TWI441659B - Oral administration - Google Patents

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TWI441659B
TWI441659B TW098130867A TW98130867A TWI441659B TW I441659 B TWI441659 B TW I441659B TW 098130867 A TW098130867 A TW 098130867A TW 98130867 A TW98130867 A TW 98130867A TW I441659 B TWI441659 B TW I441659B
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Akira Takahashi
Yusaku Sugiura
Maki Hironaga
Akio Kabuto
Eiji Suzuki
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Lintec Corp
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Description

經口投服劑
本發明係有關於一種經口投服劑。
含有藥物並自口服用之經口投服劑例如有固態狀之固態製劑、膠凍狀(凝膠狀)之半固態製劑等。固態製劑(例如：錠劑、膠囊劑等)一般由於在原封不動之狀態下不易吞入，因此通常必須與大量的水同時地服用，特別是在高齡者或幼兒，經常會有難以吞入固態製劑之情形，又，會有固態製劑誤堵塞到氣管之危險性或附著於食道之危險性。
另一方面，由於半固態製劑為膠凍狀，因此容易吞嚥，故，即使是高齡者或幼兒，亦可輕易地服用半固態製劑，然而，由於半固態製劑係含有大量的水分，因此會有包含於半固態製劑中的藥物容易分解、變質之缺點。又，於半固態製劑之製造時及保存時，由於半固態製劑必須防止雜菌之侵入，因此其處理會變得煩雜。如上述，該等缺點會成為半固態製劑在市場上普及之阻礙。
故，近年來檢討一種薄片狀(薄膜狀)之薄膜製劑(例如：專利文獻一)。薄膜製劑係於口腔內藉由唾液而溶解，或是吸水而構成凝膠狀，因此要吞嚥薄膜製劑會較為容易。又，由於無需使薄膜製劑中含有水分，因此於薄膜製劑之製造及保管時，薄膜製劑之處理容易。
然而，由於薄膜製劑係構成較薄之片狀，因此包含於薄膜製劑中的藥物容易藉由唾液等體液而流出，故，使用此種薄膜製劑時，難以於體內之目標器官(例如：腸、胃)放出藥物而使該等器官吸收藥物。又，包含於薄膜製劑中的藥物藉由唾液而於口腔內流出時，由於藥物本身具有之味道(例如：苦味、澀味)、因藥物所造成的口腔內之感覺(麻痺感)、藥物之臭味等，服用者有時會感覺不快，因此，會有不易遵守服藥順從性之問題。
又，欲自腸管吸收藉由胃酸來分解之藥物時，為了防止此種藥物藉由胃酸而分解且變成無法發揮藥效，在將此種藥物作成錠劑後，會藉由腸溶性材料來塗覆而作成腸溶劑，或者採取將此種藥劑之顆粒劑裝入腸溶膠囊等方法，然而，此種腸溶劑等難以在無水的情況下吞嚥。
[專利文獻一]日本專利公開公報特開平11-116469號公報
本發明之目的在提供一種容易吞嚥且可於體內之目標部位(特別是腸內)放出藥物之經口投服劑。
用以解決課題之手段
此種目的係藉由下述(1)至(12)之本發明來達成。
(1)一種經口投服劑，其包括：腸內藥物含有層，其含有可於腸內放出之藥物；腸內崩解控制層，其直接或透過任意層而分別設置於前述腸內藥物含有層之雙面上，且至少其一部分係於前述腸內崩解；及凝膠形成層，其直接或透過任意層而設置於前述各腸內崩解控制層之表面側，且藉由吸收水分而膨潤並形成凝膠，又，前述腸內崩解控制層係藉由含有腸溶性材料之材料所構成，該腸溶性材料係藉由與前述腸內之體液接觸而溶解。
(2)如前述(1)所述之經口投服劑，其中前述腸內藥物含有層係藉由前述腸內崩解控制層完全地包覆。
(3)如前述(1)或(2)所述之經口投服劑，其中前述腸溶性材料係含有腸溶性高分子。
(4)如前述(3)所述之經口投服劑，其中前述腸溶性高分子係腸溶性丙烯酸系共聚物或纖維素衍生物。
(5)如前述(1)至(4)中任一項所述之經口投服劑，其中前述凝膠形成層係含有陰離子性高分子。
(6)如前述(1)至(5)中任一項所述之經口投服劑，其中前述凝膠形成層係含有吸水促進劑，其用以促進前述凝膠形成層之前述水分之吸收。
(7)如前述(6)所述之經口投服劑，其中調製前述吸水促進劑之5質量百分率水溶液時，前述水溶液於37℃之黏度係0.3mPa‧s至5.0mPa‧s。
(8)如前述(1)至(7)中任一項所述之經口投服劑，其中前述腸內崩解控制層係含有與包含於前述腸內藥物含有層中的藥物不同之藥物。
(9)如前述(1)至(8)中任一項所述之經口投服劑，其中於至少一者之前述腸內崩解控制層與前述凝膠形成層間設置有胃內崩解控制層，且前述胃內崩解控制層係藉由含有胃溶性材料之材料所構成，該胃溶性材料係藉由與胃液接觸而溶解。
(10)如前述(9)所述之經口投服劑，其中於前述腸內崩解控制層與前述胃內崩解控制層間設置有胃內藥物含有層，其含有可於胃內放出之藥物。
(11)如前述(1)至(10)中任一項所述之經口投服劑，其中前述經口投服劑係具有防止附著層作為構成其表面之表面層，且前述防止附著層係藉由溶解於水中而防止經口投服劑朝口腔之內壁附著。
(12)如前述(1)至(11)中任一項所述之經口投服劑，其中於前述凝膠形成層之面上設置有複數凸部。
發明效果
若藉由本發明，則可提供一種容易吞嚥且可於體內之目標部位(特別是腸內)放出藥物之經口投服劑。
以下根據較佳實施形態詳細說明本發明。
另，本發明之經口投服劑可為任何形狀之製劑，然而，以下，以呈現出薄膜狀之薄膜狀製劑(片狀製劑)來說明。
以下根據圖式說明本發明之實施形態。
[第一實施形態]
首先，說明本發明之經口投服劑之第一實施形態。
第一圖係有關第一實施形態之經口投服劑之截面圖。另，於以下說明中，為了方便說明，將第一圖中的上側作為「上」，且將下側作為「下」來說明。
如第一圖所示，經口投服劑1a係構成為積層體，其包括：腸內藥物含有層11，其含有藥物；腸內崩解控制層12a，其積層於腸內藥物含有層11之上面；腸內崩解控制層12b，其積層於腸內藥物含有層11之下面；凝膠形成層13a，其設置於腸內崩解控制層12a之上面；及凝膠形成層13b，其設置於腸內崩解控制層12b之下面。又，腸內藥物含有層11係藉由腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b完全地包覆。
經口投服劑1a係其全體形狀呈現出薄膜狀之薄膜狀製劑(片狀製劑)。由於經口投服劑1a為薄膜狀製劑，因此可降低、抑制薄膜狀製劑中的水分含量。又，相較於含有大量的水分之膠凍狀製劑，可提升於腸內藥物含有層11中所含有的藥物(特別是容易水解之藥物)之安定性。又，薄膜狀製劑之處理容易，同時可減輕薄膜狀製劑之包裝成本。
又，經口投服劑1a之凝膠形成層13a及凝膠形成層13b係於患者之口腔內藉由唾液等水分而膨潤並且凝膠化，藉此，經口投服劑1a係變化成具有患者容易吞入之大小、形狀、彈力、黏度等之經口投服劑，故，患者可輕易地服用經口投服劑1a。又，於經口投服劑1a之服用時，可降低經口投服劑1a堵塞到患者之氣管之危險性，因此，即使在患者為老人或嬰幼兒時，亦可安全地服用經口投服劑1a。
又，經口投服劑1a係於凝膠形成層13a、凝膠形成層13b與腸內藥物含有層11間分別具有腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b。本發明之特徵在於該經口投服劑1a具有腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b。腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b係含有可藉由與腸內之體液接觸而溶解之腸溶性材料，因此，腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b係於腸內藉由與腸內之體液接觸而崩解，其結果，腸內藥物含有層11可於腸內與體液接觸而溶解，並於腸內放出包含於腸內藥物含有層11中的藥物。
又，如第一圖所示，本發明之經口投服劑1a宜構成為包含有設置於凝膠形成層13a之上面的防止附著層14a及設置於凝膠形成層13b之下面的防止附著層14b作為經口投服劑1a之表面層。防止附著層14a、防止附著層14b係於口腔內藉由唾液等水分極快地溶解，並具有防止經口投服劑1a附著於口腔內之內壁之機能。
如上述，經口投服劑1a係構成吞嚥性優異且可於腸內放出藥物者。
以下詳細說明構成經口投服劑1a之各層。
〈腸內藥物含有層〉
腸內藥物含有層11係含有應投服至體內目標部位之藥物之層體。
包含於腸內藥物含有層11中的藥物係應投服至患者等之體內目標部位之藥物，且只要是可經口投服之藥物則無特殊之限制。可經口投服之藥物例如可列舉如：作用於中樞神經之藥物有異戊巴比妥、悠樂丁、***侖、硝基安定、戊巴比妥等***、鹽酸阿米曲替林、鹽酸丙咪嗪、噁唑侖、氯二氮平、氯丙嗪、二氮平、舒必來、氟哌丁苯等心理活動藥物、三己芬迪、左旋多巴等抗巴金森氏症藥、阿司匹靈、異丙安替比林、吲哚美辛、二克氯吩鈉、甲芬那酸、鏈球菌激酶、鏈道酶、沙雷肽酶、鏈蛋白脢等鎮痛藥及消炎藥、ATP、長春西汀等中樞神經代謝興奮藥，作用於呼吸器官之藥物有羧甲司坦、鹽酸溴己新等去痰藥、鹽酸氮卓斯汀、奧沙米特、茶鹼、硫酸特布他林、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬等抗喘息藥，作用於循環器官系統之藥物有胺基菲林、毛地黃毒素、地谷辛等強心藥、阿芝嗎靈、丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸墨西律定等抗心律不整藥、亞硝酸戊酯、鹽酸阿普洛爾、硝酸異山梨醇、尼可地爾、奧昔非君、雙嘧達莫、鹽酸地拉、鹽酸迪太贊、***油、硝苯地平、鹽酸維拉帕米等抗狹心症藥、血管紓緩素等末梢血管擴張藥、仰德諾、卡普特、鹽酸可尼丁、酒石酸美托洛爾、螺內酯、氨苯蝶啶、三***、尼卡第平、鹽酸肼屈嗪、氫氯苯塞、鹽酸哌唑嗪、利尿磺胺、鹽酸普萘洛爾、馬來酸依那普利、甲基多巴、鹽酸拉貝洛爾、利血平等抗高血壓藥、安妥明、硫酸葡聚醣、利可脈、煙酸戊四醇酯等抗動脈硬化藥，血液及造血作用藥有卡洛磺鈉、傳明酸等止血藥、鹽酸氯匹定、華法林鉀等抗血栓症藥、硫酸鐵等貧血治療藥，作用於消化器官系統之藥物有甘菊藍、尿囊素鋁、希每得定、鹽酸雷尼得定、發模梯定、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗潰瘍藥、多普利杜、甲氧氯普胺等制吐劑、仙塞落等腹瀉藥、消化酵素製劑、甘草酸、肝臟萃取物製劑等肝疾病治療藥，作用於代謝性疾病之藥物有格力本、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥、安樂普利諾、秋水仙素等痛風治療藥，眼科領域之藥物有乙醯偶氮胺，耳鼻科領域之藥物有鹽酸敵芬尼朵、甲磺酸倍他司汀等抗眩暈藥，化學療法藥及抗生素有異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸紅黴素、西華克樂、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸米諾環素、立汎黴素、洛其他黴素等，抗惡性腫瘤藥有環磷醯胺、替加氟等，免疫抑制藥有硫唑嘌呤等，激素及內分泌治療藥有黃體激素、唾液腺激素、甲巰咪唑、普賴蘇穠、倍他米松、三碘甲狀腺胺酸、左旋甲狀腺素等，生體內活性物質(自泌物質)有鹽酸二苯胺明、富馬酸氯馬斯汀、D-馬來酸氯苯那敏等抗組織胺藥、阿法骨化醇、可巴麥、菸鹼酸生育酚、明鈷療寧等維生素等。該等藥劑可按照疾病之治療或預防等目的而組合、使用該等之一種或二種以上。
特別是於本發明中，經口投服劑1a係可於腸內放出藥物者，因此，包含於腸內藥物含有層11中的藥物宜使用可藉由被腸吸收而顯現效果之藥物。
又，於腸內藥物含有層11中，從投服量為微量之藥物至大量之藥物，可含有各種種類的藥物。在此，所謂投服量為微量係指一次之投服量為1mg以下，所謂投服量為大量係指一次之投服量為300mg以上。
於腸內藥物含有層11中的藥物之含量並無特殊之限制，可按照藥物之種類、腸內藥物含有層11之體積而適當地調節，而宜為0.01質量百分率至70質量百分率，且更為理想的是0.01質量百分率至40質量百分率，最為理想的是0.01質量百分率至35質量百分率，藉此可將經口投服劑1a之物理強度作成優異者，且使經口投服劑1a含有足量之藥物。
又，即使在腸內藥物含有層11中含有前述較大量之藥物時，或者含有對容易降低腸內藥物含有層11之物理強度的水為不溶性且體積大之藥物時，經口投服劑1a亦具有充分之物理強度。一般認為此係由於經口投服劑1a係於腸內藥物含有層11之上面具有腸內崩解控制層12a，且於下面具有腸內崩解控制層12b，而該等腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b賦予經口投服劑1a充分之物理強度之故。
腸內藥物含有層11亦可含有基劑(腸內藥物含有層用基劑)。基劑(腸內藥物含有層用基劑)係於所期望的狀態下將應投服至體內目標部位之藥物保持於腸內藥物含有層11，且具有調節腸內藥物含有層11之形狀、物理強度之機能。可使用在腸內藥物含有層11中的基劑並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：結晶纖維素、羧甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲纖維素、乙纖維素、醋酸纖維素、醋酸酞酸纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羧甲乙纖維素等纖維素及其衍生物或該等之藥學上可容許之鹽(例如：鈉鹽)、阿伐澱粉、氧化澱粉、羧甲澱粉鈉、羥丙澱粉、糊精、聚葡萄糖等澱粉及該等之衍生物、白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、聚三葡萄糖、黃原膠、環糊精、木糖醇、甘露醇、山梨醇等糖類、甲基丙烯酸二甲胺乙酯‧(甲基)丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸‧丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸‧(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸乙酯‧(甲基)丙烯酸氯化三甲銨共聚物、(甲基)丙烯酸二甲胺乙酯‧(甲基)丙烯酸氯甲烷共聚物、(甲基)丙烯酸‧丙烯酸氯乙烷共聚物等丙烯酸衍生物、蟲膠、聚乙烯醇縮醛二乙胺醋酸酯、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、醋酸乙烯-乙烯吡咯啶酮共聚物、***膠、黃蓍膠等天然橡膠類、殼糖、聚殼糖等聚葡萄糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質、氧化鈦、磷酸一氫鈣、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鹽、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、矽酸酐等。按照使腸內藥物含有層11中含有基劑之目的，可組合、使用該等中的一種或二種以上。
於腸內藥物含有層11中的基劑之含量並無特殊之限制，而宜為30質量百分率至99.9質量百分率，且更為理想的是60質量百分率至99.9質量百分率，最為理想的是65質量百分率至99.0質量百分率，藉此可使腸內藥物含有層11中含有足量之藥物，並特別輕易地將腸內藥物含有層11之物理強度作成充分者。
腸內藥物含有層11之厚度可於經口投服劑1a之可經口投服之範圍內適當地調節。腸內藥物含有層11之厚度並無特殊之限制，舉例言之，宜為0.5μm至5000μm，且更為理想的是10μm至3000μm，特別理想的是50μm至1000μm，藉此可將腸內藥物含有層11作成於腸內藥物含有層11之各部位中的藥物含量或厚度誤差特別少者。又，可將經口投服劑1a全體之柔軟性作成充分者，且服用經口投服劑1a會變得特別容易。
〈腸內崩解控制層〉
腸內崩解控制層12a係設置於腸內藥物含有層11與凝膠形成層13a間，又，腸內崩解控制層12b係設置於腸內藥物含有層11與凝膠形成層13b間。
又，腸內崩解控制層12a及腸內崩解控制層12b係相互地接合，以包覆腸內藥物含有層11，故，腸內藥物含有層11係其周圍藉由腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b包覆，藉此可防止腸內藥物含有層11不經意地與體液接觸而使包含於其中之藥物不得已地溶出、變質。
腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b係可於腸內藉由與腸內之體液接觸而崩解或溶解之層體，因此，腸內崩解控制層12a及腸內崩解控制層12b係於腸內崩解，藉此，腸內藥物含有層11可與體液接觸而溶解，其結果，可於腸內放出藥物。
又，經口投服劑1a之腸內崩解控制層12a及腸內崩解控制層12b亦具有防止腸內藥物含有層11與唾液、胃液等體液之接觸之機能，因此，可防止於腸內藥物含有層11中所含有的藥物於口腔內溶解，並遮蔽藥物之味道(例如：苦味、澀味)、因藥物所造成的口腔之感覺(麻痺感)、藥物之臭味等，又，可防止胃內無意圖之藥物放出。
以下，由於腸內崩解控制層12a與腸內崩解控制層12b為相同構造，因此以腸內崩解控制層12a為代表來說明。
又，腸內崩解控制層12a係含有可藉由與腸內之體液接觸而溶解之腸溶性材料，藉此，腸內崩解控制層12a可適當地於腸內崩解。藉由含有此種腸溶性材料，腸內崩解控制層12a係於腸內藉由與體液接觸而崩解或溶解。
另，腸溶性材料例如可使用於日本藥典第十五改正中所訂定的條件中相當於「幾乎不溶」於水之材料且溶於鹼性溶液之材料，具體而言，腸溶性材料例如可使用腸溶性高分子等。腸溶性高分子係於經口投服劑1a之保存時有助於腸內崩解控制層12a之形狀維持之成分，又，於腸內可適當地藉由與體液接觸而溶解之成分。
可使用在腸內崩解控制層12a中的腸溶性高分子並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸系共聚物、腸溶性馬來酸系共聚物、腸溶性聚乙烯衍生物、蟲膠等，且可組合、使用該等化合物之一種或二種以上。
此種腸溶性纖維素衍生物之具體例可列舉如：醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲醋酸馬來酸酯、羥甲乙纖維素酞酸酯、醋酸酞酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸酞酸纖維素、丙酸酞酸纖維素、甲纖維素酞酸酯、乙羥乙纖維素酞酸酯、羥甲纖維素乙酞酸酯、醋酸酞酸纖維素等。
又，腸溶性丙烯酸系共聚物可列舉如：甲基丙烯酸‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸‧丙烯酸乙酯、苯乙烯‧丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯‧丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯‧苯乙烯‧丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚物等。
又，腸溶性馬來酸系共聚物可列舉如：醋酸乙烯‧馬來酸酐共聚物、苯乙烯‧馬來酸酐共聚物、苯乙烯‧馬來酸酯共聚物、乙烯甲醚‧馬來酸酐共聚物、乙烯‧馬來酸酐共聚物、乙烯丁醚‧馬來酸酐共聚物、丙烯腈‧丙烯酸甲酯‧馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯‧苯乙烯‧馬來酸酐共聚物等。
又，腸溶性聚乙烯衍生物可列舉如：聚醋酸乙烯酞酸酯、聚丁酸乙烯酞酸酯、聚醋酸乙烯醇酞酸酯等。
於前述化合物中，腸溶性材料宜為腸溶性丙烯酸系共聚物或腸溶性纖維素衍生物，藉此可適當地防止腸內崩解控制層12a於口腔或胃內崩解，同時腸內崩解控制層12a可於腸內藉由與體液接觸而極快地溶解。於前述化合物中，腸溶性材料使用甲基丙烯酸‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中之任一者時，前述效果亦會變得更加顯著。
又，腸溶性高分子之質量平均分子量並無特殊之限制，然而，宜為5000至500000，且更為理想的是10000至300000，藉此可將腸內崩解控制層12a之形狀作成安定者。又，腸內崩解控制層12a可於腸內藉由與體液接觸而極快地溶解，又，可將腸內崩解控制層12a之與鄰接層體(腸內藥物含有層11、凝膠形成層13a)之密接性作成特別優異者。
又，於腸內崩解控制層12a中的腸溶性材料之含量宜為60質量百分率至99質量百分率，且更為理想的是75質量百分率至95質量百分率，藉此可適當地防止腸內崩解控制層12a於口腔或胃內崩解，同時腸內崩解控制層12a可於腸內藉由與體液接觸而極快地溶解。
又，腸內崩解控制層12a宜含有一定量之可塑劑，藉此可防止腸內崩解控制層12a之龜裂，同時提升與凝膠形成層13a及腸內藥物含有層11之密接性。又，於經口投服劑1a之吞嚥時，可確實地防止在凝膠形成層13a與腸內崩解控制層12a間或腸內藥物含有層11與腸內崩解控制層12a間發生剝離。
可作為腸內崩解控制層12a之可塑劑使用的材料並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三醋酸酯、酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸酯等，且於該等中可組合、使用一種或二種以上。
又，於腸內崩解控制層12a中含有可塑劑時，其含量宜為腸內崩解控制層12a之1質量百分率至40質量百分率，且特別理想的是5質量百分率至25質量百分率。
又，腸內崩解控制層12a亦可含有前述腸溶性材料以外之基劑(腸內崩解控制層用基劑)。
可作為腸內崩解控制層12a之基劑使用的材料並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：阿伐澱粉、氧化澱粉、羧甲澱粉鈉、羥丙澱粉、糊精、聚葡萄糖等澱粉及該等之衍生物、白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、聚三葡萄糖、黃原膠、環糊精、木糖醇、甘露醇、山梨醇等糖類、蟲膠、聚乙烯醇縮醛二乙胺醋酸酯、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、醋酸乙烯-乙烯吡咯啶酮共聚物、***膠、黃蓍膠等天然橡膠類、殼糖、聚殼糖等聚葡萄糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白質、氧化鈦、磷酸一氫鈣、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鹽、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、矽酸酐等，且可按照目的，組合、使用該等中的一種或二種以上。
又，於腸內崩解控制層12a中含有基劑時，其含量宜為1質量百分率至25質量百分率。
又，腸內崩解控制層12a亦可含有與包含於腸內藥物含有層11中的藥物不同之藥物。藉由將包含於腸內崩解控制層12a與腸內藥物含有層11中的藥物作成不同者，經口投服劑1a可於不同之時間點或不同之部位放出不同之藥物。
又，腸內崩解控制層12a可含有前述材料以外之成分，舉例言之，腸內崩解控制層12a亦可含有羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色澱著色劑等著色劑、甘味料等遮蔽劑等，其含量只要是腸內崩解控制層12a之5質量百分率以下即可。
又，腸內崩解控制層12a宜為於腸以外之體腔中不易崩解者，具體而言，腸內崩解控制層12a宜為於口腔、胃內不易崩解者，藉此可確實地防止因腸內崩解控制層12a於腸以外之體腔中崩解而於體腔內放出腸內藥物含有層11中的藥物，其結果，經口投服劑1a可更確實地於腸內放出藥物。
更具體而言，腸內崩解控制層12a宜為相對於37℃之人工唾液(相對於精製水，添加有NaCl：0.08質量百分率、KCl：0.12質量百分率、MgCl2 ：0.01質量百分率、CaCl2 ：0.01質量百分率、K2 HPO4 ：0.03質量百分率、CMC-Na：0.10質量百分率之液體)而不會在三分鐘以內崩解者，且更為理想的是不會在五分鐘以內崩解者，特別理想的是不會在十分鐘以內崩解者。
又，更具體而言，腸內崩解控制層12a必須為相對於日本藥典中所規定的崩解試驗法之37℃之試驗液第一液(pH：1.2)而不會在小於一百二十分鐘之時間崩解者。
又，更具體而言，腸內崩解控制層12a宜為相對於日本藥典中所規定的崩解試驗法之37℃之試驗液第二液(pH：6.8)而在小於二十分鐘崩解者，且更為理想的是在小於十分鐘崩解者，特別理想的是在小於三分鐘崩解者。
藉由使腸內崩解控制層12a具有前述性質，可確實地防止腸內崩解控制層12a於口腔內及胃內藉由唾液及胃液而崩解，因此，可確實地防止包含於腸內藥物含有層11中的藥物於口腔內及胃內溶解、放出。又，腸內崩解控制層12a係於腸內適當地崩解，且腸內藥物含有層11中的藥物係於腸內適當地放出。
又，腸內崩解控制層12a之厚度並無特殊之限制，可配合腸內放出藥物之部位而適當地調整，然而，宜為1μm至200μm，且更為理想的是5μm至100μm，藉此，經口投服劑1a可於腸內更確實地放出藥物。
〈凝膠形成層〉
凝膠形成層13a係設置於腸內崩解控制層12a之上面，又，凝膠形成層13b係設置於腸內崩解控制層12b之下面。
以下，由於凝膠形成層13a與凝膠形成層13b係構造大致相同，因此以凝膠形成層13a為代表來說明。
凝膠形成層13a係可藉由吸收水分而膨潤並形成凝膠之層體。依此，凝膠形成層13a係極快地吸收位於口腔內之唾液中的水分而形成凝膠，藉此於口腔內迅速地賦予經口投服劑1a柔軟性，且可輕易地吞嚥經口投服劑1a。
凝膠形成層13a係含有藉由吸收水分而膨潤並形成凝膠之凝膠形成劑。藉由含有此種凝膠形成劑，凝膠形成層13a可輕易且迅速地吸收位於凝膠形成層13a之周圍的水分並形成凝膠。又，凝膠形成劑可調整與腸內崩解控制層12a接觸之水分量、性質(pH等)，且腸內崩解控制層12a可確實地於目標之體腔內部位崩解。
凝膠形成劑並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：陰離子性高分子、澱粉及其衍生物、瓊脂、***半乳聚醣、半乳甘露聚糖、聚葡萄糖等，且於該等中可組合、使用一種或二種以上。
其中，凝膠形成劑宜含有陰離子性高分子。所謂陰離子性高分子係具有陰離子性基之高分子或其鹽，前述陰離子性基係包含有羧基、磺酸基、磷酸基等，且前述陰離子性基宜為羧基。該等陰離子基亦可含有業已藉由鹽形成性陽離子來中和之中和鹽基。具體而言，可列舉如：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚伊康酸、羧乙烯聚合物、羧甲纖維素、羧甲羥乙纖維素、藻酸、肝素、玻尿酸、鹿角菜膠、果膠酸等含羧基高分子或該等之鹽、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯硫酸等含磺酸基高分子或該等之鹽等。前述鹽形成性陽離子例如可列舉如：鈉、鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨等。該等可單獨或組合、使用二種以上。
陰離子性高分子可特別迅速地吸收水分，且可快速地形成凝膠。又，陰離子性高分子係於凝膠形成後較不易溶解之成分，因此，凝膠形成層13a可於口腔內更確實地維持凝膠形成後之形狀。又，於陰離子性高分子中，在使用含羧基高分子時，前述效果亦會變得更加顯著。
又，此時，陰離子性高分子之0.2質量百分率水溶液於20℃之黏度宜為1500mPa‧s至50,000mPa‧s，且更為理想的是10000mPa‧s至20000mPa‧s，藉此，凝膠形成層13a可特別迅速地吸收水分，且可快速地形成凝膠。又，凝膠形成層13a可更適當地維持凝膠形成後之形狀。
又，使用陰離子性高分子作為凝膠形成劑時，亦可使用交聯劑而使陰離子性高分子交聯，藉此可更確實地防止業已形成凝膠之凝膠形成層13a於口腔內溶解。
交聯可藉由按照交聯之分子種類之交聯劑來進行。使用陰離子性高分子作為凝膠形成劑時，用以交聯陰離子性高分子之交聯劑例如可使用多價金屬化合物，且多價金屬化合物係依下述交聯陰離子性高分子。在包含於凝膠形成層13a中的凝膠形成劑，即陰離子性高分子於患者之口腔內藉由唾液等水分而膨潤並且凝膠化時，多價金屬化合物係電離而產生多價金屬離子。又，藉由該多價金屬離子，於凝膠形成層13a中所含有的陰離子性高分子會交聯，因此，即使未在凝膠形成層13a中預先含有業已充分交聯之凝膠形成劑，亦可於凝膠形成層13a形成強度夠大的凝膠。另一方面，多價金屬離子可於胃內輕易地自凝膠形成層13a溶出至胃液中，且凝膠形成層13a可適當地崩解，其結果，在與胃接續之腸內，腸內崩解控制層12a係適當地與腸內之體液接觸而輕易地崩解，且適當地於腸內放出包含於腸內藥物含有層11中的藥物。
多價金屬化合物之具體例並無特殊之限制，可列舉如：氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬、氯化鐵明礬、銨明礬、硫酸鐵、氫氧化鋁、矽酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等，且於該等化合物中可組合、使用一種或二種以上。於該等化合物中，若使用三價之金屬化合物，則陰離子性高分子之交聯度會提高，且可將凝膠形成層13a之物理強度作成優異者，又，可確實地防止陰離子性高分子於口腔內溶解。
於凝膠形成層13a中的凝膠形成劑之含量可按照凝膠形成劑之種類等而適當地調節，然而，宜為5質量百分率至90質量百分率，且更為理想的是15質量百分率至70質量百分率，藉此，凝膠形成層13a可更迅速地吸收水分，同時於凝膠形成劑之凝膠形成後，可更確實地防止凝膠形成劑於口腔內溶解。
又，於凝膠形成層13a中含有交聯劑時，於凝膠形成層13a中的交聯劑之含量宜為0.1質量百分率至2.5質量百分率，且更為理想的是0.5質量百分率至1.2質量百分率，藉此可更確實地防止於口腔內之凝膠形成層13a之溶解，且凝膠形成層13a可更輕易地保持業已凝膠化後之形狀。又，於後述經口投服劑1a之製造時，可將構成凝膠形成層13a之原料的塗覆液黏度作成較低者，且可更有效地形成凝膠形成層13a。
又，凝膠形成層13a亦可含有基劑(凝膠形成層用基劑)。基劑(凝膠形成層用基劑)係有助於使凝膠形成層13a之形狀安定化之成分，即，基劑係於凝膠形成劑藉由水分而膨潤前之凝膠形成層13a中賦予適度之可撓性，藉此可防止經口投服劑1a因外力等而破裂或破損。又，於凝膠形成層13a業已吸收水分後，基劑係具有更確實地保持所形成的凝膠形狀之機能，且具有防止凝膠自凝膠形成層13a急遽地於口腔內流出之機能。
可使用在凝膠形成層13a中的基劑並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚醋酸乙烯、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥烷基纖維素(例如：羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲纖維素、羥乙纖維素)、烷基纖維素(例如：甲纖維素、乙纖維素)、(甲基)丙烯酸酯等，且於該等化合物中可組合、使用一種或二種以上。
又，於凝膠形成層13a中含有基劑時，於凝膠形成層13a中的基劑之含量宜為20質量百分率至85質量百分率，且更為理想的是30質量百分率至80質量百分率。
於凝膠形成層13a中所含有的基劑宜為水溶性。當基劑為水溶性時，水分可輕易地滲入凝膠形成層13a，其結果，凝膠形成層13a係於口腔內快速地膨潤，藉此可快速地形成凝膠。
水溶性之基劑例如可列舉如：聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；羥丙纖維素、羥丙甲纖維素等羥烷基纖維素；甲纖維素等烷基纖維素等。
特別是在凝膠形成層13a中所含有的基劑中含有聚乙烯醇時，聚乙烯醇可抑制包含於腸內藥物含有層11中的藥物之味道、臭味等朝口腔內放出，即，聚乙烯醇亦可具有作為後述遮蔽劑之機能。
又，凝膠形成層13a亦可含有用以促進凝膠形成層13a之吸水的吸水促進劑。藉由使凝膠形成層13a含有吸水促進劑，口腔內之凝膠形成層13a之吸水速度變得夠快，因此，經口投服劑1a之吞嚥性可構成特別優異者。
吸水促進劑例如可使用對水之溶解性較高之成分。由於對水之溶解性較高之成分會對水溶解，因此可朝凝膠形成層13a內搬送水，結果，凝膠形成層13a可極快地吸收水分。
調製吸水促進劑之5質量百分率水溶液時，該水溶液於37℃之黏度宜為0.3mPa‧s至5.0mPa‧s，且更為理想的是0.5mPa‧s至3.5mPa‧s，最為理想的是0.6mPa‧s至1.8mPa‧s。作為吸水促進劑對水之溶解性之指標，舉例言之，可使用吸水促進劑業已溶解的水溶液之黏度。一般認為水溶液之黏度越低，吸水促進劑對水之溶解性越低，即，藉由使吸水促進劑之5質量百分率水溶液之黏度位於前述範圍，於口腔內中，吸水促進劑可將對水之溶解性作成適度高者，且將凝膠形成層13a之吸水速度作成適度高者。又，可確實地防止吸水促進劑急遽地溶解而於唾液中擴散。
吸水促進劑並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、硬脂酸聚烴氧酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等二醇類、甘油、赤藻糖醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖類等，且於該化合物中可組合、使用一種或二種以上。
於前述化合物中，吸水促進劑亦宜含有甘油。甘油係促進凝膠形成層13a之吸水之機能優異，同時可賦予凝膠形成層13a柔軟性之機能優異之成分，因此，在對患者投服經口投服劑1a前，經口投服劑1a係構成具有適度之可撓性且不易因外力而折斷或破損。又，由於甘油具有前述機能，因此在業已對患者投服經口投服劑1a後之口腔內，凝膠形成層13a可維持形狀並構成更柔軟者，故，經口投服劑1a係構成更容易吞嚥者。又，由於甘油具有甘味，因此為可抑制口腔內因包含於藥物含有層11中的藥物之苦味、臭味等所造成的不快感之成分。
於前述吸水促進劑中的甘油之含量宜為35質量百分率至95質量百分率，且更為理想的是40質量百分率至90質量百分率，藉此可將凝膠形成層13a之吸水速度構成更高者。又，經口投服劑1a係構成更柔軟者，且構成更容易吞嚥者。
又，吸水促進劑宜含有於25℃、1atm之環境氣體下呈固體狀之化合物。吸水促進劑係較容易溶解於水中之成分，然而，藉由含有於此種環境氣體下呈固體狀之化合物，可防止於經口投服劑1a之保存時的經口投服劑1a之吸濕，因此，於經口投服劑1a之保存時，可確實地防止經口投服劑1a變質或凝膠形成層13a不得已地凝膠化。又，特別是在吸水促進劑中含有甘油時，可藉由此種固體狀之化合物，防止於經口投服劑1a之保存時的甘油之流出(逸出)。
此種固體狀之化合物可列舉如：前述二醇類、甘油除外之糖類等。
又，吸水促進劑含有糖類時，可取得以下效果。即，糖類係促進凝膠形成層13a之吸水之機能特別優異，同時由於具有甘味，因此可具有作為後述遮蔽劑之機能。又，患者係於口腔內感覺到糖類之甘味，藉此可促進唾液之分泌，其結果，經口投服劑1a係構成吞嚥性特別優異者。又，糖類與甘油係由於其化學結構之類似，因此親和性極高，故，吸水促進劑含有糖類與甘油時，於經口投服劑1a之保存時，糖類可確實地將甘油保持於凝膠形成層13a內，且可更確實地防止甘油自經口投服劑1a流出(逸出)。
又，於前述化合物中，吸水促進劑含有二醇類時，亦可取得以下效果。二醇類係與水之親和性優異，同時其化學結構為鏈狀，因此為容易與二醇類分子本身或包含於凝膠形成層13a中的二醇類以外之其他分子纏繞之成分，故，於凝膠形成層13a中，二醇類係與其他分子纏結而保持凝膠形成層13a之形狀，故，凝膠形成層13a可於業已保持其層體形狀之狀態下特別輕易地凝膠化，其結果，經口投服劑1a係構成吞嚥性特別優異者。
又，於凝膠形成層13a中的前述吸水促進劑之含量宜為1質量百分率至20質量百分率，且更為理想的是3質量百分率至17質量百分率，藉此可適當地維持於口腔內之凝膠形成層13a之凝膠形狀，且可將凝膠形成層13a之吸水速度作成特別優異者。
又，凝膠形成層13a亦可含有可塑劑，且凝膠形成層13a係藉由含有可塑劑而賦予適度之柔軟性。可塑劑例如可列舉如：甘油三醋酸酯、酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸酯等，且於該等中可組合、使用一種或二種以上。
凝膠形成層13a亦可含有遮蔽劑，其可抑制因包含於腸內藥物含有層11中的藥物之味道、臭味等所造成的不快感。藉由使凝膠形成層13a含有遮蔽劑，可提升利用凝膠形成層13a來進行之抑制因藥物之味道、臭味所造成的不快感之效果(所謂遮蔽效果)。遮蔽劑例如可列舉如：檸檬酸、酒石酸、富馬酸等賦予酸味者、糖精、甘草酸等甘味劑、薄荷腦、薄荷油、薄荷、綠薄荷等清涼化劑、天然或合成之香料等，且於該等中可組合、使用一種或二種以上。另，作為前述吸水促進劑之糖類係具有甘味，且亦可具有作為遮蔽劑之機能。
又，凝膠形成層13a亦可含有前述以外之成分，舉例言之，凝膠形成層13a亦可含有羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯等之防腐劑、食用色澱著色劑等之著色劑等。
凝膠形成層13a之厚度可於經口投服劑1a可經口投服之範圍內適當地調節，而宜為10μm至1000μm，且更為理想的是15μm至500μm。
〈防止附著層〉
防止附著層14a係依期望積層於凝膠形成層13a之上面，並設置作為構成經口投服劑1a之表面的表面層，又，防止附著層14b係依期望積層於凝膠形成層13b之下面，並設置作為構成經口投服劑1a之表面的表面層。
防止附著層14a、防止附著層14b係於口腔內藉由唾液等水分極快地溶解，且具有防止經口投服劑1a附著於口腔內之內壁之機能。即，在業已朝口腔內投服經口投服劑1a時，防止附著層14a、防止附著層14b之表面部分會極快地溶解於唾液中，藉此於防止附著層14a、防止附著層14b與口腔內之內壁間快速地形成液體之薄膜，且經口投服劑1a容易相對於內壁而滑動，因此，可防止經口投服劑1a與口腔之內壁(特別是上顎)接觸，並構成不易附著於口腔之內壁者。又，即使在經口投服劑1a之一部分附著於內壁時，經口投服劑1a亦可輕易地自內壁剝離，藉此可防止經口投服劑1a附著於口腔之內壁而引起不快感，同時可輕易地吞嚥經口投服劑1a。又，可確實地將包含於腸內藥物含有層11中的藥物搬送至目標之體內部位。
特別是經口投服劑1a係具有凝膠形成層13a及凝膠形成層13b，因此，經口投服劑1a係於口腔內構成柔軟者，藉此，即使在經口投服劑1a之一部分附著於口腔之內壁時，經口投服劑1a亦可藉由以微弱之力來變形而特別輕易地自內壁剝離。
以下，由於防止附著層14a與防止附著層14b係構造大致相同，因此以防止附著層14a為代表來說明。
防止附著層14a主要藉由防止附著劑所構成，其可於口腔內極快地溶解於唾液等水分中，且於經口投服劑1a之周圍形成水溶液之薄膜。
又，前述防止附著劑宜藉由防止附著劑之5質量百分率水溶液於37℃之黏度為50mPa‧s以下之成分所構成，且更為理想的是藉由防止附著劑之5質量百分率水溶液於37℃之黏度為40mPa‧s以下之成分所構成。作為防止附著層14a相對於口腔內之內壁之附著性之指標，可使用構成防止附著層14a之成分(防止附著劑)業已溶解的水溶液之黏度，即，水溶液之黏度越低，口腔內構成防止附著層14a之成分越快溶於水，且於經口投服劑1a之周圍輕易地形成黏度低之水溶液之薄膜。
另，於防止附著層14a中，主要藉由防止附著劑所構成者係表示於防止附著層14a中含有50質量百分率以上之防止附著劑。又，於防止附著層14a中，防止附著劑宜含有50質量百分率以上，且更為理想的是含有70質量百分率以上，藉此可更加顯著地取得前述效果。
防止附著劑只要是具有前述黏度特性，即，防止附著劑之5質量百分率水溶液於37℃之黏度為前述值者，則無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：羥烷基纖維素、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、硬脂酸聚烴氧酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、***膠、明膠等水溶性高分子材料、赤藻糖醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等糖類、丙二醇、甘油等，其中可組合、使用一種或二種以上。又，羥烷基纖維素可列舉如：羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲纖維素等。
於前述防止附著劑中，防止附著層14a亦宜含有水溶性高分子材料作為防止附著劑。水溶性高分子材料可適當地溶解於水分中，同時於其化學結構中具有適度長度之分子鏈，因此，可纏結水溶性高分子材料本身之分子鏈。又，防止附著層14a含有複數種溶解性不同之水溶性高分子材料時，水溶性高分子材料可適度地纏結溶解性不同之水溶性高分子之分子鏈彼此，因此，自防止附著層14a溶出水溶性高分子材料時，水溶性高分子材料可更確實地於水溶液之狀態下集中在經口投服劑1a之周邊，故，可更長期而確實地防止經口投服劑1a附著於口腔之內壁。又，前述水溶性高分子材料亦可具有作為防止附著層14a之基劑之機能，且可輕易地進行經口投服劑1a之製造，又，可將在所製造的經口投服劑1a之保存時的經口投服劑1a之耐久性作成特別優異者。又，特別是於前述水溶性高分子材料中，在使用聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙纖維素中之任一者時，亦可更加顯著地取得前述效果。
又，前述水溶性高分子材料之質量平均分子量宜為5000至150000，且更為理想的是10000至100000，藉此，水溶性高分子材料係構成對水分之溶解性夠高者。又，水溶性高分子材料溶解後，水溶性高分子材料可更確實地於水溶液之狀態下集中在經口投服劑1a之周邊，故，可更長期而確實地防止經口投服劑1a附著於口腔之內壁。
又，於前述防止附著劑中，防止附著層14a亦可含有糖類作為防止附著劑。糖類可具有作為隱藏藥劑之味道或臭味之遮蔽劑之機能，又，糖類係於口腔內促進唾液之分泌之成分，又，糖類係由於對水之溶解性特別優異，因此不僅具有作為防止附著劑之機能，且具有媒介凝膠形成層13a與水接觸之機能。
又，防止附著層14a亦可含有前述以外之成分，舉例言之，防止附著層14a亦可含有前述可塑劑、遮蔽劑、防腐劑、著色劑等。
又，防止附著層14d宜為其平均單位面積之質量為3g/m2 至20g/m2 者，且更為理想的是5g/m2 至18g/m2 ，藉此可將經口投服劑1a(防止附著層14a)之厚度作成夠薄者，且經口投服劑1a之周邊可更長期地集中有利用業已自防止附著層14a溶出之成分之水溶液。
前述經口投服劑1a例如可於第一實施形態之凝膠形成層製作程序前將防止附著層形成於保持基材上，然後藉由與第一實施形態之經口投服劑1a之製造方法相同之方法來製造。防止附著層可依下述來形成。
首先，準備業已含有防止附著層之構成材料的塗覆液(防止附著層用塗覆液)。
防止附著層用塗覆液可藉由使構成前述防止附著層14a之成分分散或溶解於精製水、乙醇等液性介質中來調製。
其次，在業已將防止附著層用塗覆液塗佈或噴霧於保持基材上後，使其乾燥，藉此形成防止附著層。
具有防止附著層之經口投服劑1a例如可依據以下製法來製造。
(防止附著層製作程序)
首先，準備業已含有防止附著層14a之構成材料的塗覆液(防止附著層用塗覆液)。
防止附著層用塗覆液可藉由使構成前述防止附著層14a之成分分散或溶解於精製水、乙醇等液性介質中來調製。
其次，在業已將防止附著層用塗覆液塗佈或噴霧於保持基材上後，使其乾燥，藉此，構成防止附著層14a之防止附著層係形成於保護基材上。另，構成防止附著層14b之防止附著層亦藉由與構成防止附著層14a之防止附著層相同之方法來形成。
保持基材並無特殊之限制，舉例言之，可使用玻璃板、塑性膜、剝離片等。
(凝膠形成層製作程序)
其次，準備業已含有凝膠形成層13a之構成材料的塗覆液(凝膠形成層用塗覆液)。
凝膠形成層用塗覆液可藉由使構成前述凝膠形成層13a之成分分散或溶解於精製水、乙醇等液性介質中來調製。
其次，在業已將凝膠形成層用塗覆液塗佈或噴霧於保持基材之防止附著層上後，使其乾燥，藉此，構成凝膠形成層13a之凝膠形成層係形成於防止附著層上。另，構成凝膠形成層13b之凝膠形成層亦藉由與構成凝膠形成層13a之凝膠形成層相同之方法來形成。
(腸內崩解控制層製作程序)
首先，準備業已含有腸內崩解控制層12a之構成材料的塗覆液(腸內崩解控制層用塗覆液)。
腸內崩解控制層用塗覆液可藉由使構成前述腸內崩解控制層12a之成分分散或溶解於精製水、乙醇等液性介質中來調製。
其次，在業已將腸內崩解控制層用塗覆液塗佈或噴霧於業已形成在保持基材之防止附著層上的凝膠形成層上後，使其乾燥，藉此，形成構成腸內崩解控制層12a之腸內崩解控制層。另，構成腸內崩解控制層12b之腸內崩解控制層亦藉由與構成腸內崩解控制層12a之腸內崩解控制層相同之方法來形成。
(中間體製作程序)
其次，準備業已含有腸內藥物含有層之構成材料的塗覆液(腸內藥物含有層用塗覆液)。
藥物含有層用塗覆液可藉由使構成前述腸內藥物含有層11之成分分散或溶解於精製水、乙醇等液性介質中來調製。
其次，在業已將腸內藥物含有層用塗覆液塗佈或噴霧於腸內崩解控制層上後，使其乾燥，藉此，腸內藥物含有層之前驅物(腸內藥物含有層前驅物)係形成於腸內崩解控制層上。換言之，形成由腸內藥物含有層前驅物、腸內崩解控制層、凝膠形成層及防止附著層所構成的經口投服劑中間體(亦僅稱作中間體)。另，腸內藥物含有層用塗覆液僅對腸內崩解控制層上設置有腸內藥物含有層之部分塗佈，於腸內崩解控制層上之其他部分則未塗佈腸內藥物含有層用塗覆液。另，另一個中間體係藉由與前述方法相同之方法來形成。
(熱壓接程序)
其次，施加壓力並使藉由前述中間體製作程序所形成的二個中間體熱熔接，以接合各中間體之腸內藥物含有層之前驅物彼此，藉此，二層腸內藥物含有層之前驅物會熔接而構成一層腸內藥物含有層11。又，腸內藥物含有層11係藉由腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b包覆。如上述，可取得藉由積層體所構成的經口投服劑1a，且該積層體係由二層防止附著層14a、防止附著層14b；二層凝膠形成層13a、凝膠形成層13b；二層腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b；及腸內藥物含有層11所構成。另，雖然亦可直接使用該積層體作為經口投服劑1a，然而，亦可藉由穿孔等方法，將積層體加工成圓形、橢圓形、多角形等任意形狀而取得經口投服劑1a。
又，經口投服劑1a亦可為例如未具有防止附著層者，此時，可藉由未進行前述防止附著層製作程序而進行凝膠形成層製作程序以後之程序來製作。
又，經口投服劑1a亦可為例如反覆前述防止附著層用塗覆液、凝膠形成層用塗覆液、腸內崩解控制層用塗覆液及藥物含有層用塗覆液之塗佈或乾燥而形成者。
[第二實施形態]
其次，說明本發明之經口投服劑之第二實施形態。
第二圖係有關第二實施形態之經口投服劑之截面圖。
以下參照第二圖，說明本發明之經口投服劑之第二實施形態，然而，以與前述實施形態之相異處為中心來說明，相同之事項則省略其說明。
如第二圖所示，本實施形態之經口投服劑1b係於以下方面與第一實施形態不同，即：於形成經口投服劑1b之外表面的凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之面上具有複數凸部131，且未具有防止附著層14a、防止附著層14b。
依此，作為經口投服劑1b之最外層的凝膠形成層13c、凝膠形成層13d係於其外表面具有凸部131，藉此，經口投服劑1b係構成與口腔內之內壁之接觸面積小者，其結果，可確實地防止經口投服劑1b附著於口腔內之內壁，故，可輕易地使藥物到達體內之目標部位。又，依此，藉由於凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之外表面具有凸部131，於口腔內，凝膠形成層13c、凝膠形成層13d係構成自唾液吸收水分的速度特別大者。即，一般認為藉由設置凸部131，唾液與凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之接觸面積會增大，其結果，凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之吸水速度係構成特別大者。如上述，此種經口投服劑1b係構成吞嚥性特別優異者。
此種凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之鄰接凸部131之間距P並無特殊之限制，然而，宜為100μm至1,000μm，且更為理想的是250μm至750μm，藉此可確實地防止經口投服劑1b附著於口腔內之內壁，並將吸水速度作成特別大者。
又，凝膠形成層13c、凝膠形成層13d.之凸部131之寬度W並無特殊之限制，然而，宜為20μm至300μm，且更為理想的是50μm至250μm，藉此可確實地防止經口投服劑1b附著於口腔內之內壁，並將吸水速度作成特別大者。
又，凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之凸部131之高度d並無特殊之限制，然而，宜為10μm至5000μm，且更為理想的是20μm至1,000μm，藉此可確實地防止經口投服劑1b附著於口腔內之內壁，並將吸水速度作成特別大者。
又，具有前述凸部131之凝膠形成層13c、凝膠形成層13d例如可於凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之製造時，藉由將與欲形成之凸部131呈反轉之圖案的凹部設置於保持基材上，且於其上將業已含有凝膠形成層13c、凝膠形成層13d之構成材料的塗覆液塗佈、乾燥而形成。又，舉例言之，亦可製造未具有凸部131之經口投服劑1b，然後，將具有與欲形成之凸部呈反轉之圖案的凹部之基材等壓接於凝膠形成層而形成具有凸部之凝膠形成層13c、凝膠形成層13d。
[第三實施形態]
其次，說明本發明之經口投服劑之第三實施形態。
第三圖係有關第三實施形態之經口投服劑之截面圖。
以下參照第三圖，說明本發明之經口投服劑之第三實施形態，然而，以與前述實施形態之相異處為中心來說明，相同之事項則省略其說明。
如第三圖所示，本實施形態之經口投服劑1c係於以下方面與第二實施形態不同，即：具有可於胃內崩解之胃內崩解控制層15a、胃內崩解控制層15b。
胃內崩解控制層15a係設置於腸內崩解控制層12a與凝膠形成層13a間，又，胃內崩解控制層15b係設置於腸內崩解控制層12b與凝膠形成層13b間。
胃內崩解控制層15a、胃內崩解控制層15b係可藉由與胃液接觸而崩解之層體。藉由於腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b之上面、下面分別具有此種胃內崩解控制層15a、胃內崩解控制層15b，經口投服劑1c從口腔到胃，可防止腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b與唾液等體液接觸。另一方面，胃內崩解控制層15a、胃內崩解控制層15b係於胃內崩解，而於經口投服劑1c之表面露出腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b，因此，在與胃接續之腸內，腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b會崩解而放出包含於腸內藥物含有層11中的藥物。依此，經口投服劑1c從口腔到腸，藉由以胃內崩解控制層15a、胃內崩解控制層15b保護腸內崩解控制層12a、腸內崩解控制層12b，經口投服劑1c可更確實地將藥物搬送至腸內，且可更確實地於腸內放出藥物。
以下，由於胃內崩解控制層15a與胃內崩解控制層15b為相同構造，因此以胃內崩解控制層15a為代表來說明。
胃內崩解控制層15a係含有可藉由與胃液接觸而溶解之胃溶性材料，藉由含有此種胃溶性材料，胃內崩解控制層15a係於胃內與胃液接觸而崩解。
可使用在胃內崩解控制層15a中的胃溶性材料並無特殊之限制，舉例言之，可使用於日本藥典第十五改正中所訂定的條件中相當於「幾乎不溶」於水之材料且溶於酸性溶液之材料，具體而言，可使用碳酸鈣、碳酸氫鈉等各種無機化合物或各種胃溶性高分子等，且可將該等組合、使用一種或二種以上。
胃溶性高分子可列舉如：聚乙烯胺基縮醛、聚乙烯醇縮醛二乙胺醋酸酯等之胃溶性聚乙烯衍生物、甲基丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸丁酯‧甲基丙烯酸二甲胺乙酯共聚物、胺烷甲基丙烯酸酯共聚物E等之胃溶性丙烯酸系共聚物等。
於前述中，胃溶性高分子亦宜為胃溶性丙烯酸系共聚物，且更為理想的是甲基丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸丁酯‧甲基丙烯酸二甲胺乙酯共聚物，藉此可將胃內崩解控制層15a之形狀作成安定者，同時可於胃內藉由與胃液接觸而極快地溶解胃溶性高分子。又，可將胃內崩解控制層15a之與鄰接層體(凝膠形成層13a、腸內崩解控制層12a)之密接性作成特別優異者。
又，胃溶性高分子之質量平均分子量並無特殊之限制，而宜為10000至500000，且更為理想的是30000至300000，藉此可將胃內崩解控制層15a之形狀作成安定者，同時可於胃內藉由與胃液接觸而極快地溶解胃溶性高分子。又，可將胃內崩解控制層15a之與鄰接層體之密接性作成特別優異者。
又，於胃內崩解控制層15a中的胃溶性材料之含量宜為60質量百分率至100質量百分率，且更為理想的是75質量百分率至100質量百分率，藉此可將各層間之密接性作成十分優異者，且胃內崩解控制層15a可於胃內確實地崩解。
又，胃內崩解控制層15a亦可含有基劑(胃內崩解控制層用基劑)。
可作為胃內崩解控制層15a之基劑使用的材料並無特殊之限制，舉例言之，可使用與前述腸內崩解控制層12a之基劑相同之材料。
又，胃內崩解控制層15a亦可含有藥物，此時，舉例言之，可使胃內崩解控制層15a中含有於胃內具有機能之藥物，藉此可於胃內放出此種藥物。又，在與胃接續之腸內，可自腸內藥物含有層11放出藥物。即，於經口投服劑1c之一次投服中，可於體內之複數部位分別放出不同之藥物。
又，胃內崩解控制層15a亦可含有前述材料以外之成分。
又，胃內崩解控制層15a宜為於胃以外之體腔中不易崩解者，具體而言，胃內崩解控制層15a宜為於口腔中不易崩解者。
更具體而言，胃內崩解控制層15a宜為相對於37℃之人工唾液(相對於精製水，添加有NaCl：0.08質量百分率、KCl：0.12質量百分率、MgCl2 ：0.01質量百分率、CaCl2 ：0.01質量百分率、K2 HPO4 ：0.03質量百分率、CMC-Na：0.10質量百分率之液體)而不會在三分鐘以內崩解者，且更為理想的是不會在五分鐘以內崩解者，特別理想的是不會在十分鐘以內崩解者。
又，更具體而言，胃內崩解控制層15a宜為相對於日本藥典中所規定的崩解試驗法之37℃之試驗液第一液(pH：1.2)而在小於二十分鐘崩解者，且更為理想的是在小於十分鐘崩解者，特別理想的是在小於三分鐘崩解者。藉此，胃內崩解控制層15a可於胃內藉由胃液(鹽酸水溶液)而崩解，因此，包含於腸內藥物含有層11中的藥物可於腸內更適當地溶解並放出。
又，胃內崩解控制層15a之厚度並無特殊之限制，然而，宜為1μm至200μm，且更為理想的是5μm至100μm。
又，經口投服劑1c例如可作成與前述第二實施形態相同來製造，即，經口投服劑1c可依下述來製造，即：調製含有構成各層之材料的塗覆液，並以預定順序塗佈於具有凹部之保持基材上，且反覆乾燥而形成中間體，再使中間體彼此熱壓接。
[第四實施形態]
其次，說明本發明之經口投服劑之第四實施形態。
第四圖係有關第四實施形態之經口投服劑之截面圖。
以下參照第四圖，說明本發明之經口投服劑之第四實施形態，然而，以與前述實施形態之相異處為中心來說明，相同之事項則省略其說明。
如第四圖所示，本實施形態之經口投服劑1d係於以下方面與第三實施形態不同，即：具有可於胃內放出藥物之胃內藥物含有層16a、胃內藥物含有層16b。
胃內藥物含有層16a係設置於腸內崩解控制層12a之上面且為胃內崩解控制層15c之下面，又，腸內崩解控制層12a與胃內崩解控制層15c係於沒有胃內藥物含有層16a之部分接合，並密閉胃內藥物含有層16a。換言之，胃內藥物含有層16a係設置於腸內崩解控制層12a之上面上，且由胃內崩解控制層15c包覆。
又，胃內藥物含有層16b係設置於腸內崩解控制層12b之下面且為胃內崩解控制層15d之上面，又，腸內崩解控制層12b與胃內崩解控制層15d係於沒有胃內藥物含有層16b之部分接合，並密閉胃內藥物含有層16b。換言之，胃內藥物含有層16b係設置於腸內崩解控制層12b之下面上，且由胃內崩解控制層15d包覆。
藉由以上構造，胃內藥物含有層16a、胃內藥物含有層16b可藉由胃內崩解控制層15c、胃內崩解控制層15d於胃內崩解而放出藥物。
又，在與胃接續之腸內，可自腸內藥物含有層11放出藥物。即，於經口投服劑1d之一次投服中，可於體內之複數部位分別放出不同之藥物。
以下，由於胃內藥物含有層16a與胃內藥物含有層16b為相同構造，因此以胃內藥物含有層16a為代表來說明。
胃內藥物含有層16a係含有於胃內放出之藥物之層體。
包含於胃內藥物含有層16a中的藥物並無特殊之限制，舉例言之，可使用能使用在前述腸內藥物含有層11中的藥物，然而，宜使用可藉由於胃內吸收而顯現效果之藥物。
於胃內藥物含有層16a中的藥物之含量並無特殊之限制，可按照藥物之種類、胃內藥物含有層16a之體積而適當地調節，然而，宜為0.01質量百分率至70質量百分率，且更為理想的是0.01質量百分率至40質量百分率，最為理想的是0.01質量百分率至35質量百分率。
又，胃內藥物含有層16a亦可含有基劑(胃內藥物含有層用基劑)。此種基劑可使用與前述腸內藥物含有層用基劑相同之基劑。
胃內藥物含有層16a之厚度並無特殊之限制，舉例言之，宜為0.5μm至1000μm，且更為理想的是10μm至500μm。
又，經口投服劑1d例如可作成與前述第二實施形態相同來製造，即，經口投服劑1d可依下述來製造，即：調製含有構成各層之材料的塗覆液，並以預定順序塗佈於具有凹部之保持基材上，且反覆乾燥而形成中間體，再使中間體彼此熱壓接。
[第五實施形態]
其次，說明本發明之經口投服劑之第五實施形態。
第五圖係有關第五實施形態之經口投服劑之截面圖。
以下參照第五圖，說明本發明之經口投服劑之第五實施形態，然而，以與前述實施形態之相異處為中心來說明，相同之事項則省略其說明。
如第五圖所示，腸內藥物含有層11a係藉由腸內崩解控制層12c、腸內崩解控制層12d夾持並密閉，又，胃內藥物含有層16c係藉由胃內崩解控制層15e、胃內崩解控制層15f夾持並密閉。
又，腸內崩解控制層12c之上面與胃內崩解控制層15f之下面係相互地接合。
又，於胃內崩解控制層15e之上面設置有凝膠形成層13e，並形成經口投服劑1e之最表層，又，於腸內崩解控制層12d之下面設置有凝膠形成層13f，並形成經口投服劑1e之最表層。
藉由以上構造，經口投服劑1e係構成可於體內之各個目標部位放出目標藥物。即，胃內崩解控制層15e、胃內崩解控制層15f係於胃內崩解，藉此放出包含於胃內藥物含有層16c中的藥物。又，腸內崩解控制層12c、腸內崩解控制層12d係於腸內崩解，藉此放出包含於腸內藥物含有層11a中的藥物。
又，經口投服劑1e例如可作成與前述第二實施形態相同來製造，即，經口投服劑1e可依下述來製造，即：調製含有構成各層之材料的塗覆液，並以預定順序塗佈於具有凹部之保持基材上，且反覆乾燥而形成中間體，再使中間體彼此熱壓接。
以上針對圖示之實施形態說明本發明，然而，本發明並不限於此。
舉例言之，本發明之經口投服劑亦可為於各層間具有任意層者。
又，舉例言之，藥物含有層之形態亦可為粉體、液體、壓縮錠劑等。
又，舉例言之，亦可於經口投服劑之端部露出藥物含有層，即使於此種情形時，藥物含有層之大部分亦由存在於其雙面之腸內崩解控制層來包覆，並可防止不得已之藥物之流出。
又，舉例言之，亦可為於經口投服劑之最外層設置有防止附著層之構造，且於該防止附著層形成凸部。
實施例
其次，說明本發明之經口投服劑之具體實施例。
一、經口投服劑之製造
(實施例一)
(a)(防止附著層製作程序)
首先，調製業已含有防止附著層之構成成分的塗覆液A。
於精製水中一面攪拌一面慢慢地添加作為防止附著劑之聚乙烯醇(戈賽諾爾(GOHSENOL)EG05，日本化成化學製造)，並取得混合液A。將該混合液A加熱至70℃而進行攪拌一小時，並取得塗覆液A。
其次，將塗覆液A充分地脫泡。然後，使用散佈機，其業已調製過作為保持基材之業經剝離處理的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜(SP-PET3811，琳得科(LINTEC)製造)與散佈機葉片間之間隙，將塗覆液A展延塗佈於聚對苯二甲酸乙二酯薄膜之剝離處理面之相反面上，使業經塗抹之塗覆液A之乾燥後塗佈量構成15g/m2 。然後，以85℃將業經塗抹之塗覆液A乾燥五分鐘，藉此取得防止附著層。
(b)凝膠形成層製作程序
首先，調製業已含有凝膠形成層之構成成分的塗覆液B。
於精製水：1015質量份中添加氯化鈣(日本藥典　氯化鈣，富田製藥製造)：1.5質量份，且充分地攪拌而使其溶解，藉此取得氯化鈣水溶液。其次，一面攪拌一面慢慢地將聚丙烯酸(卡伯波(CARBOPOL)974P，0.2質量百分率水溶液黏度：12100mPa‧S，CBC公司製造)：56.5質量份添加於氯化鈣水溶液中，並取得混合液B。於聚丙烯酸之添加後，進行混合液B之攪拌約一小時。其次，一面攪拌混合液B，一面慢慢地將聚乙烯醇(戈賽諾爾(GOHSENOL)EG05，日本化成化學製造)：33.9質量份添加於混合液B中而取得混合液C。於聚乙烯醇之後，將業已添加有各材料之混合液C加熱至70℃而進行攪拌約一小時。其次，將作為吸水促進劑之甘油(日本藥典　濃甘油，旭電化工業製造)：8.1質量份添加於混合液C中而進行攪拌約十分鐘，並取得塗覆液B。
其次，將塗覆液B充分地脫泡。使用業已調製過防止附著層與葉片間之間隙的散佈機，將塗覆液B展延塗佈於藉由(a)所作成的防止附著層上，使業經塗抹之塗覆液B之乾燥後塗佈量構成50g/m2 。然後，以80℃將業經塗抹之塗覆液B乾燥六分鐘，藉此取得凝膠形成層。
(c)腸內崩解控制層製作程序
首先，調製業已含有腸內崩解控制層之構成成分的塗覆液C。
於乙醇：233質量份中添加作為腸溶性材料之甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(羅姆(ROEHM PHARMA)公司製造，質量平均分子量：二十五萬)：80質量份，且使用均質機而使其充分地分散，藉此取得混合液D。然後，一面攪拌混合液D，一面慢慢地將聚乙二醇(PEG1500，三洋化成公司製造)：20質量份添加於混合液D中，並取得混合液E。於聚乙二醇之添加後，將混合液E攪拌約十分鐘，並取得塗覆液C。
其次，將塗覆液C充分地脫泡。使用業已調製過凝膠形成層與葉片間之間隙的散佈機，將塗覆液C展延塗佈於藉由(b)所作成的凝膠形成層上，使業經塗抹之塗覆液C之乾燥後塗佈量構成50g/m2 。然後，以90℃將業經塗抹之塗覆液C乾燥五分鐘，藉此取得腸內崩解控制層。
(d)中間體製作程序
首先，調製業已含有腸內藥物含有層之構成成分的塗覆液D。
於精製水：53.7質量份中添加藍色色素(藍色二號；仿真藥物)：2.5質量份及氧化鈦(鈦白粉(TIPAQUE)CR-50，石原產業製造)：0.6質量份，且使用均質機而使其充分地分散，並取得分散液。然後，一面攪拌分散液，一面慢慢地將聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-90，日本ISP製造)：13.8質量份添加於分散液中，並取得混合液F。於聚乙烯吡咯啶酮之添加後，將混合液F攪拌約三十分鐘。其次，將甘油(日本藥典　濃甘油，旭電化工業製造)：4.0質量份添加於混合液F中而攪拌約五分鐘，並取得塗覆液D。
其次，將塗覆液D充分地脫泡。又，塗覆液D係藉由網版印刷，塗抹於藉由(c)所作成的腸內崩解控制層上。另，塗覆液D係塗佈於腸內崩解控制層上之複數部分，使業經塗抹之塗覆液D之乾燥後塗佈量構成50g/m2 、腸內藥物含有層前驅物之直徑構成10mm之圓形狀，然後，業經塗抹之塗覆液D係以80℃乾燥五分鐘，藉此取得腸內藥物含有層前驅物，且藉此取得由腸內藥物含有層前驅物/腸內崩解控制層/凝膠形成層/防止附著層所構成的積層體(中間體)。
另，藉由與前述(a)至(d)之程序相同之程序，另外作成一個中間體。
(e)熱壓接程序
藉由溫度：100℃、壓力：1kgf/cm2 、時間：一秒鐘之條件，使藉由(d)所作成的二個積層體熱熔接，以接合腸內藥物含有層前驅物彼此。其次，自防止附著層剝離聚對苯二甲酸乙二酯薄膜，並形成業已以防止附著層/凝膠形成層/腸內崩解控制層/腸內藥物含有層/腸內崩解控制層/凝膠形成層/防止附著層之順序積層的積層體。將該積層體穿孔，且以各腸內藥物含有層之中心部分為中心而構成直徑：15mm之圓形狀薄膜，藉此取得如第一圖所示之經口投服劑。又，該經口投服劑係接合二層腸內崩解控制層，藉此，腸內藥物含有層係藉由二層腸內崩解控制層夾持並密閉(包覆)。
(實施例二至實施例六)
於各實施例二至實施例六中，除了如表一、表二所示般變更凝膠形成層、腸內崩解控制層、防止附著層之各構成材料之種類、含量外，作成與前述實施例一相同而取得經口投服劑。
(實施例七)
除了未進行(a)防止附著層製作程序而如下述般來變更塗覆液B之塗佈條件(凝膠形成層之作成條件)外，作成與前述實施例一相同而取得如第二圖所示之經口投服劑。
將塗覆液B充分地脫泡。其次，使用業已調製過聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與葉片間之間隙的散佈機，將塗覆液B展延塗佈於業已以間距：550μm之間隔使凹部(凹部之開口尺寸：450μm×450μm，深度：30μm，凹部之底部尺寸184μm×184μm)設置成方格狀之聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上，使業經塗抹之塗覆液B之乾燥後塗佈量構成20g/m2 。然後，以80℃將業經塗抹之塗覆液B乾燥五分鐘，藉此取得凝膠形成層。所形成的凝膠形成層係具有業已轉印前述凹部之形狀的高度：約30μm、寬度：約450μm、間距：約550μm之凸部。
(實施例八至實施例九)
於各實施例八、實施例九中，除了如表一所示般變更凝膠形成層、腸內崩解控制層之各構成材料之種類、含量外，作成與前述實施例七相同而取得經口投服劑。
(實施例十)
除了於(b)凝膠形成層製作程序後、(c)腸內崩解控制層製作程序前進行如以下所示之胃內崩解控制層製作程序外，作成與前述實施例七相同而形成經口投服劑，並取得如第三圖所示之經口投服劑。
(f)胃內崩解控制層製作程序
首先，調製業已含有胃內崩解控制層之構成成分的塗覆液E。
於乙醇：233質量份中添加作為胃溶性材料之甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺乙酯共聚物(羅姆(ROEHM PHARMA)公司製造，分子量：十五萬)：80質量份，並進行攪拌而使其溶解，藉此取得混合液G。其次，將檸檬酸三乙酯：20質量份添加於混合液G中。於檸檬酸三乙酯之添加後，進行攪拌約十分鐘，並取得塗覆液E。
其次，將塗覆液E充分地脫泡。使用業已調製過凝膠形成層與葉片間之間隙的散佈機，將塗覆液E展延塗佈於藉由(b)所作成的凝膠形成層上，使業經塗抹之塗覆液E之乾燥後塗佈量構成50g/m2 。然後，以90℃將業經塗抹之塗覆液E乾燥五分鐘，藉此取得胃內崩解控制層。
(實施例十一)
除了於(f)胃內崩解控制層製作程序後、(c)腸內崩解控制層製作程序前進行如以下所示之(g)胃內藥物含有層製作程序外，作成與前述實施例十相同而形成經口投服劑，並取得如第四圖所示之經口投服劑。
(g)胃內藥物含有層製作程序
首先，調製業已含有胃內藥物含有層之構成成分的塗覆液F。
於精製水：53.7質量份中添加紅色色素(紅色二號；仿真藥物)：2.5質量份及氧化鈦(鈦白粉(TIPAQUE)CR-50，石原產業製造)：0.6質量份，且使用均質機而使其充分地分散，藉此取得混合液H。然後，一面攪拌混合液H，一面慢慢地將聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-90，日本ISP製造)：13.8質量份添加於混合液H中。於聚乙烯吡咯啶酮之添加後，將混合液H攪拌約三十分鐘。其次，將甘油(日本藥典　濃甘油，旭電化工業製造)：4.0質量份添加於混合液H中而攪拌約五分鐘，並取得塗覆液F。
其次，將塗覆液F充分地脫泡。又，塗覆液F係藉由網版印刷，塗抹於藉由(f)所作成的胃內崩解控制層上。另，塗覆液F係塗佈於胃內崩解控制層上之複數部分，使業經塗抹之塗覆液F之乾燥後塗佈量構成50g/m2 、胃內藥物含有層前驅物之直徑構成10mm之圓形狀，然後，以80℃將業經塗抹之塗覆液F乾燥五分鐘。另，胃內藥物含有層與腸內藥物含有層係以相同形狀構成相同位置來進行塗佈。
(實施例十二)
首先，作成與實施例七、實施例十、實施例十一相同而調製塗覆液B至塗覆液F。
其次，使用該等塗覆液B至塗覆液F，並形成凝膠形成層/腸內崩解控制層/腸內藥物含有層/腸內崩解控制層業已以該順序積層的中間體A，及凝膠形成層/胃內崩解控制層/胃內藥物含有層/胃內崩解控制層業已以該順序積層的中間體B。該等中間體係將對應於各層之塗覆液B至塗覆液F，依序地塗佈於業已以間距：550μm之間隔使凹部(凹部之開口尺寸：450μm×450μm，深度：30μm，凹部之底部尺寸184μm×184μm)設置成方格狀之聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上並進行乾燥，藉此形成各層。另，各層之形成條件係作成與實施例七、實施例十、實施例十一相同。
其次，黏合中間體A與中間體B，使腸內崩解控制層與胃內崩解控制層接合，並藉由溫度：100℃、壓力：1kgf/cm2 、時間：一秒鐘之條件熱熔接，藉此取得如第五圖所示之經口投服劑。
(比較例一)
除了未設置防止附著層及凝膠形成層外，作成與前述實施例一相同而取得經口投服劑。
(比較例二)
除了未設置凝膠形成層及腸內崩解控制層外，作成與前述實施例一相同而取得經口投服劑。
於表一、表二中，顯示藉由各實施例及各比較例所取得之經口投服劑之腸內崩解控制層、凝膠形成層、防止附著層之構成材料及其含量。另，於表一、表二中，分別地，「MM」係表示甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(質量平均分子量：二十五萬)、「HPMCP」係表示羥丙甲纖維素酞酸酯(質量平均分子量：45000)、「HPMCS」係表示醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(質量平均分子量：20000)、「PEG」係表示聚乙二醇(PEG 1500，三洋化成公司製造)、「PAA」係表示聚丙烯酸(卡伯波(CARBOPOL)974P，CBC公司製造)、「EG05」係表示聚乙烯醇(戈賽諾爾(GOHSENOL)EG05，日本化成化學製造)、「EG40」係表示聚乙烯醇(戈賽諾爾(GOHSENOL)EG40，日本化成化學製造)、「G」係表示甘油(日本藥典　濃甘油，旭電化工業製造)、「Man」係表示甘露醇、「Xyl」係表示木糖醇、「PEP」係表示聚氧乙稀(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP-101，弗倫德(FREUND)產業製造，HLB：20，分子量：4000至5500)、「HPC」係表示羥丙纖維素(HPC(L)，日本曹達製造，質量平均分子量：60000)。又，表一中的吸水促進劑、表二中的防止附著劑之黏度分別為吸水促進劑、防止附著劑之5質量百分率水溶液於37℃之黏度，且該黏度係使用E型黏度計(東京計器(TOKIMEC)製造)來進行測定，然而，於表一中的吸水促進劑欄中，實施例一至實施例三、實施例七、實施例十至實施例十二之吸水促進劑之黏度係表示甘油之5質量百分率水溶液之黏度，其他實施例之吸水促進劑之黏度係表示甘油以外之吸水促進劑之5質量百分率水溶液之黏度。
[表一]
[表二]
二、腸內崩解控制層之崩解性評價
藉由比照第十五改正日本藥典中所規定的崩解試驗法之方法，針對各實施例及各比較例之經口投服劑試驗腸內崩解控制層之崩解性，並評價其結果。
首先，使用業已調製過聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與葉片間之間隙的散佈機，將用以作成於各實施例及各比較例中所使用的腸內崩解控制層之塗覆液B展延塗佈於聚對苯二甲酸乙二酯薄膜(SP-PET3811，琳得科(LINTEC)製造)之剝離處理面之相反面上，使業經塗抹之塗覆液B之乾燥後塗佈量構成50g/m2 。然後，以90℃將業經塗抹之塗覆液B乾燥五分鐘後，除去聚對苯二甲酸乙二酯薄膜，藉此取得由腸內崩解控制層所構成的薄膜。將該薄膜穿孔，以構成直徑：15mm之圓形，藉此取得崩解性評價用之試料。
於崩解性試驗法中所使用的試驗液係使用人工唾液(相對於精製水，添加有NaCl：0.08質量百分率、KCl：0.12質量百分率、MgCl2 ：0.01質量百分率、CaCl2 ：0.01質量百分率、K2 HPO4 ：0.03質量百分率、CMC-Na：0.10質量百分率之液體)、試驗液第一液(pH：1.2)及試驗液第二液(pH：6.8)，且與膠囊劑之操作法相同地進行試驗。又，測定於各試驗液中試料直到完全地崩解為止之時間。另，試驗係針對各試驗液進行三次相同之試驗，並求取於三次試驗中所取得之時間之平均值，且依據下述基準評價其平均值。
[有關使用人工唾液之崩解性之評價基準]
A……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為十分鐘以上。
B……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為五分鐘以上、小於十分鐘。
C……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為三分鐘以上、小於五分鐘。
D……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間小於三分鐘。
[有關使用試驗液第一液之崩解性之評價基準]
A……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為一百二十分鐘以上。
D……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間小於一百二十分鐘。
[有關使用試驗液第二液之崩解性之評價基準]
A……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間小於三分鐘。
B……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為三分鐘以上、小於五分鐘。
C……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為五分鐘以上、小於二十分鐘。
D……腸內崩解控制層直到崩解為止之時間為二十分鐘以上。
三、藥物之溶出性評價
藉由比照第十五改正日本藥典中所規定的溶出試驗法(轉籃法)之方法，針對各實施例及各比較例之經口投服劑試驗包含於腸內藥物含有層中的藥物之溶出性，並評價其結果。
另，試驗液係使用人工唾液(上列)、試驗液第一液(pH：1.2)及試驗液第二液(pH：6.8)來進行試驗。又，測定於各試驗液中藥物自腸內藥物含有層到開始溶出至各試驗液為止之時間(直到包含於腸內藥物含有層之仿真藥物之藍色色素溶出至各試驗液為止之時間)。另，試驗係針對各試驗液進行三次相同之試驗，並求取於三次試驗中所取得之時間之平均值，且依據下述四階段之基準評價其平均值。又，藥物自腸內藥物含有層到開始溶出至各試驗液為止之時間之測定係依下述來進行，即：藉由目測來確認各試驗液業已呈色出藍色。又，於實施例十、實施例十一之使用試驗液第二液之評價中，使實施例十、實施例十一之經口投服劑浸漬於人工唾液中十分鐘，接著浸漬於試驗液第一液中一百二十分鐘後，使其浸漬於試驗液第二液中，藉此進行評價。
[有關使用人工唾液之溶出性之評價基準]
A……藥物自腸內藥物含有層到溶出至人工唾液為止之時間為十分鐘以上。
B……藥物自腸內藥物含有層到溶出至人工唾液為止之時間為五分鐘以上、小於十分鐘。
C……藥物自腸內藥物含有層到溶出至人工唾液為止之時間為三分鐘以上、小於五分鐘。
D……藥物自腸內藥物含有層到溶出至人工唾液為止之時間小於三分鐘。
[有關使用試驗液第一液之溶出性之評價基準]
A……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第一液為止之時間為一百二十分鐘以上。
D……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第一液為止之時間小於一百二十分鐘。
[有關使用試驗液第二液之溶出性之評價基準]
A……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第二液為止之時間小於三分鐘。
B……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第二液為止之時間為三分鐘以上、小於五分鐘。
C……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第二液為止之時間為五分鐘以上、小於二十分鐘。
D……藥物自腸內藥物含有層到溶出至試驗液第二液為止之時間為二十分鐘以上。
四、附著性評價
進行漱口並洗淨口腔內。於二分鐘後，將各實施例及比較例之經口投服劑故意作成容易附著於上顎而在無水的情況下放入口腔內，然後，進行經口投服劑是否業已朝上顎附著之確認。在經口投服劑業已附著於上顎時，進行是否可利用舌頭將經口投服劑自上顎剝離之確認。依據下述五階段之基準評價其結果，並取得評價值，另，附著性評價係進行五次，且綜合評價係求取所取得之五個值的平均值。
1……經口投服劑單面之全體附著於上顎，且無法利用舌頭輕易地剝下所附著的單面之全體。
2……經口投服劑單面之一部分附著於上顎，且無法利用舌頭輕易地剝下所附著的單面之一部分。
3……經口投服劑單面之一部分或全體附著於上顎，但可利用舌頭輕易地剝下所附著的單面之一部分或全體。
4……經口投服劑單面之一部分或全體附著於上顎，但所附著的單面之一部分或全體會立刻剝落。
5……經口投服劑幾乎未附著於上顎。
五、吞嚥性評價(服用性評價)
進行漱口並洗淨口腔內。於二分鐘後，將各實施例及比較例之經口投服劑在無水的情況下放入口腔內並進行吞嚥。依據下述五階段之基準評價經口投服劑之吞嚥容易性，並取得評價值，另，評價係進行五次，且綜合評價係求取所取得之五個值的平均值。又，同時，於經口投服劑之吞嚥時，確認經口投服劑是否卡在喉嚨、呼吸道、食道，並評價其有無(服用之安全性)。
[有關吞嚥容易性之評價基準]
1……經口投服劑未膨潤、凝膠化，且在無水的情況下無法服用經口投服劑。
2……經口投服劑稍微膨潤、凝膠化，然而，在無水的情況下無法服用經口投服劑。
3……經口投服劑業已膨潤、凝膠化，然而，如果可以的話欲與水同時服用經口投服劑。
4……經口投服劑慢慢地膨潤、凝膠化，且在無水的情況下可服用經口投服劑。
5……經口投服劑快速地膨潤、凝膠化，且在無水的情況下可服用經口投服劑。
表三顯示該等結果。
[表三]
又，針對具有腸內藥物含有層與胃內藥物含有層之實施例十一、實施例十二之經口投服劑，於使用人工唾液及試驗液第一液之藥物之溶出性評價時，進行包含於胃內藥物含有層中的藥物(仿真藥物之紅色色素)朝人工唾液及試驗液第一液之溶出時間之測定，其結果，使用人工唾液時包含於胃內藥物含有層中的藥物之溶出時間係實施例十一、實施例十二之經口投服劑皆為十分鐘以上。又，使用試驗液第一液時包含於胃內藥物含有層中的藥物之溶出時間係實施例十一、實施例十二之經口投服劑皆小於三分鐘。
如表三所示，實施例一至實施例十二之經口投服劑在人工唾液及試驗液第一液中不易放出包含於腸內藥物含有層中的藥物(仿真藥物之藍色色素)，且於試驗液第二液中可適當地放出包含於腸內藥物含有層中的藥物。依據該結果，一般認為實施例一至實施例十二之經口投服劑係即使於口腔內與唾液接觸且於胃內與胃酸接觸，亦不會放出包含於腸內藥物含有層中的藥物而可於腸內適當地放出藥物。又，如前所述，具有腸內藥物含有層與胃內藥物含有層之實施例十一、實施例十二之經口投服劑係於試驗液第一液中適當地放出包含於胃內藥物含有層中的藥物(仿真藥物之紅色色素)，並抑制包含於腸內藥物含有層中的藥物(仿真藥物之藍色色素)之放出。依此，一般認為實施例十一、實施例十二之經口投服劑可於胃內及腸內分別放出目標藥物。
又，各實施例之經口投服劑係具有優異之吞嚥性，且在無水的情況下可吞嚥經口投服劑。又，具有防止附著層之經口投服劑(實施例一至實施例六)、於凝膠形成層之表面具有凸部之經口投服劑(實施例七至實施例十二)中之任一者皆不易附著於口腔內。由此可推測，由於經口投服劑不易附著於體腔內，因此經口投服劑係容易吞嚥，且不會附著於體腔內而可適當地搬送至生體之目標部位。
相對於此，在藉由各比較例所取得之經口投服劑中，並無法取得滿意之結果。即，比較例一之經口投服劑在無水的情況下無法服用，且容易卡在喉嚨等，又，比較例二之經口投服劑容易於人工唾液及酸性溶液(試驗液第一液)中放出藥物，因此，比較例二之經口投服劑容易於口腔內及胃內放出藥物。
又，於各實施例中所使用的吸水促進劑係除了甘油以外皆為於25℃、1atm之環境氣體下呈固體狀之化合物。
 產業之可利用性
本發明之經口投服劑係容易吞嚥且可於體內之目標部位(特別是腸內)放出藥物，因此，本發明之經口投服劑特別適合使用在高齡者或幼兒，故，本發明之經口投服劑係貢獻於有關製劑等之產業發展上。
以上所述僅為本發明之較佳可行實施例，非因此侷限本發明之專利保護範圍，故舉凡運用本發明說明書及圖式內容所為之等效技術變化，均包含於本發明之權利保護範圍內，合予陳明。
1a，1b，1c，1d，1e．．．經口投服劑
11，11a．．．腸內藥物含有層
12a，12b，12c，12d．．．腸內崩解控制層
13a，13b，13c，13d，13e，13f．．．凝膠形成層
131．．．凸部
14a，14b．．．防止附著層
15a，15b，15c，15d，15e，15f．．．胃內崩解控制層
16a，16b，16c．．．胃內藥物含有層
d．．．高度
P．．．間距
W．．．寬度
第一圖係顯示本發明之經口投服劑之第一實施形態截面圖。
第二圖係顯示本發明之經口投服劑之第二實施形態截面圖。
第三圖係顯示本發明之經口投服劑之第三實施形態截面圖。
第四圖係顯示本發明之經口投服劑之第四實施形態截面圖。
第五圖係顯示本發明之經口投服劑之第五實施形態截面圖。
1a．．．經口投服劑
11．．．腸內藥物含有層
12a，12b．．．腸內崩解控制層
13a，13b．．．凝膠形成層
14a，14b．．．防止附著層

Claims (20)

  1. 一種經口投服劑，其包括：腸內藥物含有層，其含有於腸內放出之藥物；腸內崩解控制層，其直接或透過任意層而分別設置於前述腸內藥物含有層之雙面上，且至少其一部分係於前述腸內崩解；及凝膠形成層，其直接或透過任意層而設置於前述各腸內崩解控制層之表面側，且藉由吸收水分而膨潤並形成凝膠，前述腸內崩解控制層係藉由含有腸溶性材料之材料所構成，該腸溶性材料係藉由與前述腸內之體液接觸而溶解，又前述凝膠形成層的表面設置有複數個凸部，前述凸部中相鄰凸部之間距P為100~1000μm。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之經口投服劑，其中前述腸內藥物含有層係藉由前述腸內崩解控制層完全地包覆。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之經口投服劑，其中前述腸溶性材料係含有腸溶性高分子。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之經口投服劑，其中前述腸溶性高分子係選自甲基丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸．丙烯酸乙酯、苯乙烯．丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯．丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯．甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯．苯乙烯．丙烯酸共聚物、及丙烯酸甲酯．甲基丙烯酸．丙烯酸辛酯共聚物之腸溶性丙烯酸系共聚物；或選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲醋酸馬來酸酯、羥甲乙纖維素酞酸酯、醋酸酞酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸酞酸纖維素、丙酸酞酸纖維素、甲纖維素酞酸酯、乙羥 乙纖維素酞酸酯、羥甲纖維素乙酞酸酯、及醋酸酞酸纖維素之纖維素衍生物。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凝膠形成層係含有陰離子性高分子。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凝膠形成層係含有吸水促進劑，其用以促進前述凝膠形成層之前述水分之吸收。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之經口投服劑，其中調製前述吸水促進劑之5質量百分率水溶液時，前述水溶液於37℃之黏度係0.3mPa．s至5.0mPa．s。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述腸內崩解控制層係含有與包含於前述腸內藥物含有層中的藥物不同之藥物。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中於至少一者之前述腸內崩解控制層與前述凝膠形成層間設置有胃內崩解控制層，且前述胃內崩解控制層係藉由含有胃溶性材料之材料所構成，該胃溶性材料係藉由與胃液接觸而溶解。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之經口投服劑，其中於前述腸內崩解控制層與前述胃內崩解控制層間設置有胃內藥物含有層，其含有於胃內放出之藥物。
  11. 一種經口投服劑，其包括：腸內藥物含有層，其含有於腸內放出之藥物；腸內崩解控制層，其直接或透過任意層而分別設置於前述腸內藥物含有層之雙面上，且至少其一部分係於前述腸內崩解；及凝膠形成層，其直接或透過任意層而設置於前述各腸內崩解控制層之表面側，且藉由吸收水分而膨潤並形成凝膠，又 前述腸內崩解控制層係藉由含有腸溶性材料之材料所構成，該腸溶性材料係藉由與前述腸內之體液接觸而溶解；前述經口投服劑係具有含防止附著劑之防止附著層作為構成其表面之表面層，前述防止附著劑，在前述防止附著劑之5質量%水溶液於37℃之黏度為50mPa．s以下，且前述防止附著層係藉由溶解於水中而防止經口投服劑朝口腔之內壁附著。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之經口投服劑，其中前述防止附著劑係含有選自聚乙二醇、聚乙烯醇及羥丙纖維素之水溶性高分子材料，且前述水溶性高分子材料之質量平均分子量為5000~150000。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之經口投服劑，其中前述腸溶性材料係含有腸溶性高分子。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之經口投服劑，其中前述腸溶性高分子係選自甲基丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸．丙烯酸乙酯、苯乙烯．丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯．丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯．甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯．苯乙烯．丙烯酸共聚物、及丙烯酸甲酯．甲基丙烯酸．丙烯酸辛酯共聚物之腸溶性丙烯酸系共聚物；或選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲醋酸馬來酸酯、羥甲乙纖維素酞酸酯、醋酸酞酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸馬來酸纖維素、苯甲酸酞酸纖維素、丙酸酞酸纖維素、甲纖維素酞酸酯、乙羥乙纖維素酞酸酯、羥甲纖維素乙酞酸酯、及醋酸酞酸纖維素之纖維素衍生物。
  15. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之經口投服劑，其中前述凝膠形成層係含有陰離子性高分子。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凸部中相鄰凸部之間距P為250~750μm。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凸部之寬度W為20~300μm。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凸部之寬度W為50~250μm。
  19. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凸部之高度d為10~5000μm。
  20. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之經口投服劑，其中前述凸部之高度d為20~1000μm。
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