KR20070041752A - Ｍｅｋ 저해물질로서의5―치환―2―페닐아미노―벤즈아미드류 - Google Patents

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히토시 이이쿠라
야스아키 마쯔바라
신지 쯔지이
노부오 심마
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마사미 고치
다케시 무라타
고스케 아소
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Abstract

본 발명의 화합물, 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112007013540554-PCT00398
[화학식 1 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 명세서 중의 R1, R2, R3, R4 및 X와 동일한 정의를 나타낸다.]
MEK 저해물질

Description

ＭＥＫ 저해물질로서의 5―치환―2―페닐아미노―벤즈아미드류{5-substituted-2-phenylamino-benzamide as MEK inhibitor}
본 발명은 MEK 저해활성을 갖는 신규 화합물, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물의 합성 중간체, 상기 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 MEK 저해제로서 유용하다. 상기 화합물은, 증식성 질환(proliferative diseases), 예를 들면, 암(cancer), 건선(psoriasis), 재협착(restenosis), 자기면역질환(autoimmune diseases) 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 등의 치료에, 또한, 심부전 속발증(sequelae of heart failure), 이종이식편 거절증(heterograft rejection), 변형성 관절증(osteoarthritis), 관절 류머티스(chronic rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 간종(hepatomegalia), 심장비대(cardiac hypertrophy), 알츠하이머증(Alzheimer's disease), 당뇨병(diabetes), 패혈증성 쇼크(septic shock), HIV 감염증(HIV infection) 등의 치료에 유용하다.
Cell survival은 각종 세포외 시그날, 예를 들면 성장인자, 사이토카인, 그리고 세포외 매트릭스(ECM)에 의해, 세포 표면의 수용체를 통해 규제(regulate)된 다.
2개의 주요한 시그날 전달경로가, 이 세포 표면으로부터 세포핵 내로의 시그날의 전달 프로세스를 제어한다. 하나는 Ras 시그날 전달경로이고, 하나는 PI3K(Phosphatidylinositol 3 kinase) 경로이다. PI3K 경로는 세포 표면 수용체에 의해, 또는, 간접적으로 Ras에 의해 활성화된다. 본 발명은 이 중 Ras 시그날 전달경로에 초점을 맞추고 있다.
3개의 키나아제는 즉 Raf, MEK(=MAPK or ERK kinase), ERK(=extracellular stimulus regulated kinase)에 의해 구성되는, MAPK(=mitogen-activated protein kinase) 캐스캐이드(cascade)는, Ras 시그날 전달경로의 열쇠가 되는 모듈(module)로, Ras의 활성화에 의해 개시되어, 세포외 시그날에 호응하여, 세포의 증식(proliferation), 분화(differentiation), 및 형질전환(transformation)의 조정에 중요한 역할을 한다(비특허문헌 1~7).
Ras의 활성화는, GTP exchange factors(GEFs)와 GTPase activating proteins(GAPs) 사이의 상호작용(interplay)에 의해 제어되고 있다(비특허문헌 8). GEFs는 Ras-GTP 복합체 형성을 행함으로써 Ras의 활성화를, GAPs는 Ras-GDP 복합체 형성을 행함으로써 Ras의 비활성화를 초래한다. Ras의 활성화는 증식인자 등의 세포외 시그날이 세포표면의 수용체에 작용함으로써, 또는 Ras 자신의 돌연변이(mutation)에 의해 초래된다. 많은 사람이 암세포에 있어서 Ras의 mutation이 관찰되고 있어, Ras의 mutation은 Ras가 항상 활성화인 상태(GTP 복합체)를 유지하여, 인간 암세포 증식에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다.
활성화된 Ras는 세린(serine)·트레오닌 프로테인 키나아제(threonine protein kinase)인 Raf-1과 상호작용하여 Raf-1을 활성화한다(비특허문헌 9, 10).
활성화된 Raf-1은 계속해서, MEK1 및 MEK2를 인산화하여 활성화한다. 그 인산화는 MEK 상의 2개의 세린잔기 상(Ser218, Ser222)에서 일어난다(비특허문헌 11~15).
MEK는 이중 특이성(dual specificity) 키나아제로, 활성화된 MEK는 ERK1 및 ERK2를 티로신(185) 및 트레오닌(183) 잔기 상에서 인산화한다(비특허문헌 16, 17).
MEK에 의한 ERK의 인산화는 ERK의 활성화 뿐 아니라, ERK의 세포핵 내로의 전좌(translocation to the nucleus)를 초래한다.
활성화된 ERK(MAPK)는 결과적으로 세포질 내나 세포핵 내의 여러 기질, 예를 들면 transcription factors 등을 활성화하여, 세포외 시그날에 호응한 세포변화(증식, 분화, 전환)를 초래한다.
MEK의 기질 특이성은 높아, ERK1 및 ERK2 이외에는 MEK가 인산화하는 기질은 발견되지 않고 있다(비특허문헌 18).
이러한 MEK가 함께 갖는, 높은 기질 특이성(ERK1, 2 만이 기질) 및 이중 특이성(dual specificity)(티로신과 트레오닌을 인산화)이라고 하는 다른 키나아제에는 그다지 보이지 않는 독특한 성질은, MEK가 MAPK 경로(pathway)에 시그날을 통합해 가는데 중심적인 역할을 하고 있다는 것을 나타내고 있다.
MEK/MAPK 경로(pathway)의 구성성 활성화(constitutive activation)가 비교 적 많은 암세포의 종양성 표현계(neoplastic phenotype)에 관련되어 있는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 19~21).
또한, 구성적인 MEK의 활성화가, 결과적으로 세포의 변질(전환)(암화(canceration))을 초래하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 22, 23).
더욱이, MEK 저해제(PD98059 등)를 사용한 연구에 의해, MEK를 저해함으로써 세포증식에 결함(impaired proliferation)이 일어날 뿐 아니라, 세포의 분화(differentiation), 아포토시스(apoptosis), 그리고 혈관 신생(angiogenesis)을 포함하는 여러 세포의 현상에 대해 지장(impact)을 부여하는 것이 명확해져 있다(비특허문헌 24~31).
이상의 사실로부터 MAPK 캐스캐이드의 주요한 메디에이터(mediator)의 하나인 MEK가, 세포증식의 이상성(異常性)으로부터 초래되는 질환의 치료분야에 있어서 잠재적으로 치료제의 표적이 되는 것으로 생각된다.
지금까지, MEK 저해를 위한 화합물이 많이 보고되어 있다. 예를 들면, 2-페닐아미노-안식향산, 또는 그의 유도체를 중심 골격으로서, 여러 부위에 다양한 치환기를 전개한 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1~31). 이들 중에서, 아미드의 질소원자에 알콕시기를 치환기에 갖는 N-알콕시-2-페닐아미노-벤즈아미드 유도체도 이미 알려져 있다. 더욱이 이 벤즈아미드 고리 5번 위치에 할로겐원자, 카바모일기, 설파모일기 등의 치환기를 도입한 화합물도 알려져 있다(특허문헌 4, 6, 15, 23, 24).
한편, MEK 저해제로서의 특징을 갖는 화합물의, 암에 대한 효과가 주목되어, 보고되어 있다. 예를 들면 하기 화합물 CI-1040(특허문헌 6, 실시예 95)을 들 수 있다. 그러나, 2002년 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting에 있어서 상기 화합물의 제1상(phase) 임상시험의 결과가 보고되었지만(비특허문헌 32), 상기 화합물은 체내에 있어서 신속하게 가수분해를 받아 불활성화되는 것, 지용성이 높고 물에 대한 용해성이 낮은 것, 약물동태 파라미터의 환자간 차가 큰 것 등의 문제가 지적되고 있어, 그 후 CI-1040의 임상시험은 중지가 되어 있다. 현재는 PD0325901(WO02/06213)이, 미국에 있어서 제2상 임상시험의 단계에 있다.
Figure 112007013540554-PCT00001
한편으로, MEK 저해제로서의 특징을 갖는 화합물에 관하여, 이것을 사용한 류머티스 유사 관절염 또는 골관절염을 예방 또는 처치하는 방법도 보고되어 있다(특허문헌 8, 23, 31).
특허문헌 1 : US6251943
특허문헌 2 : US6310060
특허문헌 3 : US6506798
특허문헌 4 : 국제공개공보 WO98/37881
특허문헌 5 : 국제공개공보 WO99/01421
특허문헌 6 : 국제공개공보 WO99/01426
특허문헌 7 : 국제공개공보 WO00/35435
특허문헌 8 : 국제공개공보 WO00/35436
특허문헌 9 : 국제공개공보 WO00/37141
특허문헌 10 : 국제공개공보 WO00/40235
특허문헌 11 : 국제공개공보 WO00/40237
특허문헌 12 : 국제공개공보 WO00/41505
특허문헌 13 : 국제공개공보 WO00/41994
특허문헌 14 : 국제공개공보 WO00/42002
특허문헌 15 : 국제공개공보 WO00/42003
특허문헌 16 : 국제공개공보 WO00/42022
특허문헌 17 : 국제공개공보 WO00/42029
특허문헌 18 : 국제공개공보 WO00/64856
특허문헌 19 : 국제공개공보 WO01/05390
특허문헌 20 : 국제공개공보 WO01/05391
특허문헌 21 : 국제공개공보 WO01/05392
특허문헌 22 : 국제공개공보 WO01/05393
특허문헌 23 : 국제공개공보 WO01/68619
특허문헌 24 : 국제공개공보 WO02/06213
특허문헌 25 : 국제공개공보 WO02/18319
특허문헌 26 : 국제공개공보 WO03/062189
특허문헌 27 : 국제공개공보 WO03/062191
특허문헌 28 : 국제공개공보 WO03/077855
특허문헌 29 : 국제공개공보 WO03/077914
특허문헌 30 : 국제공개공보 WO04/056789
특허문헌 31 : 일본국 특허공개 제2001-55376호 공보
비특허문헌 1 : Person, G., F. Robinson, T. Beers Gibson, B. Xu, M. Karandikar, K. Berman, and M. H. Cobb. Endocrine Rev., 22, 153-183 (2001)
비특허문헌 2 : Bryan A. Ballif and John Blenis, Cell Growth & Differentiation, 12, 397-408 (2001)
비특허문헌 3 : Cobb MH, Prog. Biophys. Mol. Biol., 71 479-500 (1999)
비특허문헌 4 : Lewis TS, Shapiro PS and Ahn NG. Adv. Cancer Res., 74 49-139 (1998)
비특허문헌 5 : Kolch W, Biochem. J., 351, 289-305 (2000)
비특허문헌 6 : Judith S Sebolt-Leopold, Oncogene, 19, 6594-6599 (2000)
비특허문헌 7 : Roman Herrera and Judith S. Sebolt-Leopold, Treds in Molecular Medicine, 8, S27-S31 (2002)
비특허문헌 8 : Giorgio Scita, Pierluigi Tenca, Emanuela Frittoli Arianna Tocchetti, Metello Innocenti, Giuseppina Giardina and Pier Paolo Di Fiore, EMBO Journal. 19, 2393-2398 (2000)
비특허문헌 9 : Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J and Rapp UR, Trends Biochem. Sci., 19, 474-480 (1994)
비특허문헌 10 : Stokoe D, Macdonald SG, Cadwallader K, Symons M and Hacock JF, Science, 264, 1463-1467 (1994)
비특허문헌 11 : Dent P, Haser W, Haystead TA, Vincent LA, Roberts TM and Sturgill TW, Science, 257, 1404-1407 (1992)
비특허문헌 12 : Crews CM, Alessandrini A and Erikson RL, Science, 258, 478-480 (1992)
비특허문헌 13 : Her JH, Lakhani S, Zu K, Vila J, Dent P, Sturgill TW and Weber MJ, Biochem. J., 296, 25-31 (1993)
비특허문헌 14 : Alessi, D. R., Y. Saito, D. G. Campgell, P. Cohen, G. Sithanandam, U. Rapp, A. Ashworth, C. J. Marshall, and S. Cowley. Trends Biochem. Sci. 21 373-372 (1994)
비특허문헌 15 : Zheng, C. F., and K. L. Guan. J. Biol. Chem. 268, 23933-23939 (1993)
비특허문헌 16 : Anderson NG, Maller JL, Tonks NK and Sturgill TW, Nature, 343, 651-653 (1990)
비특허문헌 17 : Seger R and Krebs EG, FASEG J, 9 716-735 (1995)
비특허문헌 18 : Seger R, Ahn NG, Posada J, Munar ES, Jensen AM, Cooper JA, Cobb MH and Kregs EG, J. Biol. Chem., 267, 14373-14381 (1992)
비특허문헌 19 : Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, Shimada Y, Ari-I S, Wada H, Fujimoto J, Kohno M, oncogene, 18, 813 (1999)
비특허문헌 20 : Kim SC, Hahn JS, Min YH, Yoo NC, Ko YW, Lee WJ, Blood, 93, 3893 (1999)
비특허문헌 21 : Morgan MA, Dolp O, Reuter CW, Blood, 97, 1823 (2001)
비특허문헌 22 : Cowley S, Paterson H, Kemp P and Marshall CJ, Cell, 77, 841-852 (1994)
비특허문헌 23 : Mansour SJ, Matten WT, Hermann AS, Candia JM, Rong S, Fukasawa K, Vande Woude GF and Ahn NG, Science, 265, 966-970 (1994)
비특허문헌 24 : Dudley DT, Pang L, Decker SJ, Bridges AJ and Saltiel AR, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7686-7689 (1995)
비특허문헌 25 : Alessi DR, Cuenda A, Cohen P, Dudley DT and Saltiel AR, J. Biol. Chem., 270, 27489-27494 (1995)
비특허문헌 26 : Pages G, Lenorman D, L’Allemain G, Chambard JC, Meloche S and Puyssegur J, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 90, 8319-8323 (1993)
비특허문헌 27 : Pang L, Sawada T, Decker SJ and Saltiel AR., J. Biol. Chem., 270, 13585-13588 (1995)
비특허문헌 28 : Finalay D, Healy V, Furlong F, O’Connell FC, Keon NK and Martin F, Cell Death Differ. 7, 303-313 (2000)
비특허문헌 29 : Holmstrom TH, Tran SE, Johnson VL, Ahn NG, Chow SC and Eriksson JE, Mol. Cell. Biol., 19, 5991-6002 (1999)
비특허문헌 30 : Elliceiri BP, Klemke R, Stromblad S and Cherexh DA, J. Cell Biol., 141, 1255-1263 (1998)
비특허문헌 31 : Milanini J, Vinals F, Pouyssegur J and Pages G, J. Biol. Chem., 273, 18165-18172 (1998)
비특허문헌 32 : 2002년 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting(2002년 5월 18일~21일, Abstract No. 320, 321)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 우수한 MEK 저해작용을 갖고, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하며, 증식성 질환에 대한 안전성이 우수한 예방제 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은, 예의 각종 연구를 거듭한 결과, N-알콕시-2-페닐아미노-벤즈아미드 유도체의 고리 5번 우치에 치환기를 도입한 화합물이, 예상외로 우수한 MEK 저해효과를 갖고, 또한 체내에 있어서의 안정성, 물에 대한 용해성도 우수한 것을 발견하였다. 또한, 본 발명 화합물은 종양 증식 억제활성이나 관절염 발증 억제효과를 가지고 있는 것을 발견하고, 암의 예방 또는 치료제나 관절염 예방 또는 치료제로서, 생물학적 유용성이 개선된 약제로 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기를 포함한다.
[1] 하기 화학식 1
Figure 112007013540554-PCT00002
[화학식 중, R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는, C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고;
X는 하기 화학식 i으로 표시되는 기;
Figure 112007013540554-PCT00003
(화학식 중, Y는 -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO- 또는 -NR8SO2-를 나타내고;
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬(alkylene chain)을 나타내며;
R8은 수소원자, 알킬기, -ORa 또는 -COR9을 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
R9은 수소원자, 알킬기, -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
R8, R9은 Z 중의 알킬렌사슬과 결합하거나, 또는 W 중의 Ra 또는 Rb로 표시되는 치환기와 서로 결합하여, 헤테로 고리를 형성해도 된다.)
또는, X는 하기 화학식 ii으로 표시되는 기를 나타내며;
Figure 112007013540554-PCT00004
(화학식 중,
Y1 또는 Y2는 동일 또는 상이하여, 단일결합, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-,
-NRa-, 또는 -SO2-를 나타내고;
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타낸다)
상기 화학식 i 또는 ii에 있어서,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 1~3개 가지고 있어도 된다.
단, X가 상기 화학식 i으로 표시되는 기이고, 또한 Y가 -O- 이외인 경우, W는 수소원자여도 된다.].
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
본 명세서 중, 화학식 i, ii, iii, iv 등에 있어서 「●」는 결합위치를 나 타낸다.
[2] [1]에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 Z가
-[탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬]-
(화학식 중, 상기 알킬렌사슬은 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 옥소 및 할로겐원자를 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며,
상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa를 치환기로 가지고 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.)
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, Z 중의 상기 알킬렌사슬이 하기의 식으로 표시되는 기;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH(OH)- 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 R8이 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 -COR9을 나타내고,
R9은 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 C1-5 알콕시기를 나타내며,
상기 R8 또는 R9에 있어서의 상기 알킬기, 상기 알콕시기 중에 있어서의 탄화수소의 임의 위치에, 1~3개의 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되는, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 R8이 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 포르밀기, 아세틸기, 2-메톡시아세틸기, 2-에톡시아세틸기, 2-히드록시아세틸기, 프로피오닐기, 2-메틸프로피오닐기, 2-메톡시프로피오닐기, 2-에톡시프로피오닐기, 2-히드록시프로피오닐기, 3-메톡시프로피오닐기, 3-에톡시프로피오닐기, 3-히드록시프로피오닐기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기로 나타 내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, Y가 -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO- 및 -NHSO2- 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[7] [1]에 있어서, [1]의 X가 화학식 ii으로 표시되는 기이고, X가 하기 화학식으로 표시되는 기;
Figure 112007013540554-PCT00005
(화학식 중,
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타내고;
W'는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시알로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.) 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, W'가 하기 식으로 표시되는 기;
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[9] [1], [7] 및 [8] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, Z' 중의 상기 알킬렌사슬이, 하기의 식으로 표시되는 기;
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2- 및 -CH2CH(OH)CH2- 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
[10] [1], [7] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, 추가로 이하의 식으로 표시되는 기;
Figure 112007013540554-PCT00006
(화학식 중, 알킬렌사슬에 포함되는 임의의 위치에서, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬 기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.) 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[11] [1]에 있어서, [1]의 X가 하기 화학식 iii 또는 iv;
Figure 112007013540554-PCT00007
(화학식 중, n은 1~5의 정수를 나타내고, n'는 0~5의 정수를 나타내며, 상기 화학식 중, -(CH2)n- 또는 -(CH2)n'-로 표시되는 반복단위에 포함되는 탄화수소 상의 임의의 위치에서, C1 -5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.)
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[12] [1]에 있어서, 상기 X가 2-히드록시에톡시기, 3-히드록시-2-디메틸프로폭시기, 3-히드록시프로폭시기, 2-카바모일에톡시기, 2-메틸카바모일에톡시기, 2-메탄설포닐-에톡시기, 2-아세틸아미노-에톡시기, 2-히드록시에톡시아미노기, 3-히드록시프로피오닐아미노기, 2-히드록시에탄설폰아미드기, 1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시기, 2,3-디히드록시-프로폭시기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시기, 2-메틸카바모일-에톡시아미노기, 2-아세틸아미노-에톡시아미노기, 2-메탄설포닐-에톡시아미노 기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시아미노기, 3-히드록시프로폭시아미노기, 2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시기, 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시기, 2-모르폴린-4-일-에톡시기, 또는 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시아미노기, 2,3-디히드록시-프로폭시아미노기,
포르밀-메톡시아미노기, 아세틸-메톡시아미노기, 메톡시-프로피오닐아미노기, 이소부티릴-메톡시-아미노기, (2-히드록시-아세틸)-메톡시아미노기, 메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노기, 아세틸-에톡시-아미노기, 에톡시-프로피오닐-아미노기, 아세틸-이소프로폭시-아미노기, 아세틸-히드록시-아미노기, 아세톡시-아세틸-아미노기, 아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-히드록시-프로폭시)-아미노기, 아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노기, 아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노기,
2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시기,
메틸카바모일메톡시아미노기, 에틸카바모일메톡시아미노기, 프로필카바모일메톡시아미노기, 이소프로필카바모일-메톡시아미노기, 디메틸카바모일메톡시아미노기, 2-에틸카바모일-에톡시아미노기, 2-프로필카바모일-에톡시아미노기, 2-이소프로필카바모일-에톡시아미노기, 3-메틸카바모일-프로폭시아미노기, 2-메톡시카르보닐-에톡시아미노기, 메톡시아미노기, 메톡시-메틸-아미노기, 에톡시아미노기, 이소프로폭시아미노기, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노기, 2-메틸설파닐-에톡시아미 노기, 2-메탄설피닐-에톡시아미노기, 3-메틸설파닐-프로폭시아미노기, 3-메탄설피닐-프로폭시아미노기, 2-프로피오닐아미노-에톡시아미노기, 2-이소부티릴아미노-에톡시아미노기,
2-히드록시-아세틸아미노기 및 아세틸-(2-히드록시-에틸)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[13] [1]에 있어서, 상기 X가 3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4-히드록시-3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일기, 2-옥소-피롤리딘-1-일기, 2-옥소-피페리딘-1-일기, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일기, 2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일기, 및 2,3-디옥소-모르폴린-4-일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 비닐기 또는 에티닐기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[15] [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1이 요오드원자 또는 에티닐기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[16] [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 상기 R2가 염소원자, 플루오르원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[17] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 상기 R2가 플루오르원자인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[18] [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3가 플루오르원자인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[19] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R4가 1~3개의 수산기로 치환된 탄소원자 1~5개의 알킬기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[20] [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, R4가, 하기로 나타내어지는 기
Figure 112007013540554-PCT00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[21] [1]에 있어서, 상기 Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 및 3-히드록시프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[22] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 이 때의 W 또는 W'가 동일 또는 상이하여, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr) 및 -NHCO(i-Pr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 또한 Y가 -O- 이외인 경우, W는 수소원자여도 되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
[23] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) B-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
(2) B-2
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
(3) B-3
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
(4) B-4
2-(2-클로로-4-요오드-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히 드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
(5) B-5
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-비닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
(6) B-6
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-히드록시-프로폭시메틸)-벤즈아미드
(7) B-7
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(8) B-8
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시메틸)-벤즈아미드
(9) B-9
5-(2,3-디히드록시-프로폭시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(10) B-10
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메틸카바모일-에톡시메틸)-벤즈아미드
(11) B-11
5-(2-아세틸아미노-에톡시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(12) B-12
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메탄설포닐-에톡시메틸)-벤즈아미드
(13) B-13
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(1H-이미다졸-2-일 메톡시메틸)-벤즈아미드
(14) B-14
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시메틸]-벤즈아미드
(15) B-15
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메틸아미노-에톡시메틸)-벤즈아미드
(16) B-16
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시메틸]-벤즈아미드
(17) B-17
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-벤즈아미드
(18) B-18
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시메틸]-벤즈아미드, 및
(19) B-19
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
[24] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) C-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(2) C-2
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(3) C-3
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(4) C-4
2-(2-클로로-4-요오드-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(5) C-5
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-비닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(6) C-6
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(7) C-7
5-[(2-아세틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(8) C-8
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설포닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(9) C-9
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(1H-이미다졸-2-일 메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(10) C-10
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(11) C-11
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(2-메틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(12) C-12
5-[(2,3-디히드록시-프로폭시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(13) C-13
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
(14) C-14
5-(에틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(15) C-15
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
(16) C-16
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(17) C-17
5-(디메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(18) C-18
5-[(2-에틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(19) C-19
5-[(2-프로필카바모일-에톡시아미노)-에틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(20) C-20
5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(21) C-21
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(22) C-22
3-[N-[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시에톡시카바모일)벤질]아미노옥시]프로피온산 메틸에스테르
(24) C-24
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
(25) C-25
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-메틸-아미노)-메틸]-벤즈아미드
(26) C-26
5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(27) C-27
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시아미노-메틸)-벤즈아미드
(28) C-28
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(29) C-29
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(30) C-30
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(31) C-31
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설피닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(32) C-32
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(33) C-33
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메탄설피닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
(34) C-34
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드, 및
(35) C-35
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드.
[25] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) E-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-벤즈아미드
(2) E-2
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-벤즈아미드
(3) E-3
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-에탄설포닐아 미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(4) E-4
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-[(2-히드록시-에탄설포닐아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(5) E-5
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드, 및
(6) E-6
5-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
[26] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) F-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(포르밀-메톡시-아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(2) F-2
5-[아세틸-메톡시-아미노-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(3) F-3
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드
(4) F-4
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드
(5) F-5
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-{[(2-히드록시-아세틸)-메톡시-아미노]-메틸}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(6) F-6
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
(7) F-7
5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(8) F-8
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드
(9) F-9
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드
(10) F-10
5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(11) F-11
5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(12) F-12
5-[(아세틸-이소프로폭시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(13) F-13
5-[(아세틸-히드록시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(14) F-14
5-[(아세톡시-아세틸-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(15) F-15
5-{[아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(16) F-16
5-{[아세틸-(3-히드록시-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(17) F-17
5-{[아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(18) F-18
5-{[아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(19) F-19
5-{[아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(20) F-20
5-{[아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(21) F-21
5-{[아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(22) F-22
5-{[아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(23) F-23
5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루 오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(24) F-24
5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(25) F-25
5-{[아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드, 및
(26) F-26
5-{[아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
[27] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) G-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
(2) G-2
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드
(3) G-3
5-(4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로- 4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
(4) G-4
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
(5) G-5
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드
(6) G-6
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
(7) G-7
N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드, 및
(8) G-8
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(4-히드록시-3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드.
[28] [1]에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
(1) H-1
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3- 옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
(2) H-2
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
(3) H-3
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드
(4) H-4
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피페리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드
(5) H-5
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸)-벤즈아미드
(6) H-6
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일 메틸)-벤즈아미드, 및
(7) H-7
5-(2,3-디옥소-모르폴린-4-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
[29] 하기 화학식 6으로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간 체(E);
Figure 112007013540554-PCT00009
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
상기 화학식 6 중, 하기 화학식 a
Figure 112007013540554-PCT00010
로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또 는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다].
[30] [29]에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
상기 R3가 플루오르원자이고;
상기 U가 -O-인 합성 중간체(E).
[31] [29]에 있어서, (a)로 표시되는 헤테로환식기가, 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기, 또는 [1,3]디옥산-2-일기인 합성 중간 체(E).
[32] 하기 화학식 7로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(F);
Figure 112007013540554-PCT00011
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb 는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
상기 화학식 7 중, 하기 화학식 a
[화학식 a]
Figure 112007013540554-PCT00012
로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다].
[33] [32]에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
상기 R3가 플루오르원자이고;
상기 R4가 히드록시알킬기이며, 상기 히드록시기는 보호되어 있어도 되는;
상기 U가 -O-인 합성 중간체(F).
[34] [32]에 있어서, (a)로 표시되는 헤테로환식기가 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기, 또는 [1,3]디옥산-2-일기인 합성 중간체(F).
[35] 하기 화학식 10으로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(I);
Figure 112007013540554-PCT00013
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
[36] [35]에 있어서의 합성 중간체(I)로서, 하기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K);
Figure 112007013540554-PCT00014
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
Z'는 -[1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5의 알킬렌사슬]-를 나타내고;
W'가 하기 식으로 표시되는 기;
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이며;
Q가 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
R1, R2, R3는 상기와 같고, R1, R2, R3, Z', Q 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
[37] [35] 또는 [36]에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
상기 R3가 플루오르원자인 합성 중간체.
[38] 하기 화학식 13으로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(L);
Figure 112007013540554-PCT00015
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5의 알킬렌사 슬을 나타내며;
W'가 하기 식으로 표시되는 기;
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이고;
Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
상기 R1, R2, R3, R4, Z', Q 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
[39] [38]에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
상기 R3가 플루오르원자인,
상기 R4가 히트록시알킬기이고, 상기 히드록시알킬기는 보호되어 있어도 되는, 합성 중간체(L).
[40] 하기 화학식 6으로 표시되는 합성 중간체(E) 또는 하기 화학식 7로 표시되는 합성 중간체(F);
Figure 112007013540554-PCT00016
[화학식 6, 7에 있어서,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
상기 화학식 6 및 7 중, 하기 화학식 a
[화학식 a]
Figure 112007013540554-PCT00017
로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]
를 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하에서, 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 각각, 하기 화학식 14, 15, 14' 또는 15'로 표시되는 화합물(M), (N), (M') 또는 (N')의 제조방법;
Figure 112007013540554-PCT00018
[화학식 14, 15, 14', 15' 중, R1, R2, R3, R4 및 U는 각각 화학식 6, 7의 그것들과 동일한 정의이고;
Z는 상기 a 중의 고리를 형성한 알킬렌사슬에 대응하며, 상기 Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
W'는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.].
[41] 하기 화학식 8로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(G);
Figure 112007013540554-PCT00019
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
Z는 -[1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬]-를 나타내고,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다]
또는;
하기 화학식 9로 표시되는, [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(H);
Figure 112007013540554-PCT00020
[화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며;
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다]
를 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하, 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 각각, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물(I), 또는 하기 화학식 11로 표시되는 화합물(J)의 제조방법;
[화학식 10]
Figure 112007013540554-PCT00021
Figure 112007013540554-PCT00022
[화학식 10, 11 중, R1, R2, R3, R4, Z, W 또는 W'는, 각각 화학식 8, 9의 그것들과 동일한 정의이다.].
[42] 하기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K) 또는 하기 화학식 13으로 표시되는 합성 중간체(L);
[화학식 12]
Figure 112007013540554-PCT00023
[화학식 13]
Figure 112007013540554-PCT00024
[화학식 12, 13에 있어서,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타내며;
W'는 -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 또는 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이고;
Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
상기 R1, R2, R3, R4, Z', W' 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]
를, 용매 중 중성 조건하, 산 존재하 또는 염기 존재하, 추가로 용매에 펩티드 축합제를 존재시켜도 되고, 분자 내에서 고리화반응을 시키는 공정을 포함하는, 각각 하기 화학식 16 또는 17로 표시되는 화합물(O) 또는 (P)의 제조방법;
Figure 112007013540554-PCT00025
Figure 112007013540554-PCT00026
[화학식 16, 17에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z'는 각각 화학식 12, 13의 그것들과 동일한 정의이다.].
[43] [1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의, 하기 화학식 10으로 표시되는 합성 중간체(I):
[화학식 10]
Figure 112007013540554-PCT00027
또는;
[1]의 화학식 1로 표시되는 화합물의, 하기 화학식 11로 표시되는 합성 중간 체(J):
[화학식 11]
Figure 112007013540554-PCT00028
[화학식 10, 11 중, R1, R2, R3, R4, Z 및 W는 각각 독립적으로,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는, C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
상기 R1, R2, R3, R4, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]와,
하기 화학식으로 표시되는 카르복실산 유도체;
R9CO-Q
[화학식 중 R9은 수소원자, 알킬기 또는 -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고; Rc, Rd는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기를 나타내며;
Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
R9 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]와,
추가로 축합제를 존재시켜도 되는 용매 중, 염기 존재하, 산 존재하, 또는 중성 조건하, 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식 18로 표시되는 화합물(S) 또는 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(T)의 제조방법;
Figure 112007013540554-PCT00029
Figure 112007013540554-PCT00030
[화학식 18, 19에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z 및 W는 각각 상기 화학식 10, 11의 그것들과 동일한 정의이고; R9은 상기 카르복실산 유도체의 그것들과 동일한 정의이다.].
[44] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
[45] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, MEK 저해제.
[46] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
[47] [46]에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
[48] [47]에 있어서, 상기 암이 Ras-MAPK 시그날 전달경로에 의존성 암인, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
[49] [47] 또는 [48]에 있어서, 상기 암이, 유방, 폐, 결장직장, 전립선, 간장, 난 소, 자궁, 또는 췌장암인 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
[50] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 증식성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료방법.
[51] [50]에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인 방법.
[52] [50]에 있어서, 상기 암이 Ras-MAPK 시그날 전달경로에 의존성 암인 방법.
[53] [51] 또는 [52]에 있어서, 상기 암이 유방, 폐, 직장결장, 전립선, 간장, 난소, 자궁, 또는 췌장암인 방법.
[54] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물과, 방사선요법, 화학요법제 또는 혈관신생 저해제와의 병용에 의한, [50] 내지 [53] 중 어느 하나의 암의 예방 또는 치료방법.
[55] MEK 저해가 유효한 질환의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염의 사용.
[56] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 염증을 수반하는 관절질환의 예방제 또는 치료제.
[57] [56]에 있어서, 염증을 수반하는 관절질환이 변형성 관절증 또는 관절 류머티스인 예방제 또는 치료제.
[58] [1] 내지 [28] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염 을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 변형성 관절증 또는 관절 류머티스의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 변형성 관절증 또는 관절 류머티스의 예방 또는 치료방법.
본 발명자 등은, 상기 N-알콕시-2-페닐아미노-벤즈아미드 유도체 화합물을 처음으로 합성하였다. 그리고 상기 화합물은 5번 위치에 치환기를 갖음에도 불구하고 예상외로 우수한 MEK 저해효과를 갖는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 암에 대한 종양 증식 억제활성에 있어서의 우위의 효과를 갖고, 더욱이 염증을 수반하는 관절질환에 대해서도 우위의 효과를 갖고 있는 것을 발견하였다.
더욱이 놀랍게도 MEK 저해활성 이외의 관점에서도, 본 발명의 화합물에는 우위의 효과를 가지고 있는 것을 발견하였다. 즉, 간 마이크로솜(hepatic microsome) 안정성에 있어서 본 발명의 화합물은, 다른 N-알콕시-2-페닐아미노-벤즈아미드 유도체 화합물에 비해, 높은 안정성을 가지고 있는 것을 발견하였다. 더욱이, 물에 대한 용해성에 대해서도 종래의 화합물과 비교할 때 높은 효과를 갖는 것을 발견하였다.
이러한 본 발명의 화합물은, Cmax, AUC값, 반감기에 있어서도 종래의 화합물 보다도 높은 값을 나타내는 것을 기대할 수 있다.
더욱이, 체내에서의 흡수가 우수하여, 환자간 PK 파라미터의 차가 작은 것을 기대할 수 있으며, 활성체가 혈중에서 높은 농도를 장기간 유지하는 것으로부터, 타겟 분자(=MEK)에 대해 종래의 화합물에 비해 충분한 양의 활성체가 폭로되고, 이것에 의한 약효의 증대, 및 투여빈도 저감에 따른 환자 부담의 경감도 기대할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬기」란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이다. 골격 중에 헤테로원자 또는 불포화 탄소-탄소 결합을 함유하지 않는다. 수소 및 탄소원자를 함유하는 히드로카르빌(hydrocarbyl) 또는 탄화수소기 구조의 부분집합을 갖는다. 알킬기는 직쇄상 및 분지쇄상의 구조를 포함한다. 알킬기로서는 바람직하게는 탄소원자수 1~8(이하 「C1-8」이란 탄소원자수 1~8인 것을 의미한다.)의 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬기이다.
알킬기로서는 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알케닐기」는, 적어도 1개의 이중결합(2개의 인접 SP2 탄소원자)을 갖는 1가의 기이다. 이중결합 및 치환분(substituent)(존재하는 경우)의 배치에 따라, 이중결합의 기하학적 형태는, 엔트게겐(entgegen)(E) 또는 즈삼멘(zusammen)(Z), 트랜스(trans)배치 또는 시스(cis)배치를 취할 수 있다. 알케닐기로서는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있고, 바람직하게는 C2-8 알케닐기, 더욱 바람직하게는 C2-5 알케닐기를 들 수 있다.
이러한 알케닐기는 구체적으로는 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐기, 펜 테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알키닐기」는, 적어도 1개의 삼중결합(2개의 인접 SP 탄소원자)을 갖는, 1가의 기이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-8 알키닐기, 더욱 바람직하게는 C2-5 알키닐기를 들 수 있다.
알키닐기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파길기(propargyl group), 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 3-페닐-2-프로피닐기, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐기, 2-히드록시-2-프로피닐기, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐기, 3-메틸-(5-페닐)-4-펜티닐기 등을 들 수 있다.
알케닐기 또는 알키닐기는, 각각 1개 또는 2개 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있다. 이중결합과 삼중결합을 동시에 갖는 것도 가능하다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬기」는, 환상(環狀)의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 C3-8 시클로알킬기를 들 수 있다. 시클로알킬기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬렌사슬」 또는 「알킬렌기」는 -(CH2)n-로 표시되는 2가의 기를 의미하고, 알킬렌사슬로서는 바람직하게는 C1-8 알킬렌사슬(n=1~8), 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬렌사슬(n=1~5), 특히 바람직하게는 C1-3 알킬렌사슬(n=1~3)을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴기」는, 1가의 방향족 탄화수소 고리를 의미하고, 바람직하게는 C6-10 아릴기를 들 수 있다. 아릴기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로원자」란, 황원자, 산소원자, 또는 질소원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴기」는, 고리를 구성하는 원자 중에 1 또는 복수개의 헤테로원자를 함유하는 방향족성 고리의 기를 의미하고, 부분적으로 포화되어 있어도 된다. 고리는 단환(monocyclic), 또는 벤젠 고리 또는 단환 헤테로아릴 고리와 축합한 2환식(bicyclic) 헤테로아릴기여도 된다. 고리를 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 5~10이다(C5-10 헤테로아릴기.).
헤테로아릴기로서는 구체적으로는, 예를 들면 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조디옥솔릴기, 인돌리디닐기, 이미다졸피리딜기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로환식기」는 고리를 구성하는 원자수가 바람직 하게는 3~8(C3-8 헤테로환식기)이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1~3개의 헤테로원자를 포함하며, 고리 중에 이중결합을 가지고 있어도 되고, 비방향족성인 1가의 고리를 의미한다.
헤테로환식기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리딘-1-일기, 4-치환 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 4-치환 피페라진-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, [1,3]디옥솔란-2-일기, [1,3]디옥산-2-일기 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리딘-1-일기, 4-치환 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 4-치환 피페라진-1-일기, [1,3]디옥솔란-2-일기, [1,3]디옥산-2-일기를 바람직하게 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「할로겐원자」는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시기」란 상기 정의의 「알킬기」가 결합된 옥시기인 것을 의미하고, 바람직하게는 C1-8 알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-5 알콕시기이다. 구체적으로는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥 시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기, 1-메틸-시클로프로필메톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노기」란, 질소원자 상에 2개의 수소원자를 갖는 1가의 기(-NH2로 표시되는 기)를 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「시클로알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 시클로알킬알킬기로서는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬 C1-4 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬알케닐기」는, 상기 정의 「알케닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「시클로알킬기」로 치환한 기를 의미한다. 시클로알킬알케닐기로서는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬 C2-4 알케닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬알키닐기」는, 상기 정의 「알키닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「시클로알킬기」로 치환한 기를 의미한다. 시클로알킬알키닐기로서는 바람직하게는 C3-8 시클로알킬 C2-4 알키닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「아릴기」로 치환한 기를 의미한다. 아릴알킬기로서는 바 람직하게는 C6-10 아릴 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
구체적으로는 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐-1-프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴알케닐기」는, 상기 정의 「알케닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「아릴기」로 치환한 기를 의미하고, 아릴알케닐기로서는 바람직하게는 C6-10 아릴 C2-4 알케닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴알키닐기」는, 상기 정의 「알키닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「아릴기」로 치환한 기를 의미하고, 아릴알키닐기로서는 바람직하게는 C6-10 아릴 C2-4 알키닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하고, 헤테로아릴알킬기로서는 바람직하게는 C5-10 헤테로아릴 C1-4 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, 피리딜-4-일-메틸기, 옥사졸릴-2-일-메틸기, 2-(피리딜-4-일)에틸기, 2-(옥사졸릴-2-일)에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴알케닐기」는 상기 정의 「알키닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하고, 헤테로아릴알케닐기로서는 바람직하게는 C5-10 헤테로아릴 C2-4 알케닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴알키닐기」는 상기 정의 「알키닐기」 중 의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하고, 헤테로아릴알키닐기로서는 바람직하게는 C5-10 헤테로아릴 C2-4 알키닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로환식 알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로환식기」로 치환한 기를 의미하고, 헤테로환식 알킬기로서는, 바람직하게는 C3-8 헤테로환식 C1-C4 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, 모르폴린-4-일-메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸기, 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)에틸기, 4-메틸-피페라진-1-일-메틸기, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로환식 알케닐기」는, 상기 정의 「알케닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로환식기」로 치환환 기를 의미하고, 헤테로환식 알케닐기로서는 바람직하게는 C3-8 헤테로환식 C2-4 알케닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로환식 알키닐기」는, 상기 정의 「알키닐기」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로환식기」로 치환한 기를 의미하고, 헤테로환식 알키닐기로서는 바람직하게는 C3-8 헤테로환식 C2-4 알키닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「히드록시알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 수산기로 치환한 기를 의미하고, 히드록시알킬기로서는 바람직하게는 히드록시 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「디히드록시알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 2개의 수소원자를, 2개의 수산기로 치환한 기를 의미하고, 디히드록시알킬기로서는, 바람직하게는 디히드록시 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬옥시알킬기」는, 상기 정의 「히드록시알킬기」 중의 수산기의 수소원자를, 상기 정의 「알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 알킬옥시알킬기로서는 바람직하게는 C1-8 알킬옥시 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「히드록시알킬옥시알킬기」는, 상기 정의 「알킬옥시알킬기」 중의 말단의 알킬기 중의 임의의 수소원자를, 수산기로 치환한 기를 의미하고, 히드록시알킬옥시알킬기로서는 바람직하게는 히드록시 C1-8 알킬옥시 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 아미노기(H2N-)로 치환한 기를 의미하고, 아미노알킬기로서는 바람직하게는 아미노 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬아미노알킬기」는, 상기 정의 「아미노알킬기」 중의 아미노기 중의 임의의 1개 또는 2개의 수소원자를, 상기 정의 「알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 알킬아미노알킬기로서는 바람직하게는 C1-8 알킬아미노 C1-4 알킬기를 들 수 있다. 2개의 수소원자가 알킬기로 치환되어 있는 경우, 2개의 알킬기는 동일 또는 상이해도 된다.
본 명세서에 있어서의 「히드록시알킬아미노알킬기」는, 상기 정의 「알킬아 미노알킬기」 중의 말단의 알킬기 중의 임의의 수소원자를, 수산기로 치환환 기를 의미하고, 히드록시알킬아미노알킬기로서는, 바람직하게는 히드록시 C1-8 알킬아미노 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「이미노알킬기」는, 상기 정의 「알킬기」 중의 임의의 수소원자를, 이미노기(=NH)로 치환한 기를 의미하고, 이미노알킬기로서는 바람직하게는 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
명세서에 있어서의 「히드록시이미노알킬기」는, 상기 정의 「이미노알킬기」 중의 이미노기 중의 수소원자를, 수산기로 치환한 기를 의미하고, 히드록시이미노알킬기로서는 바람직하게는 히드록시이미노 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시이미노알킬기」는, 상기 정의 「히드록시이미노알킬기」 중의 수산기 중의 수소원자를, 상기 정의 「알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 알콕시이미노알킬기로서는 바람직하게는 C1-8 알킬옥시이미노 C1-4 알킬기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 프리체여도, 의약적으로 허용되는 염이어도 본 발명에 포함된다. 이러한 「염」이란, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물(화합물 I이라고 하는 경우가 있다.)과 염을 형성하고, 또한 의약적으로 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 본 발명의 화합물 I과, 산이 반응한 산염, 염기가 반응한 염기염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 I의 약제학적으로 허용할 수 있는 산염을 조제하기 위해 사용하는 산은, 본 발명의 화합물 I과 반응하여, 무독의 산염을 형성하는 것이 바람직하다. 산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 초산염, 유산염(乳酸鹽), 구연산염, 산성 구연산염, 주석산염, 중주석산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 당산염(糖酸鹽), 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토엔산)염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 I의 약제학적으로 허용할 수 있는 염기염을 조제하기 위해 사용하는 염기는, 본 발명의 화합물 I과 반응하여, 무독의 염기염을 형성하는 것이 바람직하다. 염기염으로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, N-메틸글루카민산염(N-methyl glucamine salt) 등의 수용성 아민 부가염, 저급 알칸올암모늄염, 약학적으로 허용할 수 있는 유기 아민의 다른 염기로부터 유도되는 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I은 대기 중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물로 되는 경우가 있어, 그러한 염도 화합물 I의 염으로서 본 발명에 포함된다.
더욱이, 본 발명의 화합물 I은 다른 어느 종의 용매를 흡수하여, 용매화물로 되는 경우가 있는데, 그러한 염도 화합물 I의 염으로서 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 있어서, 「MEK」(MAPK/ERK/Kinase: MAPK는 mitogen-activated protein kinase(미토겐 활성화 단백 키나아제)의 약칭, ERK는 extracellular signal-regulated kinase의 약칭이다.)는, MAP 키나아제 및 ERK 키나아제에 관계하는 이중 특이성 키나아제를 의미하고, 「MEK 저해」란, MEK에 의한 캐스캐이드 또는 그것에 따라 생산되는 단백질의 활성을 길항(拮抗), 저해 또는 상쇄(相殺)하는 것을 의미한다. 따라서, MAP/ERK 키나아제, 또는 MAP/ERK 키나아제를 코드하는 유전자의 활성을 길항, 저해 또는 상쇄하는 것을 포함한다. 또한, 본 명세서에 있어서 「Ras-MAPK 시그날 전달경로」란, 세포막 상의 여러 증식인자 수용체로부터의 증식 시그날을, 세포질을 경유하여 핵에 전달하는 경로 중, Ras → Raf → MEK → ERK로 이어지는 일련의 경로로서 정의된다. 「시그날 전달경로에 의존성인 암」이란, 그 증식이 주로 상기 Ras-MAPK 시그날 전달경로에 의존하는 암을 의미하고, 여기에서 말하는 의존이란, 상기 Ras-MAPK 시그날 전달경로를 차단 또는 저해했을 때, 암세포의 증식능이 저하되거나 또는 생존율이 저하되는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「증식성 질환」이란, 세포내 시그날 전달계 또는 어느 종의 단백질의 시그날 전달기구에 있어서의 결함에 의해 일어나는 질환을 의미하고, 예를 들면, 암, 건선, 재협착, 자기면역질환 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「염증을 수반하는 관절질환」이란, 구체적으로는 변형성 관절증, 관절 류머티스, 반응성 관절염, 바이러스성 관절염, 화농성 관절염, 결핵성 관절염 등의 질환을 가리키고, 더욱이, 이들 질환에 있어서의 관절통(예를 들면, 관절 류머티스에 있어서의 슬관절통(膝關節痛) 등)도 포함한다. 또한, 「염증 을 수반하는 관절질환의 에방제 또는 치료제」란, 상기 관절질환의 치료에 사용되는 약제 뿐 아니라, 예방에 사용되는 약제, 병태의 진전 억제(악화 방지나 현상 유지) 등을 위해 사용되는 약제도 포함한다.
본 발명 중, 「보호기」로서는 일반적으로 에티닐기의 보호기로서 사용되는 기, 수산기의 보호기로서 사용되는 기, 및 아미노기의 보호기로서 사용되는 기라면 특별히 한정 없이 사용할 수 있다.
에티닐기의 보호기로서는, 예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 메틸 디-t-부틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디페닐메틸실릴기, 디페닐부틸실릴기, 디페닐이소프로필실릴기 또는 페닐디이소프로필실릴기 등의 실릴류를 들 수 있다. 이들 중에서는, 트리메틸실릴기 등이 바람직하다.
또한, 수산기의 보호기로서는 예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 메틸 디-t-부틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디페닐메틸실릴기, 디페닐부틸실릴기, 디페닐이소프로필실릴기 또는 페닐디이소프로필실릴기 등의 알킬실릴기; 아세틸기, 프로피오닐기 등의 C1-6 알킬카르보닐기; 페닐카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 C1-6 알킬-옥시카르보닐기; 비닐기; 테트라히드로푸라닐기; 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기; 2-메톡시에톡시메틸기 등의 알콕시화 알콕시메틸기; 1-에톡시에틸기 등의 알콕시에틸기; 벤질옥시메틸기; 벤질기, 4-메틸벤질기, 4-메톡시벤질기, o-니트로벤질기 등의 치환 벤질 기; 포르밀기 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 알킬실릴기가 바람직하고, 이 중에서는 t-부틸디메틸실릴기 등이 보다 바람직하다.
아미노기의 보호기로서 사용되는 기로서는, 예를 들면, 메톡시카르보닐기; 시클로프로필메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-요오드에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 2-메틸티오에톡시카르보닐기, 2-메틸설포닐에톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기(BOC기) 등의 치환 C1~C6 알킬-옥시카르보닐기; 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기 등의 C1~C6 알케닐-옥시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기(CBZ기); p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기, p-시아노벤질옥시카르보닐기 등의 치환 벤질-옥시카르보닐기; 포르밀기; 아세틸기; 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 치환 C1~C6 알킬-카르보닐기; 프탈이미드기(보호 후의 관능기명으로서); 벤질기; 3,4-디메톡시벤질기 등의 치환 벤질기; 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 알킬-옥시카르보닐기가 바람직하고, 이 중에서는 t-부톡시카르보닐(BOC)기 등이 보다 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 I으로서, 적합하게는 이하를 포함하는 화합물을 들 수 있다.
(1) R1으로서는, 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 비닐기 또는 에티닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 요오드원자, 에티닐기를 들 수 있다.
(2) R2로서는, 바람직하게는 염소원자, 플루오르원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 플루오르원자, 염소원자를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 플루오르원자이다.
(3) R3로서는, 바람직하게는 수소원자 또는 플루오르원자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 플루오르원자를 들 수 있다.
(4) R4로서 바람직하게는 -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 갖는 알킬기이다.
Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 바람직하게는 수산기, 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
상기 헤테로환식기 및 헤테로아릴기는 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다. 치환기로서는 바람직하게는 알킬기 또는 -ORa이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 히드록시에틸기 또는 -OH(수산기)이다.
R4로서 보다 바람직하게는, -ORa, -NRaRb, 및 -NRaCORb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 갖는 알킬기이다.
R4로서 더욱 바람직하게는 1~3개의 -ORa를 갖는 알킬기이고, 특히 바람직하게는 1~3개의 -OH(수산기)를 갖는 알킬기이다. 상기 알킬기로서는 바람직하게는 C1-C8 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C5 알킬기, 특히 바람직하게는 C1-C3 알킬기 이다.
Ra, Rb는 각각 독립하여, 바람직하게는 수소원자 또는 C1-C5 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자이다.
이러한 R4로서는 예를 들면, 히드록시알킬기, 디히드록시알킬기, 히드록시알킬옥시알킬기, 히드록시알킬아미노알킬기, 아실아미노알킬기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로환식 알킬기, 또는 히드록시기 함유 헤테로환식 알킬기를 들 수 있다.
R4로서는, 보다 바람직하게는 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-메틸-2-히드록시프로필기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 2-(2-히드록시에톡시)에틸기, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸기, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸기, 피리딜메틸기, 또는 이미다졸-2-일 메틸기, 2-아세틸아미노에틸기를 들 수 있다.
또한 R4로서는 더욱 바람직하게는, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-메틸-2-히드록시프로필기, 1-메틸-2-히드록시에틸기, 또는 2-(2-히드록시에톡시)에틸기를 들 수 있다. 이 중, 하기로 나타내어지는 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기, 또는 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기가 바람직하다.
Figure 112007013540554-PCT00031
이들 중, 특히 바람직한 R4로서 2-히드록시에틸기, 2,3-디히드록시프로필기를 들 수 있다.
상기 R1, R2, R3, R4의 태양은 각각 임의로 조합시킬 수 있다. 예를 들면 구체적인 바람직한 조합으로서는, 하기의 것을 들 수 있다.
R1이 요오드원자, 브롬원자, 비닐기, 에티닐기이고,
R2가 염소원자, 플루오르원자, 메틸기, 히드록시메틸기이며,
R3가 플루오르원자이고,
R4가 1~3개의 수산기로 치환된 알킬기인 경우.
R1이 요오드원자, 에티닐기이고,
R2가 플루오르원자이며,
R3가 플루오르원자이고,
R4가 하기의 군으로부터 선택되는 기인 경우.
Figure 112007013540554-PCT00032
(5) 상기 X는 하기 화학식 i으로 표시되는 기 또는 하기 화학식 ii로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007013540554-PCT00033
화학식 i 중, Y는 -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO- 또는 -NR8SO2-를 나타내고(또한, 이들의 치환기는 특별히 기재가 없는 한 오른쪽의 결합수(right-hand side)가 Z와 결합되어 있는 상태인 것을 나타낸다.);
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며;
R8은 수소원자, 알킬기, -ORa, 또는 -COR9을 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
R9은 수소원자, 알킬기, -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
R8, R9은 Z 중의 알킬렌사슬과 결합하거나, 또는 W 중의 Ra 또는 Rb로 표시되는 치환기와 서로 결합하여, 헤테로 고리를 형성해도 된다.
화학식 ii 중, Y1 또는 Y2는 동일 또는 상이하여, 단일 결합, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-, -NRa-, 또는 -SO2-를 나타내고;
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬,
을 나타낸다.
상기 화학식 i에 있어서, W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 된다. 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
X가 상기 화학식 i으로 표시되는 기이고, 또한 Y가 -O- 이외인 경우, W는 수 소원자여도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 치환기를 1~3개 가지고 있어도 된다.
본 발명 중, 상기 Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 및 3-히드록시프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
더욱이, 상기 화학식 i으로 표시되는 기의 바람직한 태양은 하기와 같다.
(i-1) 상기 X에 있어서, Y 중의 R8은 바람직하게는 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 -COR9이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 또는 -COR9이다.
이 경우, 상기 R9은 바람직하게는 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 C1-5 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, i-부틸기, t-부톡시기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 또는 펜틸옥시기를 나타낸다.
R8, R9에 있어서의 알킬기, 알콕시기 중에 있어서의 탄화수소의 임의 위치의 수소원자는, 1~3개의 수산기로 치환되어 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
(i-2) 또한, Y 중의 R8은 보다 바람직하게는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 포르밀기, 아세틸기, 2-메톡시아세틸기, 2-에톡시아세틸기, 2-히드록시아세틸기, 프로피오닐기, 2-메틸프로피오닐기, 2-메톡시프로피오닐기, 2-에톡시프로피오닐기, 2-히드록시프로피오닐기, 3-메톡시프로피오닐기, 3-에톡시프로피오닐기, 3-히드록시프로피오닐기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기로 나타내어지는 기이다.
(i-3) 상기 X 중의 Y는, 보다 바람직하게는 -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO- 또는 -NHSO2-이다.
(i-4) 상기 W 또는 W'는 동일 또는 상이하고, 보다 바람직하게는 -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr) 또는 -NHCO(i-Pr)이고, Y가 -O- 이외인 경우, W는 수소원자여도 된다.
(i-5) 상기 화학식 i의 경우, 상기 X에 있어서 Z 중의 상기 알킬렌사슬은, 바람직하게는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬이다.
상기 알킬렌사슬은 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 옥소 및 할로겐원자를 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1 -5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1 -5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
(i-6) 또한, 상기 W 또는 W'에 있어서, 바람직하게는 각각의 Ra, 각각의 Rb가 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기 또는 C1-5 알콕시기를 가지고 있어도 된다.
(i-7) 상기 화학식 i의 경우, 상기 X에 있어서 Z 중의 상기 알킬렌사슬은 보다 바람직하게는 하기 중 어느 하나의 식으로 표시되는 기이다.
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-(여기에서, C(CH2CH2)는 2가의 시클로프로판 고리를 의미한다.), -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-.
상기 화학식 ii로 표시되는 기의 바람직한 태양은 하기와 같다.
(ii-1) 상기 X가 바람직하게는 하기 식으로 표시되는 기이다.
Figure 112007013540554-PCT00034
식 중, Z'는 바람직하게는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타내고;
W'는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시알로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
(ii-2) 또한, 상기 Z'가 보다 바람직하게는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~3개의 알킬렌사슬이다.
W'는 C1-3 알킬기, 옥소, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
(ii-3) 또한, 상기 Z' 중의 알킬렌사슬의 수소원자를 치환하고 있어도 되는 W'가, 하기 식으로 표시되는 기;
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 또는 -NHCO(i-Pr)이다.
(ii-4) 또한, 상기 Z' 중의 알킬렌사슬의 수소원자를 치환하고 있어도 되는 W'가, 하기 식으로 표시되는 기;
-Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr) 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기.
(ii-5) 상기 Z' 중의 W'에 있어서는, 바람직하게는 각각의 Ra, 각각의 Rb가, 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 탄소수 1~5의 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, 또는 탄소수 1~5의 알콕시기를 가지고 있어도 된다.
(ii-6) 상기에 있어서, 상기 X에 있어서 Z' 중의 상기 알킬렌사슬은 바람직하게는 하기의 식으로 표시되는 기이다.
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CH2CH(OH)CH2-.
상기 (i) 또는 (ii)로 표시되는 X는, 더욱 바람직하게는 각각 하기 화학식 iv 또는 iii이다.
Figure 112007013540554-PCT00035
화학식 중, n은 1~5의 정수를 나타내고, n'는 0~5의 정수를 나타내며, 상기 화학식 중 -(CH2)n- 또는 -(CH2)n'-로 표시되는 반복단위 중의 임의의 수소원자는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, X-CH2-*의 다른 바람직한 태양으로서, 하기의 구조를 부분 구조로서 포함하는 화합물을 들 수 있다. 화학식 중 *는, 모핵(벤즈아미드 고리)의 5번 위치에 결합되어 있는 것을 나타낸다.
Figure 112007013540554-PCT00036
상기 (i) 또는 (iv)로 표시되는 X로서는, 보다 구체적으로는 하기의 기를 들 수 있다.
2-히드록시에톡시기, 3-히드록시-2-디메틸프로폭시기, 3-히드록시프로폭시 기, 2-카바모일에톡시기, 2-메틸카바모일에톡시기, 2-메탄설포닐-에톡시기, 2-아세틸아미노-에톡시기, 2-히드록시에톡시아미노기, 3-히드록시프로피오닐아미노기, 2-히드록시에탄설폰아미드기, 1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시기, 2,3-디히드록시-프로폭시기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시기, 2-메틸카바모일-에톡시아미노기, 2-아세틸아미노-에톡시아미노기, 2-메탄설포닐-에톡시아미노기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시아미노기, 3-히드록시프로폭시아미노기, 2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시기, 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시기, 2-모르폴린-4-일-에톡시기, 또는 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시아미노기, 2,3-디히드록시-프로폭시아미노기;
포르밀-메톡시아미노기, 아세틸-메톡시아미노기, 메톡시-프로피오닐아미노기, 이소부티릴-메톡시-아미노기, (2-히드록시-아세틸)-메톡시아미노기, 메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노기, 아세틸-에톡시-아미노기, 에톡시-프로피오닐-아미노기, 아세틸-이소프로폭시-아미노기, 아세틸-히드록시-아미노기, 아세톡시-아세틸-아미노기, 아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-히드록시-프로폭시)-아미노기, 아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노기, 아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노기;
2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시기;
메틸카바모일메톡시아미노기, 에틸카바모일메톡시아미노기, 프로필카바모일 메톡시아미노기, 이소프로필카바모일-메톡시아미노기, 디메틸카바모일메톡시아미노기, 2-에틸카바모일-에톡시아미노기, 2-프로필카바모일-에톡시아미노기, 2-이소프로필카바모일-에톡시아미노기, 3-메틸카바모일-프로폭시아미노기, 2-메톡시카르보닐-에톡시아미노기, 메톡시아미노기, 메톡시-메틸-아미노기, 에톡시아미노기, 이소프로폭시아미노기, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노기, 2-메틸설파닐-에톡시아미노기, 2-메탄설피닐-에톡시아미노기, 3-메틸설파닐-프로폭시아미노기, 3-메탄설피닐-프로폭시아미노기, 2-프로피오닐아미노-에톡시아미노기, 2-이소부티릴아미노-에톡시아미노기;
2-히드록시-아세틸아미노기, 아세틸-(2-히드록시-에틸)아미노기.
상기 (ii) 또는 (iii)로 표시되는 X로서는, 보다 구체적으로는 바람직하게는 하기의 기를 들 수 있다.
Figure 112007013540554-PCT00037
식 중, 알킬렌사슬의 임의의 위치에서, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다. Ra는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
또한, 상기 (ii) 또는 (iii)로 표시되는 X로서는, 보다 구체적으로는 하기의 기를 들 수 있다.
3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4-히드록시-3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일기, 2-옥소-피롤리딘-1-일기, 2-옥소-피페리딘-1-일기, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸기, 2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일기, 2,3-디옥소-모르폴린-4-일기.
상기의 바람직한 태양 (1)~(5)로부터, R1~R4, X에 대해서 임의의 태양을 선택하여, 각각을 조합시킨 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1
[화학식 1]
Figure 112007013540554-PCT00038
로 표시되는 화합물 I으로서 보다 구체적으로는, 예를 들면 이하에 기재하는 것을 들 수 있지만, 본 발명은 이들의 예시에 한정되는 것은 아니다. 또한, 표 중의 번호에 대응하는 화합물명을 함께 나타낸다.
Figure 112007013540554-PCT00039
Figure 112007013540554-PCT00040
Figure 112007013540554-PCT00041
Figure 112007013540554-PCT00042
Figure 112007013540554-PCT00043
Figure 112007013540554-PCT00044
Figure 112007013540554-PCT00045
Figure 112007013540554-PCT00046
Figure 112007013540554-PCT00047
Figure 112007013540554-PCT00048
Figure 112007013540554-PCT00049
Figure 112007013540554-PCT00050
본 발명의 화합물 I으로서는, 바람직하게는 예시 화합물번호 B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 예시 화합물번호 B-1, B-2, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, C-35, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 예시 화합물번호 B-1, C-1, C-10, C-13, F-1, F-2, F-5, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5를 들 수 있다.
화합물 I의 제조시, 그의 합성 중간체로서 예를 들면, 하기 화학식 2~13으로 표시되는 합성 중간체 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L을 바람직하게 사용할 수 있지만, 합성 중간체는 이들에 한정되지 않는다.
합성 중간체(A)
하기 화학식 2로 표시되는 합성 중간체(A).
Figure 112007013540554-PCT00051
화학식 2 중, R1, R2, R3는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, 이들은 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, 바람직한 태양으로서 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 비닐기, 또는 카바모일기이고, R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, R3가 플루오르원자이다.
화학식 2로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-안식향산(R1=I, R2=F, R3=F) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(B)
하기 화학식 3으로 표시되는 합성 중간체(B).
Figure 112007013540554-PCT00052
화학식 3 중, R1, R2, R3, R4는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3, R4와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, 이들은 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, 중간체 B의 바람직한 태양으로서, R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고, R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, R3가 플루오르원자이고, R4가 히드록시알킬기이다.
화학식 3으로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오르-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-벤즈아미드(R1=I, R2=F, R3=F, R4=2-t-부틸디메틸실라닐옥시에틸) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(C)
하기 화학식 4로 표시되는 합성 중간체(C).
Figure 112007013540554-PCT00053
화학식 4 중, R1, R2, R3는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, 이들은 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, 바람직한 태양으로서 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고, R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, R3가 플루오르원자이다.
화학식 4로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-안식향산(R1=I, R2=F, R3=F) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(D)
하기 화학식 5로 표시되는 합성 중간체(D).
Figure 112007013540554-PCT00054
화학식 5 중, R1, R2, R3, R4는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3, R4와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, 이들은 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, 바람직한 태양으로서, R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고, R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, R3가 플루오르원자이고, R4가 히드록시알킬기이다.
화학식 5로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(R1=I, R2=F, R3=F, R4=2-히드록시에틸) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(E)
하기 화학식 6으로 표시되는 합성 중간체(E).
[화학식 6]
Figure 112007013540554-PCT00055
화학식 6 중, R1, R2, R3는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, R1, R2, R3, U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. R3는 바람직하게는 플루오르원자이다.
상기 화학식 6 중, 하기 화학식 a
[화학식 a]
Figure 112007013540554-PCT00056
로 표시되는 기는, 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타낸다.
(a) 중의 상기 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
상기 (a)로 표시되는 기는, 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고, 보다 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타낸다. 상기 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기 는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타낸다. Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
상기 U로서는 바람직하게는 -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO- 또는 헤테로아릴기이다. Rd로서는 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이다.
상기 U로서는 보다 바람직하게는 -O-, -CONH-, -SO2-, -NHCO-, 2가의 이미다졸릴기이고, 특히 바람직하게는 -O-이다.
또한, (a)는 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6원환의 헤테로 고리이고, 더욱 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기 또는 [1,3]디옥산-2-일기이다.
보다 구체적으로는, 바람직한 태양으로서 예를 들면 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고, 상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, 상기 R3가 플루오르원자이고, 상기 U가 -O-인 경우를 들 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 5-[1,3]디옥솔란-2-일-3,4-디플루오로-2-(2-플루오르-4-요오드-페닐아미노)-안식향산(R1=I, R2=F, R3=F, U=-O-((a)가 [1,3]디옥솔란-2-일기)) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(F)
하기 화학식 7로 표시되는 합성 중간체(F).
[화학식 7]
Figure 112007013540554-PCT00057
화학식 7 중, R1, R2, R3, R4는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3, R4와 각각 동일한 정의를 나타낸다. 이들의 바람직한 태양도 동일하다. 또한, 이들은 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
예를 들면, 바람직한 태양으로서 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. R3는 바람직하게는 플루오르원자이다. R4는 바람직하게는 히드록시알킬기이다.
상기 화학식 7 중, 하기 화학식 a
[화학식 a]
Figure 112007013540554-PCT00058
로 표시되는 기는, 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타낸다.
(a) 중의 상기 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
상기 (a)로 표시되는 기는, 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고, 보다 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타낸다. 상기 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd 및 Re는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다. 상기 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 U로서는 바람직하게는 -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 -O-, -CONRd-, -SO2-, -NRdCO-, 헤테로아릴기이다. Rd로서는 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이다.
상기 U로서는 보다 바람직하게는 -O-, -CONH-, -SO2-, -NHCO-, 2가의 이미다졸릴기이고, 특히 바람직하게는 -O-이다.
또한, (a)는 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1 -5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6원환의 헤테로환식기이다.
또한, (a)는 보다 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6원환의 헤테로 고리이고, 또한 U가 -O-이다. 더욱 바람직하게는 1~3개의 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기 또는 [1,3]디옥산-2-일기이다.
보다 구체적으로는, 바람직한 태양으로서 예를 들면 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고, 상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며, 상기 R3가 플루오르원자이고, R4가 히드록시알킬기이며, 상기 U가 -O-인 경우를 들 수 있다.
화학식 7로 표시되는 화합물로서는, 예를 들면 5-[1,3]디옥솔란-2-일-3,4-디플루오로-2-(2-플루오르-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드( R1=I, R2=F, R3=F, R4=2-히드록시에틸, U=-O-((a)가 [1,3]디옥솔란-2-일기)) 등을 들 수 있다.
합성 중간체(G)
하기 화학식 8로 표시되는 합성 중간체(G).
[화학식 8]
Figure 112007013540554-PCT00059
화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타 내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
더욱이, W, W'의 바람직한 태양은 전술한 것과 동일하다.
또한, 상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다.
합성 중간체(H)
하기 화학식 9로 표시되는 합성 중간체(H).
[화학식 9]
Figure 112007013540554-PCT00060
화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
더욱이, W, W'의 바람직한 태양은 전술한 것과 동일하다.
상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다. 상기 R4는 바람직하게는 히드록시알킬기이고, 상기 히드록시알킬기는 보호되어 있어도 된다.
합성 중간체(I)
하기 화학식 10으로 표시되는 합성 중간체(I).
[화학식 10]
Figure 112007013540554-PCT00061
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
더욱이, W, W'의 바람직한 태양은 전술한 것과 동일하다.
상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다.
합성 중간체(J)
하기 화학식 11로 표시되는 합성 중간체(J).
[화학식 11]
Figure 112007013540554-PCT00062
화학식 11 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는, C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb 는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며,
W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
더욱이, W, W'의 바람직한 태양은 전술한 것과 동일하다.
상기 R1, R2, R3, R4, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다. 상기 R4는 바람직하게는 히드록시알킬기이고, 상기 히드록시알킬기는 보호되어 있어도 된다.
합성 중간체(K)
하기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K).
[화학식 12]
Figure 112007013540554-PCT00063
화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
Q가 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 알킬기를 나타낸다.
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5의 알킬렌사슬을 나타내고;
W'는 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 상기 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
W'는 더욱 바람직하게는, 하기 식으로 표시되는 기이다.
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), -NHCO(i-Pr).
더욱이, W'의 바람직한 태양은 전술한 바와 동일하다.
상기 R1, R2, R3, Z', Q 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다.
합성 중간체(L)
하기 화학식 13으로 표시되는 합성 중간체(L).
[화학식 13]
Figure 112007013540554-PCT00064
화학식 중,
R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5의 알킬렌사슬을 나타내고;
W'는 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 상기 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
W'는 더욱 바람직하게는, 하기 식으로 표시되는 기이다.
-OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), -NHCO(i-Pr).
더욱이, W'의 바람직한 태양은 전술한 바와 동일하다.
Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타낸다.
상기 R1, R2, R3, R4, Z', W' 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
상기 R1은 바람직하게는 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이다. 상기 R2는 바람직하게는 염소원자 또는 플루오르원자이다. 상기 R3는 바람직하게는 플루오르원자이다. 상기 R4는 바람직하게는 히드록시알킬기이고, 상기 히드록시알킬기는 보호되어 있어도 된다.
이러한 화합물(1)의 합성 중간체를 사용하는, 본 발명의 화합물(1)의 제조방법으로서는 하기의 (1)~(4)의 방법을 들 수 있다.
(1) Z가 -Y-Z-W일 때의 제법
상기 화학식 6으로 표시되는 합성 중간체(E)를, 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하에서, 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 14 또는 14'로 표시되는 각각 화합물(M) 또는 (M')를 얻는 방법.
또는 상기 화학식 7로 표시되는 합성 중간체(F)를, 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하에서, 환원제와 반응시켜서, 하기 화학식 15 또는 15'로 표시되는, 각각 화합물(N) 또는 (N')를 얻는 방법.
Figure 112007013540554-PCT00065
화학식 14, 14', 15, 15'에 있어서는, R1, R2, R3, R4, U는 각각 화학식 6, 7의 그것들과 동일한 정의이다. 또한, 화학식 14, 14', 15, 15'에 있어서, Z는 상기 (a) 중의 고리를 형성한 알킬렌사슬에 대응하고, 상기 Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타낸다.
W'로서는 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
(a) 중의 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
상기 W'로서는 더욱 바람직하게는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수산기 또는 C1-5 알킬기를 들 수 있다. 상기 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 치환기로서 1~3개 가지고 있어도 된다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소, 수소화붕소아연, 요오드화 사마륨(II), 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화디이소프로필알루미늄, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 트리플루오로보론-디에틸 에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, BiCl3, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 -78℃~약 120℃에서, 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
(2) Z가 -Y-Z-W일 때의 제법(2)
상기 화학식 8로 표시되는 합성 중간체(G)를, 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하, 환원제와 반응시켜서 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물(I)을 얻을 수 있다. 또한, 상기 화학식 9로 표시되는 합성 중간체(H)를, 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하, 환원제와 반응시켜서 상기 화학식 11로 표시되는 화합물(J)를 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소, 수소화붕소아연, 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 보란-피리딘 컴플렉스 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸 에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로초산, 염산, 트리플루오로초산 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 -78℃~약 120℃에서, 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
(3) Z가 헤테로환식기일 때의 제법
상기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K)를, 용매 중, 중성 조건하, 산 존재하 또는 염기 존재하, 더욱이 예를 들면, Q=OH의 경우 등에 있어서는 필요에 따라 펩티드 축합제 존재하에서, 분자 내에서 고리화반응을 시켜서, 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물(O)를 얻을 수 있다. 또는, 상기 화학식 13으로 표시되는 합성 중간체(L)을, 용매 중, 중성 조건하, 산 존재하 또는 염기 존재하, 더욱이 예를 들면, Q=OH의 경우 등에 있어서는 필요에 따라 펩티드 축합제 존재하에서, 분자 내에서 고리화반응을 시켜서 각각 하기 화학식 17로 표시되는 화합물(P)를 얻을 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112007013540554-PCT00066
[화학식 17]
Figure 112007013540554-PCT00067
상기 화학식 16, 17에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z'는 각각 상기 화학식 12, 13의 그것들과 동일한 정의이다.
화합물(XXV)의 조제
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 AlMe3, 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), DBU, 나트륨메틸레이트, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상, 실온~약 80도에서 약 1시간~약 1일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한, Q=OH일 때는, 화합물(12) 또는 (13)을, 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기로 처리함으로써, 화합물(16) 또는 (17)을 얻을 수 있다. 이 경우, 상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
(4) Z가 부분 골격 「-N(OR)CO-R'」를 갖는 사슬상 치환기일 때의 제법
상기 화학식 10으로 표시되는 합성 중간체(I)와, R9CO-Q로 표시되는 카르복실산 유도체(카르복실산을 포함한다)를, 필요에 따라 축합제의 존재하에서, 용매 중, 염기 존재하, 산 존재하 또는 중성 조건하에서 반응시켜서, 하기 화학식 18로 표시되는 화합물(S)를 얻는 방법. 또는, 상기 화학식 11로 표시되는 합성 중간체(J)와, R9CO-Q로 표시되는 카르복실산 유도체(카르복실산을 포함한다)를, 필요에 따라 축합제의 존재하에서, 용매 중, 염기 존재하, 산 존재하 또는 중성 조건하에서 반응시켜서, 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(T)를 얻는 방법.
상기 R9은 수소원자, 알킬기 또는 -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 된다.
상기 Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고; Rc, Rd는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기를 나타낸다.
상기 Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.
상기 R9 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.
[화학식 18]
Figure 112007013540554-PCT00068
[화학식 19]
Figure 112007013540554-PCT00069
화학식 18, 19에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z 및 W는 각각 상기 화학식 10, 11의 그것들과 동일한 정의이고, R9은 상기 카르복실산 유도체의 그것들과 동일한 정의이다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로 -1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 0℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 I은, 예를 들면 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하의 반응공정 1~4 및 그의 설명에 있어서, R1~R4, R8, R9, X, Y, Z, Z', W, Ra, Rb, 화합물 I은 상기 화학식 1에 기재된 것과 동일한 정의이다.
반응공정 1
Figure 112007013540554-PCT00070
반응공정 2
Figure 112007013540554-PCT00071
반응공정 3
Figure 112007013540554-PCT00072
반응공정 4
Figure 112007013540554-PCT00073
반응공정 5
Figure 112007013540554-PCT00074
반응공정 6
Figure 112007013540554-PCT00075
반응공정 7
Figure 112007013540554-PCT00076
반응공정 1
상기 반응공정 1은 화학식 1로 표시되는 화합물 I의 제조방법을 나타내는 것이다. 반응공정 1에 있어서, L은 이탈기(leaving group), 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 활성화된 수산기, 예를 들면 인산 에스테르, 설폰산 에스테르를 의미한다.
화학식 II로 나타내어지는 화합물(5-요오드화 또는 5-브롬화 안식향산 유도 체)은, 예를 들면, 공지의 문헌(F. Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777(2001) 또는 A. Groweiss, Organic Process Research & Development, 4, 30-33(2000))에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 사용함으로써, 용이하게 입수할 수 있다.
5-비닐 안식향산 유도체(III)의 조제
5-비닐 안식향산 유도체(III)는, 예를 들면, 5-요오드화, 5-브롬화 안식향산 유도체(II)를, 적당한 용매 중, 전이금속 촉매하, 비닐화 유기 금속시약과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 예를 들면 디메틸포름아미드, THF(테트라히드로푸란), DMSO(디메틸설폭시드), 이소프로판올, 메탄올, 또는 에탄올을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 또는 이소프로판올을 사용한다.
상기 전이금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 착체를 바람직하게 사용할 수 있다. 팔라듐 착체로서는 구체적으로는, 예를 들면 Pd(PPh3)4, (PhCN)2PdCl2, (MeCN)2PdCl2, (PPh3)2PdCl2 등을 사용할 수 있다.
상기 비닐화 유기 금속시약으로서는, 예를 들면 비닐화 유기 마그네슘, 비닐화 유기 알루미늄, 비닐화 유기 규소, 비닐화 유기 붕소, 비닐화 유기 아연, 비닐화 유기 주석 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 비닐 유기 주석(Stille법) 또는 비닐 보레이트(vinyl borate)(Suzuki법)를 바람직하게 사용할 수 있다. 필요에 따라, 반응계에 적당한 염기, 예를 들면 t-부틸아민, 트리에틸아민 또는 허니그 염 기(Hunig's base) 등을 첨가할 수 있다.
반응은 통상 약 15℃~약 130℃, 바람직하게는 약 60℃에서 약 4시간~약 4일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
상기 반응은 이하의 문헌을 참조함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97.
2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)의 조제
2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)는, 아닐린 유도체(IV)와 5-비닐 안식향산 유도체(III)의 반응에 의해 합성할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 특허문헌(WO0064856), 문헌(M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002))에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 실시할 수 있다.
반응은 구체적으로는, 5-비닐 안식향산 유도체(III)와 등량(等量) 또는 과잉량의 아닐린 유도체(IV)를, 용매 중, 염기 존재하에서 실시할 수 있다.
상기 용매로서는 예를 들면 THF, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF를 들 수 있다.
상기 염기로서는, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸 디실라 지드, n-부틸리튬, 수소화나트륨, 나트륨아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 리튬이소프로필아미드, 또는 리튬헥사메틸 디실라지드를 들 수 있다.
상기 반응은 통상, 약 -78℃~약 25℃에서, 약 4시간~약 4일간, 바람직하게는 약 1일에 걸쳐 실시할 수 있다.
히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivative)(VII)의 조제
히드록삼산 유도체(VII)로의 변환은, 2-페닐아미노-5-비닐 안식향산 유도체(V)를, 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는, 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는, 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 합성용 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸- 3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
알데히드체(VIII)의 조제
알데히드체(VIII)로의 변환은, 상기 히드록삼산 유도체(VII)를 적당한 용매 중, 적당한 산화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는, THF, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, DMSO, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 산화제로서는 오존, 사산화오스뮴-메타과요오드산나트륨, 염화루테늄-메타과요오드산나트륨 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 2시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I)의 조제
알데히드체(VIII)로부터 화합물 I으로의 변환은, 알데히드체(VIII)와 화합물(IX)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는, 초산, 염산, 트리플루오로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, BiCl3, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
해당 반응은 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 사용함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo, Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410
반응공정 2
반응공정 2는 반응공정 1 중의 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터, 반응공정 1과는 별도 공정으로 화합물 I을 조제하는 예이다.
카르보닐체(XI)의 조제
2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 카르보닐체(X)으로의 변환은, 전술한 히드록삼산 유도체(VII)로부터 카르보닐체(VIII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 2-(4-요오드페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)를 적당한 용매 중, 적당한 산화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
적당한 용매로서는, THF, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, DMSO, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 디클로로메탄을 들 수 있다. 상기 산화제로서는 오존, 사산화오스뮴-메타과요오드산나트륨, 염화루테늄-메타과요오드산나트륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은, 통상, 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서, 약 2시간~약 2일간, 바람직하게는 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(XI)의 조제
카르보닐체(X)로부터 화합물(XI)으로의 변환은, 전술한 알데히드체(VIII)로부터 화합물 I으로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 카르보닐체(X)과 화합물(IX)을 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, BiCl3, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
해당 반응은 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 사용함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
a) Daniel Dube and Adrew A. Scholte, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295-2298
b) Koich Fukase, Yoshiyuki Fukase, Masato Oikawa, Wen-Chi Liu, Yasuo, Suda, and Shoichi Kusumoto, Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050
c) Seung Hwan Lee, Yong Lune Park, and Cheol Min Yoon, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6049-6050
d) Makoto Wada, Sonoe Nagayama, Kaori Mizurtani, Ryoichi Hiroi, and Norikazu Miyoshi, Chemistry Letters, 2002, 248-249
e) Kikkugawa, Y., Ogawa, Y., Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 2405-2410
화합물 I의 조제(1)
화합물(XI)로부터 화합물 I으로의 변환은, 전술한 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 히드록삼산 유도체(VII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XI)을 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써, 화합물 I을 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸- 3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
반응공정 3
반응공정 3은 특히 화학식 1로 나타내어지는 화합물 I 중, 화합물(I-a) 및 (I-b)를, 화합물(XII)로부터 조제하는 예를 나타낸 것이다.
화합물(XII)은 화합물 I 중, R1이 할로겐원자, 예를 들면 요오드원자, 브롬원자, 또는 염소원자, 바람직하게는 요오드원자인 것이다.
화합물(I-a) 및 (I-b)는, R1이 알키닐기, 또는 알케닐기이고, 그의 불포화결합이 R2가 존재하고 있는 벤젠 고리에 직접 결합되어 있는 탄소 및 그것에 인접하는 탄소 사이에 존재하는 경우의 것을 의미한다. 또한, Rh~Rk는 불포화결합의 탄소원자 상에 존재하는 치환기를 나타낸다. Rh, Ri, Rj, Rk는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다.
화합물(I-a)의 조제
화합물(XII)로부터 화합물(I-a)로의 변환은, 예를 들면, 소노가시라법(Sonogashira method)(문헌 K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 16, 4467-4470 (1975))을 사용해서 행할 수 있다. 구체적으로 는, 화합물(XII)을 적당한 용매, 예를 들면 THF 중, 촉매량의 팔라듐 착체, 예를 들면 (PPh3)2PdCl2, 추가로 촉매량의 구리시약, 예를 들면 요오드화 구리, 및 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 허니그 염기(Hunig's base)의 존재하, 알킨(alkyne)과 작용시킴으로써, 화합물(I-a)를 얻을 수 있다. 상기 반응은 통상 약 10℃~약 100℃, 바람직하게는 약 40℃~60℃에서 약 2시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-b)의 조제(1)
또한, 화합물(XII)로부터 화합물(I-b)로의 변환은, 반응공정 1에서 나타낸 5-요오드화, 5-브롬화 안식향산 유도체(II)로부터 5-비닐 안식향산 유도체(III)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XII)을 적당한 용매 중, 전이금속 촉매하, 비닐화 유기 금속시약과 반응시킴으로써 화합물(I-b)를 얻을 수 있다. 상기 용매로서는 디메틸포름아미드, THF, DMSO, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 또는 이소프로판올 등을 들 수 있다. 상기 전이금속 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐 착체를 들 수 있고, 구체적으로는 예로서는 Pd(PPh3)4, (PhCN)2PdCl2, (MeCN)2PdCl2, 또는 (PPh3)2PdCl2 등을 들 수 있다. 상기 비닐화 금속시약으로서는, 예를 들면 비닐화 유기 마그네슘, 비닐화 유기 알루미늄, 비닐화 유기 규소, 비닐화 유기 붕소, 비닐화 유기 아연, 또는 비닐화 유기 주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 유기 주석(Stille법) 또는 비닐 보레이트(Suzuki법)를 들 수 있다. 필요에 따라, 반응계에 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, t-부틸아민, 또는 허니그 염기(Hunig's base)를 첨가할 수 있다.
상기 반응은 통상 약 15℃~약 130℃, 바람직하게는 약 60℃에서 약 4시간~약 4일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
해당 반응은 이하의 문헌을 참조함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
a) J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.
b) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483
c) A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168.
d) Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97.
화합물(I-b)의 조제(2)
화합물(I-b)는 상기 화합물(I-a)를 환원하는 것으로도 얻어진다.
환원방법으로서는 예를 들면, 용매 중, 린들러 촉매(Lindler catalyst) 존재하, 수소첨가를 행하는 방법을 들 수 있다. 상기 용매로서는 에탄올, 메탄올, 헥산 등을 들 수 있다. 반응은 통상 약 10~30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 10분~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
반응공정 4
반응공정 4는 특히 화학식 1로 나타내어지는 화합물 I 중, 특히 Y=O(산소원자), W=OH인 화합물(I-c)를, 화합물(X) 또는 화합물(VIII)로부터 조제하는 예를 나타낸 것이다.
화합물(XIV)의 조제
아세탈화합물(XIV)의 조제는, 카르보닐화합물(X)과 디올체(XIII)를 적당한 용매 중, 촉매량의 산의 존재하 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 THF, DMF, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 p-톨루엔설폰산, 캄퍼 설폰산(camphor sulfonic acid), 염산, 피리디늄-p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
반응은 통상 약 10℃~30℃, 바람직하게는 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(XV)의 조제
카르복실산(XIV)으로부터 히드록삼산 에스테르(XV)로의 변환은, 전술한 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 히드록삼산 유도체(VII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XIV)을 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써, 화합물(XV)을 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
알데히드체(VIII)로부터 환상 아세탈체(XV)로의 변환은, 전술한 알데히드체(X)로부터 환상 아세탈체(XIV)로의 변환과 동일한 방법에 의해 달성할 수 있다. 즉 카르보닐화합물(VIII)과 디올체(XIII)를 적당한 용매 중, 촉매량의 산의 존재하 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 THF, DMF, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 p-톨루엔설폰산, 캄퍼 설폰산, 염산, 피리디늄-p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
반응은 통상 약 10℃~30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-c)의 조제
환상 아세탈체(XV)로부터 화합물(I-c)로의 변환은, 환상 아세탈체(XV)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소, 수소화붕소아연, 요오드화사마륨(II), 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화디이소프로필알루미늄, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, BiCl3, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한 상기 반응은 이하의 문헌에 기재된 방법 또는 그에 유사한 방법을 사용 함으로써 행할 수 있다.
a) E. L. Eliel, V. G. Badding, and M. N. Rerick, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2371.
b) A. R. Abdum-Nur, and C. H. Issidorides, J. Org. Chem., 1962, 27, 67.
c) L. I. Zakharkin and I. M. Khorlina, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1959, 2255; Chem. Abs. 1960, 54, 10837h.
d) W. L. Howard, and J. H. Jr. Brown, J. Org. Chem., 1961, 26, 1026.
e) B. Fleming, and H. I. Bolker, Can. J. Chem. 1974, 52, 888.
f) L. I. Zakharkin, V. I. Stanko, Y. A. Chapovskii, Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk. 1962, 1118; Chem. Abs. 1962, 981b.
g) D. A. Hove, and A. Jordan, Tetrahedron Lett., 1978, 19, 1357.
h) T. Tsunoda, M. Suzuki, and R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4679.
i) D. N. Kursanov, Z. N. Parnes, N. M. Loim, Synthesis, 1974, 633.
j) H. Kotsuki, Y. Ushio, N. Yoshimura, and M. Ochi, J. Org. Chem., 1987, 52, 2594-2596.
k) B. Bartels, and R. Hunter, J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765.
l) G. Adam, and D. Seebach, Synthesis, 1988, 5, 373-375.
m) B-Z. Zheng, M. Yamauchi, H. Dei, S-I. Kusaka, K. Matusui, and O. Yonemitsu, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6441-6446.
n) T. Ohta, T. Michibata, K. Yamada, R. Omori, I. Furukawa, Chem. Commun., 2003, 10, 1192-1193.
o) Org. Prep. Proc. Int. 1985, 17, 11.
반응공정 5
반응공정 5는 특히 화학식 1로 나타내어지는 화합물 I 중, 특히 Y=-NHO-인 화합물(I-d)를 화합물(X) 또는 화합물(VIII)로부터 조제하는 예를 나타낸 것이다.
화합물(XVII)의 조제
알데히드체(X)로부터 옥심에테르체(XVII)로의 변환은, 알데히드체(X)를 적당한 용매 중, O-알킬-히드록실아민 유도체(XVI)와 함께 교반함으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, 에탄올, 클로로포름, THF, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 또는 에탄올을 들 수 있다.
화합물(XVIII)의 조제
상기 화합물(XVII)로부터 히드록삼산 에스테르(XVIII)로의 변환은, 전술한 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 히드록삼산 유도체(VII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XVII)을 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써, 히드록삼산 에스테르(XVIII)를 얻을 수 있다.
상기 용매로서는, 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는, 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한 화합물(XVIII)은 알데히드체(VIII)로부터도 조제할 수 있다. 즉, 알데히드체(VIII)를 적당한 용매 중, O-알킬-히드록실아민 유도체(XVI)와 함께 교반함으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, 에탄올, 클로로포름, THF, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 또는 에탄올을 들 수 있다.
화합물(I-d)의 조제
옥심에테르(XVIII)로부터 화합물(I-d)로의 변환은, 옥심에테르(XVIII)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요하다면 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소화붕소아연, 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 보란-피리딘 컴플렉스 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 디클로로초산, 염산, 트리플루오로초산 등을 들 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 2일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한 상기 반응은 이하의 문헌에 기재된 방법 또는 그에 유사한 방법을 사용함으로써 행할 수 있다.
a) M. Kawase, and Y. Kikugawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 643-645.
b) B. Hegedues, and A. F. Krasso, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 959-963.
c) R. F. Borch, et al, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897-2904.
d) D D. Sternbach, W. C. L. Jamison, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3331-3334.
e) M. Ueda, H. Miyabe, M. Namba, T. Nakabayashi, and T. Naito, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4369-4372.
f) M. Gustafsson, R. Olsson, C-M. Andersson, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 133-136.
g) M. Fujita, H. Oishi, T. Hiyama, Chem. Lett., 1986, 837-838.
h) R. Camehn, K. Rehse, Arch. Pharma. (Weinheim Ger.), 2000, 333, 130-134.
반응공정 6
반응공정 6은 화학식 1로 나타내어지는 화합물 I 중, 특히 Y=-NR8O-이고, 또한 R=C(=O)R9인 화합물(I-e)를, 화합물(I-d) 또는 화합물(XVII)로부터 조제하는 예를 나타낸 것이다.
화합물(I-d)로부터 화합물(I-e)의 조제
화합물(I-d)로부터 화합물(I-e)의 조제는, 적당한 용매 중, R9-COOH로 표시 되는 카르복실산(XXI)을 적당한 펩티드 합성용 축합제에 의해 활성 에스테르로 하고, 적당한 염기 존재하 또는 염기 비존재하, 화합물(I-d)와 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 0℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한, 화합물(I-e)는 화합물(XVII)로부터도 조제 가능하다.
화합물(XIX)의 조제
옥심에테르체(XVII)로부터 그의 환원체(XIX)로의 변환은, 전술한 옥심 체(XVIII)로부터 화합물(I-d)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 옥심에테르(XVII)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소화붕소아연, 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 보란-피리딘 컴플렉스 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 디클로로초산, 염산, 트리플루오로초산 등을 들 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 5일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(XX)의 조제
알콕시아민체(XIX)로부터 아미드체(XX)로의 변환은, 전술한 화합물(I-d)로부터 화합물(I-e)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 적당한 용매 중, R9-COOH로 표시되는 카르복실산(XXI)을 적당한 펩티드 합성용 축합제에 의해 활성 에스테르로 하고, 적당한 염기 존재하 또는 염기 비존재하, 아민(XIX)과 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 0℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-e)의 조제
카르복실산체(XX)로부터 목적물(I-e)로의 변환은, 전술한 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 히드록삼산 유도체(VII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XX)을 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써 화합물(I-e)를 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
반응공정 7
반응공정 7은 화학식 1로 나타내어지는 화합물 I 중, 특히 X가 하기 화학식
Figure 112007013540554-PCT00077
으로 표시되는 화합물(I-g)의 합성법을 나타낸 것이다.
반응공정 5 중, (XVII) 또는 (XVIII)로 나타내어진 옥심에테르체 중, 특히 W가 C(=O)Q로 표시되는 화합물(XXII) 및 (XXIII)를 사용함으로써 조제할 수 있다. 여기에서, Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타낸다.
화합물(XXIV)의 조제
카르복실산-옥심체(XXII)로부터 카르복실산-알콕시아민(XXIV)으로의 변환은, 전술한 옥심체(XVIII)로부터 화합물(I-d)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 옥심에테르(XVII)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실 란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소화붕소아연, 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 보란-피리딘 컴플렉스 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 디클로로초산, 염산, 트리플루오로초산 등을 들 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 5일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(XXV)의 조제
알콕시아민(XXIV)으로부터 고리화체(XXV)로의 변환은, 적당한 용매 중, 중성 조건하, 또는 적당한 산, 또는 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서 교반함으로써 달성할 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 알콕시아민(XXIV)을 얻을 때에, 그대로 반응계를 가열하는 것만으로도 고리화를 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 AlMe3, 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), DBU, 나트륨메틸레이트, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 실온~약 80도에서 약 1시간~약 1일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-g)의 조제
화합물(XXV)로부터 화합물(I-g)로의 변환은, 전술한 2-(페닐아미노)-5-비닐 안식향산 유도체(V)로부터 히드록삼산 유도체(VII)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 화합물(XXV)을 적당한 용매 중, 펩티드 합성용 축합제 및 염기 존재하 또는 염기 비존재하, NH2OR4로 표시되는 히드록실아민 유도체(VI)와 반응시킴으로써 화합물(I-g)를 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-g)는 히드록삼산 에스테르가 이미 도입된 옥심체(XXIII)로부터 동일하게 변환하는 것으로도 얻을 수 있다.
화합물(XXVI)의 조제
옥심체(XXIII)의 환원은, 전술한 옥심체(XVIII)로부터 화합물(I-d)로의 변환방법에 준하여 행할 수 있다.
즉, 옥심에테르(XVII)를 적당한 용매 중, 적당한 환원제, 및 필요한 경우 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소프로필알루미늄, 보란-피리딘 컴플렉스, 데카보란, 디보란, 보란-디메틸설피드 컴플렉스, 보란-THF 컴플렉스, 수소화붕소아연, 수소화트리부틸주석 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 트리에틸실란, 보란-피리딘 컴플렉스 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 디클로로초산, 염산, 트리플루오로초산 등을 들 수 있다.
상기 반응은, 통상 약 -78℃~약 120℃에서 약 1시간~약 5일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물(I-g)의 조제
환원체(XXVI)로부터 화합물(I-g)로의 변환은, 전술한 알콕시아민(XXIV)으로부터 고리화체(XXV)로의 변환과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
즉, 적당한 용매 중, 중성 조건하, 또는 적당한 산, 또는 적당한 염기의 존재하, 적당한 온도에서 교반함으로써 달성할 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 알콕시아민(XXVI)을 얻을 때, 그대로, 반응계를 가열하는 것 만으로도, 고리화를 달성할 수 있다. 또한, 상기 알콕시아민(XXVI)에 있어서 Q가 OH인 경우, 축합제를 첨가하지 않더라도 산 촉매하에서 고리화를 달성하는 것도 가능하다.
상기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
상기 산으로서는 AlMe3, 초산, 염산, 트리플루오로초산, 디클로로초산, 트리플루오로보론-디에틸에테르 컴플렉스, 트리메틸실릴 트리플레이트, AlCl3, 사염화티탄, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), DBU, 나트륨메틸레이트, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 실온~약 80도에서 약 1시간~약 1일간에 걸쳐 실시할 수 있다.
또한, 특히 Q=OH일 때는, 화합물(XXVI)을 적당한 용매 중, 염기 존재하 또는 염기 비존재하, 펩티드 합성용 축합제로 처리함으로써 화합물(I-g)를 얻을 수 있다.
상기 용매로서는 디클로로메탄, THF, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
상기 염기로서는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base), 또는 DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 허니그 염기를 들 수 있다.
상기 펩티드 축합제로서는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), (벤조트리아졸 일 옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBOP), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 조합이나, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)와 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhBt)의 조합을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 약 10℃~약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 약 1시간~약 2일간, 바람직하게는 약 10시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
이상, 본 발명의 화합물 I의 제조방법의 일례를 나타내었지만, 상기 반응공정 1~7에 나타낸 목적 화합물의 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용해서 행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 의약적으로 허용 가능한 염에는, 화학식 1로 표시되는 화합물 I의 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer)(시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하 이성체(geometric isomer)를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체(racemic body) 및 그 밖의 혼합물이 포함 된다. 특히 본 발명에 있어서, 화합물 I은 입체 이성체를 포함한다.
또한 본 발명의 화합물 및 그의 의약적으로 허용 가능한 염에는, 몇가지 호변 이성형태(tautomer form), 예를 들면 에놀 및 이민형태(enol and imine form), 케토 및 에나민형태(keto and enamine form), 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성체는, 용액 중에서 호변 이성 세트(tautomer set)의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태에서는, 통상, 한쪽의 호변 이성체가 우세하다. 한쪽의 호변 이성체를 기재하는 경우가 있는데, 본 발명에는 본 발명 화합물의 모든 호변 이성체가 포함된다.
더욱이, 본 발명에는 본 발명의 아트로프이성체(atropisomer)도 포함된다. 아토로프이성체란, 회전이 제한된 이성체로 분할할 수 있는 화학식 1로 표시되는 화합물 I을 의미한다.
이들 이성체는, 이성체간의 물리화학적인 성질의 차를 이용하여 통상적인 방법에 의해 단리(單離)할 수 있다. 예를 들면, 라세미화합물은 일반적인 광학 분할법(optical resolution), 예를 들면, 타르타르산(tartaric acid) 등의 광학 활성산(optically active acid)과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등에 의해, 입체적으로 순수한 이성체로 할 수 있다. 디아스테레오머의 혼합물은 분별 결정화(fractional crystallization), 각종 크로마토그래피(예를 들면, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 사용함으로써 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 I이 프리체(free compound)로서 얻어지는 경우, 상기 화합 물 I이 형성되어 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I이, 화합물 I의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물 I의 프리체로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 우수한 MEK 저해작용을 갖고, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하여, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 I 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 특히, 암 및 염증을 수반하는 관절질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
암으로서는 예를 들면, 유방, 폐, 결장직장, 전립선, 간장, 난소, 자궁, 췌장암을 들 수 있다.
염증을 수반하는 관절질환으로서는, 예를 들면 변형성 관절증, 관절 류머티스, 반응성 관절염, 바이러스성 관절염, 화농성 관절염, 결핵성 관절염을 들 수 있다.
또한, 뇌암, 급성 백혈병, 위암 및 비-소세포 폐암과 같은 다른 여러 종류의 암(cancer), 건선(psoriasis), 재협착(restenosis), 자기면역질환(autoimmune diseases) 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 또한, 심부전 속발증(sequelae of heart failure), 이종이식편 거절증(heterograft rejection), 변형성 관절증(osteoarthritis), 관절 류머티스(chronic rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 간종(hepatomegalia), 심장비 대(cardiac hypertrophy), 알츠하이머증(Alzheimer's disease), 당뇨병(diabetes), 패혈증성 쇼크(septic shock), HIV 감염증(HIV infection) 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서도 유용하다.
특히, Ras-MARK 시그날 전달경로에 의존성 암의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다.
더욱이, 본 발명은 증식성 질환, 예를 들면 암 또는 염증을 수반하는 관절질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 태양은, 고형(固形) 또는 조혈성(造血性) MEK-관련(Ras 관련을 포함하는) 암 또는 염증을 수반하는 관절질환의 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다. 암의 예는, 상기와 동일하다. 다른 암, 질환의 예도 상기와 동일하다.
이들 방법은, 개시한 화합물 I 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 이러한 치료를 필요로 하거나 또는 이러한 질환 또는 상태의 환자에게 투여하는 공정을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물을, MEK 저해제, 증식성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우, 그 투여방법은, 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적(intracisternal), 질내적(intravaginal), 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 작게 나누는데 적응된 용기에 충전된 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여형태는 피하이식과 같 은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.
상기의 제제는 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제(disintegrating agent), 안정제, 교미교취제(taste masking/flavoring agent), 희석제 등의 첨가제를 사용해서 주지의 방법으로 제조된다.
예를 들면, 부형제(excipient)로서는, 전분, 감자전분, 옥수수전분 등의 전분, 락토오스, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락(shellac), 탈크(talc), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 파라핀(paraffin) 등을 들 수 있다.
결합제로서는 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골(macrogol) 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스 카르멜로오스 나트륨(cross carmellose sodium), 카르복시메틸 스타치 나트륨, 가교 폴리비닐 피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로서는 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시 안식향산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride); 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살(thimerosal); 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또한, 액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골(lauromacrogol) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을, MEK 저해제, 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 다르다. 예를 들면, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효성분(화합물 I)으로서, 경구제의 경우, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 1~300 ㎎이고, 하루당 사용량은, 보통 체중의 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 10~800 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우, 하루에 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.1~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 10~800 ㎎이다. 이것을 1일 1회 또는 수회에 나눠 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 의약 조성물은, 다른 방사선요법, 화학요법, 혈관신생 저해제와 병용해서 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조로서 본 명세서에 통합된다.
발명의 효과
본 발명의 화합물, 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, MEK 저해작용, 세포 증식 저해작용을 갖고, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하여, 증식성 질환, 예를 들면, 암 또는 염증을 수반하는 관절질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 관절염 스코어(Y축)와 LPS 투여 후 일수(X축)의 관계를 나타내는 관절염 발증 억제효과를 나타내는 그래프이다(시험예 6).
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한, NMR 해석은 JEOL사제 JNM-EX270(270 MHz) 또는 동사제 JNM-GSX400(400 MHz)을 사용해서 행하고, NMR 데이터는 ppm(parts per million)(δ)으로 나타내며, 샘플용매로부터의 듀테리움 록 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다.
질량 스펙트럼 데이터(mass spectral data)는 JEOL사제 JMS-DX303 또는 동사제 JMS-SX/SX102A를 사용하여, 또는, Agilent Technologies사제 Agilent 1100 구배 고속액체 크로마토그래피를 구비한 마이크로매스(micromass)(Finnigan사제 Navigator)를 사용하여 얻었다.
비선광도(Specific rotation)는 나트륨 D선(589 nm)을 사용하여 실온에서 측정하였다.
시판의 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 실온이란 20~25℃ 정도의 범위를 말한다. 모든 비수성 반응은 질소분위기하에서 실시하였다. 감압하에서의 농축 또는 용매 증류 제거란, 회전식 농축증발기(rotary evaporator)를 사용한 것을 의미한다.
화합물의 조제에 있어서, 필요에 따라 보호기로 관능기를 보호하고, 표적 분자를 조제한 후, 상기 보호기는 제거하였다. 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들면, 「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”;(제2판, John Wiley & Sons, 1991)」에 기재된 방법으로 실시하였다.
[실시예 1]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(화합물 B-1)
Figure 112007013540554-PCT00078
공정 A
2,3,4-트리플루오로-5-요오드-안식향산의 조제
Figure 112007013540554-PCT00079
2,3,4-트리플루오로-5-요오드-안식향산을, 문헌(F. Mongin, E. Marzi, and M. Schlosser, European Journal of Organic Chemistry, 2771-2777 (2001))에 기재된 방법에 따라 조제하였다.
공정 B
2,3,4-트리플루오로-5-비닐-안식향산의 조제
Figure 112007013540554-PCT00080
공정 A에서 조제한 2,3,4-트리플루오로-5-요오드-안식향산 447 ㎎(1.48 mmol)에, 테트라히드로푸란 10 mL를 첨가하여 용해하고, 아르곤 분위기하, 여기에 트리스(디벤질리덴아세톤) 이팔라듐 45 ㎎(0.05 mmol)(상표번호 32877-4, 알드리치사제), 트리-2-푸릴포스핀 23 ㎎(0.01 mmol), 비닐트리부틸주석 865 μL(3.0 mmol)를 첨가하여, 40℃에서 3시간 교반하였다.
반응종료 후, 불용물을 셀라이트 칼럼으로 제거하고, 1 mol/L 수산화나트륨용액 30 mL를 첨가한 후, 염화메틸렌을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 재차, 유기층에 1 mol/L 수산화나트륨용액 30 mL를 첨가하여 분배하였다. 얻어진 수층으로 1 mol/L 염산용액 60 mL를 첨가하여 수층을 산성으로 한 후, 염화메틸렌 50 mL로 2회 추출하였다. 분배하여 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 생성물을, 헥산으로 세정하여 여과하고, 추가로 건조하여 담황색 고체의 2,3,4-트리플루오로-5-비닐-안식향산 248.9 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00081
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-안식향산의 조제
Figure 112007013540554-PCT00082
2-플루오로-4-요오드아닐린 5.056 g(21.336 mmol)을, 테트라히드로푸란(탈수) 30 mL에 용해하고, 교반하면서 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드(헵탄·테트라히드로푸란·에틸벤젠용액) 13 mL(26 mmol)를 -78℃, 아르곤 분위기하에서 적하하였다.
5분 후, 공정 B에서 조제한 2,3,4-트리플루오로-5-비닐-안식향산 1.724 g(8.534 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 20 mL에 용해한 용액을, 반응액 중에 적하하였다. 반응온도를 서서히 실온으로 올렸다. 그 다음 3일간 교반하여 반응시켰다.
반응액에 1 mol/L의 염산을 첨가하여, 반응액이 pH 3이 될 때까지 첨가하였다. 계속해서 이 용액을 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 암갈색의 고체는 염화메틸렌으로 트리튜레이 션(trituration)하여, 담황색 고체의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-안식향산을 2.352 g(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00083
공정 D
N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-비닐-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00084
공정 C에서 조제한 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-안식향산(6.2 g, 14.8 mmol)을 염화메틸렌(100 ㎖)에 용해하고, O-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-히드록실아민(3.40 g, 17.8 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(3.40 g, 17.8 mmol), 1-히드록시 벤조트리아졸 1수화물(3.0 g, 22.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.1 ㎖, 29.6 mmol)을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다.
반응액을 감압 농축하고, 물(300 ㎖)을 첨가하여, 초산에틸(500 ㎖)로 추출 하였다. 유기층을 포화식염수(200 ㎖)로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(500 g, n-헥산/초산에틸(20:1))로 정제하여, N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-비닐-벤즈아미드(6.36 g, 73%)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00085
공정 E
N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-포르밀-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00086
공정 D에서 제조한 N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-비닐-벤즈아미드(27.4 g, 46.27 mmol)를 테트라히드로푸란(300 ㎖) 및 물(90 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 0℃에서 사산화오 스뮴수용액(0.1 mM, 9.25 ㎖, 0.95 mmol) 및 메타과요오드산나트륨(38.6 g, 0.180 mol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다.
불용물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액(濾液)과 세액(洗液)을 합하여, 0.2 M 티오황산나트륨수용액 및 포화식염수로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매 증류 제거하여, N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-포르밀-벤즈아미드 및 탈실릴화가 일어난 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(다음 공정의 생성물과 동일한 화합물)와의 혼합물(37.1 g)을 얻었다(실리카겔 크로마토그래피(300 g, n-헥산/초산에틸(5:1))로 정제함으로써, 순수한 N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-포르밀-벤즈아미드를 얻는 것이 가능하다.).
Figure 112007013540554-PCT00087
공정 F
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00088
공정 E에서 조제한 N-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-포르밀-벤즈아미드(조화합물(crude product) 37.1 g, 탈실릴체와의 혼합물)를 테트라히드로푸란(200 ㎖) 및 물(16 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1수화물(1.76 g, 9.25 mmol)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸로 트리튜레이션을 행하여 황색 고체로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(16.0 g, 2공정에서의 수율 72%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00089
공정 G
5-[1,3]디옥솔란-2-일-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00090
공정 F에서 조제한 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(15.99 g, 33.3 mmol)를 무수 THF(150 ㎖)에 용해하고, 에틸렌글리콜(70 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(316.6 ㎎, 1.66 mmol)을 실온에서 첨가하여 14시간 교반하였다. 반응액에 에틸렌글리콜(100 ㎖)을 추가하고, 8시간 더 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 붓고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 조화합물로서 5-[1,3]디옥솔란-2-일-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(21.69 g)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00091
공정 H
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00092
공정 G에서 얻어진 5-[1,3]디옥솔란-2-일-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(21.69 g)를 무수 THF(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨(4.21 g, 111.4 mmol) 및 트리플루오로초산(5.08 ㎖, 66.8 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 붓고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2 600 g, 100% AcOEt → AcOEt/MeOH=50:1 → 20:1)로 정제하여, 백색 분말로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(13.9 g, 80%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00093
[실시예 2]
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2- 히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(화합물 B-2)
Figure 112007013540554-PCT00094
실시예 1 공정 H에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(46.1 ㎎, 87.6 μmol)를 테트라히드로푸란(탈수)(2.0 ㎖)에 용해하고, 트리메틸실릴아세틸렌(48.5 μL, 0.350 mmol), 요오드화구리(3.3 ㎎, 17.5 μmol), (PPh3)2PdCl2(3.7 ㎎, 5.3 μmol), 및 Hunig's base(디이소프로필에틸아민)(149 μL, 0.876 mmol)를 첨가하여, 50℃에서 2시간 교반하였다.
반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 0.1 N 염산을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산, 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(와코 쥰야쿠사제 Presep Silica Gel Type S, 10 g, CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(37.6 ㎎, 86%)를 얻었다.
얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(37.6 ㎎)를 테트라 히드로푸란(탈수)(1.0 ㎖)에 용해하고, 플루오르화 테트라 n-부틸암모늄(1 M THF 용액, 113 μL, 113 μmol)을 실온에서 첨가하여, 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 0.1 N 염산을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 0.1 N 염산, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(와코 쥰야쿠사제 Presep Silica Gel Type S, 10 g, CH2Cl2/MeOH=10:1~5:1)로 정제하여, 황색 분말로서 2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드(21.9 ㎎, 68%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00095
이하 실시예 3, 4로 나타내어지는 화합물은, 실시예 1의 공정 F에서 얻어진 알데히드체 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하여, 실시예 1 공정 G에 시약으로서 사용한 에틸렌글리콜 대신에 각각 1,3-프로판디올, 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 얻어지는 환상 아세탈체를, 실시예 1의 공정 H와 동일한 환원반응조건으로 처리함으로써 합성하였다.
[실시예 3]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-히드록시-프로폭시메틸)-벤즈아미드(화합물 B-6)
Figure 112007013540554-PCT00096
Figure 112007013540554-PCT00097
[실시예 4]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 B-7)
Figure 112007013540554-PCT00098
Figure 112007013540554-PCT00099
[실시예 5]
5-(2,3-디히드록시-프로폭시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112007013540554-PCT00100
공정 A
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-안식향산의 조제
Figure 112007013540554-PCT00101
실시예 1 공정 C에서 조제한 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-비닐-안식향산 200 ㎎(0.477 mmol)을, 테트라히드로푸란 20 mL, 물 1 mL에 용해하였다. 이 반응액에 0.1 M 사산화오스뮴수용액 1.0 mL, 메타과요오드산나트륨 510 ㎎(2.39 mmol)을 실온하에 첨가하여, 2시간 교반하였다. 불용물은 셀라이트 칼럼으로 제거한 후, 초산에틸로 추출하였다.
추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 암갈색의 고체를 메탄올로 트리튜레이션하여 담황색 고체의 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페 닐아미노)-5-포르밀-안식향산을 133.6 ㎎(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00102
공정 B
5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산의 조제
Figure 112007013540554-PCT00103
감압하, 가열 건조한 염화 비스무트(III) 37 ㎎(0.188 mmol)에 아르곤 기류하, 염화메틸렌(탈수, 3 ㎖ 현탁)을 첨가하여 잘 교반하였다. 이 현탁한 용액에, 실온하에서 알릴알코올 40 μL(0.57 mmol), 트리에틸실란 107 μL(0.671 mmol), 및 공정 A에서 조제한 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-안식향산 200 ㎎(0.475 mmol)을 첨가하여, 하루종일 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 초산에틸로 추출하였다.
추출액은 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 암갈색의 고체는, Presep(와코 쥰야쿠, 10 g)로 정제하였다. 100% 초산에틸 용출부로부터 담갈색 고체의 5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향 산 140.7 ㎎(수율 64%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00104
공정 C
5-알릴옥시메틸-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00105
공정 B에서 조제한 5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산 140 ㎎(0.302 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(탈수, 4 mL)에 용해하고, 이 용액에 N-히드록시숙신산이미드 41 ㎎(0.363 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 70 ㎎(0.363 mmol)을 실온, 아르곤 기류하에서 첨가하여 잘 교반하였다. 계속해서, O-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-히드록시아민 86 ㎎(0.453 mmol)을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 초산에틸로 추출하였다.
추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 갈색의 유상물질을, 메가 본드 엘트 실리카겔(Mega Bond Elut silica gel)(바리안사(Varian), 5 g)로 정제하였다. 10% 초산에틸/헥산 용출부로부터, 5-알릴옥시메틸-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드 35.5 ㎎(수율 18%)을 담황색 유상물질(pale yellow oil)로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00106
공정 D
5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00107
공정 C에서 조제한 5-알릴옥시메틸-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드 35.5 ㎎(0.056 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 4 mL에 용해하고, 실온하, 테트라-n-부 틸암모늄 플루오라이드(1 mol/L 테트라히드로푸란용액) 0.5 mL(0.5 mmol)를 적하하여 4시간 교반하였다.
반응종료 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 황색 유상물질을 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 갈색의 유상물질을 분취 TLC(전개용매(developing solvent) 60% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 백색 고체로서 11 ㎎(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00108
공정 E
d,l-5-(2,3-디히드록시-프로폭시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00109
공정 D에서 조제한 5-알릴옥시메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 11 ㎎(0.021 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 4 mL, 물 1 mL에 용해하고, 실온하, 4% 사염화오스뮴용액 100 μL, 30% 과산화수소수 0.5 mL를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 초산에틸로 추출하였다.
추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 갈색의 유상물질을 메가 본드 엘트 실리카겔(바리안사, 5 g)로 정제하였다. 10% 메탄올/염화메틸렌 용출부로부터 d,l-5-(2,3-디히드록시-프로폭시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 6.8 ㎎(58%) 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00110
[실시예 6]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-1)
Figure 112007013540554-PCT00111
공정 A
(E)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시이미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00112
실시예 5 공정 A에서 조제한 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-5-포르밀-안식향산 130 ㎎(0.309 mmol)을, 염화메틸렌(탈수) 5 mL에 용해하고, 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 42 ㎎(0.309 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 177 ㎎(0.926 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 161 μL(0.926 mmol)를 실온, 아르곤 기류하에서 첨가하고 잘 교반하였다. 계속해서, O-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-히드록시아민 177 ㎎(0.926 mmol)을 첨가하여, 17시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 초산에틸로 추출하였다.
추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 갈색의 유상물질을, 메가 본드 엘트 실리카겔(바리안사, 10 g)로 정제하였다. 10% 초산에틸/헥산 용출부로부터, (E)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시이미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드 137.1 ㎎(수율 58%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00113
공정 B
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00114
공정 A에서 조제한 (E)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-{[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시이미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드 410 ㎎(0.534 mmol)을, 테트라히드로푸란(탈수) 20 mL에 용해하고, 실온하, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1 mol/L 테트라히드로 푸란 용액) 1.4 mL(1.4 mmol)를 적하하여 4시간 교반하였다.
반응종료 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 황색 유상물질을 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 갈색의 유상물질을 메가 본드 엘트 실리카겔(바리안사, 5 g)로 정제하였다.100% 초산에틸 용출부로부터 얻어진 담황색 고체를, 초산에틸로 트리튜레이션하여, 백색 고체의 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드 134 ㎎(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00115
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드의 조제
Figure 112007013540554-PCT00116
공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미 노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(3.62 g, 6.70 mmol)를 메탄올(100 ㎖)에 용해하고, TLC로 반응의 진행상황을 확인하면서, 트리플루오로초산(6.5 ㎖) 및 시아노수소화붕소나트륨(3.78 g, 60.2 mmol)을 2일간에 걸쳐 수회에 나눠 첨가하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=15:1)로 정제하고, 얻어진 조화합물을 염화메틸렌으로부터 결정화하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 1차 결정, 2차 결정을 합하여 (1.66 g, 46%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00117
공정 B'
실시예 6 공정 B에서 얻어진 옥심화합물 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드는, 실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터 2-아미노옥시에탄올과 THF 중 실온에서 반응시키는 것으로도 용이하게 제조할 수 있다.
즉, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히 드록시-에톡시)-벤즈아미드(1.37 g) 및 아미노옥시에탄올(262 ㎎)을 THF 중 실온에서 12시간 혼합시킨 후, 용매 증류 제거하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00118
공정 C'
실시예 6, 공정 C에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드는 별도 조건으로도 얻을 수 있다. 즉, 실시예 6, 공정 B(또는 공정 B')에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(1.76 g, 3.27 mmol)를 염화메틸렌에 현탁시키고, 보란피리딘 착체(1.21 g, 13.1 mmol)와 디클로로초산(1.69 g, 13.1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 3시간 교반하였다. 용매 증류 제거 후, CH2Cl2/MeOH를 전개용매로 한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 1.40 g 얻었다.
[실시예 7]
3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 ) 5- [(3-히드록시- 프로폭시아미노 )- 메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 C-10)
Figure 112007013540554-PCT00119
공정 A
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00120
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 3-아미노옥시 n-프로판올을 사용하여, 실시예 6, 공정 B'와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00121
공정 B
3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 ) 5-[(3-히드록시- 프로폭시아미노 )- 메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 C-10)
Figure 112007013540554-PCT00122
공정 A에서 얻어진, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드로부터 실시예 6, 공정 C'와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00123
[실시예 8]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-28)
공정 A
1-아미노옥시-2-메틸-프로판-2-올 염산염의 조제
Figure 112007013540554-PCT00124
1-아미노옥시-2-메틸-프로판-2-올 염산염의 조제를, 이하의 문헌에 기재된 대로 행하였다.
Monatsh Chem Verw Teile Andere Wiss(1961) 92 p 725-739
공정 B
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드
Figure 112007013540554-PCT00125
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하여, 공정 A에서 얻은 1-아미노옥시-2-메틸-프로판-2-올 염산염을 사용하여, 실시예 6, 공정 B'와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00126
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-28)
Figure 112007013540554-PCT00127
공정 A에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드로부터 실시예 6, 공정 C'와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00128
[실시예 9]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-30)
Figure 112007013540554-PCT00129
공정 A
O-(2-메틸설파닐-에틸)-히드록실아민의 합성
Figure 112007013540554-PCT00130
O-(2-메틸설파닐-에틸)-히드록실아민(CAS No. 101512-32-7)은 이하의 문헌에 기재된 방법에 준하여 조제하였다.
Ref; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); 1967; 1743-1745
공정 B
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00131
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 공정 A에서 얻어진 O-(2-메틸설파닐-에틸)-히드록실아민을 사용하여, 실시예 6, 공정 B'와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 2.6 g(5.415 mmol)을 염화메틸렌(50 mL), THF(20 mL), 메탄올(10 mL)의 혼합용액에 용해하였다.
O-(2-메틸설파닐-에틸)-히드록실아민 924 ㎎(8.621 mmol)을 첨가하여 실온하에서 3시간 교반하였다.
반응종료 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 담황색의 조생성물을 얻었다. 여기에 초산에틸:헥산(7:3)의 용액을 적량 첨가하고 잘 트리튜레이션하여 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 백색 고체로서 1.1 g 얻었다.
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-30)
공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미 노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 원료로 하여, 실시예 6, 공정 C'와 동일한 방법으로 얻었다.
즉, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드 104.8 ㎎(0.184 mmol)을 염화메틸렌(탈수) 10 mL에 용해하였다. 반응용기를 빙욕(ice-bath)에서 냉각하면서 질소 분위기하, 보란·피리딘 착체 140 μL(1.38 mmol) 첨가하고, 계속해서 디클로로초산 115 μL(1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응용기는 빙욕을 떼어내고 실온에서 추가로 17시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 초산에틸로 추출하고, 유기층은 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 황색 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여, 얻어진 분획을 감압 농축한 후, 유상 잔사를 5% 초산에틸/헥산으로 트리튜레이션하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 백색 고체(110 ㎎)로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00133
[실시예 10]
3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )-5- [(2-메탄설피닐- 에톡시아미노 )- 매틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 C-31)
Figure 112007013540554-PCT00134
실시예 9 공정 C에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드 10 ㎎(0.017 mmol)을 아세톤(1.8 mL), 물(0.2 mL)의 혼합용액에 용해하고, 실온하에서 30% 과산화수소수 3 μL(0.026 mmol)를 첨가하여 17시간 교반하였다.
반응종료 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 분취 TLC(Merck사, No5744, 전개용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설피닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 오프화이트의 고체(off-white solid)로서 4.0 ㎎(39%)으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00135
[실시예 11]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(2-메탄설포닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-8)
Figure 112007013540554-PCT00136
실시예 10에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설피닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드 10 ㎎(0.017 mmol)을 메탄올(1.8 mL), 물(0.2 mL)의 혼합용액에 용해하고, 실온하에서 메타과요오드산나트륨 6 ㎎(0.026 mmol)을 첨가하여 17시간 교반하였다. 반응종료 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 분취 TLC(Merck사, No5744, 전개용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설포닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 오프화이트의 고체로서 1.3 ㎎(13%)으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00137
[실시예 12]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-32)
공정 A
2-(3-메틸설파닐-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온의 조제
Figure 112007013540554-PCT00138
3-메틸설파닐-프로판-1-올 4.133 g(38.92 mmol)을 THF(탈수) 100 mL에 용해하였다. 이 용액에 교반하면서, 트리페닐포스핀 10.2 g(38.92 mmol), N-히드록시프탈이미드 6.4 g(38.92 mmol)을 첨가하여 용해하였다. 반응용기를 빙욕에서 냉각하면서, 질소 분위기하, 디이소프로필아조디카르복실레이트 8.5 mL(42.812 mmol)를 적하하였다. 반응용액은 실온으로 되돌려 5시간 교반하였다. 반응종료 후, 감압하 반응액을 농축하고, 디에틸에테르:헥산(1:1)의 혼액(混液)(약 100 ㎖)을 첨가하여 트리튜레이션 조작을 행하여, 트리페닐포스핀옥시드를 백색 고체로서 침전시켜, 여과 분별하였다. 여액은 감압하 농축하여, 황색 유상 잔사를 얻었다. 얻어진 황색의 유상물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(후지 실리시아, BW300, 용출용매: 20% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 2-(3-메틸설파닐-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온을 6.4 g(65%)으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00139
공정 B
O-(3-메틸설파닐-프로필)-히드록실아민의 합성
Figure 112007013540554-PCT00140
공정 A에서 얻어진 2-(3-메틸설파닐-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온을 6.4 g(25.5 mmol)을 염화메틸렌(탈수) 50 mL에 용해하였다. 이 용액에 메틸히드라진 1.5 mL(28 mmol)를 적하하고, 1시간 교반하였다. 석출된 백색 고체를 여과 분별한 후, 감압하 농축하였다. 황색 유상 잔사는 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 황색 유상 잔사는, 감압 증류(1 mmHg, 57℃)로 정제하여 O-(3-메틸설파닐-프로필)-히드록실아민을 3.15 g(68%) 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00141
공정 C
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00142
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐 아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 공정 B에서 얻어진 O-(3-메틸설파닐-프로필)-히드록실아민을 사용하여, 실시예 9, 공정 B와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 76 ㎎(0.158 mmol)을 염화메틸렌(5 mL), 메탄올(1 mL)의 혼합용액에 용해하였다. O-(3-메틸설파닐-프로필)-히드록실아민을 100 μL를 첨가하여 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 담황색의 조생성물을 얻었다. 여기에 초산에틸:헥산(1:9)의 용액을 적량 첨가하고 잘 트리튜레이션하여 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 백색 고체로서 88.8 ㎎(96%) 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00143
공정 D
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-32)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00144
실시예 9, 공정 C와 동일한 방법으로 얻은, 즉, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 디클로로초산 존재하, 보란·피리딘 착체로 환원하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다. 26.54 ㎎(79%)
Figure 112007013540554-PCT00145
[실시예 13]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메탄설피닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-33)
Figure 112007013540554-PCT00146
실시예 12에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예 10과 동일한 방법으로 얻었다. 즉, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 수성 아세톤 중, 30% 과산화수소수로 처리하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메탄설피닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 합성하였다. 6.34 ㎎(62%)
Figure 112007013540554-PCT00147
[실시예 14]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-히드록시아미노메틸-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-23)
공정 A
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(히드록시이미노-메틸)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00148
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 N-히드록시아민 염산염(시판품)을 사용하여, 실시예 9, 공정 B와 동일한 방법으로 얻었다. 111.7 ㎎(100%)
Figure 112007013540554-PCT00149
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-히드록시아미노메틸-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-23)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00150
실시예 9, 공정 C와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(히드록시이미노-메틸)- 벤즈아미드를 디클로로초산 존재하, 보란·피리딘 착체로 환원하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-히드록시아미노메틸-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다. 28.14 ㎎(81%)
Figure 112007013540554-PCT00151
[실시예 15]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-24)
공정 A
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시이미노-메틸)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00152
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 N-메톡시아민 염산염(시판품)을 사용하여, 실시예 9, 공정 B와 동일한 방법으로 얻었다. 128 ㎎(99%)
Figure 112007013540554-PCT00153
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-24)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00154
실시예 9, 공정 C와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시이미노-메틸)-벤즈아미드를 디클로로초산 존재하, 보란·피리딘 착체로 환원하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드를 얻었다. 28.14 ㎎(81%)
Figure 112007013540554-PCT00155
[실시예 16]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-메틸-아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-25)
Figure 112007013540554-PCT00156
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 56.2 ㎎(0.117 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수)에 용해하고, 질소 분위기하, O,N-디메틸-히드록실아민 염산염(시판품) 34 ㎎(0.351 mmol), 수소화시아노붕소나트륨 34 ㎎(0.541 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사는 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요요드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-메틸-아미노)-메틸]-벤즈아미드를 백색 고체로 9.72 ㎎(17%) 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00157
[실시예 17]
5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-26)
공정 A
(E)-5-(에톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00158
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 N-에톡시아민 염산염(시판품)을 사용하여, 실시예 9, 공정 B와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00159
공정 B
5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-26)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00160
실시예 9, 공정 C와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, (E)-5-(에톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 디클로로초산 존재하, 보란·피리딘 착체로 환원하여, 5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다. 97.7 ㎎(80% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00161
[실시예 18]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-27)
공정 A
(E)-3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )-5-(이 소프로폭시이미 노- 메틸 )- 벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00162
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 시약으로서 O-이소프로필히드록실아민 염산염(시판품)을 사용하여, 실시예 9, 공정 B와 동일한 방법으로 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00163
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-27)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00164
실시예 9, 공정 C와 동일한 방법으로 얻었다. 즉, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시이미노-메틸)-벤즈아미드를 디클로로초산 존재하, 보란·피리딘 착체로 환원하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시아미노-메틸)-벤즈아미드를 얻었다. 65.0 ㎎(89% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00165
[실시예 19]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-13)
공정 A
(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00166
이하의 문헌에 기재된 방법에 준하여 조제하였다.
Ref; Sheppard, andrew et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1; 1990; 2519-2525.
공정 B
2-아미노옥시-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00167
공정 A에서 얻어진 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르(120.9 g, 0.51 mol)를 메탄올(300 ㎖)에 용해하고, 실온에서 메틸아민(40% 메탄올용액, 1.0 L)을 첨가하여, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액과 세액을 합하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1.4 ㎏, CH2Cl2/MeOH=30:1 → 10:1)로 정제하여, 무색 시럽으로서 2-아미노옥시-N-메틸-아세트아미드(50.3 g, 94%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00168
공정 C
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[메틸카바모일메톡시이미노-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00169
공정 B에서 얻어진 2-아미노옥시-N-메틸-아세트아미드(1.71 g, 16.4 mmol)를 염화메틸렌(50 ㎖)과 THF(25 ㎖)의 혼합용액에 용해하고, 실온에서 실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(3.94 g, 8.20 mmol)를 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌(40 ㎖)을 첨가하여, 석출된 고체를 여과, 염화메틸렌으로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압하 건조하여, 백색 고체로서 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[메틸카바모일메톡시이미노-메틸]-벤즈아미드(3.57 g, 77%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00170
공정 D
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-13)
Figure 112007013540554-PCT00171
공정 C에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미 노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[메틸카바모일메톡시이미노-메틸]-벤즈아미드(69.8 ㎎, 0.12 mmol)를 염화메틸렌(15 ㎖)에 용해하고, 실온에서 보란-피리딘(199 ㎕, 1.92 mmol) 및 디클로로초산(162 ㎕, 1.92 mmol)을 첨가하여, 3.5일간 교반하였다. 추가로 보란-피리딘(199 ㎕, 1.92 mmol) 및 디클로로초산(162 ㎕, 1.92 mmol)을 첨가하여, 1일간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌(20 ㎖)에 희석하고, 포화식염수(20 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 모두 황산마그네슘에 의해 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 TLC(preparative TLC)(EtOAc/MeOH=9:1)로 정제하여, 무색 오일로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(36.9 ㎎, 53%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00172
[실시예 20]
5-(에틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-14)
공정 A
2-아미노옥시-N-에틸-아세트아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00173
실시예 19, 공정 A에서 얻어진 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르(996 ㎎, 4.23 mmol)를 THF(5 mL)에 현탁하고, 실온에서 에틸아민(2.0 M THF 용액, 25 ㎖)을 첨가하여, 60도에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하여 석출된 고체를 여과, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액과 세액을 합하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(40 g, CH2Cl2/MeOH=30:1 → 20:1)로 정제하여, 무색 시럽으로서 2-아미노옥시-N-에틸-아세트아미드(160 ㎎, 32%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00174
공정 B
(E)-5-(에틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00175
공정 A에서 얻어진 2-아미노옥시-N-에틸-아세트아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-5-(에틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00176
공정 C
5-(에틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-14)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00177
공정 B에서 얻어진 (E)-5-(에틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 D에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-(에틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드 록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00178
[실시예 21]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-15)
공정 A
2-아미노옥시-N-프로필-아세트아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00179
실시예 19, 공정 A에서 얻어진 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르를 사용하여, 아민으로서 n-프로필아민을 사용하고, 실시예 20, 공정 A에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하여, 2-아미노옥시-N-프로필-아세트아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00180
공정 B
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시이미노-메틸)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00181
공정 A에서 얻어진 2-아미노옥시-N-프로필-아세트아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시이미노-메틸)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00182
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-15)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00183
공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시이미노-메틸)-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 D에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00184
[실시예 22]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-16)
공정 A
2-아미노옥시-N-이소프로필-아세트아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00185
실시예 19, 공정 A에서 얻어진 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르르 사용하여, 아민으로서 이소프로필아민을 사용하고, 실시예 20, 공정 A에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하여, 2-아미노옥시-N-이소프로필-아세트아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00186
공정 B
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00187
공정 A에서 얻어진 2-아미노옥시-N-이소프로필-아세트아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00188
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-16)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00189
공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 D에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00190
[실시예 23]
5-(디메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-17)
공정 A
2-아미노옥시-N,N-디메틸-아세트아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00191
실시예 19, 공정 A에서 얻어진 (1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-초산 메틸에스테르(992 ㎎, 4.22 mmol)를 메탄올(4 ㎖)에 용해하고, 디메틸아민(2.0 M 메탄올용액, 10 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(7 ㎖)에 용해하고, 메틸히드라진(0.27 ㎖, 6.74 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(40 g, CH2Cl2/MeOH=40:1 → 30:1)로 정제하여, 무색 시럽으로서 2-아미노옥시-N,N-디메틸-아세트아미드(125 ㎎, 25%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00192
공정 B
(E)-5-(디메틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112007013540554-PCT00193
공정 A에서 얻어진 2-아미노옥시-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-5-(디메틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00194
공정 C
5-(디메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-17)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00195
공정 B에서 얻어진 (E)-5-(디메틸카바모일메톡시이미노-메틸)-3,4-디플루오 로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 D에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-(디메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00196
[실시예 24]
5-[(2-에틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-18)
공정 A
N-(2-에틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산(acetimidic acid) 에틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00197
기지 화합물인 3-(1-에톡시에틸리덴아미노옥시)-프로판산 메틸에스테르(CAS번호 97164-30-2) 300 ㎎(1.585 mmol)에 2 M 메틸아민의 메탄올용액 7 ㎖를 첨가하여, 60℃에서 13시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-에틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스 테르 182 ㎎(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00198
공정 B
(E)-5-[(2-에틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00199
공정 A에서 얻어진 N-(2-에틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르 180 ㎎(0.890 mmol)에 2 M 염산 2 ㎖를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사로서 3-아미노옥시-N-에틸-프로피온아미드 염산염의 조생성물을 얻었다. 이 잔사에 테트라히드로푸란/메탄올(3:1)의 혼합용매 20 ㎖ 및 실시예 1 공정 F에 있어서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 500 ㎎(1.078 mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 정제수에 붓고, 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (E)-5-[(2-에틸카바모일-에톡시이미노)-에틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미 드 200 ㎎(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00200
공정 C
5-[(2-에틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00201
공정 B에서 얻어진 (E)-5-[(2-에틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 40 ㎎(0.067 mmol)에 디클로로메탄 2 ㎖를 첨가하고, 실온에서 교반시키면서 보란 피리딘 착체 40 ㎕ 및 디클로로초산 40 ㎕를 첨가하였다. 1시간 교반 후, 반응액을 정제수에 붓고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-[(2-에틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(C-18) 29 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00202
[실시예 25]
5-[(2- 프로필카바모일 - 에톡시아미노 )- 메틸 ]-3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤즈아미드 (화합물 C-19)
공정 A
N-(2-프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00203
기지 화합물인 3-(1-에톡시-에틸리덴아미노옥시)-프로판산 메틸에스테르(CAS번호 97164-30-2) 300 ㎎(1.585 mmol)에 메탄올 3 ㎖ 및 n-프로필아민 1.3 ㎖을 첨가하여, 55℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르 296 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00204
공정 B
(E)-5-[(2-프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00205
공정 A에서 얻어진 N-(2-프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르를 사용하여, 실시예 24, 공정 B에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-5-[(2-프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00206
공정 C
5-[(2-프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-19)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00207
공정 B에서 얻어진 (E)-5-[(2-프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 24 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-[(2-프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-19)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00208
[실시예 26]
5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-20)
공정 A
N-(2-이소프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00209
기지 화합물인 3-(1-에톡시-에틸리덴아미노옥시)-프로판산 메틸에스테르(CAS번호 97164-30-2) 300 ㎎(1.585 mmol)에 메탄올 3 ㎖ 및 이소프로필아민 1.4 ㎖를 첨가하여, 55℃에서 14시간 교반하였다. 추가로 이소프로필아민 1.0 ㎖를 첨가하고, CEM사제 마이크로파 포커스드 화학합성장치(microwave synthesis system)(Discover™)를 사용하여, 100와트로 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-이소프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르 46 ㎎(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00210
공정 B
(E)-5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00211
공정 A에서 얻어진 N-(2-이소프로필카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르를 사용하여, 실시예 24, 공정 B에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00212
공정 C
5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-20)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00213
공정 B에서 얻어진 (E)-5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 24 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-20)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00214
[실시예 27]
3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )-5-[(2-메틸카바모일- 에톡시아미노 )-메틸]- 벤즈아미드 (화합물 C-6)
공정 A
N-(2-메틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00215
기지 화합물인 3-(1-에톡시에틸리덴아미노옥시)-프로판산 메틸에스테르(CAS번호 97164-30-2) 41.3 g(0.218 mol)을 메탄올 150 mL에 용해하고, 실온에서 메틸아민(40% 메탄올용액, 200 ㎖)을 첨가하여, 60도에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, N-(2-메틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르 41.0 g(100%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00216
공정 B
3- 아미노옥시 -N- 메틸 -프로피온산 아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00217
공정 A에서 얻어진 N-(2-메틸카바모일-에톡시)-아세트이미드산 에틸에스테르 41.0 g(0.218 mol)을 메탄올 210 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 농염산 28 mL를 30분간에 걸쳐 적하하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 냉각하고, 28% 암모니아수 42 mL를 조금씩 첨가한 후, 혼합용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴을 첨가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 감압하 농축 후, 3-아미노옥시-N-메틸-프로피온아미드 25.8 g(99%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00218
공정 C
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00219
공정 B에서 얻어진 3-아미노옥시-N-메틸-프로피온아미드를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 백색 고체인 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00220
공정 D
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-6)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00221
공정 C에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 24 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-6)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00222
[실시예 28]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-21)
공정 A
4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-부티르산 에틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00223
4-브로모-n-부티르산 에틸에스테르(1.2 g, 6.13 mmol)를 디메틸포름아미드(9 ㎖)에 용해하고, 실온에서 N-히드록시프탈이미드(1.5 g, 9.19 mmol) 및 Hunig base(N,N-디이소프로필에틸아민)(2.13 mL)를 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄수용액에 붓고, 얻어진 혼합물을 초산에틸(3×40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(2×30 ㎖)로 세정, Na2SO4로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(100 g, n-헥산/초산에틸=2:1)로 정제하여, 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-부티르산 에틸에스테르(1.47 g, 100%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00224
공정 B
4- 아미노옥시 -N- 메틸 - 부틸아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00225
공정 A에서 얻어진 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-부티르산 에틸에스테르(997.5 ㎎, 4.59 mmol)를 메탄올(4 mL)에 용해하고, 실온에서 메틸아민(40% 메탄올용액, 10 ㎖, 98.0 mmol)을 첨가하여, 60도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하여 석출된 고체를 여과, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여액과 세액을 합쳐서 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30 g, CH2Cl2/MeOH=8:1)로 정제하여, 무색 시럽으로서 4-아미노옥시-N-메틸-부틸아미드(467.3 ㎎, 77%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00226
공정 C
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00227
공정 B에서 얻어진 4-아미노옥시-N-메틸-부틸아미드 1.79 g(13.54 mmol)에 테트라히드로푸란/메탄올(3:1)의 혼합용매 100 ㎖ 및 실시예 1 공정 F에 있어서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 5.00 g(10.41 mmol)을 첨가하여 13시간 교반하였다. 반응액을 약간 용매가 잔존될 정도까지 감압 농축한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 침전물을 생성시켰다. 이 침전물을 여과, 아세토니트릴로 세정 후, 진공하 건조시켜 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드 4.93 g(수율 79%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00228
공정 D
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-21)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00229
공정 C에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미 노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드 50 ㎎(0.084 mmol)에 디클로로메탄 6 ㎖를 첨가하고, 실온에서 교반시키면서 보란 피리딘 착체 67 ㎕(0.673 mmol) 및 디클로로초산 55 ㎕(0.673 mmol)를 첨가하였다. 14시간 교반 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 정제수, 포화 염화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-21) 32 ㎎(수율 65%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00230
[실시예 29]
5-[(2- 아세틸아미노 - 에톡시아미노 )- 메틸 ]-3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤즈아미드 (화합물 C-7)
공정 A
2-아미노옥시-에틸-카르바민산 t-부틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00231
J. Med. Chem., 1999, 42, 2007. 및 WO02/06213에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
공정 B
(E)-{2-[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시카바모일)-벤질리덴아미노옥시]-에틸}-카르바민산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00232
공정 A에서 얻어진 2-아미노옥시-에틸-카르바민산 t-부틸에스테르를 사용하여, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-{2-[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시카바모일)-벤질리덴아미노옥시]-에틸}-카르바민산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00233
공정 C
(E)-5-[(2-아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00234
공정 B에서 조제한 {2-[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시카바모일)-벤질리덴아미노옥시]-에틸}-카르바민산 tert-부틸에스테르 55 ㎎(0.31 mmol)을, 초산에틸 5 ㎖에 용해하고, 1 N HCl 초산에틸용액 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨용액 5 ㎖로 중화하여 초산에틸(100 ㎖ 3회)로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 디에틸 에테르 10 ㎖로 세정한 후 메탄올로부터 재결정하여 (E)-5-[(2-아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 17.31 ㎎(수율 37%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00235
공정 D
(E)-5-[(2-아세틸아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요 오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 제조
Figure 112007013540554-PCT00236
공정 C에 기재된 (E)-5-[(2-아세틸아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 8.14 ㎎(0.02 mmol)을, 디메틸포름아미드 1 ㎖와 메탄올 5 ㎖의 혼합액에 용해하고, N-메톡시디아세트아미드 100 ㎎(0.76 mmol)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메가 본드 엘트 실리카겔(바리안사, 5 g)로 정제하였다. 6% 메탄올/염화메틸렌 용출부로부터 (E)-5-[(2-아세틸아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 8.10 ㎎(수율 92%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00237
공정 E
5-[(2-아세틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드- 페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-7)의 합성
공정 D에서 얻어진 (E)-5-[(2-아세틸아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(57.6 ㎎, 99.3 μmol)에 디클로로메탄(2.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반시키면서 보란 피리딘 착체 80 ㎕(0.79 mmol) 및 디클로로초산 67 ㎕(0.80 mmol)를 첨가하였다. 3시간 교반 후, 반응액에 물(10 ㎖) 및 포화중조수(2 ㎖)를 첨가한 후, 이 혼합물을 염화메틸렌(15 ㎖ and 8 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 중조수(8 ㎖), 포화식염수(8 ㎖)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올(10:1))로 정제하여, 5-[(2-아세틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 C-7)(44.0 ㎎, 76%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00238
[실시예 30]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-34)
공정 A
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00239
프로피온산(84 ㎕, 1.13 mmol)을 염화메틸렌(2 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(212.0 ㎎, 1.10 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸(156.5 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하고, 프로피온산 활성 에스테르 염화메틸렌용액(0.55 M)을 얻었다. 실시예 29, 공정 C에서 얻어진 5-[(2-아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(101.9 ㎎, 0.189 mmol)를 DMF(2.5 ㎖)에 용해하고, 디메틸아미노피리딘(54.0 ㎎, 0.442 mmol) 및 상기에서 얻어진 활성 에스테르의 염화메틸렌용액(0.55 M, 0.35 ㎖, 0.193 mmol)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 확인하면서 40분 후 및 13시간 후에 활성 에스테르를 각각 0.18 ㎖(0.10 mmol), 0.20 ㎖(0.11 mmol)를 추가하고, 8시간 더 교반하였다. 반응액에, 물(10 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸(20 ㎖+10 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 중조수(15 ㎖×2), 0.2 N 염산(15 ㎖), 및 포화식염수(15 ㎖)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/초산에틸(3:1)로 트리튜레이션하여, 담황색 고체로서 옥심체(E)-3,4-디플루오로- 2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(94.6 ㎎, 84%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00240
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-34)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00241
공정 A에서 얻어진 옥심체(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(33.0 ㎎, 51.0 μmol)를 염화메틸렌(1 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 디클로로초산(60 ㎖) 및 보란 피리딘 착체(70 ul)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(6 ㎖) 및 중조수(2 ㎖)를 첨가한 후에, 염화메틸렌(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 중조수(포화수용액을 5배 희석한 것, 8㎖) 및 포화식염수(8 ㎖)로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=40:3)로 정제하여, 무색 시럽으로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-34)(21.6 ㎎, 71%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00242
[실시예 31]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-35)
공정 A
(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00243
이소부티르산(172 ㎕, 1.85 mmol)을 염화메틸렌-DMF 혼합용매(3 ㎖-1 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(352.1 ㎎, 1.84 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸(250.0 ㎎, 1.87 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하고, 이소부티르산 활성 에스테르(염화메틸렌-DMF)용 액(0.46 M)을 얻었다. 실시예 29, 공정 C에서 얻어진 5-[(2-아미노-에톡시이미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(106.7 ㎎, 0.198 mmol)를 DMF(2 ㎖)에 현탁시키고, 디메틸아미노피리딘(51.2 ㎎, 0.419 mmol) 및 상기에서 얻어진 활성 에스테르의 염화메틸렌용액(0.46 M, 0.50 ㎖, 0.23 mmol)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 확인하면서 20분 후 및 13시간 후에 활성 에스테르를 각각 0.20 ㎖(0.09 mmol), 0.20 ㎖(0.09 mmol)를 추가하고, 8시간 더 교반하였다. 반응액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸(20 ㎖+10 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 중조수(10 ㎖×2), 0.2 N 염산(15 ㎖) 및 포화식염수(10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/초산에틸(3:1)로 트리튜레이션하고, 담황색 고체로서 옥심체(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(98.5 ㎎, 82%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00244
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-35)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00245
공정 A에서 얻어진 옥심체(E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드(28.8 ㎎, 47.3 μmol)를 염화메틸렌(1 ㎖)에 현탁시켜서, 실온에서 디클로로초산(60 ㎖) 및 보란 피리딘 착체(70 ul)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(6 ㎖) 및 중조수(2 ㎖)를 첨가한 후에, 염화메틸렌(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 중조수(포화수용액을 5배 희석한 것, 8 ㎖) 및 포화식염수(8 ㎖)로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=40:3)로 정제하여, 무색 시럽으로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-35)(20.5 ㎎, 71%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00246
[실시예 32]
2-(4- 에티닐 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디플루오로 -N-(2-히드록시- 에톡시 ) 5-[(2-히드록시-2- 메틸 - 프로폭시아미노 )- 메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 C-29)
공정 A
(E)-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00247
실시예 8, 공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드(200 ㎎, 0.35 mmol), Pd(CH3CN)2Cl2(4.5 mg, 0.0176 mmol), triphenylphosphine-3,3',3''-trisulfonic acid trisodium salt(25.0 mg, 0.037 mmol), N(iPr)2Et(48.0 mg, 0.37 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(172 ㎎, 1.76 mmol) 및 CuI(3.4 ㎎, 0.0176 mmol)를 MeOH 중에서 실온 1시간 교반시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 이것을 플루오르화 테트라부틸암모늄(0.35 mmol)을 첨가한 THF/H2O 중에서 1시간 교반시킨 후, EtOAc를 첨가한 유기층을 0.4 N HCl 수용액으로 세정하였 다. Na2SO4로 건조시킨 유기층을 용매 증류 제거시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(전개용매 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 99 ㎎ 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00248
공정 B
2-(4- 에티닐 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디플루오로 -N-(2-히드록시- 에톡시 ) 5-[(2-히드록시-2- 메틸 - 프로폭시아미노 )- 메틸 ]- 벤즈아미드(화합물 C-29)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00249
공정 A에서 얻어진 (E)-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 원료로 하고, 실시예 24, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하여, 2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-29)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00250
[실시예 33]
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-2)
공정 A
(E)-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00251
실시예 6, 공정 B에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드로부터, 실시예 32, 공정 A에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, (E)-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00252
공정 B
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시) 5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-2)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00253
공정 A에서 얻어진 (E)-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 24, 공정 C에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-2)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00254
[실시예 34]
3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-5-(2-히드록시-1,1-디메틸- 에톡시메틸 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤즈아미드 (화합물 B-19)
공정 A
2-메틸-프로판-1,2-디올의 합성
Figure 112007013540554-PCT00255
2-메틸-프로판-1,2-디올은 기지 물질(CAS No 558-43-0)로, 하기 문헌 등에 기재된 방법에 의해 얻어진다.
Zh. Obshch. Khim. 7, 1319 (1937),
Chem. Zentralbl. 109, 561 (1938),
Meml. Poudres, 28, 263 (1938),
Chem. Zentralbl. 110, 2398 (1939).
실제로는 하기의 방법으로 조정하였다.
수소화리튬알루미늄(321.3 ㎎, 8.47 mmol)을 THF(5 ㎖)에 현탁시키고, 2-히드록시-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(시판품, 1.0 g, 8.47 mmol)의 THF 용액(3 ㎖)을 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물(0.70 ㎖)을 첨가하고, 추가로 10분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 분말과 황산나트륨 분말을 혼합한 것을 통과시키면서 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 THF로 희석하고, 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하고, 오일상 조생성물로서 2-메틸- 프로판-1,2-디올(659.7 ㎎, 86%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00256
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 B-19)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00257
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 원료로 하고, 공정 A에서 얻어진 2-메틸-프로판-1,2-디올을 실시예 1 공정 G에 시약으로서 사용한 에틸렌글리콜 대신에 사용하여, 실시예 1 공정 G와 동일한 반응을 행함으로써 얻어지는 환상 아세탈체를, 실시예 1의 공정 H와 동일한 환원반응조건으로 처리함으로써 합성하였다.
Figure 112007013540554-PCT00258
[실시예 35]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메탄설포닐-에톡시메틸)-벤즈아미드(화합물 B-12)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00259
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 52 ㎎(0.108 mmol)을 염화메틸렌(탈수) 5 mL에 현탁시키고, 질소 분위기하, 트리플루오로메탄설폰산구리 20 ㎎(0.005 mmol), 메탄설포닐에탄올 200 μL, 트리에틸실란 500 μL(3.13 mmol)를 첨가하여 하루 잘 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 초산에틸로 추출하고, 유기층을 2% EDTA 수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사는 분취 TLC(Merck사, No. 5744, 전개용 매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메탄설포닐-에톡시메틸)-벤즈아미드 13.3 ㎎(21%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00260
[실시예 36]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-1)
Figure 112007013540554-PCT00261
실시예 28, 공정 C에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드(8.0 g, 13.5 mmol)를 염화메틸렌(240 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 보란-피리딘 착체(5.45 ㎖, 53.8 mmol) 및 디클로로초산(6.65 ㎖, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반한 후 회전식 농축증발기에 의해 디클로로메탄을 감압 제거하였다. 잔사를 1,2-디클로로에탄(240 ㎖)으로 희석하고, 이 혼합액을 60℃에서 8시간 교반한 후, 반응액을 여과하였다. 여액을 농축하여 얻어진 잔사를 초산에 틸(800 ㎖)로 희석하고, 물(400 ㎖), 포화중조수(400 ㎖), 포화식염수(400 ㎖)의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=25:1)로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-1)(6.93 g, 수율 91%)를 얻었다.
또한, 동 화합물은, 실시예 28, 화합물 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-21)를 얻을 때의 부생성물로서(18 ㎎, 수율 35%)도 얻어진다.
Figure 112007013540554-PCT00262
[실시예 37]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-2)
Figure 112007013540554-PCT00263
실시예 27, 공정 C에서 얻어진 (E)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시이미노)-메틸]-벤즈아미드 9.60 g(15.54 mmol)에 디클로로메탄 300 ㎖ 및, 보란 피리딘 착체 11.70 ㎖(115.80 mmol)를 순서대로 첨가하여 현탁액으로 하였다. 이것을 실온에서 교반하면서 디클로로초산 9.51 ㎖(115.80 mmol)를 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 회전식 농축증발기에 의해 디클로로메탄을 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 1,2-디클로로에탄 300 ㎖로 희석하였다. 이 혼합액을 60℃에서 6시간 교반한 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 0.1 M 염산수용액, 포화중조수, 포화염화나트륨수용액의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 8.28 g(수율 90%)을 얻었다.
또한, 동 화합물은, 실시예 27, 화합물 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 C-6)를 얻을 때의 부생성물로서도 얻어진다.
Figure 112007013540554-PCT00264
[실시예 38]
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3- 옥소-이소옥소졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-5)
Figure 112007013540554-PCT00265
질소 분위기하에서, 실시예 37에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드(36.9 ㎎, 66.9 μmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(3.5 ㎎, 13.5 μmol), 3,3',3"-포스피니딘 트리스(벤젠설폰산) 삼나트륨염(19.0 ㎎, 33.4 μmol), 요오드화구리(I)(2.6 ㎎, 13.6 μmol)를 메탄올(2.5 ㎖)에 현탁하고, 여기에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(14.0 ㎕, 80.4 μmol)과 트리메틸실릴아세틸렌(47.3 ㎕, 334.7 μmol)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌(30 ㎖)에 희석하고, 이것을 포화식염수(15 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(2 ㎖)에 용해하고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M THF용액, 0.10 ㎖, 0.10 mmol)를 실온에서 첨가하여 1시간 교반한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 TLC(EtOAc/MeOH=8:1)로 정제하여, 갈색 오일로서 2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-5)(11.1 ㎎, 37%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00266
[실시예 39]
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-4)
Figure 112007013540554-PCT00267
실시예 36에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드를 사용해서, 실시예 38에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하여, 2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 G-4)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00268
[실시예 40]
5-(4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 G-3)
공정 A
3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸에스테르의 합성
Figure 112007013540554-PCT00269
히드록시피바린산 메틸 1.31 g(9.89 mmol)에 테트라히드로푸란 40 ㎖, 히드록시프탈이미드 3.23 g(19.78 mmol) 및 트리페닐포스핀 6.48 g(24.73 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 아조디카르복실산 디이소프로필 4.87 ㎖(24.73 mmol)를 적하 후, 서서히 승온시키면서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 922 ㎎을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00270
공정 B
3- 아미노옥시 -2,2, N- 트리메틸 - 프로피온아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00271
공정 A에서 얻어진 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 옥시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸에스테르 800 ㎎에 40% 함유 메틸아민의 메탄올용액을 6 ㎖ 첨가하고, 60℃에서 13시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 202 ㎎을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00272
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-[(2-메틸-2-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00273
공정 B에 있어서 얻어진 3-아미노옥시-2,2, N-트리메틸-프로피온아미드와 실시예 1 공정 F에 있어서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터, 실시예 19, 공정 C에 기재된 방법을 사용하여 E/Z 기하이성체 혼합물로서 합성하였다.
Figure 112007013540554-PCT00274
공정 D
5-(4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 G-3)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00275
공정 C에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-[(2-메틸-2-메틸카바모일-프로폭시이미노)-메틸]-벤즈아미드로부터 실시예 36과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00276
[실시예 41]
5-{[아세틸-(2-하이드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-15)
Figure 112007013540554-PCT00277
CH3CO2H(300 ㎎), EDC·HCl(958 ㎎), HODhbt(816 ㎎)를 CH2Cl2(5 mL)로 2시간 혼합시켜서 얻은 활성 에스테르 중 용액 0.2 mL를, 실시예 6에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(80 ㎎)와 NEt3(29 uL)의 THF 용액에 첨가하여 12시간 교반하였다. 0.3 N HCl 수용액, NaHCO3 수용액으로 세정 후, 실리카겔 크로마토그래피(전개용매 CH2Cl2/MeOH)하여 표제 화합물을 12.0 ㎎ 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00278
이하, 실시예 42~실시예 53에 있어서는, 원료가 되는 알콕시아민체에 대해 실시예 41과 동일한 방법으로 아세틸화를 행함으로써 목적물을 얻었다.
[실시예 42]
5-{[아세틸-(2-하이드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-25)
Figure 112007013540554-PCT00279
Figure 112007013540554-PCT00280
[실시예 43]
5-{[아세틸-(3- 하이드록시 - 프로폭시 )-아미노]- 메틸 }-3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤즈아미드 (화합물 F-16)
Figure 112007013540554-PCT00281
Figure 112007013540554-PCT00282
[실시예 44]
5-{[아세틸-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-17)
Figure 112007013540554-PCT00283
Figure 112007013540554-PCT00284
[실시예 45]
5-{[아세틸-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-26)
Figure 112007013540554-PCT00285
Figure 112007013540554-PCT00286
[실시예 46]
5-[아세틸-메톡시-아미노-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-2)
Figure 112007013540554-PCT00287
Figure 112007013540554-PCT00288
[실시예 47]
5-[(아세틸-하이드록시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-13)
Figure 112007013540554-PCT00289
Figure 112007013540554-PCT00290
[실시예 48]
5-[(아세톡시-아세틸-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-14)
Figure 112007013540554-PCT00291
실시예 47(바로 위)에서 5-[(아세틸-하이드록시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 조제했을 때에 부생성물로서 얻어졌다.
Figure 112007013540554-PCT00292
[실시예 49]
5-{[아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-21)
Figure 112007013540554-PCT00293
Figure 112007013540554-PCT00294
[실시예 50]
5-{[아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112007013540554-PCT00295
Figure 112007013540554-PCT00296
[실시예 51]
5-{[아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-18)
Figure 112007013540554-PCT00297
Figure 112007013540554-PCT00298
[실시예 52]
5-{[아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-19)
Figure 112007013540554-PCT00299
Figure 112007013540554-PCT00300
[실시예 53]
5-{[아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-20)
Figure 112007013540554-PCT00301
Figure 112007013540554-PCT00302
[실시예 54]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-1)
Figure 112007013540554-PCT00303
실시예 6에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드(100 ㎎, 0.185 mmol), N,N'-Disuccinimidyl carbonate(59 ㎎, 0.231 mmol)와 NEt3(113 ㎎, 1.12 mmol)를 CH2Cl2/THF(1 mL/1 mL) 용매 중 실온에서 10시간 교반하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하자 표제 화합물이 12.5 ㎎ 얻어졌다.
Figure 112007013540554-PCT00304
[실시예 55]
2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-2)
Figure 112007013540554-PCT00305
실시예 38과 동일한 방법에 의해, 실시예 54에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드로부터 합성하였다.
Figure 112007013540554-PCT00306
[실시예 56]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드(화합물 F-6)
Figure 112007013540554-PCT00307
메톡시 초산(9.0 ㎕, 0.12 mmol)을 염화메틸렌(1 ㎖)에 용해하고, 여기에 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(18.9 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(22.5 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 이 용액을 실시예 15에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(50.0 ㎎, 0.10 mmol)의 THF(3 ㎖)용액에 적하하고, 트리에틸아민(40.9 ㎕, 0.29 mmol)을 첨가하여, 15시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(45 ㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄수용액(20 ㎖), 이어서 포화식염수(20 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드(화합물 F-6)(19.1 ㎎, 34%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00308
[실시예 57]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-{[(2-히드록시-아세틸)-메톡시-아미노]-메틸}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-5)
Figure 112007013540554-PCT00309
아세톡시 초산(13.9 ㎎, 0.12 mmol)을 염화메틸렌(1 ㎖)에 용해하고, 여기에 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(18.9 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(22.5 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 이 용액을 실시예 15에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(50.0 ㎎, 0.10 mmol)의 THF(2 ㎖)용액에 적하하고, 트리에틸아민(40.9 ㎕, 0.29 mmol)을 첨가하여 24시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(45 ㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄수용액(20 ㎖), 이어서 포화식염수(20 ㎖×2)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔 사를 분취 TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 조정제하여, 무색 오일로서 초산{[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시카바모일)-벤질]-메톡시-카바모일}-메틸에스테르(14.0 ㎎, 불순물을 포함한다)를 얻었다. 얻어진 초산{[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시카바모일)-벤질]-메톡시-카바모일}-메틸에스테르(14.0 ㎎, 불순물을 포함한다)를 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 여기에 나트륨 메톡시드(3.0 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄에 희석하고, 염화메틸렌(30 ㎖ and 15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-{[(2-히드록시-아세틸)-메톡시-아미노]-메틸}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(F-5)(5.8 ㎎, 12% for 2 steps)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00310
[실시예 58]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 F-4)
Figure 112007013540554-PCT00311
실시예 41과 동일한 방법으로 조제하였다. 즉, 실시예 15에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드에, 이소부티르산으로부터 조제한 이소부티르산 4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일 에스테르를 반응시켜서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드를 합성하였다. 88.9 ㎎(77%)
Figure 112007013540554-PCT00312
[실시예 59]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드(화합물 F-3)
Figure 112007013540554-PCT00313
실시예 41과 동일한 방법으로 조제하였다. 즉, 실시예 15에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드에, 프로피온산으로부터 조제한 프로피온산 4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일 에스테르를 반응시켜서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드를 합성하였다. 35.0 ㎎(31%)
Figure 112007013540554-PCT00314
[실시예 60]
5-[(아세틸- 에톡시 -아미노)- 메틸 ]-3,4- 디플루오로 -2-(2- 플루오로 -4-요오드- 페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 벤즈아미드 (화합물 F-10)
Figure 112007013540554-PCT00315
실시예 41과 동일한 방법으로 조제하였다. 즉, 실시예 17에서 얻어진 5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드에, 초산으로부터 조제한 초산 4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3] 트리아진-3-일 에스테르를 반응시켜서 5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 합성하였다. 19.3 ㎎(71%)
Figure 112007013540554-PCT00316
[실시예 61]
5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-11)
Figure 112007013540554-PCT00317
실시예 41과 동일한 방법으로 조제하였다. 즉, 실시예 17에서 얻어진 5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드에, 프로피온산으로부터 조제한 프로피온산 4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일 에스테르를 반응시켜서 5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 합성하였다. 17.0 ㎎(61%)
Figure 112007013540554-PCT00318
[실시예 62]
2-(4- 에티닐 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디플루오로 -N-(2-히드록시- 에톡시 )-5-[( 이소부티릴 - 메톡시 -아미노)- 메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 F-9)
Figure 112007013540554-PCT00319
실시예 58에서 얻어진 5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 67.78 ㎎(0.117 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 2.0 mL에 용해하고, 질소 분위기하, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(aldrich사제) 4 ㎎(0.006 mmol), 요오드화구리 2.2 ㎎(0.012 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 30 μL(0.175 mmol)를 첨가하여 잘 교반하였다. 균일한 용액이 된 시점에서, 트리메틸실릴아세틸렌 65 μL(0.466 mmol)를 첨가하여 실온에서 하루 교반하였다.
반응종료 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 황갈색 유상 잔사를 초산에틸로 추출하여, 유기층을 2% EDTA 수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사는 실리카겔 플래시 크로마 토그래피(메가 본드 엘트·바리안사, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하였다. 얻어진 5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 테트라히드로푸란(탈수) 2.0 mL에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1 mol/L 테트라히드로푸란용액) 150 μL(0.150 mmol)를 첨가하여 1일 교반. 반응종료 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 황갈색 유상 잔사를 초산에틸로 추출하여, 유기층을 묽은 염산(1%), 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사는 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매: 초산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서 얻었다. 계속해서 10% 초산에틸/헥산으로 트리튜레이션하여, 황색 고체로서 얻었다. 23.6 ㎎(42% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00320
[실시예 63]
2-(4- 에티닐 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디플루오로 -N-(2-히드록시- 에톡시 )-5-[( 메톡시 - 프로피오닐 -아미노)- 메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 F-8)
Figure 112007013540554-PCT00321
실시예 59에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드로부터, 실시예 62와 동일한 방법에 의해 2공정으로 합성하였다. 6.9 ㎎(35% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00322
[실시예 64]
5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-7)
Figure 112007013540554-PCT00323
실시예 46에서 얻어진 5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터, 실시예 62와 동일한 방법에 의해 2공정으로 합성하였다. 191.67 ㎎(79% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00324
[실시예 65]
5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-24)
Figure 112007013540554-PCT00325
실시예 61에서 얻어진 5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터, 실시예 62와 동일한 방법에 의해 2공정으로 합성하였다. 3.5 ㎎(45% in 2 steps)
Figure 112007013540554-PCT00326
[실시예 66]
5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-23)
Figure 112007013540554-PCT00327
실시예 60에서 얻어진 5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터, 실시예 62와 동일한 방법에 의해 2공정으로 합성하였다. 1.8 ㎎(22%)
Figure 112007013540554-PCT00328
[실시예 67]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(포르밀-메톡시-아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-1)
Figure 112007013540554-PCT00329
실시예 15에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드(화합물 C-24) 50 ㎎(0.0978 mmol)에 포름산 에틸에스테르 0.2 mL를 첨가하여, 80℃에서 1시간 가열 환류하였다.
반응종료 후, 감압하 농축하고, 얻어진 백색 고체는 TLC(Merck사 No.5715, 전개용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 분취하고, 얻어진 백색 고체는 추가로 10% 염화메틸렌/헥산으로 트리튜레이션하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(포르밀-메톡시-아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 F-1) 18.2 ㎎(35%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00330
[실시예 68]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-3)
Figure 112007013540554-PCT00331
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 50 ㎎(0.104 mmol)을 메탄올 2.0 mL에 용해하고, 4-아미노-부티르산 메틸에스테르 염산염(시판품) 48 ㎎(0.312 mmol), 수소화시아노붕소나트륨 20 ㎎(0.312 mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서 반응용기에 환류장치를 부착하여 80℃에서 2시간 가열하였다. 반응종료 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사는 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-3) 26.8 ㎎(47%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00332
[실시예 69]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피페리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-4)
Figure 112007013540554-PCT00333
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드 115 ㎎(0.239 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 4.0 mL에 용해하고, 5-아미노-펜탄산 메틸에스테르 염산염{J. Org. Chem. (1968) 1581 참조} 128 ㎎(0.178 mmol), 수소화시아노붕소나트륨 45 ㎎(0.718 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이어서 반응용기에 환류장치를 부착하여 60℃에서 2일간 가열하였다. 반응종료 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔사는 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 4% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피페리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-4)를 42.7 ㎎(37%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00334
[실시예 70]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 E-5)
공정 A
5-아미노메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산·트리플루오로초산염의 합성
Figure 112007013540554-PCT00335
실시예 5, 공정 A에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-안식향산 225 ㎎(0.534 mmol)을 아세토니트릴(탈수) 20 mL에 현탁시켜서, 카르바민산 tert-부틸에스테르(시판품) 187 ㎎(1.602 mmol), 트리플루오로초산 123 μL(1.602 mmol), 트리에틸실란 255 μL(1.602 mmol)의 순서로 첨가하고, 실온하, 5일간 교반하였다. 반응종료 후 반응액은 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 유기층은 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 5-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산을 얻었다. [LC/MS m/z 523(M+1)] 계속해서 얻어진 생성물을 염화메틸렌 20 mL에 용해하고, 트리플루오로초산 0.5 mL를 첨가하여 실온하 14시간 교반하였다. 반응종료 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사는 디에틸에테르:헥산(1:1)의 혼합용매로부터 재결정하여 5-아미노메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산·트리플루오로초산염을 285 ㎎(99% in 2 steps)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00336
공정 B
5-(아크릴로일아미노-메틸)-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00337
히드록시-피롤리딘-2,5-디온(시판품) 227 ㎎(1.973 mmol)을 염화메틸렌(탈수) 2 mL에 용해하였다. 이어서, 아크릴로일 클로라이드 100 μL(0.986 mmol), 트리에틸아민 689 μL(4.93 mmol)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에, 공정 A에서 얻어진 5-아미노메틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산(150 ㎎, 0.355 mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 유기층은 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 5-(아크릴로일아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-안식향산을 백색 고체로서 얻었다. 이 생성물에 대해서는 LC/MS로 구조를 확인한 LC/MS(positive mode)m/z477(M+1), 이 화합물을 아르곤 기류하, 염화메틸렌 10 mL(탈수)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 250 μL(1.42 mmol), O-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-히드록실아민 135 ㎎(0.71 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 71 ㎎(0.533 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 염산염 102 ㎎(0.533 mmol)의 순서로 첨가하여 실온하 20시간 교반하였다.
반응종료 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사는 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 40% 초산에틸/헥산)로 정제하고, 분취 TLC(Merk사제, No.5744, 전개용매: 40% 초산에틸/헥산)로 정제하여, 5-(아크릴로일아미노-메틸)-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드를 왁스 유사 고체로서 7.4 ㎎(3%) 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00338
공정 C
N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00339
공정 B에서 얻어진 5-(아크릴로일아미노-메틸)-N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-벤즈아미드 7.3 ㎎(0.011 mmol)을 테트라히드로푸란 4 mL, 물 1 mL에 용해하였다. 4% 사산화오스뮴수용액 0.1 mL, 메타과요오드산나트륨 12 ㎎(0.056 mmol)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 원료의 소실을 LC/MS로 확인한 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-옥소-아세틸아미노)-메틸]-벤즈아미드를 얻었다. 계속해서 이것을 메탄올 2.0 mL에 용해하고, 실온하에서 수소화붕소나트륨 3 ㎎(0.079 mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 60% 초산에틸/헥산)로 정제하여 N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-벤즈아미드를 담황색 고체로서 4.34 ㎎(60% in 2 steps) 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00340
공정 D
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 E-5)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00341
공정 C에서 얻어진 N-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-벤즈아미드 4.34 ㎎(0.00665 mmol)을 테트라히드로푸란(탈수) 1 mL에 용해하였다. 실온하, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1 mol/L 테트라히드로푸란용액) 0.5 mL(0.500 mmol)를 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액은 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 플래시 크로마토그래피(메가 본드 엘트·바리안사제, 용출용매 5% 메탄올/염화메틸렌), 분취 TLC(Merk사제, No.5715, 전개용매: 7% 메탄올/염화메틸렌)의 순서로 정제하여, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 E-5)를 백색 고체로서 1.4 ㎎(39%)을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00342
[실시예 71]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-6)
공정 A
5-[(3-아미노-프로필아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00343
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 THF 중, 프로판-1,3-디아민과 반응시켜서 얻어지는 이민체를 메탄올 중 수소화붕소나트륨으로 환원하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00344
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2- 옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-6)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00345
공정 A에서 합성한 아민 66.4 ㎎(0.1233 mmol)을 THF:CH3CN(1:1 v/v) 3.0 ㎖에 용해하고, N,N-디숙신이미딜 카보네이트를 47.4 ㎎(1.5 eq, 0.1849 mmol)을 첨가하여, 추가로, 트리에틸아민을 103.1 ul(6.0 eq, 0.7398 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, LC/MS로 정제하여 42.6 ㎎의 백색 결정을 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00346
[실시예 72]
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-5)
Figure 112007013540554-PCT00347
공정 A
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[(E)-2-히드록시-에틸이미노]-메틸}-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00348
실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드를 THF 중, 에탄올아민과 반응시켜서 합성하였다.
Figure 112007013540554-PCT00349
공정 B
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112007013540554-PCT00350
공정 A에서 얻어진 이민 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[(E)-2-히드록시-에틸이미노]-메틸}-벤즈아미드를 MeOH에 용해하고, 수소화붕소나트륨을 0도에서 첨가하여, 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 제거하여, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2:MeOH=4:1→2:1)에 의한 정제를 행하여 목적물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00351
공정 B'(공정 B의 별법(別法))
공정 B에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드는 실시예 1, 공정 F에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드로부터 환원적 아미노화를 행함으로써 1공정에서 얻어진다. 즉, 알데히드체 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-포르밀-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(65.7 ㎎, 0.136 mmol)를 메탄올(2 ㎖)에 용해하고, 실온에서 2-아미노에탄올(0.070 ㎖), 초산(0.080 ㎖) 및 시아노수소화붕소나트륨(44 ㎎)을 첨가하여, 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(6 ㎖), 포화식염수(3 ㎖), 중조수(2 ㎖)를 첨가하여, 초산에틸(10 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸/n-헥산(2:1)으로 트리튜레이션하여, 무색 고체로서 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드 록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드(60.4 ㎎, 84%)를 얻었다.
공정 C
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-5)의 합성
Figure 112007013540554-PCT00352
공정 B(또는 공정 B')에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드를 원료로 하여, 실시예 71, 공정 B에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸)-벤즈아미드(화합물 H-5)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00353
[실시예 73]
5-(2,3-디옥소-모르폴린-4-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 H-7)
Figure 112007013540554-PCT00354
실시예 72, 공정 B(또는 공정 B')에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드(15.9 ㎎, 30.2 μmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(12.1 ㎎) 및 옥살산 디벤조트리아졸-1-일 에스테르(9.2 ㎎, 27.4 μmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(6 ㎖) 및 1 N 염산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸(2×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화식염수(8 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 실리카겔 플레이트(Merck사제, 카탈로그번호 5744, 전개용매 CH2Cl2/MeOH(=10:1))로 정제하여, 5-(2,3-디옥소-모르폴린-4-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 H-7)(1.0 ㎎, 수율 6%)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00355
[실시예 74]
5-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요 오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 E-6)
Figure 112007013540554-PCT00356
실시예 72, 공정 B(또는 공정 B')에서 얻어진 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤즈아미드를 원료로서 사용해서, 실시예 41에 기재된 방법에 준하여 합성을 행하고, 5-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드(화합물 E-6)를 얻었다.
Figure 112007013540554-PCT00357
[시험예 1]
[MEK 저해활성의 측정]
실시예에서 얻어진 화합물 B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5 및 하기의 공지 화합물 P(WO02/06213, 실시예 9), 공지 화합물 Q(WO02/06213, 실시예 39), 공지 화합물 R(WO99/01426, 실시예 95)에 관하여, MEK 저해활성을 측정하였다.
Figure 112007013540554-PCT00358
Figure 112007013540554-PCT00359
Figure 112007013540554-PCT00360
또한, 화합물 P는 WO02/06213의 기재(실시예 9)를 토대로 조제하였다. 화합물 Q는 WO02/06213의 기재(실시예 39)를 토대로 조제하였다. 화합물 R은 WO99/01426의 기재(실시예 95)를 토대로 조제하였다.
MEK 저해활성의 측정은, Upstate Biotechnology Inc.(미국 뉴욕주)제 Raf-1 Kinase Cascade Assay Kit(cat. 17-172)의 측정법에 준하여, 효소량 등을 조정하여 MEK kinase의 활성에 비례하여 MBP(Myelin Basic Protein)의 인산화가 일어나는 어세이계(assay system)를 구축해서 실시하였다.
첨가하는 방사성 동위원소에는, 아먀삼 바이오사이언스 가부시키가이샤제의 [γ33P]ATP를 사용하였다.
33P로 표지된 MBP의 양을 PerkinElmer Inc.(미국 매사추세츠주)제 Microbeta 1450을 사용해서 측정하고, 50% 활성 저해농도(IC50)를 산출하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
[시험예 2]
[암세포 증식 저해활성의 측정]
실시예에서 얻어진 화합물 B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-6, C-7, C-8, C-10, C-13, C-24, C-28, C-31, F-1, F-2, F-3, F-4, F-5, F-6, F-7, F-8, F-9, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5 및 상기의 공지 화합물 P, 공지 화합물 Q, 공지 화합물 R에 관하여, MEK 저해활성에 의한 암세포 증식 저해활성을 측정하였다.
상기 암세포 증식 저해활성은, 가부시키가이샤 도진 가가쿠 겐큐쇼제 Cell Counting Kit-8을 사용해서 측정하였다.
American Type Culture Collection(미국 버지니아주)으로부터 입수한 인간 대장암세포주 HT-29 및 가부시키가이샤 멘에키세이부쯔 겐큐쇼로부터 입수한 인간 비소세포 폐암세포주 QG56을 96웰 배양 플레이트의 1웰당, 2000개씩 뿌리고, 소정 농도의 MEK 저해제를 첨가 후 4일간 배양하였다.
배양 4일째에 Cell Counting Kit-8의 용액을 첨가하고, 키트 첨부의 프로토콜에 준하여 흡광도(측정파장 450 nm, 참조파장 615 nm)를 측정하고, 50% 증식 저해농도(IC50)를 산출하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
[시험예 3]
[마우스 간 마이크로솜(mouse liver microsome)에 대한 안정성 측정]
간장에는 다양한 대사효소가 존재하여, 이물 해독의 중심적인 역할을 담당하고 있다. 약물의 대사에 관여하는 많은 효소(예를 들면 시토크롬(cytochrome) P450 등)는 세포 내의 소포체(endoplasmic reticulum)에 국재하여, 세포로부터의 조제 과정에서 마이크로솜 분획(fraction)에 회수된다. 간 마이크로솜에서의 안정성은 간편한 약물대사 평가법으로서 범용되고 있다.
인간 간 마이크로솜 안정성으로부터 산출되는 in vitro 고유 클리어런스(clearance)와 인간 in vivo 클리어런스 사이에는 상관성이 있다(Ito K. et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38: 461-99, Naritomi Y. et al. Drug Metab. Dispos. 2001, 29:1316-24, 스기야마 유이치 등, 파마코키네틱스 -연습에 의한 이해- 난잔도).
클리어런스는 혈중 농도를 결정하는 중요한 파라미터로, 약물의 간 마이크로솜에서의 안정성이 좋을수록 클리어런스는 작아지고, 혈중농도는 높아진다. 간 마이크로솜에서의 안정성이 좋은 약물은, 안정성이 낮은 약물에 비해 적은 투여량으로 동등한 혈중농도를 얻는 것이 가능하다.
실시예에서 얻어진 화합물 B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-10, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-5, F-7, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5 및 상기의 공지 화합물 P, 공지 화합물 Q, 공지 화합물 R을, 5 mM MgCl2 및 2 mM NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate의 환원형)를 포함하는 50 mM 인산완충액(pH 7.4) 중에서, 마우스 간 마이크로솜(1 ㎎ protein/mL)과 함께 37℃, 1시간 인큐베이션하였다. 반응액은 3배량의 아세토니트릴의 첨가에 의해 효소반응을 정지 후, 1500 rpm, 10분간 원심분리하여, 얻어진 상청을 측정용 샘플로 하고, HPLC/MS를 사용하여 샘플 중의 화합물을 정량함으로써 인간 간 마이크로솜에 대한 안정성을 측정하였다.
표 3은 시험대상물질인 마우스 간 마이크로솜에서의 안정성을 나타내고 있다. 반감기가 길수록 시험대상물질은 대사적으로는 매우 안정하여, 높은 혈중농도를 얻는 것이 가능하다.
[시험예 4]
[수용성의 측정]
Biopharmaceutical Classification System(BCS)은 막투과성과 용해성을 고려하여 경구제제를 과학적으로 분류하는 방법으로서 범용되고 있다. 막투과성, 용해성 모두 양호한 약물은 클래스 1로 분류되어, 경구 투여 후, 약물은 거의 완전히 흡수되어 개체간의 편차도 적은 것이 보증되어 있다(Lenneras H. et al. J. Pharm. Pharmacol. 2005, 57: 273-85, Kasim NA et al. Mol. Pharmaceutics 2004, 1: 85-96).
유리용기 중에 과잉의 실시예에서 얻어진 화합물 B-1, B-2, B-6, B-9, B-12, C-1, C-2, C-6, C-7, C-10, C-24, C-28, C-29, C-31, C-34, C-35, F-1, F-2, F-5, F-7, G-1, G-2, G-3, G-4, G-5 및 상기의 공지 화합물 P, 공지 화합물 Q, 공지 화합물 R을 각각 첨가하고, 각각의 유리용기에 50 mM 인산완충액(pH 6.5)을 첨가하여, 마개를 밀봉하고, 실온(20℃)하, 10분간 초음파처리 후, 교반기에 의해 2시간 교반을 행하였다. 용해평형에 도달한 후, 용액을 멤브레인 필터(membrane filter)로 분리하여, 그 용질농도를 HPLC법을 사용해서 정량하였다.
결과를 표 3에 나타낸다.
[시험예 5]
[종양 증식 억제활성의 측정]
실시예에서 얻어진 화합물 B-1, C-1, C-10, C-13, F-1, F-2, F-5, G-1, G-2, G-3, G-4, H-3 및 상기 공지 화합물 Q에 관하여, 상기 인간 암 담암 마우스 모델(mouse model carrying human cancer)을 사용하여, 종양 증식 억제효과를 검토하였다.
인간 결장암주 HT-29(American Type Culture Collection으로부터 입수)를 BALB/c nu/nu 마우스의 피하에 이식하였다. 시험대상물질을 vehicle(10% 크레모포르(Cremophor), 10% 에탄올, 80% 주사용 증류수)에 용해하고, 평균 종양체적(0.5×장경(long diameter)×단경(short diameter)2)이 약 200 ㎣에 도달한 시점부터 1일 1회, 14일간 연일 경구 투여하였다. 최종 투여 1일 후에 종양체적을 측정하여 vehicle을 투여군과 비교하여 각 시험대상물질의 종양 증식억제율(1-시험대상물질 투여군의 종양체적 증가량÷vehicle 투여군의 종양체적 증가량)×100을 구하였다. 수치(%)가 클수록 증식 억제효과가 높은 것을 나타낸다.
최대내량(MTD: maximum tolerance dose)에 있어서의 종양 증식억제율의 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4의 결과로부터, 본 발명 화합물의 종양 증식억제율로부터, 대조의 공지 화합물 Q의 그것이 66~82%인 것에 비교하여, 상기 화합물에는 매우 효과가 높은 종양이 퇴축(退縮)하는 효과가 인정된다.
[시험예 6]
[마우스 항TypeII 콜라겐 항체 유발 관절염 시험]
실시예에서 얻어진 화합물 B-1 및 G-2에 관하여, 항TypeII 콜라겐항체(항CII) 유발 관절염을 사용하여, 관절염 발증 억제효과를 검토하였다(J Immunol. 2002 Aug 1; 169(3):1459-66.).
항CII(10 ㎎/mL: 관절염용 항체 카테콜 Chondrex사, code No. 62200)를 1 ㎎/body/100 μL로 BALB/c 마우스(닛폰 찰스리버로부터 ♀, 5주령을 입하하여, 1주일간 순화(馴化) 후, 1군 5마리로 사용)에 정맥 내 투여 후, 3일째에 LPS(lipopolysaccharide)용액(0111:B4 250 ㎍/mL, Chondrex사, code No. 62200)을 25 ㎍/0.1 mL/body로, 복강 내 투여하였다. 시험대상물질은 vehicle(10% 크레모포르, 10% 에탄올, 80% 주사용 증류수)에 용해하고, LPS 투여 1시간 전, LPS 투여 후 1, 2, 4~8, 및 11일째에 1일 1회 경구 투여(1 ㎎/㎏)하였다.
관절염 스코어는 1지(肢)에 대해 4점 만점, 1개체 16 만점으로 평가하였다. 스코어의 기준은 다음과 같이 행하였다.
0.5: 관절 1개소에 홍반(紅斑)이 관찰된다.
1 : 2개소의 관절에 홍반이 관찰된다. 또는, 손등, 발등이 적변(赤變)되어 있지만 종창(腫脹)은 인정되고 있지 않다.
2 : 경미한(slight) 종창이 인정된다.
3 : 손등, 발등에 중간 정도의(moderate) 종창이 인정된다.
4 : 손등, 발등 및 손가락, 발가락에 심한(severe) 종창이 인정된다.
Vehicle 투여군에서는, LPS 투여 다음날부터 관절염이 발증하였다. 한편, B-1 및 G-2 투여군은 모두 강하게 관절염의 발증을 억제하였다. 관절염 발증 억제효과(관절염 스코어; 평균값+표준편차)의 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1로부터, 상기 화합물이 효력이 있는 항관절염제인 것을 알 수 있었다.
Figure 112007013540554-PCT00361
Figure 112007013540554-PCT00362
Figure 112007013540554-PCT00363
Figure 112007013540554-PCT00364
Figure 112007013540554-PCT00365
Figure 112007013540554-PCT00366
Figure 112007013540554-PCT00367
Figure 112007013540554-PCT00368
또한, 상기 시험예 1~3은, 「의약품의 개발, 제15권 "제제의 물리화학적 성질" 교토대학교수 미야지마 고이치로 편집, 45~48페이지」에 의해, 상기 시험예 4는 「2.2 용해도의 측정법, 2.2.1 평형법, a 교반법, 도쿄히로카와서점 발행」에 준거하여 행하였다.
본 발명의 화합물, 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, MEK 저해작용, 세포 증식 저해작용을 가지고, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하여, 증식성 질환, 예를 들면, 암 또는 염증을 수반하는 관절질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112007013540554-PCT00369
    [화학식 중, R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는, C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고;
    X는 하기 화학식 i으로 표시되는 기;
    [화학식 i]
    Figure 112007013540554-PCT00370
    (화학식 중, Y는 -O-, -NR8O-, -ONR8-, -NR8CO- 또는 -NR8SO2-를 나타내고;
    Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며;
    R8은 수소원자, 알킬기, -ORa 또는 -COR9을 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    R9은 수소원자, 알킬기, -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    R8, R9은 Z 중의 알킬렌사슬과 결합하거나, 또는 W 중의 Ra 또는 Rb로 표시되는 치환기와 서로 결합하여, 헤테로 고리를 형성해도 된다.)
    또는, X는 하기 화학식 ii으로 표시되는 기를 나타내며;
    [화학식 ii]
    Figure 112007013540554-PCT00371
    (화학식 중,
    Y1 또는 Y2는 동일 또는 상이하여, 단일결합, -CO-, -COO-, -O-, -OCO-,
    -NRa-, 또는 -SO2-를 나타내며,
    Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타낸다)
    상기 화학식 i 또는 ii에 있어서,
    W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1 -5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고;
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1 -5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1 -5 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 기를 1~3개 가지고 있어도 된다.
    단, X가 상기 화학식 i으로 표시되는 기이고, 또한 Y가 -O- 이외인 경우, W는 수소원자여도 된다.].
    로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 Z가 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬(화학식 중, 상기 알킬렌사슬은 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 옥소 및 할로겐원자를 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며,
    상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa를 치환기로 가지고 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고;
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, Z 중의 상기 알킬렌사슬이 하기의 식으로 표시되는 기;
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CH2C(CH2CH2)CH2-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH(OH)- 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 R8이 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 -COR9을 나타내고,
    R9은 수소원자, 수산기, C1-5 알킬기 또는 C1-5 알콕시기를 나타내며,
    상기 R8 또는 R9에 있어서의 상기 알킬기, 상기 알콕시기 중에 있어서의 탄화수소의 임의 위치에, 1~3개의 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되는,
    화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 상기 R8이 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 포르밀기, 아세틸기, 2-메톡시아세 틸기, 2-에톡시아세틸기, 2-히드록시아세틸기, 프로피오닐기, 2-메틸프로피오닐기, 2-메톡시프로피오닐기, 2-에톡시프로피오닐기, 2-히드록시프로피오닐기, 3-메톡시프로피오닐기, 3-에톡시프로피오닐기, 3-히드록시프로피오닐기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, Y가 -O-, -NHO-, -N(COCH3)O-, -N(COCH2OH)O-, -N(COCH2CH3)O-, -N(COCH(OH)CH3)O-, -N(COCH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2OH)O-, -N(COCH2CH2CH3)O-, -N(COCH2CH2CH2OH)O-, -N(COCH(OH)CH2CH3)O-, -N(COCH2CH(OH)CH3)O-, -NHCO- 및 -NHSO2- 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 제1항의 X가 화학식 ii으로 표시되는 기이고, X가 하기 화학식으로 표시되는 기;
    Figure 112007013540554-PCT00372
    (화학식 중,
    Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타내고;
    W'는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시알로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.) 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, W'가 하기 식으로 표시되는 기;
    -Me, -Et, -n-Pr, -i-Pr, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, Z' 중의 상기 알킬렌사슬이, 하기의 식으로 표시되는 기;
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2CH(Me)-, -CH2C(Me)2-, -C(Me)2CH2-, -(CH2)2CH(Me)-, -(CH2)2C(Me)2-, -CH(Me)(CH2)2-, -C(Me)2(CH2)2-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2C(Me)2CH2-, -CHOH-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH2CH2CH(OH)-, -CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -(CH2)2CO-, -CO(CH2)2- 및 -CH2CH(OH)CH2- 중 어느 하나로 나타내어지는 기인, 화합물 또는 그의 의약적으로 허용되는 염.
  10. 제1항, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 ii로 표시되는 기로서, 추가로 이하의 식으로 표시되는 기;
    Figure 112007013540554-PCT00373
    (화학식 중, 알킬렌사슬에 포함되는 임의의 위치에서, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1 -5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1 -5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.) 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, X가 하기 화학식 iii 또는 iv;
    Figure 112007013540554-PCT00374
    (화학식 중, n은 1~5의 정수를 나타내고, n'는 0~5의 정수를 나타내며, 상기 화학식 중, -(CH2)n- 또는 -(CH2)n'-로 표시되는 반복단위에 포함되는 탄화수소 상의 임의의 위치에서, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동 일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.)
    로 나타내어지는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 X가 2-히드록시에톡시기, 3-히드록시-2-디메틸프로폭시기, 3-히드록시프로폭시기, 2-카바모일에톡시기, 2-메틸카바모일에톡시기, 2-메탄설포닐-에톡시기, 2-아세틸아미노-에톡시기, 2-히드록시에톡시아미노기, 3-히드록시프로피오닐아미노기, 2-히드록시에탄설폰아미드기, 1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시기, 2,3-디히드록시-프로폭시기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시기, 2-메틸카바모일-에톡시아미노기, 2-아세틸아미노-에톡시아미노기, 2-메탄설포닐-에톡시아미노기, 1H-이미다졸-2-일 메톡시아미노기, 3-히드록시프로폭시아미노기, 2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시기, 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시기, 2-모르폴린-4-일-에톡시기, 또는 2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시기, 2-메틸아미노-에톡시아미노기, 2,3-디히드록시-프로폭시아미노기,
    포르밀-메톡시아미노기, 아세틸-메톡시아미노기, 메톡시-프로피오닐아미노기, 이소부티릴-메톡시-아미노기, (2-히드록시-아세틸)-메톡시아미노기, 메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노기, 아세틸-에톡시-아미노기, 에톡시-프로피오닐-아미노기, 아세틸-이소프로폭시-아미노기, 아세틸-히드록시-아미노기, 아세톡시-아세틸-아미노기, 아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-히드록시-프로폭시)- 아미노기, 아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노기, 아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노기, 아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노기, 아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노기,
    2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시기,
    메틸카바모일메톡시아미노기, 에틸카바모일메톡시아미노기, 프로필카바모일메톡시아미노기, 이소프로필카바모일-메톡시아미노기, 디메틸카바모일메톡시아미노기, 2-에틸카바모일-에톡시아미노기, 2-프로필카바모일-에톡시아미노기, 2-이소프로필카바모일-에톡시아미노기, 3-메틸카바모일-프로폭시아미노기, 2-메톡시카르보닐-에톡시아미노기, 메톡시아미노기, 메톡시-메틸-아미노기, 에톡시아미노기, 이소프로폭시아미노기, 2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노기, 2-메틸설파닐-에톡시아미노기, 2-메탄설피닐-에톡시아미노기, 3-메틸설파닐-프로폭시아미노기, 3-메탄설피닐-프로폭시아미노기, 2-프로피오닐아미노-에톡시아미노기, 2-이소부티릴아미노-에톡시아미노기,
    2-히드록시-아세틸아미노기 및 아세틸-(2-히드록시-에틸)아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 X가 3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일기, 4-히드록시-3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일기, 3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일기, 2-옥소-피롤리딘-1-일기, 2- 옥소-피페리딘-1-일기, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일기, 2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일기, 및 2,3-디옥소-모르폴린-4-일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 비닐기 또는 에티닐기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자 또는 에티닐기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 염소원자, 플루오르원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 플루오르원자인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 플루오르원자인 화합 물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 1~3개의 수산기로 치환된 탄소원자 1~5개의 알킬기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가, 하기로 나타내어지는 기
    Figure 112007013540554-PCT00375
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 상기 Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 펜틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 및 3-히드록시프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 화학식 i으로 표시되는 -Y-Z-W인 경우로서, 이 때의 W 또는 W'가 동일 또는 상이하여, -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -COOH, -COOMe, -COOEt, -COOCOMe, -COCl, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr) 및 -NHCO(i-Pr)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 또한 Y가 -O- 이외인 경우, W는 수소원자여도 되는 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) B-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (2) B-2
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (3) B-3
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (4) B-4
    2-(2-클로로-4-요오드-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (5) B-5
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-비닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (6) B-6
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-히드록시-프로폭시메틸)-벤즈아미드
    (7) B-7
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (8) B-8
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(1-히드록시메틸-시클로프로필메톡시메틸)-벤즈아미드
    (9) B-9
    5-(2,3-디히드록시-프로폭시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아 미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (10) B-10
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메틸카바모일-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (11) B-11
    5-(2-아세틸아미노-에톡시메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (12) B-12
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메탄설포닐-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (13) B-13
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(1H-이미다졸-2-일 메톡시메틸)-벤즈아미드
    (14) B-14
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시메틸]-벤즈아미드
    (15) B-15
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메틸아미노-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (16) B-16
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시메틸]-벤즈아미드
    (17) B-17
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-벤즈아미드
    (18) B-18
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시메틸]-벤즈아미드, 및
    (19) B-19
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시메틸)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) C-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (2) C-2
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (3) C-3
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (4) C-4
    2-(2-클로로-4-요오드-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (5) C-5
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-비닐-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (6) C-6
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (7) C-7
    5-[(2-아세틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (8) C-8
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설포닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (9) C-9
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(1H-이미다졸-2-일 메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (10) C-10
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (11) C-11
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메틸아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (12) C-12
    5-[(2,3-디히드록시-프로폭시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (13) C-13
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
    (14) C-14
    5-(에틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (15) C-15
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(프로필카바모일메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
    (16) C-16
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소프로필카바모일-메톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (17) C-17
    5-(디메틸카바모일메톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (18) C-18
    5-[(2-에틸카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (19) C-19
    5-[(2-프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (20) C-20
    5-[(2-이소프로필카바모일-에톡시아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (21) C-21
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸카바모일-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (22) C-22
    3-[N-[2,3-디플루오로-4-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(2-히드록시에톡시카바모일)벤질]아미노옥시]프로피온산 메틸에스테르
    (24) C-24
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(메톡시아미노-메틸)-벤즈아미드
    (25) C-25
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-메틸-아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (26) C-26
    5-(에톡시아미노-메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (27) C-27
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(이소프로폭시아미노-메틸)-벤즈아미드
    (28) C-28
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (29) C-29
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-히드록시-2-메틸-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (30) C-30
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5- [(2-메틸설파닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (31) C-31
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-메탄설피닐-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (32) C-32
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메틸설파닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (33) C-33
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-메탄설피닐-프로폭시아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (34) C-34
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-프로피오닐아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드, 및
    (35) C-35
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(2-이소부티릴아미노-에톡시아미노)-메틸]-벤즈아미드.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) E-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (2) E-2
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(3-히드록시-프로피오닐아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (3) E-3
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-에탄설포닐아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (4) E-4
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-[(2-히드록시-에탄설포닐아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (5) E-5
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(2-히드록시-아세틸아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드, 및
    (6) E-6
    5-{[아세틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) F-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-[(포르밀-메톡시-아미노)-메틸]-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (2) F-2
    5-[아세틸-메톡시-아미노-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (3) F-3
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (4) F-4
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (5) F-5
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-{[(2-히드록시-아세틸)-메톡시-아미노]-메틸}-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (6) F-6
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-{[메톡시-(2-메톡시-아세틸)-아미노]-메틸}-벤즈아미드
    (7) F-7
    5-[(아세틸-메톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루 오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (8) F-8
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(메톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (9) F-9
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-[(이소부티릴-메톡시-아미노)-메틸]-벤즈아미드
    (10) F-10
    5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (11) F-11
    5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (12) F-12
    5-[(아세틸-이소프로폭시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (13) F-13
    5-[(아세틸-히드록시-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (14) F-14
    5-[(아세톡시-아세틸-아미노)-메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (15) F-15
    5-{[아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (16) F-16
    5-{[아세틸-(3-히드록시-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (17) F-17
    5-{[아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (18) F-18
    5-{[아세틸-(2-아세틸아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (19) F-19
    5-{[아세틸-(2-프로피오닐아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (20) F-20
    5-{[아세틸-(2-이소부티릴아미노-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (21) F-21
    5-{[아세틸-(2-메틸설파닐-에톡시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (22) F-22
    5-{[아세틸-(3-메틸설파닐-프로폭시)-아미노]-메틸}-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (23) F-23
    5-[(아세틸-에톡시-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (24) F-24
    5-[(에톡시-프로피오닐-아미노)-메틸]-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (25) F-25
    5-{[아세틸-(2-히드록시-에톡시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드, 및
    (26) F-26
    5-{[아세틸-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-아미노]-메틸}-2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택 되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) G-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (2) G-2
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (3) G-3
    5-(4,4-디메틸-3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드
    (4) G-4
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (5) G-5
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (6) G-6
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (7) G-7
    N-(2,3-디히드록시-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-5-(3-옥소-이소옥사졸리딘-2-일 메틸)-벤즈아미드, 및
    (8) G-8
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(4-히드록시-3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에 기재된 화합물이, 하기의 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염;
    (1) H-1
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (2) H-2
    2-(4-에티닐-2-플루오로-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(3-옥소-[1,4,2]디옥사지난-2-일 메틸)-벤즈아미드
    (3) H-3
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드
    (4) H-4
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-피페리딘-1-일 메틸)-벤즈아미드
    (5) H-5
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일 메틸)-벤즈아미드
    (6) H-6
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-옥소-테트라히드로-피리미딘-1-일 메틸)-벤즈아미드, 및
    (7) H-7
    5-(2,3-디옥소-모르폴린-4-일 메틸)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오드-페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-벤즈아미드.
  29. 하기 화학식 6으로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(E);
    [화학식 6]
    Figure 112007013540554-PCT00376
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    상기 화학식 6 중, 하기 화학식 a
    [화학식 a]
    Figure 112007013540554-PCT00377
    로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다].
  30. 제29항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
    상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
    상기 R3가 플루오르원자이고;
    상기 U가 -O-인 합성 중간체(E).
  31. 제29항에 있어서, (a)로 표시되는 헤테로환식기가, 수산기 또는 C1 -5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기, 또는 [1,3]디옥산-2-일기인 합성 중간체(E).
  32. 하기 화학식 7로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(F);
    [화학식 7]
    Figure 112007013540554-PCT00378
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    상기 화학식 7 중, 하기 화학식 a
    [화학식 a]
    Figure 112007013540554-PCT00379
    로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다].
  33. 제32항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
    상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
    상기 R3가 플루오르원자이고;
    상기 R4가 히드록시알킬기이며, 상기 히드록시기는 보호되어 있어도 되는;
    상기 U가 -O-인 합성 중간체(F).
  34. 제32항에 있어서, (a)로 표시되는 헤테로환식기가 수산기 또는 C1-5 알킬기로 치환되어 있어도 되는 [1,3]디옥솔란-2-일기, 또는 [1,3]디옥산-2-일기인 합성 중간체(F).
  35. 하기 화학식 10으로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(I);
    [화학식 10]
    Figure 112007013540554-PCT00380
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
    W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며;
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]
  36. 제35항의 합성 중간체(I)로서, 하기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K);
    [화학식 12]
    Figure 112007013540554-PCT00381
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5의 알킬렌사슬을 나타내고;
    W'가 하기 식으로 표시되는 기;
    -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이며;
    Q가 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
    R1, R2, R3는 상기와 같고, R1, R2, R3, Z', Q 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
    상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
    상기 R3가 플루오르원자인 합성 중간체.
  38. 하기 화학식 13으로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(L);
    [화학식 13]
    Figure 112007013540554-PCT00382
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌 사슬을 나타내며,
    W'가 하기 식으로 표시되는 기;
    -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 및 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이고;
    Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
    상기 R1, R2, R3, R4, Z', Q 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
  39. 제38항에 있어서, 상기 R1이 요오드원자, 브롬원자, 에티닐기, 또는 비닐기이고;
    상기 R2가 염소원자 또는 플루오르원자이며;
    상기 R3가 플루오르원자인,
    상기 R4가 히트록시알킬기이고, 상기 히드록시알킬기는 보호되어 있어도 되 는, 합성 중간체(L).
  40. 하기 화학식 6으로 표시되는 합성 중간체(E) 또는 하기 화학식 7로 표시되는 합성 중간체(F);
    Figure 112007013540554-PCT00383
    [화학식 6, 7에 있어서,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    상기 화학식 6 및 7 중, 하기 화학식 a
    [화학식 a]
    Figure 112007013540554-PCT00384
    로 표시되는 기는, C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 3~10원환의 헤테로환식기를 나타내고,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되며, 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로환식기는, -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    U는 -O-, -CONRd-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCO-, -NRdSO2-, -SO2NRd-, 2가의 헤테로환식기 또는 2가의 헤테로아릴기를 나타내며, Rd는 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    상기 R1, R2, R3 및 U는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다].
    를 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하에서, 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 각각, 하기 화학식 14, 15, 14' 또는 15'로 표시되는 화합물(M), (N), (M') 또는 (N')의 제조방법;
    Figure 112007013540554-PCT00385
    [화학식 14, 15, 14', 15' 중, R1, R2, R3, R4 및 U는 각각 화학식 6, 7의 그것들과 동일한 정의이고;
    Z는 상기 a 중의 고리를 형성한 알킬렌사슬에 대응하며, 상기 Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
    W'는 C1-5 알킬기, 할로겐원자, -ORa, -NRaRb 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며, 옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 된다.].
  41. 하기 화학식 8로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(G);
    [화학식 8]
    Figure 112007013540554-PCT00386
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내고,
    W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다]
    또는;
    하기 화학식 9로 표시되는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성 중간체(H);
    [화학식 9]
    Figure 112007013540554-PCT00387
    [화학식 중,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며;
    W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    상기 R1, R2, R3, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다]
    를 용매 중, 중성 조건하 또는 산 존재하, 환원제와 반응시키는 공정을 포함하는, 각각, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물(I), 또는 하기 화학식 11로 표시되는 화합물(J)의 제조방법;
    [화학식 10]
    Figure 112007013540554-PCT00388
    [화학식 11]
    Figure 112007013540554-PCT00389
    [화학식 10, 11 중, R1, R2, R3, R4, Z, W 또는 W'는, 각각 화학식 8, 9의 그것들과 동일한 정의이다.].
  42. 하기 화학식 12로 표시되는 합성 중간체(K) 또는 하기 화학식 13으로 표시되는 합성 중간체(L);
    [화학식 12]
    Figure 112007013540554-PCT00390
    [화학식 13]
    Figure 112007013540554-PCT00391
    [화학식 12, 13에 있어서,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테 로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고,
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    Z'는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~5개의 알킬렌사슬을 나타내며;
    W'는 -OH, -OMe, -OEt, -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(i-Pr), -O(n-Pr), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONH(n-Pr), -CONH(i-Pr), -CONMe2, -CON(Et)Me, -SO2Me, -SOMe, -SMe, -NH2, -NHMe, -NHCH2OH, -NH(CH2)2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -NHEt, -NMe2, -N(Et)Me, -NHCOMe, -NMeCOMe, -NHCOEt, -NHCO(n-Pr), 또는 -NHCO(i-Pr) 중 어느 하나로 나타내어지는 기이고;
    Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고, Rc, Rd는 동일 또는 상이하여 수소원자, 또는 C1-5 알킬기를 나타내며;
    상기 R1, R2, R3, R4, Z', W' 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.].
    를, 용매 중 중성 조건하, 산 존재하 또는 염기 존재하, 추가로 용매에 펩티드 축 합제를 존재시켜도 되고, 분자 내에서 고리화반응을 시키는 공정을 포함하는, 각각 하기 화학식 16 또는 17로 표시되는 화합물(O) 또는 (P)의 제조방법;
    [화학식 16]
    Figure 112007013540554-PCT00392
    [화학식 17]
    Figure 112007013540554-PCT00393
    [화학식 16, 17에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z'는 각각 화학식 12, 13의 그것들과 동일한 정의이다.].
  43. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의, 하기 화학식 10으로 표시되는 합성 중간체(I):
    [화학식 10]
    Figure 112007013540554-PCT00394
    또는;
    제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의, 하기 화학식 11로 표시되는 합성 중간체(J):
    [화학식 11]
    Figure 112007013540554-PCT00395
    [화학식 10, 11 중, R1, R2, R3, R4, Z 및 W는 각각 독립적으로,
    R1은 할로겐원자, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고;
    R2는 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    R3는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    R4는 수소원자, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기는, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, 헤테로환식기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되며, 상기 헤테로환식기, 상기 헤테로아릴기는, C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되고, 각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1 -5 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 수산기, C1 -5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되고;
    Z는 1~3개의 W'를 치환기로서 가지고 있어도 되는 탄소원자 1~8개의 알킬렌사슬을 나타내며,
    W 또는 W'는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1-5 알킬기, 할로겐원자, 옥소, -ORa, -COORa, -COOCORa, -CO-[할로겐원자], -OCORa, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, 헤테로환식기 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    헤테로환식기, 헤테로아릴기는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며,
    옥소 및 할로겐을 제외하는 상기 치환기는 서로 결합하여 시클로알킬기, 또는 헤테로환식기를 형성해도 되고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로환식기는 -ORa로 수식되어 있어도 되는 C1-5 알킬기, -ORa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되며
    각각의 Ra, 각각의 Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    상기 R1, R2, R3, R4, Z, W 및 W'는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]와,
    하기 식으로 표시되는 카르복실산 유도체;
    R9CO-Q
    [식 중 R9은 수소원자, 알킬기 또는 -ORa를 나타내고, 상기 알킬기는 할로겐원자, -ORa 또는 -NRaRb를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    Q는 -ORc, -OCORc, -NRcRd, 또는 할로겐원자이고; Rc, Rd는 동일 또는 상이하여, 수소원자, C1 -5 알킬기를 나타내며;
    Ra, Rb는 동일 또는 상이하여, 수소원자 또는 C1-5 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 수산기, C1-5 알콕시기 또는 아미노기를 치환기로 가지고 있어도 되며;
    R9 및 Q는 합성적으로 필요한 보호기를 포함하고 있어도 된다.]와,
    추가로 축합제를 존재시켜도 되는 용매 중, 염기 존재하, 산 존재하, 또는 중성 조건하, 반응시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식 18로 표시되는 화합물(S) 또는 하기 화학식 19로 표시되는 화합물(T)의 제조방법;
    [화학식 18]
    Figure 112007013540554-PCT00396
    [화학식 19]
    Figure 112007013540554-PCT00397
    [화학식 18, 19에 있어서, R1, R2, R3, R4, Z 및 W는 각각 상기 화학식 10, 11의 그것들과 동일한 정의이고; R9은 상기 카르복실산 유도체의 그것들과 동일한 정의이다.].
  44. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
  45. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, MEK 저해제.
  46. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
  48. 제47항에 있어서, 상기 암이 Ras-MAPK 시그날 전달경로에 의존성 암인, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 암이, 유방, 폐, 결장직장, 전립선, 간장, 난소, 자궁, 또는 췌장암인 증식성 질환의 예방제 또는 치료제.
  50. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 증식성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 암이 Ras-MAPK 시그날 전달경로에 의존성 암인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 암이 유방, 폐, 직장결장, 전립선, 간장, 난소, 자궁, 또는 췌장암인 방법.
  54. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물과, 방사선요법, 화학요법제 또는 혈관신생 저해제와의 병용에 의한, 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 암의 예방 또는 치료방법.
  55. MEK 저해가 유효한 질환의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염의 사용.
  56. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로서 함유하는, 염증을 수반하는 관절질환의 예방제 또는 치료제.
  57. 제56항에 있어서, 염증을 수반하는 관절질환이 변형성 관절증 또는 관절 류머티스인 예방제 또는 치료제.
  58. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 변형성 관절증 또는 관절 류머티스의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 변형성 관절증 또는 관절 류머티스의 예방 또는 치료방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4931419B2 (ja) 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
CA3052368A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
ES2534358T3 (es) * 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CA2807510A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
US20130123255A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
PL2909188T3 (pl) 2012-10-12 2018-08-31 Exelixis, Inc. Nowy sposób wytwarzania związków do stosowania w leczeniu raka
JP2016034900A (ja) * 2012-11-26 2016-03-17 中外製薬株式会社 ５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法
JP2016034901A (ja) * 2012-11-26 2016-03-17 中外製薬株式会社 ３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イルメチル）−ベンズアミドの新規結晶形
EP3249054A1 (en) 2012-12-20 2017-11-29 Biomatrica, INC. Formulations and methods for stabilizing pcr reagents
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
JP6604942B2 (ja) 2013-06-13 2019-11-13 バイオマトリカ，インク． 細胞安定化
US10064404B2 (en) 2014-06-10 2018-09-04 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
CN104860869B (zh) * 2015-04-03 2017-11-03 北京大学 具有mek激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
EP3387411B1 (en) 2015-12-08 2023-05-10 Biomatrica, INC. Reduction of erythrocyte sedimentation rate
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
US20230159492A1 (en) * 2020-03-02 2023-05-25 Sironax Ltd. Ferroptosis inhibitors - diarylamine para-acetamides
EP4164657A1 (en) * 2020-06-16 2023-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule covalent activators of ucp1
WO2022018875A1 (ja) 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
KR20230122174A (ko) * 2020-07-22 2023-08-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 아릴 아마이드 유도체를 포함하는 조성물
TW202321198A (zh) * 2021-07-21 2023-06-01 日商中外製藥股份有限公司 芳基醯胺衍生物的製造方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
CN114672482B (zh) * 2022-05-31 2022-08-30 上海百力格生物技术有限公司 核酸探针制备方法
WO2024002210A1 (zh) * 2022-06-30 2024-01-04 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967187A (en) 1958-12-31 1961-01-03 Standard Oil Co Production of anthraquinone
US4001420A (en) 1968-12-12 1977-01-04 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Thiazolyl benzoic acid compounds
GB1248070A (en) * 1968-12-16 1971-09-29 Science Union & Cie Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them
BE790859A (fr) 1971-11-02 1973-04-30 Pfizer Acides carboxamidobenzoiques comme agents hypolipemiques
US4501895A (en) 1983-05-09 1985-02-26 G.D. Searle & Co. [Halo-4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-phenyl]octadecan-ols and -ones
US4469885A (en) 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
AU769260B2 (en) * 1998-10-07 2004-01-22 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
IL143236A0 (en) 1998-12-16 2002-04-21 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
EP1144371B1 (en) 1999-01-13 2005-11-09 Warner-Lambert Company Llc Benzenesulphonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP4621355B2 (ja) 1999-01-13 2011-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンゾ複素環およびｍｅｋ阻害剤としてのその使用
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
KR20020012315A (ko) * 1999-07-16 2002-02-15 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 저해제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
WO2001068619A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
JP3811775B2 (ja) 2000-07-19 2006-08-23 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステル
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2003051877A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4931419B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
CN101555016B (zh) 2008-04-09 2011-06-08 清华大学 硅化镍纳米线的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
KR101153556B1 (ko) 2012-06-11
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US7745663B2 (en) 2010-06-29
US8575391B2 (en) 2013-11-05

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