KR20070027694A - 피부 박리-형성 제제 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제에 관계된다. 상기 제제는 약물, 용매 매체, 및 박리-형성제를 포함할 수 있다. 용매 매체는 하나 이상의 휘발성 용매를 가지는 휘발성 용매 시스템, 및 하나 이상의 비-휘발성 용매를 가지는 비-휘발성 용매 시스템을 포함할 수 있는데, 여기서 상기 비-휘발성 용매 시스템은 약물에 대한 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 대한 용해도를 가지므로, 약물은 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 유효한 비율로 전달될 수 있다. 상기 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적절한 점성을 가질 수 있다. 피부에 도포될 때, 상기 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부가 증발된 후에 응고된 박리가능층을 형성할 수 있다.
Description
발명의 분야
본원 발명은 일반적으로 약물의 진피적(dermal) 전달을 위하여 개발된 시스템에 관계한다. 더욱 특별하게는, 본원 발명은 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가지며, 피부 상에서 지속적으로 약물을 전달하는 접착성의 응고된 박리가능층(peelable layer)을 형성하는 접착성 박리-형성 제제에 관계한다.
발명의 배경
전통적인 진피 약물 전달 시스템은 일반적으로 두 가지 형태로 분류될 수 있다: 반고형 제제 및 진피 패치 투약 형태. 반고형 제제는 연고, 크림, 페이스트, 젤, 또는 로션을 포함한 몇가지 상이한 형태로 이용가능하며 피부에 국소적으로 도포된다. 또한 진피 (진피투과형 포함) 패치 투약 형태는 매트릭스 패치 구조 및 액체 저장 패치 구조를 포함한 몇가지 상이한 형태로 이용가능하다. 매트릭스 패치에서, 활성 약물은 백킹 필름위에 코팅되어 있는 접착제와 혼합된다. 약물-도포된(drug-laced) 접착층은 전형적으로 피부 위에 직접 도포되며, 패치를 피부에 고정시키기 수단으로서 및 약물을 위한 용매로서 기능한다. 반대로, 액체 저장 패치에서는, 약물은 얇은 가요성 용기일 수 있는 얇은 백에 보유된 용매 시스템 내부로 전형적으로 편입된다. 얇은 백은 투과성 또는 반-투과성 막 표면을 포함할 수 있는데, 이러한 막 표면은 막을 피부에 고정시키기 위한 접착제로 코팅되어 있다. 막은 종종 비율 제한성 막 (비록 모든 경우의 전달 과정에서 실제적인 비율 제한이 될 수는 없더라도)으로서 지시되며, 피부 전달을 위해 얇은 백 내부에서 피부까지 약물을 전달할 수 있다.
패치와 반고형 제제가 피부 내부에 그리고 피부를 투과하여 약물을 전달하는데 폭넓게 사용되지만, 이들은 모두 심각한 제한을 가진다. 예를 들면, 대부분의 반고형 제제는 통상적으로 물과 에탄올과 같은 용매를 함유하는데, 이러한 용매는 휘발성이므로 도포 후 급속히 증발한다. 이러한 용매의 증발은 진피 약물 전달의 상당한 감소 또는 종료까지도 유발할 수 있는데, 이것은 많은 경우에서 바람직하지 못할 수 있다. 또한, 반고형 제제는 종종 피부 "내부로 문질러 발라" 지는데, 이것은 항상 약물 제제가 피부 내부로 실제적으로 전달됨을 의미하는 것은 아니다. 대신, 이것은 매우 얇은 약물 제제층이 피부 표면 위에 도포됨을 종종 의미한다. 피부에 도포된 이러한 전통적인 반고형 제제의 얇은 층은 긴 시간에 걸쳐 지속적으로 전달되기에 충분한 양의 활성 약물을 함유하지 못할 수도 있다. 또한, 전통적인 반고형 제제는 종종 의복과 같은 물건과의 접촉으로 인하여 의도하지 않고 제거되는데, 이것은 지속적인 전달을 손상시킬 수 있으며 바람직하지 않게는 의복을 더럽힐 수도 있다. 또한 반고형 제제로 존재하는 약물은 국소적인 반고형 제제로 치료중인 환자와 접촉하게 되는 사람에게 의도하지 않게 전달될 수도 있다.
매트릭스 패치에 있어서는, 적절히 전달되도록 하기 위해, 약물은 접착제에 서 충분한 용해도를 가져야 하는데, 이는 주로 용해되어 있는 약물만이 피부 투과 추진력에 기여하기 때문이다. 안타깝게도, 많은 약물들은 충분한 피부 투과 추진력을 생성하기에 충분하지 않은, 접착성에서의 용해도를 가진다. 더욱이, 약물을 용해시키는 것을 돕거나 피부 투과성을 증가시키기 위하여 사용될 수 있는 투과 증진제 및 액체 용매와 같은, 많은 첨가 성분들은, 효과를 내기에 충분한 양으로 많은 접착성 매트릭스 시스템에 편입될 수 없을 수도 있다. 예를 들면, 기능적인 수준에서, 대부분의 이러한 물질들은 접착제의 마모성을 불리하게 변화시키기 쉬울 수 있다. 이와 같이, 접착성-기초 매트릭스 패치에서는 접착제, 증진제, 부형제, 등의 선택 및 허용가능한 양이 제한될 수 있다. 예증으로서, 많은 약물들에 있어서, 약물이 특정한 액체 용매 시스템에 용해될 때, 최적의 진피투과성 유동이 달성될 수 있지만, 전형적인 매트릭스 패치에서 얇은 접착층은 종종 치료상으로 효과를 내기에 충분히 적당한 약물 및/또는 접착제를 보유하지 못할 수 있다. 또한, 결합력 및 점착력과 같은 접착제의 성질도 액체 용매의 존재에 의하여 상당히 변화될 수 있다.
액체 저장 패치에 있어서, 비록 약물이 패치의 얇은 백에 의해 운반되는 특수한 액체 또는 반고형 용매 시스템과 상용가능(compatible)하다 할지라도, 용매 시스템은 여전히 투과성 또는 반-투과성 막 위에 코팅된 접착층과 양립할 수 있어야 하며; 그렇지 않으면 약물은 접착층에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있거나 약물/용매 시스템이 접착층의 점착성을 감소시킬 수 있다. 이러한 투약 형태를 고려하는 것 이외에도, 저장 패치는 더 부피가 크며 통상적으로 매트릭스 패치보다 제 조 비용이 더 비싸다.
많은 패치들의 또다른 결점은 백킹 필름(매트릭스 패치에서)과 얇은 유체 백(저장 패치에서)이 전형적으로 비교적 비-신축성인 물질로 제조되기 때문에, 이 패치들은 통상적으로 충분히 신축성이지도 가요성이지도 않다는 점이다. 만약 패치가 관절과 같이, 신체 거동하는 동안 상당히 늘어나는 피부 부위에 도포된다면, 패치와 피부 사이의 분리가 발생할 수 있으므로, 이에 의해 약물의 전달이 손상된다. 또한, 피부 표면 위에 존재하는 패치는 신체가 거동하는 동안 피부의 팽창을 방해하여 불편함을 유발할 수 있다. 이러한 부가적인 이유로, 패치는 신체가 거동하는 동안 팽창하고 늘어나게 되는 피부 부위를 위하여는 이상적인 투약 형태가 아니다.
현재의 많은 전달 시스템의 결점으로 보아, i) 긴 시간에 걸쳐 더욱 지속적인 약물 전달을 제공할 수 있고; ii) 도포 시간 동안 의복, 그밖의 다른 물체, 또는 사람들과의 접촉에 의해 의도하지 않게 제거되는 결점이 없고; iii) 신축하고 팽창하게 되는 피부 부위에 피부에 대한 불편함이나 좋지않은 접촉을 유발하지 않고 도포될 수 있으며; iv) 도포 및 사용 후 용이하게 제거될 수 있는 시스템, 제제, 및/또는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약
피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가지며 사용 후 용이하게 떼어내거나 제거할 수 있는, 피부 상에서 약물을 전달하는 응고된 박리가능층을 형성하는 접착성 박리-형성 조성물 또는 제제의 형태로 피부 전달 제제, 시스템, 또는 방법을 제 공하는 것이 유리함이 인식되었다. 이에 따라, 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제는 약물, 용매 매체, 및 박리-형성제를 포함할 수 있다. 용매 매체는 하나 이상의 휘발성 용매를 가지는 휘발성 용매 시스템과 하나 이상의 비-휘발성 용매를 가지는 비-휘발성 용매 시스템을 포함할 수 있는데, 여기서 비-휘발성 용매 시스템은 약물에 대한 실시가능한 용해도의 창를 제공하여, 약물이 일정한 시간에 걸쳐, 심지어 휘발성 용매의 대부분이 증발된 후에도 치료상으로 유효한 양으로 전달될 수 있다. 상기 제제는 하나 이상의 휘발성 용매의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가질 수 있으며, 피부 표면에 도포될 때, 휘발성 용매의 적어도 일부분이 증발한 후 상기 제제가 응고된 박리가능층을 형성할 수 있도록 제조될 수 있다.
대안적 구체예에서, 대상물에 약물을 진피상으로 전달하는 방법은 접착성 박리-형성 제제를 대상물의 피부 표면에 도포하는 단계, 응고된 박리가능층으로부터 일정한 시간에 걸쳐 원하는 비율로 약물을 진피상으로 전달하는 단계, 및 일정 시간이 경과하거나 원하는 약물의 양이 전달된 이후에 피부로부터 응고된 박리가능층을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 접착성 박리가능 제제는 약물, 용매 매체, 및 박리-형성제를 포함할 수 있다. 용매 매체는 하나 이상의 휘발성 용매를 가지는 휘발성 용매 시스템 및 하나 이상의 비-휘발성 용매를 가지는 비-휘발성 용매 시스템을 포함할 수 있는데, 여기서 상기 비-휘발성 용매 시스템은 약물에 대한 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 대한 용해도를 가져서, 약물이 일정 시간에 걸쳐, 심지어 휘발성 용매의 대부분이 증발된 후에도 치료상으로 유효한 양으로 전달 될 수 있다. 상기 제제는 휘발성 용매의 증발 전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가질 수 있다. 상기 제제가 피부 표면에 도포될 때, 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부분이 증발된 후 응고된 박리가능층을 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서, 진피 약물 전달을 위한 접착성 박리가능 제제의 제조 방법은 피부 전달에 적합한 약물을 선택하는 단계; 실시가능한 용해도의 창 이내의, 약물에 대한 용해도를 가지는 본질적으로 하나의 비-휘발성 용매로 구성된 비-휘발성 용매 시스템을 선택하는 단계; 및 약물과 비-휘발성 용매를 접착성 박리-형성 제제로 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 접착성 박리-형성 제제는 박리-형성제 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템을 포함할 수 있다. 접착성 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가질 수 있으며, 피부 표면에 도포되어, 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부가 증발된 후 응고된 박리가능층을 형성할 수 있다. 이러한 구체예에서, 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 이후 치료상으로 유효한 양으로 계속 전달된다.
또다른 구체예에서, 진피 약물 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제를 제조하는 방법은 피부 전달에 적합한 약물을 선택하는 단계; 비-휘발성 용매 시스템에 관하여 실시가능한 용해도의 창 이내에 약물의 용해도를 있게하는 비율에 따라 적어도 두 가지의 비-휘발성 용매를 선택함으로써 비-휘발성 용매 시스템을 형성하는 단계; 및 상기 약물과 비-휘발성 용매 시스템을 접착성 박리-형성 제제로 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 접착성 박리-형성 제제는 하나 이상의 휘발성 용매를 포함 하는 휘발성 용매 시스템 및 박리-형성제를 포함할 수 있다. 또한 접착성 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가질 수 있으며, 피부 표면에 도포되어 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부가 증발된 후 응고된 박리가능층을 형성할 수 있다. 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발한 후 치료상으로 유효한 양으로 계속하여 전달될 수 있다.
또한 또다른 구체예에서, 약물을 전달하기 위한 응고된 박리가능층은 약물, 비-휘발성 용매 시스템, 및 박리-형성제를 포함할 수 있다. 비-휘발성 용매 시스템은 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함할 수 있으며, 약물이 적어도 2시간 동안 치료상으로 유한 양으로 전달될 수 있도록, 약물에 대한 실시가능한 용해도의 창를 제공할 수 있다. 또한, 박리가능층은 응고된 박리가능층이 도포되는 피부 표면으로부터 파열, 균열, 또는 분리되지 않고 하나 이상의 방향으로 10% 늘어날 수 있다.
또한 또다른 구체예에서, 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제는 약물, 박리-형성제, 및 용매 매체를 포함할 수 있다. 용매 매체는 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템, 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함하는 비-휘발성 용매 시스템을 포함할 수 있다. 접착성 박리-형성 제제가 피부 표면에 도포된 후, 접착성 박리-형성 제제는 제 1 면적을 가지는 접촉 표면을 가지는 응고된 박리가능층을 형성한다. 응고된 박리가능층은 박리-형성 제제가 도포되는 피부 표면으로부터 균열, 파열, 또는 분리되지 않고 제 1 면적보다 10% 더 큰 제 2 면적까지 제 1 면적이 늘어날 수 있다. 또한, 응고된 박리가능층의 형성 후 및 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발한 후, 상기 약물은 치료상으로 유효한 양으로 계속하여 전달된다. 본원 발명의 부가적인 특징 및 이점들은 다음의 상세한 설명과 본원 발명의 특징을 설명하는 예로서의 도면으로부터 자명해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1-4는 본원 발명의 구체예에 따라, 네 개의 별도의 응고된 접착성 제제로부터 시간이 지남에 따라 생체 밖에서 생물학적 막을 통과하여 전달되는 약물의 누적량의 그래프 표현이다.
더욱 바람직한 구체예의 상세한 설명
본원 발명의 특수한 구체예를 개시하고 설명하기에 앞서, 본원 발명은 본원에 개시된 특정 공정 및 물질에 제한되지 않으며 그와 같이 어느 정도까지 변화할 수 있음을 이해하여야 한다. 또한 본원에서 사용되는 용어들은 특정 구체예만을 설명하기 위하여 사용되며, 본원 발명의 범위가 수반되는 청구항 및 이들의 균등물에 의하여만 한정되게 되는 것과 같이 본원 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본원 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어들이 사용될 것이다.
단수형 "하나", 및 "그것"은 문맥에서 명확히 다른 언급이 없으면 복수형을 지칭함을 포함한다. 그러므로, 예를 들면, "하나의 약물"이 의미하는 것은 하나 이상의 이러한 조성물을 의미함을 포함한다.
본원에서 사용되는 복수의 약물, 화합물, 및/또는 용매는 편의상 통상적인 나열로 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 나열들은 마치 각각의 나열 멤버들이 개별적으로 분리되고 유일한 멤버로서 인식되는 것처럼 해석되어야 한다. 그러므로, 반대의 지시가 없으면 이러한 나열에 있는 어떠한 개개의 멤버들도 사실상 통상적인 그룹에서의 이들의 제시에만 기초한 동일한 나열의 그밖의 다른 멤버들의 균등물로서 해석되어서는 안된다.
"피부"는 사람 피부, 손가락 및 발가락 손톱 표면, 및, 입술, 성기 및 항문 점막, 및 비강과 경구 점막과 같이 통상적으로 대기에 적어도 부분적으로 노출되는 점막 표면을 포함하는 것으로 정의된다.
농도, 양, 그리고 그밖의 다른 수치 데이타는 본원에서 범위 형식으로 표현되거나 제공될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단순히 편의와 간결함을 위해 사용되므로, 그 범위의 한계로서 명확히 언급된 수치 값들뿐만 아니라, 마치 각각의 수치 값과 하위 범위가 명확히 언급된 것처럼, 그 범위 내에 포함되는 개개의 수치 값들 또는 하위-범위 들을 모두 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 함을 이해하여야 한다. 설명하자면, "약 0.01 내지 2.0 mm"의 수치 범위는 약 0.01 mm 내지 약 2.0 mm의 명확히 언급된 값들뿐만 아니라, 지시된 범위 내의 개개의 값들과 하위-범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 그러므로, 이러한 수치 범위에 있는 0.5, 0.7, 및 1.5와 같은 개개의 값들, 그리고 0.5 내지 1.7, 0.7 내지 1.5, 및 1.0 내지 1.5, 등과 같은 하위-범위들도 포함된다. 이러한 동일한 원리가 단 하나의 수치 값으로만 언급하는 범위에도 적용된다. 더욱이, 이러한 해석은 설명되는 범위의 폭 또는 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
약물의 "유효량", "치료상으로 유효한 양", 또는 "치료상으로 유효한 비율"이라 함은 비-독성이지만, 약물이 전달되는 질병을 치료하는 치료적 결과를 달성하는데 충분한 약물의 양 또는 충분한 전달 비율을 말한다. 다양한 생물학적 요인들이 의도한 일을 수행하기 위한 물질의 능력에 영향을 줄 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로, "유효량", "치료상으로 유효한 양" 또는 "치료상으로 유효한 비율"은 몇몇 경우에서 이러한 생물학적 요인들에 따라 다를 수 있다. 또한, 치료적 효과의 달성은 당해 분야에 공지된 평가를 사용하여 의사 또는 그밖의 다른 자격을 갖춘 의학 전문가가 측정할 수 있지만, 치료적 효과의 달성은 치료에 대한 개개인의 차이와 반응에 따라 주관적이다. 치료상으로 유효한 양 또는 전달비율의 결정은 제약학 및 약학 분야의 당업자의 업무에 속한다.
"진피상 약물 전달" 또는 "약물의 진피 전달"이라는 용어는 진피투과성(transdermal) 및 국소적 약물 전달 모두를 포함하며, 피부에 대한, 피부를 통한, 또는 피부 내부로 약물의 전달을 의미한다. 약물을 진피투과성 전달할 때, 예를 들면 피부, 피부 바로 아래의 조직, 피부 아래의 국소 조직 또는 기관들, 시스템적 순환, 및/또는 중추신경계가 표적이 될 수 있다.
용어 "약물"은 치료 효과를 달성하기 위하여 적용되는 피부에 대한, 피부 내부로, 또는 피부를 통하여 적용되는 임의의 생체활성제(bioactive agent)를 말한다. 이것은 전통적으로 약물로 정의된 조성물뿐만 아니라 예를 들면 퍼옥사이드, 보습제, 연화제 등과 같은 전통적인 개념으로는 항상 "약물"로 고려되는 것은 아니지만 일부 질환(condition)에 대하여 치료 효과를 제공할 수 있는 또다른 생체활성제를 포함한다.
용어 "실시가능한 용해도 창(window of operable solubility)"은 비-휘발성 용매 시스템에 의해 선택된 약물에 제공되는 용해도 범위를 말한다. 실시가능한 용해도 창 이내에서 약물에 대한 용해도를 갖는 비-휘발성 용매 시스템 내에 용해된 약물은 최적의 또는 거의 최적의 진피 투과 추진력을 포함하는, 수용가능한 피부 투과 추진력을 제공할 수 있다. 본원발명의 접착성 박리가능 제제 내 비-휘발성 용매 시스템의 적절한 선택 또는 제제는 약물의 용해도가 바람직한 진피 또는 진피투과성 전달 속도를 유도하는 "실시가능한 용해도 창" 이내임을 확인하기 위해 사용된다. 다시 말하면, 피부 표면 또는 피부 내부에 대한 약물의 수용가능한 진피성 전달 또는 진피투과성 유동/추진력을 달성하기 위하여, 용매 시스템의 단위 부피에 용해될 수 있는 약물의 최대 용량인, 비-휘발성 용매 시스템 내 약물 용해도는 상기 실시가능한 용해도 창 이내이어야 하는데, 예를 들면 더 용해되지도 않고 덜 용해되지도 않아야 한다.
일반적으로, 약물에 대한 진피투과성 투과 추진력은 전형적으로 용액이 포화될 때까지 비-휘발성 용매 시스템 내 약물의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 거꾸로 말하면, 최대한 용해된 주어진 약물 농도에 대하여, 일반적으로 용해도가 증가함에 따라 또는 포화도가 감소함에 따라 추진력은 감소한다. 이는 일정 물리 화학 법칙에 의해 설명될 수 있는데, 약물은 더 나은 용해도를 갖는 용액에 머무르려는 경향이 있다. 다른 방법으로 말하면, 약물이 용액에 우수한 친화도를 가질 때(높은 용해도로 나타남), 약물은 밖으로 빠져나가 피부 내부로 투과하는 대신 용액 내에 머무르는 경향이 있다. 따라서 낮은 진피투과성 유동은 비-휘발성 용매 시스템 내에서 불충분한 약물 용해도의 결과일 뿐만 아니라, 비-휘발성 용매 시스템 내에서 지나치게 "안정한(comfortable)" (약물-비 휘발성 용매 친화도가 높음) 약물의 결과일 수 있다. 그러므로, 수용가능한 약물 전달을 달성하기 위하여, 주어진 약물에 대하여 실시가능한 용해도 창이 존재하며, 약물에 대한 충분한 또는 바람직한(개방된, 그러나 항상 거의 최대임을 의미하는 것은 아님) 진피투과성 추진력을 제공하기 위하여 비-휘발성 용매 시스템 내 약물의 용해도는 상기 창에 속하여야 한다. 상기 실시가능한 용해도 창은 전형적으로 각각의 약물에 대하여 개별화된다. 그렇지만, 일반적으로 총체적으로 접착성 박리가능 제제의 0.01 중량% 내지 40 중량% 범위 이내이며, 많은 약물에 대하여는 0.5 중량% 내지 20 중량% 범위 이내이다.
이러한 원칙을 더욱 완전하게 설명하기 위하여, 두 개의 제제, 즉 용매 mL 당 100 ㎎의 약물을 용해시킬 수 있는(용해도 100 ㎎/mL) 비-휘발성 용매 시스템을 갖는 한 제제와, 동일한 약물에 대하여 6 ㎎/mL의 용해도를 갖는 또다른 제제가 고려될 수 있다. 만약 약물 5 ㎎이 각각의 시스템 1 mL에 놓이면, 둘 모두 약물을 충분히 용해시키지만, 6 ㎎/mL 비-휘발성 용매 시스템 내에 있는 약물의 추진력이 전형적으로 100 ㎎/mL 비-휘발성 용매 시스템에 의해 제공되는 추진력보다 훨씬 크다. 다시 말하면, 비록 약물이 양 시스템 내에 완전히 용해될지라도, 약물은 100 ㎎/mL 시스템에 대하여 더욱 우수한 친화도를 가지며, 따라서 진피 투과도에 대한 더 낮은 추진력을 제공할 것이다.
이는 또한 열역학적 및 확산 개념에 의해 뒷받침되며, 여기서 "실시가능한 용해도 창"은 피부 또는 점막을 통과하여 약물의 충분한 유동 또는 양을 전달하기 위해 요구되는 비-휘발성 용액 내 약물(용질) 활동도 범위를 나타낸다.
더욱 정량적으로, 단위 시간(전형적으로 1 시간) 당 단위 피부 면적(전형적으로 1 ㎠)을 통과하여 투과되는 약물의 양으로 정의되는, 투과 플러스는 다음과 같이 주어진다:
J = PC (1)
여기서 C는 용해된 약물의 농도이며, P는 피부 또는 점막을 통과하는 약물의 투과성 계수이며, 이것은 약물 농도와 무관하다. P는 약물과 제제에 따라 달라지지만, 발명자가 인식하고 있는 모든 데이타에 기초할 때, 이것은 매우 최적화된 진피투과성 약물 전달 시스템에서 조차도 통상적으로 10-5 cm/sec 보다 높지 않다.
식(1)과 P의 관찰된 상한은 약물 농도가 너무 낮은 경우 충분한 유동이 달성될 수 없음을 암시한다. 약물 농도가 제제에서의 약물의 용해도에 의해 최고가 되기 때문에, 이는 제제가 충분한 유동을 가지게 하기 위하여는 약물에 대한 특정 용해도를 가져야 함을 의미한다.
그러므로, 식(1)은 제제가 원하는 또는 실시가능한 진피성 투과 추진력을 산출하지 않게 되는 외부의 용해도 범위가 존재한다는 개념을 뒷받침한다. 본원에서 박리 제제에서 비-휘발성 용매 시스템의 적절한 선택 및/또는 적절한 제제는 원하는 진피투과성 성질을 초래하는 이러한 "실시가능한 용해도의 창"에 속하는 용해도를 확보하기 위하여 사용된다.
약물의 "지속적 전달"을 말할 때 사용되는 "실질적으로 일정한"이라는 용어는 사람 또는 털없는 쥐 피부 또는 표피를 통하는 생체외 투과성, 또는 12개 또는 그 이상의 사람 대상물의 풀로부터 수집한 데이타에 의해 정의될 수 있는데, 이 때, 특정 기간(2시간 또는 그 이상)에 걸친 평균 약물 전달 비율의 하락은 최고의 약물 전달 비율로부터 50%를 넘지 않는다. 그러므로 "실질적으로 일정한" 비율로 전달되는 조성물은 지속되는 시간의 기간, 예컨대, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 등 동안 실질적으로 일정한 그리고 치료상으로 상당한 비율로 약물을 전달하는 제제를 포함한다. 앞서 정의한 바와 같이 실시가능한 용해도의 창을 가지는 비-휘발성 용매 시스템을 사용하면 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 상당한 비율로 지속적으로 전달할 수 있다.
"휘발성 용매 시스템"은 휘발성인 단일 용매 또는 물 그리고 물보다 더욱 휘발성인 용매를 포함한 휘발성인 용매의 혼합물일 수 있다.
"비-휘발성 용매 시스템"은 물보다 덜 휘발성인 단일 용매 또는 용매의 혼합물 일 수 있다. 대부분의 비-휘발성 용매 시스템은 제공된 약물을 대상물의 피부에, 피부 내부에, 또는 피부를 통해 진피상으로 전달하기에 충분한 시간동안 치료상 효과를 제공하기에 일정 시간 동안 충분한 유동으로 휘발성 용매 시스템이 증발한 후에 응고된 박리가능층에 남아있어야 한다. 몇몇 구체예에서, 활성 약물에 대한 원하는 용해도 및/또는 박리-형성제 또는 제제 중의 그밖의 다른 성분과의 상용성을 수득하기 위하여, 둘 이상의 비-휘발성 용매의 혼합물이 비-휘발성 용매 시스템을 형성하기 위하여 사용될 수 있다.
"용매 매체"라는 용어는 휘발성 용매 시스템과 비-휘발성 용매 시스템 모두를 포함하는 조성물을 설명한다. 휘발성 용매 시스템은 접착성 박리가능 제제로부터 신속하게 증발하여 응고된 박리가능층을 형성하기 위하여 선택되며, 비-휘발성 용매 시스템은 휘발성 용매 시스템 증발 후 응고된 박리가능층이 약물을 계속하여 전달한 채 실질적으로 남아있도록 하기 위하여 조성되고 선택된다. 전형적으로, 약물은 전체로서 용매 매체 또는 제제에 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다. 마찬가지로, 약물은 또한 휘발성 용매 시스템이 증발되면 비-휘발성 용매 시스템에 부분적으로 또는 완전히 용해가능할 수 있다. 휘발성 용매 시스템의 증발 후 약물이 비-휘발성 용매 시스템에 부분적으로만 용해되어 있는 제제는 더 긴 지속되는 전달 기간을 유지하기 위한 포텐셜을 가지는데, 이는 약물을 전달하는 동안 응고된 박리가능층으로부터 약물이 방출되는 것과 같이 용해되지 않은 약물이 비-휘발성 용매 시스템 내부로 용해될 수 있기 때문이다.
"접착성 박리가능 제제" 또는 "접착성 박리-형성 제제"는 휘발성 용매의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가지며, 휘발성 용매의 적어도 일부의 증발 후 응고된 박리가능층(또는 박리)가 될 수 있는 조성물을 말한다.
"건조 시간"이라는 용어는 표준 피부 및 주변 조건하에서 표준 테스트 절차를 사용하여 피부 상이 도포된 후 비-유동성인 응고된 표면을 형성하는데 걸리는 시간을 말한다. "표준 피부" 또는 "일반적인 피부"는 32℃ 내지 36℃의 표면 온도를 가지는 건조하고, 건강한 사람의 피부로 정의되며; 표준 주변 조건은 20℃ 내지 25℃ 및 20% 내지 80%의 상대 습도로 정의된다. 표준 테스트 절차는 다음과 같다. 피부를 표준화하기 위해, 표준 주변 조건에서 대략 0.2 mm의 접착성 박리-형성 제제층을 표준 주변 조건에서 도포하고 건조시간을 측정한다. 건조 시간은 5 초 동안 5 내지 10 g/cm2의 압력으로 제제 표면 위에 가압된 한 조각의 100% 면 옷감에 부착함에 의해 제제가 질량을 손실하지 않게 하도록 제제가 비-유동성인 표면을 형성하는데 걸리는 시간으로 정의된다.
조성물이 피부 표면에 "도포하기에 적합한" 점성을 가지는 것이라고 말하는 경우, 이것은 조성물이 피부에 도포된 후 피부를 실질적으로 흘러내리지 않을 수 있는 충분히 높은 점성을 가지는 것 뿐만 아니라, 피부 상에 용이하게 도포될 수 있기에 충분히 낮은 점성을 가짐을 의미한다. 이러한 정의를 만족시키는 점성 범위는 100 cP 내지 3,000,000 cP (센티포이즈), 더욱 바람직하게는1,000 cP 내지 1,000,000 cP의 범위일 수 있다.
"응고된 박리가능층" 또는 "박리"는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부가 증발된 후 응고되거나 건조된 접착성 박리-형성 제제층을 말한다. 박리는 피부에 부착된 채로 남으며, 바람직하게는 일반적인 피부 및 주변 조건하에서 실질적으로 전체 도포 기간동안 환자의 피부와 우수한 접촉을 유지할 수 있다. 또한 박리는 충분한 인장 강도를 보이므로, 도포가 끝났을 때, 피부에서 한 조각으로 또는 몇 개의 큰 조각으로 떼어내 질 수 있다(피부로부터 제거될 때 많은 작은 조각들 또는 부스러진 조각들로 파열되는 약한 인장 강도를 가지는 층과 반대로).
상기 정의들을 염두에 두고, 본원 발명은 전형적으로 초기에는 반-고형 (크림, 젤, 페이스트, 연고, 및 그밖의 다른 점성 액체를 포함)의 형태이며, 피부상에 층으로서 용이하게 도포될 수 있고, 신속하게 (일반 피부 및 주변 조건하에서 15초 내지 4분) 내지 중간적으로 신속하게 (일반 피부 및 주변 조건하에서 4 내지 15분) 약물 전달을 위한 응고된 박리가능층 또는 박리, 예컨대, 밀착성의 연성 고체층으로 변화할 수 있는 신규한 제제에 관계한다. 응고된 박리가능층 또는 그리하여 형성된 박리는 피부에, 피부 내부로, 피부를 통해, 지속되는 시간의 기간, 예컨대, 몇시간 내지 수십시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 비율로 약물을 전달할 수 있어서, 응고된 박리가능층이 형성된 후 대부분의 활성 약물이 전달될 수 있다. 부가적으로, 응고된 박리가능층은 전형적으로 피부에 부착하지만, 도포 후 비교적 금방 형성되며 박리가 무심코 접촉할 수 있거나 대상물이 입고 있는 옷 또는 그밖의 다른 물체에 실질적으로 전달되거나 그렇지 않으면 이들을 더럽히지 않는, 응고된, 최소한도로 접착되는 외부 표면을 가진다. 또한 응고된 박리가능층은 매우 가요성이며 신축가능하여, 무릎, 손가락, 팔꿈치, 또는 그밖의 다른 관절과 같이 피부가 신체 거동하는 동안 늘어날 때 조차도 피부 표면과 우수한 접촉을 유지할 수 있도록 제조될 수 있다.
약물, 휘발성 용매 시스템과 비-휘발성 용매 시스템의 용매 매체, 박리-형성제 등과 같은, 사용될 수 있는 다양한 성분들을 선택함에 있어서, 다양한 고려사항이 있을 수 있다. 예를 들면, 휘발성 용매 시스템은 당해 분야에 공지된 제약학적 또는 화장료적으로 수용가능한 용매로부터 선택될 수 있다. 이러한 휘발성 용매의 예에는 물, 에탄올, 프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤 등이 있다. 또한, 이러한 휘발성 용매는 나머지 제제와 상용가능하도록 선택되어야 한다. 제제에 적절한 중량%의 휘발성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 너무 많은 휘발성 용매 시스템은 건조 시간을 지연시킨다. 너무 적은 휘발성 용매 시스템은 피부 상에 제제가 도포되기 어렵게 할 수 있다. 대부분의 제제에 있어서, 휘발성 용매의 중량%는 약 2 중량% 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 30 중량%일 수 있다.
또한 비-휘발성 용매 시스템은 박리-형성제, 약물, 휘발성 용매, 및 존재할 수 있는 그밖의 다른 성분들과 상용가능하도록 선택되거나 제조될 수 있다. 예를 들면, 박리-형성제는 비-휘발성 용매 시스템에서 분산가능하거나 용해도가도록 선택될 수 있다. 대부분의 비-휘발성 용매 시스템 및 용매 매체는 전체적으로 실험 후 적절하게 조성될 것이다. 예를 들면, 특정 약물은 400의 분자량을 가지는 폴리 에틸렌 글리콜(PEG) (PEG 400, 비-휘발성 용매)에서 우수한 용해도를 가지지만, 글리세롤 (비-휘발성 용매) 및 물 (휘발성 용매)에서는 우수하지 못한 용해도를 가진다. 그러나, PEG 400은 폴리 비닐 알콜 (PVA)을 효과적으로 용해시킬 수 없으므로, PVA, 즉, 박리-형성제와 단독으로는 그리 상용성을 띠지 않는다. 충분한 양의 활성 약물을 용해시키고 PVA를 박리-형성제로서 동시에 사용하기 위하여, PEG 400과 글리세롤(PVA와 상용가능)을 적절한 비율로 포함하는 비-용매 시스템이 제조될 수 있는데, 이는 상용성을 절충시킨다. 상용성의 또다른 예로서, PVA를 함유하는 박리 제제에 Span 20이 조성될 때 비-휘발성 용매/필름 형성제의 비상용성이 관찰된다. 이러한 조합에 있어서, Span 20은 제제와 분리되어 박리의 표면상에 지성층을 형성할 수 있다. 그러므로, 적절한 필름 형성제/비-휘발성 용매 선택은 실용적인 제제 및 상용가능한 조합을 개발함에 있어서 중요하다.
비-휘발성 용매 시스템을 형성하기 위한 단독으로 사용될 수 있거나 조합하여 사용될 수 있는 비-휘발성 용매는 글리세롤, 약 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리 에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, 유게놀, 멘톨, 시네올, 또는 로즈 오일과 같은 에센셜 오일, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 올레산, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트 (IPM), 트리아세틴, 에틸 올레이트, 이소스테아르산, 중급 지방산 및 그밖의 다른 지방산, 및 이들의 혼합물을 포함한, 다양한 제약학적으로 수용가능한 지질로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 이외에도 그밖의 다른 고려 사항에 있어서, 비-휘발성 용매 시스템 또한 접착성 박리가능 제제에서 가소제로서 기능할 수 있어, 응고된 박리가능층이 형성될 때, 박리가능층은 가요성이고, 신축가능하며, 또는 "피부 친화적"이다.
약물의 원하는 용해도 및/또는 투과성을 달성하기 위하여 사용하기 위하여 피부에 트러블을 일으키지 않는 특정한 휘발성 또는 비휘발성 용매가 바람직할 수 있다. 또한 피부 염증을 예방 또는 감소시킬 수 있고 제제와 사용가능한 화합물을 첨가하는 것도 바람직하다. 예를 들면, 휘발성 용매가 피부 트러블을 일으킬 수 있는 제제에서는, 피부 염증을 감소시킬 수 있는 비-휘발성 용매를 사용하는 것이 도움이 될 것이다. 피부 염증을 예방 또는 감소시킬 수 있는 것으로 공지된 용매의 예에는 글리세린, 꿀, 및 프로필렌 글리콜이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 박리-형성제의 선택은 접착성 박리가능 제제에 존재하는 그밖의 다른 성분들을 고려하여 이루어질 수 있다. 박리-형성제는 약물 및 용매 매체 (휘발성 용매 및 비-휘발성 용매 시스템 포함)과 상용가능하도록 선택되거나 조성될 수 있으며, 또한 박리가능층이 형성될 때 응고된 박리가능층에 원하는 물리적 특성을 제공한다. 약물, 용매 매체, 및/또는 존재할 수 있는 그밖의 다른 성분들에 따라, 박리-형성제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 젤라틴, 구아 검, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 잔탄 검, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 유도체, BASF'의 콜리코트 폴리머와 같은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 코-폴리머 및 메티아크릴릭 애시드-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 예컨대, Eudragit E, Eudragit RL, Eudragit RS와 같은 Rohm & Haas사의 Eudragit 폴리머를 포함한, 폴리(메트아크릴릭 애시드) 코폴리머 및 메틸메트아크릴레이트 코폴리머와 같은 메트아크릴릭 애시드 및 메트아크릴레이트 기초 폴리머, 및 동일하거나 유사한 화학적 성질을 띠지만 상표등록 되어있지 않거나 상이한 상표명 또는 화학명인 폴리머들, 및 이들의 혼합물을 포함한, 다양한 제제로부터 선택될 수 있으나, 이에제한되는 것은 아니다. 또한 용매 매체 성분, 약물, 및 주어진 제제의 특수한 기능적 요구사항에 따라 그밖의 다른 많은 필름 형성 폴리머가 박리-형성제로서 적합할 수 있다.
비-휘발성 용매 시스템 및 박리-형성제는 서로 상용성이어야 한다. 상용성은 i) 박리-형성제가 비-휘발성 용매 시스템의 기능에 실질적으로 부정적인 영향을 주지 않으며 ii) 박리-형성제가 응고된 박리가능층 내에서 비-휘발성 용매 시스템을 보유하여, 실질적으로 비-휘발성 용매가 전혀 층 밖으로 스며 나오지 않을 수 있으며, iii) 선택된 비-휘발성 용매 시스템과 박리-형성제로 형성된 응고된 박리가능층이 수용가능한 가요성, 강성, 인장 강도, 탄성, 및 접착성을 가지는 것으로 정의된다. 비-휘발성 용매 시스템 대 박리-형성제의 중량비는 약 0.01:1 내지 약 2:1 일 수 있다. 또다른 양태에서, 비-휘발성 용매 시스템과 박리-형성제 사이의 비율은 약 0.2:1 내지 1.2:1 일 수 있다.
몇 가지 실용적인 변수를 제공하기 위하여, 전형적으로 국소 제제에서의 활성 약물 농도는 거의 10 중량% (총 제제 중량에서 활성 약물의 중량)을 넘지 않는다. 한 구체예에의 경우, 제제 중 비-휘발성 용매 시스템이 총 제제 중량의 30%를 구성한다면, 이것은 비-휘발성 용매 시스템에 있는 활성 약물의 농도가 약 25 중량%임을 의미한다. 이러한 제제에서, 투과 추진력은 약물에 대한 비-휘발성 용매 시스템의 용해도가 25 중량% 보다 훨씬 더 높은 경우에 현저히 감소될 것이다. 많은 물리적 및 상업적으로 실용적인 제품에서 최대 약물의 농도는 10 중량% 보다 현저히 낮은데, 이는 결과적으로 실시가능한 용해도의 창의 상한이 상기시스템에 대하여 상당히 낮음을, 더욱이 1 중량% 내지 10 중량% 범위임을 의미한다.
또한 피부에 도포된 제제층의 두께는 주어진 제제 및 원하는 약물 전달을 고려하여 적합하여야 한다. 제제층이 너무 얇으면, 약물의 양은 원하는 길이의 시간에 걸쳐 지속되는 전달을 뒷받침하기에 충분하지 못할 수 있다. 제제층이 너무 두꺼우면, 응고된 박리가능층의 비-유동성의 외부 표면을 형성하는데 너무 오랜 시간이 걸릴 수 있다. 약물이 매우 강하고 박리가 매우 높은 인장 강도를 가지는 경우, 0.01 mm 만큼 얇은 층이 충분할 수도 있다. 약물이 다소 낮은 약효를 가지며 박리가 낮은 인장 강도를 가지는 경우, 2-3 mm 만큼 두꺼운 층이 필요할 수도 있다. 그러므로, 대부분의 약물 및 제제에 있어서, 적절한 두께는 약 0.01 mm 내지 약 3 mm, 더욱 전형적으로는, 약 0.05 mm 내지 약 1 mm 일 수 있다.
응고된 박리가능층, 또는 박리의 가요성 및 신축가능성은 몇몇 적용에서 바람직할 수 있다. 예를 들면, 특정 비-스테로이드성 항염 제제(NSAID)가 관절 및 근육내부로 진피투과성 전달을 위하여 관절 및 근육 위에 직접 도포될 수 있다. 그러나, 관절 및 특정 근육 그룹 위의 피부 부위는 종종 신체가 거동하는 동안 상당히 늘어난다. 이러한 거동은 비-신축성 패치로 하여금 우수한 피부 접촉을 유지하지 못하게 한다. 또한 로션, 연고, 크림, 젤, 페이스트 등은 상기 언급한 이유로 사용하기에 적합하지 않을 수 있다. 이와 같이, 관절 및/또는 근육 내부로의 NSAID의 진피투과성 전달에서, 본원 발명의 박리-형성 제제는 독특한 이점 및 유익한 점들을 제공할 수 있다. 몇몇 적용에서 우수한 신축가능성이 바람직할 수 있음이 지적되어야 한다. 본원 발명의 박리-형성 제제는 언제나 신축가능할 필요는 없는데, 이는 본원 발명의 특정 적용은 이러한 신축가능성으로부터 반드시 이점을 얻지는 않기 때문이다. 예를 들면, 제제가 여드름 치료를 위해 밤새도록 작은 얼굴 부위에 도포되는 경우, 얼굴 피부는 잠을 자는 동안 그렇게 많이 늘어나지는 않으므로 박리가 신축가능하지 않다 하더라도, 환자는 최소한도의 불편함 및 제제와 피부의 분리를 경험할 것이다.
제제의 또다른 특징은 건조 시간에 관계한다. 제제가 너무 신속하게 건조하는 경우, 사용자는 제제가 응고되기 전에 제제를 얇은 층으로 피부 표면위에 도포하기에 충분한 시간을 가질 수 없을 수도 있으며, 이는 우수하지 못한 피부 접촉을 결과한다. 제제가 너무 천천히 건조하는 경우, 환자는 응고되지 않은 제제를 제거할 수 있는 다시 계속되는 일상적인 활동들(예컨대. 옷을 입는것) 이전에 오랜 시간을 기다려야 할 수 있다. 그러므로, 건조 시간은 약 15 초보다 길고 약 15분 보다는 짧은, 더욱 바람직하게는 약 0.5 분 내지 약 4 분인 것이 바람직하다.
본원 발명의 응고된 박리가능층의 그밖의 다른 이점들에는 물질 그 자체에 의해 형성될 수 있는 물리적 장애물의 존재가 포함된다. 예를 들면, 국소적 마취제 및 클로니딘과 같은 그밖의 다른 제제는 당뇨병 신경병증성 통증과 같은 신경 장해에 관계된 통증을 치료하기 위하여 국소적으로 전달될 수 있다. 이러한 많은 환자들은 이들의 피부 부위를 부드럽게만 만졌을 때 조차도 커다란 통증을 느끼기 때문에, 응고된 박리가능층의 물리적 장애물이 물체 또는 그밖의 다른 사람들과 우연히 접촉함에 의해 야기된 통증을 예방 또는 최소화 할 수 있다.
이러한 그리고 그밖의 다른 이점들은 다음과 같이 요약될 수 있다. 본원 발명의 응고된 박리가능층은 반고형 투약 형태와 같은 도포하기에 용이한 초기 형태로 제조될 수 있다. 또한, 휘발성 용매 시스템이 증발할 때, 상기 투약 형태는 비교적 두꺼우며 전형적인 크림, 젤, 로션, 연고, 페이스트, 등의 층보다 훨씬 더 많은 활성 약물을 함유할 수 있으며, 또한, 의도하지 않은 제거를 겪게 되지 않는다. 휘발성 용매의 증발 및 응고된 박리가능층의 형성 이후, 그 약물에 관한 용해도가 약물에 대한 실시가능한 용해도의 창에 속하는 남아있는 비-휘발성 용매시스템에 있는 약물은 지속된 시간에 걸쳐 원하는 약물의 전달 속도를 제공할 수 있다. 더욱이, 응고된 박리가능층은 접착성인 채로 남으며 박리가능하기 때문에, 응고된 박리가능층은 통상적으로 용매 또는 계면활성제의 도움 없이 용이하게 제거된다. 몇몇 구체예에서, 물질의 피부에 대한 접착성 및 탄성은 관절 및 근육 위와 같이, 극도로 신축가능한 피부 부위에서 피부가 늘어날 때, 응고된 박리가능층이 피부로부터 분리되지 않게 한다. 예를 들면, 한 구체예에서, 응고된 박리가능층은 박리가능층이 도포되는 피부 표면으로부터 균열, 파열, 및/또는 분리되지 않고 한 방향으로 10% 이상 늘어날 수 있다. 또다른 구체예에서, 피부와 접촉하는 응고된 박리가능층의 부위는 박리가능층이 도포되는 피부 표면으로부터 균열, 파열, 및/또는 분리되지 않고 10% 증가하여 늘어날 수 있다. 또한, 응고된 박리가능층은 균열 또는 파열하지 않고 약물을 편리하게 전달하고 민감한 피부 부위를 보호하도록 제조될 수 있다.
본원 발명의 시스템, 제제, 및 방법으로부터 이점을 얻을 수 있는 특수한 적용의 예는 다음과 같다. 한 구체예에서, 부피바카인, 리도카인, 또는 로피바카인을 포함하는 응고된 박리가능층은 당뇨병 및 포진 후 신경통을 치료하기 위하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 디부카닌 및 클로니딘과 같은 알파-2 촉진제는 동일한 질병을 치료하기 위해 박리형태로 제조될 수 있다. 또다른 구체예에서, 여드름을 치료하기 위하여 레티노익 애시드 및 벤조일 퍼옥사이드가 응고된 박리가능층에 조합될 수 있거나, 대안적으로, 1 중량%의 클린다마이신 및 5 중량%의 벤조일 퍼옥사이드가 여드름 치료를 위한 박리에 조합될 수 있다. 또다른 구체예에서, 주름을 치료하기 위하여 레티놀 박리-형성 제제 (OTC)가 제조될 수 있거나, 요통을 치료하기 위하여 리도카인 박리-형성 제제가 제조될 수 있다.
추가적인 적용에는 특정 피부 질환, 예컨대, 건선, 피부암, 등, 특히 진피투과성 패치가 실용적이지 못할 수 있는 관절 또는 근육 상에서 발생하는 질환들을 처리하기 위하여 약물을 전달하는 것이 있다. 예를 들면, 이미퀴모드를 함유하는 박리-형성 제제는 피부암, 통상적인 사마귀 및 성기 사마귀, 및 광선 각화증을 치료하기 위하여 제조될 수 있다. 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 발아시클로비르, 스테로이드, 베헤닐 알콜과 같은 항바이러스 약물을 함유하는 박리-형성 제제는 얼굴 위의 입술 발진 및 성기 부위에서의 발진과 같은 헤르페스 바이러스성 감염을 치료하기 위하여 제조될 수 있다. 비-스테로이드성 항염 약물(NSAID), 캡사이신, 알파-2 촉진제, 및/또는 신경 성장 인자를 함유하는 박리-형성 제제는 연조직 상처 및 다양한 원인의 관절 및 요통과 같은 근육-골격 통증을 치료하기 위해 제조될 수 있다. 상기 논의한 바와 같이, 상기 피부 부위 위에서 패치는 전형적으로 지속되는 시간의 기간에 걸쳐, 특히 물리적으로 활동적인 환자에 대하여 우수하게 접촉하지 못하며, 불편함을 유발할 수 있다. 유사하게, 크림, 로션, 연고 등과 같은 전통적인 반-고형 제제는 용매의 증발 및/또는 제제의 의도하지 않은 제거로 인하여 약물의 전달을 조기에 중단할 수 있다. 본원 발명의 응고된 접착성 제제는 이러한 유형의 전달 시스템 모두의 결점을 해결한다.
한 구체예는 신경병증성 통증을 치료하기 위하여 국소적으로 도포되는 알파-2 길항제의 분류의 약물을 함유하는 박리이다. 알파-2 촉진제는 제제로부터 점진적으로 방출되어, 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 통증의 경감을 제공한다. 제제는 2-4분 후 밀착성의 연성 고체가 되며, 도포하는 동안 신체 표면에 부착되어 남아있다. 이 제제는 피부 표면에 남아있는 제제를 제거하지 않고 건조시킨 후 용이하게 제거된다.
또다른 구체예는 신경병증성 통증을 치료하기 위하여 국소적으로 도포되는 캡사이신을 함유한 박리 제제에 관계한다. 캡사이신은 이러한 통증을 치료하기 위하여 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 제제로부터 점진적으로 방출된다. 제제는 2-4 분 후 밀착성의 연성 고형이 되며, 도포하는 동안 신체 표면에 부착된 채로 남아있다. 이 제제는 피부 표면에 남아있는 제제를 제거하지 않고 건조시킨 후 언제라도 용이하게 제거된다.
또한 또다른 구체예는 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신과 같은 NSAID 분류로부터 선택된 약물을 함유하는 박리 제제에 관계하는데, 이 제제는 요통의 증후, 근육 긴장, 또는 근막 통증 또는 이들의 조합을 치료하기 위하여 국소적으로 도포된다. NSAID는 제제로부터 점진적으로 방출되어, 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 통증의 경감을 제공한다. 이 제제는 2-4 분 후 밀착성의 연성 고형이 되며, 도포하는 동안 신체 표면에 부착된 채로 남아있을 수 있다. 이 제제는 피부 표면에 남아있는 제제를 제거하지 않고 건조 후 언제라도 용이하게 제거된다.
또다른 구체예는 신경병증성 통증을 치료하기 위하여 국소적으로 도포되는, 하나 이상의 알파-2 촉진제 약물 및 하나 이상의 국소적 마취 약물을 함유하는 박리 제제에 관계한다. 이 약물은 제제로부터 점진적으로 방출되어, 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 통증을 경감시킨다. 이 제제는 2-4 분 후 밀착성의 연성 고형이 되며, 적용하는 동안 신체 표면에 부착된 채로 남아있을 수 있다. 이 제제는 피부 표면에 남아있는 제제를 제거하지 않고 건조한 후 언제라도 용이하게 제거된다.
유사한 구체예는 통증을 경감시키기 위하여 피부에 국소적으로 도포되는, 캡사이신 약물 및 국소 마취 약물을 함유한 박리 제제를 포함할 수 있다. 또다른 구체예는 국소 마취제 및 NSAID의 조합을 함유하는 박리 제제를 포함할 수 있다. 상기 구체예 모두에서, 약물은 제제로부터 점진적으로 방출되어, 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 통증을 경감시킨다. 이 제제는 2-4 분 후에 밀착성의 연성 고형이 될 수 있으며, 적용하는 동안 신체 표면에 부착된 채로 남아있을 수 있다. 이 제제는 피부 표면에 남아있는 제제를 제거하지 않고 건조 후 언제라도 용이하게 제거될 수 있다.
또다른 구체예에서, 관절 및 근육에 관계되는 질병의 원인 또는 증후를 치료하는 약물의 전달을 위한 박리-형성 제제는 본원 발명의 시스템, 제제, 및 방법으로부터 이점을 얻을 수 있다. 적용가능한 질병들에는 관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 관절 및 다양한 그밖의 다른 원인의 골격 통증, 근막 통증, 근육 통증, 및 스포츠 부상이 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것이 아니다. 이러한 적용에 사용될 수 있는 약물 또는 약물 분류에는 케토프로펜 및 디클로파넥과 같은 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID), COX-2 선택적 NSAID 및 제제, COX-3 선택적 NSAID 및 제제, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인과 같은 국소 마취제, 덱사메타손과 같은 스테로이드가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 여드름 치료 및 그밖의 다른 피부 질환의 치료를 위한 약물을 전달하는 것, 특히 낮은 피부 투과성을 가지는 약물을 전달하는 경우에 본원 발명의 원리로부터 이점을 얻을 수 있다. 현재, 여드름 치료를 위한 국소적인 레티노이드, 퍼옥사이드, 및 항생제는 대부분 전통적인 반고형 젤 또는 크림으로서 도포된다. 그러나, 상기 설명한 결점으로 인하여, 많은 시간에 걸친 지속적인 전달이 불가능하다. 예를 들면, 클린다마이신, 벤조일 퍼옥사이드, 및 에리쓰로마이신은 충분한 양이 머리카락 난포 내부로 전달되는 경우에만 효과적일 수 있다. 그러나, 대중적으로 인기있는 여드름 약 벤자클린 젤과 같은 반고형 제제는 전형적으로 도포 후 몇 분 이내에 제제의 용매(벤자클린의 경우 물) 대부분을 손실하는데, 이것은 약물의 지속적인 전달을 실질적으로 손상시키기 쉽다. 본원 발명의 제제는 전형적으로 이러한 제한을 가지지 않는다.
또다른 구체예에서, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 약물의 전달 또한 본원 발명의 방법, 시스템, 및 제제로부터 이점을 얻을 수 있다. Lidoderm™과 같은 국소 마취제를 함유하는 패치가 포진후 신경통에 의해 유발된 통증 및 당뇨병 유도된 신경병증성 통증과 같은 신경병증성 통증을 치료하기 위하여 폭넓게 사용된다. 상기 논의한 바와 같은 패치의 한계로 인하여, 본원 발명에 따라 제조된 응고된 박리가능층은 몇가지 독특한 이점들을 제공하며, 패치를 사용하는 것 대신 잠재적으로 덜 비싼 비용을 제공한다. 이러한 적용을 위하여 전달될 수 있는 약물에는 리도카인, 프릴로카인, 테트라카인, 부피비카인, 에티도카인과 같은 국소 마취제; 및 클로니딘과 같은 알파-2 촉진제 및 캡사이신을 포함한 그밖의 다른 약물이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 또다른 구체예에서, 사마귀 및 그밖의 다른 피부 질환을 치료하기 위한 약제의 전달은 긴 기간의 지속적인 약물 전달로부터 이점을 얻을 것이다. 본원 발명의 제제에서 사용될 수 있는 이러한 약물에는 살리실산 및 이미퀴모드가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또다른 구체예에서, 미용을 위한 레티놀 (비타민 A)와 같은 천연 물질 및 영양분 및 피부에 대한 보습제 또는 연화제의 전달 또한 본원 발명의 시스템, 제제, 및 방법으로부터 이점을 얻을 수 있다.
또다른 구체예는 다양한 진균 이상을 제거 또는 경감시키기 위하여 피부에 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 및 부테나핀, 나프티핀, 및 터비나핀과 ㄱ같은 알릴아민 유도체와 같은 항-진균제를 전달하는 것에 관계한다. 전달은 본원 발명의 시스템, 제제, 및 방법을 통하여 이루어질 수 있다.
또다른 구체예에서, 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 자나미비르, 및 이들의 조합과 같은 항바이러스제의 전달에 관계한다. 항바이러스 치료는 국소 및 전신 바이러스 감염 모두를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또다른 구체예는 국소적으로 그리고 전신적으로 항생제와 같은 목표된 항염증제의 전달을 위한 박리-형성 제제에 관계한다.
사용될 수 있는 그밖의 다른 약물에는 보습제, 연화제, 및 그밖의 다른 피부 캐어 화합물이 있다. 예시를 위하여 특정 약물 및 약물 분류를 위한 실시가능한 용해도의 창이 이하에 제공되지만, 이것은 구체적인 비-휘발성 용매 시스템이 어느 정도까지는 이러한 범위에 영향을 줄 수 있음을 유의하여야 한다. 예를 들면, 국소 마취제는 약 50 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 lOO μg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 항바이러스제는 약 50 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 100 μg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 비-스테로이드성 항염제는 약 200 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 1 mg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 이미퀴모드는 약 100 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 1 mg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 테스토스테론은 약 0.5 mg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 1 mg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 알파-2 촉진제는 약 10 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 1 mg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 항생제는 약 1μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 1 mg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 캡사이신은 약 10 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 100 μg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다. 레티노이드는 약 5 μg/g 내지 약 400 mg/g, 바람직하게는 100 μg/g 내지 200 mg/g의 실시가능한 용해도의 창을 가질 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 현재 가장 잘 공지되어 있는 본원 발명의 구체예를 설명한다. 그러나, 다음은 본원 발명의 원리에 대한 응용의 대표예 또는 설명일 뿐임을 이해하여야 한다. 수많은 변형, 대안적 조성물, 방법 및 시스템이 본원 발명의 원리 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 ㅇ이러한 변형 및 배열을 포함하는 것으로 간주된다. 그러므로, 본원 발명이 특히 상기와 같이 설명되었지만, 다음의 실시예는 현재 본원 발명의 가장 실제적이고 바람직한 구체예로 간주되는 것들과 연결하여 더욱 상세한 설명을 제공한다.
실시예 1 - 피부 투과 방법론
털없는 쥐 피부 (HMS)는 본원에서 설명하고 있는 생체내 유동 연구를 위한 모델 막으로서 사용되었다. 털없는 쥐의 복부에서 제거된 방금 분리된 표피를 프란쯔 확산 셀의 공여 챔버와 수용 챔버 사이에 조심스럽게 설치하였다. 수용 챔버는 pH 7.4의 인산 완충염(PBS)으로 채워졌다. 실험은 피부 샘플의 각질층 (SC)위에 (실시예 2-5의) 테스트 제제를 넣어 초기화 되었다. 프란쯔 셀을 37℃에서 유지되는 가열 블록에 넣었으며, HMS 온도는 35℃에서 유지되었다. 예정된 시간 간격으로, 800 μl의 분취량을 회수하고, 신선한 PBS 용액으로 대체하였다. 피부 유동 (μg/cm2/h)은 누적 투과량 대 시간의 플롯의 정상-상태 기울기로부터 결정되었다. 사람의 시체 피부는 실시예 10에서 설명된 생체외 유동 연구를 위한 모델 막으로서 사용되었음을 유의하라. 피부의 슬라이드 고정 및 사용되는 샘플링 기술은 HMS 연구에 관하여 앞에서 설명한 것과 같았다.
실시예 2-5 - 케토프로펜을 포함한 접착성 박리-형성 제제 및 생체외 테스팅
케토프로펜의 진피투과성 전달을 위한 신축가능한 접착성 박리가능 제제 (이것은 관절 및 근육 상에서 피부를 통하여 전달하기에 적합하다)는 접착성 박리가능 제제를 형성하기 위해 부형 혼합물에서 포화량의 케토프로펜 (부형 혼합물에서 용해될 수 있는 것보다 더 많은 케토프로펜)을 포함하는데, 이러한 케토프로펜 중 일부는 본원 발명의 구체예에 따라 제조된다. 점성의 투명한 유체인 부형 혼합물은 표 1에 도시된 성분들을 사용하여 제조되었다.
실시예 2-5의 각각의 조성물은 다음과 같이 표 2에 나타나 있는 케토프로펜의 유동을 위하여 연구되었다:
시간에 따른 털없는 쥐 피부 각질층을 통과하여 투과한 케토프로펜의 양은 도 1에 나타나있다.
실시예 2에 설명되어 있는 제제에 있어서, 에탄올과 물은 휘발성 용매 시스템을 형성하였는데, 글리세롤과 PEG 400의 1:1 혼합물은 비-휘발성 용매 시스템을 형성하였다. 실험을 통하여, PEG 400은 케토프로펜에 관하여 글리세롤보다 더 우수한 용매이며, 글리세롤은 PEG 400 보다 PVA와 훨씬 더 상용가능함이 결정되었다. 그러므로 글리세롤과 PEG 400의 비-휘발성 용매 시스템은 약물에 대한 적절한 용해도를 제공하기 위하여 함께 사용되었지만, PVA와 적당히 상용가능하였다. 실시예 2의 제제에서, PVA와 PVP는 박리-형성제로서 기능한다. 또한, 본 구체예에서, 글리세롤과 PEG 400은 또한 휘발성 용매의 증발 후 형성된 접착성 박리가능 제제에서 가소제로서 작용한다. 글리세롤과 PEG 400이 없이, PVA와 PVP만으로 형성된 필름은 딱딱하였으며 비-신축성일 것이다. 도 1로부터 볼 수 있는 바와 같이, 누적량 대 시간의 선형 관계는 휘발성 용매의 적어도 일부의 증발 후 8시간에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 전달되었음을 나타낸다.
실시예 3의 제제에 있어서, 접착성 박리가능 제제는 비록 털없는 쥐 피부를 통과하는 진피투과성 유동이 더 높았다 하더라도, 제제1과 유사한 물리적 성질을 가졌다. 이는 박리-형성제, 즉, 실시예 2에서의 1:1 PVA:PVP-K-90 및 실시예 3에서의 순수한 PVA가 투과에 영향을 줌을 암시한다.
실시예 4의 제제는 실시예 2 또는 3의 제제 보다 더 적은 케토프로펜을 전달하였다. 차이가 나는 하나의 이유는 비-휘발성 용매 시스템에서 (케토프로펜을 위한 우수한 용매인) PEG 400의 낮은 농도로 인한 것일 수 있는데, 이것은 더 적은 양의 케토프로펜을 용해시키는 결과를 가져와서 더 적은 피부 유동을 결과한다. 만약 약물의 치료상으로 유효한 양이 이러한 적은 피부 유동에 의해 지지되지 않는 다면, 이 때 본 실시예는 용해도가 "실시가능한 용해도의 창"보다 더욱 낮은 경우를 설명한다.
실시예 5의 제제는 실시예 2 및 3에서의 제제보다 훨씬 더 적은 케토프로펜을 전달하였다. 감소된 유동에 대한 하나의 가능한 이유는 비-휘발성 용매 시스템에서 PEG 400의 높은 농도에 의해 야기되는 감소된 투과 추진력인 것으로 생각된다. 이는 용해도가 "실시가능한 용해도의 창"보다 더 높은 경우를 설명한다. 그러므로, 너무 낮은 용해도는 피부 유동을 달성하기 위하여 노력하는 경우에 단 하나의 고려사항이 아니다. 이러한 경우에서, 약물은 비-휘발성 용매 시스템에서 너무 "충분"하거나 너무 용해도가어서 효과적인 피부 유동을 제공할 수 없다. 그러므로, 케토프로펜의 높은 용해도는 유효하게 되는 실시가능한 용해서의 창 밖으로 약물을 내놓는다.
실시예 3, 4, 및 5 각각의 제제 사이의 단 하나의 중요한 차이점은 비-휘발성 용매 시스템, 더욱 구체적으로는, PEG 400:글리세롤 중량비에 관한 것이다. 이러한 결과는 피부 유동에 대한 비-휘발성 용매 시스템의 영향을 반영하며 비-휘발성 용매 시스템이 치료상으로 유효한 양의 약물을 피부에, 피부 내부로, 또는 피부를 통해 전달하기 위한 실시가능한 용해도의 창 내에 속하는 약물의 용해도를 제공한다는 전술한 원리를 뒷받침한다.
실시예 6 - 리도카인을 포함한 접착성 박리가능 제제 및 생체외 테스팅
본원 발명의 구체예에 따른 접착성 박리가능 제제를 형성하기 위하여 부형 혼합물에 포화량의 리도카인을 포함하는, 리도카인의 진피투과성 전달을 위한 신축가능한 접착성 박리가능 제제가 제조되었다. 박리 제제는 표 3에 나타나있는 성분들로부터 제조되었다.
시간에 따라 털없는 쥐 피부 각질층을 통과하여 투과한 리도카인의 양이 도 2에 나타나있다.
본 실시예의 리도카인 제제의 접착성 박리가능 제제는 실시예 2-5의 제제와 유사한 물리적 성질을 가진다. 털없는 쥐 피부를 통한 진피투과성 유동은 허용가능하며, 정상-상태 전달이 8시간에 걸쳐 유지되었다.
실시예 7 - 비-휘발성 용매를 사용한 로피바카인 유동
털없는 쥐 피부를 통과하는 로피바카인 기초 유동은 실시예 1에 설명된 몇가지 포화 비-휘발성 용매에서 결정되었다.
피부 신경병증성 통증을 치료하기 위하여, 유동은 10 μg/cm2/h 이상일 필요가 있음이 예측된다. 다양한 비-휘발성 용매로부터의 로피바카인 유동값의 범위는 몇가지 용매들이 실시가능한 유동성의 창에 속하는 용해도를 가짐을 설명한다.
실시예 8-9 - 로피바카인을 가지는 접착성 박리가능 제제
본원 발명의 구체예에 따른 접착성 박리가능 제제를 형성하기 위하여 부형 혼합물에서 구체화된 양의 로피바카인을 포함하는, 로피바카인의 진피투과성 전달을 위한 신축가능한 접착성 박리가능 제제가 제조되었다. 박리 제제는 다음의 성분들을 함유하였다:
실시예 1에 설명된 바와 같이 상기 제제들은 HMS 피부에 도포되었으며, 로피바카인 유동이 측정되었다. 실시예 8과 9의 제제를 사용하여 수행된 생체외 유동 연구로부터의 결과들의 요약이 표 7에 나열되어 있다.
털없는 쥐 피부를 가로질러 투과된 로피바카인의 양이 시간의 함수로서 도 3에 도시되어 있다. 실시예 8과 9에 설명되어 있는 제제에 있어서, 에탄올이 휘발성 용매로서 사용되었으며, ISA, 글리세롤, 및 PG 혼합물이 비-휘발성 용매 시스템으로서 사용되었다. 실험을 통해, ISA와 프로필렌 글리콜은 약물에 대한 적절한 용해도를 제공하기 위하여 함께 사용되었으며 Eudragit RL-100 필름 형성제와 상용가능함이 결정되었다. 또한, 본 구체예에서, 글리세롤은 에탄올 (휘발성 용매)이 증발한 후 박리가능 제제에서 가소제로서 작용한다. pH 조절제로서 트롤라민의 존재는 피부 내부로 치료상으로 유효한 양의 약물을 전달하기 위한, 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 대한 용해도를 제공한다. 누적량 대 시간의 선형성은 로피바카인이 8시간 동안 비교적 일정한 비율로 전달되었음을 나타낸다.
실시예 10 - 디클로페낙을 포함한 접착성 박리-형성 제제
본원 발명의 구체예에 따른 접착성 박리가능 제제를 형성하기 위하여 부형 혼합물에 포화량의 포화량의 디클로페낙을 포함하는, 디클로페낙의 진피투과성 전달을 위한 신축가능한 접착성 박리가능 제제가 제조되었다. 박리-형성 제제는 다음의 성분들을 함유하였다:
상기 제제는 사람 시체 피부 샘플에 도포되었으며, 피부를 가로지르는 유동이 실시예 1에 설명된 방법을 사용하여 측정되었는데, 5 ±_2 μg/cm2/h인 것으로 관찰되었다. 시간에 따라 사람 표피 막을 가로질로 투과된 디클로페낙의 양은 도 4에 나타나있다. 디클로페낙 제제의 접착성 박리가능 제제는 실시예 2-6, 및 8 및 9의 제제와 유사한 물리적 성질을 가졌다. 30시간 동안 사람 피부를 가로지르는 진피투과성 유동은 수용가능하였다.
실시예 11 - 접착성 박리가능 제제 가요성
실시예 2의 조성(케토프로펜이 없는)의 제제와 유사한 제제가 팔꿈치 관절 및 손가락 관절에 있는 사람의 피부 표면 상에 도포되었는데, 이것은 얇고, 투명하며, 신축가능한 필름을 생성하였다. 휘발성 용매 (에탄올과 물)의 증발 후 몇 분 후에, 박리가능한 응고된 박리가능층이 형성되었다. 신축가능한 필름은 피부에 대하여 우수한 접착성을 가졌으며, 구부러질 때 관절 상에서 피부로부터 분리되지 않았으며, 피부로부터 용이하게 떼어낼 수 있었다.
실시예 12 - 비-휘발성 용매 시스템과 박리-형성제 상용성
투과 및 비-휘발성 용매 시스템과 박리-형성제 사이의 상용성에 대한 용해도의 효과가 본 실시예에서 설명된다. 이소스테아르산(ISA)에서 로피바카인 염기 용해도는 1:4보다 약간 더 큰 것으로 실험적으로 결정되었는데, 이것은 1 그램의 로피바카인 염기가 4 그램의 이소스테아르산에 완전히 용해될 수 있음을 의미한다. 한 양태에서, 두 가지 용액이 제조되었다: 용액 A는 1 중량부의 로피바카인 염기와 4 중량부의 이소스테아르산을 포함하였다. 용액 B는 1 중량부의 로피바카인 염기, 4 중량부의 이소스테아르산, 및 1 중량부의 트롤라민을 포함하였다. (모두 중량부이다). 용액 A에서 모든 로피바카인이 용해되었지만, 용액 B에서는 단지 일부의 로피바카인만이 용해되었다. 상기 용액에 의해 생성된 털없는 쥐 피부를 가로지르는 진피투과성 유동이 전형적인 프란쯔 셀 시스템에 의하여 측정되었는데, 결과는 다음과 같다:
보는 바와 같이, 용액 B에 의해 생성된 유동은 용액 A의 유동의 약 4배이다. 이러한 결과는 트롤라민의 첨가에 의한 이소스테아르산 (비-휘발성 용매 시스템)에서의 로피바카인의 용해도의 감소는 진피투과성 유동을 상당히 증가시켰음을 증명한다. 그러나, 이러한 시스템을 폴리 비닐 알콜 (PVA) 기초 박리 제제로 편입시키기 위한 시도는 제제에서 PVA가 트롤라민의 효과를 저해하는 강한 pH 완충용액으로서 기능함으로 인하여 실패하였다. PVA의 pH 완충 능력을 제압하기 위한 시도에서 더욱 많은 트롤라민의 첨가는 원하는 PVA의 박리-형성 성질의 손실을 야기하였다. PVA가 또다른 박리-형성제, Eudragit RL 100 (롬 & 하스 사)로 대체되었을 때, 트롤라민의 효과는 저해되지 않았으며, 대략 30 μg/hr/cm2의 유동을 생성할 수 있는 제제가 수득되었다. 이는 비-휘발성 용매 시스템과 박리-형성제 사이의 상용성의 이점을 증명한다.
실시예 13 - 로피바카인을 가지는 접착성 박리가능 제제
다음의 성분들로부터 로피바카인의 진피투과성 전달을 위한 신축가능한 접착성 박리가능 제제(이는 관절 및 근육 상의 피부를 통해 전달하기에 적합함)가 제조되었다:
상기 나열된 성분들은 다음의 절차에 따라 혼합되었다. Eudragit RL-100과 에탄올을 유리 자(jar)에서 혼합하고, Eudragit RL-100이 완전히 용해될 때까지 약 60℃까지 가열하였다. Eudragit 용액이 실온으로 냉각되었을 때, 적절한 양의 로피바카인 HCl을 첨가하고 1분 동안 완전히 혼합하였다. 이러한 용액에, 이소스테아르산 (ISA)을 첨가하고, 혼합물을 2-3분 동안 격렬하게 교반하였다. 한 시간 후, 용액을 2-3분 동안 다시 격렬하게 혼합하였다. 이 용액에, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 트롤라민을 순차적으로 첨가하였다. 각 성분들을 첨가한 후, 용액을 1분 동안 교반하였다.
실시예 14 - 로피바카인 유동
실시예 13에 따라 제조된 제제를 실시예 1에 설명된 바와 같이, HMS에 도포하고, 로피바카인 유동을 측정하였다. 결과의 요약을 다음과 같이 표 11에 나열한다:
실시예 13에 따라 제조된 로피바카인 박리 제제는 샘플 튜브로부터의 박리 제거 용이성, 의도한 피부 도포 부위 상에 도포함의 용이성, 등과 같은 수용가능한 도포성질을 가졌으며, 2-3분 이내에 응고된 필름을 형성하였다. 응고된 박리가능층은 2시간 후 더욱 용이하게 박리가능해 지며, 박리는 적어도 12시간 동안 의도하지 않고 제거됨이 없이 피부 표면에 고정된 채 남아있다. 의도한 사용이 종료할 때, 박리는 하나의 연속 조각으로 용이하게 제거된다.
본원 발명을 특정한 바람직한 구체예를 참고하여 설명하였으나, 당업자는 본원 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 다양한 변형, 변화, 생략, 및 치환이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 본원 발명은 다음의 청구범위의 범위에 의 하여만 제한된다.
Claims (62)
- 다음을 포함하는, 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제(adhesive peel-forming formulations):a) 약물(drug);b) 다음을 포함하는 용매 매체:i) 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템, 및ii) 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 관한 용해도를 가져 약물이 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 유효한 비율로 전달가능하며, 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함하는 비-휘발성 용매 시스템; 및c) 박리-형성제(peel-forming agent),여기서 상기 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포 및 접착하기에 적합한 점성을 가지며, 피부 표면에 도포되는 상기 박리-형성 제제는 적어도 일부의 휘발성 용매 시스템의 증발 이후에 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후 계속하여 전달됨.
- 제 1항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 상기 박리-형성제를 위한 가소제로서 작용함을 특징으로 하는 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 휘발성 용매 시스템은 물 및 물보다 더 휘발성인 하 나 이상의 용매를 포함하며, 상기 용매 시스템은 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이들의 혼합물, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 대한 용해도를 제공하는, 함께 혼합되어 있는 복수의 비-휘발성 용매를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오일, 올레산, 올레일 알콜, 이소스테아르산, 중급 지방산을 포함한 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제 .
- 제 1항에 있어서, 상기 박리-형성제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 5,000 Mw 보다 큰 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸 비닐 에테르 및 말레익 무수물의 코폴리머, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 코-폴리머, 메트아크릴레이트 폴리머, 폴리(메트아크릴릭 애시드) 코폴리머, 메틸메트아크릴레이트 코폴리머, 메티아크릴릭 애시드-에틸 아크릴레이트 코폴리머를 포함한 메트아크릴릭 애시드 및 메트아크릴레이트-기초 코폴리머, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 발아시클로비르 스테로이드, 및 베헤닐 알콜을 포함한 항바이러스 약물; 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 헤르페스 감염의 치료를 위한 스테로이드임을 특징으로 하는 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 입술 발진(cold sore)의 치료를 위한 약물임을 특징으로 하는 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 성기 사마귀(genital warts)의 치료를 위한 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 골격근 통증의 치료를 위한 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 항진균 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 12항에 있어서, 상기 항진균 약물은 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및 부테나핀, 나프티핀, 및 터비나핀을 포함한 알릴아민 유도체, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서 , 상기 약물은 항바이러스 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 14항에 있어서, 상기 항바이러스 약물은 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 자나미비르, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 충분히 가요성이며 피부에 대해 접착성이어서, 사람 관절에 있는 피부에 도포될 때, 관절의 굽힘시 응고된 박리가능층이 피부상에 실질적으로 그대로 남아있게 되는 것을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 박리가능 제제는 적어도 2시간 동안 실질적으로 일정한 비율로 약물을 전달한 후 상기 응고된 박리가능층을 형성하도록 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 박리가능 제제는 적어도 8시간 동안 실질적으로 일정한 비율로 약물을 전달한 후 상기 응고된 박리가능층을 형성하도록 형성됨을 특징 으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 비-휘발성 용매 시스템 대 박리-형성제의 중량비는 0.2:1 내지 1.2:1임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 휘발성 용매 시스템은 사람 피부 염증을 유발할 수 있으며, 상기 비-휘발성 용매 시스템의 하나 이상의 비-휘발성 용매는 피부 염증을 감소시킬 수 있음을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 20항에 있어서, 상기 피부 염증을 감소시킬 수 있는 비-휘발성 용매는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 꿀로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 표준 피부 및 주변 조건하에서 피부 표면에 도포 후 15분 이내에 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 표준 피부 및 주변 조건하에서 피부 표면에 도포 후 4분 이내에 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 제제는 피부에 도포되기 이전에 100 내지 3,000,000 센티포이즈의 초기 점성을 가짐을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 휘발성 용매 시스템의 중량 백분율은 4 중량% 내지 30 중량%임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- a) 약물;b) 다음을 포함하는, 용매 매체:i) 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템, 및ii) 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 관한 용해도를 가져서, 약물이 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 유효한 비율로 전달될 수 있으며, 하나 이상의 비-휘발성 용매를 가지는 비-휘발성 용매 시스템; 및c) 박리-형성제,를 포함하는 접착성 박리-형성 제제가, 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 유효한 비율로 약물을 대상물에 피부적으로 전달하기 위하여 피부 표면에 도포되는 접착성 박리-형성 제제의 사용에 있어서,상기 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포 및 접착하기에 적합한 점성을 가지며, 피부 표면에 도포된 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 부분적인 증발 이후 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후 계속하여 전달됨을 특징으로 하는 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 접착성 박리-형성 제제는 0.01 mm 내지 2 mm의 두께로 도포됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 27항에 있어서, 두께는 0.05 mm 내지 1 mm임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 혼합물을 형성하기 위하여함께 혼합된 복수의 비-휘발성 용매를 포함하고, 상기 혼합물은 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 관한 용해도를 제공함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 유도체 of 소르비탄 에스테르, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오 일, 올레산, 이소스테아르산, 지방산 및 중급 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 박리-형성제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 5,000 Mw 보다 큰 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸 비닐 에테르 및 말레익 무수물의 코폴리머, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 코-폴리머, 메트아크릴레이트 폴리머, 폴리(메트아크릴릭 애시드) 코폴리머, 메틸메트아크릴레이트 코폴리머, 메티아크릴릭 애시드-에틸 아크릴레이트 코폴리머를 포함한 메트아크릴릭 애시드 및 메트아크릴레이트-기초 코폴리머, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 발아시클로비르 스테로이드, 및 베헤닐 알콜을 포함한 항바이러스 약물; 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 약물은 헤르페스 감염, 입술 발진, 또는 성기 사마귀를 치료하기 위함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 약물은 골격 통증을 치료하기 위함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 약물은 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및 부테나핀, 나프티핀, 터비나핀을 포함한 알릴아민 유도체, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택된 항진균 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 약물은 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 자나미비르, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택된 항바이러스 약물임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 충분히 가요성이며 피부에 대해 접착성이어서, 사람 관절에 있는 피부에 도포될 때, 관절의 굽힘시 피부상에 실질적으로 그대로 남아있게 됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 박리가능 제제는 적어도 2시간 동안 실질적으로 일정한 비율로 약물을 전달한 후, 상기 응고된 박리가능층을 형성하도록 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 박리가능 제제는 적어도 8시간 동안 실질적으로 일정한 비율로 약물을 전달한 후, 상기 응고된 박리가능층을 형성하도록 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 비-휘발성 용매 시스템 대 박리-형성제의 중량비는 0.2:1 내지 1.2:1임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 피부 표면에 도포 후 4분 이내에 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- 제 26항에 있어서, 상기 박리-형성 제제는 100 내지 3,000,000 센티포이즈의 초기 점성을 가짐을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 사용.
- a) 피부 전달에 적합한 약물을 선택하는 단계;b) 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 관한 용해도를 가지는 하나의 비-휘발성 용매로 본질적으로 구성되는 비-휘발성 용매 시스템을 선택하는 단계; 및c) 상기 약물 및 비-휘발성 용매를, 박리-형성제 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템을 더 포함하는 접착성 박리-형성 제제로 제조하는 단계,를 포함하는, 피부 약물 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법에 있어서,상기 접착성 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가지며, 피부 표면에 도포된 상기 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부분이 증발된 후 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후 치료상으로 유효한 비율로 계속하여 전달됨을 특징으로 하는,피부 약물 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 자나미비르, 및 이들의 조합을 포함하는 항바이러스 약물; 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및 부테나핀, 나프티핀, 및 터비나핀과 같은 알릴아민 유도체를 포함한 항진균 약물, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- 제 43항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매는 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라 이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오일, 올레산, 올레일 알콜, 이소스테아르산, 지방산 및 중급 지방산으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- a) 피부 전달에 적합한 약물을 선택하는 단계;b) 실시가능한 용해도의 창내에, 비-휘발성 용매 시스템에서의 약물의 용해도를 배치하는 비율에 따라 적어도 두 가지 비-휘발성 용매를 선택함으로써 비-휘발성 용매 시스템을 형성하는 단계; 및c) 기 약물과 비-휘발성 용매 시스템을 박리-형성제 및 하나 이상의 휘발성 용매를 포함한 휘발성 용매 시스템을 더 포함하는 접착성 박리-형성 제제로 제조하는 단계,를 포함하는, 피부 약물 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법에 있어서,상기 접착성 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포하기에 적합한 점성을 가지며, 피부 표면에 도포된 상기 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부가 증발된 후 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후 치료상으로 유효한 비율로 계속하여 전달됨을 특징으로 하는, 피부 약물 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- 제 46항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 발아시클로비르 스테로이드, 및 베헤닐 알콜을 포함한 항바이러스 약물; 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- 제 46항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오일, 올레산, 이소스테아르산, 지방산 및 중급 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 멤버를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제의 제조 방법.
- 다음을 포함하며, 약물을 전달하기 위한, 응고된 박리가능층:a) 약물;b) 약물에 대하여 실시가능한 용해도의 창를 제공하여, 적어도 2시간 동안 치료상으로 유효한 비율로 약물이 전달가능하며, 하나 이상의 비-휘발성 용매를 가지는 비-휘발성 용매 시스템; 및c) 박리-형성제,여기서 상기 박리가능층은 하나 파열 또는 균열없이 하나 이상의 방향으로 10% 늘어날 수 있음.
- 제 49항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 박리-형성제를 위한 가소제로서 작용함을 특징으로 하는, 응고된 박리가능층.
- 제 49항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오 일, 올레산, 이소스테아르산, 지방산 및 중급 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 멤버를 포함함을 특징으로 하는, 응고된 박리가능층.
- 제 49항에 있어서, 상기 박리-형성제는 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 5,000 Mw 보다 큰 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메티아크릴릭 폴리머, 메티아크릴릭 애시드-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로오스 유도체, 메틸 비닐 에테르 및 말레익 무수물의 코폴리머, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 멤버를 포함함을 특징으로 하는, 응고된 박리가능층.
- 제 49항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약믈 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 자나미비르를 포함한 항바이러스 약물; 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및 부테나핀, 나프티핀, 및 터비나핀를 포함한 알릴아민 유도체를 포함한 항진균 약물; 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 응고된 박리가능층.
- 다음을 포함하는, 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제:a) 약물;b) 박리-형성제; 및c) 다음을 포함하는 용매 매체:i) 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템, 및ii) 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함하는 비-휘발성 용매 시스템,여기서 상기 접착성 박리-형성 제제는 피부 표면에 도포되며, 상기 접착성 박리-형성 제제는 접촉 표면을 가지는 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 접촉 표면은 제 1 면적을 가지며, 상기 응고된 박리가능층은 늘어날 수 있어서, 상기 제 1 면적이, 피부 표면으로부터 균열, 파열, 또는 분리됨이 없이 제 1 면적보다 10% 더 ㅋ큰 제 2 면적까지 늘어날 수 있으며; 상기 응고된 박리가능층의 형성 후 그리고 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후, 상기 약물은 치료상으로 유효한 비율로 계속하여 전달됨.
- 제 54항에 있어서, 상기 휘발성 용매 시스템은 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 멤버를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템은 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함하는 에센셜 오일, 올레산, 이소스테아르산, 중급 지방산 및 그밖의 다른 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 박리-형성제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 5,000 Mw 보다 큰 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물 로 구성되는 그룹에서 선택된 멤버를 포함함을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 약물은 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함하는 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함하는 국소 마취제; 덱사메타손을 포함하는 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 및 자나미비르를 포함하는 항바이러스 약물; 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및 부테나핀, 나프티핀, 및 터비나핀을 포함하는 알릴아민 유도체를 포함하는 항진균 약물; 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 비-휘발성 용매 시스템 대 박리-형성 폴리머의 중량비는 0.2:1 내지 1.2:1 임을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 표준 피부 및 주변 조건하에서 피부 표면에 도포된 후 15분 이내에 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 제 54항에 있어서, 상기 응고된 박리가능층은 피부 표면에 도포된 후 4분 이내에 형성됨을 특징으로 하는, 접착성 박리-형성 제제.
- 다음을 포함하는, 약물의 피부 전달을 위한 접착성 박리-형성 제제:a) 케토프로펜 및 디클로파넥을 포함한 비-스테로이드성 항염 약물 (NSAID); COX-2 선택적 NSAID 및 제제; COX-3 선택적 NSAID 및 제제; 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 및 테트라카인을 포함한 국소 마취제; 덱사메타손을 포함한 스테로이드; 항생제, 레티노이드, 클로니딘, 퍼옥사이드, 레티놀, 살리실산, 이미퀴모드, 보습제, 연화제, 아시클로비르, 트리플루리딘, 이독수리딘, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 시도포비르, 갠사이클로비르, 발아시클로비르, 포도필록스, 포도파일로톡신, 리바바이린, 아바카비르, 델라비르딘, 디다노신, 에파비렌쯔, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 아만타딘, 인터페론, 오셀타미비르, 리바바이린, 리만타딘, 및 자나미비르를 포함한 항바이러스 약물; 시클로피록스, 이미다졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸 및, 부테나핀, 나프티 핀, 및 터비나핀을 포함한 알릴아민 유도체를 포함한 항진균 약물; 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택된 약물;b) 다음을 포함하는 용매 매체:i) 물, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된, 하나 이상의 휘발성 용매를 포함하는 휘발성 용매 시스템, 및ii) 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함하는 비-휘발성 용매 시스템, 여기서 상기 비-휘발성 용매 시스템은 실시가능한 용해도의 창에 속하는, 약물에 관한 용해도를 가져서, 약물이 지속되는 시간의 기간에 걸쳐 치료상으로 유효한 비율로 전달가능하고; 상기 하나 이상의 비-휘발성 용매는 글리세롤, 200 MW 내지 800 MW의 중량평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 광물성 오일, 페트롤라튬, 파마자유, n-메틸 파이롤리돈, 식물성 오일, 꿀, 올레일 알콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 포화 폴리글리콜화 C8 내지 C10 글리세라이드, 폴리옥시에틸화 지방산 글리세라이드, 디메틸술폭사이드, 지방 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 유게놀 및 로즈 오일을 포함한 에센셜 오일, 올레산, 올레일 알콜, 이소스테아르산, 중급 지방산을 포함한 지방산, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되며; 및c) 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 파이롤리돈, 카라겐, 젤라틴, 덱스트린, 구아 검, 잔탄 검, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸 비닐 에테르 및 말레익 무수물의 코폴리머, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 코-폴리머, 폴리(메트아크릴릭 애시드) 코폴리머, 메틸 메트아크릴레이트 코폴리머, 메티아크릴릭 애시드-에틸 아크릴레이트 코폴리머를 포함한 메트아크릴릭 애시드 및 메트아크릴레이트-기초 코폴리머로 구성되는 그룹에서 선택된 박리-형성제;여기서 상기 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 증발 이전에 피부 표면에 도포 및 접착에 적합한 점성을 가지며, 상기 피부 표면에 도포된 박리-형성 제제는 휘발성 용매 시스템의 적어도 일부의 증발 후 응고된 박리가능층을 형성하고, 상기 약물은 휘발성 용매 시스템이 실질적으로 증발된 후 계속하여 전달되며, 상기 박리-형성 제제는 표준 피부 및 주변 조건하에서 5분 이하의 건조 시간을 가지고, 비-휘발성 용매 시스템 대 박리-형성 폴리머의 중량비는 0.2:1 내지 1.2:1 이며, 상기 응고된 박리가능층은 피부의 균열, 파열, 또는 분리없이 하나 이상의 방향으로 10% 늘어날 수 있음.
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