KR20060135052A - 경구투여제 - Google Patents

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KR20060135052A
KR20060135052A KR1020067022800A KR20067022800A KR20060135052A KR 20060135052 A KR20060135052 A KR 20060135052A KR 1020067022800 A KR1020067022800 A KR 1020067022800A KR 20067022800 A KR20067022800 A KR 20067022800A KR 20060135052 A KR20060135052 A KR 20060135052A
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swellable gel
forming
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에이지 노가미
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린텍 가부시키가이샤
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Abstract

약물 함유층에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 완전히 마스킹할 수 있는 경구투여제를 제공하는 것을 목적으로 하며, 이 목적을 달성하기 위해서, 제1 수팽윤성 겔 함유층(12a) 및 제2 수팽윤성 겔 형성층(12')이 가장 바깥쪽 층에 형성된 경구투여제(1a)에 있어서, 약물 함유층(11)이 경구투여제(1a)의 내부에 봉입되도록 제1 수팽윤성 겔 함유층(12a)의 주연부와 제2 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 결합시킨다.
경구투여제, 약물 함유층, 맛, 냄새, 마스킹, 수팽윤성 겔, 봉입

Description

경구투여제{PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 경구투여제에 관한 것이다.
경구투여제는 약물의 쓴맛이나 떫은맛 등에 의한 불쾌감, 복약에 의한 메스꺼움이나 구토, 복약 거부 등의 여러 가지 원인에 의해 복약 순응도가 저하될 수 있다.
예를 들면, 경구투여제의 일반적인 제조형태인 고형 제제(예를 들면, 정제, 캡슐제 등)의 경우에는 그대로 삼키기 어려워, 통상 다량의 물과 함께 복용해야 하므로 복약 순응도가 저하될 수 있다. 특히 고령자나 유아의 경우에는 고형 제제를 삼키지 못할 수도 있어 복약 순응도가 저하되는 경우가 많다. 또 고형 제제의 경우에는 잘못해서 기관을 막거나, 식도에 붙어 식도 종양이 생길 위험성이 있다.
이 때문에, 도 5에 도시한 바와 같이, 약물 함유층(11)의 상면 및 하면에 각각 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 적층됨으로써 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 가장 바깥쪽 층에 형성된 경구투여제(1g)가 개발되고 있다(특허문헌 1 참조).
경구투여제(1g)를 환자의 구강 내에 투여하면, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')은 타액 등의 수분에 의해 팽윤하여 겔 형성된다. 이로써, 경구투여제(1g)는 삼키기 쉬운 크기, 형상, 탄력, 점도 등을 갖는 제조형태로 변화되므로 쉽게 복용할 수 있는 동시에, 환자의 기관을 막을 위험성이 저하되어 노인이나 영유아도 안전하게 복용할 수 있다. 또 타액이 적어 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 충분히 팽윤 및 겔 형성되지 않는 환자의 경우에는 소량의 물과 함께 복용시키거나, 투여 전에 미리 물에 담그거나 함으로써 동일한 효과를 발휘하도록 할 수 있다. 이때 필요한 물은 정제, 캡슐제 등의 고형 제제를 복용할 때 필요한 물에 비해 매우 소량이다.
또 경구투여제(1g)를 환자의 구강 내에 투여하면, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')은 타액 등의 수분에 의해 팽윤하여 겔화되고, 약물 함유층(11)은 겔로 덮힌 상태가 된다. 이로써, 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛(예를 들면 쓴맛, 떫은맛), 냄새 등은 마스킹되므로 복약 순응도의 저하를 방지할 수 있다.
또한, 경구투여제(1g)를 필름 형상 제제(시트 형상 제제)로 가공함으로써, 수분을 다량으로 포함하는 젤리 형상의 제제에 비해 제제 중의 수분 함유량을 낮게 억제할 수 있으므로, 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있는 동시에 취급이 용이해지고, 또한 포장 비용의 저감을 도모할 수 있다.
또한, 경구투여제(1g)는 약물 함유층(11)과 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 각각의 층으로서 형성되어있기 때문에, 약물 함유층(11)의 약물량이 증가하여 약물 함유층(11)의 필름 강도가 저하되더라도 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 필름 형성성을 부여함으로써 필름 형상 제제의 전체적인 강도를 유지할 수 있다. 따라서, 경구투여제(1g)의 약물 함유층(11)에는 투여량이 소량인 약물부터 다량인 약물까지 광범위한 종류의 약물이나, 필름 강도의 저하를 초래하기 쉬운 불용성이면서 부피가 큰 약물을 함유하도록 할 수 있다.<특허 문헌1: 국제 공개 WO02/087622호 공보>
하지만, 도 5에 도시한 바와 같이, 경구투여제(1g)의 단부에는 약물 함유층(11)이 노출된 부분이 있다. 이 부분은, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 타액 등의 수분에 의해 팽윤하여 겔화되더라도 겔로 덮히지 않으므로, 약물 함유층(11)이 노출된 상태가 된다. 이 때문에, 경구투여제(1g)에서는 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 완전히 마스킹 할 수 없다.
그래서, 본 발명은 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 완전히 마스킹할 수 있는 경구투여제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명은 제1 수팽윤성 겔 형성층 및 제2 수팽윤성 겔 형성층이 가장 바깥쪽 층에 형성된 경구투여제로서, 약물이 상기 경구투여제의 내부에 봉입되도록 상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 결합되어 있는 상기 경구투여제를 제공한다.
본 발명의 경구투여제에서는, 경구투여제의 내부에 함유되는 약물 전체가 제1 및 제2 수팽윤성 겔 형성층에 의해 덮혀져 있다. 따라서, 본 발명의 경구투여제를 환자의 구강 내에 투여하면, 제1 및 제2 수팽윤성 겔 형성층이 타액 등의 수분에 의해 팽윤하여 겔화되고, 경구투여제의 내부에 함유되는 약물 전체가 겔로 덮힌 상태가 되므로 약물의 맛, 냄새 등은 완전히 마스킹된다.
본 발명의 경구투여제에서, 약물은 어떤 상태로도 경구투여제의 내부에 봉입되어 있을 수 있다. 예를 들면, 약물은 약물 함유층에 함유된 상태나, 정제, 분제, 물약 등의 적당한 제조형태로 제제화된 상태로 경구투여제의 내부에 봉입할 수 있다. 본 발명의 경구투여제의 일태양에서는, 상기 제1 수팽윤성 겔 형성층과 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 사이에 형성된 약물 함유층을 가지며, 상기 약물 함유층이 상기 경구투여제의 내부에 봉입되도록 상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 결합되어 있다.
본 발명의 경구투여제에서, 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부의 결합 모양은 약물을 경구투여제의 내부에 봉입시킬 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부는 직접 결합되어 있을 수도 있고, 접착제층을 통해서 결합하고 있을 수도 있다.
본 발명의 경구투여제에서, 「가장 바깥쪽 층」이란 경구투여제가 환자 등의 구강 내에 있을 때 경구투여제의 바깥면을 구성하는 층을 의미한다. 따라서, 「가장 바깥쪽 층」에는 투여 전에 경구투여제의 바깥면을 구성하는 층은 물론, 투여 전에는 경구투여제의 바깥면을 구성하지 않으나, 환자의 구강 내에 있을 때 경구투여제의 바깥면을 구성하는 층도 포함된다. 예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층의 또 다른 바깥층으로서 다른 층이 형성되어 있는 경우라도, 이 바깥층이 환자의 구강 내에서는 타액 등의 수분에 의해 분해 또는 용해되는 경우, 환자의 구강 내에서는 수팽윤성 겔 형성층이 경구투여제의 바깥면을 구성하게 되므로, 수팽윤성 겔 형성층은 경구투여제의 가장 바깥쪽 층에 형성되게 된다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 완전히 마스킹 할 수 있는 경구투여제가 제공된다.
도 1(a)는 본 발명의 경구투여제의 제1 실시형태를 나타내는 평면도이고, 도 1(b)는 동 실시형태를 나타내는 단면도(도 1(a)의 X-X단면도)이고,
도 2(a)는 본 발명의 경구투여제의 제2 실시형태를 나타내는 평면도이고, 도 2(b)는 동 실시형태를 나타내는 단면도(도 2(a)의 X-X단면도)이고,
도 3은 본 발명의 경구투여제의 다른 실시형태를 나타내는 단면도이고,
도 4는 본 발명의 경구투여제의 또 다른 실시형태를 나타내는 단면도이고,
도 5는 종래의 경구투여제를 나타내는 단면도이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
1a, 1b, 1c, 1d, 1e, lf, lg : 경구투여제
11 : 약물 함유층
12, 12': 수팽윤성 겔 형성층
13, 13': 접착제층
[발명의 실시를 위한 형태]
이하, 본 발명을 도면을 참조하여 설명하기로 한다.
<제1 실시형태>
도 1(a)는 본 발명의 경구투여제의 제1 실시형태를 나타내는 평면도이고, 도 1(b)는 동 실시형태를 나타내는 단면도(도 1(a)의 X-X단면도)이다.
도 1에 도시한 바와 같이, 제1 실시형태에 따른 경구투여제(1a)는 경구투여 제(1a)의 가장 바깥쪽 층에 형성된 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')과, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 사이에 적층된 약물 함유층(11)을 가지며, 약물 함유층(11)이 경구투여제(1a)의 내부에 봉입되도록 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부가 직접 결합되어 있다.
경구투여제(1a)는 바람직하게는 필름 형상 제제(시트 형상 제제)이다. 경구투여제(1a)가 필름 형상 제제인 경우, 제제 중의 수분 함유량을 낮게 억제할 수 있기 때문에, 수분을 다량으로 포함하는 젤리 형상의 제제에 비해 약물 함유층(11)에 함유되는 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또 제제의 취급이 용이해짐과 동시에 제제의 포장 비용의 저감을 도모할 수 있다.
약물 함유층(11)은 투여할 약물을 함유하는 층이다. 약물 함유층(11)에 함유되는 약물은 통상, 필름제, 분제, 정제 등의 적당한 제조형태로 제제화된 상태로 약물 함유층(11)에 함유된다. 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 제조형태는 약물 함유층(11)의 형성을 손상시키지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 약물 함유층(11)은 투여할 약물만으로 이루어져 있을 수도 있고, 통상, 투여할 약물을 원하는 상태로 약물 함유층에 보유하기 위한 기제로서, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 마스킹제, 착색제 등을 함유한다.
약물 함유층(11)의 두께는 경구투여 가능한 범위 내에서 적당히 조절할 수 있다. 경구투여제(1a)가 필름 형상 제제인 경우, 약물 함유층(11)의 두께는 O.1∼1OO0μm인 것이 바람직하고, 10∼200μm인 것이 더욱 바람직하다. 약물 함유층(11)의 두께가 O.1μm미만이면 높은 정밀도로 필름화하기 어려워지는(즉, 약물 함유 층(11)의 약물 함유량에 편차가 발생함) 한편, 약물 함유층(11)의 두께가 10OOμm을 넘으면 필름의 탄력도가 높아져 복용하기 어려워진다.
약물 함유층(11)에 약물과 함께 함유되는 기제는 특별히 제한되지 않으며, 첨가 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 약물 함유층(11)에 함유되는 기제의 구체적인 예로는 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 그 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염(예를 들면 나트륨염);α―전분, 산화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필스타치, 덱스트린, 덱스트란 등의 전분 및 그들의 유도체;백설탕, 맥아당, 유당, 포도당, 과당, 풀루란, 잔탄 검, 시클로덱스트린 등의 당류;크실리톨, 매니톨, 솔비톨 등의 당알코올류; 메타아크릴산 디메틸아미노에틸·메타아크릴산 코폴리머, 메타아크릴산·아크릴산에틸 코폴리머, 메타아크릴산·메타아크릴산메틸 코폴리머, 메타아크릴산에틸·메타아크릴산 염화트리메틸암모늄 코폴리머, 메타아크릴산디메틸아미노에틸·메타아크릴산염화메틸 코폴리머, 메타아크릴산·아크릴산염화에틸 코폴리머 등의 아크릴산 유도체;셸락;폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트;폴리비닐아세테이트;폴리비닐알코올;폴리비닐피롤리돈;비닐아세테이트―비닐피롤리돈 공중합체;아라비아 고무, 트래거캔스 고무 등의 천연 고무류;키틴, 키토산 등의 폴리글루코사민류;젤라틴, 카제인, 콩 단백 등의 단백질;산화티탄인산일수소칼슘;탄 산칼슘;탈크 스테아린산염;메타규산알루민산마그네슘;규산마그네슘;무수규산 등을 들 수 있으며, 첨가 목적에 따라서 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
약물 함유층(11)에 함유되는 기제는 가식성 고분자인 것이 바람직하다. 가식성 고분자는 합성 고분자 및 천연 고분자 중 어떠한 것이어도 좋으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다.
가식성 고분자는 위용성 고분자 또는 장용성 고분자가 바람직하다.
가식성 고분자 중에서, 바람직한 것으로는 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 등을 들 수 있으며, 특히 바람직한 것으로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 등을 들 수 있다. 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 필름 형성성이 우수하므로, 약물 함유층(11)을 필름 형상으로 하는 경우에 유용하다.
약물 함유층(11)에 함유되는 기제의 양은 약물 함유층(11)을 형성할 수 있는 양이며, 그 양은 기제의 종류 등에 따라서 적당히 조절할 수 있으나, 약물 함유층(11)의 통상 20중량% 이상, 바람직하게는 60중량% 이상, 더 바람직하게는 70중량% 이상이다. 기제의 총함유량이 20중량% 미만이면 약물 함유층(11)의 형성이 불충분해진다. 또한, 기제의 함유량의 상한값은 100중량%에서 약물 함유층(11)에 함 유되는 약물의 최소 함유량을 뺀 값이고, 약물의 종류 등에 따라서 적당히 설정할 수 있다. 예를 들면, 약물의 최소 함유량이 약물 함유층(11)의 0.01중량%인 경우, 기제의 함유량의 상한값은 약물 함유층(11)의 99.99중량%이다.
약물 함유층(11)에 함유되는 약물은 환자 등에게 투여할 약물이고, 경구투여 가능한 약물이라면 특별히 제한되지는 않는다. 경구투여 가능한 약물로서 예를 들면, 중추 신경에 작용하는 약물로는, 아모바르비탈, 에스타졸람, 트리아졸람, 니트라제팜, 펜트바르비탈 등의 최면약;염산아미트리프탈린, 염산이미프라민, 옥사졸람, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 디아제팜, 설피리드, 할로페리돌 등의 향정신약트리헥시페니딜, 레보도파 등의 항파킨슨약;아스피린, 이소프로필안티피린, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 메페남산, 스트렙토키나아제, 스트렙토도르나아제, 세라펩타아제, 프로나아제 등의 진통약 및 항염증약;ATP, 빈포세틴 등의 중추 신경 대사부활약;호흡기에 작용하는 약물로는 카보시스테인, 염산 프롬헥신 등의 거담약; 염산아제라스틴, 옥사토마이드, 테오필린, 황산터부탈린, 트라닐라스트, 염산프로카테롤, 푸마르산케토티펜 등의 항천식약;순환기계에 작용하는 약물로는, 아미노필린, 디기톡신, 디곡신 등의 강심약; 아즈마린, 디소피라미드, 염산프로카인아마이드, 염산멕실레틴 등의 항부정맥약; 아질산아밀, 염산알프레놀롤, 질산이소소르비드, 니코란딜, 옥시페드린, 디피리다몰, 염산디라제프, 염산딜티아젬, 니트로글리세린, 니페디핀, 염산베라파밀 등의 항협심증약; 칼리디노게나제 등의 말초 혈관 확장약; 아테놀롤, 캡토프릴, 염산클로니딘, 주석산메토프롤롤, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 트리클로르메티아지드, 니카르디핀, 염산히드랄라진, 히드로 클로로티아지드, 염산프라조신, 푸로세미드, 염산프로프라놀롤, 말레인산에날라프릴, 메틸도파, 염산라베탈롤, 레세르핀 등의 항고혈압약; 클로피브레이트, 덱스트란황산, 니코몰, 니세리트롤 등의 항동맥경화약; 혈액 및 조혈 작용약으로서, 카르바조크롬설폰산나트륨, 트라넥삼산 등의 지혈약; 염산티클로피딘, 와파린칼륨 등의 항혈전증약; 황산철 등의 빈혈 치료약; 소화기계에 작용하는 약물로서, 아줄렌, 알디옥사, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 테프레논, 레바미피드 등의 항궤양약; 돔페리돈, 메토클로프라마이드 등의 제토제; 센노시드 등의 설사약; 소화 효소 제제; 글리시리진, 간장 추출물 제제 등의 간질환 치료약; 대사성 질환에 작용하는 약물로서, 글리벤클라마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타미드 등의 항당뇨병약; 알로퓨리놀, 콜히친 등의 통풍 치료약; 안과 영역의 약물로서, 아세타졸라미드; 이비과 영역의 약물로서, 염산디페니돌, 메실산베타히스틴 등의 항현기증약; 화학요법약 및 항생물질로서, 이소니아지드, 염산에탐부톨, 오프로플로삭신, 스테아린산에리트로마이신, 세파클러, 노플로삭신, 포스포마이신칼슘, 염산미노시클린, 리팜피신, 로키타마이신 등; 항악성 종양약으로서, 시클로포스파미드, 테가푸르 등; 면역 억제약으로서, 아자시오프린 등; 호르몬류 및 내분비 치료약으로서, 황체호르몬, 타액선호르몬, 치아마졸, 프레드니솔론, 베타메타존, 리오티로닌, 레보티록신 등; 생체 내 활성 물질(오타코이드)로서, 푸마르산클레마스틴, D―말레인산클로르페니라민 등의 항히스타민약; 알파칼시돌, 코바마미드, 니코틴산 토코페롤, 메코발라민 등의 비타민 등을 들 수 있으며, 치료·예방 목적 등에 따라서 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 양은 특별히 제한되지 않으며 약물의 종류에 따라서 적당히 조절할 수 있으나, 약물 함유층(11)의 통상 80중량% 이하, 바람직하게는 40중량% 이하, 더 바람직하게는 30중량% 이하이다. 약물 함유량이 80중량%를 넘으면, 경구투여제(1a)가 필름 형상 제제인 경우에 필름 강도가 저하된다. 또한, 약물 함유량의 하한값은 약물 함유층(11)에 함유시키는 약물의 종류에 따라서 적당히 설정되며, 통상은 0.01중량% 정도이다.
약물 함유층(11)에는 투여량이 소량인 약물부터 다량인 약물까지 광범위한 종류의 약물을 함유하도록 할 수 있다. 여기서, 투여량이 소량이라는 것은 1회 투여량이 1mg이하를 의미하고, 투여량이 다량이라는 것은 1회 투여량이 300mg이상을 의미한다.
경구투여제(1a)가 필름 형상 제제인 경우에도, 약물 함유층(11)에는 투여량이 소량인 약물부터 다량인 약물까지 광범위한 종류의 약물이나, 필름 강도의 저하를 초래하기 쉬운 불용성이면서 부피가 큰 약물을 함유하도록 할 수 있다. 이것은, 약물 함유층(11)과 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 각각의 층으로서 형성되어 있기 때문에, 약물 함유층(11)의 약물 함유량이 증가하여 약물 함유층(11)의 필름 강도가 저하되더라도 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 필름 형성성을 부여함으로써 필름 형상 제제의 전체적인 강도를 유지할 수 있기 때문이다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')은 수팽윤성 겔 형성제를 함유하고, 수분에 의해 팽윤되어 겔을 형성할 수 있는 층이다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 두께는 경구투여 가능한 범위 내에서 적당히 조절할 수 있으나, 경구투여제(1)가 필름 형상 제제인 경우, 10∼1000μm인 것이 바람직하고, 20∼500μm인 것이 더 바람직하다. 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 두께가 10μm미만이면 겔 형성이 불충분해져, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 의한 약물의 맛, 냄새 등의 마스킹 작용이 불충분해지는 한편, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 두께가 1000μm을 넘으면 환자 등의 구강 내에 투여했을 때 타액 만으로는 충분히 팽윤되어 겔을 형성할 수 없어 복용이 어려워진다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 함유되는 수팽윤성 겔 형성제는, 수분에 의해 팽윤하여 겔을 형성할 수 있는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 가교된 것일 수도 가교되어 있지 않은 것일 수도 있다.
수팽윤성 겔 형성제로는 예를 들면, 카르복시비닐 폴리머, 전분 및 그 유도체, 한천, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락트만난, 셀룰로오스 및 그 유도체, 칼라겐, 덱스트란, 트래거캔스, 젤라틴, 펙틴, 히알론산, 제란 검, 콜라겐, 카제인, 잔탄 검 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 함유되는 수팽윤성 겔 형성제는 가교화 카르복시비닐 폴리머가 바람직하고, 가교화 폴리아크릴산이 특히 바람직하다. 가교화 카르복시비닐 폴리머, 특히 가교화 폴리아크릴산은 필름 형성제의 필름 형성능에 악영향을 미치지 않으며, 팽윤시에 적당한 겔 강도를 나타낼 수 있다.
가교화는 가교되는 분자의 종류에 따른 가교제에 의해 행할 수 있다. 카르복시비닐 폴리머는 예를 들면, 다가 금속 화합물에 의해 가교할 수 있다. 이러한 다가 금속 화합물의 구체적인 예로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 황산알 루미늄, 칼륨 명반, 염화철 명반, 암모늄 명반, 황산 제2철, 수산화알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 구연산철, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화아연, 황산 아연 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 함유되는 수팽윤성 겔 형성제의 양은 수팽윤성 겔 형성제의 종류 등에 따라서 적당히 조절할 수 있으나, 바람직하게는 수팽윤성 겔 형성층의 15∼70중량%이다.
경구투여제(1a)가 필름 형상 제제인 경우, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')을 필름 형상으로 할 필요가 있고, 이 경우에는, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 필름 형성성을 향상시키기 위해서 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 필름 형성제를 함유시키는 것이 바람직하다.
필름 형성제는 필름 형성능을 갖는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 필름 형성제의 구체적인 예로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스), 알킬셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스), (메타)아크릴산 및 그 에스테르, 잔탄 검, 카라기닌, 알긴산 등을 들 수 있고, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 함유되는 필름 형성제의 양은 필름 형성제의 종류 등에 따라서 적당히 조절할 수 있으나, 바람직하게는 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 30∼85중량%이다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 함유되는 필름 형성제는 수용성인 것이 바람직하다. 필름 형성제가 수용성이면 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 수분이 침투하기 쉬어져, 구강 내에서 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 팽윤 및 겔 형성을 빠르게 일으킬 수 있다.
수용성의 필름 형성제로는 예를 들면, 폴리비닐알코올;히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스;폴리비닐피롤리돈;잔탄 검; 카라기닌;알긴산 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에는 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 적당한 유연성을 부여하기 위해서 가소제를 함유시킬 수도 있다. 가소제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 솔비톨, 글리세린트리아세테이트, 에틸프탈레이트, 구연산트리에틸, 라우릴산, 쇼당 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에는 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 마스킹하기 위한 마스킹제를 함유시킬 수도 있다. 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 마스킹제를 함유함으로써 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 의한 약물의 맛, 냄새 등의 마스킹 작용을 향상시킬 수 있다. 마스킹제로는 예를 들면, 구연산, 주석산, 푸마르산 등의 신맛을 내는 것, 사카린, 글리시리진산, 백설탕, 과당, 매니톨 등의 단맛제, 멘톨, 박하유, 페퍼민트, 스피아민트 등의 청량화제, 천연 또 는 합성 향료 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 필름 형성제로서 폴리비닐알코올 등을 함유하는 경우, 이러한 필름 형성제가 마스킹제로서의 역할도 할 수 있다. 이와 같이 마스킹 작용을 갖는 필름 형성제를 사용하는 것이 바람직하고, 마찬가지로 마스킹 작용을 갖는 수팽윤성 겔 형성제를 사용하는 것이 바람직하다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에는 히드록시안식향산메틸, 프로필 등의 방부제;식용 레이크 착색제 등의 착색제 등을 함유시킬 수도 있다.
수팽윤성 겔 형성층(12, 12')으로의 첨가제의 혼입은 일반적으로, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 강도를 저하시키기 때문에, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 수분이 침투하기 쉬워져, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 침투한 수분에 의해 수팽윤성 겔 형성제의 팽윤 및 겔 형성이 일어나기 쉬워진다.
도 1에 도시한 바와 같이, 경구투여제(1a)에서 약물 함유층(11)의 상면 및 하면은 각각 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 중앙부(주연부에 의해 둘러싸인 부분)에 의해 덮히고, 약물 함유층(11)의 측면은 결합된 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 주연부에 의해 덮혀 있다. 즉, 약물 함유층(11)은 그 전체가 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 의해 덮혀 있다. 따라서, 경구투여제(1a)를 환자의 구강 내에 투여하면, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 타액 등의 수분에 의해 팽윤되어 겔화되고, 약물 함유층(11)의 전체가 겔로 덮힌 상태가 되므로, 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등은 완전히 마스킹된다.
도 1에 도시한 바와 같이, 경구투여제(1a)의 가장 바깥쪽 층에는 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 형성되어 있다. 따라서, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 겔화되면, 경구투여제(1a)는 삼키기 쉬운 크기, 형상, 탄력, 점도 등을 갖는 제조형태로 변화된다. 이로써, 환자는 경구투여제(1a)를 쉽게 복용할 수 있다. 또 복용시, 경구투여제(1a)가 환자의 기관을 막을 위험성이 저하되므로, 환자가 노인이나 영유아인 경우라도 안전하게 복용할 수 있다. 타액이 적어 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 충분히 겔화되지 않는 환자의 경우에는 소량의 물과 함께 복용시키거나, 투여 전에 미리 물에 담그거나 함으로써 동일한 효과를 발휘시킬 수 있다. 이때 필요한 물은 정제, 캡슐제 등의 고형 제제를 복용할 때 필요한 물에 비해 매우 소량이다.
경구투여제(1a)는 예를 들면, 이하의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[제1 제조 방법]
플라스틱 필름, 대지 등의 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성제 및 필름 형성제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 정제수)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 수팽윤성 겔 형성층(12)을 형성시키고, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12)이 적층된 제1 적층체를 제조한다.
한편, 상기와 마찬가지로 하여, 플라스틱 필름, 대지 등의 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12')을 형성시킨 후, 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면에 약물 및 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 에탄올)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 약물 함유층(11)을 형성시킨 다. 이때, 약물 함유층(11)의 하면의 크기는 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면의 크기보다 작아지도록(즉, 약물 함유층(11)이 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면의 중앙부에 형성되고, 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면의 주연부가 노출된 상태가 되도록)조절한다. 약물 함유층(11)의 형성 방법은 상기 방법에 제한되는 것은 아니며, 예를 들면, 스크린 인쇄법 등의 잘 알려진 방법을 이용한 인쇄에 의해 약물 함유층(11)을 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면에 형성시킬 수도 있다. 이렇게 하여, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12') 및 약물 함유층(11)이 순차적으로 적층된 제2 적층체를 제조한다.
이어서, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부 표면 및 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부 표면을 물로 적셔 겔화시키고, 겔화시킨 주연부끼리 압착시킨 후에 건조시킨다. 이때, 접촉 부분이 일체가 되어 겔화 및 건조되기 때문에, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부가 직접 접착한다. 이렇게 하여, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 직접 접착시킴으로써 약물 함유층(11)이 내부에 봉입된 경구투여제(1a)를 제조할 수 있다.
[제2 제조 방법]
제1 제조 방법과 마찬가지로 하여, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12)이 적층된 제1 적층체 및 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12')이 적층된 제2 적층체를 제조한다.
한편, 플라스틱 필름, 대지 등의 지지 기재의 상면에 약물 및 부형제, 결합 제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 에탄올)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 약물 함유 필름을 형성시킨다. 이렇게 하여 형성된 약물 함유 필름을 지지 기재로부터 박리하여, 얻어진 약물 함유 필름을 제1 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12) 또는 제2 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면에 설치한다.
이어서, 상기와 마찬가지로 하여 제1 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 제2 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 직접 접착시킴으로써 약물 함유 필름이 내부에 봉입된 경구투여제(1a)를 제조할 수 있다.
상기 제1 또는 제2 제조 방법에 의해 수팽윤성 겔 형성층(12'), 약물 함유층(11) 및 수팽윤성 겔 형성층(12)이 순차적으로 적층되고, 약물 함유층(11)이 내부에 봉입된 경구투여제(1a)가 제조된다. 경구투여제(1a)는 필요에 따라서, 원형, 타원형, 다각형 등의 임의의 형상으로 펀칭할 수도 있다. 경구투여제(1a)를 펀칭할 때는, 제1 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 제2 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 접착시킨 부분을 펀칭하여 약물 함유층(11)이 노출되지 않도록 한다.
[제2 실시형태]
도 2(a)는 본 발명의 경구투여제의 제2 실시형태를 나타내는 평면도이고, 도 2(b)는 동 실시형태를 나타내는 단면도(도 2(a)의 X-X단면도)이다.
도 2에 도시한 바와 같이, 제2 실시형태에 따른 경구투여제(1b)는 경구투여제(1b)의 가장 바깥쪽 층에 형성된 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')과, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 하면에 적층된 접착제층(13)과, 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면에 적층된 접착제층(13')과, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 사이에 접착제층(13, 13')을 통해서 적층된 약물 함유층(11)을 가지며, 약물 함유층(11)이 경구투여제(1)의 내부에 봉입되도록 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부가 접착제층(13, 13')을 통해서 결합되어 있다. 또한, 도 2 중, 도 1과 동일한 부재는 동일한 부호로 나타내고, 특별히 필요한 경우를 제외하고는 설명을 생략하기로 한다.
경구투여제(1b)는 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부의 접착 모양이 경구투여제(1a)와 다르지만, 경구투여제(1a)와 마찬가지로, 약물 함유층(11)은 그 전체가 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')에 의해 덮혀 있다. 또 경구투여제(1a)와 마찬가지로, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')이 가장 바깥쪽 층에 형성되어 있다. 따라서, 경구투여제(1b)는 경구투여제(1a)와 동일한 작용 효과를 발휘할 수 있다.
접착제층(13, 13')에 함유되는 접착제는 약학적으로 허용될 수 있는 접착제라면 특별히 제한되지 않는다. 용매를 함유한 상태에서 사용함으로써 접착성을 나타내는 접착제로는 예를 들면, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크릴산 또는 그 약학적으로 허용되는 비독성염, 아크릴산 코폴리머 또는 약학적으로 허용되는 염, 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨염 등의 친수성 셀룰로오스 유도체, 풀룰란, 포비돈, 카라야검, 펙틴, 잔탄 검, 트래거캔스, 알긴산, 아라비아 고무, 산성 다당류 또는 그 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있 으며, 가열에 의해 접착성을 나타내는(즉 열융착이 가능한) 접착제로는 예를 들면, 비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 등의 호모폴리머, 비닐아세테이트와 비닐피롤리돈의 코폴리머 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
접착제층(13, 13')의 두께는 경구투여 가능한 범위 내에서 적당히 조절할 수 있으나, 경구투여제(1b)가 필름 형상 제제인 경우 1∼50μm인 것이 바람직하고, 10∼30μm인 것이 더욱 바람직하다. 접착제층(13, 13')의 두께가 1μm미만이면 접착 불량을 초래할 수 있는 한편, 접착제층(13, 13')의 두께가 50μm을 넘으면, 경구투여제(1b)의 복용시에 타액 등에 의한 팽윤을 방해함과 동시에, 접착제층(13 또는 13')에 포함되는 접착제가 물에 불용성인 것인 경우에는 복용감의 악화를 초래할 수 있다.
경구투여제(1b)는 예를 들면, 이하의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
<제1 제조 방법>
플라스틱 필름, 대지 등의 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성제 및 필름 형성제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 정제수)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 수팽윤성 겔 형성층(12)을 형성시킨다. 이어서, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 상면에 접착제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 에탄올)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 접착제층(13)을 형성시킨다. 이렇게 하여, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12) 및 접착제층(13)이 순차적으로 적층된 제1 적층체를 제조한다.
한편, 상기와 마찬가지로 하여, 수팽윤성 겔 형성층(12') 및 접착제층(13')을 순차적으로 형성시킨다. 이어서, 접착제층(13')의 상면에 약물 및 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 에탄올)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 약물 함유층(11)을 형성시킨다. 이때, 약물 함유층(11)의 하면의 크기는 접착제층(13')의 상면의 크기보다도 작아지도록(즉, 약물 함유층(11)이 접착제층(13')의 상면의 중앙부에 형성되고, 접착제층(13')의 상면의 주연부가 노출된 상태 그대로 되도록) 조절한다. 약물 함유층(11)의 형성 방법은 상기 방법에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 스크린 인쇄법 등의 잘 알려진 방법을 이용한 인쇄에 의해 약물 함유층(11)을 접착제층(13')의 상면에 형성시킬 수도 있다. 이렇게 하여, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12'), 접착제층(13') 및 약물 함유층(11)이 순차적으로 적층된 제2 적층체를 제조한다.
이어서, 제1 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 제2 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 접착제층(13, 13')을 통해서 접착시킴으로써 약물 함유층(11)이 내부에 봉입된 경구투여제(1b)를 제조할 수 있다. 이 때, 접착제층(13, 13')에 함유되는 접착제의 종류를 선택함으로써 원하는 접착 모양을 선택할 수 있다. 접착제층(13, 13')에 열융착 가능한 접착제가 함유되는 경우에는, 열융착에 의해 접착시킬 수 있다. 열융착은 통상 60∼15O℃, 바람직하게는 9O∼12O℃, 통상O.lkgf/cm2이상, 바람직하게는 O.5kgf/cm2이상, 통상 0.1∼5초간, 바람직하게는 0.5∼3초간의 조건으로 행할 수 있다.
<제2 제조 방법>
제1 제조 방법과 마찬가지로 하여, 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12) 및 접착제층(13)이 순차적으로 적층된 제1 적층체 및 지지 기재의 상면에 수팽윤성 겔 형성층(12') 및 접착제층(13')이 순차적으로 적층된 제2 적층체를 제조한다.
한편, 플라스틱 필름, 대지 등의 지지 기재의 상면에, 약물 및 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유하는 현탁액(용매는, 예를 들면 에탄올)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜 약물 함유층(11)을 형성시킨다. 이렇게 하여 형성된 약물 함유층(11)을 지지 기재로부터 박리하여 약물 함유 필름을 얻고, 이것을 제1 적층체의 접착제층(13) 또는 제2 적층체의 접착제층(13')의 상면에 설치한다.
이어서, 상기와 마찬가지로 하여, 제1 적층체의 접착제층(13)의 주연부와 제2 적층체의 접착제층(13')의 주연부를 접착시킴으로써 약물 함유 필름이 내부에 봉입된 경구투여제(1b)를 제조할 수 있다.
상기 제1 또는 제2 제조 방법에 의해, 수팽윤성 겔 형성층(12'), 접착제층(13'), 약물 함유층(11), 접착제층(13) 및 수팽윤성 겔 형성층(12)가 순차적으로 적층되고, 약물 함유층(11)이 내부에 봉입된 경구투여제(1b)가 제조된다. 경구투여제(1b)는, 필요에 따라서 원형, 타원형, 다각형 등의 임의의 형상으로 펀칭할 수도 있다. 경구투여제(1b)를 펀칭할 때에는, 제1 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 제2 적층체의 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 접착시킨 부분을 펀칭하고, 약물 함유층(11)이 노출되지 않도록 한다.
경구투여제(1a 및 1b)에 있어서서 이하의 변경이 가능하다.
경구투여제(1a, 1b)는 약물 함유층, 수팽윤성 겔 형성층 및 접착제층 이외의 기능성층을 가지고 있을 수도 있다. 기능성층으로는 필름 두께를 조정하기 위한 층을 들 수 있다. 경구투여제(1a, 1b)가 필름 형상 제제인 경우, 이러한 층을 형성하여 필름 두께를 두껍게 함으로써, 경구투여제(1a, 1b)의 취급의 용이성을 개선할 수 있다. 이와 같은 기능성층은 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 사이에 형성된다.
경구투여제(1a, 1b)는 하나의 약물 함유층을 가지지만, 약물 함유층의 수는 특별히 제한되지 않으며, 경구투여제(1a, 1b)는 복수의 약물 함유층을 가지고 있을 수도 있다. 경구투여제(1a, 1b)가 복수의 약물 함유층을 갖는 경우, 약물 함유층끼리 직접 또는 중간층을 통해서 적층할 수 있다. 또 하나의 약물 함유층은 가로 배열로 형성된 복수의 약물 함유층에 의해 형성되어 있을 수도 있다.
경구투여제(1a, 1b)는 2개의 수팽윤성 겔 형성층을 가지지만, 또한 다른 수팽윤성 겔 형성층을 가질 수도 있다. 이러한 수팽윤성 겔 형성층은 수팽윤성 겔 형성층(12)과 수팽윤성 겔 형성층(12')의 사이에 형성될 수도 있고, 수팽윤성 겔 형성층(12, 12')의 바깥쪽에 형성될 수도 있다.
경구투여제(1a, 1b)의 내부에는 약물 함유층이 봉입되어 있는데, 약물 함유층을 형성하지 않은 약물이 봉입되어 있을 수도 있다. 예를 들면, 정제, 분제 등의 적당한 제조형태로 제제화된 약물이 약물 함유층을 형성하지 않고 봉입되어 있을 수도 있다. 제제화 된 약물을 이용함으로써 경구투여제(1a, 1b)의 내부에 약물을 용이하게 봉입할 수 있다(상기 제2 제조 방법을 참조할 것). 또 제제화된 약물을 경구투여제(1a, 1b)의 내부에 봉입함으로써 경구투여제(1a, 1b)의 제조에 있어서 소비되는 쓸모없는 약물량을 억제할 수 있어 비용 절감을 도모할 수 있다.
경구투여제(1b)에 있어서는, 접착제층(13, 13')이 각각 수팽윤성 겔 형성층(12)의 하면 전체 및 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면 전체에 적층되어 있는데, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 결합시킬 수 있는 한 접착제층(13, 13')의 크기, 접착제층(13, 13')이 형성되는 위치 등은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 도 3에 도시하는 경구투여제(1c)와 같이, 접착제층(13, 13')이 각각 수팽윤성 겔 형성층(12)의 하면의 일부(주연부) 및 수팽윤성 겔 형성층(12')의 상면의 일부(주연부)에 적층되어 있을 수도 있다.
경구투여제(1b)는 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부의 사이에 2개의 접착제층(13, 13')을 가지지만, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부를 결합시킬 수 있는 한, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부 사이에 형성되는 접착제층의 수는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 도 4(a)∼도 4(c)에 도시하는 경구투여제(1d∼1f)와 같이, 수팽윤성 겔 형성층(12)의 주연부와 수팽윤성 겔 형성층(12')의 주연부 사이에 형성되는 접착제층의 수는 1개일 수도 있다.
이하, 제조예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
(1)수팽윤성 겔 형성층 형성액(도공액 A)의 제조
수팽윤성 겔 형성층을 형성시키기 위해서 이하의 조성의 도공액 A를 제조했 다. 즉, 정제수 140g를 넣고, 그 속에 칼륨명반 1g를 첨가하여 약 10분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 폴리아크릴산(카르보폴 974P(BF 굿 리치)) 6g를 교반하면서 천천히 첨가하여 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 폴리비닐알코올(고세놀 EG-05T(일본 합성 화학)) 17g를 교반하면서 천천히 첨가하여 70℃로 가온하면서 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다.
또한, 칼륨명반이 전리되어 생기는 알루미늄 이온에 의해 폴리아크릴산은 가교되고, 가교된 폴리아크릴산이 수팽윤성 겔 형성제로서의 역할을 하고, 폴리비닐알코올은 필름 형성제로서의 역할을 한다.
(2)접착제층 형성액(도공액 B)의 제조
접착제층을 형성시키기 위해서 이하의 조성의 도공액 B를 제조했다. 즉, 에탄올 25g를 넣고, 그 속에 폴리비닐피롤리돈(PVPK-90(ISP 재팬)) 6g를 교반하면서 천천히 첨가하고, 또한 글리세린 1g를 첨가한 후, 약 20분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 또한, 폴리비닐피롤리돈은 열가소성 고분자이기 때문에 열융착 가능하다.
(3)약물 함유층 형성액(도공액C)의 제조
약물 함유층을 형성시키기 위해서 이하 조성의 도공액 C을 제조했다. 즉, 에탄올 또는 정제 수중에 위궤양약인 파모티딘 7g 및 산화티탄 0.2g을 첨가하고, 호모지나이저를 사용하여 충분히 분산시킨 후, 그 속에 하기 (a)∼(k):
(a)폴리비닐피롤리돈(PVPK-30(ISP 재팬))
(b)폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(S-630(ISP 재팬))
(c)카르복시메틸셀룰로오스나트륨(관동 화학)
(d)히드록시프로필셀룰로오스(HPC SL 그레이드(일본 소다))
(e)아라비아 고무, (f)구아검
(g)잔탄 검
(h)트래거캔스 검
(i)로커스트빈 검
(j)컬러기난
(k)알긴산 나트륨
중 어느 하나의 기제(결합제) 20g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 20분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이때의 용매량은 점도가 2000∼6000mPa·s가 되도록 적당히 조절했다.
[제조예 1]
경구투여제 A의 제조
(1)수팽윤성 겔 형성층의 형성 도공액 A를 충분히 탈포하고, 건조 후의 두께가 30μm가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 전연(展延:flatting) 도포하고, 80℃에서 약 10분간 건조하여 수팽윤성 겔 형성층을 형성시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층이 적층된 적층체 A를 제조했다. 또 마찬가지로 다른 적층체 A를 제조했다.
(2)약물 함유층의 형성
도공액 C를 충분히 탈포한 후, 그 중 100μL을 상기 적층체 A의 수팽윤성 겔 형성층의 상면에 적하하여, 80℃에서 약 15분간 건조하여 약물 함유층을 형성시켰다. 이때, 약물 함유층은, 수팽윤성 겔 형성층의 상면 전체가 아니라, 상면의 일부에 형성시켰다. 즉, 약물 함유층은 수팽윤성 겔 형성층의 상면(면적:약 4.9cm2)의 중앙부(면적:약1.8cm2)에 적층되고, 수팽윤성 겔 형성층의 주연부에는 적층되지 않도록 형성시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층 및 약물 함유층이 순차적으로 적층된 적층체 B를 제조했다.
(3)수팽윤성 겔 형성층끼리의 직접 접착에 의한 경구투여제의 제조
적층체 A의 수팽윤성 겔 형성층의 주연부 표면 및 적층체 B의 수팽윤성 겔 형성층의 주연부 표면에 정제수를 도포하여 겔화시키고, 겔화시킨 주연부끼리 압착한 후, 한 쪽의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 벗기고, 80℃에서 약 5분간 건조시킴으로써 적층체 A의 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 적층체 B의 수팽윤성 겔 형성층의 주연부를 직접 접착시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 약물 함유층이 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 A를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 수팽윤성 겔 형성층끼리를 접착시킨 부분을 펀칭하여 약물 함유층이 노출되지 않도록 했다.
[제조예 2]
경구투여제 B의 제조
(1)수팽윤성 겔 형성층의 형성
도공액 A를 충분히 탈포하고, 건조 후의 두께가 30μm가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 전연 도포하고, 80℃에서 약 10분간 건조하여 수팽윤성 겔 형성층을 형성시켰다.
(2)접착제층의 형성
도공액 B를 충분히 탈포하고, 건조 후의 두께가 20μm가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여, 상기 수팽윤성 겔 형성층의 상면 전체에 전연 도포하고, 80℃에서 약 3분간 건조하여 접착제층을 형성시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층 및 접착제층이 순차적으로 적층된 적층체 C를 제조했다. 또 마찬가지로 다른 적층체 C를 제조했다.
(3)약물 함유층의 형성
도공액 C를 충분히 탈포한 후, 그 중 100μL를 상기 적층체 C의 접착제층의 상면에 적하하고, 80℃에서 약 15분간 건조하여 약물 함유층을 형성시켰다. 이때, 약물 함유층은 접착제층의 상면 전체가 아니라, 상면의 일부에 형성시켰다. 즉, 약물 함유층은 접착제층의 상면(면적:약 4.9cm2)의 중앙부(면적:약 1.8cm2)에 적층되고, 접착제층의 주연부에는 적층되지 않도록 형성시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층 및 약물 함유층이 순차적으로 적층된 적층체 D를 제조했다.
(4)접착제층끼리의 열융착에 의한 경구투여제의 제조
적층체 C의 접착제층의 주연부와 적층체 D의 접착제층의 주연부를, 100℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건으로 열융착시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층, 약물 함유층, 접착제층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 약물 함유층이 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 B를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 접착제층끼리 열융착시킨 부분을 펀칭하여 약물 함유층이 노출되지 않도록 했다.
[제조예 3]
경구투여제 C∼F의 제조
(1)경구투여제 C의 제조
에탄올 중에 위궤양약인 파모티딘 7g 및 산화티탄 0.2g를 첨가하고, 호모지나이저를 사용하여 충분히 분산시킨 후, 그 속에 폴리비닐피롤리돈(PVPK-90(ISP 재팬)) 20g를 교반하면서 천천히 첨가하여 약 20분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이 때의 용매량은 점도가 2000∼6000mPa·s가 되도록 적당히 조절했다.
이렇게 하여 제조한 도공액을 충분히 탈포하고, 건조 후의 두께가 70μm가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 전연 도포하고, 80℃에서 약 15분간 건조하여 약물 함유층을 형성시켰다. 이어서, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름으로부터 약물 함유층을 박리하여 약물 함유 필 름을 얻었다.
약물 함유 필름을 적층체 C의 접착제층 상에 설치한 후, 그 적층체 C의 접착제층의 주연부와 다른 적층체 C의 접착제층의 주연부를, 1OO℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건으로 열융착시켰다. 또한, 약물 함유 필름은 접착제층의 상면(면적:약4.9cm2)의 중앙부(면적:약 1.8cm2)에 설치했다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층, 약물 함유 필름, 접착제층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 약물 함유 필름이 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 C를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 접착제층끼리 열융착시킨 부분을 펀칭하여 약물 함유 필름이 노출되지 않도록 했다.
(2)경구투여제 D의 제조
상기 (1)에서 제조한 도공액을, 60메쉬(선경 140μm)의 스크린에 15mmφ의 판을 형성한 것을 사용한 스크린 인쇄법에 의해, 적층체 C의 접착제층의 상면(면적:약 4.9cm2)의 중앙부(면적:약 1.8cm2)에 인쇄하여 80℃에서 약 15분간 건조했다. 이것을 건조 후의 두께가 70μm가 될 때까지 반복하여 약물 함유층을 형성시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층 및 약물 함유층이 순차적으로 적층된 적층체 E를 제조했다. 적층체 C의 접착제층의 주연부와 적층체 E의 접착제층의 주연부를 100℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조 건으로 열융착시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층, 약물 함유층, 접착제층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 약물 함유층이 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 D를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 접착제층끼리 열융착시킨 부분을 펀칭하여 약물 함유층이 노출되지 않도록 했다.
(3)경구투여제 E의 제조
파모티딘과 유당(부형제)을 1:49(중량비)로 막자사발에 첨가하여 충분히 혼합하여 얻어진 분말 500mg를 적층체 C의 접착제층의 상면에 바른 후, 그 적층체 C의 접착제층의 주연부와 다른 적층체 C의 접착제층의 주연부를 1OO℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건으로 열융착시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층, 약물 분말, 접착제층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 약물 분말이 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 E를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 접착제층끼리 열융착시킨 부분을 펀칭하여 약물 분말이 노출되지 않도록 했다.
(4)경구투여제 F의 제조
파모티딘과 폴리비닐피롤리돈(PVPK-90(ISP 재팬))을 1:49(중량비)로 혼합한 분말을 KBr정제법에서 사용되는 타정기로 타정했다. 얻어진 정제를 적층체 C의 접착제층의 상면에 설치한 후, 그 적층체 C의 접착제층의 주연부와 다른 적층체 C의 접착제층의 주연부를, 1OO℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건으로 열융착시켰다. 이와 같이 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 접착제층, 정제, 접착제층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층되고, 내부에 정제가 봉입된 적층체를 제조하고, 그 적층체를 펀칭하여 경구투여제 F를 제조했다. 적층체를 펀칭할 때, 접착제층끼리 열융착시킨 부분을 펀칭하여 정제가 노출되지 않도록 했다.
[시험예 1]
약물 맛의 마스킹에 관한 평가 시험
제조예 1에서 제조한 경구투여제 A 및 제조예 2에서 제조한 경구투여제 B를, 무작위로 추출한 피험자 10명에게 물 없이 복용하도록 하여, 약물 맛의 마스킹능에 대해서 이하의 3단계의 평가 기준에 따라서 평가했다. 경구투여제 A에 관한 결과를 표 1에, 경구투여제 B에 관한 결과를 표 2에 나타낸다.
[마스킹능에 관한 평가 기준]
1…약물 맛을 느낀다.
2…약물 맛을 약간 느낀다.
3…약물 맛을 느끼지 않는다.
Figure 112006079527235-PCT00001
Figure 112006079527235-PCT00002
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 수팽윤성 겔 형성층의 주연부끼리를 직접 접착시킨 경우(경구투여제 A) 및 수팽윤성 겔 형성층의 주연부끼리를 접착제층을 통해서 접착시킨 경우(경구투여제 B)의 어떠한 경우도, 약물 함유층에 함유되는 기제의 종류에 관계없이 약물 함유층에 함유되는 약물 맛은 완전히 마스킹되어 있었다.
[시험예 2]
제조예 3에서 제조한 경구투여제 C∼F에 대해서, 시험예 1과 마찬가지로 하여 약물 맛의 마스킹능을 평가했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112006079527235-PCT00003
표 3에 나타낸 바와 같이, 경구투여제의 내부에 봉입되는 약물의 제조형태에 관계없이 약물 함유층에 함유되는 약물 맛은 완전히 마스킹되어 있었다.
본 발명에 의하면, 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛, 냄새 등을 완전히 마스킹할 수 있는 경구투여제가 제공된다.

Claims (4)

  1. 제1 수팽윤성 겔 형성층 및 제2 수팽윤성 겔 형성층이 가장 바깥쪽 층에 형성된 경구투여제로서,
    약물이 상기 경구투여제의 내부에 봉입되도록, 상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 결합되어 있는 상기 경구투여제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 수팽윤성 겔 형성층과 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 사이에 형성된 약물 함유층을 가지며,
    상기 약물 함유층이 상기 경구투여제의 내부에 봉입되도록, 상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 결합되어 있는 경구투여제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 직접 결합되어 있는 경구투여제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제1 수팽윤성 겔 형성층의 주연부와 상기 제2 수팽윤성 겔 형성층의 주연부가 접착제층을 통해서 결합되어 있는 경구투여제.
KR1020067022800A 2004-03-31 2005-03-15 경구투여제 KR20060135052A (ko)

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