KR20060109952A

KR20060109952A - 도파민성 뉴런의 소실을 치료하거나 예방하기 위한로티고틴의 용도

Info

Publication number: KR20060109952A
Application number: KR1020067012204A
Authority: KR
Inventors: 디에테르 슈흘러; 프랑크 드레센
Original assignee: 쉬바르츠파르마에이지
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2006-10-23
Also published as: DK1696904T3; HK1094538A1; CA2547645C; AU2004308648A1; CN1897935A; IS8493A; JP5032125B2; CA2547645A1; AU2004308648B2; ES2376881T3; EA200601227A1; BRPI0418195A; EP1696904A1; UA85858C2; EP1696904B1; JP2007516996A; NZ547841A; PL1696904T3; IL175891A0; KR101296561B1

Abstract

본 발명은 증가된 도파민성 세포 파괴와 관련된 질병에서 도파민성 세포 파괴의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 예방 치료용 약제로서 로티고틴의 용도에 관한 것이다.

도파민성 세포, 로티고틴, 파킨슨병

Description

도파민성 뉴런의 소실을 치료하거나 예방하기 위한 로티고틴의 용도{USE OF ROTIGOTINE FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DOPAMINERGIC NEURONE LOSS}

본 발명은 파킨슨 병의 예방치료용 약제로서 로티고틴의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 증가된 도파민성 세포 파괴와 관련된 질병에서 도파민성 세포 파괴의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.

파긴슨병(Parkinson's Disease)은 아직은 완전히 규명되지 않은 뉴런의 만성적인 진행성 퇴화의 결과로서 발생한다. 이것은 임상적으로 안정시 진전(resting tremors), 근육경직(rigidity), 운동완서증(bradykinesia) 및 자세불안(postural instability)의 주요 증상의 형태로 나타난다.

운동계 증상을 경감시키기 위한 약제로서, 레보도파, 도파민성물질, 예를 들어 로티고틴, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로피니롤, 카베르골린, 페르골라이드, 아포모르핀 및 리슈라이드, 항콜린제, NMDA 길항물질, β-블로커, 및 MAO-B 억제제 셀레겔린 및 COMT 억제제 엔타카폰이 주로 사용된다. 이들 활성 물질의 대부분은 도파민성 및/또는 콜린 작용 신호 캐스케이드에 간섭하고, 이러한 방식으로 파킨슨병의 대표적 증상인 운동계 장애에 징후적으로 영향을 미친다.

파킨슨병(Morbus Parkinson)의 치료는 지금까지 주요 증상의 징후와 관련하여 개시되어 왔다. 파킨슨병은 일반적으로, 4가지의 주요 증상(운동완서증, 안정시 진전, 근육경직 및 자세불안) 중 2가지 이상이 관찰되는 경우에 임상적으로 확인되는 것으로 간주되며, L-DOPA가 효과를 갖는다 [Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 1992, 181]. 그러나, 불행히도, 파킨슨병 환자는 흑색질(substantia nigra; SN) 중의 도파민성 뉴런의 약 70 내지 80%가 돌이킬 수 없게 손상되어서야 운동계 장애를 일으킬 뿐이다 [Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3: III, 40; Hornykiewicz, Encyclopaedia of Life Science 2001, 1]. 이 때에는, 효과가 지속되는 치료의 기회는 최소이다. 따라서, 가능한 한 빨리 치료를 개시하는 것이 바람직하다.

현재의 임상적 관찰 뿐만 아니라 해부학적 및 유전적 연구는 현재, 파킨슨병 환자를 초기에 진단하고, 또한 위험성이 높은 환자를 확인하는 것이 가능함을 보여주고 있다.

예를 들어, 진단 마커로서 하기의 마커가 사용될 수 있다 :

- 뉴로멜라닌(Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; WO 02/31499), S-100 베타(Muramatsu, Glia 42, 2003, 307), 알파-시누클레인(WO 03/069332; WO 00/02053) 또는 파킨 단백질(Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) 및 세마포린(WO 03/007803)과 같은 생화학적 마커.

- 파크 유전자 1-8(Guttman, CMAJ 4, 2003, 168; WO 03/76658); CYP2D6-B(WO 03/012137), 염색체 2q 36-37(Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub), 알파-시 누클레인(Polymeropoulos, Science, 276, 1997, 2045) 또는 CYP2D6-B 및 GSTM1 결실 중의 돌연변이(WO 03/012137)와 같은 유전적 마커.

- 다른 방법과 조합 가능한 SN 크기의 초음파 시험(Becker et al, J Neurol 249, 2002, Suppl 3; III, 40) 또는 MRI(Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Dec; 67(6): 815-8)과 같은 화상법(Imaging methods).

- PET 또는 SPECT(Prunier C, Bezard E et al, Neuroimage. 2003 July; 19(3): 810-6)와 같은 화상법.

- 수면 및 후각 장애, 특히 타입 "REM 수면 행동 장애(REM sleep behaviour disorder)"의 수면 장애(Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 2003, 956) 또는 인지 이상성(cognitive abnormalities)(Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45)와 같은 감각 장애 또는 행동 이상성.

- 변비와 같은 유기적 문제(Krygowska-Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41).

- 우울증(Camicioli R. Drugs Today (Barc). 2002 Oct; 38(10): 677-86).

- 무도병(chorea) 또는 기립 이상성과 같은 단기 운동이상.

- 상기 언급한 마커의 조합(Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169).

이것은 파킨슨병의 몇몇 주요한 운동계 증상의 개시 시점에 있는 경우보다 더 많은 뉴런이 여전히 존재하는 시점에서의 질병의 진행에 영향을 주고, 따라서 양적으로 더 많은 뉴런을 보호할 기회를 발생시킨다. 초기에서의 효과적인 신경보호제의 투여가 질병 진행을 현저히 지연시킬 것으로 기대된다. 치료가 더 빠르게 개시될수록, 삶의 질을 저하시키는 증상의 개시를 장기간 예방할 기회가 더 높아진 다.

따라서, 도파민성 전도(dopaminergic transmission)에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라 진행된 단계에서의 파킨슨병의 증상을 경감시킬 수 있지만, 초기에, 주로 파킨슨병의 운동계-무증후성 단계에서 도파민성 뉴런의 진행성 파괴를 역전시키거나, 방지하거나 최소한 현저히 지연시킬 수도 있는 약제가 요구된다.

로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]이 도파민성물질로서 그리고 순수하게 파킨슨병의 증상에 대한 치료제로서 당분야에 공지되어 있다. WO 02/089777에는, 예를 들어, 파킨슨병 환자에 대한 로티고틴의 경피 투여 및 이와 관련된 UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 스코어의 개선이 기술되어 있다. UPDRS 스코어는 파킨슨병 환자를 진단하고, 진행 및/또는 치료를 모니터하기 위한 중요한 수단이다[Fahn S, Elton RL, Members of the UPDRS Development committee (1987) Unified Parkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne, M Goldstein (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease. Vol. II. Marcmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ), pages 153-163, 293-304]. 그러나, UPDRS 스코어는 단지 파킨슨병의 증상에 대한 활성 물질의 효과를 기록할 뿐이다. 활성 물질이 증상의 근원인 도파민성 세포의 파괴에 영향을 미치는 지에 대한 어떠한 규정도 이루어지지 않는다.

메트맨(Metman) 등의 문헌[Clin Neuropharmacol 24, 2001, 163]에는 또한, 파킨슨병과 관련된 운동 장애에 대한 로티고틴의 효과가 기술되어 있다. 치료 환 자는 이미 운동이상(dyskinesias)이 뚜렸했으며, 로티고틴의 투여에 의해 개선되었다.

이와 같이, 로티고틴은 파킨슨병의 징후적 치료에 대한 도파민성물질로서 당분야에 공지되어 있다. 그러나, 단지 증상에 대한 효과만을 갖는 파킨슨병 약제는 이들이 도파민성 세포의 파괴 또는 질병의 진행 및/또는 심도에 대해 어떠한 영향도 미치지 않기 때문에 파킨슨병의 예방적 치료에 대해서는 어떠한 잇점도 보장하지 않는다.

그러나, 실험적 시험은 현재 놀랍게도, 지금까지 파킨슨병의 징후적 치료를 위해서만 사용되어 왔던 로티고틴이 신경보호 성질을 갖고/갖거나 뉴런 요소의 재생 능력을 촉진하여 로티고틴이 도파민성 세포 손상 방지용 약제 및/또는 예방제로서 그리고 특히 파킨슨병의 초기 단계에서 또는 위험성이 높은 환자에게서 사용될 수 있게 되었음을 입증하였다.

아폽토시스 과정은 파킨슨병의 병인에서 도파민성 뉴런의 파괴에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다 [Barzilai, Cell Mol Neurobiol 21, 2001, 215]. 도파민성 세포 파괴를 중단시키거나 심지어는 반전시킬 수 있는 신경보호 물질이 요구된다. MPTP 모델은 요구되는 신경보호 특징을 예상할 수 있는 것으로 간주된다 [Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002, 1058].

놀랍게도, 로티고틴은 급성 및 아급성 MPTP 모델 둘 모두에서 바람직한 약리학적 프로파일을 보여준다. 시험 결과는 아폽토시스 과정이 로티고틴에 의해 방지됨을 제시한다.

로티고틴은 예를 들어, 파킨슨병의 마우스 모델에서 신경보호 효과를 나타낸다: 사람 및 원숭이 둘 모두에서 파킨슨 증후군을 유발시키는 MPTP의 급성 투여 후에, 신경 말단에서 도파민 운반물질의 밀도를 측정함으로써, 한편으로는 급성 단계에서 퇴화 뉴런의 수가 측정되고(표 1), 다른 한편으로는 아급성 단계에서 선조체의 작용적 온전성이 확인된다 (도 1 및 2). 두 경우 모두에서, 로티고틴이 신경보호 효과를 갖는 것으로 입증되었다: 한편으로는, 중뇌 내의 퇴화 뉴런의 수는 로티고틴의 투여 후에 감소되고, 다른 한편으로는 선조체의 도파민성 신경 분포가 거의 완전하게 유지되거나 또는 재생된다.

[표1] 플루오로제이드(FluoroJade) 염색에 의해 입증되는 마우스에서의 퇴화 뉴런의 수

그룹	퇴화 뉴런의 수	표준편차
1: 비히클 처리 대조군	2.0	2.4
2: MPTP 중독	73.5	34.0
3: MPTP 중독 + 로티고틴 0.3 mg/kg	66.7	30.5
4: MPTP 중독 + 로티고틴 1.0 mg/kg	76.8	41.6
5: MPTP 중독 + 로티고틴 3.0 mg/kg	34.9	31.9
5: MPTP-비히클 + 로티고틴 3.0 mg/kg	3.8	4.3

예비 연구에서, 원숭이에 대한 신경보호 효과가 또한 시험되었다.

영장류에서 파킨슨병의 진행 경로를 반영하여 사용된 모델에서, 원숭이(짧은꼬리원숭이; macaques)에게 수일 동안 잠재적 독성량의 MPTP가 주입되었다. 약 2주 이상 동안 모델에서 파킨슨 증후군이 발병하였다. 일정 수준의 손상에 도달하자마자, 로티고틴이 24 시간 이상 연속 혈장 수준을 발생시키는 제형으로 매일 주입되었다. 운동계 활동이 일정 정도로 감소되자마자 (약 5일 후), MPTP 주입이 중단되었다. 동물의 행동이 매일 평가되었다. MPTP 투여 시작 6주 후에, 로티고틴 주입이 중단되고, 동물은 처리 없이 추가로 2주 동안 관찰되었다. 동물의 운동계 활동이 처리 동안 그리고 또한 후속 제거 단계 동안 명백히 개선됨이 관찰되었다.

한 그룹의 동물은 로티고틴 투여 및 제거 단계 둘 모두의 종료시에 희생되었고, 기저핵의 상태가 조직학적으로 그리고 생화학적으로 시험되었다. 선조체 에서 신경 말단의 밀도는 비처리 동물과 비교하여 현저히 증가되었다. 기저핵의 "간접 경로"에서 손상되지 않은 네트워크의 표시물질인 프리프로엔케팔린(pre-pro-enkephalin)의 함량은 처리 및 제거 단계 후의 정상화에 대한 경향을 나타낸다.

결과는 로티고틴의 신경보호 효과가 또한 파킨슨병의 영장류 모델에서 입증될 수 있다. 따라서, 신경보호 효과는 또한 사람에게서도 예측될 수 있다.

이와 같이, 활성 물질인 로티고틴이 치료를 위하여 제공되며, 이는 신경퇴행성 질병에서의 도파민성 뉴런 소실의 방지를 위한 약제 및/또는 예방제를 생성시키기 위해 이상적으로 적합하다.

따라서, 본 발명은 증가된 도파민성 세포 파괴와 관련된 신경퇴행성 질병에 걸린 환자 또는 증가된 도파민성 세포 파괴의 위험이 증가된 환자에 있어서 도파민성 뉴런 소실의 치료 및 예방을 위한 약제의 생성을 위한 로티고틴의 용도에 관한 것이다.

증가된 도파민성 뉴런의 소실은 파킨슨병에 환자에게서 규칙적으로 발생하지만, 또한 다른 신경퇴행성 질병, 예를 들어 알파-시누클레오파티스(alpha-synucleopathies) 또는 헌팅톤병 및 REM 수면 장애 및 후각 장애에서도 빈번히 관찰된다.

운동계 장애를 갖는 파킨슨병의 징후적 치료로만 제한된 지금까지의 로티고틴의 사용과 비교하여, 특히 파킨슨병의 초기의 환자 및/또는 유전적 또는 다른 위험요소로 인해 파킨슨병을 발병시킬 소질이 있는 환자의 예방적 치료가 새로운 사용 영역으로 개발되었다. 이미 상기 기술된 바와 같이, 이러한 환자는 이미 운동계 증상을 나타내는 환자의 경우보다 더 많은 도파민성 뉴런이 여전히 존재할 때에 로티고틴의 투여로 인해 도파민성 세포 소실이 중단되거나 지연되기 때문에, 신경보호 효과가 특히 도움이 된다.

따라서, 본 발명은 예방 치료의 개시 전에 운동완서증, 근육경직, 안정시 진전 및 자세 불안으로 구성된 군으로부터의 파킨슨병의 4가지 주요 증상 중 3가지 이상이 아직 존재하지 않거나 단지 미발달적으로 또는 부분적으로 존재하는 환자의 도파민성 세포 소실의 예방적 치료용 약제로서의 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.

환자는 또한, 유전적 또는 유행성 질병 소질(epidemic predispoistion)이 파킨슨병 발병의 증가된 위험을 나타내지 않을 수 있는 외관상 건강한 환자일 수 있다.

그러나, 특히 파킨슨병을 발병시킬 위험이 증가된 환자 또는 파킨슨병의 초기 임상적, 임상/화학적 또는 임상/육체적 증상이 관찰될 수 있지만 파킨슨병의 주요 증상 중 2가지 이상을 아직 나타내지 않는 환자가 로티고틴에 의한 치료 대상이 된다.

최종적으로, 로티고틴은 또한 진단이 명확하지 않지만 파킨슨-형 신경퇴행에 대한 증상의 발생이 예측될 수 있는 경우에 신경보호제로서 사용될 수 있다.

뉴런 도파민성 세포 소실의 예방은 특히, (a) 파킨슨병의 위험이 증가된 환자 또는 (b) 파킨슨병의 초기 증상이 있는 환자에 의해 요구된다.

용어 "파킨슨병(Morbus Parkinson 및 Parkinson's disease)"은 본 특허 출원에서 동의어로 사용되고, 특발성 및 유전적 파킨슨병을 포함한다. 이른바 파킨슨-플러스 증후군 및 속발성 파킨슨증(secondary Parkinsonism)은 이로부터 분화된 것이다.

용어 파킨슨병의 "주요 증상"은 본 특허 출원에서 운동완서증, 근육경직, 안정시 진전 및 자세 불안의 증상 중 하나 이상으로 이해된다.

"파킨슨병의 위험이 증가된 환자"는 본 특허 출원에서, 특히 관찰할 수 있는 파킨슨병의 증상을 아직 나타내지는 않지만 특정 위험 인자(risk factor)를 갖는 환자로서 이해된다.

이러한 위험 인자는 유전적 돌연변이일 수 있다 [Nussbaum NEJM 348, 2003, 25]. 예를 들어, 염색체 6q25.2-27 상의 파킨 유전자(parkin gene, PARK2)는 연소성 파킨슨증(juvenile parkinsonism)과 관련되고, 상염색체 열성 파킨슨 유전(autosomal recessive Parkinson inheritance)이 있는 가족에게서 더욱 빈번히 발생한다 [Matsumine, Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567; Tassin, Am. J. Hum. Genet., 63, 1998, 88 및 Lucking, N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560-7]. 다른 유전자좌(gene loci), 예를 들어 PARK6 및 PARK7이 또한 연소성 열성 유전 파킨슨병이 있는 가족에게서 빈번하게 발견된다 [Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895; van Dujin, Am. J. Hum. Genet. 69, 2001, 629]. 다른 한편으로는, PARK8 유전자는 후발성(late onset) 파킨슨병과 관련된다 [WO 03/076658]. 알파-시누클레인 유전자(PARK1) 중의 돌연변이가 연소성 상염색체 우성 유전 파킨슨병(autosomal dominantly-inherited)이 있는 가족에게서 관찰된다[Polymeropoulos, Science 276, 1997, 2045].

유전적 질병 소질에 부가적으로, 예를 들어 살충제에 대한 높은 노출과 같은 환경적 영향[Vanacore, Neurol Sci., Sep ; 23 Suppl 2, 2002, page 119] 또한 위험 인자가 될 수 있다.

본 특허 출원에서, "파킨슨병의 초기 증상을 갖는 환자"는 특히 주요 증상(근육경직, 안정시 진전, 운동완서증 및 자세 불안) 중 3가지 이상이 아직 존재하지 않거나 미발달적으로 또는 부분적으로만 존재하지만, 진단적으로 이용할 수 있는 초기 임상적, 임상/생화학적 및/또는 임상/육체적 증상을 나타내는 환자로서 이해된다.

임상/생화학적 마커는 알파 시누클레인 또는 뉴로멜라닌 패턴의 변형일 수 있다 [WO 02/31499]. 이러한 변형은, 예를 들어 뉴로멜라닌의 경우와 같이, 예를 들어 알파 시누클레인의 유전적 변이체의 발현, 예를 들어 알파 시누클레인의 응집체 또는 사상체(filament)의 발생, 또는 세포 저장물, 예를 들어 파괴되는 세포질로부터의 증가된 방출로 인한 것일 수 있다.

초기 임상/육체적 증상은 예를 들어 PET 및 SPECT 연구에 의해 또는 경두개 초음파 검사(transcarnial sonography)에 의해 육체적으로 검출될 수 있는 뇌에 대한 구조적 또는 기능적 변화일 수 있다 [Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002, III/40; Prunier C, et al., Neuroimage. 2003 Jul; 19(3): 810-6].

초기 임상적 증상은 후각 장애, 우울증, 변비, 시각적 및 인식성 기능의 손상, 또는 특이적 형태의 수면 장애, 특히 "REM 수면 행동 장애"일 수 있어서, 여러가지 시험의 조합이 또한 초기 진단을 위해 사용될 수 있다 [Becker, J Neurol 249, Suppl 3, 2002, III/40; Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169].

상기 기술된 바와 같이, 흑색질의 도파민성 뉴런의 약 70 내지 80%는 4가지 주요 증상 중 2가지 이상이 처음 자체적으로 나타나는 시점에서 이미 파괴된다. 로티고틴의 놀라운 신경보호 효능을 효율적으로 이용하기 위해, 환자의 예방적 치료는 환자가 흑색질(SN)의 도파민성 세포의 더 낮은 소실을 갖는 단계에서 개시되는 것이 바람직하다. 따라서, 명백한 형태로 파킨슨병의 주요 증상 중 하나를 나타내거나 전혀 나타내지 않는 환자는 로티고틴으로 치료하는 것이 바람직하다.

흑색질에서 도파민성 세포 소실이 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 특히 바람직하게는 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만인 환자가 치료되는 것이 바람직하다.

현저한 운동계 장애를 나타내는 환자를 진단하고 치료를 조절하기 위한 보조자로서 2가지 스코어, 즉 UPDRS 스코어와 휀(Hoehn) 및 야르(Yahr) 스코어가 사용될 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 일면에서, 로티고틴으로 예방작으로 치료된 환자의 그룹은 휀 및 야르 스코어가 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1, 특히 바람직하게는 0으로 변경된다.

[표2] 휀에 따르는 변경된 단계 결정. 레보도파 시기 전 및 후의 파킨슨병의 발달사. Neurologic Clinics 10, 1992, 331

단계 0 = 질병의 징후 없음 단계 1 = 일측성 질병 단계 1.5 = 일측성 및 축성 질병 수반 단계 2 = 균형의 손상이 없는 이측성 질병 단계 2.5 = 당김 시험에 대해 회복되는 가벼운 이측성 질병 단계 3 = 가벼운 정도에서 중간 정도까지의 이측성 질병: 약간의 자세 불안; 육체적으로 무의존성 단계 4 = 심한 장애; 여전히 도움 없이 걷거나 설 수 있음 단계 5 = 휠체어에 의존하거나 도움 없이는 일어나지 못함

UPDRS 스코어인 파트 III(실시예 5 참조)이 10 이상인 환자는 정상적으로 도파민성 치료에 대해 고려될 수 있는 환자로 분류된다. 그러나, 로티고틴의 신경보호 효과로부터 이익을 얻기에 적합한 환자의 그룹은 매우 낮거나 관찰할 수 없는 운동계 UPDRS 스코어(파트 III)를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 의미 내에서, 로티고틴에 의한 예방적 치료는 UPDRS 스코어가 10 미만, 9 미만, 8 미만, 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만 또는 1 미만인 환자에 대해 수행되어야 하는 것이 바람직하다. 환자가 여전히 어떠한 운동계 장애도 나타내지 않는 것이 특히 바람직하다.

용어 "방지", "예방" 및 "예방적 치료"는 본 특허 출원에서 동의어로서 사용된다. 이들은 도파민성 세포 소실이 예측되거나 이미 발생한 환자에 대한 약제의 투여를 포함한다. 이들 환자는 특히, 파킨슨병의 운동계 증상의 발생 또는 현저한 발병 및/또는 특히 흑색질에서의 추가의 도파민성 세포 소실을 방지하거나 지연시키도록, 파킨슨병의 4가지 주요 증상(근육경직, 안정시 진전, 운동완서증, 자세 불안) 중 3가지 이상이 아직 존재하지 않거나 단지 미발달적으로 또는 부분적으로만 존재하는 환자이다. 예방적으로 치료하려는 환자는 명백한 형태로 어떠한 주요 증상도 아직 나타내지 않는 것이 바람직하다. 예방적으로 치료하려는 환자는 UPDRS 스코어가 10 미만, 9 미만, 8 미만, 7 미만 또는 6 미만 및 특히 바람직하게는 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만 또는 1 미만인 것이 바람직하다.

본 특허 출원에서, 로티고틴의 "프로드러그"는 특히, 인체에서 치료적 유효량으로, 특히 혈장에서 또는 피부 또는 점막을 통한 통과 동안 로티고틴으로 분해되거나, 전환되거나 대사되는 화합물로 이해된다.

로티고틴은 하기 화학식을 갖는다 :

특히, 페놀계 히드록시기의 유도체, 예를 들어 에스테르, 예컨대 아릴카르보닐 에스테르, 알킬카르보닐 에스테르 또는 시클로알킬카르보닐에스테르, 특히 탄소수가 6개 이하인 알킬카르보닐 에스테르 및 시클로알킬카르보닐 에스테르; 카아보네이트; 카르바메이트; 아세탈; 케탈; 아실옥시알킬 에테르; 포스페이트; 포스포네이트; 설페이트; 술포네이트; 티오카르보닐 에스테르; 옥시티오카르보닐 에스테르; 티오카르바메이트; 에테르 및 실릴 에테르가 프로드러그로서 고려된다.

용어 "알킬카르보닐 에스테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(O)-알킬에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "시클로알킬카르보닐 에스테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(O)-시클로알킬에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "아릴카르보닐 에스테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(O)-아릴에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "카아보네이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(O)-O-R에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "카르바메이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(O)-NRR1, -C(O)-NH-R1 또는 -C(O)-NH₂에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "아세탈"은 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -CH(OR)R1에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "케탈"은 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(OR)R1R2에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "아실옥시알킬 에테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -CHR-O-C(O)-R1 또는 CH₂-O-C(O)-R1에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "포스페이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -P(O₂H)OR에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "설페이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -S(O)₂OR에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "술포네이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -S(O)₂R에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "티오카르보닐 에스테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(=S)-R에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "옥시티오카르보닐 에스테르"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(=S)-O-R에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "티오카르바메이트"는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -C(=S)-N-RR1, -C(=S)-NH-R1 또는 -C(=S)-NH₂에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

용어 "에테르는 로티고틴의 산소 원자가 각각의 경우에 그룹 -R에 결합되어 있는 화합물을 포함한다.

프로드러그의 상기 정의에서, R, R1 및 R2는 각각 서로 무관하게 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴, 및 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 및 페닐로로부터 선택된다.

R3는 알킬, 특히 C₁ _-6 알킬이다.

"알킬"은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 10개, 특히 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6개인 측쇄 또는 비측쇄 알킬기일 수 있다. 알킬기는 또한 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐으로 치환될 수 있다.

"시클로알킬"은 단지 순수한 고리-형성(ring-forming) 탄소 원자로 구성될 수 있거나 임의적으로 다른 측쇄 탄소 원자를 가질 수 있는 알킬기이다. 바람직한 사슬 길이는 탄소수 3 내지 10개, 특히 바람직하게는 4 내지 8개 또는 4 내지 6개이다.

"아릴"은 페닐이 바람직하다. 페닐은 또한 하나 이상의 위치에서, 예를 들어 알콕시, 알킬, 할로겐 또는 니트로로 치환될 수 있다.

로티고틴을 산 클로라이드, 산 무수물, 카르바밀 클로라이드, 술포닐 클로라이드 등과 같은 상응하는 반응성 전구체와 반응시킴에 의한 프로드러그의 생성은 임상 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 관련 기술 문헌에서 찾을 수 있다. 관련 문헌의 예는 다음과 같다 : Bundgaard: Design of prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi and Stella: Pro-drugs as novel drug delivery systems in American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC, 1997.

로티고틴 라세미체(N-0437)의 다양한 프로드러그가 예를 들어 다음 문헌에 기술되어 있다 : Den Haas et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655; Den Haas et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 341, 1990, 186 and Den haas et al, J Pharm Pharmacol 43, 1991, 11.

프로드러그로서의 로티고틴 유도체의 주요 적합성은 각각의 화합물을 규정된 조건 하에서 효소 칵테일, 세포 균질 현탁액 또는 효소 함유 세포 분획으로 배양시키고 생성된 로티고틴을 측정함으로써 결정될 수 있다. 적합한 효소 혼합물은 예를 들어 S 9 간 제조물 (Gentest, Woburn, Ma., USA) 중에 함유된다.

배양은 활성 물질으로의 프로드러그의 간-무의존성 대사작용을 입증하기 위해 대안적으로 새로운 혈액 또는 혈장 또는 심지어는 피하조직의 균질 현탁액을 사용하여 수행될 수 있다. 경피용으로, 절제된 피부에 대한 투과의 체외 시험이 필요하다. 질병 모델에서의 적합성 및 잠재적 효율성의 최종 증거는 혈장 내에서 프로드러그로부터 생성된 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 측정함으로써 얻어진다.

체내에서, 프로드러그는 로티고틴의 치료적/예방적으로 효과적인 정상 상태 농도가 혈장에서 달성될 정도로 많은 로티고틴을 방출시켜야 한다. 0.01 내지 50 ng/mL 혈장, 바람직하게는 0.05 내지 20 ng/mL 혈장, 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/mL 혈장의 로티고틴 농도가 효과적인 농도인 것으로 고려된다.

로티고틴은 5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프톨의 (S)-에난티오머이다. 이는 본 발명에 따르면, 파킨슨병 모델에서 비활성인 (R)-에난티오머의 약제 중 비율이 낮음을 의미한다. (R)-에난티오머는 로티고틴의 총량을 기준으로 10 몰% 미만, 바람직하게는 2 몰% 미만, 특히 바람직하게는 1 몰%의 비율로 존재하는 것이 바람직하다.

로티고틴 및 이것의 프로드러그는 약제 중에 유리 염기로서 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로, 예를 들어 염산염의 형태로 존재할 수 있다.

"생리학적으로 허용될 수 있는 염"은 로티고틴과 유기산 또는 무기산의 비독성 부가염을 포함한다. 적합한 염의 바람직한 예는 HCl 염이다.

당업자가 환자의 요구, 상태 및 연령, 필요한 투여량 및 바람직한 투여 간격에 의존하여 선택하고 변형시킬 수 있는, 로티고틴 및 이것의 프로드러그를 투여하기 위한 많은 투여 방법이 이용될 수 있다.

로티고틴을 투여하기 위한 바람직한 방식은 경피 투여이다. 투여 형태는 원칙적으로 예를 들어 연고, 페이스트, 스프레이, 필름, 플라스터 또는 이온영동 기구로부터 선택될 수 있다.

로티고틴은 활성 물질이 접착성 중합체, 예를 들어 자체적찹성 폴리실록산의 매트릭스 중에 존재하는 것이 바람직한 플라스터 형태로 환자의 피부에 도포되는 것이 바람직하다. 적합한 경피용 제형의 예는 WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778, WO 2004/058247 및 WO 2004/012721 뿐만 아니라 실시예 1에 기재되어 있다. 이러한 투여 형태는 실질적으로 일정한 혈장 수준을 달성시킬 수 있으며, 따라서 전체 투여 간격에 걸쳐 일정한 도파민성 자극을 가능하게 한다 [WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163].

다른 한편으로는, 피하 또는 근내 데포우 형태의 약제가 바람직한 경우에, 로티고틴은 WO 02/15903 및 실시예 2에 기술된 바와 같이, 예를 들어 염 결정, 예컨대 결정성 염산염으로서 소수성 무수 매질 중에 현탁되고 주입될 수 있다.

로티고틴은 또한 주요적으로, 예를 들어 WO 02/38646에 기술된 바와 같이, 생분해성 중합체를 기재로 하는 마이크로캡슐, 미세입자 또는 이식체의 형태로 투여될 수 있다.

생각할 수 있는 로티고틴 및 이것의 프로드러그의 다른 투여 형태는 경점막용 제형, 예를 들어 설하 스프레이, 직장용 제형 또는 폐 투여용 에어로졸이다.

로티고틴의 적합한 투여량은 0.05 내지 약 50 mg/일이며, 0.1 내지 40 mg/일, 특히 0.2 내지 20 mg/일의 일일량이 투여된다. 투여는 점차적 증가 방식으로 수행될 수 있으며, 즉, 유지 투여량에 도달할 때까지 증가되는 낮은 투여량으로 치료가 임의적으로 개시될 수 있다.

투여 간격이 투여량, 투여 방식 및 환자의 매일 요구에 좌우하여 변할 수 있음은 당업자에는 명백하다. 예를 들어 하루에 1회, 3일마다 1회 또는 7일마다 1회 투여를 위해 경피 투여 형태가 설계될 수 있으며, 반면에 피하 또는 근내 데포우는 예를 들어 1주일, 2주일 또는 4주일 주기로 주입액을 투여하는 것이 가능해지록 할 수 있다.

로티고틴에 추가적으로, 도파민성 세포 소실의 진행을 방지하는 다른 활성 물질이 또한 신경보호 약제 중에 존재할 수 있다.

이들의 예로는 항아폽토시스 효과가 있는 성분 (미노사이클린, FK-506, 시클로스포린 A, zVAD) 및 예를 들어 글리알 세포 유래 신경영양 인자(Glial-cell-Derived Neurotrophic Factor; GDNF)와 같은 뉴로트로핀이 있다.

조합 제조물에서, 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제가 상이한 약제학적 활성 물질에 대해 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개의 상이한 층을 갖는다는 점에서 순차적 투여가 이루어질 수 있다. 투여 및 도포 패턴의 다양한 형태가 본 발명의 내용 내에서 고려될 수 있음은 당업자에게는 명백하며, 이는 모두 본 발명의 주제를 형성한다.

본 발명은 또한 파킨슨병의 초기 진단 및 치료를 위한 키트에 관한 것이다. 이러한 키트은 (a) 파킨슨병 및/또는 파킨슨병을 발병시킬 소질을 초기 또는 무증후성 단계에서 진단할 수 있는 진단제 및 (b) 도파민성 세포 소실의 치료 또는 예방을 위한 로티고틴, 이것의 염 또는 프로드러그를 함유하는 약제 제형을 함유한다.

이러한 키트은 예를 들어, (a) 뉴로멜라닌을 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트 및 (b) 로티고틴, 이것의 염 및 프로드러그를 함유하는 약제 제형을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 구현에서, 키트는 (a) 세마포린 3을 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트 및 (b) 로티고틴, 이것의 염 및 프로드러그를 함유하는 약제 제형을 함유할 수 있다.

본 발명의 또다른 구현에서, 키트는 (c) 알파-시누클레인 및/또는 이것의 응집체를 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트 및 (d) 로티고틴, 이것의 염 및 프로드러그를 함유하는 약제 제형을 함유할 수 있다.

본 발명의 그 밖의 구현에서, 키트은 (a) 특히 PARK 유전자 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 및 유전자좌 CYP2D6-B 및 GSTM1로부터의, 파킨슨병의 발생과 관련된 돌연변이 및/또는 파킨슨병의 더욱 빈번한 발생과 관련된 대립유전자를 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트 및 (b) 로티고틴, 이것의 염 및 프로드러그를 함유하는 약제 제형을 함유할 수 있다.

도 1은 선조체에 남아있는 신경 말단의 밀도의 표시로서 도파민 운반물질(Dopamine transporter)의 밀도를 기준으로 측정한 로티고틴의 신경보호 효과의 대표적 실시예를 도시한 도면이다.

그룹 1 내지 7은 다음과 같이 처리되었다 : 그룹 1: 비처리 대조군; 그룹 2: 로티고틴 및 MPTP에 대한 비히클 용액으로 처리한 대조군; 그룹 3: MPTP 처리; 그룹 4; MPTP 처리 + 로티고틴 0.3 mg/kg 처리; 그룹 5: MPTP 처리 + 로티고틴 1.0 mg/kg 처리; 그룹 6: MPTP 처리 + 로티고틴 3.0 mg/kg 처리; 그룹 7: 로티고틴 (3.0 mg/kg)으로만 처리.

도 2는 도 1에 나타낸 바와 같은 실험에 따라 도파민 운반물질(DAT)의 양을 측정함으로써 상이한 그룹에서의 선조체의 등 및 배 부분에서의 도파민 운반물질(DAT) 결합을 나타낸 도면이다. 막대 그래프 1 내지 7은 도 1에 나타낸 그룹 1 내지 7에 상응한다. *로 표시한 그룹은 대조군 2와 비교하여 DAT 결합의 현저한 감소를 나타내었다. #로 표시한 그룹은 MPTP-처리 그룹 3과 비교하여 DAT 결합의 현저한 증가를 나타내었다.

실시예 1: 로티고틴 플라스터

1.8 g의 로티고틴(유리 염기)을 2.4 g의 에탄올 중에 용해시키고, 0.4 g의 콜리돈 90F (1 g의 에탄올 중에 용해시킴)에 첨가하였다. 이 혼합물을 헵탄 중의 실리콘 중합체(8.9 g의 BioPSA 7-4201 + 8.9 g의 BIO-PSA 7-4301 [다우코닝 제품])의 74% 용액에 첨가하였다. 2.65 g의 석유 에테르를 첨가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 700 rpm에서 교반시켜서 균질 분산액을 수득하였다. 폴리에스테르 상에 적층시킨 후에, 50℃에서 건조시켰다. 플라스터의 최종 중량은 50 g/㎠이었다.

실시예 2: 로티고틴 데포우 현탁액

(a) 1411.2 g의 미글리올 812를 두란 플라스크 내로 칭량 도입하였다. 14.4 g의 임위터 312를 미글리올에 첨가한 후, 30분 동안 80℃까지 가열하면서 교반시켰다. 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다.

(b) 상기 (a)에서 생성된 용액 1188 g을 유리 실험 반응기 내로 옮기고, 12 g의 로티고틴을 첨가하고, 10,000 rpm에서 울트라투락스를 사용하여 질소 하에 10분 동안 균질화시켰다. 울트라투락스를 가동시키면서(2,000 rpm), 현탁액을 갈색 유리병 내로 따라내었다.

실시예 3: 아급성 MPTP 모델

중독을 위해, 80 mg/kg의 뉴로톡신 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MPTP)를 마우스에 투여하여 (2시간 간격으로 20 mg/kg의 투여량, 도 1 및 2에 서 그룹 3 내지 6), 흑색질의 뉴런의 약 50 내지 60%의 퇴화를 유도하였다 (도 1 및 2에서 그룹 3에서 최대 퇴화). 로티고틴을 이른바 "서방성 제형(slow-release formulation)"으로서 각각 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 투여량으로 7일 동안 매일 투여하였다 (실시예 2 참조) (도 1 및 2에서 그룹 4 내지 6). 일군의 NPTP-처리 동물(그룹 3)에게 로티고틴 비히클 용액을 제공하고 (로티고틴 HCL을 사용하지 않은 실시예 2 참조), 기준으로서 사용하였다. 그룹 1, 2 및 7를 대조군으로서 사용하였으며, 그룹 1은 아무런 처리도 하지 않았고, 그룹 2는 MPTP 및 로티고틴에 대한 용액으로 처리하였고, 그룹 7은 로티고틴만으로 처리하였다. 동물들을 8일째에 희생시키고, 이들의 뇌를 적출하여 동결시켰다. 동결절편을 인산염 완충액(pH 7.4) 중의 100 pm[¹²⁵|]PE2I([¹²⁵|]-(E)-N(3-요오도프로프-2-에닐)-2β-카르복시메틸-3β-(4'-메틸페닐)-노르트로판)으로 배양시켜서, 선조체 중에 여전히 존재하는 도파민 운반물질의 양을 표시하였으며, 이는 작용 신경 말단의 수를 나타내는 것이다. 로티고틴은 투여량에 좌우하여 뉴런 및 이들의 신경 말단의 생존을 개선시켰다. 이것은 물질의 신경보호 특성의 명백한 증거이다.

실시예 4: 급성 MPTP 모델 ( 아폽토시스 포함)

중독을 위해, 80 mg/kg의 뉴로톡신 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MPTP)를 마우스에 투여하여 (2시간 간격으로 20 mg/kg의 투여량), 흑색질의 뉴런의 약 50 내지 60%의 퇴화를 유도하였다. 약 16시간 전에, 로티고틴을 이른바 "서방성 제형"으로서 각각 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 로티고 틴에 대한 확산 및 흡수 잠복성이 유도되어, MPTP를 투여할 때 최적으로 이용할 수 있다. 동물들은 24시간 후에 희생시키고, 이들의 뇌를 고정시켰다. 뇌 절편을 플루오로제이드로 염색시켜서 퇴화 세포를 확인하였다. 티로신-히드록실라아제의 면역조직화학적 표시가 도파민성 뉴런을 확인하는 데에 도움을 준다. 티로신 히드록실라아제의 염색은 처리 동물과 비처리 동물 사이에 아무런 차이도 나타내지 않았으며; 플루오로제이드에 의한 염색은 많은 퇴화 뉴런을 보여주었지만; 뉴런은 완전히 제거되지 않았고; 이는 세포 파괴가 사멸적으로 일어남을 제시하는 것이다. 로티고틴의 투여 후에 퇴화 뉴런의 수는 약 50% 미만이었으며, 이는 물질의 신경보호 특성을 추가로 입증하는 것이다 (표 1).

실시예 5: 운동계 UPDRS 스코어의 결정

하기의 표 2에 기재된 바와 같은 기준 18 내지 31을 사용하여 환자를 시험함으로써 운동계 UPDRS 스코어(UPDRS 스코어의 파트 III)을 결정하며, 각각의 기준에 대해 결과된 포인트 스코어를 각각 함께 더했다.

III. 운동계 시험

18. 말하기

□ 0 - 정상.

□ 1 - 표현, 말투 및/또는 음량의 약한 손상.

□ 2 - 단조롭고 불분명하지만 이해할 수 있음; 어느정도 손상됨.

□ 3 - 이해하기 어려운 현저한 손상.

□ 4 - 이해할 수 없음.

19. 얼굴 표정

□ 0 - 정상.

□ 1 - 극히 경미한 표정 감소증(hypomimia), 보통의 "무표정한 얼굴"일 수 있음.

□ 2 - 약하지만 명백하게 비정상인 얼굴 표정의 감소.

□ 3 - 상당한 표정 감소증; 간헐적으로 입이 벌어짐.

□ 4 - 심하게 또는 완전한 표정의 상실을 동반한 가면성(masked) 또는 경직된 얼굴을 함; 입술이 7 mm까지 벌려짐.

20. 안정시 진전 (F = 얼굴, RH = 오른손, LH = 왼손, RF = 오른발, LF = 왼발)

F RH RH RF LF

□ □ □ □ □ 0 - 없음.

□ □ □ □ □ 1 - 경미하게 가끔 발생.

□ □ □ □ □ 2 - 떨림이 약하고 지속적이거나; 떨림은 어느 정도 있지만 단지 간헐적으로 존재함.

□ □ □ □ □ 3 - 떨림이 어느 정도 있으며, 대부분의 시간 동안 존재함.

□ □ □ □ □ 4 - 떨림이 현저하고, 대부분의 시간 동안 존재함

21. 손의 활동 또는 자세성 진전 (R = 우측, L = 좌측)

R L

□ □ 0 - 없음.

□ □ 1 - 약함; 활동과 함께 존재함.

□ □ 2 - 떨림이 어느 정도 있지만, 활동과 함께 존재함.

□ □ 3 - 떨림이 어느 정도 있으며, 자세 유지 및 활동과 함께 존재함.

□ □ 4 - 떨림이 현저하고, 섭식에 방해됨.

22. 근육경직 (앉은 자세에서 환자에 대한 주요 관절의 수동 운동에 대해 판단함. 코그휠링(cogwheeling)은 무시될 수 있음) (N = 목, RUE = 우측 상지, LUE = 좌측 상지, RLE = 우측 하지, LLE = 좌측 하지)

N RUE LUE RLE LLE

□ □ □ □ □ 0 = 없음.

□ □ □ □ □ 1 = 약하거나 거울상 또는 다른 운동에 의한 활동시에만 관찰될 수 있음.

□ □ □ □ □ 2 = 가벼운 증상에서 상당한 증상까지 보임.

□ □ □ □ □ 3 = 현저하지만 아직은 모든 활동이 이루어질 수 있음.

□ □ □ □ □ 4 = 심함, 모든 운동을 수행하는 데에 어려움.

23. 손가락 두드림: (환자는 최대 가능한 폭으로 그리고 각각의 손으로 따로따로 빠르게 연속하여 집게 손가락에 대해 엄지를 두드림) (R = 우측, L = 좌측)

R L

□ □ 0 - 정상.

□ □ 1 - 넓힘의 약한 지연 및/또는 감소.

□ □ 2 - 어느 정도 제한됨. 뚜렷한 조기 피로. 운동이 경우에 따라 중단될 수 있음.

□ □ 3 - 심하게 제한됨. 운동의 지연된 개시 또는 연속 운동의 중단.

□ □ 4 - 과제를 거의 수행할 수 없음.

24. 손의 운동: (환자는 가장 넓은 가능한 폭으로 그리고 각각의 손으로 따로따로 빠르게 연속하여 손을 펴고 접음) (R = 우측, L = 좌측)

R L

□ □ 0 - 정상.

□ □ 1 - 넓힘의 약한 지연 및/또는 감소.

□ □ 4 - 과제를 거의 수행할 수 없음.

25. 손의 빠른 교대 운동: (양손으로 동시에, 가장 넓은 가능한 폭으로, 수직 또는 수평으로 손의 내전/외전 운동)

R L

□ □ 0 - 정상.

□ □ 1 - 넓힘의 약한 지연 및/또는 감소.

□ □ 2 - 어느 정도 제한됨. 뚜렷한 조기 피로. 운동이 경우에 따라 중단 될 수 있음.

□ □ 4 - 과제를 거의 수행할 수 없음.

26. 발의 민첩성: (환자는 빠르게 연속적으로 지면 상에 뒷꿈치를 튕겨서 전체 발을 올림. 높이는 7.5 cm 이상이어야 함)

R L

□ □ 0 - 정상.

□ □ 1 - 넓힘의 약한 지연 및/또는 감소.

□ □ 4 - 과제를 거의 수행할 수 없음.

27. 의자로부터의 일어남: (환자는 흉부를 교차하여 접혀지는 팔걸이를 갖는 곧은 등받이 목제 또는 금속제 의자로부터 일어나는 시도를 함)

□ 0 - 정상.

□ 1 - 느림; 1회보다 많은 시도가 필요할 수 있음.

□ 2 - 의자의 팔걸이를 이용하여 스스로 일어남.

□ 3 - 다시 주저앉으려는 경향이 있으며, 수차례 시도를 해야 하지만, 도움 없이 일어날 수 있음.

□ 4 - 도움 없이는 일어날 수 없음.

28. 자세:

□ 1 - 정상 직립.

□ 2 - 완전 직립은 아니고, 약간 구부러진 자세; 노인에게는 정상적일 수 있음.

□ 3 - 후만증에 의해 심하게 구부러진 자세; 한쪽으로 어느 정도 구부릴 수 있음.

□ 4 - 매우 비정상적인 자세로 현저히 구부러짐.

29. 보행:

□ 0 - 정상.

□ 1 - 서서히 걸음, 다소 짧은 보폭으로 가속 또는 추진 없이 질질 끌며 걸을 수 있음.

□ 2 - 도움이 거의 없이 어렵게 걸음; 가능하게는 약한 가속, 짧은 보폭 또는 추진.

□ 3 - 보행의 심한 장애, 도움을 필요로 함.

□ 4 - 도움 없이는 전혀 걸을 수 없음.

30. 자세 안정성: (직립하고 있고 눈을 뜨고 있고 약간 떨어져서 걷고 있는 환자의 어깨를 잡아당김에 의해 야기되는 갑작스러운 후방 변위에 대한 반응. 환자는 준비하고 있음)

□ 0 - 정상.

□ 1 - 뒤로 밀리지만, 도움 없이 복원함.

□ 2 - 자세 반응 없음; 시험자에 의해 잡히지 않았다면 넘어졌을 것임.

□ 3 - 매우 불안정함, 자동적으로 밸런스를 잃을 경향이 있음.

□ 4 - 도움 없이는 설 수 없음.

31. 신체 운동완서증 및 운동저하증 : (일반적으로 둔함, 망설임, 감소된 팔의 스윙, 작은 운동 폭 및 운동 부족의 조합)

□ 0 - 없음.

□ 1 - 최소 둔화, 운동은 의도적임; 일부 사람에게는 정상적일 수 있음. 폭이 감소할 수 있음.

□ 2 - 명백히 비정상적인 약간의 둔화 및 운동 부족. 대안적으로 폭이 또한 감소함.

□ 3 - 어느 정도의 둔화 및 운동 부족 또는 폭의 감소.

□ 4 - 현저한 둔화, 운동 부족 및 폭의 감소.

실시예 6: 활성 물질로의 프로드러그의 체외 전환

필수 대사 효소를 함유하는 염색체 단편을 사람, 원숭이, 개, 쥐 또는 마우스의 간 세포 균질 현탁액으로부터 편차 원심분리에 의해 수득하였으며; 대안적으로, 세포질 단편이 또한 수득될 수 있다. 아세포 분획을 규정된 단백질 함량을 갖는 용액이 얻어질 정도로 완충액 중에 현탁시켰다. 시험하려는 프로드러그 1μM을 첨가한 후, 37℃에서 60분 동안 배양시켰다. 그 다음, 로티고틴을 HPLC/UV 도는 HPLC/MS에 의해 양을 재고, 사용된 양에 관련시켰다. 농도 또는 시간 시리즈를 상세 분석을 위해 시험하였다.

Claims

증가된 도파민성 세포 파괴와 관련된 질병에서 도파민성 세포 파괴의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항에 있어서, 상기 도파민성 세포 파괴가 파킨슨병과 관련되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 예방 치료가 (a) 파킨슨병의 증상을 나타내지는 않지만 파킨슨병의 발병 위험이 증가된 환자 또는 (b) 파킨슨병의 4가지 주요 증상 (근육경직, 안정시 진전, 운동완서증, 자세 불안) 중 3가지 이상이 아직 존재하지 않거나 단지 부분적으로 존재하는 파킨슨병의 초기 증상을 갖는 환자로 구성된 군으로부터 선택된 환자에 대해 수행되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제3항에 있어서, 상기 환자가 후각 장애, 우울증, "REM 수면 행동 장애" 타입의 수면 장애, 변비 및 단기 운동 이상으로 구성된 초기 임상적 증상 중 하나 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제3항에 있어서, 상기 환자가 PARK 유전자 중의 돌연변이 및/또는 알파 시누클레인 또는 뉴로멜라닌 패턴에 대한 변형을 나타내는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약제 투여의 개시 전에 60% 미만의 흑색질에서 도파민성 세포 소실을 나타내는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 약제 투여의 개시 전에 9 미만의 UPDRS 스코어를 갖는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 향에 있어서, 상기 환자가 0 또는 1의 휀-야르 스코어를 갖는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 비경구, 경피 또는 점막 투여용으로 제공되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 향에 있어서, 상기 로티고틴이 0.05 내지 50 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드러그가 에스테르, 카르바메이트, 아세탈, 케탈, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트, 술포네이트 및 실릴 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로드러그가 카아보네이트, 아실옥시알킬 에테르, 티오카르보닐 에스테르, 옥시티오카르보닐 에스테르, 티오카르바메이트 및 에테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 로티고틴 또는 이것의 염 및 프로드러그의 용도.
(a) 파킨슨병 및/또는 파킨슨병을 발병시킬 소질을 초기 또는 무증후성 단계에서 진단할 수 있는 진단제 및 (b) 로티고틴, 이것의 염 또는 프로드러그를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는, 파킨슨병의 진단 및 예방 치료를 위한 키트.
제13항에 있어서, 상기 진단제(a)가 (i) 뉴로멜라닌을 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트, (ii) 세마포린 3을 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트, (iii) 알파 시누클레인 및/또는 이것의 응집체를 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트 또는 (iv) 파킨슨병의 발생과 관련된 돌연변이 및/또는 파킨슨병의 더욱 빈번한 발생과 관련된 대립유전자를 유전적으로 검출하기 위한 제제 또는 진단 키트으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 진단 및 예방 치료를 위한 키트.