KR20070006774A

KR20070006774A - 치료에서 레닌 억제제의 용도

Info

Publication number: KR20070006774A
Application number: KR1020067018948A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 루이스 펠트만; 스티븐 젤렌코프스케; 미켈라 딘보엑; 마가렛 포니 프리스콧트
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-16
Publication date: 2007-01-11
Also published as: AU2005224014A1; IL177831A0; AU2009222444A1; NZ549535A; RU2426532C2; IL209964A0; EP1977741A3; RU2010149052A; NZ586285A; CA2558020A1; EP1729749A2; WO2005089731A3; US20080161321A1; TW200605867A; EP1977741A2; MA28535B1; SG153831A1; BRPI0508880A; AU2005224014B9; AU2005224014B2

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 또 다른 활성성분과 함께 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음), 중증 고혈압, PH, 악성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 가족성 이상지혈증 고혈압, 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재), MI-후 생존, 콜라겐 및 그 밖의 다른 세포외 매트릭스 단백질의 형성의 증가, 스텐팅 후의 재발협착증, PAD 및 말초정맥 질환을 포함하는 PVD, CAD, 이환, 치사, 뇌혈관 질환, 대사장애 (X 증후군), AF, 신장보호, 단백뇨의 감소, 신부전, 사구체신염, 신증후군, 신섬유증, AIN, ATN, 급성 세뇨관간질성 신장염, PKD, 혈관 염증, 레닌 분비성 종양, 맥관염 또는 투석 허용 이식편의 폐쇄 및 재발협착증으로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 진행을 지연시키거나, 치료하는 방법에 관한 것이다.

레닌 억제제, 플라크 안정화, 당뇨병, 고혈압

Description

치료에서 레닌 억제제의 용도{USE OF RENIN INHIBITORS IN THERAPY}

알리스키렌 (aliskiren)은 천연효소 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액으로 통과하여, 여기에서 레닌은 안지오텐시노겐의 분해를 일으켜서 데카펩타이드 안지오텐신 I을 방출하고, 이 데카펩타이드 안지오텐신 I은 폐, 신장 및 그 밖의 다른 기관에서 분해되어 옥타펩타이드 안지오텐시노겐 II를 형성시킨다. 이 옥타펩타이드는 동맥 혈관수축에 의해서 직접적으로, 및 부신으로부터 나트륨-이온-체류 호르몬 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적으로 모두 혈압을 상승시키며 세포외 유체 용적의 증가를 수반한다. 이러한 증가는 알도스테론의 작용에 기인할 수 있다. 레닌의 효소적 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성에 있어서 감소를 유도한다. 그 결과로, 비례적으로 더 작은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 이 활성 펩타이드 호르몬의 감소된 농도는 예를 들어, 레닌 억제제의 저혈압 효과의 직접적인 원인이다.

추가의 평가는 레닌 억제제가 광범위한 치료학적 용도에 사용될 수 있음을 밝혀내었다.

본 발명은 온혈동물에게 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이하의 (a) 내지 (v)로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 그에 대해 명백한 진행을 지연시키거나, 치료하는 방법에 관한 것이다:

(a) 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음). HT가 있는 타입 2 당뇨병에서 신장 보호의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Kelly et al., Kid Int, Vol. 54, pp. 343-352 (1998))을 참고로 하고, DM w/o HT: db/db 마우스에서 신장 보호에 대해서는 문헌 (Ziyadeh et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 97, No. 14, pp. 8015-8020 (2000)을 참고로 한다;

(b) 중증 고혈압, 폐고혈압 (PH), 악성 고혈압, 고립성 고혈압 및 가족성 이상지혈증 고혈압 (familial dyslipidemic hypertension). 중증 고혈압 및 악성 고혈압의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Park et al., Am J Hypertens, Vol. 15, No. 1, Part 1, pp. 78-84 (2002))을 참고로 하고, PH에 대해서는 문헌 (Jones et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol (2004))을 참고로 한다;

(c) 내피 기능부전 (endothelial dysfunction)(고혈압의 존재 또는 부재). 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재)의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Shinozaki et al., Diabetes, Vol. 48, pp. 2437-2445 (1999))을 참고로 한다;

(d) 심근경색후 생존 (survival post-myocardial infarction (MI)); 콜라겐 및 그 밖의 다른 세포외 매트릭스 단백질의 형성의 증가 및 대동맥 축착. MI-후 생존 및 콜라겐의 형성 증가의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Villarreal et al., Circulation, Vol. 108, No. 12, pp. 1487-1492 (2003))을 참고로 한다;

(e) 스텐팅 (stenting) 후의 재발협착증. 혈관성형술의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Huang et al., Heart, Vol. 90, pp. 195-199 (2004))을 참고로 한다;

(f) 말초동맥 질환 (PAD) 및 말초정맥 질환을 포함하는 말초혈관 질환 (PVD);

(g) 관상동맥 질환 (CAD). CAD의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Gerrity et al. Diabetes, Vol. 50, No. 7, pp. 1654-1655 (2001))을 참고로 한다;

(h) 이환 및 치사;

(i) 뇌혈관 질환. 이 질환의 치료를 입증하는데 유용한 모델의 예에 대해서는 문헌 (Park et al. (2002), supra)을 참고로 한다;

(j) 대사장애 (X 증후군)(참조: Wang et al., Circulation, Vol. 107, pp. 1923-1929 (2003));

(k) 심방세동 (AF);

(l) 신장보호 및 단백뇨의 감소;

(m) 신부전, 예를 들어, 만성 신부전;

(n) 사구체신염 (신증후군, 고혈압 및 감소된 신기능과 연관될 수도 있음), 소상 사구체신염, 분절성 사구체신염, 및 최소 변화 신장병증;

(o) 신증후군 및 신섬유증;

(p) 급성 간질성 신장염 (AIN), 급성 세뇨관성 신장염 (ATN) 및 급성 세뇨관간질성 신장염;

(q) PKD (참조: Martinez et al., Am J Kidney Dis, Vol. 29, pp. 435-444 (1997));

(r) 혈관 염증;

(s) 레닌 분비성 종양;

(t) 편두통;

(u) 맥관염; 및

(v) 투석 허용 이식편의 폐쇄 및 재발협착증.

본 발명의 추가의 목적은 온혈동물에게 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 플라크를 안정화시키는 것을 더 보조하는 치료학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 플라크 안정화 (plaque stabilization)는 지질 코어가 성장하고, 마크로파아지의 밀도의 증가로 인하여 섬유상 캡은 매우 얇고 약해서 파열되는 상을 통과하는 플라크의 억제를 의미한다.

본 발명의 바람직한 관점에서는 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음), 고립성 수축기 고혈압, 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재), MI-후 생존, 스텐팅 후의 재발협착증, PVD, CAD, 이환, 치사, 뇌혈관 질환, 대사장애 (X 증후군), 신장보호 및 혈관 염증으로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 그에 대해 명백한 진행을 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다.

전술하거나 후술하는 바와 같은 카테고리 (b)와는 상이한 상태 또는 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료는 고혈압이 있거나 없는 환자에게서 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

레닌 억제제는 효소 레닌을 약물학적으로 효과적으로 억제함으로써 레닌의 억제와 연관된 상태 또는 질환, 특히 상기 및 이하에 명시된 바와 같은 상태 및 질환의 예방, 진행의 지연, 및 치료를 제공하는 약물이다.

레닌 억제제는 예를 들어, 펩타이드성, 바람직하게는 비-펩타이드성 레닌 억제제를 포함한다.

비-펩타이드성 레닌 억제제는 예를 들어, 디테키렌, 테르라키렌, 잔키렌, SPP-100 또는 화학식 I의 화합물, 또는 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-하이드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되는 화학식 I의 레닌 억제제는 EP 678503 A에 구체적으로 기술되어 있다. 특히 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염이다.

비-펩타이드성 레닌 억제제는 WO 97/09311에 기술된 것, 특히 특허청구범위 및 실시예에 기술된 것과 같은 상응하는 레닌 억제제, 특히 이하의 화학식의 SPP-100,

특히 각각 하기 화학식의 RO 66-1132 및 RO-66-1168,

특히 실시예 및 특허청구범위에 기술된 바와 같은 레닌 억제제를 포함한다. 상기 WO 출원의 상응하는 대상은 본 발명에 참고로 포함된다.

일반명 또는 상품명으로 이전 또는 이하에 확인된 활성 약제의 구조는 표준 요약서 (standard compendium)인 문헌 ("The Merck Index")의 현재 발행판으로부터, 또는 데이타베이스 (database)(예를 들어, Patent Focus, 예를 들어, IMS Life Cycle - IMS World Publications)로부터 취할 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 충분히 활성 약제를 확인할 수 있으며, 이들 참고문헌을 기초로 하여 마찬가지로 제조하고, 시험관내 및 생체내 모두에서 표준 시험모델로 약제학적 용도 및 특성을 시험할 수 있다.

정의

고혈압과 연관된 타입 2 당뇨병을 포함한 타입 2 당뇨병은 췌장 베타 (β)-세포의 손상으로 인하여 췌장이 충분한 인슐린을 분비하지 않고/않거나, 생성된 인슐린에 대한 무감각성 (인슐린 저항성)이 있는 질환이다. 일반적으로, 공복시 혈장 글루코즈는 126 ㎎/㎗ 미만인 반면에, 전-당뇨병은 예를 들어, 다음의 상태 중의 하나를 특징으로 하는 상태이다: 손상된 공복시 글루코즈 (110-125 ㎎/㎗) 및 손상된 글루코즈 내성 (126 ㎎/㎗ 미만의 공복시 글루코즈 수준 및 140 ㎎/㎗ 내지 199 ㎎/㎗의 식사후 글루코즈 수준). 타입 2 당뇨병은 고혈압과 연관되거나 연관되지 않을 수 있다. 당뇨병은 예를 들어, 아프리카계 미국인, 라틴계/스페인계 미국인, 아메리카 인디언, 아시아계 미국인 및 태평양계 섬사람에게서 빈번하게 나타난다. 인슐린 저항성의 지표는 HbA1C, HOMA IR, 측정용 콜라겐 단편, 뇨 중의 TGF-β, PAI-1 및 프로레닌을 포함한다.

중증 고혈압은 ≥180 mmHg의 수축기 혈압 및 ≥110 mmHg의 확장기 혈압을 특징으로 한다.

PH는 예를 들어, 폐에 혈액을 공급하는 작은 혈관이 수축하거나 조여지는 것 때문에 폐동맥에서의 압력이 ≤25/10 (특히 원발성 및 이차성 PH)의 정상 수준 이상으로 상승하는 폐의 혈관 장애이다. WHO에 따르면, PH는 5 가지의 카테고리로 분류될 수 있다: 폐동맥 고혈압 (PAH), 공지된 원인의 부재하에서 일어나는 PH는 원발성 PH라고 불리는 반면에, 이차성 PH는 예를 들어, 폐기종, 기관지염, 콜라겐 혈관질환, 예를 들어, 공피증, 크레스트 (Crest) 증후군 또는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)로부터 선택된 상태에 의해서 야기된다; 호흡기계의 장애와 연관된 PH; 만성 혈전성 또는 색전성 질환에 기인한 PH; 폐혈관에 직접적인 영향을 미치는 장애에 기인한 PH; 및 폐정맥 고혈압 (PVH).

악성 고혈압은 통상적으로 유두부종 (등급 IV 케이스-와그너 (Keith-Wagner) 고혈압성 망막증)이라 불리는 눈 뒤의 시신경의 팽윤이 있는 매우 높은 혈압으로 정의된다. 이것은 또한 소아의 악성 HTN을 포함한다.

고립성 수축기 고혈압은 ≥140 mmHg의 수축기 혈압 및 <90 mmHg의 확장기 혈압을 특징으로 한다.

가족성 이상지혈증 고혈압은 혼합된 이상지혈증 고혈압을 특징으로 한다. 생체지표는 산화된 LDL, HDL, 글루타치온 및 호모시스테인 LPa를 포함한다.

신장혈관 고혈압 (신장동맥 협착증)은 신장에 의해서 보내지는 시그날로 인한 혈압의 상승을 유도하는 신장동맥이 좁아지는 것이 상당한 상태이다. 생체지표 는 레닌, PRA 및 프로레닌을 포함한다.

고혈압이 있거나 없는 내피 기능부전은 혈관의 정상적인 확장이 내피-유도된 혈관확장제의 결여로 인하여 손상된 상태이다. 생체지표는 CRP, IL6, ET1, BIG ET1, VCAM 및 ICAM을 포함한다. MI-후 생존 생체지표는 BNP 및 프로콜라겐 인자를 포함한다.

기관/신장/심장 섬유증은 콜라겐 및 그 밖의 다른 세포외 매트릭스 단백질의 증가된 생성 또는 감소된 분해로 인하여 이들 단백질이 비정상적으로 높게 축적되는 것으로 정의된다. 생체지표는 BNP, 프로콜라겐 인자. LVH, AGE RAGE 및 CAGE를 포함한다.

대동맥의 축착은 큰 동맥 (대동맥)의 국재화된 좁아진 영역이다. 좁아지는 것은 혈관의 면적을 감소시키는 혈관 내부의 "셀프 (shelf)" 조직에 의해서 야기될 수 있다. 대신으로, 이것은 감소된 직경의 더 긴 영역을 감싸는 대동맥 자체의 부분의 발육부전에 의해서 야기될 수도 있다.

경피적 경내강 혈관성형술 ( percutaneous transluminal angioplasty ) 후의 재발협착증은 플라크의 축적 또는 다른 질환에 의해서 완전히 또는 부분적으로 차단된 동맥을 개방하기 위한 절차 이후의 동맥의 폐쇄로 정의된다. 생체지표는 관상혈류 예비 (coronary flow reserve)를 포함한다.

말초혈관 질환 ( PVD )은 말초혈관의 손상 또는 기능부전을 의미한다. 여기에는 두가지 타입의 말초혈관 질환이 있다: 말초동맥이 질환에 걸린 것을 의미하는 말초동맥 질환 (PAD), 및 발목-팔 압력비 (ankle brachial index)로 측정될 수 있 는 말초정맥 장애.

PAD는 플라크의 점진적인 형성에 의해서 동맥이 진행성으로 경화하고 좁아지는 상태이며, 심장 외부의 신체의 동맥, 정맥 및 모세관과 같은 혈관에 영향을 미치는 상태를 의미한다. 이것은 또한, 말초정맥 장애로도 알려져 있다.

혈전정맥염은 폐색성 혈병이 형성되어 주변의 정맥이 염증화되도록 야기하는 상태이다.

정맥류성 정맥은 비정상적으로 확장된 정맥이 팽윤되고, 짙어지며 뒤틀리거나 비틀리는 상태이다. 이것은 통상적으로 하지에서 나타난다.

만성 정맥부전은 정맥이 무능하게 되어 혈액이 하지에 모이고 공급하여 때때로 역으로 누출하도록 야기하는 하지정맥 질환의 진행된 단계이다.

관상동맥 질환 ( CAD )은 플라크의 점진적인 형성으로 인하여 동맥이 진행적으로 경화하고 좁아지는 상태이며, 심장 내의 동맥과 같은 혈관에 영향을 미치는 상태를 의미한다. CAD는 심장 근육에 산소가 풍부한 혈액을 공급하는 3 개의 작은 동맥에서 나타나는 죽상동맥경화증의 독특한 형태이다. 생체지표는 CPK 및 트로포닌 (Troponin)을 포함한다.

뇌혈관 질환은 색전성 및 혈전성 졸중 (stroke), 큰 혈관 혈전증 및 작은 혈관 질환, 및 출혈성 졸중과 같은 졸중 상태를 포함한다.

색전성 졸중은 혈병이 뇌에서 혈류를 통해서 아래쪽으로 이동하는 경우에 예를 들어, 심장에서의 혈병의 형성을 특징으로 한다. 이것은 작은 혈관의 봉쇄를 유도할 수 있으며, 졸중을 야기한다.

혈전성 졸중은 뇌에 혈액을 공급하는 하나 또는 그 이상의 동맥의 봉쇄로 인하여 혈류가 손상된 상태이다. 이 과정은 통상적으로 혈전증을 유도하여 혈전성 졸중을 야기한다. 생체지표는 PAI 1, TPA 및 혈소판 기능을 포함한다.

대사장애 (X 증후군): 공지되어 있는 대사성 증후군의 다양한 정의 중에서 3 가지가 특히 관련성이 있다. 대사성 증후군은 다음의 판정기준 중의 3 가지 또는 그 이상을 특징으로 한다:

1. 복부 비만: 남성에게서 > 102 ㎝ 및 여성에게서 > 88 ㎝인 허리 둘레

2. 고트리글리세라이드혈증: > 150 ㎎/㎗ (1.695 mmol/ℓ)

3. 낮은 HDL 콜레스테롤: 남성에게서 < 40 ㎎/㎗ (1.036 mmol/ℓ) 및 여성에게서 < 50 ㎎/㎗ (1.295 mmol/ℓ)

4. 고혈압: > 130/85 mmHg

5. 높은-공복시 글루코즈: > 110 ㎎/㎗ (> 6.1 mmol/ℓ)

대사성 증후군은 또한, 다음의 판정기준 중의 3 가지 또는 그 이상을 특징으로 할 수도 있다: 트리글리세라이드 > 150 ㎎/㎗, 수축기 혈압 (BP) ≥130 mmHg 또는 확장기 BP ≥85 mmHg 또는 항고혈압 치료, 고밀도 리포프로테인 콜레스테롤 < 40 ㎎/㎗, 공복시 혈당 (FBS) > 110 ㎎/㎗, 및 체중 지수 (BMI) > 28.8 k/㎡.

대사성 증후군은 또한, 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 공복시 글루코즈, 또는 인슐린 저항성, 및 이하의 이상 중의 2 가지 또는 그 이상을 특징으로 할 수도 있다:

1. 고혈압: ≥ 160/90 mmHg

2. 고지혈증: 트리글리세라이드 농도 ≥150 ㎎/㎗ (1.695 mmol/ℓ) 및/또는 남성에게서 < 35 ㎎/㎗ (0.9 mmol/ℓ) 및 여성에게서 < 39 ㎎/㎗ (1.0 mmol/ℓ)인 HDL 콜레스테롤.

3. 중앙 비만: 남성에게서 > 0.90 또는 여성에게서 > 0.85인 허리-대-엉덩이 비율 및/또는 BMI > 30 ㎏/㎡

4. 마이크로알부민뇨 (microalbuminuria): 뇨 알부민 배설율 ≥20 ㎍/분 또는 알부민-대-크레아티닌 비율 ≥20 ㎎/g. 생체지표는 단백뇨, TGF-β, TNF-α 및 아디노펙틴을 포함한다.

생체지표는 LDL, HDL 및 모든 내피 기능부전 지표를 포함한다.

AF는 혈액이 심장에 모이도록 하고, 잠재적으로 뇌로 이동하여 졸중을 야기할 수 있는 혈병을 형성하도록 유도할 수 있는 불규칙적이거나 "질주성의 (racing)" 심장박동의 형태이다.

기관 보호는 신체 기관의 기능 상실의 방지 또는 손상된 기능의 회복이다.

신장보호는 단백뇨의 감소이다. 생체지표는 뇨에서의 콜라겐 단편 및 TGF-β를 포함한다.

신부전증, 예를 들어, 만성 신부전증은 예를 들어, 단백뇨 및/또는 혈장 크레아티닌 농도의 약간의 상승 (1.2-2.0 ㎎/㎗에 상응하는 106-177 mmol/ℓ)을 특징으로 한다.

사구체신염은 신증후군, 고혈압 및 감소된 신장 기능; 소상, 분절성 사구체신염; 최소 변화 신장병증, 루푸스 신장염, 후-스트렙토코커스성 GN 및 IgA 신장병 증과 연관될 수 있다.

신증후군은 과도한 단백뇨, 부종 및 CNS 불규칙성을 포함하는 상태의 집합이다. 생체지표는 뇨단백 배설을 포함한다.

플라크 안정화는 섬유상 캡의 얇아짐/붕괴, 평활근 세포 상실 및 염증성 세포 축적을 방지함으로써 플라크를 덜 위험하게 만드는 것을 의미한다.

신섬유증은 콜라겐 및 그 밖의 다른 세포외 매트릭스 단백질의 비정상적인 축적으로 신장 기능의 상실을 유도한다. 생체지표는 뇨에서의 콜라겐 단편 및 TGF-β를 포함한다.

말기 신장병 ( end - stage renal disease ; ESRD )은 투석 또는 신장 치환이 필요한 정도까지의 신장 기능 상실이다. 생체지표는 사구체 여과율 및 크레아티닌 청소율을 포함한다.

다낭성 신장질환 ( PKD )은 신장 내의 다수의 낭포의 성장을 특징으로 하는 유전적 장애이다. PKD 낭포는 신장의 질량의 대부분을 서서히 감소시킴으로써 신장 기능을 감소시키고 신장부전을 유도할 수 있다. PKD는 상염색체성 우성 PKD 및 상염색체성 열성 PKD인 PKD의 두가지 주된 유전된 형태로 분류될 수 있는 반면에, 비-유전된 PKD는 획득된 낭포성 신장질환으로 불릴 수 있다. 생체지표는 비-침습성 영상화 (non-invasive imaging)에 의한 신장 낭포의 감소를 포함한다.

비만은 > 30의 BMI로 정의되는 과체중 상태이다.

용어 "예방"은 본 명세서에 언급된 상태의 발병을 방지하기 위해서 건강환 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "예방"은 치료할 상태 의 전-단계에 있는 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "~로의 명백한 진행을 지연시킨다"는 상응하는 상태의 전-형태로 진단된 환자에게서 치료할 상태의 전-단계에 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다.

용어 "치료"는 질환, 상태 또는 장애와 싸울 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것으로 이해된다.

"유효량"은 연구자 또는 임상의에 의해서 추구되는 것으로 조직, 시스템 또는 동물 (인간을 포함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기할 수 있는 화합물의 양을 의미한다.

용어 "온혈동물 또는 환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험실 동물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 제조된 것으로 제약산업에서 통상적으로 사용되는 무독성 염을 의미한다.

놀랍게도, 본 발명은 동일한 효능을 유지하면서도 ACE 또는 ARB보다 더 긴 작용의 지속시간을 갖는다. 더구나, 레닌은 직접적인 혈관확장제이며, 직접적인 전-섬유성 (pro-fibrotic) 효과를 갖는다. 레닌 활성을 차단함으로써 ANGII 및 레닌 차단에 대한 RI의 상가적 효과로 인하여 ACE 및 ARBs에 의해서 나타나는 것 이외에도 항염증성 및 항섬유성 효과를 예상할 수 있다. 또한, 레닌 차단은 ANG4 및 ANG1-7을 유도한다. ANG 1-7은 염증, 혈전증, 섬유증 및 세포증식을 치료하는 유 익한 효과를 갖는 것으로 생각된다.

완전히 더욱 놀라운 것은 화학식 I의 레닌 억제제 또는 그의 염과 이하에 정의하는 바와 같은 (i)-(xiv)로 구성된 군으로부터 선택된 치료제의 조합 투여가 유익한, 특히 상승적인 치료학적 효과 또는 조합 파트너 중의 적어도 하나의 상승작용뿐만 아니라, 조합치료로 인한 추가의 이점 및 본 명세서에 기술된 조합물에서 사용된 약제학적 활성 화합물 중의 단지 하나를 적용하는 단일요법에 비해서 놀랍게 유익한 효과를 제공한다는 실험적 소견이다.

본 발명은 유사하게, 본 발명의 레닌 억제제 또는 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 활성물질 또는 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조합물, 예를 들어, 약제학적 조합물에 관한 것이다.

조합물은 예를 들어, 이하의 (i) 내지 (xiv)로 구성된 군으로부터 선택된 이하의 조성으로 제조될 수 있다:

(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(ii) ACE 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(iii) CCB 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(iv) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(vii) 이중 ACE/NEP 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(viii) β-차단제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(ix) 엔도텔린 (ET) 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(x) 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(xi) 경구용 저혈당제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(xii) Mrp2 억제제;

(xiii) 푸로세마이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(xiv) 글리벡 (Gleevec) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명에 따르는 조합물은 예를 들어, 이하의 (a) 내지 (x)로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 명백한 진행을 지연시키거나, 치료하기 위하여 사용될 수 있다:

(a) 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음);

(b) 중증 고혈압, PH, 악성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압 및 가족성 이상지혈증 고혈압;

(c) 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재);

(d) 심근경색후 생존, 콜라겐 형성의 증가 및 대동맥 축착;

(e) 경피적 경내강 혈관성형술 후의 재발협착증;

(f) PAD 및 말초정맥 장애를 포함하는 PVD;

(g) CAD;

(h) 이환 및 치사;

(i) 뇌혈관 질환;

(j) 대사장애 (X 증후군);

(k) AF;

(l) 기관 보호;

(m) 신장 보호;

(n) 신부전, 예를 들어, 만성 신부전;

(o) 사구체신염 (신증후군, 고혈압 및 감소된 신기능과 연관될 수도 있음), 소상, 분절성 사구체신염, 및 최소 변화 신장병증;

(p) 신증후군 및 신섬유증;

(q) AIN, ATN 및 급성 세뇨관간질성 신장염;

(r) ESRD;

(s) PKD;

(t) 혈관 염증;

(u) 비만증;

(v) 편두통;

(w) 레닌 분비성 종양; 및

(x) 맥관염.

본 발명에 따르는 조합물은 온혈동물에게 유효량의 본 발명의 조합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 플라크를 안정화시키는 방법에서 사용될 수 있다.

레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따 르는 조합물은 다양한 투여경로에 의해서 투여될 수 있다. 각각의 약제는 광범위한 투약량에 걸쳐서 시험하여 최대 반응을 유도하기 위한 조합물 내의 각각의 약제의 최적 약물 수준을 결정할 수 있다. 이들 시험을 위해서는 군당, 적어도 6 마리의 동물로 구성된 치료군을 사용하는 것이 바람직하다. 조합 치료군의 효과를 개개 성분을 평가하는 것과 동일한 시점에 측정하는 각각의 시험이 가장 잘 수행된다. 비록 약물 효과는 급성 투여 (예를 들어, 1 일)에 의해서 관찰될 수 있지만, 실험을 2 내지 3 주일의 관찰기관에 걸쳐서 수행하는 이하에 나타낸 바와 같은 만성적 셋팅 (chronic setting)에서 반응을 관찰하는 것이 바람직하다. 장기간 시험은 대상적 반응 (compensatory response)의 완전한 발현이 나타나는 것을 허용하기에 충분한 기간 동안 수행되며, 따라서 관찰된 효과는 지속적이거나 존속하는 효과를 나타내는 시험 시스템의 실제 반응을 필시 묘사할 수 있을 것이다.

AT₁-수용체 길항제 (또한 안지오텐신 II 수용체 길항제라고도 불림)는 안지오텐신 II 수용체의 AT₁-수용체 서브타입에 결합하지만 수용체를 활성화시키지는 않는 활성성분으로 이해된다. AT₁-수용체의 억제의 결과로서, 이들 길항제는 예를 들어, 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

AT₁-수용체 길항제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되며, 특히 바람직한 것은 비-펩타이드성인 화합물이다. 예를 들어, 발사르탄 (참조: EP 4439983), 로사르탄 (참조: EP 253310), 칸데사르탄 (참조: 459136), 에프로사르탄 (참조: EP 403159), 이르베사르탄 (참조: EP 454511), 올메사르탄 (참조: EP 503785), 타소사르탄 (참조: EP 539086), 텔미사르탄 (참조: EP 522314), 하기 화학식의 E-1477로 지정된 화합물:

하기 화학식의 SC-52458로 지정된 화합물:

및 하기 화학식의 ZD-8731로 지정된 화합물:

또는 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되는 약제이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (또한, β-하이드록시-β-메틸글루타릴-보효소 A 리덕타제 억제제라고 불림)는 혈액 중의 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 저하시키기 위해서 사용될 수 있는 활성약제인 것으로 이해된다.

HMG-Vo-A 리덕타제 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되고 있는 약제이며, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

소위 ACE 억제제에 의한 안지오텐신 II로의 안지오텐신 I의 효소적 분해의 중단은 혈압의 조절을 위한 성공적인 변형방법이며, 따라서 또한 울혈성 심부전증의 치료를 위한 치료학적 방법을 이용할 수 있게 한다.

ACE 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자 프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되고 있는 약제이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB의 부류는 본질적으로 딜티아젬-타입 및 베라파밀-타입 CCB와 같은 디하이드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP를 포함한다.

상기의 조합물에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 구성된 군으로부터 선택된 대표적인 DHP이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 대표적인 비-DHP이다. 이들 CCB는 모두 예를 들어, 항고혈압제, 항협심증제 또는 항부정맥제로서 치료학적으로 사용된다.

바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라피밀, 또는 예를 들어, 특이적 CCB에 의존적인 것으로 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP 의 특히 바람직한 대표적인 것은 베라파밀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드이다.

알도스테론 신타제는 코르티코스테론을 하이드록실화시켜 18-OH-코르티코스테론을 형성시킴으로써 코르티코스테론을 알도스테론으로, 그리고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이다. 알도스테론 신타제 억제제의 부류는 고혈압의 치료를 위해서 적용되는 것으로 공지되어 있으며, 원발성 알도스테론증은 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제 둘 다를 포함하여, 후자의 것이 가장 바람직하다.

바람직한 것은 시판품으로 이용할 수 있는 알도스테론 신타제 억제제, 또는 보건당국에 의해서 승인된 알도스테론 신타제 억제제이다.

알도스테론 신타제 억제제의 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제 아나스트로졸, 파르도롤 (그의 (+)-에난티오머를 포함) 및 스테로이드성 아로마타제 억제제 엑세메스탄, 또는 적용이 가능한 각각의 경우에, 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 하기 화학식의 파르도졸의 (+)-에난티오머 (미국 특허 제 4,617.307 및 4,889,861 호), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드이다:

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논

또는 스피로노락톤이다.

바람직한 이중 ACE/NEP 억제제는 예를 들어, 오마파트릴레이트 (참조: EP 629627), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 Z 13752 A (참조: WO 97/24342), 또는 적용가능한 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 β-차단제에는 β-아드레날린성 수용체에 대해서 에피네프린과 경쟁하며, 에피네프린의 작용을 저해하지 않는 β-아드레날린성 차단제 (β-차단제)가 포함된다. 바람직하게는, β-차단제는 알파 (α)-아드레날린성 수용체에 비해서 β-아드레날린성 수용체에 대해서 선택적이며, 따라서 현저한 α-차단효과를 갖지 않는다. 적합한 β-차단제에는 아세부토롤, 아테노롤, 베탁소롤, 비소프로롤, 카르테오롤, 카르베디롤, 에스모롤, 라베타롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 소타롤 및 티모롤로부터 선택된 화합물이 포함된다. β-차단제가 산 또는 염기이거나, 다른 식으로 약제학 적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우에, 이들 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 간주되며, 화합물은 유리 형태로, 또는 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르와 같은 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 메토프로롤은 적합하게는 그의 타르트레이트 염으로 투여되며, 프로프라노롤은 적합하게는 하이드로클로라이드 염 등으로 투여된다.

ET는 혈관 내피에 의해서 합성되고 방출된 매우 강력한 혈관수축제 펩타이드이다. ET는 3 가지 이소형태 (isoform; ET-1, ET-2 및 ET-3)로 존재한다. ET는 ET의 모든 그 밖의 다른 이소형태를 의미한다. ET의 상승된 수준은 예를 들어, 본태성 고혈압이 있는 환자의 혈장에서 보고되었다. ET 수용체 길항제를 사용하여 ET에 의해서 유도된 혈관수축 효과를 억제할 수 있다.

바람직한 ET 길항제는 예를 들어, 보센탄 (참조: EP 526708 A), 엔라센탄 (참조: WO 94/25013), 아트라센탄 (참조: WO 96/06095), 특히 아트라센탄 하이드로클로라이드, 다루센탄 (참조: EP 785926 A), BMS 193884 (참조: EP 702012 A), 시탁센탄 (참조: 미국 특허 제 5,594,021 호), 특히 시탁센탄 나트륨, YM 598 (참조: EP 882719 A), S 0139 (참조: WO 97/27314), J 104132 (참조: EP 714897 A 또는 WO 97/37665), 또힌 테조센탄 (참조: WO 96/19459), 또는 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

이뇨제는 예를 들어, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 메틸클로티아자이드, 아밀로라이드, 트리암테렌 및 클로로탈리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 티아자이드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 하이드로클로로티아자이드이다.

바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따르는 활성약제들의 연합된 치료학적 유효량은 동시에 또는 어떤 순서로든 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합물로 투여될 수 있다.

이전 및 이하에서 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은은 동시 사용 또는 어떤 순서로든 순차적 사용, 별도의 사용, 또는 고정된 조합물로 사용될 수 있다.

상응하는 활성성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 하이드레이트로서, 또는 결정화를 위해서 사용된 그 밖의 다른 용매를 포함하는 것과 같은 솔베이트의 형태로 사용될 수도 있다.

조합되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어, 적어도 하나의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 경우에 따라, 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산부가염이 또한 형성될 수도 있다. 산 그룹, 예를 들어, COOH를 갖는 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수도 있다.

그의 변형으로서, 본 발명은 마찬가지로, 예를 들어, 본 발명에 따라 조합되는 성분들이 독립적으로, 또는 성분들의 구별된 양을 갖는 상이한 고정 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 다른 시점에 투약될 수 있다는 개념에서 "부분들의 키트 (kit-of-parts)"에 관한 것이다. 그래서, 부분들의 키트의 부분들은 동시에, 또는 연대기적으로 엇갈려서, 즉 상이한 시점에, 부분들의 키트의 어떤 부분에 대하여 동일 또는 상이한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 조합 사용 시에 치료된 질환 또는 상태에 대한 효과가 성분들 중의 단지 어느 하나만을 사용하여 수득될 수 있는 효과보다 더 크도록 선택된다.

본 발명은 또한, 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 본 발명에 따르는 조합물을 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.

투약량은 적용의 모드, 종, 연령 및/또는 개별적인 조건과 같은 다양한 인자에 따라서 달라질 수 있다. 경구 적용의 경우에, 1일에 투여되는 용량은 10 ㎎ 내지 1 g이다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "상승적"은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해서 수득된 효과가 본 발명의 활성성분을 개별적으로 포함하는 개별적인 방법 및 조성물로부터 얻어지는 효과의 합보다 더 큰 것을 의미한다.

본 기술분야에서 숙련된 전문가는 충분히 이전 및 이하에 제시된 치료학적 용도 및 유익한 효과를 입증하기 위한 적절한 표준 동물시험 모델을 선택할 수 있다.

이들 약제학적 제제는 항온동물에게 경구와 같은 장내, 및 또한 직장 또는 비경구 투여하기 위한 것이며, 여기에서 제제는 약제학적 활성화합물을 단독으로, 또는 통상적인 약제학적 보조성분들을 포함한다. 예를 들어, 약제학적 제제는 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％의 활성화합물로 구성된다. 장내 또는 비경구, 및 또한 안과적 투여를 위한 약제학적 제제는 예를 들어, 코팅 정제, 정제, 캅셀제 또는 좌제, 및 또한 앰플제와 같은 단위 용량형이다. 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 방법을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 활성화합물을 고체 부형제와 조합시키고, 필요한 경우에, 수득된 혼합물을 과립화하고, 필요하거나 원하는 경우에, 혼합물 또는 과립을 적합한 보조성분을 첨가한 후에 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다.

활성화합물의 투약량은 투여의 모드, 항온동물의 종류, 연령 및/또는 개별적인 조건과 같은 다양한 인자에 따라서 좌우될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조합물의 활성성분에 대한 바람직한 투약량은 치료학적으로 유효한 투약량, 특히 시판품으로 이용할 수 있는 것이다.

통상적으로, 경구 투여의 경우에는 예를 들어, 체중 약 75 ㎏인 환자에 대해서 약 1 ㎎ 내지 약 360 ㎎의 대략적인 1일 용량이 산정된다.

약제학적 제제는 추가의 성분(들)과 함께 연합하여 효과적인 양을 포함하는 적합한 투약 단위형태, 예를 들어, 캅셀제 또는 정제의 형태로 공급될 수 있다.

예를 들어, 체중 70 ㎏의 온혈동물, 예를 들어, 인간에게 투여되는 화학식 I의 레닌 억제제의 용량, 특히 예를 들어, 혈압을 저하시키고/시키거나 녹내장의 증상을 개선시키는데 있어서 효소 레닌의 억제에 효과적인 용량은 바람직하게는, 예를 들어, 동일한 크기일 수 있는 1-4 개의 1회 용량으로 분할되는 약 3 ㎎ 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 1 g, 예를 들어, 20-200 ㎎/인간/일이다. 통상적으로, 소아에게는 성인 용량의 대략 절반을 투여한다. 각각의 개체에 필요한 용량은 예를 들어, 활성성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터될 수 있고, 최적 수준로 조정될 수 있다. 1회 용량은 성인 환자에 대해서 예를 들어, 75 ㎎, 150 ㎎ 또는 300 ㎎을 포함한다.

AT₁-수용체 길항제의 부류의 대표적인 것으로서 발사르탄은 환자에게 적용될 수 있는 발사르탄의 치료학적 유효량, 예를 들어, 약 20 ㎎ 내지 약 320 ㎎을 포함하는 적합한 투약 단위형태, 예를 들어, 캅셀제 또는 정제의 형태로 공급될 수 있다. 활성성분의 적용은 예를 들어, 20 ㎎ 또는 40 ㎎의 발사르탄의 1일 용량으로 출발하여 1일에 80 ㎎을 거쳐서 1일에 160 ㎎ 내지 320 ㎎까지 증량시켜 1일에 3회까지 (t.i.d.) 수행될 수 있다. 바람직하게는, 발사르탄은 각각 80 ㎎ 또는 160 ㎎씩의 용량으로 1일에 2회 (b.i.d.) 적용된다. 상응하는 용량은 예를 들어, 아침에, 정오에, 또는 저녁에 복용될 수 있다. 바람직한 것은 b.i.d. 투여이다.

HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 경우에, HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 바람직한 투약 단위형태는 예를 들어, 플루바스타틴을 사용하는 경우에 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 120 ㎎, 예를 들어, 20 ㎎, 40 ㎎ 또는 80 ㎎ (유리산에 해당)의 플루바스타틴을 포함하며, 예를 들어, 1일에 1회 투여되는 정제 또는 캅셀제이다.

ACE 억제제의 경우에, ACE 억제제의 바람직한 단위 투약형태는 예를 들어, 약 5 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 40 ㎎의 베나제프 릴; 약 6.5-100 ㎎, 바람직하게는 6.25 ㎎, 12.5 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 75 ㎎ 또는 100 ㎎의 캡토프릴; 약 2.5 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 2.5 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎ 또는 20 ㎎의 에날라프릴; 약 10 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 또는 20 ㎎의 포시노프릴; 약 2.5 ㎎ 내지 약 4 ㎎, 바람직하게는 2 ㎎ 또는 4 ㎎의 페린도프릴; 약 5 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎, 10 ㎎ 또는 20 ㎎의 퀴나프릴; 또는 약 1.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 바람직하게는 1.25 ㎎, 2.5 ㎎ 또는 5 ㎎의 라미프릴을 포함하는 정제 또는 캅셀제이다. 바람직한 것은 t.i.d. 투여이다.

예를 들어, 경구 투여를 위한 다음의 화합물의 성인에 적합한 β-차단제의 1일 용량은 다음과 같다: 아세부톨 - 200-1200 ㎎; 아테노롤 - 25-100 ㎎; 베탁소롤 - 10-20 ㎎; 비소프로롤 - 5-10 ㎎; 카르테오롤 - 2.5-10 ㎎; 라베타롤 - 100-1,800 ㎎; 메토프로롤 - 50-450 ㎎; 나도롤 - 40-240 ㎎; 옥스프레놀 - 60-480 ㎎; 펜부토롤 - 20-80 ㎎; 핀도롤 - 10-60 ㎎; 프로프라노롤 - 40-320 ㎎ 또는 장시간 작용형 제제의 경우에 60-320 ㎎; 소타롤 - 160-320 ㎎; 티모롤 - 20-60 ㎎. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 β-차단제는 아테노롤, 메토프로롤 및 프로프라노롤이다.

특히 바람직한 것은 저용량 조합물이다.

Claims

온혈동물에게 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음), 중증 고혈압, 폐고혈압 (PH), 악성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 가족성 이상지혈증 고혈압, 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재), 심근경색 (MI)-후 생존, 콜라겐 및 그 밖의 다른 세포외 매트릭스 단백질의 형성의 증가, 스텐팅 후의 재발협착증, 말초동맥 질환 (PAD) 및 말초정맥 질환을 포함하는 말초혈관 질환 (PVD), 관상동맥 질환 (CAD), 이환, 치사, 뇌혈관 질환, 대사장애 (X 증후군), 심방세동 (AF), 신장보호, 단백뇨의 감소, 신부전, 사구체신염, 신증후군, 신섬유증, 급성 간질성 신장염 (AIN), 급성 세뇨관성 신장염 (ATN), 급성 세뇨관간질성 신장염, 다낭성 신장질환 (PKD), 혈관 염증, 레닌 분비성 종양, 맥관염 또는 투석 허용 이식편의 폐쇄 및 재발협착증으로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 진행을 지연시키거나, 치료하는 방법.
온혈동물에게 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 플라크 안정화를 보조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>
제 2 항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>
레닌 억제제 및 하기 (i) 내지 (xiv)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성약제를 조합물로 포함하는 약제학적 조성물:

(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(ii) ACE 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(iii) CCB 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(iv) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(v) 알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(vi) 알도스테론 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(vii) 이중 ACE/NEP 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(viii) β-차단제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(ix) 엔도텔린 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(x) 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(xi) 경구용 저혈당제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

(xii) Mrp2 억제제;

(xiii) 푸로세마이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및

(xiv) 글리벡 (Gleevec) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.

<화학식 I>
온혈동물에게 제 5 항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하 는, 하기 (a) 내지 (x)로부터 선택된 상태 또는 질환을 예방하거나, 진행을 지연시키거나, 치료하는 방법:

(a) 당뇨병 타입 2 (고혈압과 연관되거나 연관되지 않음);

(b) 중증 고혈압, PH, 악성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압 및 가족성 이상지혈증 고혈압;

(c) 내피 기능부전 (고혈압의 존재 또는 부재);

(d) MI-후 생존, 콜라겐 형성의 증가 및 대동맥 축착;

(e) 경피적 경내강 혈관성형술 후의 재발협착증;

(f) PAD 및 말초정맥 장애를 포함하는 PVD;

(g) CAD;

(h) 이환 및 치사;

(i) 뇌혈관 질환;

(j) 대사장애 (X 증후군);

(k) AF;

(l) 기관 보호;

(m) 신장 보호;

(n) 신부전, 예를 들어, 만성 신부전;

(o) 사구체신염 (신증후군, 고혈압 및 감소된 신기능과 연관될 수도 있음), 소상, 분절성 사구체신염, 및 최소 변화 신장병증;

(p) 신증후군 및 신섬유증;

(q) AIN, ATN 및 급성 세뇨관간질성 신장염;

(r) 말기 신장질환 (ESRD);

(s) PKD;

(t) 혈관 염증;

(u) 비만증;

(v) 편두통;

(w) 레닌 분비성 종양; 및

(x) 맥관염.
제 7 항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>
온혈동물에게 제 5 항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 플라크 안정화를 보조하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>