JP2007513107A - ジアザビシクロノネンおよび新側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ジアザビシクロノネンおよび新側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、新規二環式誘導体および関連化合物、医薬組成物の調製における活性成分としてのこれらの化合物の使用、該化合物の調製法、該化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物、とりわけレニン阻害剤としてのそれらの使用を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）の新規５員ヘテロアリール誘導体、該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用によって達成される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規５員ヘテロアリール誘導体に関する。本発明はまた該化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物の１種または１種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３および４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えばロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳ遮断効果に関してや安全性の観点においてＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なる薬学的プロフィールを示すことが期待される。
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経***性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、経口で生体利用率がよく、活性が長期間にわたって続くレニン阻害剤が、要望される。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)，Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)，アムステルダム，エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)，１９９６，４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら，「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」 Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)，アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)，１９９２，５，２４７Ｓ Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら，キドニー・インタナショナル(Kidney International)，１９９４，４５，４０３ Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら，キドニー・インタナショナル(Kidney International)，１９９４，４５，Ｓ１５６ Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら，カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)，１９９４，２８，１５９ Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら，アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)，１９８８，８４（補遺３Ａ），８３ Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら，ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.)，１９９２，３２７，６６９ Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)，カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)，１９９５，９，６４５ Ａ・フサイン(Husain)，ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.），１９９３，１１，１１５５ Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)，１９９２，１１７，２３４ Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)，カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ，１９９５，９，６４５ Ｍ・アジジ(Azizi)ら，ジャーナル・オブ・ハイパテンション，１９９４，１２，４１９ Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら，アメリカン・ハート(Am. Heart )，１９９１，１２２，１０９４ Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)，２０００，７，４９３ Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)，ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)，２００１，２６，１１３９ Ｃ・エフナー(Oefner)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)，１９９９，６，１２７ 国際公開第９７／０９３１１ Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら，イル・ファルマコ(Il Farmaco)，２００１，５６，２１
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経***性レニン阻害剤を記述する。本発明は、非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。
特に、本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。
Figure 2007513107
式中

ＹおよびＺは、各々から独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、あるいはＹおよびＺは、共にシクロプロピル環を形成することができ；ｋが整数１を表す場合は、ＹおよびＺは、両方とも水素を表し；

Ｘは、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-；-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＯ-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；

Ｗは、３位または４位がＶで置換された６員の、非ベンゼン縮合の、フェニルまたはヘテロアリール環を表し;

Ｖは、結合手;-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣF３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；

ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；

Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；

Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；

Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；

Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ５；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表し；

Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；

Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；

Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；

Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；

Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；

Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；

Ｒ７は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換された１,３-ジオキソラン環を形成し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；

ｋは、整数０または１であり；
ｍおよびｎは、整数０または１を表し、但し、ｍが整数１を表す場合は、ｎは、整数０であり；ｎが整数１を表す場合は、ｍは整数０であり；ｋが整数０を表す場合は、ｎは整数０を表し；Ｘが-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-を表さない場合は、ｎは整数０を表す；
ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数１、２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である。
好ましい具体例では、次の形態も含まれる：医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖のおよび分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されうる。低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。
置換基Ｒ８について、用語の低級アルコキシは好ましくはメトキシ基を言う。
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と一緒に、オレフィン結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と一緒に、三重結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されてもよい。低級アルキレンの例はメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
置換基Ｑについて、用語の低級アルキレンは好ましくはメチレン基を言う。
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’（但し、Ｒ１’は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表す）により任意にモノ-または多置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシ（但し、Ｒ１’は上記に示した意味を有する）によって任意にモノ-または多置換されていてもよい。例は、２-クロロ-３，６-ジフルオロ-１-フェニルである。
置換基Ｕについて、用語のアリールは、好ましくは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルを意味し、置換基はハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである。さらに好ましくは、これはモノ-、ジ-またはトリ置換フェニルを意味し、置換基がフッ素および塩素から選ばれる。 好ましい例は、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェニ-１-イルである。
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一でもまたは異なってもよく、飽和または不飽和（但し、芳香族でない）の５、６または７員環を意味する。これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等（但し、Ｒ１'は上記に記載した意味を有する）で適当に置換されていてもよい。３-メチル-ピリジン-４-イルなどの３-メチル-ピリジニルが例である。
置換基Ｍについて、用語のヘテロアリールは好ましくは低級アルキル置換ピリジルを意味する。もっと好ましいものは３-メチル-ピリジニルを意味する。好ましい例は３-メチル-ピリジン-４-イルである。
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔは上記に定義したヘテロアリールである。
用語のシクロアルキル-低級アルキルは、シクロアルキル基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のアリール-低級アルキルは、アリール基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリール-低級アルキルは、ヘテロアリール基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロシクリル-低級アルキルは、ヘテロシクリル基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のアリールオキシ-低級アルキルは、アリールオキシ基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヘテロアリールオキシ-低級アルキルは、ヘテロアリールオキシ基が上記で定義した低級アルキル基で置換されたものを言う。
用語のヒドロキシ-低級アルキルは、低級アルキル基がヒドロキシル基で置換されたものを言う。
用語の低級アルキルカルボニルは-ＣＯ-低級アルキル基を言う。
置換基は次のような基のうちの一つでありうる: アリール-Ｏ(ＣＨ２)vＲ８; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)vＲ８; アリール-Ｏ(ＣＨ２)vＯ(ＣＨ２)wＲ８; ヘテロアリール-(ＣＨ２)vＯ(ＣＨ２)wＲ８; アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５; ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５。 アリール基またはヘテロアリール基は、置換基Ｑに結合する。アリールの例はフェニルである。ヘテロアリールの例は３-メチル-ピリジン-４-イルである。Vは好ましくは３である。Ｒ８は、好ましくは低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)である。Ｒ５、Ｒ７およびwは上記に定義したものと同義である。
用語のｓｐ３-混成とは、炭素原子について言い、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された４個の置換基に対して４個の結合を形成する。
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸、または一般式Ｉの化合物がアルカリまたはアルカリ土類塩基のような無機塩基とで事実上酸性である場合、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等、のいずれかを包含する。
一般式Ｉの化合物は２個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形、および医薬品として許容し得るこれらの塩の形で調製してもよい。
本発明はこれらのすべての形を包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離してもよい。
本発明の別の好ましい具体例は、一般式Ｉの化合物である、但し、
ＹおよびＺは、各々から独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、あるいはＹおよびＺは、一緒に、シクロプロピル環を形成することができ；

Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；

Ｗは、６員環の非ベンゼン縮合フェニルあるいは３または４位がＶで置換されたヘテロアリール環を表し；

Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣF３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；

ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；

Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し;

Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；

Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；

Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８;ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ８；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ８；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表し；

Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；

Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；

Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合している；

Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；

Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合している；

Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよく；

Ｒ７は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換されている１,３-ジオキソラン環を形成し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；

Ｒ８は、低級アルコキシを表し；

ｐは、整数１、２、３または４であり；
ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
ｔは、整数１、２、３、または４であり；
ｕは、整数１、２、または３であり；
ｖは、整数１、２、３、または４であり；
ｗは、整数１または２である；
本発明の別の好ましい具体例では、Ｘが-ＣＨ２ＣＨ２-を表す一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｔが-ＣＯＮＲ１-を表し；Ｑがメチレンを表し；
Ｍがアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表す、一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｒ１がシクロアルキルを表し；Ｒ８が低級アルコキシを表し；ｖが３を表す一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｗが１,４-ジ置換フェニルを表す一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｕがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、置換基はハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｕがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、置換基がフッ素および塩素から選ばれる一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ｖが-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-を表す一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、Ａが-Ｏ-を表し、ｓが３を表す一般式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい具体例では、下記からなるグループから選ばれる化合物である：
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド。
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、腎症などの糖尿病合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、***障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知症、免疫抑制剤使用による合併症に関連する疾患およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療および/または予防のための方法に関し、該方法は上記に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
別の実施態様では、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎臓機能障害、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、腎症などの糖尿病合併症、血管障害および神経障害に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
別の実施態様では、本発明は、上記疾患の治療と同様にレニン-アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。
本発明は、また、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
本発明のさらなる側面は、一般式（Ｉ）に基く少なくとも１種の化合物と医薬品として許容可能なキャリヤー物質または補助薬を含有する医薬組成物に関する。この医薬組成物は、上記疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造と同様に上記疾患の治療または予防に用いることができる。
式（Ｉ）の誘導体または上記医薬組成物は、また、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬を含むその他の薬理学的活性化合物と併用して、または上記疾患の予防または治療に有益なその他の薬剤と併用できる。
好ましい具体例では、この用量は一日当り２ｍｇ〜１０００ｍｇである。

特に好ましい具体例では、この用量は一日当り１ｍｇ〜５００ｍｇである。

もっと好ましい具体例では、この用量は一日当り５ｍｇ〜２００ｍｇである。
上記一般式（Ｉ）によって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物および薬学的に許容可能な不活性な担体物質または補助剤を含む医薬組成物の形で薬剤として使用できる。これらの医薬組成物は、経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の形で用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
医薬品の製造は、説明している式（Ｉ）の化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
適しているキャリアー物質としては、無機キャリアー物質だけではなく、有機キャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。
本発明の別の側面は、一般式（Ｉ）の誘導体を含む医薬組成物の調製のための方法に関する。当該方法に基いて、一般式（Ｉ）の一つまたは複数の活性成分をそれ自体既知の方法により不活性な賦形剤と混合する。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法、実施例に記載する方法または類似方法によって製造できる。
前駆体の調製:

前駆体は主要な中間体および/または構成要素として調製される化合物であり、同時実行化学でのさらなる転換に適する。ここに適用可能な化学のほとんどは、特許出願ＷＯ０３/０９３２６７およびＷＯ０４/００２９５７にすでに記載されている。
スキーム１に図示されるように、既知の化合物Ａは、対応するトリフラートＢにすることができる。Ｘ１は一般式（Ｉ）で定義したと同義の置換基Ｘの前駆体を表す。置換基Ｘ１は都合のよいとき何時でも合成のいかなる段階でも置換基Ｘに変換できる。根岸カップリング（または遷移金属によって触媒された任意のその他のカップリング）によってタイプＣの化合物をもたらす。ここで、Ｒaは、一般式（Ｉ）で定義したものと同じ置換基Ｕ-Ｖの前駆体を表す。Ｒａは、基本的な化学操作を用いてＵ-Ｖに容易に変換できる。保護基の操作後(→タイプＤの化合物)、Ｗ-Ｖ-Ｕリンカーの調整は、例えば脱保護および光延反応によって可能であり、タイプＥの化合物をもたらす。このエステルを加水分解するとタイプＦのカルボン酸をもたらし、次いで、アミドカップリングすると例えばタイプＧの化合物をもたらす。Ｂｏｃ保護基を除去し、アルキル化またはアシル化するとタイプＨの前駆体をもたらす。
スキーム １
Figure 2007513107
ブロモアリール成分は、スキーム２に記載したとおり調製できる。光延カップリング(→タイプＪの化合物)またはアルコールと塩化（臭化）ベンジルとのアルキル化(→タイプＫの化合物)は、しばしば、最も便利な方法である。誘導体ＬおよびＭは、１-(３-クロロプロポキシメチル)-２-メトキシベンゼン(Vieira E.ら, Bioorg. Med. Chem. Letters, １９９９, ９, １３９７)または３-(５-ブロモピリジン-２-イルオキシ)プロパン-１-オール(特許出願ＷＯ９８/３９３２８)からこれらの方法に基いて１段階で調製される。ウイリアムソン合成のようなエーテル類またはチオエーテル類のその他の調製方法もまた用いることができる(例えばJ, March, 「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, ３版, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and sons）, １９８５参照)。

スキーム ２
Figure 2007513107
第二アミン類の調製

第二アミン類は、例えば、スキーム３に記載した方法で調製できる。ピリジン誘導体Ｎは、市場で入手できる２-クロロイソニコチノイルクロリドから調製できる。この誘導体の３-位を、例えば、ＢｕＬｉで脱プロトン化し、続いて、適当な求電子試薬でアルキル化するとタイプＯの誘導体をもたらす。なおＲｄは、この化学反応によって導入されることができ、後で一般式Ｉに記載したと同じ所望の置換基に変換できる置換基を表す。このアミドをＤＩＢＡＬでアルデヒドに還元するとタイプＰの化合物をもたらし、次いで還元アミノ化するとタイプＱのアミンをもたらす。なお、Ｒ１は上記で定義した置換基を表す。最後に、塩素原子をタイプＨＯ(ＣＨ２)ｖＲ５のアルコール（なお、Ｒ５はまだ保護されていてもよい。）で置換するとタイプＲのアミンをもたらす。タイプ ＨＯ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ＷＲ５のアルコールは同一の方法で導入できる。

スキーム ３
Figure 2007513107
フェニル誘導体の場合、タイプＳの化合物から始めるのがよい、なおＰＧ’は、適当な保護基を表す。Ｎ-メチルアニリンでアミドカップリングするとタイプＴの誘導体をもたらし、次いで脱保護するとタイプＵの誘導体をもたらす。光延反応経由で、または対応するハロゲン化アルキルからエーテル結合を形成し、タイプＶの化合物をもたらす。還元するとタイプＷのアルデヒドをもたらし、次いで、還元アミノ化するとタイプＸのアミンをもたらす。タイプＨＯ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ５のアルコールは同様の方法で導入することができる。

スキーム ４
Figure 2007513107
最終化合物の調製

上記で調製した前駆体から、同時実行化学手法を使って最終化合物を調製できる。特定の実施例については実験の部を参照せよ。

タイプＨのジアザビシクロノネン類は、標準的手法（スキーム５）を用いて脱保護することができる。分取ＨＰＬＣにより精製すると対応するＴＦＡ塩またはギ酸塩を与えるであろう。

スキーム ５
Figure 2007513107
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらの実施例は、いかなる態様においても本発明の範囲を限定する意図ではない。

実施例

略記
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ アンギオテンシン
ａｑ. 水性の、水を含む
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ ｎ-ブチルリチウム
ｃｏｎｃ． 濃縮、濃縮した、
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌ エチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ｏｒｇ. 有機的な、有機の
ＰＧ 保護基
ＲＡＳ レニン・アンジオテンシン系
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和、飽和の
ｓｏｌ. 溶液、水溶液、水剤
ＴＢＡＦ テトラ-ｎ-ブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-８-メチル-３-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-８-アザビシクロ-[３.２.１]オクト-２-エン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｂ)

ＴＨＦ (３５ ｍＬ) 中の化合物 ８-メチル-３-オキソ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-２-カルボン酸メチルエステル(Majewski, M., Lazny, R., J. Org. Chem., １９９５, ６０, ５８２５, １.８１ ｇ, ９.１２ ｍｍｏｌ)の溶液を０ ℃に冷却し、ＮａＨ (鉱油中に約６０％ , ４３５ ｍｇ, 約 １０.０ ｍｍｏｌ)を添加した。気体の発生が認められた。２０分後に、 Ｔｆ２ＮＰｈ (３.８６ ｇ, １０.８ ｍｍｏｌ)を添加した。 １０分遅れて、氷浴を取り除いた。この溶液を一晩撹拌し、 ＥｔＯＡｃで稀釈し、塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物を得た(２.３７ ｇ, ７８％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-８-メチル-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｃ)

[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラン (Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, １６.４７ ｇ, ５０.０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２５０ ｍＬ)中に含む溶液を-７８ ℃に冷却した。ＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ, ３１.０ ｍＬ, ５０.０ ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後に、 ＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ５２ ｍＬ, ５２ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥したＺｎＣｌ２およびＴＨＦから調製した)を添加した。この混合物を放置し室温にまで温めた。 ＴＨＦ (２０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＢ (７.９０ ｇ, ２４.０ ｍｍｏｌ)、次にＰｄ(ＰＰｈ３)４ (５００ ｍｇ, ０.４３ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を９０分間還流加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液 (１ ｍＬ)を添加した。この混合物を ＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(８.４４ ｇ, ８２％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２,８-ジカルボン酸８-ｔｅｒｔ-ブチルエステル２-メチルエステル(Ｄ)

クロロギ酸 １-クロロエチル(７.９８ ｇ, ５６.０ ｍｍｏｌ)を、１,２-ジクロロエタン(１２０ ｍＬ)中のビシクロオクテン Ｃ (８.０７ ｇ, １８.８ ｍｍｏｌ) の溶液に添加した。 この溶液を還流温度に加熱した。４時間後に、 この反応混合物を放置して室温にまで冷却し、 減圧下で溶媒を除去した。ＭｅＯＨ (１００ ｍＬ)を加えた。この混合物を７５ ℃で３０ 分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液 (２×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)中に溶かし、 ＤＩＰＥＡ (４.７０ ｇ, ３６.０ ｍｍｏｌ)を加え、 この混合物を０ ℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ (４.６５ ｇ, ２１.０ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を０ ℃で１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液 (１×)、 さらにＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(４.８１ ｇ, ６４％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２,８-ジカルボン酸８-ｔｅｒｔ-ブチルエステル２-メチルエステル(Ｅ)

トリブチルフォスフィン (１.６１ ｍＬ, ７.２ ｍｍｏｌ)をトルエン (２５ ｍＬ)中のビシクロオクテン Ｄ (１.０４ ｇ, ２.５９ ｍｍｏｌ)、 ２-クロロ-３,６-トリフルオロフェノール (８３３ ｍｇ, ５.１０ ｍｍｏｌ) および アゾジカルボン酸ジピペリジド(１.２９ ｇ, ５.１０ ｍｍｏｌ)の溶液に添加した。 この混合物を還流温度に２時間加熱してから放置して室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物を得た(１.１１ ｇ, ７８％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２,８-ジカルボン酸８-ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｆ)

ビシクロオクテンＥ (２.４２ ｇ, ４.４０ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (５０ ｍＬ)に溶解させた。１ＭのＮａＯＨ(４０ ｍＬ)水溶液を添加し、この混合物を８０℃に加熱した。 この溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで放置して室温にまで冷却した。１ＭのＨＣｌ水でｐＨ =１-２の酸性にした後、この混合物をＥｔＯＡｃ (３×)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(２.４８ ｇ, 定量的)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-２-({２-[３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロ-フェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｇ１)

ＣＨ２Ｃｌ２ (６０ ｍＬ)中の化合物Ｆ(３.４５ ｇ, ６.４６ ｍｍｏｌ)の溶液にアミンＲ (２.２６ ｇ, ６.４６ ｍｍｏｌ)、 ＤＭＡＰ(１９７ ｍｇ, １.６２ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４.４２ ｍＬ, ２５.８ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１.３０ ｇ, ９.６９ ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ.ＨＣｌ(３.０９ ｇ, １６.２ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で一晩撹拌した。 ＥＤＣ.ＨＣｌ (２.００ ｇ, １.００ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (３.５０ ｍＬ, ２０.４ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を室温で３日間撹拌した。 アミンＲ(２.００ ｇ, ５.７１ ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(２.００ ｇ, １.０１ ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(１.００ ｇ, ７.４０ ｍｏｌ)を添加した。 ２日(全体で６日)後に、この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＭのＨＣｌ水(３×)、 ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４→３:７→２:４)で精製して表題化合物を得た(３.４３ ｇ, ６１％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド (Ｇ２)

ＣＨ２Ｃｌ２ (３５ ｍＬ)中の化合物 Ｇ１ (３.４３ ｇ, ３.９５ ｍｍｏｌ)の溶液を０ ℃に冷却した。ＨＣｌ/ジオキサン (４Ｍ, ３５ ｍＬ)を添加した。１５ 分後に、氷浴を取り除き、この混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を減圧下ですばやく除去し、残留物を高真空下で１５分間乾燥させた。この残留物をついでＣＨ２Ｃｌ２ で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液 (１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ (ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ ５％→１０％→１５％→２０％)で精製して表題化合物を得た(１.２５ ｇ, ４８％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-２-{シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]-カルバモイル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｇ３)

ＣＨ２Ｃｌ２ (５ ｍＬ)中の化合物 Ｇ２ (１.１９ ｇ, １.８２ ｍｍｏｌ)の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ (０.８０ ｍＬ, ４.５６ ｍｍｏｌ)とＢｏｃ２Ｏ (０.６１ ｇ ２.７４ ｍｍｏｌ)を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液 (５ ｍＬ) を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (３×)で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン = １:１)で精製して表題化合物を得た(１.０９ ｇ, ８０％)。
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-２-{シクロプロピル-[２-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]-カルバモイル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(Ｇ４)

ＤＭＦ(２ ｍＬ)中の化合物 Ｇ３ (１００ ｍｇ, ０.１３３ ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨ (油中６０％, ９６ ｍｇ, ０.２２ ｍｍｏｌ)を０℃でＮ２下で添加し、 この混合物を１時間撹拌した。 ＭｅＩ (２２ μＬ, ０.１３３ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。 水を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (３×)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１) で精製して表題化合物を得た(１０２ ｍｇ, ４９％)。
２-クロロ-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド (Ｎ)

１,２-ジクロロエタン(１００ ｍＬ)中の２-クロロ-イソニコチノイルクロリド(Anderson, W. K., Dean, D. C., Endo, T., J. Med. Chem., １９９０, ３３, １６６７, １０ ｇ, ５６.８ ｍｍｏｌ)の溶液に、０ ℃で、１,２-ジクロロエタン(１０ ｍｌ)中のアニリン(５.７０ ｍＬ, ６２.５ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (１０.２ ｍｌ, ５９.６ ｍｍｏｌ)の溶液を約３０分間にわたって添加した。この反応物を０ ℃で約３０ 分間、続いて９５℃で１時間撹拌した。水(３０ ｍＬ)を室温で加え、この混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２ (２００ ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＭｅＯＨ/水 １:１０ (１１０ ｍＬ)から結晶化して、表題化合物を得た(１２.１２ ｇ, ９２％)。ＬＣ-ＭＳ: ＲＴ = ０.８７ ｍｉｎ; ＥＳ＋= ２３３.１。
２-クロロ-３-Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド (Ｏ)

ＴＨＦ(９０ ｍＬ)中の化合物Ｎ(８.７９ｇ, ３７.８ ｍｍｏｌ)の溶液にＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ , ５２ ｍＬ, ８３.２ ｍｍｏｌ)を-７８℃で添加した。 ３０分後に、ＭｅＩ (７.７０ ｍＬ, １２４ ｍｍｏｌ)を同じ温度で滴下した。この混合物を-７８ ℃で１ 時間撹拌し、 それから３３℃にまで温めた。この混合物を３３ ℃で３０分間撹拌した。１０％のＮＨ４OH水溶液を室温で滴下し、 この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で蒸発させた。ＦＣで精製して表題化合物を得た(８.６７ ｇ, ８８％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ = ０.８５ ｍｉｎ; ＥＳ＋= ２６１.２。
２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド (Ｐ)

ＣＨ２Ｃｌ２ (１９０ ｍＬ)中のピリジン誘導体 Ｏ (９.５８ ｇ, ３６.７ ｍｍｏｌ)の溶液に-７８℃でＤＩＢＡＬ (ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ , ５５.１ ｍＬ, ５５.１ ｍｍｏｌ)を添加し、 この混合物を-７８℃で１.５時間撹拌した。 水 (２０ ｍｌ) 中の酒石酸一ナトリウム一カリウム塩飽和水溶液を加え、この混合物を放置して室温にまで温めた。 水を加えこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(４.４ ｇ, ７７％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ = ０.７６ ｍｉｎ; ＥＳ＋= １５６.１。
(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-シクロプロピルアミン(Ｑ)

ＭｅＯＨ (６５ ｍＬ) 中のアルデヒド Ｐ (４.７０ ｇ, ３０.２ ｍｍｏｌ) およびシクロプロピルアミン(４.２０ ｍｌ, ６０.４ ｍｍｏｌ)の溶液を室温で４時間撹拌した。NaBH４ (１.５５ ｇ, ３９.２ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。 水、続いて１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、 溶媒の一部を減圧下で除去した。水相をＣＨ２Ｃｌ２ (２×)で抽出した。 一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物をＦＣで精製して表題化合物を得た(４.６６ ｇ, ７９％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ = ０.４３ ｍｉｎ; ＥＳ＋= １９７.１。
{２-[３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}-シクロプロピルアミン(Ｒ)

ジオキサン(５ ｍｌ)中のアミンＱ(１.２４ ｇ, ６.３０ ｍｍｏｌ)および２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-プロパン-１-オール(４０３ ｍｇ, １０.１ ｍｍｏｌ)の溶液を１１５ ℃で１２時間加熱した。 溶媒を減圧下で除去し、 水を加え、 この混合物をＥｔ２Ｏ (２×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 粗生成物をＦＣで精製して表題化合物を得た(１９２ ｍｇ, ９％)。ＬＣ-ＭＳ:ＲＴ = ０.８４ ｍｉｎ; ＥＳ＋= ３５１.４。
実施例 １
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザビシクロ[３.２.１]オクト-２-エン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-メトキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド

化合物Ｇ４(５０ ｍｇ)の溶液を、Ｅｔ２Ｏ(２Ｍ, ２ ｍＬ)中のＨＣｌ水溶液中でＮ２下室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し粗生成物をＦＣ (ＣＨ２Ｃｌ２ /ＭｅＯＨ = ９/１)で精製し、 表題化合物を得た(２３ ｍｇ, ５３ ％)。
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。

本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ‐（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１００μＭ未満である。しかしながら、選ばれた化合物は非常に良好な生物学的利用率を示し、従来の化合物よりも代謝的に一層安定である。
阻害の実施例:

実施例 １: ０.７９ ｎＭ

Claims (15)

  1. 一般式Ｉの化合物
    Figure 2007513107
     式中

    ＹおよびＺは、各々から独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、あるいはＹおよびＺは、共にシクロプロピル環を形成することができ；ｋが整数１を表す場合は、ＹおよびＺは、両方とも水素を表し；

    Ｘは、-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-；-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＯ-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；

    Ｗは、３位または４位がＶで置換された６員環の、非ベンゼン縮合の、フェニルまたはヘテロアリール環を表し;

    Ｖは、結合手;-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣF３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；

    ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；

    Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し；

    Ｔは、-ＣＯＮＲ１-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；

    Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；

    Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ５；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ５；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ５；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表し；

    Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；

    Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；

    Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

    Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

    Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；

    Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；

    Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合していることを条件とする；

    Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよい；

    Ｒ７は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換された１,３-ジオキソラン環を形成し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；

    ｋは、整数０または１であり；
    ｍおよびｎは、整数０または１を表し、但し、ｍが整数１を表す場合は、ｎは、整数０であり；ｎが整数１を表す場合は、ｍは整数０であり；ｋが整数０を表す場合は、ｎは整数０を表し；Ｘが-(ＣＨ２)ｍ-Ｎ(Ｌ)-(ＣＨ２)ｍ-を表さない場合は、ｎは整数０を表す；
    ｐは、整数１、２、３または４であり；
    ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
    ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
    ｔは、整数１、２、３、または４であり；
    ｕは、整数１、２、または３であり；
    ｖは、整数１、２、３、または４であり；
    ｗは、整数１または２である；

    および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
  2. 請求項１に基づく化合物、但し、
    ＹおよびＺは、各々から独立して、水素、フッ素またはメチル基を表し、あるいはＹおよびＺは、共に、シクロプロピル環を形成することができ；

    Ｘは、-ＣＨ２-ＣＨ(Ｋ)-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２-；-ＣＨ２ＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯＣＨ２-；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２-；-ＣＯ-ＮＬ-ＣＨＲ６-；-ＣＨＲ６-ＮＬ-ＣＯ-を表し；

    Ｗは、６員環の非ベンゼン縮合フェニルあるいは３または４位がＶで置換されたヘテロアリール環を表し；

    Ｖは、結合手；-(ＣＨ２)ｒ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-；-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-；-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-；-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-；-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-；-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-；-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；または-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣF３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-；-Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-；-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し；

    ＡおよびＢは、独立して、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；

    Ｕは、アリール；ヘテロアリールを表し;

    Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-；-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-；または-ＣＯＯ-を表し；

    Ｑは、低級アルキレン；低級アルケニレンを表し；

    Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８;ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ８；ヘテロアリール-(ＣＨ２)ｖＯ(ＣＨ２)ｗＲ８；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表し；

    Ｌは、-Ｒ３；-ＣＯＲ３；-ＣＯＯＲ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＳＯ２Ｒ３；-ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；

    Ｋは、-Ｈ；-ＣＨ２ＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＲ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３；-ＣＯ２Ｒ３；-ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３；-ＣＨ２ＳＲ３；-ＣＨ２ＳＯＲ３；-ＣＨ２ＳＯ２Ｒ３を表し；

    Ｒ１は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

    Ｒ２およびＲ２'は、独立して、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキルを表し；

    Ｒ３は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；シクロアルキル-低級アルキル；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロシクリル-低級アルキル；アリールオキシ-低級アルキル；ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'または低級アルキルでモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合している；

    Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素；低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；-ＣＯＯＲ２；-ＣＯＮＨ２を表し；

    Ｒ５は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、-ＮＲ２Ｒ２’、-ＯＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＮＣＯＮＲ２Ｒ２'、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のへテロ原子に結合している；

    Ｒ６は、水素；低級アルキル；低級アルコキシを表し、これらの基は非置換でも、あるいはヒドロキシ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、イミダゾイル、-ＮＨ２、-ＣＮ、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２でモノ置換されていてもよく；

    Ｒ７は、-ＯＨ、ＯＲ２；ＯＣＯＲ２；ＯＣＯＯＲ２を表し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、２位がＲ２およびＲ２’で置換されている１,３-ジオキソラン環を形成し；あるいはＲ６およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する；

    Ｒ８は、低級アルコキシを表し；

    ｐは、整数１、２、３または４であり；
    ｒは、整数１、２、３、４、５、または６であり；
    ｓは、整数１、２、３、４、または５であり；
    ｔは、整数１、２、３、または４であり；
    ｕは、整数１、２、または３であり；
    ｖは、整数１、２、３、または４であり；
    ｗは、整数１または２である；

    および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
  3. 請求項１乃至２のいずれかに基づく化合物、但し、Ｘは-ＣＨ２ＣＨ２-を表す.
  4. 請求項１乃至３のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し；
    Ｑは、メチレンを表し；
    Ｍは、アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ８；アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５；ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ７)ＣＨ２Ｒ５を表す.
  5. 請求項１乃至４のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｒ１は、シクロアルキルを表し；
    Ｒ８は、低級アルコキシを表し；
    ｖは、３を表す.
  6. 請求項１乃至５のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｗは、１,４-ジ置換フェニルを表す.
  7. 請求項１乃至６のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｕは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、置換基はハロゲン；低級アルキルまたは低級アルコキシである.
  8. 請求項１乃至７のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｕは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルであり、置換基はフッ素および塩素から選ばれる.
  9. 請求項１乃至８のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ｖは、-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-を表す.
  10. 請求項１乃至9のいずれかに基づく化合物、但し、
    Ａは、-Ｏ-を表し、
    ｓは、３を表す.
  11. 下記からなるグループから選ばれる請求項１-９のいずれか一つに基づく化合物：
    (ｒａｃ.)-(１Ｒ*,５Ｓ*)-３-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-２-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド.
  12. 請求項１乃至１１のいずれかに基づく少なくとも一種類の５員ヘテロアリール誘導体および医薬品として許容可能なキャリヤー物質または補助薬を含む医薬組成物.
  13. 医薬として用いる請求項１乃至１１にいずれかに基づく化合物、または請求項１２に基づく組成物.
  14. 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（腎機能障害）、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症などが原因の糖尿病合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、***障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知症、免疫反応抑制剤使用による合併症に関連する疾患、およびレニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１乃至１１のいずれかに基づく化合物、または請求項１２に基づく組成物の使用。
  15. 高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（腎機能障害）、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心臓線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症などが原因の糖尿病合併症、血管障害および神経障害、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、***障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知症、免疫反応抑制剤使用による合併症に関連する疾患、および、レニン-アンギオテンシン系に関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための方法であって、請求項１乃至１１のいずれかに基づく５員ヘテロアリール誘導体または請求項１２に基づく組成物の薬学的有効量を患者に投与することからなる方法。
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