JP2005528366A - カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド - Google Patents
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Description
それぞれのカンナビノイド受容体についての遺伝子が、それぞれ、マウスにおいて破壊された。CB1−/−受容体ノックアウトマウスは、正常で受精可能のようであった。それらは、Δ9−THCの作用に対して抵抗力があり、モルヒネの強化特性および禁断症候群の重症度に関して強力な低下を示した。それらは、運動活性低下および痛覚麻痺も示した。CB2−/−受容体ノックアウトマウスも、健康で受精可能であった。それらは、投与されたΔ9−THCの中枢神経系媒介作用に対して抵抗力がなかった。免疫細胞活性化に対する影響は多少あり、免疫系機能におけるCB2受容体の役割が強化された。
Δ9−THCへの過剰な暴露は、過食症、精神病、低体温、記憶喪失および鎮静を導き得る。カンナビノイド受容体に対する特異的合成リガンドが開発され、下記カンナビノイド受容体の特性付けに役立った:CP55,940(J.Pharmacol.Exp.Ther.1988,247,1046−1051);WIN55212−2(J.Pharmacol.Exp.Ther.1993,264,1352−1363);SR141716A(FEBS Lett.1994,350,240−244;Life Sci.1995,56,1941−1947);およびSR14428(J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,288,582−589)。カンナビノイド受容体リガンドについての薬理学および治療上の可能性が再考された(Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8,301−313;Ann.Rep.Med.Chem.,A.Doherty,Ed:Academic Press,NY 1999,Vol.34,199−208;Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1529−1538;Trends in Pharma.Sci.2000,21,218−224)。逆作動薬または拮抗薬として特性付けされたCB1モジュレータが、少なくとも一つはある:N−(1−ピペリジニル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(SR141716A)、現時点で摂食障害の治療について臨床検査中。人間用の医薬品としての使用に適する薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する強力で低分子量のCB1モジュレータが、いまだ必要とされている。
CB1受容体モジュレータ(CB1逆作動薬など)での喘息の治療は、(モルモットの肺において)シナプス前カンナビノイドCB1受容体が、ノルアデレナリン放出の阻害を媒介するという所見に支えられている(Europ.J.of Pharmacology,2001,431(2),237−244)。
CB1受容体モジュレータでの肝硬変の治療は、CB1受容体モジュレータが、四塩化炭素で肝硬変を誘発したラットにおいて観察される低血圧を逆転させ、上昇した腸間膜血流および門脈圧を低下させるであろうという所見に支えられている(Nature Medicine,2001,7(7),827−832)。
米国特許第5,624,941号および同第6,028,084号、PCT出願国際公開公報第98/43636号、同第98/43635号および同第02/076945号、ならびに欧州特許出願第658546号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有する置換ピラゾールを開示している。
PCT出願国際公開公報第98/31227号および同第98/41519号も、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有する置換ピラゾールを開示している。
PCT出願国際公開公報第98/37061号、同第00/10967号および同第00/10968号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するジアリールエーテルスルホンアミドを開示している。
PCT出願国際公開公報第97/29079号および同第99/02499号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するものとしてアルコキシ−イソインドロンおよびアルコキシ−キノロンを開示している。
米国特許第5,532,237号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するN−ベンゾイル−インドール誘導体を開示している。
米国特許第4,973,587号、同第5,013,837号、同第5,081,122号および同第5,112,820号、同第5,292,736号は、カンナビノイド受容体に対抗する活性を有するアミノアルキルインドール誘導体を開示している。
PCT国際公開公報第01/58869号は、呼吸によるおよび呼吸によらない白血球活性化に関連した疾患の治療に有用なピラゾール、ピロールおよびイミダゾールカンナビノイド受容体モジュレータを開示している。
Ortho−McNeil Pharmaceutial,Inc.に譲渡されたPCT国際公開公報第01/09120号は、下記構造式:
の一置換シクロアルキルアミド、ならびに肥満およびNPY受容体サブタイプY5に関連した他の疾患の治療のためのニューロペプチドY Y5受容体リガンドとしてのそれらの使用に関する。
Abbot Laboratoriesに譲渡されたPCT国際公開公報第96/33159号は、下記構造式:
の四置換シクロブチルアミド、ならびにコレステロール生合成抑制のためのスクアレンシンターゼおよびプロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
E.I.Du Pont De Nemours and Companyに譲渡されたPCT国際公開公報第98/33765号は、下記構造式:
のビス(2,2−ジクロロシクロプロピル)アミド、ならびに真菌性植物病原体に起因する植物の病気を防除するための殺真菌薬としてのそれらの使用に関する。
Lackら,J.Pharmacol.Exptl.Therap,Vol.139,p248−58,1963は、次の二つの化合物を開示している:
本発明は、カンナビノイド−1(CB1)受容体の拮抗および/または逆作動薬であり、カンナビノイド−1(CB1)受容体により媒介される疾病の治療、予防および抑制に有用である、下記一般式I:
(発明の詳細な説明)
本発明の方法に使用される化合物は、下記構造式I:
R1は、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、および
(5)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、
(1)C3〜10シクロアルキル、
(2)シクロヘテロアルキル、
(3)アリール、
(4)ヘテロアリール、
(5)−ORd、
(6)−NRcRd、および
(7)−CO2Rd
から選択され、この場合、各アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R3は、
(1)水素、および
(2)C1〜4アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)−ORc、
(6)−CO2Rc、
(7)−OCOORc、
(8)−OCONRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−NRc(CO)ORd、
(11)−NRcSO2Rd、
(12)−S(O)mRc、
(13)アリール、および
(14)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、ならびにアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1〜4アルキル、
(3)C2〜4アルケニル、
(4)C2〜4アルキニル、
(5)−ORd、
(6)ハロゲン、
(7)−CN、
(8)−NRcRd
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1から4個の置換基で場合によっては置換されており;
Aは、R4が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された1から2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3〜8員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raは、
(1)−ORc、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRc、
(6)−SRc、
(7)−S(O)2ORc、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−O(CReRf)nNRcRd、
(11)−C(O)Rc、
(12)−CO2Ri、
(13)−CO2(CReRf)nCONRcRd、
(14)−OC(O)Rc、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRcRd、
(17)−NRcC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRcRd、
(19)−NRcC(O)ORd、
(20)−NRcC(O)NRcRd、
(21)−CRc(N−ORd)、
(22)CF3、
(23)−OCF3、
(24)C3〜8シクロアルキル、
(25)シクロヘテロアルキル、および
(26)オキソ
から独立して選択され、
各Rbは、
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、および
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル
から独立して選択され;
各RcおよびRdは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各ReおよびRfは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
ReおよびRfは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された0から2個のへテロ原子を含有する5から7員の環を形成しており;
各Rgは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜8シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)アリールC1〜4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(8)−S(O)mRe、
(9)−C(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CO2(CReRf)nCONReRf、および
(12)−C(O)NReRf
から独立して選択され;
各Rhは、
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(9)−ORe、
(10)−NReS(O)mRf、
(11)−S(O)mRe、
(12)−SRe、
(13)−S(O)2ORe、
(14)−S(O)mNReRf、
(15)−NReRf、
(16)−O(CReRf)nNReRf、
(17)−C(O)Re、
(18)−CO2Re、
(19)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(20)−OC(O)Re、
(21)−CN、
(22)−C(O)NReRf、
(23)−NReC(O)Rf、
(24)−OC(O)NReRf、
(25)−NReC(O)ORf、
(26)−NReC(O)NReRf、
(27)−CF3、および
(28)−OCF3
から独立して選択され;
各Riは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C2〜10アルケニル、
(3)C2〜10アルキニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1〜10アルキル、および
(11)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択され、
各Riは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
mは、1および2から選択され;ならびに
nは、1、2および3から選択される)
およびそれらの医薬適合性の塩によって表される。
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、および
(5)ヘテロアリール
から選択され、この場合、各アルキルは、Raから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)C1〜4アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル−、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)フェニル、および
(5)ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、1個のRa置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、
(3)n−プロピル、
(4)シクロプロピル、
(5)シクロブチル、
(6)シクロペンチル、
(7)シクロヘキシル、
(8)ピペリジニル、
(9)フェニル、および
(10)ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、1個のRa置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)フェニル、
(2)4−フルオロフェニル、
(3)2−クロロフェニル、
(4)3−クロロフェニル、
(5)4−クロロフェニル、
(6)3−シアノフェニル、
(7)4−シアノフェニル、
(8)4−メチルフェニル、
(9)4−イソプロピルフェニル、
(10)4−ビフェニル、
(11)4−ブロモフェニル、
(12)4−ヨードフェニル、
(13)2,4−ジクロロフェニル、および
(14)2−クロロ−4−フルオロフェニル
からに選択される。
(1)フェニル、および
(2)4−クロロフェニル
から選択される。
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)−ORd、
(7)−NRcRd、および
(8)−CO2Rd
から選択され、この場合、各アルキルは、Raから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)シクロブチル、
(2)シクロペンチル、
(3)シクロヘキシル、
(4)ピロリジニル、
(5)ピリミジニル、
(6)ベンゾオキサゾリル、
(7)ジヒドロインドール、
(8)ジヒドロキノリニル、
(9)ベンゾトリアゾリル、
(10)チオフェニル、
(11)インドリル、
(12)インダゾリル、
(13)ピロリジニル、
(14)ピリダジニル、
(15)トリアゾリル、
(16)アザインドリル、
(17)シクロブチルメトキシ、
(18)フェニル、
(19)ピリジル、
(20)−NRcRd、および
(21)−CO2Rd
から選択され、この場合、各アルキルは、1または2個のRa置換基で場合によっては置換されており、各フェニルまたはピリジルは、独立して1から3個のRb置換基を伴う。
(1)フェニル、
(2)4−フルオロフェニル、
(3)2−クロロフェニル、
(4)3−クロロフェニル、
(5)4−クロロフェニル、
(6)3−シアノフェニル、
(7)4−シアノフェニル、
(8)4−メチルフェニル、
(9)4−イソプロピルフェニル、
(10)4−ビフェニル、
(11)4−ブロモフェニル、
(12)4−ヨードフェニル、
(13)2,4−ジクロロフェニル、および
(14)2−クロロ−4−フルオロフェニル
から選択される。
(1)フェニル、および
(2)4−クロロフェニル
から選択される。
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)エチル
から選択される。
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)−ORc、
(4)−NRcRd、
(5)−NH(CO)ORd、
(6)アリール、および
(7)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)水素、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)ブチル、
(6)ペンチル、
(7)イソプロピル、
(8)−OH、
(9)−O−アリール、
(10)−NH2、
(11)−NH−アリール、
(12)−NH(CO)ORd、
(13)フェニル、および
(14)ピリジル、
から選択され、この場合、メチルは、Raから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)水素、
(2)メチル、
(3)−OH、
(4)−O−フェニル、
(5)−NH2、
(6)−NH−フェニル、
(7)−NH(CO)O−アルキル、
(8)フェニル、および
(9)ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)C1〜4アルキル、
(2)C2〜4アルケニル、
(3)C2〜4アルキニル、
(4)−ORd、
(5)ハロゲン、および
(6)−CN
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1から4個の置換基で場合によっては置換されている。
(1)メチル、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロゲン、および
(4)−CN
から選択され、この場合、メチルは、1から3個のRa置換基で場合によっては置換されている。
(1)メチル、
(2)ヒドロキシ、
(3)ハロゲン、および
(4)−CN
から選択される。
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−SRc、
(5)−S(O)2ORc、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Rc、
(9)−CO2Ri、
(10−CN、
(11)−OC(O)NRcRd、
(12)CF3、
(13)−OCF3、
(14)C3〜8シクロアルキル、
(15)シクロヘテロアルキル、および
(16)オキソ
から選択される。
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−C(O)Rd、および
(5)−CO2Ri
から選択される。
(1)−O−アリール、
(2)−OH、
(3)ブロモ、
(4)クロロ、
(5)−S(O)m−アリール、
(6)−C(O)−アリール、および
(7)−CO2−アルキル
から選択される。
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)アリール、および
(4)ヘテロアリール
から選択される。
(1)Ra、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)フェニル、
(6)ベンジル、および
(7)ピリジル
から選択される。
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から選択されるか、
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい。
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)アリール、および
(4)ヘテロアリール
から選択されるか、
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい。
(1)水素、
(2)エチル、
(3)プロピル、
(4)ブチル、および
(5)フェニル
から独立して選択され、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい。
(1)C1〜10アルキル、および
(2)−C(O)Re
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)−ORe、
(8)−S(O)mRe、
(9)−SRe、
(10)−S(O)2ORe、
(11)−NReRf、
(12)−CO2Re、
(13)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(14)−OC(O)Re、
(15)−CN、
(16)−NReC(O)Rf、
(17)−OC(O)NReRf、
(18)−NReC(O)ORf、
(19)−NReC(O)NReRf、
(20)−CF3、および
(21)−OCF3
から選択される。
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)−CN、
(8)−CF3、および
(9)−OCF3
から選択される。
(1)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(2)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(2−ピリジル)−ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(4)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(5)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
(6)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド;
(7)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド;
(8)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(9)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(10)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(11)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−シクロペンタノン−3−カルボキサミド;
(12)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(13)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(14)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−メチルアゼチジン−2−カルボキサミド;
(15)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジル−ピペリジン−2−カルボキサミド;
(16)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−3−カルボキサミド;
(17)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド;
(18)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(19)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−2−メチルピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(20)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(21)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(22)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(3−ピリジル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
(23)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(24)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−5−メチル−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(25)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド;
(26)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(フェニルアミノ)−シクロペンタンカルボキサミド;
(27)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(28)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド;
(30)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(32)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(33)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(34)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(35)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(36)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル−N−オキシド)シクロペンタンカルボキサミド;
(37)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(38)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(39)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(40)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(41)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキサミド;
(42)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボキサミド;
(43)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロヘキサンカルボキサミド;
(44)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロペンタンカルボキサミド;
(45)N−[2−(3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(46)N−[2−(3−フルオロピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(47)N−[2−(2−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(48)N−[2−(4−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
(49)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(50)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(51)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(52)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(53)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペタンカルボキサミド;
(54)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(55)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(56)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(57)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(58)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(59)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(60)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(61)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(62)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(63)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(64)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(65)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(66)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(67)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(68)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−シクロブタンカルボキサミド;
(69)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−メチルシクロブタンカルボキサミド;
(70)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−エチルシクロブタンカルボキサミド;
(71)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−プロピルシクロブタンカルボキサミド;
(72)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ベンジルシクロブタンカルボキサミド;
(73)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−イソプロピルシクロブタンカルボキサミド;
(74)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−3−アゼチジン−3−カルボキサミド;
(75)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2(S)−アゼチジンカルボキサミド;
(76)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2−エチルアゼチジン−2−カルボキサミド(異性体1);
(77)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2−エチルアゼチジン−2−カルボキサミド(異性体2);
(78)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(79)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(80)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(81)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(82)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(83)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(84)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(85)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(86)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(87)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(88)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(89)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(90)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(91)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(92)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(93)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(94)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(95)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(96)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(97)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(98)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(99)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(100)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(101)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド;
(102)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−3−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
(103)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−エチルアゼチジンカルボキサミド(異性体1);
(104)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−エチルアゼチジンカルボキサミド(異性体2);
およびそれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
(1)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(2)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド;
(3)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(3−ピリジル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
(4)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(5)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(6)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキサミド;および
(7)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボキサミド;ならびに
それらの医薬適合性の塩が挙げられる。
注射用懸濁液(筋肉内注射用) mg/mL
式Iの化合物 10
メチルセルロース 5.0
Tween 80 0.5
ベンジルアルコール 9.0
塩化ベンズアルコニウム 1.0
全量1mLにするための注射用蒸留水
錠剤 mg/錠
式Iの化合物 25
微結晶性セルロース 415
ポビドン 14.0
α−デンプン 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500
カプセル mg/カプセル
式Iの化合物 25
粉末ラクトース 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
600
エーロゾル キャニスターあたり
式Iの化合物 24mg
レシチン、NF 液体濃縮物 1.2mg
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾病または状態の治療/予防/抑制または改善に有用な他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらが通常使用される経路および量で式Iの化合物ともに同時にまたは順次投与することができる。式Iの化合物を一つ以上の他の薬物と同時に使用する時には、式Iの化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて一つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。式Iの化合物と併用することができる他の活性成分の例には、抗精神病薬、認識増強薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害剤、および他の抗肥満薬が挙げられ(しかし、これらに限定されない)、これらは、別々に投与してもよいし、または同一医薬組成物で投与してもよい。
(1)3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、
(2)3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、
(3)N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、
(4)trans−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(5)trans−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
(6)trans−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(7)trans−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(8)trans−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(9)trans−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(10)trans−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(11)trans−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(12)trans−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
(13)trans−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、ならびに
これらの医薬適合性の塩およびエステルからなる群より選択される。
(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
(3S,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(3R,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(2−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキシホスホリル−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(S)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(4−N,N−ジメチルアミノブト−2−イン−イル)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;または
それらの医薬適合性の塩。
(3S,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(3R,5R,6S)−3−[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−フェニル−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.5]デカン;
(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−フェニル−モルホリン;
2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)−3−(S)−モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−フェニルモルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(5−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル−3−(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(2−モノホスホリル−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキシホスホリル−1H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(S)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(1−モノホスホリル−5−オキソ−4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;
2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−4−(4−N,N−ジメチルアミノブト−2−イン−イル)−3(S)−(4−フルオロフェニル)モルホリン;
2−(R)−(1−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ヒドロキシエトキシ)−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルモルホリン;
またはそれらの医薬適合性の塩。
aq.:水性(水溶液)
API−ES:大気圧イオン化−エレクトロスプレー(質量スペクトル用語)
BOC:t−ブトキシカルボニル
ブライン:飽和食塩水
CDCl3:クロロホルム、重水素化物
セライト:商標CELITEの珪藻土
CH2Cl2:ジクロロメタン
DMAP:4−メチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
Et:エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
gまたはgm:グラム
hまたはhr:時間
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS:高速液体クロマトグラフィー−質量分析
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MSまたはms:質量スペクトル
rt:室温
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
本発明の化合物は、付随する図式に図示されている手順によって調製することができる。
LC/MS分析は、YMC ODS−A 4.6x50mmカラムを利用して、4.5分かけて10%から95%B、その後、0.5分間95%Bでの溶媒傾斜(溶媒A=水中0.06%のTFA;溶媒B=アセトニトリル中0.05%のTFA)を用い、2.5mL/分で溶離するAgilent 1100 Series HPLCに結合したMicromass ZMD質量分析器を使用して行った。1H NMRスペクトルは、400または500MHz Varian Spectrometerを用い、指示されたとおりCDCl3またはCD3OD中で得た。化学シフトは、リフェレンスとして溶媒ピークを使用し、δとして報告され、結合定数は、ヘルツ(Hz)で報告される。
N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン・塩酸塩の二つのジアステレオマー(アルファおよびベータ)の調製は、開示されている(Schultz,E.M.ら,J.Med.Chem.1967,10,717)。ジアステレオマーα:LC−MS:C16H17Cl2Nについての計算値 293、実測値 m/e 294(M+H)+(保持時間2.5分)。ジアステレオマーβ:LC−MS:C16H17Cl2Nについての計算値 293、実測値 m/e 294(M+H)+(保持時間2.2分)。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸・メチルエステル
−78℃で250mLの無水テトラヒドロフラン中のフェニル酢酸メチル(12g、80mmol)および臭化4−クロロベンジル(16g、80mmol)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中1M、80mL、80mmol)を添加した(トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドを使用しても、同様の結果を得ることができる)。その反応物を一晩放置して室温に温めた。揮発物をロータリーエバポレータで除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム(200mL)と酢酸エチル(200mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.36−7.10(m,9H),3.81(dd,1H),3.52(s,3H),3.36(dd,1H),3.02(dd,1H)。
アセトニトリル(100mL)および水(100mL)中の3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸メチル(段階A、20g、74mmol)の混合物に、水酸化リチウム・一水和物(8.8g、0.21mmol)を添加した。室温で三日間攪拌した後、ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を水(300mL)とヘキサン/エーテル(1:1、200mL)とで分配した。水層を分離し、pH=2.3に酸性化して、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.34−7.10(m,9H),3.82(dd,1H),3.36(dd,1H),2.98(dd,1H)。
0℃で塩化メチレン(125mL)中の3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸(段階B、14g、55mmol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(50μL)および塩化オキサリル(14g、0.11mol)を一滴ずつ添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、濃縮乾固させて、粗製塩化アシルを得、これをさらに精製せずに使用した。塩化メチレン中のその粗製塩化アシルの溶液(250mL)に、0℃の塩酸N−メトキシ−N−メチルアミン(11g、0.11mol)およびトリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、30mL、0.22mol)を添加した。室温で4時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル(500mL)で希釈して、水、硫酸水素ナトリウム希薄水溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.4−7.1(m,9H),4,38(br,1H),3.48(s,3H),3.35(dd,1H),3.10(s,3H),2.92(dd,1H);LC−MS:m/e304(3.6分)。
0℃で無水テトラヒドロフラン中のN−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパンアミド(段階C、16g、53mmol、トルエンとの共沸により乾燥させたもの)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、35mL、0.11mol)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、その反応をメタノール(5mL)および2Mの塩酸(50mL)で停止させた。ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム(200mL)とエーテル(200mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(2回、200mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.45−7.02(m,9H),4.08(dd,1H),3.34(dd,1H),2.90(dd,1H),2.03(s,3H)。
0℃でメタノール(100mL)中の4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン(段階D、13g、50mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、100mmol)を添加した。0℃で30分間攪拌した後、2Mの塩酸(50mL)の添加により反応を停止させた。ロータリーエバポレータでの濃縮により揮発物を除去し、残留物を水(100mL)と酢酸エチル(200mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製生成物を得、それを、ヘキサン中10%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、溶離が速い方の純粋な異性体、およびその溶離が速い方の異性体とそれより溶離が遅い異性体の両方を含有する混合物を生じた。溶離が速い方の異性体:1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.25−7.00(m,9H),4.00(m,1H),3.15(m,1H),2.97(m,1H),2.85(m,1H),1.10(d,3H)。
0℃で酢酸エチル(100mL)中の4−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階E、溶離が速い方の異性体、9.0g、34mmol)に、トリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、5.8mL、42mmol)および塩化メタンスルホニル(3.0mL、38mmol)を添加した。0℃で30分間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)の添加により反応を停止させた。室温で1時間攪拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.3−7.0(m,9H),5.05(m,1H),3.2−3.0(m,3H),2.80(s,3H),1.40(d,3H)。
ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−(4−クロロフェニル)−2−メタンスルホニルオキシ−3−フェニルブタン(段階F、12g、34mmol)に、アジ化ナトリウム(11g、0.17mol)を添加した。120℃で1時間攪拌した後、その反応混合物を水(200mL)に注入し、生成物をエーテル(2回、100mL)で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンで溶離することにより精製して、表題化合物を得た。
酢酸エチル(150mL)中の2−アジド−4−(4−クロロフェニル−フェ)−3フェニルブタン(段階G、7.0g、24mmol)の溶液に、ジ(t−ブチル)ジカーボネート(8.0g、37mmol)および二酸化白金(0.50g、2.2mmol)を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。1日攪拌した後、その反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.25−6.88(m,9H),3.89(m,1H),3,20(m,1H),2.86−2.77(m,2H),1.54(s,9H),0.92(d,3H)。
2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−フェニルブタン(段階H、7.0g、24mmol)を、室温で30分間、酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液(100mL)で処理した(ジオキサン中4Mの塩化水素を使用しても、同様の結果を得ることができる)。その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.35−6.98(m,9H),3.62(m,1H),3.20(dd,1H),3.05(m,1H),2.98(dd,1H),1.19(d,3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
段階A 4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール
12時間、窒素下で攪拌することにより、マグネシウムのサンプル(20g、0.82mol)を活性化し、無水エーテル(100mL)を添加して、固体材料を覆った。その混合物を0℃に冷却し、400mLの無水エーテル中の塩化4−クロロベンジル(40g、0.25mmol)を一滴ずつ添加した。室温で1時間攪拌した後、上記溶液のサンプル(32mL)を、注射器により、0℃で100mLのエーテル中の(1R,2R)−1−フェニルプロピレンオキシド(1.0g、7.5mmol)に添加した。0℃で2時間攪拌した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)の添加により反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をエーテル(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサンからヘキサン中15%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.28−7.02(m,9H),4.01(m,1H),3.14(dd,1H),2.97(dd,1H),2.85(m,1H),1.12(d,3H)。
酢酸エチル中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素(4M)を使用したことを除き、参考例2の段階FからIに記載した段階に従って、段階Aの生成物(4−(4−クロロフェニル)−3(S)−フェニル−2(R)−ブタノール、1.8g、7.0mmol)を表題化合物に転化させた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.35−6.98(m,9H),3.62(m,1H),3.20(dd,1H),3.05(m,1H),2.98(dd,1H),1.19(d,3H)。LC−MS:m/e260(M+H)+(2.3分)。
段階A 4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン
−78℃で100mLの塩化メチレン中の塩酸3−ピリジルアセトン(Wibaud,van der V.Recl.Trav.Chim.Pays−Bas,1952,71,798)(10g、58mmol)および塩化4−クロロベンジル(9.1g、58mmol)の溶液に、水酸化セシウム・一水和物(39g、0.23mol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1g)を添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、得られた混合物をブライン(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.42(d,1H),8.34(d,1H),7.72(d,1H),7.40(dd,1H),7.18(d,2H),7.06(d,1H),4.23(dd,1H),3.38(dd,1H),2.95(dd,1H),2.10(s,3H)。LC−MS;m/e260(M+H)+(1.9分)。
参考例2の段階EからIに記載の手順に従って、段階1の生成物(4−(4−クロロフェニル)−3−ピリジル−2−ブタノン)を表題化合物に転化させた。LC−MS:m/e 261(M+H)+(1.2分)。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル
0℃でメタノール(25mL)および塩化メチレン(25mL)中の3−フルオロフェニル酢酸(5.0g、32mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、30mL、60mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸して、粗製3−フルオロフェニル酢酸メチル(5.6g)を得、それをさらに精製せずに使用した。参考例2の段階Aに記載の手順に従って臭化4−クロロベンジル(4.6g、22mmol)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中1M、15mL、15mmol)と反応させることにより、上で得られた粗製3−フルオロフェニル酢酸メチルを表題化合物に転化させた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35−6.88(m,8H),3.92(t,1H),3.60(s,3H),3.34(dd,1H),3.00(dd,1H)。LC−MS:m/e305(M+Na)+(3.9分)。
0℃で50mLの塩化メチレン中の塩酸N−メトキシ−N−メチルアミン(2.0g。21mmol)の懸濁液に、塩化ジメチルアルミニウム(ヘキサン中1M、21mL、21mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、塩化メチレン(10mL)中の3−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチル(段階1、2.0g、10mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応混合物をメタノール(5mL)の添加により反応停止させ、得られた混合物をシリカゲル(50g)とともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中10%の酢酸エチルから10%酢酸エチル/へキサン中のメタノール(2M)中2%のアンモニアで溶離して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35−6.90(m,8H),4.39(br,1H),3.41(s,3H),3.38−3.30(m,1H),3.08(s,3H),2.92(dd,1H)。LC−MS:m/e322(M+H)+(3.6分)。
参考例2の段階DからEに記載の手順に従って、段階2の生成物(N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロピオンアミド)(0.74g、2.3mmol)をジアステレオマーの5:1混合物としての表題化合物に転化させた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.22−6.78(m,8H),3.98(m,1H),3.11(dd,1H),2.94(dd,1H),2.85(m,1H),1.08(d,3H)。
10mLの塩化メチレン中の4−(4−クロロフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ブタノール(段階3、0.65g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(1.2g、4.7mmol)、イミダゾール(0.32g、4.7mmol)およびアジ化亜鉛ジピリジン錯体(Viaud,M.C.;Rollin,P.Synthesis 1990,130)(0.72g、2.3mmol)の混合物に、0℃のアゾジカルボン酸ジエチル(0.73mL、4.7mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、得られた混合物をシリカゲル(20g)とともに濃縮して、シリカゲルカラムに充填し、それを、ヘキサン中2%のエーテルから2%エーテル/へキサン中のメタノール(2M)中2%のアンモニアで溶離して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.25−6.85(m,8H),3.76(m,1H),3.33(m,1H),2.92(m,2H),1.15(d,3H)。
参考例2の段階HからIに記載の段階に従って、段階Dの生成物(2−アジド−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)ブタン)(0.49g、1.6mmol)を表題化合物に転化させた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.32−6.90(m,7H),3.61(m,1H),3.20(dd,1H),3.11(m,1H),2.92(dd,1H),1.19(d,3H)。LC−MS:m/e278(M+H)+(2.4分)。
参考例5の段階Bで塩化ジメチルアルミニウムの代わりにトリメチルアルミニウムを使用した。LC−MS:m/e 261(M+H)+。
参考例4の段階Aにおいて臭化4−クロロベンジルおよび3−ピリジルアセトンの代わりに5−クロロ−2−クロロメチルピリジン(Weidmann,K.ら,J.Med.Chem.1992,35,438)およびフェニルアセトンを使用した。LC−MS:m/e 261(M+H)+。
段階A 1−メチルシクロブタンカルボン酸エチル
−78℃で20mLの無水テトラヒドロフラン中のシクロブタンカルボン酸エチル(1.0g、7.8mmol)およびヨウ化メチル(2.4mL、39mmol)の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M、23mL、12mmol)を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。飽和塩化アンモニウム(10mL)で反応停止させた後、得られた混合物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.12(q,2H),2.5−1.8(m,6H),1.48(s,3H),1.25(t,3H)。
水(10mL)およびジオキサン(10mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸エチル(段階A、1.0g、7.0mmol)の溶液に、水酸化リチウム・一水和物(2g、48mmol)を添加し、その混合物を100℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、pH=2までの2M塩酸で反応を停止させ、得られた混合物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。有機層を分離して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.5−1.8(m,6H),1.39(s,3H)。
表題化合物は、参考例9に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.44−2.34(m,2H),1.96−1.84(m,4H),1.81(q,2H),0.84(t,3H)。
表題化合物は、参考例9に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.46−2.34(m,2H),1.96−1.84(m,4H),1.78−1.70(m,2H),1.30−1.20(m,2H),0.92(t,3H)。
表題化合物は、参考例9に記載したものと同じ手順に従って調製したが、段階Aでヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用し、ジオキサンおよび水中の水酸化リチウムの代わりにジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.7−1.7(m,7H),0.93(d,6H)。
表題化合物は、参考例9に記載したものと同じ手順に従って調製したが、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.26−7.14(m,5H),3.09(s,2H),2.42−2.34(m,2H),2.11−2.04(m,2H),1.95−1.83(m,2H)。
水(50mL)および濃塩酸(50mL)中の1−フェニルシクロブタンカルボニトリル(5.0g、32mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、その酢酸エチル溶液を水酸化ナトリウム2M水溶液(2x50mL)で逆抽出した。その水性抽出物を濃塩酸(pH=2)で中和し、生成物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を白色の固体として得た(0.66g)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.40−7.18(m,5H),2.86−2.75(m,2H),2.54−2.43(m,2H),2.08−1.98(m,1H),1.90−1.80(m,1H)。
段階A 1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸メチル
0℃でメタノール(10mL)および塩化メチレン(10mL)中の1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸(0.90g、4.5mmol)の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、4mL、7.0mmol)を添加した。その反応物を室温で10分間攪拌し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.15(d,2H),3.76(s,3H),3.72(d,2H),1.94(q,2H),1.42(s,9H),0.88(t,3H)。LC−MS:m/e266(M+Na)+。
表題化合物は、参考例10のために記載した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸塩の代わりに1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸メチルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.12(d,2H),3.70(d,2H),1.82(q,2H),1.42(s,9H),0.90(t,3H)。
表題化合物は、参考例15に記載の手順に従って調製したが、段階Aで1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸の代わりに1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−2−カルボン酸を使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ3.98−3.90(m,1H),3.80−3.62(m,1H),2.36−1.82(m,4H),1.42(s,9H),1.02(t,3H)。
段階A 1−(3−ブロモフェニル)アセトン
0℃で200mLのエーテル中のN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10g、0.10mol)の溶液に、臭化3−ブロモベンジルマグネシウム(0.25M、200mL、50mmol)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、その反応混合物をヘキサンと塩化アンモニウム飽和水溶液とで分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.5−7.1(m,4H),3.78(s,2H),2.19(s,3H)。
アセトニトリル(100mL)中の3−ブロモフェニルアセトン(4.7g、22mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(1.4mL、22mmol)および炭酸セシウム(14g、44mmol)を添加した。室温で17時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル(100mL)および水(100mL)に注入した。有機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45−7.40(m,2H),7.3−7.2(m,2H),3.87(q,1H),2.06(s,3H),1.34(d,3H)。
塩化メチレン(100mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−2−ブタノン(2.0g、8.8mmol)の溶液に、塩化4−クロロベンジル(1.4g、8.8mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.16g、0.44mmol)および水酸化セシウム・一水和物(5.9g、35mmol)を添加した。室温で3.5時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に注入した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.5−7.1(m,4H),7.08(d,2H),6.68(d,2H),3.16(ABq,2H),1.98(s,3H),1.42(s,3H)。
メタノール(50mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノン(1.6g、4.6mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、6.8mmol)を添加した。室温で10分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)の添加により反応を停止させた。沈殿を濾過して除去し、酢酸エチル(25mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中5%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を二つの別のジアステレオマーとして生じた。溶離が速い方のジアステレオマー(ジアステレオマーα)1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.63(s,1H),7.42−7.18(m,3H),7.05(d,2H),6.80(d,2H),3.92(q,1H),3.19(d,1H),2.86(d,1H),1.13(s,3M),1.02(d,3H)。溶離が遅い方のジアステレオマー(ジアステレオマーβ)1H NMR(400MHz、CD3OD):7.40−7.18(m,4H)、7.04(d,2H)、6.64(d,2H)、4.12(q,1H)、3.04(ABq,2H)、1.17(s,3H)、0.84(d,3H)。
0℃で酢酸エチル(80mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノール(溶離が速い方のジアステレオマー、0.90g、2.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(活性化モレキュラーシーブで乾燥させたもの、0.42mL、3.1mmol)および塩化メタンスルホニル(0.22mL、2.8mmol)を添加した。0℃で2時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)の添加により反応を停止させた。室温で0.5時間攪拌した後、有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、粗製スルホネートを得、それをさらに精製せずに使用した。従って、ジメチルホルムアミド(5mL)中のそのスルホネートおよびアジ化ナトリウム(0.83g、0.13mmol)の混合物を120℃で4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)に注入して、生成物をエーテル(2x20mL)で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンで溶離することにより精製して、表題化合物(ジアステレオマーα)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.43−7.20(m,4H),7.04(d,2H),6.64(d,2H),4.10(q,1H),3.10(d,1H),3.00(d,1H),1.10(s,3H),1.02(d,3H)。
酢酸エチル(5mL)中の2−アジド−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン(ジアステレオマーα、0.26g、0.68mmol)の溶液に、ジ(t−ブチル)ジカーボネート(0.18g、0.82mmol)および二酸化白金(0.025g)を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。1日攪拌した後、反応混合物をCELITE(珪藻土)に通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物のジアステレオマーαを得た。
塩酸N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1,2−ジメチルプロピル]アミン(ジアステレオマーαおよびβ)
2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン(ジアステレオマーα、0.35g、0.76mmol)を、室温で2時間、ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL)で処理した。その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物のジアステレオマーαを得た。LC−MS:m/e 352(M+H)+(3.0分)。
段階A 4−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−3−フェニル−2−ブタノン
アセトニトリル(25mL)中のα−アセチルフェニルアセトニトリル(1.0g、6.3mmol)の溶液に、臭化4−クロロベンジル(1.3g、6.3mmol)および炭酸セシウム(8.2g、25mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に注入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサン中5%の酢酸エチルで溶離することにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.5−6.9(m,9H),3.56(d,1H),3.37(d,1H),2.22(s,3H)。LC−MS:m/e306(M+Na)+(3.0分)。
テトラヒドロフラン(25mL)中の4−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−3−フェニル−2−ブタノン(1.9g、6.7mmol)および(S)−2−メチルスルフィンアミド(0.74g、6.1mmol)の溶液に、チタンテトラエトキシド(4.0mL、18mmol)を添加した。60℃で6時間、そして75℃で18時間攪拌した後、充分に攪拌したブライン溶液(50mL)にその反応混合物を注入した。得られた混合物をCELITE珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄して、濾液を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、その残留物を、ヘキサン中10から20%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。LC−MS:m/e 387(M+H)+(3.6分)。
0℃でメタノール(25mL)中のN−[4−(4−クロロフェニル)−3−シアノ−3−フェニル−2−ブチリデン]−2−メチルプロパン−(S)−スルフィンアミド(0.50g、1.3mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.075g、1.9mmol)を添加した。15分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)の添加により反応を停止させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。LC−MS:m/e 389(M+H)+(3.4分)。
メタノール(20mL)中のN−{[3−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−2−フェニル−1−メチル]プロピル}−2−メチルプロパン−(S)−スルフィンアミド(0.55g、1.4mmol)をジオキサン中4Mの塩化水素(25mL)に添加した。30分間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物をジアステレオマー(αおよびβ)の混合物として得た。LC−MS:m/e 285(M+H)+(主ジアステレオマー:2.0分;副ジアステレオマー:2.1分)。
段階A 1−ブロモ−3−{[(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}ベンゼン
−78℃で200mLのエーテル中の1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(8.8mL、69mmol)の溶液にt−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、40mL、69mmol)を添加した。−78℃で30分間攪拌した後、100mLのテトラヒドロフラン中のN−(t−ブトキシカルボニル)グリシンN’−メトキシ−N’−メチルアミド(5.0g、23mmol)の溶液を添加した。−78℃で2時間攪拌した後、その反応物を放置して0℃に温め、塩化アンモニウム希薄水溶液(200mL)で反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中5から10%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.97(d,1H),7.80(d,1H),7.43(t,1H),4.50(s,2H),1.42(s,9H)。
−78℃で25mLのエーテル中の1−ブロモ−3−{[(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}ベンゼン(0.65g、2.1mmol)の溶液に、塩化4−クロロベンジルマグネシウム(エーテル中0.25M、21mL、5.2mmol)を添加した。その反応物を3.5時間にわたって放置して−10℃に温め、−10℃で塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)により反応停止させた。有機層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中5から10%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.5−7.1(m,4H),7.10(d,2H),6.92(d,2H),3.55(d,2H),3.40(d,2H),3.02(ABq,2H),1.38(s,9H)。
酢酸エチル(10mL)中の3−(4−クロロフェニル)−2−(3−ブロモフェニル)−1−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−2−ヒドロキシ]プロパン(0.38g、0.86mmol)の溶液に、ジオキサン中4Mの塩化水素(20mL)を添加した。1時間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。LC−MS:m/e 340(M+H)+(2.8分)。
段階A 3−(3−ブロモフェニル)−2(S)−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ]ブタン
表題化合物は、参考例19の段階AおよびBにのために記載したものと同じ手順に従って調製したが、N−(t−ブトキシカルボニル)グリシンN’−メトキシ−N’−メチルアミドの代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンN’−メトキシ−N’−メチルアミドを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.5−7.0(m,6H),6.82(d,2H),4.11(m,1H),3.07(ABq,2H),1.50(s,9H),0.87(d,3H)。
−78℃で15mLの塩化メチレン中の3−(3−ブロモフェニル)−2(S)−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ]ブタン(2.0g、4.4mmol)の溶液に、三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄(1.1mL、8.8mmol)を添加し、その反応物を2.5時間にわたって放置して室温に温めた。充分に攪拌した重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)に注意深く移し入れることによって反応を停止させた。その混合物をエーテル(2x50mL)で抽出し、併せた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサン中4から20%の酢酸エチルで溶離することにより精製して、主ジアステレオマー1つとその対応する脱水生成物の不純物幾つかとして表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.4−7.1(m,4H),7.06(d,2H),6.85(d,2H),4.19(m,1H),3.43(dd,1H),3.10(dd,1H),1.50(s,9H),0.93(d,3H)。
酢酸エチル(1mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−2(S)−[(N−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−フルオロ]ブタン(0.16g、0.35mmol)の溶液に、ジオキサン中4Mの塩化水素(4mL)を添加した。2時間攪拌した後、その混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。LC−MS:m/e 356(M+H)+(3.1分)。
参考例21
ジアステレオマーα:
LC−MS:C16H19Nについての計算値 225、実測値 m/e 226(M+H)+(2.0分)。
LC−MS:C16H19Nについての計算値 225、実測値 m/e 226(M+H)+(1.9分)。
ジアステレオマーα:
LC−MS:C17H21Nについての計算値 239、実測値 m/e 240(M+H)+(2.1分)。
LC−MS:C17H21Nについての計算値 239、実測値 m/e 240(M+H)+(2.0分)。
ジアステレオマーα:
LC−MS:C21H21Nについての計算値 287、実測値 m/e 288(M+H)+(2.3分)。
LC−MS:C21H21Nについての計算値 287、実測値 m/e 288(M+H)+(2.3分)。
ジアステレオマーα:
LC−MS:C16H18ClNについての計算値 259、実測値 m/e 260(M+H)+(2.3分)。
LC−MS:C16H18ClNについての計算値 259、実測値 m/e 260(M+H)+(2.2分)。
ジアステレオマーα:
LC−MS:C16H18ClNについての計算値 259、実測値 m/e 260(M+H)+(2.3分)。
LC−MS:C16H18ClNについての計算値 259、実測値 m/e 260(M+H)+(2.1分)。
ジアステレオマーα:
LC−MS:C18H21NO2についての計算値 283、実測値 m/e 284(M+H)+(2.0分)。
LC−MS:C18H21NO2についての計算値 283、実測値 m/e 284(M+H)+(1.9分)。
LC−MS:C16H18ClNについての計算値 259、実測値 m/e 260(M+H)+(1.9/2.0分)。
LC−MS:m/e 256(M+H)+(1.7分)。
LC−MS:m/e 278(M+H)+(2.3分)。
LC−MS:m/e 278(M+H)+(2.5分)。
段階A 4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン
−78℃で20mLのCH2Cl2中のフェニルアセトン(1.2g、9.0mmol)および塩化4−シアノベンジル(1.4g、9.0mmol)の溶液に、水酸化セシウム・一水和物(4.5g、27mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)を添加した。その反応物を6時間にわたって放置して室温に温め、得られた混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中20から50%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.52(d,2H),7.34−7.16(m,7H),4.12(dd,1H),3.41(dd,1H),3.00(dd,1H)。LC−MS:m/e250(M+H)+(3.2分)。
参考例2の段階EからIに記載の手順に従って、段階Aの生成物(4−(4−シアノフェニル)−3−フェニル−2−ブタノン)(1.0g、4.0mmol)を表題化合物に転化させた。LC−MS:m/e 251(M+H)+(1.9分)。
段階A 3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
参考例5の段階Aの手順に従ったが、3−フルオロフェニル酢酸の代わりに4−クロロフェニル酢酸を使用し、4−クロロベンジルの代わりに臭化2,4−クロロベンジルを使用して、4−クロロフェニル酢酸のサンプル(4.2g、25mmol)を表題化合物に転化させた(6.5g)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.40(d,1H),7.32−7.22(m,4H),7.15(dd,1H),7.08(d,1H),4.00(t,1H),3.62(s,3H),3.44(dd,1H),3.12(dd,1H)。
−40℃で50mLのエーテル中の3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(6.4g、8.6mmol)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.4g、37mmol)を添加し、その反応物を2時間にわたって放置して室温に温めた。−10℃のMeOH(3mL)の添加により反応を停止させて、その混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)とEtOAc(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x200mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.4−6.9(m,7H),3.72(m,2H),3.24(dd,1H),3.16(m,1H),2.85(dd,1H)。
20mLのCH2Cl2中の3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパノール(段階B、0.89g、2.8mmol)の溶液に、粉砕活性化モレキュラーシーブ(4g)を添加した。室温で10分間攪拌した後、クロロクロム酸ピリジニウム(0.90g、4.2mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、CELITE珪藻土(4g)を添加し、その後、エーテル100mLを添加した。得られた混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、それをエーテル(2x50mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、トルエンと共沸させて、表題化合物得、それをさらに精製せずに使用した。
6mLのTHF中の3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパナール(段階C、0.90g、2.8mmol)の溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(0.5g、4.1mmol)を添加し、その後、チタンテトラエトキシド(1.5mL、8.0mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、充分に攪拌したブライン溶液(50mL)にその反応混合物を添加した。得られた混合物をCELITE珪藻土に通して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄して、濾液をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中10%のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.11(m,1H),7.41(m,1H),7.35−7.31(m,4H),7.16−7.06(m,2H),4.26(m,1H),3,78−3.58(m,1H),3.22−3.14(m,1H),1.13/1.12(s,9H)。
−60℃で6mLのCH2Cl2中のN−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロピリデン]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階D、0.51g、1.3mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、0.90mL、2.7mmol)を添加した。−60℃で6時間攪拌した後、その反応物を一晩放置して室温に温めた。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)とEtOAc(50mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、残留物を、ヘキサン中30〜50%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、溶離が速い方の純粋なエナンチオマー1つ、およびそれより遅く同時に抽出されるジアステレオマーの1:1混合物として表題化合物を得た。メチルグリニャール試薬の付加は、一方のスルフィンアミドジアステレオマーに対して明らかに立体選択的であった。
5mLのMeOH中のN−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−2−メチルプロパンスルフィンアミド(段階F、溶離が速い方の異性体、50mg、0.11mmol)の溶液に、ジオキサン中の塩化水素(4M、2mL)を添加した。室温で10分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を一つの純粋な異性体として得た。
表題化合物は、参考例40の手順に従って調製したが、臭化2,5−ジクロロベンジルの代わりに臭化4−クロロ−2−フルオロベンジルを使用した。
段階A 2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール
0℃で10mLのTHF中の2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Newmanら,J.Amer.Chem.Soc.1947,69,718)(1.0g、3.4mmol)の懸濁液に、ボラン(THF中1M、6.8mL、6.8mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、2Mの塩酸(10mL)の添加により反応を停止させた。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、得られた混合物をブライン(20mL)とEtOAc(30mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。LC−MS:m/e 283(M+H)+(3.4分)。
参考例5の段階Dに記載の手順に従って、2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エタノール(段階A、0.45g、2.4mmol)を表題化合物に転化させた(0.29g)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.41(d,2H),7.37(d,2H),7.18(d,2H),6.86(d,2H),5.42(dd,1H),3.69(dd,1H),3.45(dd,1H)。LC−MS:m/e308(M+H)+(4.3分)。
−20℃で4mLのTHF中の2−(4−クロロフェニルオキシ)−2−(4−クロロフェニル)エチルアジド(段階B、0.23g、0.75mmol)の溶液に、トリメチルホスフィン(0.18mL、1.8mmol)を添加し、その反応物を2時間にわたって放置して室温に温めた。水酸化リチウム・一水和物(61mg、1.5mmol)を添加し、その後、2Lの水を添加した。室温で30分間攪拌した後、2Mの塩酸の添加により反応を停止させた(最終pH=2)。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、得られた混合物をブライン(20mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、エーテル(20mL)およびトルエン(20mL)で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(40mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、酸化トリエチルホスフィンで汚染された表題化合物(0.43g)を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.46−7.40(m,4H),7.20(d,2H),6.91(d,2H),5.53(m,2H),3.36(m,2H)。LC−MS:m/e282(M+H)+(2.5分)。
段階A 3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル
20mLのトルエン中のジ(4−クロロフェニル)ケトン(7.5g、30mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10g、30mmol)の混合物を、130℃で加熱しながら、一晩ゆっくりと溶媒を蒸発させた。得られた混合物をCH2Cl2(20mL)およびトルエン(20mL)に溶解し、シリカゲル30gとともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、それを6:3:1のヘキサン/CH2Cl2/エーテルで溶離して、表題化合物を得た。
MeOH(20mL)および塩酸2M水溶液(1mL)中の3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロペン酸メチル(段階A、3.0g、14mmol)および二酸化白金(0.30g)の懸濁液を脱気し、バルーンを用いて水素を充填した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物をCELITE珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を50mLのエーテルに溶解し、20gのシリカゲルとともに濃縮した。その材料をシリカゲルカラムに充填し、それをヘキサン中10%のエーテルで溶離して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.29−7.22(m,4H),4.50(t,1H),3.56(s,3H),3,07(d,2H)。LC−MS:m/e309(M+H)+(4.1分)。
1:1:1のMeOH/THF/水(15mL)中の3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(段階B、0.78g、3.9mmol)、水酸化リチウム・一水和物(0.33g、7.8mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を塩酸2M水溶液(50mL)とエーテル(50mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.29−7.23(m,4H),4.49(t,1H),3.02(d,2H)。
0℃で4mLのTHF中の3,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸(段階C、0.32g、1.1mmol)の溶液にクロロギ酸エチル(0.31mL、3.3mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、反応物を0℃に冷却し、水(2mL)中のアジ化ナトリウム(0.35g、5.4mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物をブライン(20mL)とEtOAc(20mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させ、残留物をアリル系アルコール(1mL)およびトルエン(1mL)に溶解した。80℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中20%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.30−7.21(m,4H),5.84(m,1H),5.17(dd,1H),5.10(dd,1H),4.46(d,2H),4.22(t,1H),3.68(d,2H)。LC−MS:m/e350(M+H)+(3.9分)。
0℃で1.5mLのTHF中のN−[2,2−ビス(4−クロロフェニル)エチル]アリルカルバメート(段階D、0.26g、0.73mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85mg、0.073mmol)およびトリフェニルシラン(0.18mL、1.1mmol)を添加した。0℃で1時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル(20mL)と2Mの塩酸(20mL)とで分配した。水性層を分離し、5N水酸化ナトリウム水溶液を添加した(最終pH>12)。生成物をエーテル(3x30mL)で抽出し、併せた抽出物を水酸化ナトリウムで乾燥させ、CELITE(珪藻土)に通して濾過した。ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL)の添加後、濾液を濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.40−7.34(m,4H),4.28(m,1H),3.62(d,2H)。LC−MS:m/e266(M+H)+(2.3分)。
段階A 2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル
0℃でMeOH(10mL)およびCH2Cl2(10mL)中の2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(Nicolaescuら,Rev.Roum.Chim.1979,24,137)(1.0g、3.0mmol)の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を添加した。濃縮によって表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
参考例5の段階BからEに記載の手順に従って、段階Aの生成物(2−(4−クロロフェニルチオ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸メチル)(1.1g、3.0mmol)を表題化合物に転化させた。
段階A 2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル
表題化合物は、実施例2の段階Aに記載の手順に従って調製したが、フェニル酢酸メチルの代わりに4−クロロフェニル酢酸メチルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7,30−7.22(m,4H),7.19(d,2H),7.09(d,2H),3.90(t,1H),3.58(s,3H),3.32(dd,1H),2.98(dd,1H)。
エーテル(20mL)中の2,3−ビス(4−クロロフェニル)プロピオン酸メチル(2.6g、8.4mmol)の溶液に、−10℃の臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、8.4mL、25mmol)を添加し、その反応物を2時間にわたて放置して室温に温めた。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)に注入し、生成物をEtOAc(3x100mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.17(ABq,4H),7.06(d,2H),6.93(d,2H),3.32(dd,1H),2.94(dd,1H),2.84(dd,1H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。
−10℃で酢酸(0.7mL)中の3,4−ビス(4−クロロフェニル)−2−メチル−2−ブタノール(段階B、1.4g、4.5mmol)の溶液に濃硫酸(0.31mL、14mmol)を添加した。−10℃で15分間、そして室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を氷(20g)に注入し、生成物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。併せた抽出物をブライン/重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.19(ABq,4H),7.06(d,2H),6.95(d,2H),3.93(ABq,2H),3.89(dd,1H),3.10(dd,1H),2.99(dd,1H),1.43(s,3H),1.25(s,3H)。LC−MS:m/e384(M+H)+(3.9分)。
エタノール(10mL)および酢酸(2mL)中のN−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1,1−ジメチルプロピル]クロロアセトアミド(段階C、1.3g、3.8mmol)の溶液にチオ尿素(0.34g、4.5mmol)を添加した。その反応物を80℃で一晩攪拌して、白色の沈殿を得た。その沈殿を濾過により除去し、エタノール(10mL)で洗浄して、濾液を水酸化ナトリウム希薄水溶液で希釈し、ヘキサン(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を水酸化ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物をジオキサン中の塩化水素(4M、5mL)に吸収させ、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):(遊離アミン)δ7.22−7.14(m,4H),7.06(d,2H),6.96(d,2H),3.22(dd,1H),2.95(dd,1H),2.86(dd,1H),1.16(s,3H),1.10(s,3H)。
段階A 4−メチル−2−フェニルペンタン酸
3.6mLの乾燥THF中の0.25g(1.84mmol)フェニル酢酸の溶液を氷浴で冷却し、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミン(4mL)を添加した。15分後、0.23mL(2.02mmol)のヨウ化イソブチルを添加し、冷却浴を取外した。その反応物を一晩攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAcで一回抽出した。水性層を1.2NのHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。そのEtOAc溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じ、それを精製せずに次の段階で使用した。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.92(d,6H),1.51(m,1H),1.72(m,1H),1.98(m,1H),3.67(m,1H),7.0−7.4(m,5H)。
6mLのCH2Cl2および2滴のDMF中の0.234g(1.22mmol)の4−メチル−2−フェニルペンタン酸の溶液に、0.12mL(1.34mmol)の塩化オキサリルを添加した。その溶液を1時間攪拌し、濃縮した。残留物を1mLのCH2Cl2に溶解し、4mLのCH2Cl2および4mLの飽和NaHCO3中の0.142gの塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンの混合物に添加した。4時間攪拌した後、層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。併せたCH2Cl2層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.94および0.96(2d,6H),1.5(m,1H),1.67(m,1H),2.0(m,1H),3.19(s,3H),3.54(s,3H),4.18(br,1H),7.2−7.4(m,5H)。
1mLの乾燥THF中の75mg(0.317mmol)のN−メトキシ−N−メチル−4−メチル−2−フェニルペンタンアミドの溶液に、1.4Mの臭化メチルマグネシウム(0.45mL)を添加した。その反応物を1時間室温で攪拌し、1.2NのHClで反応停止させて、EtOAcで抽出した。そのEtOAc溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物にした。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.95(2d,6H),1.42(m,1H),1.67(m,1H),1.9(m,1H),2.06(s,3H),3.73(m,1H),7.0−7.4(m,5H)。
1mLのMeOH中の66mg(0.345mmol)の5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノンの溶液を、16mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。1.5時間後、1.2NのHClで反応停止させて、濃縮した。残留物をEtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、粗製表題化合物を生じ、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.88(2d,6H),1.0−1.8(m,4H),1.2(d,3H),2.64(m,1H),3.9(m,1H),7.2−7.4(m,5H)。
2mLのCH2Cl2中の60mgの5−メチル−3−フェニル−2−ヘキサノールの溶液に、0.163g(0.62mmol)のトリフェニルホスフィンおよび96mg(0.31mmol)のアジ化亜鉛ピリジンを添加した。その反応混合物を氷浴で冷却し、98mL(0.62mmol)のDEADを添加した。冷却浴を取り外し、その溶液を3時間攪拌した。その反応混合物をCELITE珪藻土のパッドに通して濾過し、そのパッドをCH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、20%EtOAc−ヘキサンを使用する分取TLCによって精製して、表題化合物を単離した。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.88(2d,6H),1.12(d,3H),1.31(m,1H),1.72(m,2H),2.68(m,1H),3.53(m,1H),7.2−7.4(m,5H)。
1mLのMeOHおよび2滴の1.2N HCl中の32mgの2−アジド−5−メチル−3−フェニルへキサンの溶液に、4mgのPtO2を添加し、その溶液をH2雰囲気下で2時間攪拌した。その反応物をCELITE珪藻土のパッドに通して濾過し、そのパッドをMeOHですすいだ。併せた濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ0.86(m,6H),0.99(d,3H),1.25(m,1H),1.54(m,1H),1.77(m,1H),2.73(m,1H),3.19(m,1H),7.2−7.4(m,5H)。
表題化合物は、参考例2のために記載した手順に従って調製したが、段階Aでフェニル酢酸メチルの代わりに3,5−ジフルオロフェニル酢酸メチル(3,5−ジフルオロフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの)を使用し、段階EでMeOH中の水素化ホウ素ナトリウムの代わりにTHF中のトリ(s−ブチル水素化ホウ素リチウムを使用した。LC−MS:m/e 296(M+H)+(2.39分)。
表題化合物は、参考例2のために記載した手順に従って調製したが、段階Aでフェニル酢酸メチルの代わりに3−ブロモフェニル酢酸メチル(3−ブロモフェニル酢酸およびトリメチルシリルジアゾメタンから調製したもの)を使用し、段階EでMeOH中の水素化ホウ素ナトリウムの代わりにTHF中のトリ(s−ブチル水素化ホウ素リチウムを使用した。LC−MS:m/e 338(M+H)+(2.5分)。
段階A 2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−シアノフェニル)ブタン
5mLのDMF中の2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(4−クロロフェニル)ブタン(1.0g、2.3mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(0.16g、1.4mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(3.0mg、2.8μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.0mg、9.0μmol)および水(0.1mL)を添加した。窒素下、120℃で6時間加熱した後、別のバッチのシアン化亜鉛(0.16g、1.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(5.0mg、4.8μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.0mg、9.0μmol)および水(0.05mL)を添加し、さらに18時間加熱を継続した。室温に冷却した後、得られた混合物を水(50mL)とエーテル(50mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、ヘキサン中20%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.6−7.3(m,4H),7.10(d,2H),6.92(d,2H),3.88(m,1H),3.20(m,1H),2.97(m,1H),1.82(m,1H),1.45(s,9H),0.94(d,3H)。LC−MS:m/e385(M+H)+(3.9分)。
表題化合物は、参考例2の段階Iのために記載した手順に従って調製した。LC−MS:m/e 285(M+H)+(2.2分)。
段階A 2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタニルフェニル)ブタン
15mLの無水ジオキサン中の2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例40の中間体、1.5g、3.4mmol)の溶液に、ヘキサメチル二錫(1.6g、4.8mmol)、トリフェニルホスフィン(18mg、0.068mmol)、塩化リチウム(0.16g、3.8mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.20g、0.17mmol)を添加した。窒素下、95℃で7.5時間加熱した後、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈して、10%フッ化カリウム水溶液およびブラインで洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中20%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.3−7.2(m,2H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),7.06−6.99(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),3.93(m,1H),3.18(m,1H),2.76(m,2H),1.51(s,9H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.21(s,9H)。
0℃で5mLのCH2Cl2中の2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−トリメチルスタニルフェニル)ブタン(0.55g、1.0mmol)の溶液に、t−ブトキシクロライド(新に調製したもの、0.20mL、1.1mmol)を添加した。その反応物を2時間にわたって放置して室温に温め、得られた混合物を2gのシリカゲルとともに濃縮した。残留物を、ヘキサン中10%のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.25−7.15(m,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),7.09(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),3.88(m,1H),3.19(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),2.90−2.75(m,2H),1.50(s,9H),0.94(d,J=6.5Hz)。
表題化合物は、参考例2の段階Iのために記載した手順に従って調製した。LC−MS:m/e 294(M+H)+(2.82分)。
段階A 2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−ブタンおよび2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヨードフェニル)−ブタン
0℃で7mLの無水THF中の2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例40の中間体、2.6g、5.9mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中3M、3.9mL、12mmol)を添加した。30分後、その反応混合物を−78℃に冷却し、t−ブチルリチウム(1.7M、10mL、17mmol)を添加した。−78℃で2時間攪拌した後、その反応物を放置して0℃に温め、得られた混合物の半分を、−40℃で10mLのTHF中のヨウ素(5.0g、mmol)の懸濁液に添加した。その反応混合物を2時間にわたって放置して室温に温め、エーテル(100mL)と塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物をチオ硫酸ナトリウム希薄水溶液(2x)およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中10%のEtOACで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を1:1混合物として生じた。
表題化合物は、参考例2の段階Iのために記載した手順に従って調製した。LC−MS:m/e 338/386/(M+H)+(2.6分)。
段階A 2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル
DL−4−クロロフェニルアラニンメチルエステル(5.0g、23.36mmol)を120mLのクロロホルムに溶解し、コンデンサおよび添加漏斗を装備したオーブン乾燥済み三つ首フラスコに入れた。氷酢酸(0.267mL、4.672mmol)を添加した。最後に、亜硝酸イソアミル(3.8mL、28mmol)を一滴ずつ添加しながら、反応をゆっくりと還流(73℃)に持っていった。反応を30分間還流させ、その後、0℃に冷却した。その反応混合物を低温1N硫酸溶液、冷水、低温重炭酸ナトリウム飽和水溶液、そして再び冷水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40Mカートリッジ、ヘキサンおよびEtOAc(100:1から50:1)を使用する傾斜溶離)によって精製して、黄色い油(TLCによると均一、Rf=0.48(4:1 ヘキサンEtOAc))を生じた。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ3.65(s,2H);3.83(s,3H);7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5,2H)。
圧力管内の5mLのベンゼン中の500mg(2.23mmol)の2−ジアゾ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(段階Aから得られたもの)および1.05mL(5当量;11.1mmol)のシクロブタンメタノールの溶液に、10mg(1mol%)のRh2(OAc)4触媒を添加した。その管を封止し、90℃で1.5時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製材料をCH2Cl2に吸収させて、ヘキサンとEtOAcの混合物(100:1から50:1)を使用する傾斜溶離によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、表題化合物を透明な油として生じた。TLC Rf=0.53(4:1のヘキサン:EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.68(m,2H);1.85(m,1H);1.88(m,1H);2.01(m,2H);2.53(sep,1H);2.98(m,2H);3.24(dd,1H);3.58(dd,1H);3.76(s,3H);3.98(dd,1H);7.20(d,2H);7.28(d,2H)。
0℃、無水条件下で、60mLのCH2Cl2中の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(732mg、7.50mmol)の攪拌懸濁液に、塩化ジメチルアルミニウム(7.5mL、ヘキサン中1Mの溶液)を添加した。その溶液を1時間にわたって放置して室温に温めた。その時点で、CH2Cl2(8mL)中の2−シクロブチルメトキ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸メチル(531mg、1.88mmol、段階Bから得られたもの)の溶液を一滴ずつ添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。この時、TLCは、反応の完了を示した。その反応物を、pH=8のリン酸緩衝液(25mL、約3mL/mmolのMe2AlCl)の添加により処理し、室温で30分間攪拌させておいて、クロロホルム(75mL)で希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンおよびEtOAc(20:1から5:1)を使用する傾斜溶離)によって精製して、Weinerbアミドを透明な油として得た。この精製材料(424mg、1.36mmol)を10mLのTHFに溶解し、オーブン乾燥させたフラスコに注入して、窒素下で0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(エーテル中3Mの溶液1.4mL)をその溶液に一滴ずつ添加した。その反応物を放置して室温に温めた。4時間後、TLCは、完全な反応を示した。その溶液のpHを約3にするために充分な10%クエン酸で反応を停止させた。水性層をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、100:1から50:1)によって精製して、250mgの表題化合物を透明な油として生じた。TLC Rf=0.55(4:1 ヘキサンEtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.71(m,2H);1.84(m,1H);1.91(m,1H);2.01(m,2H);2.17(s,3H);2.53(sep,1H);2.90(m,2H);3.28(dd,1H);3.43(dd,1H);3.81(dd,1H)。
0.5mLのCHCl3中の3−シクロブチルメトキシ−4−(4−クロロフェニル)ブタン−2−オン(247mg、0.925mmol、段階Cから得られたもの)の溶液を、室温でNH4OAc(715mg、9.25mmol)およびNaBH3CN(35mg、0.555mmol)の攪拌懸濁液に添加し、一晩攪拌させておいた。2.2mLの濃HClを添加して、30分間攪拌させておくことにより、その反応を停止させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと水とで分配した。水性層をさらに二回エーテルで洗浄した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。濾過および揮発分除去後に得られた粗製生成物の混合物を、CH2Cl2およびMeOHの混合物(100%CH2Cl2からCH2Cl2中5%のMeOH)を使用して溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色い油として生じた(TLCによると均一、Rf=0.12(CH2Cl2中5%のMeOH))。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.16(t,3H);1.67(m,2H);1.85(m,3H);2.01(m,2H);2.48(m,1H);2.74(m,2H);2.90(dd,1H);3.15(d quint,2H);3.37(m,2H)。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−ピロリジン−N−イル−プロパン酸エチル
急速に攪拌しながら、塩酸DL−4−クロロフェニルアラニンメチルエステル(2.5g、10mmol)、40mLのエタノールおよび炭酸ナトリウム(3.18g、30mmol)に、20mLのエタノールに溶解した1,4−ジブロモブタン(2.16g、10mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩還流させた。減圧下で揮発分を除去し、残留物を水とEtOAcとで分配した。水性層を再びEtOAcで三回抽出した。有機層を併せ、tieh水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および揮発分の除去後に得られた粗製生成物を、CH2Cl2とMeOHの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油として得た(TLCによると均一、95:5のCH2Cl2:MeOH中、Rf=0.55)。LC−MS:m/e 282.1(M+1)。400MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.72(m,4H),2.67(m,1H),2.76(m,1H),3.05(m,4H),3.43(m,1H),4.05(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H)。
表題化合物は、(二つの段階で)使用したエステルが、3−(4−クロロフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−プロパン酸エチル(段階Aからのもの)であったことを除き、参考例2の段階Cの手順に従って調製した。TLC Rf=0.7(95:5 CH2Cl2:MeOH)。LC−MS:m/e 252(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δl.86(br s,4H),2.03(s,3H),2.66(m,2H),2.78(m,2H),2.98(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),3.08(m,1H),3.43(m,1H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H)。
エタノール(2mL)に溶解した4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オン(200mg、0.79mmol、段階Bからのもの)の溶液に、ピリジン(63mg、0.79mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(78mg、1.12mmol)を添加した。その混合物を24時間還流させ、この時、LC/MSは、すべての出発原料の消失を示した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、33%炭酸カリウム水溶液で処理し、クロロホルムで5回抽出した。有機層を合わせ、ガラスウールで濾過して、炭酸カリウムで乾燥させた。焼結ガラスを通過させた後に得られた濾液を濃縮してそのオキシムを得た(TLCによると均一、95:5 CH2Cl2:MeOH中でRf=0.3)。LC−MS:m/e 267(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.73(m,4H),1.76(s,3H),2.40(m,2H),2.60(m,2H),2.72(dd,J=2.7,10.8Hz,1H),2.94(dd,J=4.3,8.8Hz,1H),3.03(dd,J=4.4,13.3Hz,1H),3.8(s,1H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),7.11(d,J=8.3Hz,2H)。
室温で、1.8mLの無水THF中の4−(4−クロロフェニル)−3−ピロリジン−N−イル−ブタン−2−オンオキシム(173mg、0.648mmol、段階Cからのもの)の溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液(0.778mmol)を一滴ずつ添加した。その混合物を20時間還流させた。硫酸ナトリウム飽和水溶液(0.1mL)の添加により反応を停止させ、一晩攪拌した。この混合物をCELITE珪藻土のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この材料の質量スペクトルは、非常に乱雑な感じだったので、その乱雑を片付ける試みとして、(エーテル溶液でのHCl(ガス)の添加により)HCl塩を調製した。NMRによると、還元アミノ化によって、アミンの二つのジアステレオマー対の〜1:1混合物が生じた。このHCl塩は、どちらかと言えば粘着性であり、処理が難しく、そのためさらに精製せずに次のカップリング実験に使用した。LC−MS:m/e 253(M+1)。500MHz 1H NMR(CD3OD):δ1.56,1.59(2d,J=7.2Hz,3H),2.03(m,6H),2.08(m,2H),3.20−4.00(m,3H),7.43(m,4H)。
段階A 2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル(1.92g、10mmol)および臭化4−クロロベンジル(2.05g、10mmol)を40mLの無水THFに溶解し、−10℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液(THF中0.5Mの溶液)を一滴ずつゆっくりと添加した。−10℃と5℃の間では、ビスアルキル化に対してモノアルキル化がほぼ排他的に発生した。水で反応停止させた後、有機層をEtOAcで三回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および揮発分の除去後に得られた粗製生成物を、傾斜溶離(ヘキサンとEtOAcの混合物)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明な黄色の液体として生じた(TLCによると均一、4:1 ヘキサン:CH2Cl2中でRf=0.4)。NMRによると、この化合物は、〜4:1のケト型:エノール型比で存在する。400MHz 1H NMR(CDCl3):δ2.08,2.18(2s,3H),3.15(m,2H),3.80(t,J=7.5Hz,0.8H),5.14,5.17(2s,2H),7.05−7.39(m,9H)。
2−(4−クロロベンジル)−3−ケト酪酸ベンジル(317mg、1mmol、段階Aから得られたもの)を、MeOH中7Mのアンモニア(2.42mL)と氷酢酸(1.6mL)の冷却混合物に添加した。この溶液に、〜10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、1.75mmol)を少しずつ添加した。この混合物を室温で40時間攪拌した。6MのHClの添加(pH1まで)により、過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。揮発分の除去後に得られた残留物を最小量の水に吸収させ、エーテルで抽出した。固体KOHを使用して、水性層をpH10に塩基性化した。その後、この層を塩化ナトリウムで飽和し、その後、EtOAcで抽出した。そのエーテルおよびEtOAcのさらなる分析は、所望の生成物がEtOAc層にあることを示唆している。この材料をさらに精製せずに次のカップリング反応に使用した。プロトンNMRスペクトルは、二対のジアステレオマーが比率〜1:1で得られることを示し、それは、TLCによると均一である(95:5のCH2Cl2:MeOH中でRf=0.4)。LC−MS:m/e 318(M+1)。400MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.27,1.29(2d,J=7Hz,3H),2.85(m,1H),3.03(m,1H),3.15(m,1H),3.55(m,1H),4.85(br,2H),5.00−5.18(m,2H),7.0−7.2(m,9H)。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル
オーブン乾燥させたフラスコの中で、シクロペンチル酢酸メチル(3.52g、25mmol)と臭化4−クロロベンジル(4.75g、23mmol)の混合物を100mLのTHFに溶解した。その溶液を−40℃に冷却し、温度を−40℃で維持しながら、1時間かけてヘキサン中1MのNaHMDS溶液23mLをゆっくりと添加した。その後、その溶液をさらに3時間、−40℃で攪拌した。pHを〜3.5にするために充分な10%クエン酸溶液を用いて−40℃で反応を停止させた。水性層をエーテルで三回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage 40M、ヘキサンとEtOAcの混合物を使用する傾斜溶離(0から1%EtOAc)]によって精製した。これにより、薄褐色の油(メチルエステルピークの積分に基づき、3:1の表題化合物:シクロペンチル酢酸メチル比である)を得た。所望の生成物のTLC:20:1 ヘキサン:EtOAc中でRf=0.34。出発原料からの表題化合物の完全な分離は、この場合、それらがTLCで重なったRfを有するので実質的でない。従って、この混合物を次の段階に持ち越した。
段階Aからのメチルエステルの混合物(3.41g、14.48mmolの3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチルプロパン酸メチル−−段階Aで得られた推定3:1混合物)を10mLのDMSOおよび4mLの蒸留水に溶解した。その後、KOH粉末(3.25g、57.97mmol)を添加し、その溶液を一晩、室温で攪拌した。翌日、2NのHClでそのpHを2にした。水性層をエーテルで3回抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、揮発分を蒸発させることによって、その酸の混合物を油として生じた。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.28(m,2H),1.64(m,6H),2.06(m,1H),2.47(m,1H),2.86(t,2H)。
段階Bで得られた酸の混合物(3.21g、14.48mmolの所望の酸 −− 段階Bからの3:1混合物という仮定に基づく)を75mLのCH2Cl2に溶解した。厳密に攪拌しながら、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.56g、15.95mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.06g、16.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.56mL、31.90mmol)および触媒量の4−(ジメチルアミノピリジン)を順次添加した。室温で一晩、攪拌を継続した。翌日、その反応混合物をEtOAcで希釈し、水で処理して、相を分離した。水性層を再びEtOAcで二回抽出した。併せた有機層を水で三回洗浄し、その後、飽和ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー[Biotage 40Mカラム、ヘキサンとEtOAcの混合物を使用する傾斜溶離(100:1から20:1)]によって精製して、油として表題化合物を汚染無く生じた。TLC Rf=0.31(4:1 ヘキサン:EtOAc)。LC−MS:m/e 295.9(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.27(m,2H),1.64(m,6H),1.97(m,1H),2.13(q,1H),2.81(d,1H),2.97(d,1H),3.07(s,3H),3.17(s,3H)。LC/MS m/e295.9(M+1)。
3−(4−クロロフェニル)−2−シクロペンチル−N,O−ジメチル−プロパンアミド(514mg、1.737mmol、段階Cから得られたもの)を15mLの無水THFに溶解し、オーブン乾燥させたフラスコに窒素下で注入した。その溶液を0℃に冷却し、CH3MgBr(エーテル中1M)を一滴ずつ添加した。氷浴を取り外し、その反応物を放置して室温に温め、合計4時間攪拌した。TLCは、ほぼ完全な反応を示した。その溶液のpHを3にするために充分な10%クエン酸でその反応を停止させた。水性層をエーテルで3回抽出し、その抽出物を無水MgSO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(30mLのシリカ;100:1から50:1のヘキサン:EtOAc)によって精製して、351mgの表題化合物を油として生じた。TLC Rf=0.49(4:1 ヘキサン:EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ1.23(m,3H),1.58(m,1H),1.71(m,3H),1.91(s,3H),1.93(m,1H),2.05(m,1H),2.68(m,1H),2.84(m,2H)。
表題化合物は、4−(4−クロロフェニル)−3−シクロペンチルブタン−2−オン(段階Dから得られたもの)を出発原料として使用したことを除き、参考例2の段階Dの手順に従って調製した。LC−MS:m/e 251.9(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3):δ0.93(m,1H),1.29(q,3H),1.29(m,2H),1.61(m,4H),1.87(m,3H),2.62(m,1H),2.80(m,1H),3.26および3.48(m,1H)。
段階A 2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル
40mLのCH2Cl2中の1,2,3−トリアゾール(2.07g、30mmol)、ブロモ酢酸ベンジル(6.9g、30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.1mL、30mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を、さらに沈殿が生じなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、CH2Cl2中10%のへキサンを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物の異性体、2−(2−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジルを非晶質固体として得た。等量のエーテルおよびCH2Cl2を含有する溶媒混合物でさらに溶離することにより、表題化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.251(s,2H0,7.267−7.390(m,5H),7.723(s,1H),7.785(s,1H)。
水酸化パラジウム(炭素上20%、800mg)を、150mLのMeOH中の2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸ベンジル(段階A,8.68g、39.9mmol)の溶液に添加し、Parr振盪機を用い、水素雰囲気下、室温、45psiで一晩その混合物を水素化した。触媒をCELITE珪藻土の層に通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、固体を得、それを真空下、50℃で36時間乾燥させることによって、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.3(s,2H),7,75(s,1H0,8.016(s,1H)。
塩化オキサリル(0.95mL、11mmol)を、0.05mLのDMFを含有する10mLのCH2Cl2中の2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))酢酸(段階B、1.27g、10mmol)の懸濁液に一滴ずつ添加した。激しい泡立ちが観察された。この混合物を室温で4時間攪拌し、−78℃に冷却した。10mLのCH2Cl2中の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.2g、13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、35mmol)の溶液を3分かけてゆっくりと添加した。その後、その混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その後、その反応混合物を、さらに沈殿が出現しなくなるまでエーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、溶媒としてEtOAcを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を非晶質固体をして生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.252(s,3H0,3.812(s,3H),5.379(s,2H),7.753&7.761(s’s,2H)。
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1M、8.4mL、8.4mmol)を、−78℃で15mLのTHF中のN−メトキシ−N−メチル−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))アセトアミド(段階C、1.19g、7mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。さらに30分攪拌した後、5mLのTHF中の臭化4−クロロベンジル(1.65g、8mmol)を一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、5.5時間攪拌した。この混合物を、ヘキサン中40%のEtOAcを使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.186(s,3H),3.234−3.267(m,1H),3.453−3.506(m,1H),3.582(s,3H),6.145−6.188(m,1H),7.048−7.279(m,4H),7.726(s,1H),7.954(s,1H)。
段階Dの生成物、N−メトキシ−N−メチル−3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(1,2,3−トリアゾリル))プロピオンアミドを、参考例2の段階DからEおよび参考例5の段階Dに記載の手順に従って、表題化合物に転化させた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.219−1.246(d’s 3H),3.253−4.754(m,4H0,6.866−7.299(d’s,4H),7.313,7.618,7.63,&7.706(s’s,2H)。
酸化白金(14mg)を、4mLのMeOH中の2−アジド−3−(1−(1,2,3−トリアゾリル))−4−(4−クロロフェニル)ブタン(段階E、138mg、0.5mmol)の溶液に添加した。水素充填バルーンを使用して水素雰囲気下で3時間、室温で、この混合物を水素化した。触媒をCELITE珪藻土の層に通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.085−1.174(d’s 3H),3.220−3.361(m,2H),3.517−3.563(m,1H),4.379−4.431(m,1H),6.679−7.179(d’s,4H),7.297,7.40,7.592&7.607(s’s,2H)。
表題化合物は、参考例48に記載の手順に従って調製したが、段階Aにおいて1,2,3−トリアゾールの代わりに1,2,4−トリアゾールを使用した。EtOAc中20%のヘキサンで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、そのアジドを分離した。
段階A 2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3−メチルフェニル)ブタン
20mLの無水DMF中の2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例40の中間体、0.50g、1.1mmol)、テトラメチル錫(0.41g、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)、塩化リチウム(0.38g、9.1mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.12g、0.17mmol)の混合物を、窒素下、100℃で18時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とエーテル(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(100mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中10%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.2−6.8(m,8H),3.84(m,1H),3.16(m,1H),2.80−2.68(m,2H),2.24(s,3H),1.45(s,9H),0.86(d,3H)。LCMS:m/e396(M+Na)+(4.4分)。
表題化合物は、参考例2の段階Iのために記載した手順に従って調製した。LC−MS:m/e 274(M+H)+(2.5分)。
表題化合物は、参考例5に記載の手順に従って調製したが、段階Aでフルオロフェニル酢酸の代わりに3−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用した。LC−MS:m/e 328(M+H)+(2.6分)。
段階A 5−クロロ−2−メチルピリジン
200mLの無水DMF中の2,5−ジクロロピリジン(15g、0.10mmol)、テトラメチル錫(15mL、0.11mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.0g、2.8mmol)の混合物を、窒素下、110℃で72時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウムの飽和溶液(200mL)に注入した。得られた混合物を水(500mL)とエーテル(500mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(200mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中2から10%のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.41(d,lH),7.75(dd,1H),7.30(d,1H),2.53(s,3H)。
15mLの無水エーテル中の5−クロロ−2−メチルピリジン(段階A、1.1g、8.7mmol)の溶液にフェニルリチウム(シクロヘキサン/エーテル中1.8M、7.2mL、13mmol)を0℃で添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。得られた混合物を冷却して0℃に戻し、(1R,2R)−1−フェニルプロピレンオキシド(2.3g、17mmol)を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。その反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中10から40%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.28(d,1H),7.59(dd,1H),7.25−7.12(m,5H),7.05(d,1H),4.03(m,1H),3.29(dd,1H),3.19(dd,1H),3.12(m,1H),1.12(d,3H)。
5mLの無水THF中の4−(5−クロロ−2−ピリジル)−3−フェニル−2−ブタノール(段階B、0.24g、0.92mmol)、トリフェニルホスフィン(1.5g、1.4mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.30mL、1.4mmol)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.4mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、得られた混合物をシリカゲル(10g)とともに濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに充填した。ヘキサン中5から15%のEtOAcでの溶離によって表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.35(d,1H),7.52(dd,1H),7.25−7.05(m,5H),6.95(d,1H),3.81(m,1H),3.48(m,1H),3.15−3.05(m,2H),1.14(d,3H)。
EtOAc中の塩化水素の代わりにジオキサン中の塩化水素(4M)を使用したことを除き、参考例2に記載の手順に従って、段階Cの生成物(0.20g、0.70mmol)を表題化合物に転化させた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.75(d,1H),8.19(dd,1H),7.55(d,1H),7.4−7.2(m,5H),3.78(m,1H),3.62(dd,1H),3.48(m,1H),3.43(dd,1H),1.22(d,3H)。LC−MS:m/e261(M+H)+(2.2分)。
段階A
3−ブロモフェニルアセトン
0℃で100mLの無水エーテル中のN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10g、100mmol)の溶液に臭化3−ブロモベンジルマグネシウム(エーテル中0.25M、200mL、50mmol)を添加した。その反応物を一晩放置して室温に温め、飽和塩化アンモニウム(100mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し水性層をヘキサン(100mL)で抽出した。併せた抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.45−7.40(m,2H),7.26(t,1H),7.19(d,1H),2.20(s,3H)。
100mLの四塩化炭素中の5−クロロ−2−メチルピリジン(参考例52の段階A、6.4g、50mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(12.5g、70mmol)の懸濁液を加熱して穏やかに還流させ(浴温90℃)、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(0.74g)を30分かけて数回で添加した。この温度で5時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液/チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、CH2Cl2/ヘキサン(1:1)中2から15%のエーテルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、60%)を得、それを次の反応のために直ちに使用した。従って、−78℃で30mLのCH2Cl2中の2−ブロモメチル−5−クロロピリジン(6.0g、29mmol)および3−ブロモフェニルアセトン(段階A、6.0g、28mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(20mg)の激しく攪拌した混合物に、水酸化セシウム・一水和物(10g、60mmol)を添加し、その反応物を一晩放置してゆっくりと室温に温めた。その反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中5から40%のEtOAcで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.44(d,1H),7.66(dd,1H),7.46−7.41(m,2H),7.24(t,1H),7.22(d,1H),7.15(d,1h),4.42(dd,1H),3.54(dd,1H),3.07(dd,1H),2.12(s,3H)。LC−MS:m/e338(M+H)+(3.0分)。
−78℃で50mLの無水THF中の3−(3−ブロモフェニル)−4−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−ブタノン(段階B、6.7g、20mmol)の溶液にトリ(s−ブチル)水素化ホウ素リチウム(THF中1.0M、30mL、30mmol)を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。その反応物を0℃に冷却して、2Mの塩酸(50mL)を注意深く添加し、得られた混合物をヘキサン(200mL)と水(200mL)とで分配した。水性層を分離し、有機層を2Mの塩酸(2x100mL)で抽出した。併せた水性抽出物を5Nの水酸化ナトリウム水溶液(pH>12)で中和し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。
段階Cの生成物(5.9g、17mmol)を、参考例52の段階CからDに記載の手順に従って、表題化合物に転化させた。LC−MS:m/e 338(M+H)+(2.3分)。
表題化合物は、参考例42に記載の手順に従って調製したが、段階Aで2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(4−クロロフェニル)ブタンの代わりに2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−ブロモフェニル−4−(5−クロロ−2−ピリジル)ブタン(参考例53の段階Dの中間体)を使用した。LC−MS:m/e 295(M+H)+(2.0分)。
段階A 5−ブロモ−3−ピリジルアセトン
400mLのトルエン中の3,5−ジブロモピリジン(50g、0.21mmol)、酢酸イソプロペニル(26mL、0.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.0g、1.1mmol)および2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(1.6g、4.2mmol)の混合物を、窒素下で2時間、100℃で加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、約100mLに濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムに充填し、それをヘキサン中0から60%のEtOAcで溶離して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.54(br s,1H),8.33(br s,1H),7.88(br s,1H),3.90(s,2H),2.25(s,3H)。
表題化合物は、参考例53の段階BからCに記載の手順に従って調製したが、2−ブロモメチル−5−クロロピリジンの代わりに塩化4−クロロベンジルを使用し、3−ブロモフェニルアセトンの代わりに5−ブロモ−3−ピリジルアセトンを使用した(段階A)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.43(d,1H),8.24(d,1H),7.98(dd,1H),7.17(d,2H),7.07(d,2H),4.04(m,1H),3.16(dd,1H),3.0−2.9(m,2H),1.04(d,3H)。
表題化合物は、参考例31の段階Bのために記載した手順に従って調製した。LC−MS:m/e 339(M+H)+(2.5分)。
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに塩化4−フルオロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 323(M+H)+(2.3分)。
段階A 5−シアノ−3−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで3,5−ジブロモピリジンの代わりに5−ブロモニコチノニトリル(5−ブロモ−3−シアノピリジン)を使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.89(d,1H),8.60(d,1H),8.02(t,1H),3.98(s,2H),2.24(s,3H)。
表題化合物は、参考例4のために記載した手順に従って調製したが、3−ピリジルアセトンの代わりに5−シアノ−3−ピリジルアセトンを使用した(段階A)。LC−MS:m/e 286(M+H)+(1.9分)。
表題化合物は、参考例66のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに塩化4−フルオロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 270(M+H)+(2.2分)。
表題化合物は、参考例58のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−フルオロベンジルの代わりに塩化3,4−ジフルオロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 288(M+H)+(2.3分)。
表題化合物は、参考例58のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−フルオロベンジルの代わりに塩化3−クロロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 286(M+H)+(2.4分)。
段階A 5−クロロ−3−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例50のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで3,5−ジブロモピリジンの代わりに3,5−ジクロロピリジンを使用し、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの代わりに2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.42(d,1H),8.27(d,1H),7.73(dd,1H),3.90(s,2H),2.25(s,3H)。
表題化合物は、参考例55の段階BからCのために記載した手順に従って調製したが、段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンの代わりに5−クロロ−3−ピリジルアセトンを使用した。LC−MS:m/e 295(M+H)+(1.9分)。
表題化合物は、参考例70のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに塩化4−フルオロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 279(M+H)+(2.3分)。
表題化合物は、参考例61のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに1−ヨード−2−メチルプロパンを使用した。LC−MS:m/e 227(M+H)+(2.2分)。
表題化合物は、参考例61のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに(ブロモメチル)シクロブタンを使用した。LC−MS:m/e 239(M+H)+(2.3分)。
段階A 3−シアノフェニルアセトン
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで3,5−ジブロモピリジンの代わりに3−ブロモベンゾニトリルを使用し、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの代わりに2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.6(m,1H),7.56(br s,1H),7.50−7.48(m,2H),3.88(s,2H),2.21(s,3H)。
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンの代わりに3−シアノフェニルアセトンを使用した。LC−MS:m/e 285(M+H)+(2.2分)。
段階A 5−フルオロ−3−ピリジルアセトン
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで3,5−ジブロモピリジンの代わりに3−フルオロ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン(3−フルオロ−5−ヒドロキシピリジンおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸から調製したもの)を使用し、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの代わりに2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.34(d,1H),8.22(br s,1H),7.50(ddd,1H),3.93(s,2H),2.25(s,3H)。
表題化合物は、参考例55の段階BからCのために記載した手順に従って調製したが、段階Bで5−ブロモ−3−ピリジルアセトンの代わりに5−フルオロ−3−ピリジルアセトンを使用した。LC−MS:m/e 279(M+H)+(2.4分)。
表題化合物は、参考例50のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−4−(4−クロロフェニル)ブタンの代わりに2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−(4−クロロフェニル)ブタン(参考例64の段階Bの中間体)を使用した。LC−MS:m/e 275(M+H)+(1.3分)。
段階A 3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトン
表題化合物は、参考例55のために記載した手順に従って調製したが、段階Aで3,5−ジブロモピリジンの代わりに1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼンを使用し、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの代わりに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.23(d,1H),7.22(s,1H),6.96(d,1H),3.81(s,2H),2.20(s,3H)。
表題化合物は、参考例55の段階Bのために記載した手順に従って調製したが、5−ブロモ−3−ピリジルアセトンの代わりに3−ブロモ−5−フルオロフェニルアセトンを使用した(段階A)。LC−MS:m/e 356(M+H)+(2.9分)。
表題化合物は、参考例68のために記載した手順に従って調製したが、段階Bで塩化4−クロロベンジルの代わりに塩化4−フルオロベンジルを使用した。LC−MS:m/e 340(M+H)+(2.8分)。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−インドリン−N−イルプロパン酸エチル
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、DMF(20mL)中の1.1gのLiOH・H2O(26.25mmol)を4オングストロームのモレキュラーシーブの攪拌懸濁液に添加した。室温で30分攪拌した後、2.8mL(25mmol)のインドリンを一滴ずつ添加した。室温で一時間後、2.9mL(26.25mmol)のブロモ酢酸エチルを一滴ずつ添加した。1.5時間後、固体を濾過し、残留物を大量のEtOAcで洗浄した。有機部分を水で3回洗浄し、その有機材料をMgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。その後、その粗製材料を75mLの無水THFに溶解し、オーブン乾燥させた丸底フラスコに窒素雰囲気下で充填して、−78℃に冷却し、その後、26.25mLのNaHMDSの1M溶液で処理した。その溶液を−78℃30分間攪拌させておき、その後、そのエノレートを、5.4g(26.25mmol)の臭化p−クロロベンジル(25mLの無水THF中の溶液)で反応停止させた。その反応物を一晩放置して室温に温めた。翌日、水で反応を停止させた。水性層を大量のEtOAcで三回抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を黄色の油として生じた。LC−MS:m/e 331(M+1)。TLC Rf=0.22(20:1 ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.11(t,J=3.55Hz,3H),2.96(m,2H),3.06(m,1H),3.25(m,1H),3.60(t,2H),4.07(m,2H),4.36(t,J=3.75Hz,1H)。
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、CH2Cl2中の(CH3)2AlClの1M溶液11.75mLを、0℃で1.15g(11.75mmol)の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンの攪拌懸濁液に、添加漏斗によって添加した。室温に温めた後、10mL中970mg(2.94mmol)の3−(4−クロロフェニル)−2−インドリンプロパン酸エチルの溶液を添加漏斗によって添加した。室温で5時間攪拌した後、35mL、pH=8のリン酸緩衝溶液を添加し、得られた溶液を30分間激しく攪拌した。相を分離し、水性層をクロロホルムで2回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。褐色の油を回収した。その粗製材料を次の段階に持ち越した。TLC Rf=0.12(10:1 ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.83(m,1H),2.97(m,2H),3.13(s,3H),3.34(m,1H),3.45(s,3H),3,61(m,2H),4.87(b,1H),6.54(d,1H),6.66(t,J=7.1Hz,1H),7.07(t,J=7.1Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.24(d,J=8.5Hz,2H)。
オーブン乾燥させたフラスコ内、窒素雰囲気下で、THF中のCH3MgBrの1M溶液2.8mLを、25mLの無水THF中のN,O−ジメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−インドリニルプロパンアミド(965mg)の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。その溶液を、4時間、攪拌しながら放置して、室温に温めた。その後、約20mLの水を添加した。その溶液を50mLのエーテルで三回抽出した。併せた抽出物をMgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、褐色の油を生じ、それをさらに精製せずに次の段階に持ち越した。LC−MS:m/e 301(M+1)。TLC Rf=0.5(4:1 ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.14(s,3H),2.81(dd,J=14.6,6.6Hz,1H),2.97(t,J=8.5Hz,2H),3.26(m,2H),3,5(m,1H),4.21(dd,J=6.6,6.6Hz),6.39(d,J=8Hz,1H),6.66(dd,J=7,7Hz,1H),7.07(m,2H),7.13(d,J=8.5Hz),7.22(d,J=8.3Hz)。
無水エタノール中の472mg(1.573mmol)の段階Cの生成物および263mg(3.147mmol)の塩酸メトキシルアミンの溶液を、255μL(3.147mmol)のピリジンで処理した。その溶液を2時間室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水とエーテルとで分配した。その水をエーテルで再び抽出した。その後、抽出物を併せ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製材料を得た。E異性体とZ異性体の両方を次の段階に持ち越した。LC−MS:m/e 330(M+1)。TLC Rf=0.77(4:1 ヘキサン:EtOAc)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.78(2s,1H),2.88(dd,J=6.2,13.8Hz,1H),2.95(m,2H),3.30(m,2H),3.45(m,1H),3.75および3.89(2s,3H),4.21(dd,J=6.9,7.8Hz,1H),6.28および6.47(2d,J=8.1,1H),6.61(m,1H),7.02(m,2H),7.22(m,4H)。
窒素雰囲気下、水コンデンサを装備したオーブン乾燥済フラスコ内で、1.5mL
無水THF中の301mg(0.914mmol)の4−(4−クロロフェニル)−3−インドリニルブタン−2−オンメトオキシムの溶液を、室温で3.7mL(3.7mmol)の1M BH3・THFで処理した。その後、その溶液を2日間75℃に加熱した。その後、その溶液を0℃に冷却し、泡立ちが収まるまで氷のかけらで処理した。その後、500μLの20% KOHを添加し、その溶液を45℃で2時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、エーテルで3回抽出した。併せた抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製アミンを生じ、それをさらに精製せずに次の実験で使用した。LC−MS:m/e 302(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.13,1.14(2d,J=6.5Hz,1H),1.55−1.60(m,2H),2.80−3.10(m,4H),3.30−3.60(m,2H),6.348および6.38(2d,J=7.9Hz,1H),6.50−6.78(m,2H),6.95−7.24(m,5H)
参考例71
この化合物は、段階A中に、水酸化リチウム・一水和物とモレキュラーシーブを併用する代わりに水素化ナトリウムを塩基として使用したことを除き、参考例70に類似した手法で調製した。LC−MS:C18H19ClN2についての計算値 299、実測値 m/e 300(M+H)+(2.4分)。
この化合物は、参考例70に類似した手法で調製した。LC−MS:C17H21ClN2についての計算値 289、実測値 m/e 290(M+H)+(2.4分)。
この化合物は、参考例70に類似した手法で調製した。LC−MS:C17H18ClN3についての計算値 300、実測値 m/e 301(M+H)+(2.7分)。
この化合物は、(ベンズイソオキサゾール−3−イル)酢酸エチルで出発することを除き、参考例70に類似した手法で調製した。LC−MS:C17H17ClN3Oについての計算値 300、実測値 m/e 301(M+H)+(2.2分)。
段階A 1−フェニルアセトン
0℃でエーテル(300mL)中のN−メチル−N−メトキシアセトアミド(9.9mL、97mmol)の溶液に、塩化ベンジルマグネシウム(エーテル中の1M溶液97mL)を添加した。その濁った白色の反応混合物を2時間室温に温め、その後、1Nの塩酸(100mL)を注意深く添加することにより反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製材料を、0から10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36(t,J=7.1Hz,2H),7.30(t,J=7.3Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,2H),3.72(s,2H),2.18(s,3H)LC−MS:m/e135(M+H)+(1.95分)。
1−フェニルアセトン(200mg、1.49mmol)を、フラスコ内で、溶媒を用いずに粉末水酸化カリウム(167mg、2.98mmol)および臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1mol%、5mg)と混合した。この混合物を室温で90分間攪拌した後、1−(クロロメチル)−4−メチルベンゼン(198μL、1.49mmol)を添加した。その後、その反応混合物を一晩攪拌した後、水およびCH2Cl2で希釈した。水性層を分離し、2Nの塩酸でpH7に中和して、CH2Cl2で再び抽出した。併せた有機洗液をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。その粗製材料を、0から10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(t,J=7.0Hz,2H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),7.23(d,J=7.1Hz,2H),7.05(d,7.8Hz,2H),6.98(d,J=7.8Hz,2H),3.94(t,J=7.3Hz,1H),3.43(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),2.91(dd,J=14,7.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.08(s,3H)。LC−MS:m/e239(M+H)+(3.61分)。
MeOH中7Mのアンモニア(5mL)および酢酸(3mL)中の4−(4−メチルフェニル)−3−フェニルブタン−2−オン(308mg、1.29mmol)の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(130mg、2.06mmol)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。2Mの炭酸ナトリウム溶液に注入することにより反応を停止させ、EtOAcに抽出した。水性層に加塩し、再抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を4つの異性体の混合物として得、それをさらに精製せずに使用した。LC−MS:m/e 240(M+H)+(2.22分)。
例75の段階AからCに記載の手順を使用し、段階Bにおいて1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用して調製した。LC−MS:m/e 256(M+H)+(1.90および2.03分)。
実施例65に記載の手順を使用し、段階Bにおいて3−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリルおよび1−(クロロメチル)−4−フルオロベンゼンを反応体として使用して調製した。LC−MS:m/e 269(M+H)+(2.87分)。
表題化合物は、参考例38に記載の方法によって得たが、ヨウ化イソブチルの代わりに臭化4−フルオロベンジルを使用した。LC−MS、Rt=2.2分、m/e=244。
段階A (2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチル
8mLの乾燥CH2Cl2中の0.53g(3.3mmol)の(S)−2−ヒドロキシイソカプロン酸エチルの溶液を−78℃の浴で冷却し、0.73mL(4.34mmol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸および0.6mL(5.36mmol)の2,6ルチジンを添加した。15分後、2mL(11.5mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、10分間攪拌した。この溶液に、0.36mL(3.21mmol)の2,3−ジヒドロインドリンを添加し、ゆっくりと室温に温まるように一晩攪拌した。飽和NaHCO3溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、5から10%EtOAc/ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、表題化合物を単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.99(d,3H),1.03(d,3H),1.22(t,3H),1.81(m,3H),3.04(m,2H),3.57(m,1H),3.66(m,1H),4.14(q,2H),4.24(t,1H),6.4−7.1(m,4H)。
10mLのCH2Cl2中の0.54g(2.07mmol)の(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−メチルペンタン酸エチルの溶液に、1.98g(10mmol)の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよび1.4mLのトリエチルアミンを添加した。その混合物を氷浴で冷却し、トルエン中1Mの塩化ジエチルアルミニウム10mL(10mmol)を添加した。その反応物を、室温にゆっくりと温まるように一晩攪拌し、その後、1.2NのHClに注入することによって注意深く反応を停止させた。その溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、アミドにし、それを精製せずに使用した。このアミドを5mLのTHFに溶解し、2.5mL(3.5mmol)の1.4M臭化メチルマグネシウムを添加した。1時間後、その溶液を1.2のHClで反応停止させ、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、5から10%EtOAc−ヘキサンの傾斜を使用するクロマトグラフに付して、表題化合物を単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(d,3H),0.99(d,3H),1.7(m,3H),2.17(s,3H),3.06(m,2H),3.04(q,1H),3.52(m,1H),4.11(m,1H)6.4−7.1(m,4H)。
2mLのエタノール中の0.185g(0.8mmol)の3−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−5−メチルへキサン−2−オンの溶液に、0.135gの塩酸O−メチルヒドロキシルアミンおよび0.13mL(1.6mmol)のピリジンを添加した。2時間攪拌した後、その溶液を濃縮し、残留物を水とEtOAcとで分配した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、異性体の混合物として0.2gのO−メチルオキシムを得た。この混合物を2mLのTHFに溶解し、THF中1MのBH3(1.5mL)を添加した。気体の発生が収まったら、反応物を50℃の浴内で加熱した。2時間後、THF中1MのBH3をさらに1.5mL添加し、一晩加熱を継続した。その反応混合物を冷却し、MeOHで反応停止させて、濃縮した。残留物を6mLのCH2Cl2に溶解し、2mLの1N NaOHを添加した。15分間攪拌した後、層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機層を水、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として単離し、それを精製せずに使用した。LC−MS、Rt=2.24分、m/e=233。
LC−MS、Rt=2.8分、m/e=259。
LC−MS、Rt=2.74分、m/e=248。
段階A 2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
50mLのCH2Cl2中の1.77g(10mmol)の2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸、1.07g(11mmol)の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン、5.8g(11mmol)のPyBOPおよび3.4mL(24.2mmol)のジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を生じ、それを、ヘキサン中60%のEtOAcを溶媒として使用してシリカゲルで精製して、2.01gの所望のアミドを固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ3.26(s,3H),3.84(s,3H),5.63(s,2H),7.35−8.2(m,4H)。
−78℃で15mLの無水THF中の2.0g(9mmol)の2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドの溶液に、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド10mL(10mmol)を一滴ずつ添加した。25分間攪拌した後、2mLの無水THF中の2.06g(10mmol)の臭化4−クロロベンジルの溶液を添加した。得られた反応混合物を放置して室温に温め、6時間攪拌した。この反応を停止させ、75mLのEtOAcで希釈して、各10mLのブラインで3回洗浄した。有機層を乾燥させた後、溶媒を除去することにより粗製生成物を生じ、それを、ヘキサン中40%のEtOAcを溶媒として使用してシリカゲルで精製して、所望の生成物を固体として生じた。1H NMR(CDCl3):δ3.2(s,3H),3.34(s,3H),3.52(m,1H),3.7(m,1H),6.32(t,1H),6.9−8.2(m,8H)。
0℃で10mLの無水THF中の1.73g(5mmol)の2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミドの溶液に、エーテル中2.5Mの臭化メチルマグネシウム4mL(10mmol)を添加した。その反応混合物を、室温に温まるように4時間攪拌した。10mLの1N HClの添加により反応を停止させ、得られた混合物をEtOAcと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去することにより粗製ケトンを得、それをヘキサン中40%のEtOAcを使用してシリカゲルで精製して、所望のケトンを生じた。
0℃でMeOH中7Nのアンモニア8.5mL(60mmol)中の1.18g(4mmol)の2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−(4−クロロフェニル)−ブタン−2−オンの溶液に、4mL(964mmol)の氷酢酸を添加し、その後、410mg(6.5mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液とで分配した。有機相を無水MgSO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を、2Nのアンモニアメタノール溶液5%とCH2Cl2 95%の混合物を使用してシリカゲルで精製して、所望のアミンをジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS、Rt=2.0分、m/e=301。
表題化合物は、参考例82に記載の方法により調製したが、段階Aにおいて2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸の代わりにチオフェン−3−酢酸を使用した。LC−MS、Rt=2.19分、m/e=266。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)−ブタン−2−オン
表題化合物は、参考例38の段階AからCに記載の手順に従って、2−チオフェン酢酸から得た。
このアミンは、参考例82の段階Dの方法によって合成した。LC−MS、Rt=2.18分、m/e=266。
表題化合物は、参考例84に記載の方法に従って調製した。LC−MS、Rt=2.5分、m/e=313。
段階A 3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−1−イル)−ブタン−2−オン
表題化合物は、参考例2の段階AからDの手順に従って、インダゾール−1−イル−酢酸から得た。
表題化合物は、参考例88の段階Cの手順に従って調製した。LC−MS、Rt=2.24分、m/e=300。
段階A 4−クロロ−1−メチルインドール
100mLフラスコ内d、0.3g(7.5mmol)の水素化ナトリウムを乾燥へキサンで二回洗浄した。その固体を15mLの乾燥THFに懸濁させ、1g(6.6mmol)の4−クロロインドールを一滴ずつ添加した。15分後、0.5mL(7.9mmol)のヨウ化メチルを添加し、その溶液を一晩攪拌した。1.2NのHClで反応を停止させ、エーテルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、浴温を30℃未満に保ちながら濃縮した。残留物を、5から10%EtOAc/ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、所望の生成物を単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.63(d,1H),7−7.3(m,4H)。
15mLの乾燥トルエン中の0.852g(5.14mmol)の4−クロロ−1−メチルインドールの溶液に、0.85mL(7.73mmol)の酢酸イソプロペニルおよび2.3mL(8mmol)のトリブチル錫メトキシドを添加した。その溶液を100℃に加熱した。15分後、0.24g(0.61mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルおよび0.14g(0.153mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを添加し、加熱を継続した。2時間後、その溶液を冷却し、CELITE珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を約5mLに濃縮した。この溶液を、5から20%EtOAc/ヘキサンの傾斜を使用してシリカカラムで精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.14(s,3H),3.84(s,3H),3.97(s,2H),6.51(d,1H),7−7.3(m,4H)。
8mLの乾燥THF中の135mg(3.38mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に、2mLのTHF中の605mg(3.23mmol)の1−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトンの溶液を添加した。その混合物を45分間攪拌し、この間に水素化ナトリウムが溶解して、黄橙色の溶液が生じた。その反応物を氷浴で冷却し、1mLのTHF中の660mg(3.24mmol)の臭化4−クロロベンジルを添加した。冷却浴を取り外し、溶液を1.5時間攪拌した。1.2NのHClで反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、10から20%EtOAc/ヘキサンの傾斜を使用するクロマトグラフに付して、所望の生成物を単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.03(s,3H),3.07(m,1H),3.58(m,1H),3.84(s,3H),4.23(t,lH),6.52(d,1H),6.9−7.3(m,8H)。
表題化合物は、参考例79の段階Cの手順に従うことで、4−(4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−ブタン−2−オンから調製した。LC−MS、Rt=2.4分、m/e=313。
段階A 4−(4−クロロフェニル)−3−(ピラジン−3−イル)−ブタン−2−オン
この化合物は、参考例87の段階BからCの手順により3−ヨードピリダジンから合成した。
4mLのジクロロエタン中の300mg(1.15mmol)の4−(4−クロロフェニル)−3−(ピラジン−3−イル)−ブタン−2−オンの溶液を、234mg(1.15mmol)の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン、0.16mL(1.15mmol)のトリエチルアミンおよび488g(2.3mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。その反応物を一晩攪拌した後、水とCH2Cl2とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮し、残留物を3%MeOH−CH2Cl2を使用してフラッシュカラムで精製して、所望のアミンを単離した。
5mLのトリフルオロ酢酸中の300mgのN−2,4−ジメトキシベンジル−N(3(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−(ピリダジン−3−イル)プロピル)アミンの溶液を70℃の浴で一晩加熱し、その後、100℃の浴で6時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、残留物をEtOAcで希釈した。この溶液を1NのNaOHで反応停止させ(pH10まで)、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、10%MeOH/1%NH4OH含有CH2Cl2を使用して分取TLCで精製して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)を単離し、出発原料も回収した。LC−MS、Rt=1.63分、m/e=262。
段階A 4−(4−クロロフェニル)−3−(ピリジン−5−イル)−ブタン−2−オン
表題化合物は、段階Bでジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの代わりに2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルを使用したことを除き、参考例87の段階BからCの方法に従って5−ブロモピリジンから得た。
表題化合物は、参考例30の段階EからIに記載の手順により調製した。LC−MS、Rt=1.57分、m/e=262。
段階A 1−(3−シアノフェニル)アセトン
表題化合物は、参考例88の段階Bの手順により、3−ブロモベンゾニトリルおよび酢酸イソプロペニルから調製した。
18mLのアセトニトリル中の1.45g(9.07mmol)の1−(3−シアノフェニル)アセトンの溶液に、1.1mL(9.5mmol)の臭化シクロブチルおよび5.91g(18.1mmol)の炭酸セシウムを添加した。その溶液を60℃の浴で一晩加熱した後、冷却して、濾過した。濾液を水とEtOAcとで分配し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、5から10%EtOAc/ヘキサンの傾斜を使用してフラッシュカラムで精製して、表題化合物を単離した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.5−2.2(m,9H),2.13(s,3H),3.64(m,1H),7.4−7.7(m,4H)。
このアミンは、参考例2の段階EからIの方法に従うことにより調製した。LC−MS、Rt=2.48分、m/e=229。
LC−MS、Rt=1.8分、m/e=215。
LC−MS、Rt=2.7分、m/e=243。
LC−MS、Rt=2.8分、m/e=257。
段階A 2−(3−シアノフェニル)−4−(1−t−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−ブタン−2−オン
表題化合物は、参考例90の段階AからBの方法により合成した。
表題化合物は、段階Gにおいてジ−t−ブチルジカーボネートを添加しなかったことを除き、参考例2の段階EからGの方法によって得た。LC−MS、Rt=2.72分、m/e=258(M−99)。
表題化合物は、参考例55に記載したものと同じ手順に従って調製したが、段階Aで3.5−ジブロモピリジンの代わりに3−ブロモチオアニソールを使用した。LC−MS:m/e 306(M+H)+(2.68分)。
一次元アミドライブラリーの自動合成
以下の一次元、単一、純化合物ライブラリーの合成は、Myriad Core Systemを用いて行った。すべての反応容器は、使用前に12時間、窒素流のもと、120℃で乾燥させた。すべての溶媒は、使用前に少なくとも12時間、シーブを用いて乾燥させた。塩酸N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン(α異性体)の適切な保存溶液は、(塩酸N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン(α異性体)に対して)0.05当量のジメチルアミノアミノピリジンを添加したピリジン中で、使用直前に調製し、様々なカルボン酸は、使用直前にDMSOに溶解した。反応体とカップリング試薬の相対量を表1に記載する。この自動合成法により調製した本発明の化合物を表2に記載する。
乾燥させた10mLフリットMyriad反応容器192個のうちの一つの容器に、適切な様々な酸のサブユニット(1.0mL、0.2mmol、DMSO中0.2M)を添加し、その多様な酸の一つ一つの名が192個の反応容器すべてに対して挙げられるまで、残りの191の反応についてこれを繰り返した。その後、窒素下で192個の反応容器各々に、EDC/HOBtカクテル(0.8mL、0.2mmol、重水素化クロロホルム中各0.25M)を添加した。最後に、その192個の反応容器の各々に、塩酸N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン(α異性体)(0.6mL、0.12mmol、ピリジン中0.2M)を添加した。その後、その反応物を、窒素散布攪拌(30分ごとに1sパルスの窒素)しながら、室温(20〜25℃)で4時間、その後、65℃で16時間熟成させた。その粗製反応物をHPLC−MS方法1により分析した。
カラム:MetaChem Polaris C−18A、30mmx4.6mm、5.0μm
溶離剤A:水中0.1%のTFA
溶離剤B:アセトニトリル中0.1%のTFA
傾斜:3.3分で5%Bから95%B、0.3分で5%Bに傾斜逆行
流量:2.5mL/分
カラム温度:50℃
注入量:未希釈の粗製反応混合物5uL
検出:220および254nmでのUV
MS:API−ESイオン化方式、質量スキャン範囲(100〜700)
ELSD:光散乱検出器
192個の粗製反応物すべてを、UVベースの検出(分取法2)を利用する分取HPLCにより精製した。その後、回収した画分の純度をLC−MS(分析法3)により分析した。90%より高い純度であることがわかった画分を風袋計量済40mLEPAバイアルにプールして、凍結乾燥させた。
カラム:MetaChem Polaris C−18A、100mmx21.2mm、10μm
溶離剤A:水中0.1%のTFA
溶離剤B:アセトニトリル中0.1%のTFA
注入前平衡:10分
注入後保持:0.0分
傾斜:6.0分で10%Bから100%B、100%Bでさらに2.0分間保持、1.5分で100%Bから10%Bに傾斜逆行。
カラム温度:周囲温度
注入量:未希釈の粗製反応混合物1.5mL
検出:220および254nmでのUV
分析LC法3:
カラム:MetaChem Polaris C−18A、30mmx2.0mm、3.0μm
溶離剤A:水中0.1%のTFA
溶離剤B:アセトニトリル中0.1%のTFA
傾斜:2.0分で5%Bから95%B、0.1分で5%Bに傾斜逆行
流量:1.75mL/分
カラム温度:60℃
注入量:未希釈の画分5uL
検出:220および254nmでのUV
MS:API−ESイオン化方式、質量スキャン範囲(100〜700)
ELSD:光散乱検出器
凍結乾燥パラメータ
初期凍結設定温度:−70℃で1時間
乾燥期コンデンサ設定温度:−50℃
乾燥期の表:
0℃で塩化メチレン(1mL)中のフェニルシクロペンタンカルボン酸(Aldrich、23mg、0.12mmol)の溶液に、一滴のジメチルホルムアミドと塩化オキサリル(0.025mL、0.29mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空下で乾燥させて、得られた粗製塩化アシルをさらに精製せずに使用した。その粗製塩化アシルを1mLの塩化メチレンに溶解し、1mLの塩化メチレン中の塩酸N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−アミン(参考例2)(ジアステレオマーα、30mg、0.10mmol)およびN−メチルモルホリン(0.053mL、0.48mmol)の懸濁液に添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、それを10%酢酸エチルで溶離して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45(d,2H),7.35−7.08(m,6H),6.97(d,2H)6.90(d,2H),6.59(d,2H),4.19(m,1H),2.74−2.45(m,5H),2.12−1.65(m,6H),0.79(d,3H)。LC−MS:m/e432(M+H)+(4.4分)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、フェニルシクロプロパンカルボン酸(Aldrich、20mg、0.12mmol)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42−7.00(m,10H),6.95(d,2H),6.85(d,2H),4.17(m,1H),3.02−2.70(m,3H),1.6−1.0(m,6H),0.92(d,3H)。LC−MS:m/e404(M+H)+(4.2分)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−(3−ピリジル)シクロプロパンカルボン酸(Wilt and Philip,J.Org.Chem.1959,24,616の手順に従って調製したもの)(34mg、0.21mmol)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(s,1H),8.49(d,1H),7.85(dd,1H),7.42(dd,1H),7.22−6.95(m,7H),6.84(d,2H),4.22(m,1H),3.00(dd,1H),2.88−2.70(m,2H),1.64−1.08(m,6H),0.84(d,3H)。LC−MS:m/e405(M+H)+(2.7分)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−(3−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(Wilt and Philip,J.Org.Chem.1959,24,616の手順に従って調製したもの)(50mg、0.21mmol)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7,52−6.90(m,2H),6.59(d,2H),4.24(m,1H),2.72−2.42(m,5H),2.0−1.2(m,18H),0.80(d,3H)。LC−MS:m/e480(M+H)+(4.7分)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、2−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボン酸(W.K.Hagmannら,PCT特許出願国際公開公報第2001/12183A1(2001年2月22日)に記載の手順に従って調製したもの;Chem.Abstracts 134(14):193737n)(50mg、0.26mmol)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を生じ、それを、ヘキサン中10%の酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、溶離が速い方の異性体と溶離が遅い方の異性体を得た。
段階A 1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸・メチルエステル
0℃で塩化メチレン(50mL)およびメタノール(50mL)中の3,5−ジフルオロフェニル酢酸(5.0g、29mmol)の溶液に、黄色い色が持続されるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を添加した。室温で15分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンとの共沸により乾燥させて、対応するメチルエステル(5.5g)を得、それをさらに精製せずに使用した。従って、0℃で5mLの無水テトラヒドロフラン中の水素化カリウム(鉱物油中35%、3.7g、32mmol、ヘキサンで2回洗浄して油を除去したもの)の懸濁液に、40mLの無水テトラヒドロフラン中の粗製メチルエステル(2.0g、11mmol)の溶液を添加した。泡立ちが静まったら、反応物を室温で15分間攪拌した。その後、その反応混合物を0℃に冷却し、5mLのテトラヒドロフラン中の1,4−ジブロモブタン(3.9mL、32mmol)を添加した。室温で20分間攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル(100mL)と塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中1から5%の酢酸で溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.95(m,2H),6.81(m,1H),3.62(s,3H),2.60(m,2H),1.84(m,2H),1.75(m,4H)。
ジメチルスルホキシド(5mL)中の1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸・メチルエステル(段階A、2.0g、8.3mmol)の溶液に、2mLの水中の水酸化カリウム(1.9g、33mol)を添加した。室温で2.5時間攪拌した後、その反応混合物をエーテル(50mL)と塩酸飽和水溶液(2N、50mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.97(m,2H),6.80(m,1H),2.60(m,2H),1.84(m,2H),1.74(m,4H)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸(段階B、0.10g、0.44mmol)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.20−6.75(m,10H),6.65(d,2H),4.18(m,1H),2.76−2.48(m,5H),2.05−1.68(m,6H)。LC−MS:m/e468(M+H)+(4.5分)。
段階A 4−ピリジル酢酸メチル
酢酸エチル(100mL)およびブライン(50mL)中の塩酸4−ピリジル酢酸メチル(6.0g、32mmol)の懸濁液に、25mLの水中の炭酸ナトリウム(6.8g、64mmol)を添加した。15分間室温で攪拌した後、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。
−10℃で無水テトラヒドロフラン(10mL)中の4−ピリジル酢酸メチル(段階A、2.5g、16mmol)およびベンジルアルコール(3.4mL、33mmol)の溶液にブチルリチウム(シクロヘキサン中2M、16mL、33mL)を添加し、その反応物を一晩放置して室温に温めた。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、残留物を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、残留物を、ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.43(d,2H),7.38(d,2H),7.32(m,5H),5.16(s,2H),3.99(s,2H)。
実施例33の段階Aに記載の手順に従って、4−ピリジル酢酸ベンジル(段階B、0.80g、3.5mmol)を水素化カリウムおよび1,4−ブロモブタンと反応させて、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,2H),7.39(d,2H),7.28(m,3H),7.19(m,2H),5.06(s,2H),2.62(m,2H),1.97(m,2H),1.74(m,4H)。LC−MS:m/e282(M+H)+(2.2分)。
メタノール(10mL)中の1−(4−ピリジル)シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル(段階C、0.36g、1.3mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(10% w/w、75mg)を添加した。その混合物を脱気し、バルーンを使用して水素を充填した。一晩攪拌した後、その反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて、表題化合物を生じた。LC−MS:m/e 192(M+H)+(0.8分)。
フェニルシクロペンタンカルボン酸の代わりに、1−(4−ピリジル)シクロペンタンカルボン酸(段階D)を実施例27に記載の手順に従って反応させて、50から100%水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)で溶離される逆相HPLCによる精製後、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78(d,2H),7.72(d,2H),7.2−7.1(m,3H),7.00(d,2H),6.75(d,2H),6.64(d,2H),4.21(m,1H),2.8−0.8(m,11H),0.82(d,3H)LC−MS:m/e433(M+H)+(3.0分)。
段階Bにおてい4−ピリジル酢酸塩の代わりに3−ピリジル酢酸塩を使用し、実施例34の段階BからEのために記載した手順に従って、表題化合物をエナンチオマーの混合物として生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(d,1H),8.40(d,1H),7.92(dd,1H),7.40(dd,1H),7.20−7.06(m,3H),7.00(d,2H),6.93(d,2H),6.62(d,2H),4.20(m,1H),2.75−2.55(m,5H),2.10−1.70(m,6H),0.80(d,3H)。LC−MS:m/e433(M+H)+(3.0分)。
ヘキサン中15%のエタノールで溶離されるChiralCel ODカラムでのクロマトグラフィーによって実施例35の生成物をその純粋なエナンチオマーに分離した。
0.5mLの塩化メチレン中のN−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド(実施例37、溶離が遅い方のエナンチオマーB、9.0mg、0.021mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(50%、5.4mg、0.031mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水(2:2:1、2mL)に溶解して、逆相半分取HPLCカラムに充填し、75%水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)から100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)の傾斜で溶離して、表題化合物を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.24(d,1H),7.70−7.08(m,5H),7.02(d,2H),6.96(d,2H),6.72(d,2H),4.20(m,1H),2.82−2.55(m,5H),2.10−1.70(m,6H),0.82(d,3H)。LC−MS:m/e449(M+H)+(3.2分)。
段階A 1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル
実施例34の段階BからDのために記載した手順に従って表題化合物をエナンチオマーの混合物として生じたが、段階Bにおてい2−ピリジル酢酸塩の代わりに3−ピリジル酢酸塩を使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,1H),7.75(t,1H),7.40(d,1H),7.24(m,4H),7.18(m,2H),5.06(s,2H),2.54(m,2H),2.15(m,2H),1.73(m,4H)。LC−MS:m/e282(M+H)+(2.4分)。
アセトニトリル(3mL)および水(1.5mL)中の1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル(段階A、0.20g、0.71mmol)の混合物に、水酸化リチウム・一水和物(0.24g、5.6mmol)を添加した。室温で5時間、そして50℃で一晩攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をトルエンと共沸させ、塩化メチレン(6mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁させて、塩酸N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−アミン(ジアステレオマーα、参考例2、0.40g、0.14mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.10g、0.71mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(38mg、0.19mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチル(50mL)で溶離し、水およびブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。ヘキサン中15から20%酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.52(d,1H),7.77(t,1H),7.48(d,1H),7.35−7.08(m,4H),7.00(d,2H),6.94(d,2H),6.68(d,2H),4.20(m,1H),2.80(dd,1H),2.73(m,1H),2.60(m,2H),2.45(m,1H),2.30(m,1H),2.18(m,1H),1.85−1.65(m,4H),0.82(d,3H)。LC−MS:m/e433(M+H)+(3.2分)。
段階A 1−(5−ブロモ−3−ピリジル)−シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル
4−ピリジル酢酸メチルの代わりに5−ブロモ−3−ピリジル酢酸メチルを使用し、実施例34の段階AからCのために記載した手順に従って表題化合物を調製して、後続の反応に使用した。
メタノール(1mL)/テトラヒドロフラン(0.5mL)/水(1.5mL)中の1−(5−ブロモ−3−ピリジル)−シクロペンタンカルボン酸・ベンジルエステル(段階140mg、0.11mmol)の溶液に、水酸化リチウム・一水和物(19mg、0.44mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸させて、その粗製酸をリチウム塩として得、それをさらに変化させずに使用した。そのリチウム塩を2mLの塩化メチレンに懸濁させて、塩酸N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−アミン(ジアステレオマーα、33mg、0.11mmol)、N−メチルモルホリン(0.049mL、0.44mmol)およびヘキサフルオロリン酸トリス(ピロリジニル)ホスホニウム(87mg、0.17mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.08(s,1H),7.20−7.10(m,3H),7.01(d,2H),6.95(d,2H),6.64(d,2H),4.20(m,1H),2.80−2.55(m,5H),2.10−1.70(m,6H),0.82(d,3H)。LC−MS:m/e512(M+H)+(4.1分)。
1mLの塩化メチレン中の塩酸N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン(ジアステレオマーα、参考例1)(60mg、0.19mmol)および1−(4−クロロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸(60mg、0.24mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)およびヘキサフルオロリン酸トリス(ピロリジニル)ホスホニウム(0.10g、0.19mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、6:1ヘキサン/エーテルで溶離して、表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.22(d,2H),7.19(d,2H),7.03(d,2H),6.99(d,2H),6.91(d,2H),6.71(d,2H),4.24(m,1H),2.99(dd,1H),2.80(ddd,1H),2.63(dd,1H),2.3−1.2(m,10H),0.82(d,3H)。LC−MS:m/e530(M+H)+(5.0分)。
段階A 1−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチル
20mLのアセトニトリル中のメチルスルホニル酢酸メチル(1.0g、6.6mmol)の溶液に、1,3−ジヨードプロパン(2.3mL、20mmol)および炭酸セシウム(6.4g、20mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、その反応物を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中20から50%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチルを得た(1.0g、79%)。δ3.84(s,3H)、3.02(s,3H)、2.84−2.65(m,4H)、2.25−2.02(m,2H)。
2mLのジオキサンおよび2mLの水中の1−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸メチル(0.10g、0.52mmol)の溶液に、水酸化リチウム・一水和物(44mg、1.0mmol)を添加した。100℃で1時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をトルエンと共沸して、粗製1−メチルスルホニルシクロブタンカルボン酸リチウムを得、それをさらに精製せずに使用した。従って、その粗製リチウム塩を2mLの無水ジメチルホルムアミドに懸濁させ、塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−アミン(0.15g、0.52mmol)、ヘキサヒドロリン酸トリス(ピロリジニル)ホスホニウム(0.41g、0.78mmol)およびN−メチルモルホリン(0.23mL、2.1mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を水(20mL)とエーテル(20mL)とで分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル(20mL)で抽出した。併せた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン中20から40%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.43(m,2H),7.10(d,2H),6.92(d,2H),4.38(m,1H),3.35−2.63(m,7H),2.93(s,3H),2.14(m,1H),1.98(m,1H),0.98(d,3H)。LC−MS:m/e445(M+H)+(3.5分)。
段階A N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−t−ブトキシカルボニル−3−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド
表題化合物は、実施例103に記載の手順に従って、1−t−ブトキシカルボニル−3−エチルアゼチジン−3−カルボン酸(参考例12)および塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−アミンから調製した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.42(m,2H),7.12(d,2H),6.95(d,2H),4.32(m,1H),4.12(m,2H),3.74(m,2H),3.16(dd,1H),3.05(m,1H),2.84(dd,1H),1.96(q,2H),1.42(q,9H),0.97(d,3H),0,93(t,3H)。LC−MS:m/e518(M+Na)+(3.9分)。
N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−t−ブトキシカルボニル−3−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド(段階A、0.18g、0.36mmol)のサンプルに、ジオキサン中4Mの塩化水素(10mL)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をエーテルと研和し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.14(d,1H),7.55(m,1H),7.49(s,1H),7.43(m,2H),7.13(d,2H),6.95(d,2H),4.35(m,2H),4.32(m,1H),3.94(m,2H),3.21(dd,1H),3.07(m,1H),2.84(dd,1H),2.08(q,2H),0.99(d,3H),0.94(t,3H)。LC−MS:m/e396(M+H)+(2.8分)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)結合アッセイ
結合親和性の決定は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現された組換えヒトCB1受容体に基づく(Felderら,Mol.Pharmacol.48:443−450,1995)。全アッセイ量は、250μL(240μLのCB1受容体膜溶液+5μLの試験化合物溶液+5μLの[3H]CP−55940溶液)である。[3H]CP−55940の最終濃度は、0.6nMである。結合バッファは、50mMのTris−HCl(pH7.4)、2.5mMのEDTA、5mMのMgCl2、0.5mg/mLの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害剤(Ca#P8340、Sigmaからのもの)を含有する。結合反応を開始させるために、5μLの放射リガンド溶液を添加し、その混合物を、30℃で1.5時間、振盪機で穏やかに振盪しながらインキュベートする。96ウエルハーベスターを使用し、0.05%ポリエチレンイミンに予め浸漬したGF/Cフィルタに通して濾過することにより、結合を停止させる。シンチレーションカウンタを使用して、結合している放射性標識を定量する。様々な化合物についての見掛けの結合親和性をIC50値から計算する(DeBlasiら,Trends Pharmacol Sci 10:227−229,1989)。
カンナビノイド受容体−1(CB1)機能活性アッセイ
CB1受容体の機能活性化は、CHO細胞において発現された組換えヒトCB1受容体に基づく(Felderら,Mol.Pharmacol.48:443−450,1995)。いずれの試験化合物の作動薬活性または逆作動薬活性を判定するためにも、50μLのCB1−CHO細胞浮遊液を、96ウエルプレート内で、試験化合物および70uLのアッセイバッファ(0.34mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチンおよび5.1μMのホルスコリンを含有)と混合する。そのアッセイバッファは、5mMのMgCl2、1mMのグルタミン、10mMのHEPESおよび1mg/mLのウシ血清アルブミンを補充したアール緩衝塩類溶液から成る。その混合物を室温で30分間インキュベートし、0.5MのHClを30μL/ウエル添加することにより停止させる。New England Nuclear FlashplateおよびcAMPラジオイムノアッセイキットを使用して、全細胞内cAMPレベルを定量する。
Claims (33)
- 下記構造式I:
R1は、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、および
(5)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、
(1)C3〜10シクロアルキル、
(2)シクロヘテロアルキル、
(3)アリール、
(4)ヘテロアリール、
(5)−ORd、
(6)−NRcRd、および
(7)−CO2Rd
から選択され、この場合、各アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R3は、
(1)水素、および
(2)C1〜4アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)−ORc、
(6)−CO2Rc、
(7)−OCOORc、
(8)−OCONRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−NRc(CO)ORd、
(11)−NRcSO2Rd、
(12)−S(O)mRc、
(13)アリール、および
(14)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、ならびにアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)C1〜4アルキル、
(3)C2〜4アルケニル、
(4)C2〜4アルキニル、
(5)−ORd、
(6)ハロゲン、
(7)−CN、
(8)−NRcRd
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1から4個の置換基で場合によっては置換されており;
Aは、R4が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された1から2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3〜8員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raは、
(1)−ORc、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRc、
(6)−SRc、
(7)−S(O)2ORc、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−O(CReRf)nNRcRd、
(11)−C(O)Rc、
(12)−CO2Ri、
(13)−CO2(CReRf)nCONRcRd、
(14)−OC(O)Rc、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRcRd、
(17)−NRcC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRcRd、
(19)−NRcC(O)ORd、
(20)−NRcC(O)NRcRd、
(21)−CRc(N−ORd)、
(22)CF3、
(23)−OCF3、
(24)C3〜8シクロアルキル、
(25)シクロヘテロアルキル、および
(26)オキソ
から独立して選択され、
各Rbは、
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、および
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル
から独立して選択され;
各RcおよびRdは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各ReおよびRfは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
ReおよびRfは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された0から2個のへテロ原子を含有する5から7員の環を形成しており;
各Rgは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜8シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)アリールC1〜4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(8)−S(O)mRe、
(9)−C(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CO2(CReRf)nCONReRf、および
(12)−C(O)NReRf
から独立して選択され;
各Rhは、
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(9)−ORe、
(10)−NReS(O)mRf、
(11)−S(O)mRe、
(12)−SRe、
(13)−S(O)2ORe、
(14)−S(O)mNReRf、
(15)−NReRf、
(16)−O(CReRf)nNReRf、
(17)−C(O)Re、
(18)−CO2Re、
(19)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(20)−OC(O)Re、
(21)−CN、
(22)−C(O)NReRf、
(23)−NReC(O)Rf、
(24)−OC(O)NReRf、
(25)−NReC(O)ORf、
(26)−NReC(O)NReRf、
(27)−CF3、および
(28)−OCF3
から独立して選択され;
各Riは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C2〜10アルケニル、
(3)C2〜10アルキニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1〜10アルキル、および
(11)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択され、
各Riは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
mは、1および2から選択され;ならびに
nは、1、2および3から選択されるが;但し、
R1およびR2が、アリールであり、Aが、シクロブチルである時には、そのシクロブチル基は、非置換であるか、−OCH3、−C(O)NRcRdおよび−NRcC(O)NRcRdから成る群より選択されたRa置換基で置換されておらず、ならびにアリールC1〜4アルキル、ヘテロアリール、−NRcS(O)mRd、−S(O)mNRcRd、−O(CReRf)nNRcRd、−C(O)Rcおよび−C(O)NRcRdから成る群より選択されたRh置換基で置換されていないかのいずれかであることを条件とし;ならびに
Aが、シクロプロピルである時には、そのシクロプロピル基は、ビス2,2−ジクロロシクロプロピルでないことを条件とし;ならびに
Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである時には、Raは、−NRcS(O)mRd、−NRcC(O)Rd、−NRcC(O)ORdおよび−NRcC(O)NRcRdから成る群より選択されないことを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1が、
(1)C1〜4アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル−、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)フェニル、および
(5)ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、1個のRa置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されており;
R2が、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜10シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロアリール、
(6)−ORd、
(7)−NRcRd、および
(8)−CO2Rd
から選択され、この場合、各アルキルは、Raから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている、
請求項1に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R3が、
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)エチル
から選択され、
R4が、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)−ORc、
(4)−NRcRd、
(5)−NH(CO)ORd、
(6)アリール、および
(7)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R6が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシル、
(4)ハロゲン、および
(5)−CN
から選択され、この場合、メチルは、1から3個のRa置換基で場合によっては置換されており;
各Raが、
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−SRc、
(5)−S(O)2ORc、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Rc、
(9)−CO2Ri、
(10−CN、
(11)−OC(O)NRcRd、
(12)CF3、
(13)−OCF3、
(14)C3〜8シクロアルキル、
(15)シクロヘテロアルキル、および
(16)オキソ
から独立して選択され、
各Rbが、
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)アリール、および
(4)ヘテロアリール
から独立して選択され;
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Rhが、ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(7)−ORe、
(8)−S(O)mRe、
(9)−SRe、
(10)−S(O)2ORe、
(11)−NReRf、
(12)−CO2Re、
(13)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(14)−OC(O)Re、
(15)−CN、
(16)−NReC(O)Rf、
(17)−OC(O)NReRf、
(18)−NReC(O)ORf、
(19)−NReC(O)NReRf、
(20)−CF3、および
(21)−OCF3
から独立して選択される、
請求項2に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1が、
(1)イソプロピル、
(2)イソブチル、
(3)n−プロピル、
(4)シクロプロピル、
(5)シクロブチル、
(6)シクロペンチル、
(7)シクロヘキシル、
(8)ピペリジニル、
(9)フェニル、および
(10)ピリジル
から選択され、この場合、各アルキルは、1個のRa置換基で場合によっては置換されており、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1から3個の置換基で場合によっては置換されており;
(1)シクロブチル、
(2)シクロペンチル、
(3)シクロヘキシル、
(4)ピロリジニル、
(5)ピリミジニル、
(6)ベンゾオキサゾリル、
(7)ジヒドロインドール、
(8)ジヒドロキノリニル、
(9)ベンゾトリアゾリル、
(10)チオフェニル、
(11)インドリル、
(12)インダゾリル、
(13)ピロリジニル、
(14)ピリダジニル、
(15)トリアゾリル、
(16)アザインドリル、
(17)シクロブチルメトキシ、
(18)フェニル、
(19)ピリジル、
(20)−NRcRd、および
(21)−CO2Rd
この場合、各アルキルは、1または2個のRa置換基で場合によっては置換されており、各フェニルまたはピリジルは、独立して1から3個のRb置換基を伴い;
R3が、メチルであり;
R4が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)ブチル、
(6)ペンチル、
(7)イソプロピル、
(8)−OH、
(9)−O−アリール、
(10)−NH2、
(11)−NH−アリール、
(12)−NH(CO)ORd、
(13)フェニル、および
(14)ピリジル、
から選択され、この場合、メチルは、Raから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R6が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)ヒドロキシ、
(4)ハロゲン、および
(5)−CN
から選択され;
各Raが、
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−C(O)Rd、および
(5)−CO2Ri
から独立して選択され;
各Rbが、
(1)Ra、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)フェニル、
(6)ベンジル、および
(7)ピリジル
から独立して選択され;
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)アリール、および
(4)ヘテロアリール
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Rhが、ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(7)−CN、
(8)−CF3、および
(9)−OCF3
から独立して選択される、請求項3に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1およびR2が、
(1)フェニル、
(2)4−フルオロフェニル、
(3)2−クロロフェニル、
(4)3−クロロフェニル、
(5)4−クロロフェニル、
(6)3−シアノフェニル、
(7)4−シアノフェニル、
(8)4−メチルフェニル、
(9)4−イソプロピルフェニル、
(10)4−ビフェニル、
(11)4−ブロモフェニル、
(12)4−ヨードフェニル、
(13)2,4−ジクロロフェニル、および
(14)2−クロロ−4−フルオロフェニル
から独立して選択され;
R4が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)ブチル、
(6)ペンチル、
(7)イソプロピル、
(8)−OH、
(9)−O−フェニル、
(10)−NH2、
(11)−NH−フェニル、
(12)−NH(CO)O−アルキル、
(13)フェニル、および
(14)ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raが、
(1)−O−アリール、
(2)−OH、
(3)ブロモ、
(4)クロロ、
(5)−S(O)m−アリール、
(6)−C(O)−アリール、および
(7)−CO2−アルキル
から独立して選択され:
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)エチル、
(3)プロピル、
(4)ブチル、および
(5)フェニル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、
請求項4に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - Aが、(Rbから独立して選択された1、2または3個の基で、各々、場合によっては置換されている)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aが、(オキソおよびRbから独立して選択された1または2個の基で、各々、場合によっては置換されている)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択される、請求項5に記載の化合物。
- (1)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(2)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(2−ピリジル)−ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(4)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(5)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
(6)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド;
(7)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド;
(8)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(9)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(10)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(11)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−シクロペンタノン−3−カルボキサミド;
(12)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(13)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(14)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−メチルアゼチジン−2−カルボキサミド;
(15)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジル−ピペリジン−2−カルボキサミド;
(16)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−3−カルボキサミド;
(17)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド;
(18)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(19)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−2−メチルピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(20)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(21)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(22)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(3−ピリジル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
(23)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(24)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−5−メチル−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(25)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド;
(26)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(フェニルアミノ)−シクロペンタンカルボキサミド;
(27)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(28)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド;
(30)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(32)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(33)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(34)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(35)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(36)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル−N−オキシド)シクロペンタンカルボキサミド;
(37)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(38)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(39)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(40)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(41)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキサミド;
(42)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボキサミド;
(43)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロヘキサンカルボキサミド;
(44)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロペンタンカルボキサミド;
(45)N−[2−(3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(46)N−[2−(3−フルオロピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(47)N−[2−(2−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(48)N−[2−(4−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
(49)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(50)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(51)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(52)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(53)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペタンカルボキサミド;
(54)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(55)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(56)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(57)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(58)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(59)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(60)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(61)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(62)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(63)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(64)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(65)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(66)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(67)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(68)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−シクロブタンカルボキサミド;
(69)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−メチルシクロブタンカルボキサミド;
(70)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−エチルシクロブタンカルボキサミド;
(71)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−プロピルシクロブタンカルボキサミド;
(72)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ベンジルシクロブタンカルボキサミド;
(73)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−イソプロピルシクロブタンカルボキサミド;
(74)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−3−アゼチジン−3−カルボキサミド;
(75)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2(S)−アゼチジンカルボキサミド;
(76)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2−エチルアゼチジン−2−カルボキサミド(異性体1);
(77)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ブトキシカルボニル−2−エチルアゼチジン−2−カルボキサミド(異性体2);
(78)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(79)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(80)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(81)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(82)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(83)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(84)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(85)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(86)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(87)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(88)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(89)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(90)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(91)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(92)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(93)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(94)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(95)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(96)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(97)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(98)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(99)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(100)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(101)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド;
(102)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−3−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
(103)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−エチルアゼチジンカルボキサミド(異性体1);
(104)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−エチルアゼチジンカルボキサミド(異性体2);
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩。 - (1)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(2)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロブタンカルボキサミド;
(3)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(4)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペタンカルボキサミド;
(5)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(6)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(7)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(8)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(9)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(10)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(11)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(12)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(13)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(14)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(15)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(16)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(17)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(18)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(19)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(20)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(21)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(22)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(23)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(24)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(25)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(26)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(27)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(28)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メチルフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(30)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(32)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(33)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(34)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
(35)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(36)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(37)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(38)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(39)N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−1−メチルスルホニルシクロブタンカルボキサミド;
(40)塩酸N−(2S,3S)−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−3−エチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
から選択される、請求項8に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - 下記構造式:
R1は、
(1)アリール、および
(2)ピリジル
から選択され、この場合、アリールおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、
(1)アリール、および
(2)ピリジル
から選択され、この場合、アリールおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R3は、
(1)水素、および
(2)C1〜4アルキル
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)C1〜4アルキル、
(3)C2〜4アルケニル、
(4)C2〜4アルキニル、
(5)−ORc、
(6)CO2Rc、
(7)−OCOORc、
(8)−OCONRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−NRc(CO)ORd、
(11)−NRcSO2Rd、
(12)−S(O)mRc、
(13)アリール、および
(14)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
Aは、R4が結合している同じ炭素原子が組み込まれている、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された1から2個のヘテロ原子を場合によっては含有する3〜8員の単環式飽和環であり、この場合、前記環は、オキソおよびRbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raは、
(1)−ORc、
(2)−NRcS(O)mRd、
(3)−NO2、
(4)ハロゲン、
(5)−S(O)mRc、
(6)−SRc、
(7)−S(O)2ORc、
(8)−S(O)mNRcRd、
(9)−NRcRd、
(10)−O(CReRf)nNRcRd、
(11)−C(O)Rc、
(12)−CO2Ri、
(13)−CO2(CReRf)nCONRcRd、
(14)−OC(O)Rc、
(15)−CN、
(16)−C(O)NRcRd、
(17)−NRcC(O)Rd、
(18)−OC(O)NRcRd、
(19)−NRcC(O)ORd、
(20)−NRcC(O)NRcRd、
(21)−CRc(N−ORd)、
(22)CF3、
(23)−OCF3、
(24)C3〜8シクロアルキル、
(25)シクロヘテロアルキル、および
(26)オキソ
から独立して選択され、
各Rbは、
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、および
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル
から独立して選択され;
各RcおよびRdは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdは、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各ReおよびRfは、
(1)水素、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
ReおよびRfは、それらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択された0から2個のへテロ原子を含有する5から7員の環を形成しており;
各Rgは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C3〜8シクロアルキル、
(3)シクロヘテロアルキル、
(4)アリール、
(5)アリールC1〜4アルキル、
(6)ヘテロアリール、
(7)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(8)−S(O)mRe、
(9)−C(O)Re、
(10)−CO2Re、
(11)−CO2(CReRf)nCONReRf、および
(12)−C(O)NReRf
から独立して選択され;
各Rhは、
(1)ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)アリールC1〜4アルキル、
(7)ヘテロアリール、
(8)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(9)−ORe、
(10)−NReS(O)mRf、
(11)−S(O)mRe、
(12)−SRe、
(13)−S(O)2ORe、
(14)−S(O)mNReRf、
(15)−NReRf、
(16)−O(CReRf)nNReRf、
(17)−C(O)Re、
(18)−CO2Re、
(19)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(20)−OC(O)Re、
(21)−CN、
(22)−C(O)NReRf、
(23)−NReC(O)Rf、
(24)−OC(O)NReRf、
(25)−NReC(O)ORf、
(26)−NReC(O)NReRf、
(27)−CF3、および
(28)−OCF3
から独立して選択され;
各Riは、
(1)C1〜10アルキル、
(2)C2〜10アルケニル、
(3)C2〜10アルキニル、
(4)シクロアルキル、
(5)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(6)シクロヘテロアルキル、
(7)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)アリール−C1〜10アルキル、および
(11)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択され、
各Riは、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
mは、1および2から選択され;ならびに
nは、1、2および3から選択されるが;但し、
R1およびR2が、アリールであり、Aが、シクロブチルである時には、そのシクロブチル基は、非置換であるか、−OCH3、−C(O)NRcRdおよび−NRcC(O)NRcRdから成る群より選択されたRa置換基で置換されておらず、ならびにアリールC1〜4アルキル、ヘテロアリール、−NRcS(O)mRd、−S(O)mNRcRd、−O(CReRf)nNRcRd、−C(O)Rcおよび−C(O)NRcRdから成る群より選択されたRh置換基で置換されていないかのいずれかであることを条件とし;ならびに
Aが、シクロプロピルである時には、そのシクロプロピル基は、ビス2,2−ジクロロシクロプロピルでないことを条件とし;ならびに
Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである時には、Raは、−NRcS(O)mRd、−NRcC(O)Rd、−NRcC(O)ORdおよび−NRcC(O)NRcRdから成る群より選択されないことを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1およびR2が、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で、各々、場合によっては置換されているフェニルである、請求項10に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R3が、
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)エチル
から選択され、
R4が、
(1)水素、
(2)C1〜4アルキル、
(3)−ORc、
(4)−NRcRd、
(5)−NH(CO)ORd、
(6)アリール、および
(7)ヘテロアリール
から選択され、この場合、アルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raが、
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−SRc、
(5)−S(O)2ORc、
(6)−S(O)mNRcRd、
(7)−NRcRd、
(8)−C(O)Rc、
(9)−CO2Ri、
(10−CN、
(11)−OC(O)NRcRd、
(12)CF3、
(13)−OCF3、
(14)C3〜8シクロアルキル、
(15)シクロヘテロアルキル、および
(16)オキソ
から独立して選択され、
各Rbが、
(1)Ra、
(2)C1〜10アルキル、
(3)アリール、および
(4)ヘテロアリール
から独立して選択され;
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)C2〜10アルケニル、
(4)C2〜10アルキニル、
(5)シクロアルキル、
(6)シクロアルキル−C1〜10アルキル、
(7)シクロヘテロアルキル、
(8)シクロヘテロアルキル−C1〜10アルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)アリール−C1〜10アルキル、および
(12)ヘテロアリール−C1〜10アルキル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Rhが、ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(7)−ORe、
(8)−S(O)mRe、
(9)−SRe、
(10)−S(O)2ORe、
(11)−NReRf、
(12)−CO2Re、
(13)−CO2(CReRf)nCONReRf、
(14)−OC(O)Re、
(15)−CN、
(16)−NReC(O)Rf、
(17)−OC(O)NReRf、
(18)−NReC(O)ORf、
(19)−NReC(O)NReRf、
(20)−CF3、および
(21)−OCF3
から独立して選択される、
請求項11に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1およびR2が、
(1)フェニル、
(2)4−フルオロフェニル、
(3)2−クロロフェニル、
(4)3−クロロフェニル、
(5)4−クロロフェニル、
(6)4−シアノフェニル、
(7)4−メチルフェニル、
(8)4−イソプロピルフェニル、
(9)4−ビフェニル、
(10)4−ブロモフェニル、
(11)4−ヨードフェニル、
(12)2,4−ジクロロフェニル、および
(13)2−クロロ−4−フルオロフェニル
から独立して選択され;
R3が、メチルであり;
R4が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)−OH、
(4)−O−アリール、
(5)−NH2、
(6)−NH−アリール、
(7)−NH(CO)ORd、
(8)フェニル、および
(9)ピリジル
から選択され、この場合、メチルは、Raから独立して選択された1、2または3個の置換基で場合によっては置換されており、フェニル、アリールおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raが、
(1)−ORc、
(2)ハロゲン、
(3)−S(O)mRc、
(4)−C(O)Rc、および
(5)−CO2Ri
から独立して選択され:
各Rbが、
(1)Ra、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)プロピル、
(5)フェニル、
(6)ベンジル、および
(7)ピリジル
から独立して選択され;
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)C2〜10アルキル、
(3)アリールおよび、
(4)ヘテロアリール
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
各Rhが、ハロゲン、
(2)C1〜10アルキル、
(3)C3〜8シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)アリール、
(6)ヘテロアリールC1〜4アルキル、
(7)−CN、
(8)−CF3、および
(9)−OFH3
から独立して選択される、
請求項12に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1およびR2が、フェニルおよび4−クロロフェニルから独立して選択され;
R4が、
(1)水素、
(2)メチル、
(3)−OH、
(4)−O−フェニル、
(5)−NH2、
(6)−NH−フェニル、
(7)−NH(CO)O−アルキル、
(8)フェニル、および
(9)ピリジル
から選択され、この場合、メチルおよびアルキルは、Raから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており、フェニルおよびピリジルは、Rbから独立して選択された1、2、3または4個の置換基で場合によっては置換されており;
各Raが、
(1)−O−アリール、
(2)−OH、
(3)ブロモ、
(4)クロロ、
(5)−S(O)m−アリール、
(6)−C(O)−アリール、および
(7)−CO2−アルキル
から独立して選択され;
各RcおよびRdが、
(1)水素、
(2)エチル、
(3)プロピル、
(4)ブチル、および
(5)フェニル
から独立して選択されるか、
RcおよびRdが、それらが結合している原子(複数を含む)と一緒に、酸素、硫黄およびN−Rgから独立して選択された0から2個の追加のへテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成しており、
各RcおよびRdが、非置換であってもよいし、またはRhから選択された1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、
請求項13に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - Aが、(オキソおよびRbから独立して選択された1、2または3個の基で、各々、場合によっては置換されている)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチエニルから成る群より選択される、請求項10に記載の化合物。
- Aが、(オキソおよびRbから独立して選択された1または2個の基で、各々、場合によっては置換されている)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから成る群より選択される、請求項10に記載の化合物。
- (1)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
(2)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(2−ピリジル)−ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(4)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(5)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
(6)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド;
(7)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロペンタン−カルボキサミド;
(8)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(9)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−3−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(10)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(11)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−シクロペンタノン−3−カルボキサミド;
(12)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−4−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(13)trans−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(14)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−2−メチルアゼチジン−2−カルボキサミド;
(15)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジル−ピペリジン−2−カルボキサミド;
(16)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピロリジン−3−カルボキサミド;
(17)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド;
(18)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(19)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−((3,5−ジクロロ)ベンゼンスルホニル)−2−メチルピロリジン−2(S)−カルボキサミド;
(20)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−メチルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(21)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(22)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(3−ピリジル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
(23)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(24)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−5−メチル−2−オキソピロリジン−5−カルボキサミド;
(25)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド;
(26)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(フェニルアミノ)−シクロペンタンカルボキサミド;
(27)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
(28)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(29)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロプロパンカルボキサミド;
(30)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(31)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−2−フェニルテトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(32)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(33)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(34)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(35)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(36)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(3−ピリジル−N−オキシド)シクロペンタンカルボキサミド;
(37)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(2−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(38)N−[3−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(5−ブロモ−3−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド;
(39)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(40)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(41)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキサミド;
(42)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボキサミド;
(43)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロヘキサンカルボキサミド;
(44)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−アミノシクロペンタンカルボキサミド;
(45)N−[2−(3−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(46)N−[2−(3−フルオロピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(47)N−[2−(2−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(48)N−[2−(4−ピリジル)−3−(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
(49)N−[3−(5−クロロ−2−ピリジル)−2−フェニル−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩。 - (1)cis−N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−ベンゾイル−シクロヘキサン−カルボキサミド;
(2)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−2−フェニルシクロプロパン−カルボキサミド;
(3)N−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル)−1−(3−ピリジル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
(4)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(4−クロロフェニルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(5)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(6)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキサミド;
(7)N−[2,3−ビス(4−クロロフェニル)−1−メチルプロピル]−1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボキサミド;
から選択される、請求項17に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。 - 請求項1に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
- 請求項8に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
- 肥満の恐れがある人の肥満の予防において、前記の人に約0.001から約100mg/kgの請求項1に記載の化合物を投与することを含む予防方法。
- 肥満の恐れがある人の肥満の予防において、前記の人に約0.001から約100mg/kgの請求項8に記載の化合物を投与することを含む予防方法。
- カンナビノイド−1受容体により媒介される疾病の治療において、そうした治療が必要な患者に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む治療方法。
- 前記のカンナビノイド−1受容体により媒介される疾病が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および過剰な食物摂取を随伴する他の摂食障害から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記のカンナビノイド−1受容体により媒介される疾病が、過剰な食物摂取を随伴する摂食障害である、請求項24に記載の方法。
- 前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満である、請求項26に記載の方法。
- カンナビノイド−1受容体により媒介される疾病についてのそうした治療が必要なヒトの患者における治療に有用な薬物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記のカンナビノイド−1受容体により媒介される疾病が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、および過剰な食物摂取を随伴する他の摂食障害から選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記のカンナビノイド−1受容体により媒介される疾病が、過剰な食物摂取を随伴する摂食障害である、請求項29に記載の使用。
- 前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害から選択される、請求項30に記載の使用。
- 前記の過剰な食物摂取を随伴する摂食障害が、肥満である、請求項31に記載の使用。
- 肥満の危険がある人における肥満予防用の薬物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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