 일반적으로 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 병변내 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 활성 성분 또는 구성요소를 함유하는 수성 조성물의 제조는 본 발명의 개시내용의 관점에서 당업자에게 알려질 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 주사제로서, 즉 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있고; 주사에 앞서서 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용하는데 적절한 고체 형태를 제조할 수 있고; 제제가 또한 유화될 수 있다.
주사 용도를 위해 적합한 제약학적 형태는 무균 수용액 또는 분산액; 참깨씨유, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 무균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 준비를 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도까지 유체상태이어야 한다. 이것은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용을 막도록 보존되어야 한다.
히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서, 자유 염기로서 또는 약리학적으로 허용 가능한 염으로서 활성 화합물의 용액을 제조할 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 생육을 방지하는 보존제를 함유한다.
본 발명의 치료 또는 약리학적 조성물은 일반적으로, 제약상 허용 가능한 매체에 용해되거나 분산된 조합 요법의 성분(들)의 유효량을 함유한다. 제약상 허용 가능한 매체 또는 담체는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제약학적 활성 물질을 위한 약제의 사용이 당 기술분야에 알려져 있다. 보충 활성 성분이 본 발명의 치료 조성물 내에 혼입될 수 있다.
제약 또는 약리 조성물의 제조가 본 발명의 개시내용의 관점에서 당업자에게 공지될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사액으로서; 주사 전에 액체 중의 용액 또는 액체 중의 현탁액으로 적절한 고체 형태; 경구 투여를 위한 정제 또는 기타 고체; 시간 방출 캡슐; 또는 크림, 로션, 양치물, 흡입제 등을 포함하여 현재 사용되는 기타 형태로 제조될 수 있다.
상기 열거된 기타 성분들과 함께 필요한 양으로 적절한 용매에 활성 화합물을 혼입한 다음, 필요한 경우 여과 살균에 의해, 무균 주사액을 제조한다. 일반적으로, 다양한 무균 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로 부터 필요한 기타 성분을 함유하는 무균 부형제 내에 혼입함으로써 분산액이 제조된다. 무균 주사 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이것은 앞서 무균-여과된 용액으로부터 추가의 바람직한 성분 + 활성 성분의 분말을 생성한다.
근육내 주사를 위해 더욱 또는 고 농축된 용액을 제조하는 것을 의도한다. 이에 관해서, DMSO를 용매로 사용하는 것은, 고 농도의 활성 화합물(들) 또는 약제(들)를 작은 부위에 더욱 빨리 침투시키고 전달하기 때문에, 이것의 사용이 바람직하다.
수술실에서 특정한 부위를 세정하기 위하여, 염수-기재 세척제와 같은 무균 제제를 외과의사, 내과의사 또는 건강 관리 작업자가 사용하는 것이 특히 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 제제는 양치액의 형태로, 또는 항균 시약과 함께 재구성될 수 있다. 흡입제 형태가 또한 의도된다. 본 발명의 치료 제제는 크림 및 로션과 같은 국소 투여에 적절한 형태로 제조될 수 있다.
용액에서 사용하기 위해 적절한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등을 포함한다. 적절한 완충제는 붕산, 중탄산나트륨 및 칼륨, 붕산나트륨 및 칼륨, 탄산나트륨 및 칼륨, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등을 pH 6 내지 pH 8에서 pH를 유지하기 위해 충분한 양으로, 바람직하게는 약 pH 7 내지 pH 7.5를 유지하기 위해 충분한 양으로 포함한다. 적절한 긴장성 약제는 덱스트란 40, 덱트트란 70, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨 등이고, 그 결과 안 용액의 염화나트륨 균등물은 0.9 ± 0.2%의 범위이다. 적절한 산화방지제 및 안정화제는 이아황산나트륨, 메타이아황산나 트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등을 포함한다. 적절한 습윤 및 정화제는 폴리소르베이트80, 폴리소르베이트20, 폴록사머282 및 틸록사폴을 포함한다. 적절한 점도-증가제는 덱스트란40, 덱스트란70, 젤라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 라놀린, 메틸셀룰로스, 페트로라툼, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함한다.
제형화시, 치료제는 투여 제제와 상용성인 방식으로 약리학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 제제는 다양한 투여 형태로, 예컨대 상기 기재된 주사 용액의 유형으로 쉽게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등이 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 투여되어지는 조성물의 활성 성분의 양 및 조성물의 부피는 치료되어지는 숙주 동물에 의존된다. 투여를 위해 요구되는 활성 화합물의 정확한 양은 실행자의 판단에 의존하고 각각의 개인에게 고유하다.
활성 화합물을 분산시키는데 필요한 조성물의 최소 부피가 전형적으로 사용된다. 투여를 위해 적절한 양식이 또한 중요하지만, 화합물을 먼저 투여하고 그 결과를 감시한 다음 추가의 간격으로 조절된 투여량을 제공함으로써 유형화된다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해, 적절히 완충되고 필요하다면 등장성의 수용액을 제조하고, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 투여를 위해 사용한다. 1회 투여량을 1ml의 등장성 NaCl 용액에 용해시킬 수 있고, 1000ml의 피하주사 염용액에 첨가하거나 또는 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조).
특정한 실시양태에서, 활성 화합물을 경구 투여할 수 있다. 이것은 일반적으로 소화 효소에 의한 단백질분해에 대해 내성이거나 내성이 부여된 약제를 위해 계획된다. 이러한 화합물은 화학적으로 고안되거나 개질된 약제; 우선성 펩티드; 및 펩티다제 및 리파제 분해를 피하기 위한 시간 방출 캡슐 내의 펩티드 및 리포좀 제제를 포함하는 것으로 생각된다.
제약상 허용 가능한 염은, 무기산, 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 함께 형성되는 산 부가염을 포함한다. 유리 카르복실기와 함께 형성되는 염은 예를 들어, 소듐, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
또한 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유하는 용매 또는 분산 매질, 적절한 그의 혼합물 및 식물성 오일일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 약제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨과 같은 등장성 약제를 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에서 사용함으로써 일어날 수 있다.
상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 활성 화합물을 적절한 용매 중에 필요한 양으로 혼입하고, 필요하다면 여과 살균함으로써 무균 주사 용액을 제조한다. 일반적으로, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 부형제 내에 다양한 살균 활성 성분을 혼입함으로써 분산액을 제조한다. 무균 주사 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 앞서 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 분말 + 추가의 바람직한 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결 건조 기술이다.
고 농도의 활성제를 작은 면적으로 극히 빨리 침투시키고 전달하기 위하여 용매로서 DMSO를 사용하는 것이 기대되는 경우에, 직접적인 주사를 위해 더욱 또는 고 농축된 용액을 제조하는 것이 계획된다.
제형화시, 용액을 투여 제제와 상용성인 방식으로 치료학적으로 효과적인 양으로 투여한다. 제제를 다양한 투여 형태, 예컨대 상기 기재된 유형의 주사 용액으로 쉽게 투여하지만, 약물 방출 캡슐 등이 사용될 수 있다.
수용액으로 비경구 투여를 위하여, 예를 들어, 필요하다면 용액을 적절히 완충해야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장화한다. 이러한 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여를 위해 특히 적절하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 무균 수성 매질은 본 발명의 개시내용의 관점에서 당업자에게 알려져 있다.
비경구 투여, 예컨대 정맥 또는 근육내 주사를 위해 제형된 화합물에 추가하여, 다른 제약상 허용 가능한 형태는 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제 또는 기타 고체; 리포좀 제제; 시간-방출 캡슐; 및 크림과 같이 통상적으로 사용되는 다른 형태를 포함한다.
다른 투여 방식에 적절한 추가의 제제는 좌약을 포함한다. 좌약의 경우, 전통적인 결합제 및 담체는 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있고; 이러한 좌약은 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 2% 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
경구 제제는 제약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제를 포함한다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 지속 방출 제제 또는 분말의 형태를 취한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물의 경구 제제는 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회 투여로 제형화될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 경구 제약 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체를 포함하거나, 또는 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 밀폐되거나 또는 정제로 압축될 수 있거나 또는 이들은 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물을 부형제와 혼입할 수도 있고 섭취가능한 정제, 구강정, 구내정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 웨이퍼제 등의 형태로 사용된다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 물론 변할 수 있고, 편리하게는 단위의 약 2 내지 약 75중량% 또는 바람직하게는 25 내지 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적절한 복용량이 수득되는 정도이다.
또한, 정제, 구내정제, 환제, 캡슐 등은 다음을 함유할 수 있다: 결합제, 고무 트라가칸트, 아라비아고무, 옥수수전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 첨가될 수 있는 감미제, 예컨대 슈크로스, 락토스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 유형의 물질에 추가로 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질은 코팅으로서 존재할 수 있거나 복용 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐을 쉘락, 당 또는 양쪽 모두로 코팅할 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서의 슈크로스, 메틸 및 프로필파라벤사스 보존제, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약학적 제제의 형태, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있고, 이것은 외부, 장내 또는 복강내 적용을 위해 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합되어 있는, 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 활성 성분을 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 기타 적절한 사용 형태를 위한 통상적인 비-독성, 제약상 허용 가능한 담체와 배합할 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체 또는 액체 형태에서 물, 글루코스, 락토스, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 제제의 제조에서 사용하기에 적절한 기타 담체이고, 추가로 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 질병의 과 정 또는 상태에 대해 바람직한 효과를 일으키기에 충분한 양으로 활성 목적 화합물이 제약 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조 시, 본 발명의 화합물 또는 비-독성의 제약상 허용 가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위해, 주요 활성 성분을 제약학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 기타 제약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합한다. 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 효과의 단위 복용 형태로 쉽게 세분될 수 있도록, 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산되는 것을 의미한다. 이러한 고체 예비제형 조성물은, 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 복용 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 또는 달리 배합하여, 장기간 작용의 장점을 부여하는 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 복용 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위의 외피의 형태로 존재한다. 2개의 성분들은 위에서의 붕해를 견디는 작용을 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있고, 내부 성분이 십이지장 내에 원상태로 통과하거나 방출이 지연되는 것을 가능하게 한다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 각종 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 혼합물은 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물 및 다수의 중합체 산을 포함한다.
경구 투여 또는 주사를 위해 본 발명의 조성물이 혼입될 수 있는 액체 형태 는, 수용액, 적절한 향을 가진 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨씨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 허용 가능한 오일과의 에멀젼 또는 정맥내 사용에 적절한 가용화제 또는 유화제와의 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 제약학적 부형제를 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 고무, 예컨대 트라가칸트, 아라비아고무, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 제약상 허용 가능한 수성 또는 유성 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 적절한 제약상 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비내 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 무균의 제약상 허용 가능한 용매 중의 조성물을 불활성 기체의 사용에 의해 분무한다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 호흡할 수 있거나, 또는 분무 장치를 얼굴 마스크, 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비내 투여할 수 있다.
상기 기재된 임상적 질환 및 질병을 치료하기 위하여, 통상적인 비-독성 제약상 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유한 투여 단위 제형에서 본 발명의 화합물을 경구, 국소, 비경구, 흡입 분무 또는 직장내 투여할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 복장내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법이 하기 및 다음 실시예들에서 설명된다. 발명을 설명하기 위해 하기 실시예들을 제공하지만, 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하지는 않는다.
제조예 1:
포름아미드 (4 mL) 중 아미노 에스테르 유도체 2 (1 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC로 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 놓아 둔 후 얼음 (50 g)에 부어 크림형 침전물을 얻었다. 여과로 침전물을 수집하고, 아세톤/물로 재결정화하여 70-90 % 수득률로 화합물 3을 얻었다.
제조예 2:
티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 유도체 3 (3.7 mmol), 티오닐 클로라이드 (5.5 mL) 및 건조 DMF (0.5 mL) 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 잉여 티오닐 클로라이드를 진공 증류로 제거하였다. 생성된 잔류물에 200 g의 얼음을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (100 % DCM) 4-클로로-티에노[2,3-d]-피리미딘 4를 80-95 % 수득률로 얻었다.
제조예 3:
40mL의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중 4-N-Boc-아미노 피페리딘 유도체 5 (10 mmol) 및 방향족 알데히드 6 (10 mmol) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (15 mmol) 이 후 아세트산을 (20 mmol) N2 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 수성 NaHCO3 용액으로 급냉시켰 다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 생성물 8을 90-95 % 수득률로 얻었다.
제조예 4:
30 mL의 CH3CN 중 4-N-Boc-아미노 피페리딘 5 (10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mmol) 혼합물에 N2 분위기 하에서 중간물 7 (10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80oC에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 급냉시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 감압하에서 증발시켜 생성물 8을 80-94% 수득률로 얻었다.
제조예 5:
조 4-N-Boc-아미노벤질 피페리딘 유도체 8의 N-Boc-보호를, 실온에서 25% TFA-DCM으로 2시간 동안 처리하거나 실온에서 Et2O 용액 중 2M HCl로 16-20시간 동안 처리하여 제거하였다. 두 가지 경우 모두, 용매를 증발시킨 후 건조 Et2O를 첨 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조 Et2O로 몇 번 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 4-아미노-1-벤질 피페리딘 유도체 9의 상응하는 염을 얻었다. 유리 염기는 다음 결합 단계에서 계내 분리 또는 생성되었다.
제조예 6:
아세토니트릴 (5mL) 중 4-아미노-피페리딘 9 (1 mmol) 용액에 N2 하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (4 mmol)을 첨가한 후 클로로-티에노피리미딘 4 (1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에서 24-48시간 동안 가열하였다 (TLC로 관찰). 용매를 증발시키고 생성된 고체를 EtOAc (20mL)에 용해시키고 수성 NaHCO3 (lOmL) 및 염수 용액 (lOmL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 1% MeOH) 화합물 10을 55-60% 수득률로 얻었다.
제조예 7:
건조 DCM (1 mL) 중 화합물 10 (1 mmol) 용액에 에테르 (10 mL) 중 2 M HCl 을 0oC에서 첨가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 순수한 화합물 1a를 90-94 % 수득률로 얻었다.
제조예 8:
건조 EtOH/DCM (2 mL) 중 화합물 10의 용액 (1 mmol)에 EtOH (5 mL) 중 말레산 (1 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 희석하고 0oC로 6-8시간 동안 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 순수한 화합물 1b를 70-94 % 수득률로 얻었다.
제조예 9:
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-Boc-4-아미노-피페리딘 11 (2 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필 에틸아민 (4 mmol)을 첨가하고 N2 하의 실온에서 5분 동안 교반하였다. 클로로-티에노피리미딘 4를 상기 혼합물에 첨가하고 내용물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다 (TLC로 관찰). 용매를 증발시키고 잔류물에 EtOAc (20mL) 및 물 (lOmL)을 첨가하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 이를 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 1% MeOH) 순수한 생성물 12를 55-70% 수득률로 얻었다.
제조예 10:
12의 Boc-보호를 실온에서 25 % TFA-DCM으로 2시간 동안 처리하거나 실온에서 Et2O 용액 중 2 M HCl로 16-20시간 동안 처리하여 제거하였다. 두 경우 모두, 용매를 증발시킨 후 건조 Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조 Et2O로 몇 번 세척하고 진공 하에서 건조시켜 염 13을 95-97% 수득률로 얻었다. 상응하는 유리 염기는 다음 결합 단계에서 계내 분리 또는 생성되었다.
제조예 11:
40 mL의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중 화합물 13 (10 mmol) 및 알데히드 6 (10 mmol) 혼합물에 N2 분위기 하에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (15 mmol)를 첨가한 후 실온에서 아세트산 (20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3의 첨가로 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었다. 실리카겔에 의한 정제 또는 결정화로 순수한 생성물 10을 90-95 % 수득률로 얻었다.
제조예 12:
30 mL의 CH3CN 중 화합물 13 (10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mmol) 혼합물에 중간물 7 (10 mmol)을 N2 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 급냉시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용 매를 증발시켜 생성물 10을 80-94 % 수득률로 얻었다.
본 발명에 포함되는 다양한 조성물에 대한 반응 조건의 실시예들이 하기에 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (38 mg, 0.095 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (36 mg, 75 %).
실시예 2
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (12 mg, 0.03 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (10 mg, 64 %).
실시예 3
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (34 mg, 0.09 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (35 mg, 79 %).
실시예 4
N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (64 mg, 0.17 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (80 mg, 96 %).
실시예 5
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 모노말레에이트
표제 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (41 mg, 0.10 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (45 mg, 85 %).
실시예 6
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드, 모노말레에이트
표제 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드 (14 mg, 0.04 mmol)로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (17 mg, 94 %).
실시예 7
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 모노말레에이트
표제 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (20 mg, 0.05 mmol)로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (25 mg, 94 %).
실시예 8
5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴, 모노말레에이트
표제 화합물은 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (67 mg, 0.17 mmol)로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (86 mg, 99 %).
실시예 9
6-클로로-N-(1-((피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 6-클로로-N-(1-((피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.27 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (117 mg, 91 %).
실시예 10
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (140 mg, 0.28 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (66 mg, 39 %).
실시예 11
6-클로로-N-(1-((피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 6-클로로-N-(1-((피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (119 mg, 0.33 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (100 mg, 64 %).
실시예 12
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 모노말레에이트.
표제 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (119 mg, 0.33 mmol)로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (100 mg, 64 %).
실시예 13
N-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트.
표제 화합물은 N-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.18 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (62 mg, 69 %).
실시예 14
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-N-메틸 벤즈아미드, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (58 mg, 0.14 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (71 mg, 96 %).
실시예 15
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드, 모노말레에이트
표제 화합물은 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (67 mg, 0.16 mmol)로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (82 mg, 97 %).
실시예 16
N-(1-(3-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(3-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (53 mg, 0.12 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (50 mg, 76 %).
실시예 17
N-(1-(3-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(3-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (25 mg, 0.06 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (25 mg, 79 %).
실시예 18
N-(1-(3-트리플루오로메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(3-트리플루오로메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (153 mg, 0.31 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (150 mg, 81 %).
실시예 19
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드.
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (110 mg, 93 %).
실시예 20
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.13 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (39 mg, 66 %).
실시예 21
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (58 mg, 0.15 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (62 mg, 90 %).
실시예 22
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4 아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티 에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (77 mg, 0.186 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (66 mg, 73 %).
실시예 23
N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.29 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (77 mg, 53 %).
실시예 24
4-N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘, 디히드로클로라이드.
표제 화합물은 4-N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (262 mg, 0.76 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (186 mg, 54 %).
실시예 25
4-N-(3-(3-플루오로벤질아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘, 디히드로클로라이드.
표제 화합물은 4-N-(3-(3-플루오로벤질아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (145 mg, 0.39 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (105 mg, 61 %).
실시예 26
N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (157 mg, 0.4 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (142 mg, 76 %).
실시예 27
N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (110 mg, 0.25 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (90 mg, 71 %).
실시예 28
N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104 mg, 0.24 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (105 mg, 87 %).
실시예 29
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (81 mg, 0.23 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (83 mg, 85 %).
실시예 30
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드.
표제 화합물은 N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (119 mg, 0.3 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (98 mg, 70 %).
실시예 31
2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (100 mg, 0.25 mmol)로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (94 mg, 80 %).
실시예 32
N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (115 mg, 0.29 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (129 mg, 95 %).
실시예 33
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (396 mg, 1 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (427 mg, 91 %).
실시예 34
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (213 mg, 91 %).
실시예 35
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.39 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (149 mg, 84 %).
실시예 36
N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90 mg, 0.21 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (93 mg, 89 %).
실시예 37
N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.50 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (208 mg, 88 %).
실시예 38
N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.31 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (132 mg, 89 %).
실시예 39
3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 3-((4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (180 mg, 0.44 mmol)로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (194 mg, 91 %).
실시예 40
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.70 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (246 mg, 82 %).
실시예 41
2-(3-플루오로페닐)-2-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 2-(3-플루오로페닐)-2-[4-((5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]피페리딘-l-일)프로판-니트릴 (500 mg, 1.14 mmol)로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (533 mg, 92 %).
실시예 42
N-(1-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.235 m. mol)으로부터 제조예 7에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (109 mg, 91 %).
실시예 43
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (180 mg, 0. 5 mmol)으로부터 제조예 7에서 설명한 방법에 따라서 제조되었다 (177 mg, 82 %).
실시예 44
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 4-클로로-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘 (0.25 g, 1.18 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-아민 (0.4 g, 1.77 mmol)으로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (264 mg, 56 %). 
실시예 45
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (1.38 g, 4.05 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (0.84 g, 4.05 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (0.80 g, 51 %).
실시예 46
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (333 mg, 0.98 mmol) 및 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (191 mg, 0.98 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (282 mg, 75 %).
실시예 47
5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로 벤조니트릴
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (655 mg, 2.4 mmol) 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (399 mg, 2.7 mmol)으로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (392 mg, 41 %).
실시예 48
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4- 아민 (95 mg, 0.336 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (70 mg, 0.37 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (119 mg, 91 %).
실시예 49
2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
표제 화합물은 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.336 mmol) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (73 mg, 0.37 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (100 mg, 75 %).
실시예 50
N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.336 mmol) 및 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (58 mg, 0.37 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (115 mg, 85 %).
실시예 51
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (100 mg, 0.29 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (55 mg, 0.29 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (58 mg, 53 %).
실시예 52
N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (160 mg, 0.47 mmol) 및 2-플루오로벤즈알데히드 (58 mg, 0.47 mmol)로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (65 mg, 37 %).
실시예 53
메틸 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸) 벤조에이트
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (848 mg, 3.15 mmol) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (867 mg, 3.76 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (430 mg, 33 %). 
실시예 54
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조산
메틸 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (127 mg, 0.3 mmol)를 25 % MeOH-H2O 용액에서 90oC로 3시간 동안 LiOHㆍH20의 존재하에 (12.7 mg, 0.3 mmol) 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고; 잔류물을 MeOH에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 증발시켜 생성물을 79 % 수득률 (97 mg)로 수집하였다.
실시예 55
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-l-일)메틸)벤조산 (60 mg, 0.15 mmol)을 5 mL의 티오닐클로라이드에서 80oC로 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 티오닐클로라이드를 회전 증발로 제거하고; 잔류물을 10 mL의 DCM에 용해시키고 NH3 (g)를 0 oC에서 1시간 동안 버블링하였다. 용매를 제거한 후 조생성물을 5 % MeOH-DCM에서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (14 mg, 23 %).
실시예 56
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘 (250 mg, 1.1 mmol) 및 1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-아민 (0.49 mg, 2.2 mmol)으로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (291 mg, 64 %).
실시예 57
N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.43 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (243 mg, 1.03 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (127 mg, 69 %).
실시예 58
2-(3-플루오로페닐)-2-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴
건조 DCM (25 mL) 중 N-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2.86 g, 10 mmol) 및 3-플루오로페닐아세토페논 (1.38 g, 10 mmol)의 혼합물에 티타늄 이소프로폭시드 (2.85 g, 10 m.mol)를 실온에서 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (1.2 mL, 10 mmol) 중 디에틸알루미늄시아니드 1 M 용액을 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가하여 급냉시키고 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 엷은 황색 분말인 표제 화합물 (4.3 g, 100 %)을 얻었 다.
실시예 59
N-(1-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
2-(3-플루오로페닐)-2-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-l-일)프로판니트릴 (435 mg, 1 mmol)을 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 부틸 에테르 중 MeMgBr의 1 M 용액 (1.7 mL, 12 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 포화 NH4C1 용액 (10 mL)에 붓고 DCM (2x25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (2 % MeOH-DCM) 표제 화합물을 얻었다 (331 mg, 78 %).
실시예 60
6-클로로-N-(1-((피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (341 mg, 1.0 mmol) 및 3-피리딘카르복스알데히드 (107 mg, 1.0 mmol)로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (338 mg, 94 %).
실시예 61
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 4,6-디클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (175 mg, 0.59 mmol) 및 1-(3,5 디플루오로벤질)피페리딘-4-아민 (170 mg, 0.7 mmol)으로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (140 mg, 49 %).
실시예 62
6-클로로-N-(1-((피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.74 mmol) 및 피리미딘-5-카르브알데히드 (80 mg, 0.74 mmol)로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (119 mg, 45 %).
실시예 63
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.56 mmol) 및 4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (83 mg, 0.56 mmol)로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (119 mg, 45 %).
실시예 64
N-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (110 mg, 0.41 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (93 mg, 0.45 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (70 mg, 43 %).
실시예 65
4-N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘.
표제 화합물은 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (172 mg, 0.76 mmol) 및 N-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민 (150 mg, 0.76 mmol)으로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (291 mg, 100 %) .
실시예 66
4-N-(3-(3-플루오로벤질아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4, 5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 3-N-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-디아미노프로판 (150 mg, 0.57 mmol) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (70 mg, 0. 57 mmol)로부터 제조예 3에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (145 mg, 69 %).
실시예 67
N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.662 mmol) 및 N-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민 (130 mg, 0.662 mmol)으로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (157 mg, 62 %).
실시예 68
N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.45 mmol) 및 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (228 mg, 0.9 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (110 mg, 55 %).
실시예 69
N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.45 mmol) 및 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (211 mg, 0.9 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (104 mg, 54 %).
실시예 70
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (325 mg, 1.21 mmol) 및 1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (160 mg, 0.81 mmol)로부터 제조예 6에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (81 mg, 28 %).
실시예 71
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-N-메틸 벤즈아미드
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 (118 mg, 0.29 mmol)을 3 mL의 티오닐클로라이드에서 80oC로 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 티오닐클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 수득한 잔류물을 25 mL의 DCM에 용해시킨 후 메틸아민 히드로클로라이드 (60 mg, 0.88 mmol) 및 DIEA (227 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하고 25 mL의 물로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시키고; 조생성물을 5% MeOH-DCM에서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 58 mg의 생성물을 48 % 수득률로 수득하였다.
실시예 72
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드
3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-l-일)메틸)벤조산 (104 mg, 0.26 mmol)을 3 mL의 티오닐클로라이드에서 80oC로 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 감압하에서 티오닐클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔류물을 25 mL의 DCM에 용해시킨 후 디메틸아민 히드로클로라이드 (63 mg, 0.77 mmol) 및 DIEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하고 25 mL의 물로 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시키고; 조생성물을 5 % MeOH-DCM에서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 67 mg의 생성물을 60 % 수득률로 수득하였다.
실시예 73
N-(1-(3-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘- 4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.37 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(메틸술포닐)벤젠 (139 mg, 0.55 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (70 mg, 43%).
실시예 74
N-(1-(3-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (32 mg, 0.12 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (34 mg, 0.14 mmol) 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (25 mg, 49 %).
실시예 75
N-(1-(3-트리플루오로메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (140 mg, 0. 52 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠 (190 mg, 0.63 mmol)으로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (153 mg, 60 %).
실시예 76
{1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-메틸-피페리딘-4-일}-(5,6,7,8-테트라히드 로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 (4-메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (150 mg, 0.28 mmol) 및 메탄술폰산 1-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르 (61.1 mg, 0.28 mmol)로부터 제조예 12에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (97 mg, 81 %).
실시예 77
4-(4-(3-(4-플루오로페닐)프로필)피페라진-l-일)(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 N-(피페리딘-4-일)(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 비스(트리플루오로아세트산) (370 mg, 0.72 mmol) 및 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (190 mg, 0.79 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (150 mg, 49 %).
실시예 78
6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 tert-부틸 4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (611 mg, 1.6 mmol)로부터 제조예 10에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (289 mg, 64 %).
실시예 79
3-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-디아미노프로판
1,3-디아민프로판 (5 ml) 중 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (0.5 g, 2.43 m.mol) 용액을 1일 동안 80oC에서 가열하였다. 이 를 실온으로 냉각시킨 후 물 (50 mL)로 희석하였다. 투명한 용액을 0oC에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 갈색 고체인 표제 화합물 을 얻었다 (0.3 g, 52 %).
실시예 80
6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 tert-부틸 4-(6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.3 mmol)로부터 제조예 10에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (628 mg, 94 %).
실시예 81
(4-메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민.
표제 화합물은 4-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.35 mmol)로부터 제조예 10에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (179 mg, 97 %).
실시예 82
6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드
표제 화합물은 t-부틸 4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-l-카르복실레이트 (1.4 g, 3.7 mmol)로부터 제조예 10에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (1.2 g, 99 %).
실시예 83
tert-부틸-4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 4,6-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (425 mg, 1.94 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (582 mg, 2.9 mmol)로부터 제조예 9에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (611 mg, 82 %).
실시예 84
tert-부틸 4-(6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.32 m. mol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.99 m.mol)로부터 제조예 9에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (337 mg, 65 %).
실시예 85
t-부틸 4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
t-부틸 4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.00 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.39 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 50 mL의 아세트산에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 아세트산을 감압하에서 제거하고 잔류물을 1 M NaOH 및 DCM으로 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조생성물을 5 % MeOH-DCM에서 실리카 크로마토그래피로 정제하여 0.78 g의 생성물 (71 % 수득률)을 수집하였다.
실시예 86
4-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (224 mg, 1 mmol) 및 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (235.4 mg, 1.1 mmol)로부터 제조예 9에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (373.9 mg, 93 %).
실시예 87
1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-아민
표제 화합물은 tert-부틸 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일카르바메이트 (3.26 g, 10 mmol)로부터 제조예 5에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (1.92 g, 85 %).
실시예 88
N-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민
표제 화합물은 tert-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필카르바메이트 (1 g, 3.38 mmol)로부터 제조예 10에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (0.66 g, 100 %).
실시예 89
tert-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필카르바메이트
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.8 mL, 6 mmol) 중 1-(3-플루오로페닐)에탄온 (0.5 g, 3.6 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (0.7g, 4.05 mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 메탄올로 (10 mL) 희석시킨 후 소듐 보로히드리드 (0.22 g, 5.76 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N NaOH (10 mL) 용액으로 급냉시켰다. 이를 셀라이트로 여과하고 디클로로메탄 (2x20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, CaCl2로 건 조시키고 증발시켜 진한 액체로 표제 생성물 (1.07 g, 100 %)을 얻었다.
실시예 90
1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 tert-부틸 1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (1.82 g, 6.17 mmol)로부터 제조예 5에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (1.17 g, 71 %).
실시예 91
t-부틸 1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.50 g, 7.48 mmol) 및 시클로헥산카르브알데히드 (0.84 g, 7.48 mmol)로부터 제조예 3에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (1.83 g, 83 %).
실시예 92
tert-부틸 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일카르바메이트
표제 화합물은 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2 g, 10 mmol) 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (1.42 g, 10 mmol)로부터 제조예 3에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (3.3 g, 100 %).
실시예 93
4-클로로-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (15 g, 0.077 mol) 로부터 제조예 2에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (13 g, 80 %).
실시예 94
4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (1 g, 4.8 mmol)로부터 제조예 2에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (0.96 g, 88 %).
실시예 95
4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (6.5 g, 32 mmol)로부터 제조예 2에서 설명한 방법에 따라서 제조되었다 (6.3 g, 90 %).
실시예 96
4,6-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (400 mg, 2.0 m. mol)로부터 제조예 2에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (428 mg, 98 %).
실시예 97
4,6-디클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
아세트산 (15 mL) 중 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.06 mmol) 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.08 g, 8.1 m.mol)를 첨가하고 이 혼합물을 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로 표제 생성물을 얻었다 (200 mg, 16 %).
실시예 98
6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 에틸 2-아미노-5-이소부틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.68 g, 21 mmol)로부터 제조예 1에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (3.58 g, 82 %).
실시예 99
6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 에틸 2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트 (23.5 g, 0.11 mol)로부터 제조예 1에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (15 g, 70 %).
실시예 100
6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
아세트산 (30 mL) 중 5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (2 g, 12 mmol) 용액을 실온에서 3시간 동안 염소 기체로 버블링하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압하의 40oC에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 엷은 황색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (2 g, 82 %).
실시예 101
6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 에틸 2-아미노-5-클로로-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5 g, 27 mmol)로부터 제조예 1에서 설명한 일반적인 방법을 따라서 제조되었다 (3.38 g, 75 %).
실시예 102
5.6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물을 제조예 1에서 설명한 방법에 따라 92 %로 수득하였다.
실시예 103
N-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (64 mg, 0.16 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (40 mg, 49 %).
실시예 104
N-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.37 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (57 mg, 0.37 mmol)로부터 제조예 11에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (64 mg, 43 %). 
실시예 105
N-(1-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노말레에이트
표제 화합물은 N-(1-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (69 mg, 0.17 mmol)으로부터 제조예 8에서 설명된 방법에 따라서 제조되었다 (42 mg, 48 %).
실시예 106
N-(1-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 6-클로로-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.37 mmol) 및 5-(클로로메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (63 mg, 0.37 mmol)로부터 제조예 12에서 설명한 일반적인 방법에 따라서 제조되었다 (69 mg, 47 %).
실시예 107
반응식 2 - 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘의 일반 합성식
에틸 2-아미노-3-카르복시티오펜 2를 암모늄 포르메이트 및 포름아미드와 함께 환류시켜 고리화 중간물 3을 얻고, 이를 티오닐 클로라이드로 처리하여 클로로 유도체 4를 얻었다. Boc-보호 아미노피페리딘 5를 다양한 아릴알데히드 6으로 환원성 알킬화시켜 상응하는 중간물 7을 얻었다. 7을 트리플루오로아세트산 처리로 탈보호하여 유리 아민 중간물 8을 수득하였다. i-프로판올 또는 아세토니트릴 중 핵심 중간물 4 및 8의 혼합물을 트리에틸아민 존재하에 환류하여 최종 화합물 1을 수득하였다.
상기 합성 방법으로 제조된 본 발명의 다음 화합물들 또한 양호한 활성도를 갖는 것으로 기대된다:
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 108
화합물 활성도
본 발명의 화합물들은 앞서 설명한 각 합성 방법에 의하여 제조되었으며, 이 들의 활성도 및 선택도를 측정하였다. 이러한 화합물들은 활성이며 (예를 들어, 약 0.1 내지 약 lOμM의 농도에서) 선택적인 5-HT2B 조절인자임이 밝혀졌다. 시험 데이타는 표 A 및 B에 나타내었다. 따라서, 이 화합물들은 예를 들어 세로토닌작동성 기능저하 또는 기능항진과 같은 세로토닌 과다 또는 결여를 특징으로 하는 다양한 임상 질병의 치료에 유용한 5-HT2B 수용체 조절인자로 사용될 수 있다. 이러한 질병들은 앞서 언급한 질병들 및 혈관 장애와 관련된 질병, 예를 들어 알레르기성 천식, 과민성 대장 증후군; 과다긴장 하부 식도 괄약근; 운동 장애 또는 양성 전립샘비대; CNS 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 비만; 수면 장애; 알츠하이머병; 파킨슨병; 불안; 우울증; 정신분열증; 신경 손상; 졸중; 편두통; 협심증; 폐 동맥 고혈압 및 전신 고혈압을 포함하는 고혈압; 위장관 장애; 재협착증; 천식; 폐쇄성 기도 질환; 염증 통증, 신경병 통증, 암 통증, 급성 통증 또는 만성 통증을 포함하는 통증; 전립샘비대 및 지속발기증을 포함한다.
생물학적
데이타
표
등가물
당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본원에서 기재된 구체적인 방법에 대한 많은 등가물을 이해하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되며 다음의 청구의 범위에 포함된다. 본 발명의 다양한 치환, 변경 및 변형이 청구의 범위에서 정의된 본 발명의 사상과 범위의 내에서 이루어질 수 있다. 다른 측면, 이점 및 변형이 본 발명의 범위에 속한다. 본 출원에서 인용한 모든 참고문헌, 등록된 특허 및 공개된 특허출원의 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다. 본 발명 및 이의 실시양태를 위해 이러한 특허, 출원 및 다른 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법들을 선택할 수 있다.
참고문헌 목록
Claims (48)
- 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르.<화학식 II>
상기 식에서,R1은 할로, 저급 알킬, 시아노 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;각 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리할로메틸, 저급 알콕시, 카르복실레이트, 아미드 또는 술포닐기이고;n은 1 또는 2이되, 단 n이 1인 경우 R2는 수소가 아니며, n이 2인 경우 R2 기는 모두 수소가 아니다. - 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르.<화학식 III>
상기 식에서,X는 할로이고;R3는 수소, 할로, 시아노 또는 트리할로메틸이며;n은 1 또는 2이되, 단 n이 1인 경우 R3는 수소가 아니고, n이 2인 경우 R3 기는 모두 수소가 아니다. - 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르.<화학식 IV>
상기 식에서,R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, R7-할로알킬, 및 R7-할로알콕시이거나; 또는R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고,여기서, 상기 C4-C7 시클로헤테로알킬 고리 내의 헤테로원자는 하나 이상의 O, N 및 S를 포함하고상기 치환된 C4-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리는 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2 , NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, R7-할로알킬, 및 R7-할로알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하고;R3는 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, 저급 알킬, R7, OR7, NHR7, N(R7)2, 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이고;R4는 H, R7, 또는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴이고;Q는중에서 선택되며, 여기서 R8은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고 *는 결합 지점을 나타내며;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중에서 선택되거나; 또는R5 및 R6는 이들이 결합한 탄소와 함께, 치환 또는 비치환 불포화 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리 또는 치환 또는 비치환 포화 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고,여기서, 상기 카르보시클릭 고리는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로카르보시클릭 고리일 수 있고상기 치환된 고리는 수소, 할로겐, COOH, CN, NH2, NO2, OH, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, R7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, OR7, NHR7, N(R7)2, R7-알콕시, 및 R7-할로알킬, R7-할로알콕시 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 R7은 치환 또는 비치환 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;n은 2, 3, 4 또는 5이거나, 또는 분지쇄이다. - 제3항에 있어서, R1 및 R2가 함께 C5-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제4항에 있어서, R1 및 R2가 함께 시클로헥실 고리를 형성하는 화합물.
- 제3항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 저급 알킬이 C1-C5인 화합물.
- 제3항에 있어서, R2가 염소 또는 이소프로필인 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물이 5-HT 수용체 길항제인 화합물.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물이 5-HT2 수용체 길항제인 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 길항제인 화합물.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 5-HT2B 수용체 길항제인 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 화합물이N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴; 5-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴; N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴; N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 메틸 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트; 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d] 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조산; 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 4-N-(3-(3-플루오로벤질아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘; 2-(3-플루오로페닐)-2-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)프로판-니트릴; N-(1-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 6-클로로-N-(1-(피리딘-3-일)-(메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 6-클로로-N-(1-((피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 3-((4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴; N-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 4-N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘; 4-N-(3-(3-플루오로벤질아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘; N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일 )5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 2-(4-(5-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올; N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및 N-(1-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 에스테르.<화학식 VI>
상기 식에서,R1 및 R2는 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, C1-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로헤테로알킬, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로 아릴이거나; 또는 R1 및 R2가 함께 C5-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;R3 및 R3'는 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 R5이며;Cy는 단일 또는 공액 치환 또는 비치환 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R4는 수소, 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR5, OR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, 할로-치환 또는 비치환 NR5, 할로-치환 또는 비치환 SOOR5, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로헤테로알킬이고; 여기서 R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고;R6는 수소 또는 저급 알킬이고;n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 제14항에 있어서, R1은 수소이고 R2는 할로겐인 화합물.
- 제15항에 있어서, Cy는 피리미디닐, 피리디닐, 또는 치환 또는 비치환 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, 할로-치환 알킬, 저급 알킬, CN, COOH, COOR5, OR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)2, 할로-치환 또는 비치환 NR5, 할로-치환 또는 비치환 SOOR5, C1-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로헤테로알킬, 아릴, 할로-치환 아릴 또는 헤테로아릴이고; R6는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1은 저급 알킬이고 R2는 할로겐인 화합물.
- 제17항에 있어서, Cy는 치환 또는 비치환 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, CN 또는 OR5인 화합물.
- 제18항에 있어서, R4는 불소이고, n은 1, 2 또는 3이고, R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 R5이며, R6는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2는 저급 알킬인 화합물.
- 제20항에 있어서, Cy는 시클로헥실 또는 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, CN 또는 R5이며, R3는 수소 또는 R5이고, R6는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 저급 알킬이고 다른 하나는 수소인 화 합물.
- 제22항에 있어서, Cy는 치환 또는 비치환 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, CN 또는 OR5인 화합물.
- 제23항에 있어서, R4는 불소이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 R5이고, R6는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 벤질이고 R2는 수소 또는 할로겐인 화합물.
- 제25항에 있어서, Cy는 치환 또는 비치환 벤질 또는 피리디닐이고, R4는 수소, 할로겐 히드록실 또는 R5이며, R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 R5이고, R6는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2가 함께 C5-C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하는 화합물.
- 제27항에 있어서, Cy는 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, CN 또는 OR5이고, R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 R5이며, R6는 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소이고, Cy는 치환 또는 비치환 벤질이고, R4는 수소, 할로겐, 히드록실 또는 R5이며, R3 및 R3'는 독립적으로 수소 또는 R5이고, R6는 수소인 화합물.
- 제3항에 있어서, 제약 담체를 더 포함하는 우울증을 치료하기 위한 유효량의 화합물.
- 제3항에 있어서, 제약 담체를 더 포함하는 CNS 장애를 치료하기 위한 유효량의 화합물.
- 제3항에 있어서, 제약 담체를 더 포함하는 편두통을 치료하기 위한 유효량의 화합물.
- 제3항에 있어서, 제약 담체를 더 포함하는 폐 고혈압을 치료하기 위한 유효 량의 화합물.
- 제3항에 있어서, 제약 담체를 더 포함하는 발기부전을 치료하기 위한 유효량의 화합물.
- 말레에이트, 히드로클로라이드 또는 푸마레이트 염인 제1항, 제2항, 제3항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용 가능한 염.
- 치료를 요하는 환자에게 제1항, 제2항, 제3항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 폐 고혈압의 치료 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 제1항, 제2항, 제3항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 발기부전의 치료 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 제1항, 제2항, 제3항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 전신 고혈압의 치료 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 질환 상태를 치료하기 위한 유효량의 제1항, 제2항, 제3항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여 하는 것을 포함하는, 5-HT2B 길항제를 사용한 치료에 의하여 완화되는 질환 상태의 치료 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 폐 동맥 고혈압, CHF, 편두통, 고혈압, 위장관 장애, 재협착증, 천식, 폐쇄성 기도 질환, 전립샘비대, 발기부전 및 지속발기증의 질환 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 염증 통증, 신경병 통증, 암 통증, 급성 통증 또는 만성 통증을 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 알레르기성 천식, 과민성 대장 증후군, 과다긴장 하부 식도 괄약근, 운동 장애 또는 양성 전립샘비대를 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 우울증, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 수면 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 암종 또는 기형암종을 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 상태가 고프로락틴혈증 또는 말단비대증을 포함하는 것인 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 우울증을 치료하기 위한 유효량의 제30항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증의 치료 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 제31항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애의 치료 방법.
- 치료를 요하는 환자에게 제32항의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 요법을 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
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