KR20060130747A - 약제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

약물 함유층과, 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층과, 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 약물에 대한 가열 시간을 가능한 한 단축시키고, 약제의 제조에 필요한 공정수를 가능한 한 감소시킨 약제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제1 약물 함유층(3a)과, 제1 약물 함유층(3a)의 한 쪽에 적층된 제1 기능성층(2a)을 가지며, 제1 약물 함유층(3a)의 다른 쪽이 노출된 제1 중간체(11a)를 준비하고, 열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제2 약물 함유층(3b)과, 제2 약물 함유층(3b)의 한 쪽에 적층된 제2 기능성층(2b)을 가지며, 제2 약물 함유층(3b)의 다른 쪽이 노출된 제2 중간체(11b)를 준비하고, 제1 중간체(11a)의 제1 약물 함유층(3a)과 제2 중간체(11b)의 제2 약물 함유층(3b)을 열융착시킨다.
약물함유층, 열가소성고분자

Description

약제의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING MEDICINE}
본 발명은 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
경구 투여제는 약물의 쓴맛이나 떫은맛 등에 의한 불쾌감, 복약에 의한 메스꺼움이나 구토, 복약 거부 등에 의해 복약 순응도(compliance)가 저하될 수 있다.
이 때문에, 약물 함유층의 양측에 직접 또는 중간층을 통해서 기능성층(어떤 기능을 갖는 층)이 적층된 제형의 경구 투여제가 개발되고 있다. 그 구체적인 예로, 약물 함유층의 양측에 직접 또는 중간층을 통해서 수팽윤성 겔 형성층이 적층된 경구 투여제를 들 수 있다(국제 공개 WO02/087622호 공보).
상기 경구 투여제의 수팽윤성 겔 형성층은 환자의 구강 내에서 타액에 의해 팽윤되어 겔을 형성한다. 이로써, 상기 경구 투여제는 삼키기 쉬운 크기, 형상, 탄력, 점도 등을 갖는 제형으로 변화되므로 복용하기 쉬운 동시에, 환자의 기관을 막을 위험성이 낮으며, 노인이나 영유아도 안전하게 복용할 수 있다. 또한, 타액이 적어 수팽윤성 겔 형성층이 팽윤 및 겔을 잘 형성하지 못하는 환자의 경우에는 소량의 물과 함께 복용시키거나, 투여 전에 미리 물에 담가둠으로써 같은 효과를 발휘시킬 수 있다. 이때 필요한 물은 정제, 캡슐제 등의 고형 제제를 복용할 때 필요한 물에 비해 훨씬 소량이다.
또한, 상기 경구 투여제는 약물 함유층의 양측이 수팽윤성 겔 형성층으로 쌓여 있기 때문에, 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛(예를 들면, 쓴맛, 떫은맛 등)이나 냄새가 마스킹되어 복약 순응도의 저하를 방지할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여제를 필름 형상 제제(시트 형상 제제)로 가공함으로써 제제 중의 수분 함유량을 낮게 억제할 수 있기 때문에, 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있는 동시에 취급 방법이 쉬워지고, 또한 포장 비용의 경감을 도모할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여제는 약물 함유층과 수팽윤성 겔 형성층이 별도의 층으로서 형성되어 있기 때문에, 약물 함유층의 약물량이 증가하여 약물 함유층의 필름 강도가 저하되더라도, 수팽윤성 겔 형성층에 필름 형성성을 부여함으로써 필름 형상 제제의 전체적인 강도를 유지할 수 있다. 따라서, 상기 경구 투여제의 약물 함유층에는 투여량이 소량인 약물부터 대량인 약물까지 광범위한 종류의 약물이나, 필름 강도의 저하가 초래되기 쉬운 불용성이면서 부피가 큰 약물을 함유시킬 수 있다.
국제 공개 WO02/087622호 공보에는 상기 경구 투여제의 첫 번째 제조 방법으로서 다음 제조 방법이 개시되어 있다. 플라스틱 필름, 대지(臺紙) 등의 지지체 상에 수팽윤성 겔 형성제를 함유하는 수팽윤성 겔 형성층 형성액(용매는 예를 들면 정제수)을 도포 및 분무 등을 행한 후 건조시켜 수팽윤성 겔 형성층을 형성한다. 이어서, 수팽윤성 겔 형성층 상에 약물 및 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유하는 약물 함유층 형성액(용매는 예를 들면 에탄올)을 도포 및 분무 등을 행한 후 건조시켜 약물 함유층을 형성한다. 이어서, 약물 함유층 상에, 상기와 마찬가지로 수팽윤성 겔 형성층 형성액을 도포 및 분무 등을 행한 후 건조시켜 수팽윤성 겔 형성층을 형성한다.
또 국제 공개 WO02/087622호 공보에는 상기 경구 투여제의 두 번째 제조 방법으로서 다음 제조 방법이 개시되어 있다. 플라스틱 필름, 대지 등의 지지체 상에 상기와 마찬가지로 수팽윤성 겔 형성층을 형성한 후, 수팽윤성 겔 형성층 상에 상기와 마찬가지로 하여 약물 함유층을 형성한다. 이어서, 약물 함유층 상에 가열에 의해 접착성을 나타내는 접착제를 함유하는 접착제층 형성액을 도포 및 분무 등을 행한 후 건조시켜 접착제층을 형성한다. 이렇게 하여, 지지체 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층 및 접착제층이 순차적으로 적층된 중간체를 제조하고, 2개의 중간체 접착제층끼리 열융착시킨다.
하지만, 상기 첫 번째 또는 두 번째 제조 방법에 있어서, 약물 함유층 상에 도포 및 분무 등을 행한 수팽윤성 겔 형성층 형성액 또는 접착제층 형성액은 약물 함유층 및 그 아래에 적층된 수팽윤성 겔 형성층으로 침투하므로, 약물 함유층 상에 도포 및 분무 등을 행한 수팽윤성 겔 형성층 형성액 또는 접착제층 형성액을 건조시키기 위해서는 오랜 시간 동안 가열해야 한다. 이 때문에, 상기 첫 번째 또는 두번째 제조 방법에서는 장시간의 가열에 의해 약물 함유층 중의 약물이 불안정해질 수 있다. 또, 두 번째 제조 방법은 첫 번째 제조 방법보다 공정수가 많다. 공정수가 증가하면 시간, 노력, 비용 등이 그만큼 증가하게 되므로, 공정수는 가능한 한 적은 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 약물 함유층과, 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)과, 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 약물에 대한 가열 시간을 가능한 한 단축시키고, 약제의 제조에 필요한 공정수를 가능한 한 감소시킨 약제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명은 약물 함유층과, 상기 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층과, 상기 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 하기 공정 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 상기 제조 방법을 제공한다.
(a)열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제1 약물 함유층과, 상기 제1 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층을 가지며, 상기 제1 약물 함유층의 다른 쪽이 노출된 제1 중간체를 준비하는 공정
(b)열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제2 약물 함유층과, 상기 제2 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층을 가지며, 상기 제2 약물 함유층의 다른 쪽이 노출된 제2 중간체를 준비하는 공정
(c)상기 제1 중간체의 상기 제1 약물 함유층과, 상기 제2 중간체의 상기 제2 약물 함유층을 열융착시키는 공정
본 발명의 제조 방법에서는 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 제1 기능성층이 적층된 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 제2 기능성층을 적층함에 있어서, 약물 함유층 또는 그 위에 적층된 중간층 상에 제2 기능성층 형성액을 도포 및 분무 등을 행하여 건조시키는 것이 아니라, 제1 중간체의 제1 약물 함유층과 제2 중간체의 제2 약물 함유층을 열융착시킨다. 제1 중간체의 제1 약물 함유층과 제2 중간체의 제2 약물 함유층의 열융착시에 요구되는 가열 시간은 약물 함유층 또는 그 위에 적층된 중간층 상에 도포 및 분무 등을 행한 제2 기능성층 형성액의 건조시에 요구되는 가열 시간보다 짧다. 또 제1 약물 함유층의 형성시(제1 약물 함유층 형성액의 건조시)에 요구되는 가열 시간 및 제2 약물 함유층의 형성시(제2 약물 함유층 형성액의 건조시)에 요구되는 가열 시간은 최종 제조물인 약제의 약물 함유층을 처음부터 하나의 약물 함유층으로서 형성할 때 요구되는 가열 시간보다 짧다. 따라서, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 제1 약물 함유층 및 제2 약물 함유층 중의 약물의 안정성을 확보할 수 있다.
또 본 발명의 제조 방법에서는 제1 약물 함유층 및 제2 약물 함유층에 열가소성 고분자를 함유시키고 있으므로, 제1 중간체와 제2 중간체를 열융착시킴에 있어서 제1 약물 함유층 및 제2 약물 함유층 상에 접착제층을 형성할 필요가 없다.
본 발명의 제조 방법의 바람직한 형태에서는 상기 약제가 경구 투여제이고, 상기 열가소성 고분자가 열가소성 가식성 고분자이다. 본 형태에 있어서, 상기 열 가소성 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 열가소성 가식성 고분자인 것이 바람직하다. 또, 본 형태에서 상기 제1 기능성층 및/또는 상기 제2 기능성층이 수팽윤성 겔 형성층인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 약물 함유층과, 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)과, 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 약물에 대한 가열 시간을 가능한 한 단축시키고, 약제의 제조에 필요한 공정수를 가능한 한 감소시킨 약제의 제조 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 도면을 참조하면서 상세하게 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 제조 방법의 일실시 형태를 나타내는 모식도이다.
본 실시형태에 따른 제조 방법은 도 1에 도시한 바와 같이, 약물 함유층(3)과, 약물 함유층(3)의 한 쪽에 직접 적층된 제1 기능성층(2a)과, 약물 함유층(1)의 다른 쪽에 직접 적층된 제2 기능성층(2b)으로 이루어진 약제(1)의 제조 방법이다.
약제(1)는 필름 형상 제제인 것이 바람직하다. 필름 형상 제제로 가공함으로써 제제 중의 수분 함유량을 낮게 억제할 수 있으므로, 수분을 다량으로 포함하는 젤리 형상의 제제에 비해 제제 중에 함유되는 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또 제제의 취급 방법이 용이해짐과 동시에, 포장 비용의 경감을 도모할 수 있다. 약물 함유층(3)의 두께는 약물 함유량 등에 따라 적당히 조절할 수 있으나, 약제(1)가 필름 형상 제제인 경우, 약물 함유층(3)의 두께는 0.1~1000μm인 것이 바람직하고, 10~200μm인 것이 더욱 바람직하다. 약물 함유층(3)의 두께가 0.1μm 미만이면 높은 정밀도로 필름화되기 어려운(즉, 약물 함유층(3) 중의 약물량에 편차가 발생함) 반면, 약물 함유층(3)의 두께가 10OOμm을 초과하면 필름의 탄력도가 높아져 복용하기 어려워진다.
약제(1)의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며, 그 구체적인 예로는 경구 투여제, 구강 점막 첩부제 등을 들 수 있다.
약제(1)는 도 1에 도시한 바와 같이, 제1 중간체(11a)와 제2 중간체(11b)를 열융착시킴으로써 제조된다.
제1 중간체(11a)는 도 1에 도시한 바와 같이, 지지체(4a) 상에 직접 적층된 제1 기능성층(2a)과, 제1 기능성층(2a) 상에 직접 적층된 제1 약물 함유층(3a)으로 이루어진다. 제1 중간체(11a)에서 제1 약물 함유층(3a)의 한쪽에는 제1 기능성층(2a)이 적층되어 있고, 다른 한쪽은 노출되어 있다.
제2 중간체(11b)는 도 1에 도시한 바와 같이, 지지체(4b) 상에 직접 적층된 제2 기능성층(2b)과, 제2 기능성층(2b) 상에 직접 적층된 제2 약물 함유층(3b)으로 이루어진다. 제2 중간체(11b)에서 제2 약물 함유층(3b)의 한쪽에는 제2 기능성층(3b)이 적층되어 있고, 다른 한쪽은 노출되어 있다.
제1 중간체(11a)와 제2 중간체(11b)를 열융착시킬 때에는 도 1에 도시한 바와 같이 제1 중간체(11a)의 제1 약물 함유층(3a)의 노출된 면과, 제2 중간체(11b)의 제2 약물 함유층(3b)의 노출된 면을 대향시켜 제1 약물 함유층(3a)과 제2 약물 함유층(3b)을 열융착시킨다.
열융착의 조건은 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 열가소성 고분자의 종류에 따라서 적당히 조절할 수 있다. 열융착시의 온도는 통상 60~150℃이고, 바람직하게는 90~120℃이며, 압력은 통상 0.1kgf/cm2 이상이고, 바람직하게는 0.5kgf/cm2 이상이며, 처리 시간은 0.1~5초간이고, 바람직하게는 O.5~3초간이다.
제1 중간체(11a)는 도 1에 도시한 바와 같이, 지지체(4a) 상에 제1 기능성층(2a)을 형성시킨 후, 제1 기능성층(2a) 상에 제1 약물 함유층(3a)을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 또 제2 중간체(11b)는 도 1에 도시한 바와 같이, 지지체(4b) 상에 제2 기능성층(2b)을 형성시킨 후, 제2 기능성층(2b) 상에 제2 약물 함유층(3b)을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 단, 제1 중간체(11a) 및 제2 중간체(11b)의 제조 방법은 이에 한정되는 것은 아니다.
지지체(4a) 상에 제1 기능성층(2a)을 형성하는 것은 예를 들면, 제1 기능성층의 구성 성분을 함유하는 제1 기능성층 형성액을 지지체(4a) 상에 도포 및 분무 등을 행한 후에 건조시킴으로써 행할 수 있다. 지지체(4a) 상에 도포 및 분무 등을 행하는 제1 기능성층 형성액의 양은 적당히 조절할 수 있다. 제1 기능성층 형성액의 용매는 용질의 종류에 따라서 적당히 선택할 수 있으며, 그 구체적인 예로는 정제수, 에탄올 등을 들 수 있다. 건조 온도는 통상 50~120℃이고, 바람직하게는 60~90℃이며, 건조 시간은 통상 1~15분간이고, 바람직하게는 1~10분간이다. 지지체(4b) 상에 제2 기능성층(2b)을 형성하는 것도 마찬가지로 행할 수 있다.
제1 기능성층(2a)상에 제1 약물 함유층(3a)을 형성하는 것은 예를 들면, 약물 함유층의 구성 성분을 함유하는 약물 함유층 형성액을 제1 기능성층(2a) 상에 도포 및 분무 등을 행한 후에 건조시킴으로써 행할 수 있다. 제1 기능성층(2a) 상에 도포 및 분무 등을 행하는 약물 함유층 형성액의 양은 적당히 조절할 수 있다. 약물 함유층 형성액의 용매는 용질의 종류에 따라서 적당히 선택할 수 있으며, 그 구체적인 예로는 에탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔, 정제수 등을 들 수 있다. 건조 온도는 통상 50~120℃이고, 바람직하게는 60~90℃이며, 건조 시간은 통상 1~15분간이고, 바람직하게는 1~10분간이다. 제2 기능성층(2b)상에 제2 약물 함유층(3b)을 형성하는 것도 마찬가지로 행할 수 있다.
지지체(4a) 및 지지체(4b)의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며, 그 구체적인 예로는 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 수지 필름, 또는 글래신 페이퍼, 점토 코팅 페이퍼, 라미네이트 페이퍼(주로 폴리에틸렌 라미네이트 페이퍼) 등의 종이를 필요에 따라서 실리콘계 박리제 등으로 박리 처리한 것들을 들 수 있다. 지지체(4b) 및 지지체(4b)는 같은 종류의 지지체일 수도 있고, 다른 종류의 지지체일 수도 있다.
제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b)은 소정의 기능을 갖는 층이며, 그 기능은 특별히 제한되는 것은 아니다. 제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b)은 같은 기능을 가질 수도 있고, 다른 기능을 가질 수도 있다. 약제(1)가 경구 투여제인 경우, 제1 기능성층(2a) 및/또는 제2 기능성층(2b)이 수팽윤성 겔 형성층인 것이 바람직하다. 「수팽윤성 겔 형성층」이란, 수팽윤성 겔 형성제를 함유하고, 수분에 의해 팽윤되어 겔을 형성할 수 있는 층을 의미한다.
제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b)의 두께는 적당히 조절할 수 있다. 제1 기능성층(2a) 및/또는 제2 기능성층(2b)이 수팽윤성 겔 형성층인 경우, 수팽윤성 겔 형성층의 두께는 바람직하게는 10~1000μm이며, 더욱 바람직하게는 20~500μm이다. 수팽윤성 겔 형성층의 두께가 1Oμm 미만이면 겔 형성이 불충분해져, 수팽윤성 겔 형성층에 의한 약물의 맛 및/또는 냄새의 마스킹이 충분히 이루어지지 못하는 반면, 수팽윤성 겔 형성층의 두께가 1OOOμm을 초과하면, 환자의 구강 내에 투여했을 때 타액만으로는 팽윤이 불충분해져 겔이 형성되지 못하므로, 복용하기 어려워진다.
수팽윤성 겔 형성층에 함유되는 수팽윤성 겔 형성제는 수분에 의해 팽윤되어 겔을 형성할 수 있는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 가교된 것일 수도 있고, 가교되지 않은 것일 수도 있다. 수팽윤성 겔 형성제의 구체적인 예로는 카르복시비닐 폴리머, 전분 및 그 유도체, 한천, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락트만난, 셀룰로오스 및 그 유도체, 칼라겐, 덱스트란, 트라가칸트, 젤라틴, 펙틴, 히알론산, 제란 검, 콜라겐, 카제인, 잔탄 검 등을 들 수 있다.
이들 수팽윤성 겔 형성제 중에서 가교화된 카르복시비닐 폴리머가 바람직하고, 가교화된 폴리아크릴산이 특히 바람직하다. 가교화된 카르복시비닐 폴리머, 특히 가교화된 폴리아크릴산은 필름 형성제의 필름 형성능에 악영향을 미치지 않으며, 팽윤시에 적당한 겔 강도를 나타낼 수 있다.
가교화는 가교되는 분자의 종류에 따른 가교제에 의해 행할 수 있다. 카르복시비닐 폴리머는 예를 들면, 다가(多價) 금속 화합물에 의해 가교할 수 있다. 이러한 다가 금속 화합물의 구체적인 예로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 황산알루미늄, 칼륨 명반, 염화철 명반, 암모늄 명반, 황산 제2 철, 수산화알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 구연산철, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화아연, 황산 아연 등을 들 수 있다.
약제(1)가 필름 형상 제제인 경우에는 수팽윤성 겔 형성층을 필름 형상으로 만들어야 하므로, 수팽윤성 겔 형성층의 필름 형성성을 향상시키기 위해서 수팽윤성 겔 형성층에 필름 형성제를 함유시키는 것이 바람직하다. 이 경우, 수팽윤성 겔 형성층 중의 수팽윤성 겔 형성제의 함유량은 15~70 중량%인 것이 바람직하고, 필름 형성제의 함유량은 30~85 중량%인 것이 바람직하다.
수팽윤성 겔 형성층에 함유되는 필름 형성제는 필름 형성능을 갖는 한 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 필름 형성제의 구체적인 예로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스), 알킬셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스), (메트)아크릴산 및 그 에스테르, 잔탄 검, 카라기난, 알긴산 등을 들 수 있다.
필름 형성제는 수용성인 것이 바람직하다. 필름 형성제가 수용성인 경우에는 수팽윤성 겔 형성층에 수분이 침투되기 쉬워져, 구강 내에서 수팽윤성 겔 형성층의 팽윤 및 겔 형성을 빠르게 행할 수 있다.
수용성 필름 형성제로는 예를 들면, 폴리비닐알코올;히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스; 메틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈; 잔탄 검; 카라기난; 알긴산 등을 들 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층에는 수팽윤성 겔 형성층에 적당한 유연성을 부여하기 위해서 가소제를 함유시킬 수도 있다. 가소제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 및 솔비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 구연산트리에틸, 라우릴산, 자당, 솔비톨 등을 들 수 있다
수팽윤성 겔 형성층에는 약물의 맛이나 냄새를 마스킹하기 위한 마스킹제를 함유시킬 수도 있다. 수팽윤성 겔 형성층이 마스킹제를 함유함으로써, 수팽윤성 겔 형성층에 의한 약물의 맛이나 냄새의 마스킹 효과를 향상시킬 수 있으며, 이에 따라 복약 순응도의 저하를 효율적으로 방지할 수 있다. 마스킹제로는 예를 들면, 구연산, 주석산, 푸마르산 등의 신맛을 내는 것, 사카린, 글리시리진산, 백설탕, 과당, 매니톨 등의 단맛제, 멘톨, 박하유 등의 청량화제, 천연 또는 인공 향료 등을 사용할 수 있다.
수팽윤성 겔 형성층에 필름 형성제로서 폴리비닐알코올 등이 함유되어 있는 경우에는 이들 필름 형성제가 마스킹제로서의 역할도 할 수 있다. 이와 같이 마스킹 작용을 갖는 필름 형성제를 사용하는 것이 바람직하고, 마찬가지로 마스킹 작용을 갖는 수팽윤성 겔 형성제를 사용하는 것이 바람직하다.
수팽윤성 겔 형성층에는 히드록시안식향산메틸 및 프로필 등의 방부제나, 식용 레이크 착색제 등의 착색제 등을 함유시킬 수도 있다.
이들 첨가제의 혼합은 일반적으로, 필름 형상으로 형성된 수습윤성 겔 형성층의 강도를 저하시키고, 이에 따라 수팽윤성 겔 형성층에 수분이 침입하기 쉬워지며, 수팽윤성 겔 형성층에 침입한 수분에 의해 수팽윤성 겔 형성제의 팽윤 및 겔 형성이 일어나기 쉬워진다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)은 투여할 약물을 함유함과 동시에 열가소성 고분자를 기제로서 함유한다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물은 환자에게 투여할 약물로, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 약제(1)가 경구 투여제인 경우, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물로는 예를 들면, 중추 신경에 작용하는 약물로서, 아모바르비탈, 에스타졸람, 트리아졸람, 니트라젠팜, 펜트바르비탈 등의 최면약; 염산아미트리프탈린, 염산이미프라민, 옥사졸람, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 디아제팜, 설피리드, 할로페리돌 등의 향정신약; 트리헥시페니딜, 레보도파 등의 항파킨슨약; 아스피린, 이소프로필안티피린, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 메페남산, 스트렙토키나아제, 스트렙토도나아제, 세라펩타아제, 프로나아제 등의 진통약 및 항염증약; ATP, 빈포세틴 등의 중추 신경 대사부활약; 호흡기에 작용하는 약물로서, 카보시스테인, 염산 프롬헥신 등의 거담약; 염산아제라스틴, 옥사토마이드, 테오필린, 황산터부탈린, 트라닐라스트, 염산프로카테롤, 푸마르산케토티펜 등의 항천식약;순환기계에 작용하는 약물로서, 아미노필린, 디기톡신, 디곡신 등의 강심약; 아즈마린, 디소피라미드, 염산프로카인아마이드, 염산멕실레틴 등의 항부정맥약; 아질산아밀, 염산알프레놀올, 질산이소소르비드, 니코란딜, 옥시페드린, 디피리다몰, 염산디라제프, 염산딜티아젬, 니트로글리세린, 니페디핀, 염산베라파밀 등의 항협심증약; 칼리디노게나제 등의 말초 혈관 확장약; 아테놀올, 캡토프릴, 염산클로니딘, 주석산메토프롤올, 스피로놀락톤, 트리암테렌, 트리클로르메티아지드, 니카르디핀, 염산히드랄라진, 히드로클로로티아지드, 염산프라조신, 푸로세미드, 염산프로프라놀올, 말레인산에날아프릴, 메틸도파, 염산라베탈올, 레세르핀 등의 항고혈압약; 클로피브레이트, 덱스트란황산, 니코몰, 니세리트롤 등의 항동맥경화약; 혈액 및 조혈 작용약으로서, 카르바조크롬설폰산나트륨, 트라넥삼산 등의 지혈약; 염산티클로피딘, 와파린칼륨 등의 항혈전증약; 황산철 등의 빈혈 치료약; 소화기계에 작용하는 약물로서, 아줄렌, 알디옥사, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 테프레논, 레바미피드 등의 항궤양약; 돔페리돈, 메토클로프라마이드 등의 제토제; 센노시드 등의 설사약; 소화 효소 제제; 글리시리진, 간장 추출물 제제 등의 간질환 치료약; 대사성 질환에 작용하는 약물로서, 글리벤클라마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타미드 등의 항당뇨병약; 알로퓨리놀, 콜히친 등의 통풍 치료약; 안과 영역의 약물로서, 아세타졸라미드; 이비과 영역의 약물로서, 염산디페니돌, 메실산베타히스틴 등의 항현기증약; 화학요법약 및 항생물질로서, 이소니아지드, 염산에탐부톨, 오프로플로삭신, 스테아린산에리트로마이신, 세파클러, 노플로삭신, 포스포마이신칼슘, 염산미노시클린, 리팜피신, 로키타마이신 등; 항악성 종양약으로서, 시클로포스파미드, 테가푸르 등; 면역 억제약으로서, 아자시오프린 등; 호르몬류 및 내분비 치료약으로서, 황체호르몬, 타액선호르몬, 치아마졸, 프레드니솔론, 베타메타존, 리오티로닌, 레보티록신 등; 생체 내 활성 물질(오타코이드)로서, 푸마르산클레마스틴, D―말레인산클로르페니라민 등의 항히스타민약; 알파칼시돌, 코바마미드, 니코틴산 토코페롤, 메코발라민 등의 비타민 등을 들 수 있다.
제1 약물 함유층(3a)에 함유되는 약물과 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물은 같은 종류일 수도 있고, 다른 종류일 수도 있다. 또 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에는 각각 한 종류의 약물만 함유되어 있을 수도 있고, 2종류 이상의 약물이 함유되어 있을 수도 있다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물량은 약물의 종류 등에 따라 적당히 조절할 수 있다. 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물량의 총합이, 약제(1)의 약물 함유층(3)에 함유되는 약물량이 된다. 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물량은 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)의 통상 80 중량% 이하, 바람직하게는 40중량% 이하, 더 바람직하게는 30 중량% 이하이다. 약물량이 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)의 80 중량%를 초과하면 필름 형상 제제의 필름 강도가 저하된다. 또한, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물량의 하한값은 통상 0.001 중량% 정도이다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 열가소성 고분자는 열가소성을 갖는 한 특별히 제한되지는 않는다. 약제(1)가 경구 투여제인 경우, 열가소성 고분자는 열가소성 고가식성 분자이고, 그 구체적인 예로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머, 폴리비닐아세테이트 등을 들 수 있다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 열가소성 고분자는 같은 종류일 수도 있고 다른 종류일 수도 있다. 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에는 각각 한 종류의 열가소성 고분자가 함유되어 있을 수도 있고, 2종류 이상의 열가소성 고분자가 함유되어 있을 수도 있다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 열가소성 고분자의 양은 열가소성 고분자의 종류 등에 따라 적당히 조절할 수 있으나, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)의 통상 20 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상이다. 열가소성 고분자가 20 중량% 미만이면, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)의 형성이 불충분해진다. 또한, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 열가소성 고분자의 분량의 상한값은 100 중량%에서 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에 함유되는 약물의 최소 함유량을 뺀 값이며, 약물의 종류 등에 따라서 적당히 설정할 수 있다.
제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)에는 투여할 약물을 원하는 상태로 약물 함유층에 보유하기 위한 기제로서 열가소성 고분자 이외에도, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제나, 마스킹제, 착색제 등을 함유시킬 수 있다.
제1 중간체(11a) 및 제2 중간체(11b)에서 제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b)은 각각 지지체(4a) 및 지지체(4b) 상에 직접 적층되어 있는데, 제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b)은 각각 지지체(4a) 및 지지체(4b) 상에 중간층을 통해서 적층되어 있을 수도 있다. 또 제1 중간체(11a) 및 제2 중간체(11b)에서 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)은 각각 제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b) 상에 직접 적층되어 있는데, 제1 약물 함유층(3a) 및 제2 약물 함유층(3b)은 각각 제1 기능성층(2a) 및 제2 기능성층(2b) 상에 중간층을 통해서 적층되어 있을 수도 있다. 이때, 약물 함유층(3)과, 약물 함유층(3)의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층(2a)과, 약물 함유층(3)의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층(2b)으로 이루어진 약제가 제조된다.
중간층의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며, 그 구체예로는 약물 함유층, 기능성층, 접착제층 등을 들 수 있다. 중간층은 1종류의 층으로 이루어져 있을 수도 있고, 2종류 이상의 층으로 이루어져 있을 수도 있다.
접착제층에 함유되는 접착제는 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되는 것은 아니며, 그 구체적인 예로는 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크릴산 또는 그 약학적으로 허용되는 비독성염, 아크릴산 코폴리머 또는 약학적으로 허용되는 염, 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨염 등의 친수성 셀룰로오스 유도체, 풀룰란, 포비돈, 카라야검, 펙틴, 잔탄 검, 트래거캔스, 알긴산, 아라비아 고무, 산성 다당류 또는 그 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
약제(1)는 필요에 따라 원형, 타원형, 다각형 등의 임의의 형상으로 만들 수도 있고, 슬릿을 넣을 수도 있다.
이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 이 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
(1) 수팽윤성 겔 형성층 형성액( 도공액 A)의 제조
수팽윤성 겔 형성층을 형성하기 위해서 도공액 A를 제조했다. 제조 순서는 다음과 같다. 먼저, 정제수 140g을 취한 후 그 중에 염화칼슘 1.0g을 첨가하여 약 10분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 용액을 교반하면서 그 용액에 폴리아크릴산(준론 PW-111(일본 순약 주식회사)) 6g을 천천히 첨가한 후, 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 용액을 교반하면서 폴리비닐알코올(고세놀 EG-05T(일본 합성 화학)) 17g을 천천히 첨가한 후, 70℃로 가온하면서 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다.
또, 염화칼슘이 전리되어 생기는 칼슘 이온에 의해 폴리아크릴산은 가교되고, 가교된 폴리아크릴산이 수팽윤성 겔 형성제로서의 역할을 하며, 폴리비닐알코올은 필름 형성제로서의 역할을 한다.
(2)약물 함유층 형성액( 도공액 B)의 제조
약물 함유층을 형성하기 위해서 이하의 표 1에 나타내는 조성의 도공액 B를 제조했다. 제조 순서는 다음과 같다. 먼저, 에탄올 또는 에틸아세테이트에 파모티딘 7g 및 산화티탄 0.2g을 첨가하고, 호모지나이저를 이용하여 충분히 분산시켰다. 이어서, 용액을 교반하며서, 그 용액에 히드록시프로필셀룰로오스(이하, 「HPC」라고 함)(SL 그레이드(일본 소다)), 폴리비닐피롤리돈(이하, 「PVP」라고 함)(플라스돈 K-29/32(ISP 재팬)), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머(이하, 「P(VP-VAc)」라고 함)(플라스돈 S-630(ISP 재팬)) 또는 폴리비닐아세테이트(이하 「PVAc」라고 함)(고세닐 NZ-32(일본 합성 화학)) 15g와, 글리세린(관동 화학) 8g을 천천히 첨가한 후, 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 용매량은 용액의 점도가 2000~6000Pa·s가 되도록 적당히 조절했다. 또한, PVP, P(VP-VAc) 및 PVAc는 열가소성 고분자이므로 열융착이 가능하다.
처 방1 (실시 예1) 처방 2 (실시예 2) 처방 3 (실시예 3) 처방 4 (비교예 1, 2)
파모티딘 7g 7g 7g 7g
산화티탄 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g
글리세린 8g 8g 8g 8g
에탄올 적당히 적당히 - 적당히
에틸아세테이트 - - 적당히 -
HPC - - - 1.5g
PVP 15g - - -
P(VP-VAc) - 15g - -
PVAc - - 15g -
(3) 접착제층 형성액( 도공액 C)의 제조
접착제층을 형성하기 위해서 도공액 C를 제조했다. 제조 순서는 다음과 같다. 먼저, 에틸아세테이트에 PVAc l0g을 첨가하고, 약 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 또한, PVAc는 열가소성 고분자이므로 열융착이 가능하다.
[실시예 1 , 2, 3]
도공액 A를 충분히 탈포시킨 후, 건조 후의 도포량이 30g/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 한 쪽 면을 실리콘 수지로 박리 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 전연(展延) 도포하고, 80℃에서 10분간 건조하여 수팽윤성 겔 형성층을 형성했다.
도공액 B(표 1의 처방 1, 처방 2 또는 처방 3)을 충분히 탈포한 후, 건조 후의 도포량이 7Og/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 상기 수팽윤성 겔 형성층 상에 전연 도포하고, 80℃에서 10분간 건조하여 약물 함유층을 형성했다.
이렇게 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층 및 약물 함유층이 순차적으로 적층된 제1 중간체 및 제2 중간체를 제조했다.
이어서, 1OO℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건하에서 상기 제1 중간체 및 제2 중간체의 약물 함유층끼리 열융착시켰다.
이렇게 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층된 경구 투여제를 제조했다.
[비교예 1]
실시예 1과 마찬가지로, 한쪽 면을 실리콘 수지로 박리 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 수팽윤성 겔 형성층을 형성시켰다.
도공액 B(표 1의 처방 4)를 충분히 탈포한 후, 건조 후의 도포량이 140g/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 상기 수팽윤성 겔 형성층 상에 전연 도포하고, 80℃에서 20분간 건조하여 약물 함유층을 형성시켰다.
도공액 A를 충분히 탈포한 후, 건조 후의 도포량이 30g/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 상기 약물 함유층 상에 전연 도포하고, 80℃에서 15분간 건조하여 수팽윤성 겔 형성층을 형성시켰다.
이렇게 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층된 경구 투여제를 제조했다.
[비교예 2]
실시예 1과 마찬가지로, 한쪽 면을 실리콘 수지로 박리 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(린텍 주식회사 제품, 제품명:SP-PET3801)의 실리콘 수지 박리 처리면의 반대면 상에 수팽윤성 겔 형성층을 형성시켰다.
도공액 B(표 1의 처방 4)를 충분히 탈포한 후, 건조 후의 도포량이 70g/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 상기 수팽윤성 겔 형성층 상에 전연 도포하고, 80℃에서 10분간 건조하여 약물 함유층을 형성시켰다.
도공액 C를 충분히 탈포한 후, 건조 후의 도포량이 1Og/m2가 되도록 갭을 조정한 어플리케이터를 사용하여 상기 약물 함유층 상에 전연 도포하고, 80℃에서 3분간 건조하여 접착제층을 형성시켰다.
이렇게 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층 및 접착제층이 순차적으로 적층된 제1 중간체 및 제2 중간체를 제조했다.
이어서, 1OO℃, 1kgf/cm2, 2초간의 조건하에서 상기 제1 중간체 및 제2 중간체의 접착제층끼리 열융착시켰다.
이렇게 하여, 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 상에 수팽윤성 겔 형성층, 약물 함유층, 접착제층, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔 형성층이 순차적으로 적층된 경구 투여제를 제조했다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2에서의 약물의 가열 시간(초), 총 공정수 및 약물 함유층이 가열되는 공정수를 표 2에 나타낸다.
약물의 가열 시간(초) 총공정수 약물 함유층이 가열되는 공정수
비교예 1 2100 3 2
비교예 2 1082 7 3
실시예 1 902 5 2
실시예 2 902 5 2
실시예 3 902 5 2
또한, 총 공정수의 내역은 비교예 1(3공정)에 있어서는 수팽윤성 겔 형성층의 형성 공정이 2공정, 약물 함유층의 형성 공정이 1공정이고, 비교예 2(7공정)에 있어서는 제1 중간체의 제조 공정(수팽윤성 겔 형성층의 형성 공정, 약물 함유층의 형성 공정 및 접착제층의 형성 공정)이 3공정, 제2 중간체의 제조 공정(제1 중간체의 제조 공정과 동일)이 3공정, 제1 중간체와 제2 중간체의 열융착 공정이 1공정이고, 실시예 1 내지 3(5공정)에 있어서는 제1 중간체의 제조 공정(수팽윤성 겔 형성층의 형성 공정 및 약물 함유층의 형성 공정)이 2공정, 제2 중간체의 제조 공정(제1 중간체의 제조 공정과 동일)이 2공정, 제1 중간체와 제2 중간체의 열융착 공정이 1공정이다.
또 약물 함유층이 가열되는 공정수의 내역은 비교예 1(2공정)에 있어서는 약물 함유층의 형성 공정(1공정), 약물 함유층 상에 수팽윤성 겔 형성층의 형성 공정(1공정)이고, 비교예 2(3공정)에 있어서는 약물 함유층의 형성 공정(1공정), 약물 함유층 상에 접착제층의 형성 공정(1공정), 제1 중간체와 제2 중간체의 열융착 공정(1공정)이고, 실시예 1 내지 3에 있어서는 약물 함유층의 형성 공정(1공정), 제1 중간체와 제2 중간체의 열융착 공정(1공정)인데, 약물 함유층이 가열되는 시간은 실시예 1 내지 3이 비교예 1 및 2보다 짧다.
본 발명에 의하면, 약물 함유층과, 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)과, 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층(예를 들면, 수팽윤성 겔 형성층)을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 약물에 대한 가열 시간을 가능한 한 단축시키고, 약제의 제조에 필요한 공정수를 가능한 한 감소시킨 약제의 제조 방법이 제공된다.

Claims (4)

  1. 약물 함유층과, 상기 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층과, 상기 약물 함유층의 다른 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층을 갖는 약제의 제조 방법으로서, 하기 공정 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 상기 제조 방법.
    (a)열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제1 약물 함유층과, 상기 제1 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제1 기능성층을 가지며, 상기 제1 약물 함유층의 다른 쪽이 노출된 제1 중간체를 준비하는 공정
    (b)열가소성 고분자를 기제로서 함유하는 제2 약물 함유층과, 상기 제2 약물 함유층의 한 쪽에 직접 또는 중간층을 통해서 적층된 제2 기능성층을 가지며, 상기 제2 약물 함유층의 다른 쪽이 노출된 제2 중간체를 준비하는 공정
    (c)상기 제1 중간체의 상기 제1 약물 함유층과, 상기 제2 중간체의 상기 제2 약물 함유층을 열융착시키는 공정
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제가 경구 투여제이고, 상기 열가소성 고분자가 열가소성 가식성 고분자인 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 열가소성 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코폴리머 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 열가소성 가식성 고분자인 제조 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 제1 기능성층 및/또는 상기 제2 기능성층이 수팽윤성 겔 형성층인 제조 방법.
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