KR20060135727A - 스피로-5환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적 활성물질로서 사용하기 위한, R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 상세한 설명 및 청구범위에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006054069521-PCT00019
상기 화합물들은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

스피로-5환 화합물{NOVEL SPIRO-PENTACYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 스피로-5환 화합물, 이것의 제조, 이것을 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서의 이것의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 비만 및 기타 질병 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006054069521-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 이것이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 선택적으로 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며;
R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 사이아노이고;
R4 및 R5는 독립적으로 각각 할로겐이며;
X는 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
칸나비노이드 수용체의 상이한 두 아형(subtype)(CB1 및 CB2)이 단리되어 졌고, 이들 모두는 G 단백질 결합 수용체 상과(superfamily)에 속한다. 또 다른 결합 형태인 CB1, CB1A가 또한 기술되어졌지만, 리간드 결합 및 수용체 활성의 관점에서 CB1과 상이한 특성을 보이지 않았다(문헌[D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31]). CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하지만, CB2 수용체는 우선적으로 말초 부분에 분포되어 있으며, 주로 비장 및 면역 시스템 세포에 주로 편재되어 있다(문헌[S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61]). 그러므로, 부작용을 방지하기 위해 CB1-선택적 화합물이 요구된다.
△9-테트라하이드로칸나비놀(△9-THC)은 오래 전부터 의학에 사용된 인디언 대마(hemp)[카나비스 사비타(canabis savita)(마리화나)](문헌[R. Mechoulam(Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp.1-20, CRC Press])에 있는 중 요한 정신작용성 화합물이다(문헌[Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646)]). △9-THC는 비선택적 CB1/2 수용체 작용제(agonist)이고, 미국에서는 암의 화학적 요법-유발 구토(CIE)의 경감 및 식욕 자극을 통한 AIDS 환자에서 나타나는 체중 손실의 회복용의 드로나비놀(마리놀(등록상표))로서 시판된다. 영국 나볼리논(LY-109514, 세사멧(등록상표))에서 △9-THC의 합성 유사체를 CIE용으로 사용하였다(문헌[R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314]).
아난다마이드(아라키도닐에탄올아마이드)는 CB1에 대한 내인성 리간드(작용제)로서 규명되었다(문헌[R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664]; [W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)1946-9]). 아난다마이드 및 2-아라키도노일글라이세롤(2-AG)은 시냅스전 신경 말단에서 음성적인 아데닐레이트 사이클라아제 및 전압-민감성 Ca2+ 채널을 조절하고, 내부로 유입되도록 조절하는 K+ 채널을 활성화시켜(문헌[V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12)(1998) 521-8]), 신경 전달 물질의 방출 및/또는 작용에 영향을 주고, 이는 신경 전달 물질의 방출을 감소시킨다(문헌[A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60]).
△9-THC로서의 아난다마이드는 또한 CB1 수용체-매개 메커니즘을 통한 섭식성을 증가시킨다. CB1 선택적 길항제는 아난다마이드의 투여와 관련된 섭식성에서의 증가를 억제하고(문헌[C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60]), 식욕 억제 및 체중 손실을 가져온다(문헌[G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117]).
렙틴은 시상하부가 영양 상태를 감지하고 음식 섭취 및 에너지 밸런스를 조절함에 있어서의 1차적 신호이다. 일시적 음식 제한 후에, CB1 수용체 넉아웃(knockout) 마우스는 이들의 야생형 한배 마우스(littermate)보다 덜 먹고, CB1 길항제인 SR141716A는 야생형에서 음식 섭취를 감소시키지만, 넉아웃 마우스는 그렇지 않았다. 또한, 렙틴 결함 신호는 비만 db/db 및 ob/ob 마우스 및 주커(Zucker) 래트에서의 증가된 시상하부성(소뇌성이 아님) 수준의 엔도칸나비노이드와 관련된다. 정상 래트 및 ob/ob 마우스의 급성 렙틴 치료는 시상하부에서 아난다마이드 및 아라키도노일 글라이세롤을 감소시킨다. 이런 발견은 시상하부의 엔도칸나비노이드가 CB1 수용체를 강하게 활성화시켜 음식 섭취를 유지하고 렙틴에 의해 조절되는 신경 회로의 일부를 형성할 수 있음을 의미한다(문헌[V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura,G. Kunos, Nature 410 (6830)822-825]).
CB1 선택적 길항제/역작용제인 SR-141716A는 최근 비만 치료에 대한 III기(phase) 임상 시험을 수행중이다. 이중 위약-제어 맹검법에서, 1일 5, 10 및 20mg의 투여량으로 한 경우, SR-141716은 위약에 비해 체중을 상당히 감소시켰다(문헌[F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,"Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001]).
CB1 수용체 길항제 또는 역작용제로서 제안되어진 다른 화합물들은 아미노알킬인돌(AAI)(문헌[M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183]), 예를 들면 6-브로모-프라바돌린(WIN54661)(문헌[F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6]) 또는 6-요오도프라바돌린(AM630)(문헌[K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118]; [R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55])이 있다. 국제특허공개 제 WO9602248 호, 미국 특허 제 5596106 호에 개시된 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]퓨란(LY320135, 문헌[C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7]), 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘다이온(문헌[M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.]) 뿐만 아니라 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온(문헌[F. Ooms, J. Wouters,O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756])이 hCB1 수용체에 대한 역작용제로서 각각 작용하여 CB1 수용체를 길항하는 것으로 알려져 있다. 국제특허공개 제 WO0015609(FR2783246-A1) 호, 제 WO0164634(FR2805817-A1) 호, 제 WO0228346 호, 제 WO0164632(FR2805818-A1) 호, 제 WO0164633(FR2805810-A1) 호는 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 CB1 길항제로서 개시하였다. 국제특허공개 제 WO0170700 호 및 제 WO02076949 호 및 제 WO0276949A1 호에서 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체는 CB1 길항제로서 기술되어 있다. 몇몇 특허 및 공보에서 가교 및 비가교된 3-피라졸카복사마이드 유도체가 CB1 길항제/역작용제로서 개시되어 있다(국제특허공개 제 WO0132663 호, 국제특허공보 제 WO0046209 호, 제 국제특허공보 WO9719063 호, 유럽특허 제 658546 호, 유럽특허 제 656354 호, 미국특허 제 5624941 호, 유럽특허 제 576357 호, 미국특허 제 3940418 호, 국제특허공개 제 WO03020217 호, 국제특허공개 제 WO0335005 호, 문헌[M. Mussinu 등, Bioorg.Med.Chem. 2003,11,251], 문헌[S. Ruiu 등, J.Pharm.Expt.Ther., 2003,306,363). 피롤 CB1 칸나비노이드 수용체 작용제는 문헌[G. Tarzia 등, Bioorg. Med. Chem. 2003,11,3965]에 기술되어 있다. 펜에틸 아마이드는 국제특허공개 제 W003077847 호, 제 W003082190 호, 제 WO03086288 호 및 제 W003087037 호 에 CB1 칸나비노이드 수용체 길항제/역작용제로서 청구되어 있다. 다양한 아자 헤테로사이클(이미다졸, 트라이아졸 및 티아졸)이 국제특허공개 제 W00337332 호, 제 W003040107 호, 제 WO03063781 호, 제 W003082833 호, 및 제 W003078413 호에 기술되어 있다. 다이페닐피라진 카복사마이드는 국제특허공개 제 W003051850 호에, 다이페닐피리딘 카복사마이드는 국제특허공개 제 W003084930 호에, 그리고 다이페닐벤젠 카복사마이드는 국제특허공개 W003084943 호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 CB1 수용체 길항제 또는 역작용제로서 선택적이면서 직접 작용하는 것을 제공하는 것이다. 이런 길항제/역작용제는 의학 요법, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 지시되지 않는 한, 다음의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 개시된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자(들)로 구성된 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이런 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 불소를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물체에 대해 비독성인, 화학식 I의 화합물과 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 바람직한 산과의 염은 포메이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이고, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R1 및 R2이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 하나의 추가의 산소 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 6원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R1 및 R2에 의해 형성되는 가장 바람직한 헤테로사이클릭 고리는 피페리디닐 및 모폴리노이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 사이아노인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 저급 알킬 잔기 R3은 메틸이다. 바람직한 할로겐 잔기 R3은 플루오로 및 클로로이며, 플루오로가 특히 바람직하다. 바람직하게는, R3은 수소, 또는 플루오로와 같은 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R4 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐인, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R4 및 R5는 둘다가 플루오로이거나, R4 및 R5는 둘다가 클로로이다. 가장 바람직하게는 R4 및 R5가 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, X가 -C(O)- 또는 -SO2-인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, X는 -C(O)-이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린;
4-[(2',8'-다이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘;
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘;
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)설포닐]-모폴린;
4-[(2',6,8'-트라이플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린; 및
4-[(2',6,8'-트라이플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘.
화학식 I의 화합물을 제조하는 공정이 또한 본 발명의 목적이다. 따라서, 본 발명은, (a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물로 케탈시키거나;
(b) 화학식 A의 화합물을 화학식 C의 화합물과 반응시키거나; 또는
(c) 화학식 A의 화합물과 화학식 D의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure 112006054069521-PCT00002
Figure 112006054069521-PCT00003
Figure 112006054069521-PCT00004
Figure 112006054069521-PCT00005
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다).
구체적으로, R1 내지 R5 및 X가 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 추가로 하기에 설명되는 반응식 1에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라서, 화학식 A의 카테콜 중간체를 불활성 용매(예: 톨루엔 또는 피리딘) 또는 부재 하에서 승온(예: 100℃ 초과)에서 염기(예: 피리딘)의 존재 또는 부재 하에 화학식 B의 비스-치환된 다이클로로메테인 유도체와 케탈화시켜 화학식 I의 생성물을 수득할 수 있다. 다르게는, 당업계에 공지된 방법(예: 문헌[T. R. Kelly, A. Szabados, Y.-J. Lee, J. Org. Chem. 62 (2) (1997) 428] 참조)에 의해 화학식 A의 카테콜 중간체와 화학식 C의 케톤을 증류, 공비 증류 또는 건조제(예: 분자체 또는 2,2-다이메톡시프로페인)의 첨가에 의해 물을 제거하면서 또는 제거함이 없이 승온(예: 150℃ 초과)에서 불활성 용매(예: 톨루엔) 중에서 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 당업계에 공지된 방법(예: 문헌[I. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi, Y. Taguchi and T. Tsuchiya, Heterocycles, 43 (1996) 851] 참조)에 의해 화학식 A의 카테콜 중간체와 화학식 D의 티오케톤을 금속염(예: AgI)을 갖는 염기(예: 트라이에틸아민)의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006054069521-PCT00006
다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 E의 다이아조 화합물을 당업계에 공지된 방법(예, J.M. Fox, N.R. Goldberg and T.J.Katz, J. Org. Chem., 1998, 63,7456 참조)에 의해 화학식 F의 1,2-다이케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2). 화학식 E의 다이아조 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 대응하는 하이드라존으로부터 얻을 수 있다; 화학식 F의 1,2-다이케톤은 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 A의 카테콜로부터 얻을 수 있다.
Figure 112006054069521-PCT00007
화학식 B의 비스-치환된 다이클로로메테인 유도체는 DMF 또는 다른 N-포밀화제의 존재 하에 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해, 또는 적당한 용매(예: 포스포러스 옥사이드 클로라이드)의 존재 또는 부재 하에 오염화 인과의 반응에 의해 대응하는 케톤으로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(반응식3).
화학식 C의 케톤은 불활성 용매(예, 이황화탄소) 중의 루이스산(예, 삼염화알루미늄)의 존재하에서 화학식 G의 유도체의 옥살일 클로라이드와의 친전자성 방향족 치환 반응(예, 문헌[M.R. Pavia et Journal of Medicinal Chemistry 1992,35, 4238-48] 참조)에 의해, 불활성 용매(예, 1,2-다이클로로에탄)의 존재 또는 부재하의 루이스산(예, 폴리인산)의 존재하에서 화학식 H의 카복실산 유도체의 내부 고리화(예, 국제특허공개 제 W09854180 호 참조)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 D의 티오케톤은 화학식 C의 대응하는 케톤으로부터 실레인(예, 헥사메틸다이실록세인)의 존재 및 부재하에서 적합한 용매(예, 톨루엔)의 존재하에서 당업계에 공지된 방법에 따라 적당한 티오화 시약(예, 5황화인)와 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다(예, T. J. Curphey, J.Org.Chem, 2002, 67, 6461 참조).
Figure 112006054069521-PCT00008
화학식 A의 카테콜은 대응하는 화학식 Ia의 다이페닐메틸렌 보호된 케탈로부터 적당한 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)에서 산(예: 트라이플루오로아세트산)으로 처리함에 의해, 또는 적당한 환원제(예: 트라이에틸실레인)의 존재 하에 적당한 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 중에서 또는 부재 하에 산(예: 트라이플루오로아세트산)으로 처리함에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 A의 카테콜은 환원(예, 당업계에 공지된 방법에 의해 적당한 촉매(예: 탄소 상의 팔라듐)의 존재 하에서의 수소화)에 의해 화학식 J의 상응하는 비스-벤질 보호된 카테콜로부터 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 K의 카테콜 유도체는 적당한 불활성 용매(예: DMF, 메틸렌 클로라이드, 피리딘 또는 THF)에서 염기(예: 트라이에틸 아민)의 존재 하에 적당한 아민과 커플링될 수 있다. 적절한 커플링제(예: 카보닐다이이미다졸)를 사용하여 활성화된 후 상응하는 산 클로라이 드(X=CO, Z=Cl) 또는 상응하는 설포닐 클로라이드(X=SO2, Z=Cl) 또는 상응하는 카복실산(X=CO, Z=OH)은 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 A의 카테콜의 제조에 사용된다(반응식 4). 화학식 Ia의 다이페닐메틸렌 보호된 케탈, 화학식 J의 비스-벤질 보호된 카테콜 및 화학식 K의 카테콜 유도체는 문헌에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006054069521-PCT00009
화학식 I의 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한 이성질체 형태의 화합물 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 이런 이성질체는 예컨대 키랄 중간체를 사용하여 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있거나, 혼합물은 예컨대 통상의 방법, 예컨대 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 또는 분해제(resolving agent)를 사용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화 합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
상기와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적 활성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 활성 물질로서, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 상술된 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
본원에서, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질병'은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및/예방될 수 있는 질병을 의미한다. 이런 질병은 정신 질환, 특히 불안 및 불안 장애, 정신병, 정신분열병, 우울증, 사이코트로프(psychotrope)의 남용을 포 함하는 물질 남용 장애, 예컨대 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존성, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨병, 기억상실증, 기억 및 인지 장애, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 소변 장애, 심혈관 장애, 불임 장애, 염증, 감염, 암, 디마이엘리니세이션(demyelinisation) 관련 질환, 신경염증(특히 죽상경화증에서의), 길라인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염 , 뇌 혈관 사고 및 뇌 외상을 포함하지만 이것으로 한정되는 것은 아니다.
바람직한 양태에서, 표현 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질병'은 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존성에 관한 것이다. 보다 바람직한 양태에서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존성에 관한 것이고, 특히 비만이 가장 바람직하다.
다른 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 리파제 억제제(특히, 상기 리파제 억제제는 오리스타트(orlistat)이다)와 조합 또는 연합된 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물의 투여를 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제(특히, 테트라하이드로립스타틴)를 동시적, 개별적 또는 순차적으로 투여하는 상기 방법을 제공하는 것이다.
다른 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 비만 또는 섭식 장애의 치료를 위한 다른 약물과 조합 또는 연합된 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하여 이들이 함께 완화 효과를 제공하는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다. 적당한 다른 약물은 식욕억제제, 리파제 억제제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 제제의 조합 또는 연합은 개별적, 순차적 또는 동시적 투여를 포함한다.
바람직한 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 적당한 식욕억제제는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 퍼퓨릴메틸암페타민, 레브암페타민, 레보프아세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 노르슈도페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
보다 바람직한 식욕억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 적당한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 부가적인 생물학적 활성은 당업계에 공지된 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 어세이를 통해 증명될 수 있다. 예를들면, 비만 관련 질환 예컨대, 당뇨병, 증후군 X(Syndrome X) 또는 죽상경화 질환 및 관련 질환 예컨대 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약학적 제제의 효능을 증명하기 위해 다음의 어세이를 이용할 수 있다.
혈액 포도당 수준의 측정 방법
db/db 마우스(메인주 바 하버의 잭슨 래보래토리스에서 구입)에서 피를 뽑고(안 정맥 또는 꼬리 정맥에서), 균등한 평균 혈액 포도당 수준에 따라서 그룹을 나누었다. 이들에게 7 내지 14일 동안 하루에 1회씩 시험 화합물을 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클 형태로 가배지(gavage)에 의해)하였다. 다음, 동물들의 안 정맥 또는 꼬리 정맥에서 다시 피를 뽑고, 혈액 포도당 수준을 측정하였다.
트라이글라이세라이드 수준의 측정 방법
hApoAl 마우스(메인주 바 하버의 잭슨 래보래토리스에서 구입)에서 피를 뽑고(안 정맥 또는 꼬리 정맥에서), 균등한 평균 혈청 트라이글라이세라이드 수준에 따라서 그룹을 나누었다. 이들에게 7 내지 14일 동안 하루에 1회씩 시험 화합물을 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클 형태로 가배지에 의해)하였다. 다음, 동물들의 안정맥 또는 꼬리 정맥에서 다시 피를 뽑고, 혈청 트라이글라이세라이드 수준을 측정하였다.
HDL-콜레스테롤 수준의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해, hApoAl 마우스에서 피를 뽑고, 균등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라서 그룹을 나누었다. 이들에게 7 내지 14일 동안 하루에 1회씩 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여한 후, 다음 날에 피를 뽑았다. 혈장을 HDL-콜레스테롤 수준에 대해 분석하였다.
또한, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 증명하기 위해, 다음의 생체내 어세이를 사용할 수 있다.
과제 학습(test learning) 및 공간 기억 시험 방법
모리스 워터 메이즈(Morris Water Maze)가 과제 학습 및 공간 기억을 평가하기 위해 보통 사용된다(문헌[Jaspers 등, Neurosci. Lett. 117: 149-153,1990 ; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984]). 이 어세이에서, 동물들을 4분면으로 나누어진 워터 풀(water pool)에 넣는다. 하나의 플랫폼이 4분면 중 하나에 숨겨져 있다. 동물을 워터 풀에 넣고, 소정 시간 내에 숨겨진 플랫폼에 도착하기를 기다렸다. 많은 시험 연습 동안, 동물은 플랫폼의 위치를 학습하고, 풀로부터 벗어날 수 있다. 동물은 이 과제에서 많은 시험을 받는다. 지나다닌 총 거리, 플랫폼에 도착한 시험의 회수, 플랫폼을 발견하는 것에 대한 잠재성, 및 수영 경로를 각 동물에 대해 기록한다. 동물의 학습 능력은 숨겨진 플랫폼을 발견하는데 필요한 시간의 길이 또는 시험 회수에 의해 측정된다. 기억 결핍 또는 개선은 습득 후 소정의 지연 시간에서 플랫폼을 찾는 잠재성 또는 시험 회수에 의해 측정된다. 학습 및 기억은 동물이 습득 기간(phase) 동안 플랫폼이 위치된 4분면을 가로지르는 회수에 의해 측정될 수 있다.
약물 의존도 시험 방법
동물에서의 자가-투여는 인간에서의 화합물의 남용 가능성에 대한 예측을 제공한다. 또한, 이 절차를 변형시키면 남용 가능성을 갖는 약물의 중독 성질을 예방 또는 방지하는 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. 약물의 자가-투여를 소멸시키는 화합물은 약물 남용 또는 약물 의존도를 예방할 수 있다(문헌[Ranaldi 등, Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell 등, Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25, 2000]). 자가-투여 시험에서, 활성 및 비활성 레버(lever) 모두를 함유하는 움직이는(operant) 챔버에 동물들을 넣는다. 활성 레버에 대한 각 반응은 자가-투여되는 것으로 알려진 시험 화합물 또는 약물의 주입을 산출한다. 비활성 레버에 대한 압축은 아무 효과가 없지만, 또한 기록된다. 그 후, 동물들은 일일 각 시험 기간 동안 약물 접근을 갖는 것에 의해 일련의 시간에 걸쳐 가자-투여기 화합물/약물에 대해 훈련된다. 챔버 하우스의 조명으로서 시험 기간의 시작 및 화합물/약물의 이용성을 표시한다. 시험 기간 종료 시에, 하우스의 조명을 끈다. 초기에는, 약물 주입이 활성 레버의 매 압축마다 일어났다. 레버-압축 행태가 일단 시작되면, 약물 주입을 산출하는 압축의 회수가 증가한다. 안정된 화합물/약물 자가-투여가 수득된 후, 약물-중독된 행태에 대한 제 2 화합물의 효과가 평가될 수 있다. 이 시험 기간 이전에 이런 제 2 화합물의 투여는 자가-투여 행태를 강화시키거나, 소멸시키거나, 또는 아무 변화도 주지 못 할 수 있다.
다음의 시험을 화학식 I의 활성을 측정하기 위해 실시하였다.
인간 칸나비스 CB1 수용체가 방사선리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 결합된 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 일시적으로 감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 첨가가 있거나 없이, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포 막 제제의 배양 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 필터에서의 여과에 의해 실시하였다. 필터에 대한 방사선활성도은 액체 신틸레이션 계수에 의해 측정하였다.
인간 칸나비스 CB2 수용체가 방사선리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 결합된 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 일시적으로 감염시킨 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 첨가가 있거나 없이, [3H]-리간드를 갖는 새로 제조된 세포 막 제제의 배양 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 필터에서의 여과에 의해 실시하였다. 필터에 대한 방사선활성도은 액체 신틸레이션 계수에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물의 칸나비노이드 CB1 길항적 활성은 인간 칸나비노이드 CB1 수용체가 안정적으로 발현된 CHO 세포를 사용한 기능적 연구에 의해 측정될 수 있다(문헌[M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871] 참조). 세포 시스템에서 인간 칸나비노이드 수용체의 안정적 발현은 먼저 문헌[Nature 1990, 346, 561-564(CB1)] 및 [Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)] 각각에 기술되었다. 아데닐릴 사이클라아제는 포스콜린(forskolin)을 사용하여 자극되었고, 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량함에 의해 측정되었다. CB1 수용체 작용제 (예: CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시적 활성화는 농도 의존성 방식으로 포스콜린-유도된 cAMP의 축적을 완화시킬 수 있다. 이런 CB1 수용체 매개 반응은 CB1 수용체 길항제, 예컨대 본 발명의 화합물에 의해 길항될 수 있다.
문헌[Devane et. al. Mol. Pharmacol]에 기술된 실험 조건으로 측정시 화학식 I의 화합물은 CB1 수용체에 대해 우수한 친화도를 보인다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트는 5μM 미만(바람직하게는 2μM 미만)의 IC50의 친화도를 갖는, CB1 수용체에 대한 길항제이고 선택적이다. 이들은 CB2 수용체에 비해 10배 이상의 선택도를 보여 준다.
Figure 112006054069521-PCT00010
NMRI 마우스에서의 CP 55,940-유도된 저체온에 대한 CB1 수용체 길항제/역작용제의 효과
동물
수컷 NMRI 마우스를 본 실험에 사용하였고, 이들은 스위스 퓰린스도프의 리서치 컨설팅 컴퍼니 리미티드(Research Consulting Company Ltd; RCC) 에서 구입하였다. 체중 30 내지 31g의 마우스를 본 실험에 사용하였다. 주변 온도는 약 20 내지 21℃이고, 상대 습도는 55 내지 65%이다. 12시간의 낮-밤 주기를 실험실 내에 유지하는데, 모든 시험은 낮 동안 실시하였다. 수돗물과 음식물은 무한정하게 제공하였다.
방법
모든 측정은 오전 12:00 내지 오후 5:00 사이에 실시되었다. 마우스를 이런 환경으로 데려 와서 실험 개시 전 적어도 약 2시간 동안 적응시켰다. 이들은 항상 음식 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 각 투여 동안, 8마리의 마우스를 사용하였다. 직장 체온 측정을 직장 프로브(피시템프(Physitemp)의 RET2) 및 디지털 온도계(미국 시카고의 콜파머(Cole Parmer)의 디지-센스 n°8528-20)를 사용하여 기록하였다. 프로브는 각 마우스에서 약 3.5cm로 삽입되었다.
비히클 또는 CB1 수용체 길항제/역작용제를 복강 내 투여 또는 경구 투여하기 15분 전에 체온을 측정하였다. 화합물 자체의 임의 영향을 평가하기 위해 이 화합물의 복강 내 투여 또는 경구 투여 30분 또는 90분 후에, 각각 직장의 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용제 CP 55,940(0.3 mg/kg)는 즉시 정맥 내 투여되었고, CP 55,940의 정맥 내 투여 20분 후에 체온을 다시 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 생체 내 활성은 음식을 주지 않은 동물에서의 음식 소비를 기록함에 의해 섭식(feeding) 행태를 조절하는 이들의 능력에 대해 평가되었다.
래트를 하루에 2시간 동안은 음식을 섭취할 수 있도록 훈련시키고, 22시간 동안은 음식을 주지 않았다. 이런 스케쥴하에 이들을 훈련시키는 경우, 2시간의 음식 섭취 기간 동안 매일 섭취한 음식의 양은 매일 일정하였다.
음식 섭취를 감소시키는 화학식 I의 화합물의 능력을 시험하기 위해, 8마리 의 동물을 교차 실험에 사용하였다. 래트를 개별적으로 바닥에 망(grid)을 구비한 플렉시글라스(Plexiglas) 박스에서 사육시키고, 사육장 바닥 밑에 종이를 놓아 임의의 배설물(spillage)을 수집하였다. 미리 칭량된 양의 음식으로 채워진 음식 디스펜서(비이켜)를 동물들에게 2시간 동안 제공하였다. 음식 섭취 기간의 종기에, 래트를 그들의 사육장으로 보냈다. 각 래트는 실험 개시 전에 칭량되었고, 2시간의 음식 섭취 기간 동안 소비된 음식의 양을 기록하였다. 다양한 양의 시험 화합물 또는 비히클을 2시간의 음식 섭취 60분 전에 경구 투여하였다. 양성 대조군 리모나반트(Rimonabant)(SR141716)가 본 실험에 포함되었다. 반복 측정하여 아노바(Anova) 분석을 한 후 포스트혹(posthoc) 시험 스튜던트 노이만-코올스(Student Neumann-Keuls)을 하였다. 식염수-처리된 래트와 비교시에 P는 0.05 미만이었다.
또한, 질병 또는 장애에서의 화학식 I의 화합물의 유용성은 문헌에 보고되어진 동물 질병 모델에서 증명될 수 있다. 다음은 이런 동물 질병 모델의 예이다: a) 마모셋(marmoset)에서의 단맛 음식 섭취의 감소(문헌[Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181]); b) 마우스에서의 슈크로스 및 에탄올 섭취의 감소(문헌[Psychopharm. 1997, 132, 104-106]); c) 래트에서의 증가된 운동 활동 및 장소 컨디셔닝(문헌[Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30]); d) 마우스에서의 자발적 이동 활동(문헌[J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594]); e) 마우스에서의 아편 자가-투여 감소(문헌[Sci. 1999, 283, 401-404]).
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 장내 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용 약학적 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 경구적으로 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로, 직장적으로 예컨대 좌약 형태로, 비경구적으로 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액 형태로, 또는 국소적으로 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학적 제제의 제조는 상술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로는 다른 치료적으로 중요한 물질과 조합하여 적당한 비독성 불활성 약학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상의 약학적 보조약과 함께 생약 투여 형태로 만들어 당업자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요 없는 경우도 있지만, 연질 캡슐의 경우에는 필수적이다.)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은 예컨대 물, 폴리올, 슈크로스, 전환당 등이다. 주사 용액으로 적당한 담체는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 대한 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적당한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제 물질, 가용제, 착색 및 마스킹제, 및 항산화제가 약학적 보조약으로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어되는 질병, 연령 및 환자의 개별적 조건 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 당연히 각 특정 경우에서 개별적인 요구조건에 맞게 조정될 것이다. 성인의 경우 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라 본 화합물은 하나 또는 수개의 일일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예에서 MS는 질량 분광측광법을, EI는 전자 충돌을, ISP = 이온 스프레이(양성 이온)를 의미한다. 모든 실험은 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에서 실시되었다.
실시예 1
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
a) 4-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-다이올의 제조
다이클로로메테인(106 mL) 중의 4-플루오로베라트롤(5.0 g, 32 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 다이클로로메테인 중의 삼염화붕소의 용액(1M, 96 mL, 96 mmol, 3.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 조합된 유기층을 중탄산 나트륨의 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거시켰다. 갈색 고체를 클로로폼(50 mL) 및 다이클로로메테인(10 mL)으로 희석하였다. 사염화탄소(5 ml) 중의 브롬 용액을 천천히 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다(6.51 g, 98%).
ISP MS: m/e = 207.9([M+H]+)
b) 5-브로모-6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔의 제조
4-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-다이올(12g, 58.0mmol) 및 다이페닐다이클로로메테인(1.2당량, 16.50g)의 혼합물을 가스 방출이 중단될 때가지 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 20분 동안 180℃에서 교반하면서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(50ml)로 희석하고, 격렬하게 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 모으고, 톨루엔(50ml)에 용해시켰다. 메탄올(100ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 모으고(수율 10.3g, 48%), 추가의 배치(6.4g, 30%)를 모액으로부터 회수하였다.
ISP MS: m/e = 370.0([M+H+])
c) (6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-모폴린-4-일-메탄온의 제조
다이에틸 에테르(300 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔(17.59 g, 47.4 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 헥세인 중의 n-부틸 리튬 용액(1.6M, 30 mL, 48 mmol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 4-모폴린카보닐클로라이드(8.5 g, 56.9 mmol, 1.2 당량)의 첨가 전에 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였다. 휘발성물질을 진공 하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-모폴린-4-일-메탄온을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(13.0 g, 68%).
ISP MS: m/e = 406.2([M+H]+)
d) (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-모폴린-4-일-메탄온의 제조
트라이플루오로아세트산(60ml) 중의 (6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-모폴린-4-일-메탄온(5.70g, 14.06 mmol)의 냉각(얼음 배스) 용액에 트라이에틸실레인(2.1당량, 4.7ml)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안, 그리고 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 휘발물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헵테인-에틸 아세테이트-10:1 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-모폴린-4-일-메탄온을 수득하였다(3.19g, 94%).
ISP MS: m/e = 242.2([M+H]+)
e) 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온의 제조
톨루엔(20ml) 중의 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온(0.70g, 2.53mmol)의 교반된 용액에 5황화인(1당량, 561mg) 및 헥사메틸다이실록세인(1당량, 0.54ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 실리카 겔(70g)의 패드를 통해 여과하고, 8:1 헵테인/에틸 아세테이트로 세정하였다. 감압 하에서의 용매의 증발에 의해 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온을 청색 고형물(710mg, 95%)을 수득하고 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
EI MS: m/e = 292.0([M]+)
f) 4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
아세토니트릴(14ml) 중의 (3,4-다이하이드록시-페닐)-모폴린-4-일-메탄 온(360mg, 1.49mmol)의 용액에 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온(1.5당량, 657mg), 실버 트라이플로오로아세테이트(2.5당량, 824mg) 및 퀴누클리딘(4당량, 667mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 규조토(다이칼라이트; Dicalite) 상에서 여과시키고, 에틸 아세테이트를 통해 세정하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(1:0 내지 10:1 다이클로로메테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 생성물을 회백색 포말(396mg, 53%)으로서 수득하였다.
EI MS: m/e = 499.1([M]+)
실시예 2
4-[(2',8'-다이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1f의 일반적인 방법에 따라 (3,4-다이하이드록시-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온 및 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온(실시예 1e)으로부터 제조하였다. 황색 고형물.
EI MS: m/e = 478.2([M]+)
실시예 3
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘의 제조
a) (6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-피페리딘-1-일-메탄온의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1c의 일반적인 방법에 따라 5-브로모-6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔(실시예 1b) 및 1-피페리딘카보닐 클로라이드로부터 제조하였다. 무색 반고형물.
MS: m/e = 404.3([M+H]+)
b) (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 (6-플루오로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-피페리딘-1-일-메탄온으로부터 제조하였다. 무색 반고형물.
MS: m/e = 240.2([M+H]+)
c) 4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1f의 일반적인 방법에 따라 (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온 및 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온(실시예 1e)으로부터 제조하였다. 밝은 황색 검.
ISP MS: m/e = 498.2([M+H]+)
실시예 4
4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
a) 2-플루오로-4,5-다이메톡시-벤젠설포닐 클로라이드의 제조
1,2-다이클로로에테인 중의 삼산화 황 N,N-다이메틸폼아마이드 착체(4.108g, 27 mmol)의 현탁액에 4-플루오로베라트롤(3.49g, 22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 유욕에서 85℃로 천천히 가열하였다. 2.5시간 후, 고형물을 용해시켜 금황색 용액을 수득하였다. 미량의 출발 물질이 여전히 존재하였고, 다시 4.5시간 동안 계속 가열하였다. 유욕을 제거하고, 티오닐 클로라이드(1.95 mL, 27 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 붓고, 다이클로로메테인(3 x 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔존하는 미량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 톨루엔으로써 공비적으로 제거하여, 생성물을 회백색 고체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
EI MS: m/e = 254.0([M]+)
b) 1-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-모폴린의 제조
다이클로로메테인(30 mL) 중의 2-플루오로-4,5-다이메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(5.30g, 20.81 mmol)의 용액에 모폴린(2.1당량, 3.81ml)을 천천히 첨가하였다(발열반응). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 1-(2-플루오로 -4,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-모폴린을 옅은 황색 고형물로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
EI MS: m/e = 305.1([M]+)
c) 4-플루오로-5-(모폴린-1-설포닐)-벤젠-1,2-다이올의 제조
다이클로로메테인(2당량, 5.48mL) 중의 삼브롬화 붕소의 1M 용액을 다이클로로메테인(25 mL) 중의 1-(2-플루오로-4,5-다이메톡시-벤젠설포닐)-모폴린(837mg, 2.74mmol)의 냉각된(얼음-배스) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1M 수성 칼륨 다이하이드로겐포스페이트 및 얼음에 부었다. 1시간동안 교반한 후, 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(19:1 클로로폼/에탄올 용리제)에 의해 정제하여, 4-플루오로-5-(모폴린-1-설포닐)-벤젠-1,2-다이올을 갈색 오일(564mg, 74%)로서 수득하여 냉장 장치에서 방치시켜 고화시켰다.
MS: m/e = 276.0([M-H]+)
d) 4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
표제의 화합물을 실시예 1f의 일반적인 방법에 따라 4-플루오로-5-(모폴린-1-설포닐)-벤젠-1,2-다이올 및 2,8-다이클로로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온(실시예 1e)로부터 제조하였다.
EI MS: m/e = 535.1([M]+)
실시예 5
4-[(2',6,8'-트라이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
a) 2,8-다이플루오로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온의 제조
이황화 탄소(450ml) 중의 무수 삼염화 알루미늄(5당량, 45.82g, 0.34 mol)의 냉각된(드라이아이스/아세톤 배스) 현탁액에 옥살일 클로라이드(4당량, 23.58ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달하게 한 후, 이황화 탄소(20ml) 중의 용액으로서 1,1'-(1,2-에테인다이일)비스[3-플루오로벤젠](1당량, 15.00g)을 천천히 검가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 가열하고 클로로폼(400ml)으로 희석하였다. 혼합물을 냉각(얼음 배스)시키고, 물(400ml)을 천천히 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 클로로폼으로 추출하고 조합된 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(15:1 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2,8-다이플루오로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온을 황색 고형물로서 수득하였다(4.98g, 29%).
EI MS: m/e = 244.1([M]+)
b) 2,8-다이플루오로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1e의 일반적인 방법에 따라 2,8-다이플루오로- 10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온으로부터 제조하였다. 청색 고형물.
EI MS: m/e = 260.0([M]+)
c) 4-[(2',6,8'-트라이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1f의 일반적인 방법에 따라 (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-모폴린-4-일-메탄온(실시예 1d) 및 2,8-다이플루오로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온으로부터 제조하였다. 회백색 포말.
EI MS: m/e = 467.1([M]+)
실시예 6
4-[(2',6,8'-트라이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘의 제조
본 표제의 화합물을 실시예 1f의 일반적인 방법에 따라 (2-플루오로-4,5-다이하이드록시-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온(실시예 3b) 및 2,8-다이플루오로-10,11-다이하이드로-다이벤조[a,d]사이클로헵텐-5-티온(실시예 5b)으로부터 제조하였다. 회백색 포말.
ISP MS: m/e = 466.4([M+H]+)
생약 실시예
실시예 A
다음 성분들을 함유하는 필름 코팅 정제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006054069521-PCT00011
활성 성분들을 체질(sieving)하고, 미세결정성 셀룰로스와 혼합하고, 그 혼합물을 물 중 폴리바이닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 칠했다.
실시예 B
다음 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006054069521-PCT00012
성분들을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006054069521-PCT00013
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 양의 물을 첨가하여 체적을 1.0ml가 되도록 조정한다. 용액을 여과하고, 적당한 과량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균시킨다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006054069521-PCT00014
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 이것이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 선택적으로 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며;
    R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 사이아노이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 각각 할로겐이며;
    X는 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 하나의 추가의 산소 원자를 선 택적으로 함유할 수 있는 6원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디닐 또는 모폴리노를 형성하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 할로겐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 클로로인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 플루오로인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(O)-인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린;
    4-[(2',8'-다이클로로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘;
    4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘;
    4-[(2',8'-다이클로로-6-플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)설포닐]-모폴린;
    4-[(2',6,8'-트라이플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-모폴린;
    4-[(2',6,8'-트라이플루오로-10',11'-다이하이드로스피로[1,3-벤조다이옥솔-2,5'-[5H]다이벤조[a,d]사이클로헵텐]-5-일)카보닐]-피페리딘; 및
    이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. (a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물로 케탈화시키거나;
    (b) 화학식 A의 화합물을 화학식 C의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (c) 화학식 A의 화합물과 화학식 D의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 A
    Figure 112006054069521-PCT00015
    화학식 B
    Figure 112006054069521-PCT00016
    화학식 C
    Figure 112006054069521-PCT00017
    화학식 D
    Figure 112006054069521-PCT00018
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  15. 사람 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
  16. CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조로서의 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 신규 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물의 용도.
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