KR20060103947A - 상승작용성 항암 조성물 - Google Patents

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KR20060103947A
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로버트 티. 도르
데이비드 에스. 알버츠
에반 엠. 허쉬
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더 아리조나 보드 오브 리전츠 온 비해프 오브 더 유니버시티 오브 아리조나
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Abstract

본 발명은 항종양성 핵산 결합제, 항종양성 항대사물질 염기 유사체, 또는 도세탁셀과 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 상승적 조합물을 포함하는, 암 치료에 유용한 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 도 1은 A375 세포 중 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 멜팔란 또는 탁소티어와 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.

Description

상승작용성 항암 조성물{SYNERGISTIC ANTI-CANCER COMPOSITIONS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제 60/528,181(2003년 12월 8일 출원)에 대한 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에서 모든 목적에 대하여 참고로 인용된다.
연방 정부 후원의 조사에 관한 진술
본 발명은 국립 암 연구소, 국립 건강 연구소에 의해 수여되는 CA 17094 하에서 정부 지원에 의해 이루어진 것이다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항종양성 핵산 결합제, 항종양성 항대사물질 염기 유사체, 및 도세탁셀 중에서 선택된 제2 항종양제의 상승작용성 조합물을 사용하는 암 치료용 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
다수의 조합 치료의 효과를 예측하기는 힘들다. 예를 들어, 일부 약물은 서로 상호작용하여 치료 효과를 약화시키거나 바람직하지 않은 부작용을 초래한다. 이들 약물은 전형적으로 길항 효과를 갖는 것으로 분류된다. 다른 약물 조합물은 이들의 치료 효과가 개별 약물의 합으로서 나타난다. 이들 조합물은 상가 효과를 갖는 것으로 분류된다. 또다른 약물 조합물은 개별 약물의 합보다 큰 치료 효과를 나타낸다. 이들은 상승 효과를 갖는 것으로 분류된다.
상승 효과를 나타내는 조합 치료는 여러 이유에서 매우 바람직하다. 예를 들어, 상승적 조합 치료시 각 성분의 양은 단독 치료(즉, 단일 약물 투여)시 각 개별 약물의 치료량보다 더 적게 사용할 수 있다. 더욱이, 부작용의 위험 및/또는 심각성은 각 약물의 양을 감소시킴으로써 유의하게 낮출 수 있다. 또한, 조합 치료는 치료의 전체적 효과를 유의하게 높일 수 있다. 그러나, 불행하게도, 상승 효과를 갖는 약물의 조합을 발견하는 것은 대부분 실험에 의존한다.
조합 치료의 상승 작용은 부작용이 극심하거나 심각한 경우 및/또는 단독 치료의 효과가 소정의 효과에 미치지 못하는 경우의 치료에 특히 유용하다. 예를 들어, 암 치료는 환자에게 종종 구역질, 구토, 골수 억제, 및 기타 심각한 불쾌감을 유발한다. 유사하게, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염을 치료하는 것도 이러한 종류의 부작용 중 하나 이상을 유발한다. 또한, 암 치료 또는 HIV 감염 치료의 유효율은 이상적인 수준에 미치지 못한다.
또한, 최근 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염 및 HBV 감염의 치료에 있어서, 뿐만 아니라 현존하는 화학요법에 있어서 내성의 발생은 주요 관심사가 되어 왔다. 내성은 보통 사용되는 약물이 바이러스 복제를 완전히 중단하기에 충분히 강력하지 않은 경우 발생한다. 바이러스가 약물의 존재 하에서 조금이라도 복제될 수 있는 경우, 이는 약물이 존재함에도 불구하고 복제가능한 바이러스를 발견할 때까지 돌연변이를 일으킬 기회를 갖는다. 일단 돌연변이가 발생하면, 이는 억제되지 않은 채 증식하고 곧 개체 중 바이러스의 우세 균주가 된다. 약물은 새로운 균주에 대하여 점차 약효가 떨어지게 된다. 또한, 교차 내성에 대한 우려도 높아지고 있다. 교차 내성은 하나의 약물에 대해 내성을 야기하는 돌연변이가 또다른 약물에 대한 내성도 야기하는 경우 발생한다. 몇몇 연구 결과 2개의 약물을 조합하는 것은 약물을 단독으로 사용하는 경우와 비교시 하나의 약물 또는 양쪽 약물에 대한 내성의 발생을 지연시키는 것으로 나타났다. 다른 연구 결과 3개의 약물을 조합하는 것은 이러한 이점을 더 극대화시키는 것으로 나타났다. 따라서, 내성을 방지하거나 적어도 지연시키는 최상의 방법은 다제 조합 치료를 사용하는 것으로 생각된다.
암 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 일부 조합 치료법이 현재 이용가능한 반면, 암 및 바이러스 감염에 대한 추가의 조합 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 이들 문제점 및 다른 문제점을 해결한다.
발명의 요약
놀랍게도, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항종양성 핵산 결합제, 항종양성 항대사물질 염기 유사체, 또는 도세탁셀의 조합물이 암에 걸린 개체의 치료에 사용시 상승 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다.
제1 측면에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 인간의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 핵산 결합제를 포함한다. 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 인간의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 항대사물질 염기 유사체를 포함한다. 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 인간의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 도세탁셀을 포함한다. 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공한다.
도 1은 A375 세포 중 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 멜팔란 또는 탁소티어와 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 2는 8226/s 세포 중 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 멜팔란 또는 탁소티어와 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 3은 A375 세포 중 시타라빈, 5-플루오로우라실, 또는 겜시타빈과 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 4는 8226/s 세포 중 시타라빈, 5-플루오로우라실, 또는 겜시타빈과 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 5는 A375 세포 중 메토트렉세이트 또는 독소루비신과 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 6은 8226/s 세포 중 덱사메타손, 독소루비신, 메토트렉세이트, 또는 파클 리탁셀과 조합된 이멕손의 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 7은 A375 세포 중 덱사메타손, 파클리탁셀, 또는 비노렐빈과 조합된 이멕손에 대한 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 8은 8226/s 세포 중 비노렐빈과 조합된 이멕손의 조합 지수 데이타를 도시한다.
도 9는 생쥐 중 겜시타빈과 조합된 이멕손의 항췌장암 효과를 도시한다.
도 10은 생쥐 중 시타라빈과 조합된 이멕손의 항백혈병 효과를 도시한다.
도 11은 시험관내 인간 다발골수종 세포(8226/s) 중 토포아이소머라제 억제제인 이리노테칸과 조합된 이멕손의 길항 효과를 도시한다.
1. 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "암"이라는 용어는 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 종양, 또는 악성 종양, 예컨대 백혈병, 암종 및 육종을 말한다. 대표적 암으로서 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 및 속질모세포종을 들 수 있다. 추가의 예로서, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 난소암, 횡문근육종, 1차 혈소판증가증, 1차 고분자글로불린혈증, 1차 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 및 외분비 췌장의 종양, 및 전립선암을 들 수 있다.
"백혈병"이라는 용어는 광범위하게는 혈액 형성 기관의 진행성 악성 종양을 말하고, 이는 일반적으로 혈액 및 골수 중 백혈구 및 이의 전구체의 비정상적 증식 및 성장으로 특징지어진다. 백혈병은 일반적으로 (1) 급성 질환 또는 만성 질환의 지속 기간 및 특징; (2) 골수(골수성), 림프구(림프행성), 또는 단핵구를 비롯한 관련 세포의 유형; (3) 백혈병성 또는 무백혈병성(아백혈병성) 혈액 중 비정상적 세포수의 증가 또는 비증가를 기초로 하여 임상적으로 분류한다. P38S 백혈병 모델은 생체내 항백혈병 활성을 예측하는 것으로서 널리 받아들여진다. P38S 분석에서 양성인 화합물은 일반적으로 치료하는 백혈병의 유형에 관계없이 생체내 일정한 수준의 항백혈병 활성을 나타낼 것이다. 따라서, 본 발명은 백혈병의 치료 방법, 및 바람직하게는, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산성 백혈병, 그로스 백혈병, 모발상세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 무백혈성 백혈병, 임파성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프행성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수모세포성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 네겔리(Naegeli) 백혈병, 형질세포 백혈병, 다발골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더(Rieder) 세포 백혈병, 쉴링 백혈병(Schilling`s leukemia), 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병, 및 비분화 세포 백혈병의 치료 방법을 포함한다.
"육종"이라는 용어는 일반적으로 배아 연결 조직과 유사한 물질로 이루어진 종양을 말하고, 이는 일반적으로 원섬유 물질 또는 균일 물질 내부에 삽입된 기밀하게 채워진 세포로 구성된다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항암제의 조합물로 치료할 수 있는 육종으로는 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메시 육종(Abemethy`s sarcoma), 지방 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 포상 연부 육종, 애나멜모세포성 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윔스 종양 육종(Wilms` tumor sarcoma), 자궁내막 육종, 기질 육종, 에윙스 육종(Ewing`s sarcoma), 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발 다색소 출혈 육종, B 세포의 면역모세포 육종, 림프종, T 세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼세포 육종, 혈관육종, 백혈 육종, 악성 간엽종 육종, 골방 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종, 및 모세혈관확장 육종을 들 수 있다.
"흑색종"이라는 용어는 피부 및 기타 기관의 멜라닌 세포계로부터 발생하는 종양을 의미하는 것이다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항암제의 조합물로 치료할 수 있는 흑색종으로서, 예를 들어, 말단 흑자형 흑색종, 멜라닌 결핍 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 콜드만 흑색종(Cloudman`s melanoma), S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 연소성 흑색종, 악성흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결정성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 및 표재 확장성 흑색종을 들 수 있다.
"암종"이라는 용어는 주위 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진, 악성의 새롭게 증식하는 종양을 말한다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항암제의 조합물로 치료될 수 있는 대표적 암종으로서, 예를 들어, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 생남 암종, 선암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저세포 암종, 기저양 암종, 기저 편평세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지낭 암종, 기관지암, 대뇌 암종, 담도세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피부 암종, 원주 암종, 원주세포 암종, 관암종, 경성 암종(carcinoma durum), 배아 암종, 뇌양 암종, 유표피 암종, 상피 아데노이드 암종, 궤양성 암종, 섬유 암종, 젤라틴 형성 암종, 젤라틴양 암종, 거대세포 암종, 선암종, 과립층세포 암종, 모기질 암종, 헤마토이드 암종, 간세포 암종, 휘슬세포 암종, 유리질 암종, 히페메프로이드(hypemephroid) 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬치즈키세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 거대세포 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프표피 암종, 수질성 암종, 멜라닌 암종, 점액 암종, 점액세포 암종, 점액표피양 암종, 점액종성 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전이전 암종, 가시세포 암종, 수상 암종, 신장의 신세포 암종, 예비세포 암종, 유육종, 쉬나이더(schneiderian) 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상세포 암종, 방추세포 암종, 해면상 암종, 편평 암종, 편평세포 암종, 스트링(string) 암종, 모세혈관확장 암종, 이행세포 암종, 결정성 암종, 사마귀양 암종 및 융모상 암종을 들 수 있다.
"항종양성"이라는 용어는 암의 성장을 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. "암의 성장을 억제하거나 예방한다"는 것은 치료하거나 처리하지 않았을 때와 비교시에 암의 성장을 감소시키는 것을 포함한다. 화합물이 항종양성인 지의 여부를 측정하는 데 유용한 세포 독성 분석법은 하기에 기재되어 있다(항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물의 항암 상승 활성을 시험하기 위한 분석법 참고).
본원에서 사용되는 바와 같이, "조합 치료" 또는 "보조 치료"는 약물을 필요로 하는 환자에게 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 함께 질병에 대한 또다른 약물을 투여하거나 제공하는 것을 말한다. 상기 조합 치료는 순차적 치료일 수 있고, 이때 환자에게 먼저 하나의 약물을 투여한 후 나머지 약물을 투여하거나, 2가지 약물을 동시에 투여한다.
"이멕손"은 비치환된 4-이미노-1,3-디아자비시클로[3.1.0]-헥산-2-온, 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 말한다.
"환자"는 포유동물 대상체, 예컨대 인간을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상승적 치료작용의 세포 독성 효과"라는 용어는 2이상의 화합물의 주어진 조합물이 세포 독성 분석에서 시험하는 경우 상승 효과를 나타낸다는 것을 의미한다(하기의 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물의 항암 상승 활성 시험에 대한 분석법 참고). 상승 효과는 중간 효과(median-effect) 원리를 사용하여 평가한다(Chou, et al ., Adv Enzyme Regul 22: 27-55 (1984)). 상기 방법은 미캘리스-멘튼(Michaelis-Menton) 역학에 기초한 것이고, 조합 효과를 숫자 지표인 조합 지수(C.I.)로 환산한다. 조합 지수가 1 미만인 경우, 상승 효과를 나타낸다. 조합 지수가 1인 경우, 상가 효과(첨가 효과로도 언급함)를 나타낸다. 조합 지수가 1 초과인 경우, 길항 효과를 나타낸다.
"알킬"이라는 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합물을 의미하고, 이들은 완전히 포화되거나, 단일불포화되거나 다중불포화될 수 있고, 2가 및 다가의 라디칼을 포함할 수 있으며, 지정된 탄소수를 갖는다(즉, C1-C10은 1 ∼ 10개의 탄소를 의미함). 포화 탄화수소 라디칼의 비제한적인 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸과 같은 기, 및, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 유사체 및 이성질체를 들 수 있다. 불포화 알킬기는 1 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 기이다. 불포화 알킬기의 비제한적인 예로서 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고 유사체 및 이성질체를 들 수 있다. "알킬"이라는 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 하기 더 상세히 정의된 알킬 유도체, 예컨대 "헤테로알킬"도 포함하는 것이다. 탄화수소기에 국한된 알킬기는 "호모알킬"로서 일컫는다.
"알킬렌"이라는 용어는 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알칸, 예를 들어 비제한적인 예로서 CH2CH2CH2CH2-로부터 유도된 2가의 라디칼을 의미하고, "헤테로알킬렌"으로서 하기 기재된 기를 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 ∼ 24개의 탄소 원자를 가지며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 더 단쇄의 알킬기 또는 알킬렌기이고, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)라는 용어는 그 일반적인 의미로 사용되었고, 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 말한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 그 자체로 또는 또다른 용어와 함께 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합물을 의미하고, 이들은 정의된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 헤테로원자로 이루어지고, 이때 질소 원자 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)인 O, N, S 및 Si는 헤테로알킬기 중 임의의 내부 위치, 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 결합된 위치에 존재할 수 있다. 이의 비제한적인 예로서 -CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 들 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자가, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적으로 존재할 수 있다. 유사하게, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 단독으로서 또는 또다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가의 라디칼을 의미하고, 이의 비제한적인 예로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-를 들 수 있다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 하나의 말단 또는 양쪽 말단에 위치할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 결합기의 경우, 그 결합기의 화학식이 기재된 방향이 결합기의 배향을 나타내는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 C(O)2R'는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 단독으로서 또는 다른 용어와 조합되어 "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 시클릭 형태를 말한다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분이 결합된 위치에 존재할 수 있다. 시클로알킬의 비제한적인 예로서 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로서 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 들 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것이다. 예를 들어, "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
"아릴"이라는 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 다중불포화의 방향족 탄화수소 치환기를 의미하고, 이는 단일 고리 또는 복수 고리(바람직하게는 1 ∼ 3개의 고리)를 가질 수 있고, 이는 서로 융합되거나 공유 결합된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 아릴 고리)를 말하고, 이때 질소 원자 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로서 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 들 수 있다. 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리계 중 각각에 대한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
간략히, 다른 용어와 함께 사용시에 "아릴"이라는 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)는 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 따라서, "아릴알킬"이라는 용어는 아릴기가 알킬기[탄소 원자(예를 들어, 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자로 치환된 알킬기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함함]에 부착된 라디칼(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "옥소"라는 용어는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
상기 용어 중 각각(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 지시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태를 포함하는 것이다. 라디칼의 각 유형에 바람직한 치환기는 하기에 제시되어 있다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 언급되는 기를 포함함)에 대한 치환기는 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R'-, -C(O)R'-. -C02R'-, CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2 중에서 O ∼ (2m'+1)(m'는 상기 라디칼 중 탄소 원자의 총수임)의 범위의 개수로 선택되나 이에 국한되지 않는 1 이상의 다양한 기일 수 있다. R', R", R"' 및 R""는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 예를 들어 1 ∼ 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 말한다. 본 발명의 화합물이 1 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어 각각의 R 기는, R', R", R"' 및 R"" 중 1 초과의 기가 존재하는 경우 이들이 각각 독립적으로 선택되는 것과 마찬가지로 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합하는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 치환기에 대한 상기 기술로부터, 당업자는 "알킬"이라는 용어가 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대하여 기재된 치환기와 유사하게, 아릴기 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 이는 예를 들어 할로겐, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")-NR"", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬 중에서 (0 ∼ 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총수)의 범위의 개수로 독립적으로 선택되고, 이때 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 및 헤에로아릴 중에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 1 초과의 R 기를 포함하는 경우, 각각의 R 기는, R', R", R"' 및 R"" 중 1 초과의 기가 존재하는 경우 이들 각각이 독립적으로 선택되는 것과 마찬가지로 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-(식 중, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 ∼ 3의 정수임)의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-(식 중, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 ∼ 4의 정수임)의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 이에 따라 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R"')d-(식 중, s 및 d는 독립적으로 0 ∼ 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-임)의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로원자"라는 용어는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵산"은 DNA, RNA, 단일 가닥, 이중 가닥, 또는 더 고도로 응집된 보합결합 모티프, 및 이의 임의의 화학적 변형체이다. 상기 변형은 추가의 전하, 극성, 수소 결합, 정전기적 인력, 및 핵산 리간드의 염기 또는 핵산 리간드 전체에 대한 작용기가 도입된 기타 화학적 기를 제공하는 변형을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 변형은 펩티드 핵산, 포스포디에스테르기 변형(예를 들어, 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트), 2'-위치 당 변형, 5-위치 피리미딘 변형, 8-위치 퓨린 변형, 고리외 아민의 변형, 4-티오우리딘의 치환, 5-브로모 또는 5-요오도-우라실의 치환; 백본 변형, 메틸화, 특이적 염기쌍의 조합, 예컨대 이소염기인 이소시티딘 및 이소구아니딘 등을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 변형은 또는 3' 및 5' 변형, 예컨대 캐핑을 포함할 수 있다.
"약학적 허용염"이라는 용어는 본원에서 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성의 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것이다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성의 작용기를 함유하는 경우, 염기 첨가 염은 중성 형태의 상기 화합물을 그 자체로 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염의 예로서 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 유기 아미노 염, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 산 첨가 염은 중성 형태의 상기 화합물을 그 자체로 또는 적절한 불활성 용매 중의 충분한 양의 소정의 산과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 예로서 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노히드로겐탄산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 옥화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 상대적으로 무독성의 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 스베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤조설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다. 또한, 아미노산, 예컨대 알긴산 등의 염, 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노린산 등의 염을 들 수 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al ., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 1-19] 참고). 본 발명의 특정 화합물은 그 화합물이 염기 첨가 염 또는 산 첨가 염으로 전환되도록 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 분리시킴으로써 재생하는 것이 바람직하다. 본 발명의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에 대한 용해도에 있어서 각종 염 형태와 상이하다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 환경 하에 용이하게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 방법 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 저장소 내에 위치되는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환된다.
본 발명의 특정 화합물은 수화 형태를 비롯한 용매화된 형태뿐 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동일하고 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 복수의 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 따른 용도에 상응하고 이는 본 발명의 범위에 있는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 각 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 그 화합물을 구성하는 1 이상의 원자에 있어서 원자 동위원소의 인위적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 방사성의 여부에 상관없이 본 발명의 범위에 포함된다.
II . 암 치료에 유용한 상승작용성 조성물
한 측면에서, 본 발명은 암 치료에 유용한 신규한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제, 및 항종양성 핵산 결합제, 항종양성 항대사물질 염기 유사체, 및 도세탁셀 중에서 선택된 제2 항종양제를 포함한다. 놀랍게도, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물이 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다.
본 발명의 조성물은 광범위한 암, 예컨대 암종, 육종, 및 기타 형태의 암 치료에 유용하다. 대표적 암은 다발골수종, β-림프구 형질세포종, 난소암(예를 들어, 난소 내피세포 암의 진행 단계), 흑색종(예를 들어, 전이성 흑색종), 백혈병(림프구 유래 및 비림프구 유래의 백혈병을 포함함), 결장암(예를 들어, 전이성 결장암), 유방암, 폐암(예를 들어, 전이성 폐암), 및 췌장암(내분비 및 외분비 췌장의 종양을 포함함)을 들 수 있다. 대표적 내분비성 종양의(endoneoplastic) 췌장 장애로서 비기능적 내분비 종양, 성장억제호르몬종, 글루카곤종, VIP종, 가스트린종, 및 인슐린종을 들 수 있다.
A. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제
본 발명의 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 암의 성장을 억제하거나 예방하고, 티올 함유 분자 상의 티올 부분에 결합할 수 있으며, 산화 스트레스를 촉진하며 세포의 미토콘드리아 막전위가 상실되게 할 수 있는 화합물이다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 전형적으로 미토콘드리아의 초미세구조에 있어서 전체적 변화(예컨대 팽윤)를 유도하는 반면, 기타 세포 소기관에는 변화를 거의 유도하지 않거나 전혀 유도하지 않는다. 미토콘드리아 초미세구조의 변화는 전형적으로 미토콘드리아 생물분자, 예컨대 미토콘드리아 DNA에 대한 산화 스트레스의 유도에 의해 야기된다. 미토콘드리아 DNA에 대한 산화 스트레스 및 미토콘드리아 모폴로지의 변화에 추가하여, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 일반적으로 미토콘드리아 막전위의 붕괴에 추가하여 활성 산소종(ROS)의 형성을 야기하여, 시토크롬 c 방출, 카스파제 3, 8 및 9의 활성화, 및 아폽토시스의 유도를 야기한다.
일부 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 상화제는 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제의 활성(항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 부재 하의 활성과 비교시의 활성)을 억제하거나 감소시킨다. 다른 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 DNA를 알킬화하지 않는다. 또다른 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 라이신의 ε-아미노기와 반응하지 않는다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 특징을 측정하는 기술은 하기에 기재되어 있고, 문헌 [Dvorakova et al ., Neoplasia 97: 3544-3551(2001), Dvorakova et al ., Biochemical Pharmacology 60: 749-758(2000), Dvorakova et al., Anti - Cancer Drugs 13: 1031-1042(2002), Dvorakova et al ., Molecular Cancer Therapeutics 1: 185-195(2002) 및 Iyengar et al , J. Med . Chem 47, 218-223(2004)]에서 상세하게 개시되어 있다.
대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 아지리딘 고리(예를 들어, 화학식 I, II 및 III의 화합물)를 포함한다. 아지리딘 고리는 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제가 세포의 티올, 예컨대 글루타티온 S 트랜스퍼라제(GSH) 및 세포 단백질 내부의 시스테인 잔기에 결합하는 것을 가능하게 한다. 세포 티올, 예컨대 시스테인 및 GSH를 제거함으로써, 종양 세포는 산화될 가능성이 매우 높아진다.
대표적 구체예에서, 아지리딘 고리를 갖는 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 하기 화학식 I의 치환되거나 비치환된 아지리딘-1-카르바옥사미드이다:
Figure 112006048232706-PCT00001
화학식 I에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R4 및 R5는 임의로 서로 결합하여 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 고리를 형성한다.
관련 구체예에서, R4는 시아노, CO2R4A, 또는 CONR4BR4C이다. R4A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 아릴 중에서 선택된다. R4B는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택된다. R4C는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 추가의 관련 구체예에서, R4는 시아노이다.
또다른 관련 구체예에서, R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 2 ∼ 6원 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)시클로알킬, 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R4는 시아노, 비치환된 카르복사미드 또는 비치환된 카르복실산 에스테르이다. R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬이다. R6는 치환되거나 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
또다른 관련 구체예에서, R4 및 R5는 함께 결합하여 치환된 5원 고리를 형성한다. 추가의 관련 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 이멕손이다. 이멕손이 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제인 대표적 구체예에서, 조성물 중 이멕손의 농도는 0.5 ㎍/㎖ 이상이다. 또다른 대표적 구체예에서, 조성물 중 이멕손의 농도는 1.0 ㎍/㎖ 이상이다. 또다른 대표적 구체예에서, 조성물 중 이멕손의 농도는 1.0 ∼ 500 ㎍/㎖이다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 치환되거나 비치환된 아지리딘-1-카르복사미드 및 치환되거나 비치환된 4-이미노-1,3-디아조비시클로[3.1.0]-헥산-2-온 중에서 선택된다. 본 발명에 유용한 아지리딘-1-카르복사미드 및 이의 시클릭 유도체는 미국 특허 제 6,297,230호 및 미국 특 허 제 6,476,236호에서 상세하게 기재되어 있고, 상기 특허는 본 출원의 양수인과 동일한 양수인에게 양도되고, 본원에서 그의 전문이 모든 목적에 대하여 참고로 인용한다.
유용한 치환되거나 비치환된 4-이미노-1,3-디아조비시클로[3.1.0]-헥산-2-온은 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00002
화학식 II에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. 대표적 구체예에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 2 ∼ 6원 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)시클로알킬, 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.
관련 구체예에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 (C1-C6)일킬 중에서 선택된다.
또다른 관련 구체예에서, R1, R2 및 R3는 수소이다. 당업자는 R1, R2 및 R3가 수소인 경우, 화학식 I의 화합물은 이멕손이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 관련 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 이멕손이다.
대표적 구체예에서, 치환되거나 비치환된 아지리딘-1-카르복사미드는 하기 화학식 III을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00003
화학식 III에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R4는 시아노, CO2R4A, 또는 CONR4BR4C이다. R4A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 아릴 중에서 선택된다. R4B는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. R4C는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. R6는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
관련 구체예에서, R4는 시아노이다. R4가 시아노인 경우, 그 분자는 본원에서 치환되거나 비치환된 시아노아지리딘으로서 언급할 수 있다.
대표적 구체예에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 2 ∼ 6원 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)시클로알킬, 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R4는 시아노, 비치환된 카르복사미드 또는 비치환된 카르복실산 에스테르이다. R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬이다. R6는 치환되거나 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
관련 구체예에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 및 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬 중에서 선택된다. R4는 시아노이고 R5는 수소이다.
B. 항종양성 핵산 결합제
또다른 측면에서, 본 발명은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 핵산 결합제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 항종양성 티 올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항종양성 핵산 결합제의 조합물이 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다.
항종양성 핵산 결합제는 암의 성장을 억제하거나 예방하고 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 세포의 핵산 상의 친핵성 부위에 공유 결합시킨다. 전형적으로, 항종양성 핵산 결합제는 핵산 가닥의 가교, 비정상적 염기 결합, 퓨린제거, 알킬화된 핵산의 절제 수복, 및/또는 핵산 가닥의 파괴를 야기할 것이다. 따라서, 항종양성 핵산 결합제는 1가(하나의 반응성 기), 2가(2개의 반응성 기) 또는 다가(3 이상의 반응성 기)일 수 있다. 항종양성 핵산 결합제의 활성 메커니즘이 특정 메커니즘에 국한되는 것은 아니지만, 구아닌의 N7, 06, 및 2-아미노 질소가 특히 항종양성 핵산 결합제의 영향을 받기 쉽다.
화합물이 세포의 핵산 상의 친핵성 부위에 공유 결합하는 지의 여부를 측정하는 분석법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 상기 분석법은, 예를 들어 문헌 [Price et al., "Chemistry of Alkylation" in Antineoplastic and Immunosuppressive Agents , Part II, Ed by Sartorelli et al., Berlin, Springer-Verlag, 1975, pp. 1-5; Johnsho et al., Molec Pharmacol 3: 195(1967); 및 Kohn, et al., Cancer Res 37: 1450(1997)]에서 상세하게 기재되어 있다.
대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 헥산 상의 친핵성 부위에 공유 결합시킨다. 추가의 구체예에서, 핵산 상의 친핵성 부위는 구아닌의 N7, O6, 및 2-아미노 질소이다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 항종양성 DNA 결합제이다. 항종양성 DNA 결합제는 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기를 세포 DNA 상의 친핵성 부위에 공유 결합시킨다.
다양한 항종양성 핵산 결합제, 예컨대 항종양성 질소 머스터드, 항종양성 알킬 설포네이트, 항종양성 니트로소 우레아, 항종양성 백금 착체, 항종양성 이미다졸 카르복사미드, 알트레타민 및 이의 유도체, 미토마이신 C 및 이의 유도체, 벤조퀴논-함유 결합제, 및 티오테파 및 이의 유도체가 본 발명에 유용하다. 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 항종양성 질소 머스터드, 항종양성 이미다졸 카르복사미드, 및 항종양성 백금 착체 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 멜팔란, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 메클로레타민, 티오테파, 클로람부실, 로무스틴, 이포스파미드, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 다카바진 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 멜팔란, 카르무스틴, 메클로레타민, 티오테파, 클로람부 실, 로무스틴, 이포스파미드, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 다카바진 중에서 선택된다. 따라서, 일부 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 시클로포스파미드가 아니다.
본 발명에 유용한 항종양성 질소 머스터드는 DNA, RNA, 및/또는 폴리펩티드 분자 상의 반응성 기에 공유 결합하는 염소화된 이탈기를 갖는 화합물을 포함한다. 대표적 구체예에서, 질소 머스터드는 하기 화학식 IV를 갖는다:
(Cl2CH2)2N-R1
화학식 IV에서, R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. 관련 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다. 추가의 관련 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 (C1-C5) 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 시클로포스파미드 중에서 선택된다. 또다른 관련 구체예에서, R1은 치환된 페닐이다.
또다른 대표적 구체예에서, 질소 머스터드는 메클로레타민, 멜팔란, 시클로 프소파미드, 및 클로람부실 및 이의 유도체 중에서 선택된다. 관련 구체예에서, 질소 머스터드는 멜팔란 및 시클로포스파미드 중에서 선택된다. 또다른 관련 구체예에서, 질소 머스터드는 클로람부실 및 멜팔란 중에서 선택된다.
또다른 대표적 구체예에서, 질소 머스터드는 시클로포스파미드가 아니다.
본 발명에 유용한 항종양성 백금 착체는 가닥 내부에(interstrand 또는 intrastrand) 부가물을 형성하고/하거나 세포 거대분자, 예컨대 DNA를 가교하는 화합물을 포함한다. 전형적으로, 백금 착체는 백금 II(Pt2 +) 또는 백금 IV 종류(Pt4 +)를 포함한다.
대표적 구체예에서, 항종양성 백금 착체는 하기 화학식 V를 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00004
화학식 V에서, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R1 및 R2는 임의로 서로 결합되어 이들이 결합된 백금과 함께 고리를 형성한다. R5는 할로겐 및 OR7 중에서 선택된다. R6는 할로겐 및 OR8 중에서 독립적으로 선택된다. R7 및 R8는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R7 및 R8는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 서로 결합되어 고리를 형성한다.
대표적 구체예에서, 항종양성 이미다졸 카르복사미드는 하기 화학식 VI를 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00005
화학식 VI에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R1 및 R2는 서로 결합되어 고리를 형성할 수 있다.
관련 구체예에서, R2는 -N=N-N-R4이다. R4는 R1과 결합하여 고리를 형성하는 , 치환되거나 비치환된 (C1-C5)알킬 또는 치환되거나 비치환된 (C1-C5) 알킬렌이다. 추가의 구체예에서, R3는 수소이다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 이미다졸 카르복사미드는 테모졸로미 드, 다카바진, 및 이의 유도체 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 이미다졸 카르복사미드는 다카바진이다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 멜팔란, 시클로포스파미드, 카무스틴, 메클로레타민, 티오테파, 클로람부실, 로무스틴, 이포스파니드, 미토마이신 C, 시플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 다카바진, 및 이의 유도체 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 멜팔란, 시스플라틴, 다카바진 및 이의 유도체 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 핵산 결합제는 시클로포스파미드가 아니다.
본 발명의 항종양성 알킬 설포네이트는 전형적으로 1 이상의 전자 결핍성 설포네이트기를 함유한다. 카르보늄 이온은 항종양성 알킬 설포네이트의 전신 흡수 이후 급속히 형성되어 DNA의 알킬화를 유도한다.
대표적 구체예에서, 알킬 설포네이트는 하기 화학식 VII을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00006
화학식 VII에서, R1 및 R2는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬 중에서 선택된다. R2는 치환되거나 비치환된 알킬렌 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌 중에서 선택된다. 관련 구체예에서, R1 및 R3는 비치환된 알킬이고, R2는 비치환된 알킬렌이다. 추가의 관련 구체예에서, R1 및 R3는 비치환된 (C1-C5)알킬이고, R2는 비치환된 (C1-C5)알킬렌이다.
또다른 구체예에서, 알킬 설포네이트는 부술판 또는 이의 유도체이다. 관련 구체예에서, 알킬 설포네이트는 부술판이다.
또다른 대표적 구체예에서, 본 발명의 미토마이신 유도체는 하기 화학식 VIII을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00007
화학식 VIII에서, X는 =NR1, NHR2 및 OR3 중에서 선택된다. R1은 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬 중에서 선택된다. R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 및 치환되거나 비치환된 아릴 중에서 선택된다. Y는 OR3이고, 이때 R3는 수소 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택된다. Z는 수소 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택된다.
관련 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 2 ∼ 5원 헤테로알킬이다. 또다 른 관련 구체예에서, R2는 수소, 치환되거나 비치환된 2 ∼ 5원 헤테로알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또다른 관련 구체예에서, Y는 -OCH3 및 -OH 중에서 선택된다. 또다른 관련 구체예에서, Z는 수소 및 -CH3 중에서 선택된다.
또다른 대표적 구체예에서, 미토마이신 유도체는 미토마이신 A, 미토마이신 B, 미토마이신 C, 포르피로마이신, BMY-25282, BMS-181174, KW2149, 및 M83을 포함한다.
또다른 대표적 구체예에서, 벤조퀴논 함유 결합제는 하기 화학식 IX를 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00008
화학식 IX에서, R1은 NHR3, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다. R2는 수소, NHR4, 치환되거나 비치환된 알킬, 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬 중에서 선택된다. R3 및 R4는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로알킬 중에서 선택된다.
관련 구체예에서, R1은 메틸, 이지리디닐, 및 NHR3 중에서 선택되고, 이때 R3는 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬이다. 추가의 관련 구체예에서, R3는 CO2CH2CH3 또는 CH2CH2OH이다.
또다른 대표적 구체예에서, 본 발명의 니트로소 우레아는 비스-클로로에틸니트로소우레아(BCNU), N-(2-클로로에틸)-N'-(4-시클로헥실)-N-니트로소우레이(CCNU), N-(2-클로로에틸)-N'-(4-클로로헥실)-N-니트로소우레아(메틸-CCNU), 및 이의 유도체를 포함한다. 또다른 대표적 구체예에서, 니트로소우레아는 하기 화학식 X을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00009
화학식 X에서, R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아릴 중에서 선택된다. 관련 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬 중에서 선택된다.
C. 항종양성 항대사물질 염기 유사체
또다른 구체예에서, 본 발명은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 항대사물질 염기 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 항종양성 항대사물질 염기 유사체의 조합물은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다.
항종양성 항대사물질 염기 유사체는 암의 성장을 억제하거나 예방하고, 세포의 핵산 합성 효소를 억제함으로써 세포의 핵산 합성을 막는다. 세포의 핵산 합성 효소의 억제는 전형적으로 천연 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 및/또는 질소 염기(즉, 아데닌, 구아닌, 우라실, 시토신, 또는 티민)의 구조를 모방함으로써 달성된다. 따라서, 본 발명의 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 아데닌, 구아닌, 우라실, 시토신, 또는 티민 뉴틀레오티드, 뉴클레오시드 및/또는 질소 염기의 유사체를 포함한다.
화합물이 세포의 핵산 효소를 억제하는 지의 여부를 측정하기 위한 분석법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 상기 분석법의 더 구체적인 개시 내용은 예를 들어, 문헌 [Hitchings et al., "Mechanisms of action of purine and pyrimidine analogs" in Cancer Chemotherapy , Basic and Clinical Applications , ed. by Brodsky, et al, New York, Grune and Stratton, 1967, pp: 26-36; Santi, et al ., Biochemistry 13: 471 (1974); Waqar et al., Biochem . Journal, 121: 803 (1971); and Huang et al., Cancer Res 51: 6110- 6117, (1991)]에서 상세하게 기재되어 있다.
대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 하기 화학식 XI을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00010
화학식 XI에서, R1은 수소, 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스 중에서 선택된다. R2는 수소, 할로겐, -SH, -NH2, -OH, =0, 및 -SR4 중에서 선택된다. R4는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. R3는 수소, 할로겐, -SH, -NH2, 및 -OH 중에서 선택된다. 점선은 단일 결합 또는 이중 결합이다. X는 =N-, 또는 -NH- 중에서 선택되고, 이때 a가 이중 결합이고 m이 0인 경우, X는 =N-이고, m이 1인 경우 X는 -NH-이다. m은 0 또는 1의 정수이다. R2가 =0이거나 m이 1인 경우, 점선은 단일 결합이다.
관련 구체예에서, R2는 -NH2-, -OH, -SH 및 -SR4 중에서 선택된다.
또다른 관련 구체예에서, R4는 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다. 또다른 관련 구체예에서, R4는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤에로아릴 중에서 선택된다.
또다른 관련 구체예에서, R3는 수소, F, Cl, 및 -NH2 중에서 선택된다.
또다른 관련 구체예에서, R1은 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스 중에서 선택된다. 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스는 세포의 DNA 또는 RNA에서 발견되는 리보스 및 디옥시리보스와 동일할 수 있다. 대안으로, 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스는 세포의 DNA 또는 RNA에서 발견되는 리보스 및 디옥시리보스 고리의 유사체일 수 있다. 예를 들어, 리보스의 2'C에 결합된 히드록실은 α-OH 또는 β-OH일 수 있다. 5'C는 히드록실, 포스포에스테르, 포스포디에스테르, 또는 포스포트리에스테르 부분, 또는 이의 포스포에스테르 유사체(예컨대 포스포티오에스테르)에 결합할 수 있다.
또다른 관련 구체예에서, m은 0 이다.
따라서, 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 하기 화학식 XII을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00011
화학식 XII에서, R2 및 R3는 상기 화학식 XI에서 정의된 바와 같다. R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 및 -OR10 중에서 선택된다. R10은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬 중에서 선택된다. R5는 치환되거나 비치환된 알킬 및 -P(X1)O2-R11 중에서 선택된다. R11은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, -P(X1)P2 및 -P(X2)O-P(X1)O2 중에서 선택된다. X1, X2 및 X3는 독립적으로 O 및 S 중에서 선택된다. 점선을 단일결합 또는 이중결합이다. R2가 =0인 경우, 점선 a는 단일 결합이다. X는 =N- 및 -NH- 중에서 선택되고, 이때 a가 이중결합인 경우 X는 =N-이고, a가 단일결합인 경우 X는 -NH-이다.
관련 구체예에서, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, F, -OH, 및 OR10 중에서 선택된다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 하기 화학식 XIII을 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00012
화학식 XIII에서, R1은 수소, 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스 중에서 선택된다. R2는 수소, 할로겐, 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택된다. R3는 수소, =O, NH2, NH2ㆍHCl, 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택된다. 점선은 단일 결합 또는 이중 결합이다. R3가 =O인 경우, 점선 a는 단일결합이다. X는 =N- 및 -NH- 중에서 선택되고, 이때 a가 이중결합인 경우 X는 =N-이고, a가 단일결합인 경우 X는 -NH-이다.
관련 구체예에서, R2는 수소, F, 치환되거나 비치환된 (C1-C5)알킬 중에서 선택된다. 또다른 관련 구체예에서, R2는 수소, F, 및 비치환된 (C1-C5)알킬 중에서 선택된다.
또다른 관련 구체예에서, R1은 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스 중에서 선택된다. 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스는 세포의 DNA 또는 RNA 중에서 발견되는 리보스 및 디옥시리보스 고리와 동일할 수 있다. 대안으로, 치환된 리보스 및 치환된 디옥시리보스는 세포의 DNA 또는 RNA 중에서 발견되는 리보스 및 디옥시리보스의 유사체일 수 있다. 예를 들어, 리보스의 2'C에 결합된 히드록실은 α-OH 또는 β-OH일 수 있다. 5'C는 히드록실, 포스포에스테르, 포스포디에스테르, 또는 포스포트리에스테르 부분, 또는 이의 포스포에스테르 유사체(예컨대 포스포티오에스테르)에 결합할 수 있다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 하기 화학식 XIV를 갖는다:
Figure 112006048232706-PCT00013
화학식 XIV에서, R2, R3, X 및 a는 화학식 XIII에서 정의된 바와 같다. R5, R6, R7, R8, 및 R9은 상기 화학식 XII에서 정의된 바와 같다.
또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자티오프린, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루오로우라실, 시타라빈, 카페시타빈, 겜시타빈, 플록수리딘, 및 이의 유도체 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자티오프린, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루오로우라실, 시타라빈, 카페시타빈, 겜시타빈, 및 플록수리딘 중에서 선택된다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 5-플루오로우라실, 시타라빈, 및 겜시타빈 중에서 선택된다.
D. 도세탁셀
또다른 측면에서, 본 발명은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 도세탁셀(본원에서는 이의 상표명인 탁소티어(등록 상표)로서도 언급함)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 도세탁셀의 조합물이 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 나타낸다는 것이 발견되었다.
III . 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물의 항암 상승 활성 시험에 대한 분석
또다른 측면에서, 본 발명은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물이 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 갖는지의 여부를 측정하기 위한 분석법을 제공한다. 상기 정의된 바와 같이, "상승적 치료작용의 세포 독성 효과"는 2 이상의 화합물이 세포 독성 분석 시험을 하는 경우 상승 효과를 나타낸다는 것을 의미한다.
대표적 구체예에서, 상승 효과는 중간 효과(median-effect) 원리를 사용하여 평가한다(Chou, et al ., Adv Enzyme Regul 22: 27-55 (1984)). 상기 방법은 미캘리스-멘튼(Michaelis-Menton) 역학에 기초한 것이고, 조합 효과를 숫자 지표인 조합 지수(C.I.)로 환산한다. 조합 지수가 1 미만인 경우, 상승 효과를 나타낸다. 조합 지수가 1인 경우, 상가 효과를 나타낸다. 조합 지수가 1 초과인 경우, 길항 효과를 나타낸다. 당업자는 다양한 C.I. 값에 대하여 상기 효과들의 혼합을 관찰할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 적어도 다양한 약물 농도 범위에 걸쳐서 일정한 조합물이 상승적, 상가적, 또는 길항적으로 분류된다.
대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 제2 항종 양제의 조합 지수는 1.0 미만이다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합 지수는 0.9 미만이다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합 지수는 0.9 미만이다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합 지수는 0.8 미만이다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합 지수는 0.9 미만이다. 또다른 대표적 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합 지수는 0.6 미만이다.
최적의 항종양 활성을 나타내도록 하는 화합물의 특정 조합에 대한 선택을 평가하고 최적화하기 위하여 수많은 생물학적 분석법이 이용가능하다. 이들 분석법은 대략적으로 2 군으로 분류할 수 있고, 이는 시험관내 종양 세포에 제제를 노출시키는 것과 설치류의 모델 및 드물게는 더 큰 동물 중 생체내 항종양 분석을 수행하는 것이다. 종양 세포를 이용하는 시험관내 분석 및 동물 모델 중의 생체내 분석 모두는 하기 기술되어 있고, 티올 결합성 미토콘드리아 산화제, 핵산 결합제, 또는 항대사물질 염기 유사체가 항종양 특성을 나타내는 지를 측정하는 데 있어서 동일하게 적용할 수 있다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물에 대한 시험관내 세포 독성 분석은 일반적으로 동물, 및 특히 인간 유래의 확립된 종양 세포주를 사용하는 것을 포함한다. 이들 세포주는 시판되는 공급원, 예컨대 메릴랜드 주 베테스다 소재의 아메리칸 타입 티슈 컬쳐 러보로토리 및 연구 기관의 종양 뱅 크로부터 구입할 수 있다. 본 발명의 조합물을 노출시키는 것은 실험실 내 이용가능한 온도, 산소 및 영양분의 자극된 생리학적 조건 하에서 수행할 수 있다. 이들 시험관내 분석에 대한 종료점은 하기를 포함할 수 있다: 1) 콜로니 형성; 2) 시간에 걸친 세포 분화의 단순 정량; 3) 완전한 세포질막을 갖는 세포로부터 배출된 소위 "생체" 염료의 흡수; 4) 방사성 표지된 영양분의 증식하는(생존) 세포로의 도입. 콜로니 형성 분석에는 확립된 세포주, 뿐만 아니라 암에 걸린 환자로부터 외과수술에 의해 제거한 새로운 종양 생검 모두를 사용하였다. 상기 유형의 분석에서, 세포는 일반적으로 연한천 상의 페트리 접시에서 성장시키고, 세포(크기가 >60 μ 이상)의 콜로니 또는 군의 수는 시각적으로 계수하거나, 또는 자동화 이미지 분석 시스템으로 계수한다. 그 후, 동일한 조건 하에서 콜로니가 생성되게 하는 미처리 대조군 세포와 비교한다. 콜로니 형성은 암 표현형의 특징 중 하나이므로, 오로지 악성 세포만이 고체 매질에 부착되지 않고 콜로니를 형성할 것이다. 따라서, 이는 본 발명의 조합물을 스크리닝하는 방법으로서 사용할 수 있고, 콜로니 형성 분석법에서 수득된 결과는 동일한 약물을 사용하는 임상 시험 결과와 관계된 것이라는 것을 보여주는 다수의 공보가 존재한다.
세포 총수의 계산은 세포주 또는 새로운 종양 생검을 사용하여 시험관내 시험을 수행하는 단순화된 방법이다. 이러한 분석에 있어서, 세포 덩어리를 일반적으로 하나의 단위로 분해한 후, 이를 미소 그리드 상에서 수동으로 계수하거나, 자동화 유동 시스템, 예컨대 유세포 측정법 또는 쿨터(등록 상표) 계수기를 사용하여 계수할 수 있다. 그 후, 대조군(미처리) 세포의 성장율을 (항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제로) 처리한 세포의 성장율과 비교한다. 생체 염료 염색은 항종양 분석의 또다른 오래된 방법이다. 상기 유형의 방법에서, 항암 약물로 미처리한 세포 또는 처리한 세포를 완전한(생존) 세포로부터 일반적으로 방출되는 염료, 예컨대 메틸렌 블루에 잇따라 노출시킨다. 염료를 흡수하는 세포(죽은 세포 또는 죽어가는 세포)의 수는 분자이고, 염료를 방출하는 세포의 수는 분모이다. 이들은 종료점의 시간 및 상대적으로 비특이적 특성으로 인하여 현재 광범위하게 사용되지 않는 어려운 분석법이다.
생체 염료 염색법에 추가하여, 생존력은 방사성 표지된 영양분 및/또는 뉴클레오티드의 도입을 사용하여 평가할 수 있다. 이는 화성의 생명을 탐사하기 위하여 바이킹 랜더에서 사용한 방법이고, 이의 종료점은 얼마나 많은 방사성 물질이 생명 활성의 증거로서 샘플에 도입되었는 지를 측정하는 것이다. 종양 세포 분석법에서, 통상의 실험은 (3H) 트리튬 또는 14C-표지된 뉴클레오티드, 예컨대 티미딘의 도입을 포함한다. 대조군(미처리) 세포는 단위 시간당 상기 정상 DNA 빌딩 블록의 단위 시간당 실질적인 양을 흡수하는 것으로 나타났고, 이 도입율을 약물 처리 세포의 도입율과 비교한다. 이는 빠르고 용이하게 측량가능한 분석법이고, 상기 분석법은 큰(계수가능한) 콜로니를 형성하지 않는 세포에 대해 잘 작동할 수 있는 이점을 갖는다. 결점은 취급 및 처리 문제를 제공하는 방사성 동위원소를 사용한다는 것이다.
상기 유형의 분석에 사용가능한 인간 및 설치류 종양 세포의 거대 뱅크가 존 재한다. 국립 암 연구소에서 현재 사용하는 시험 시스템은 다양한 세포 하부유형의 60개의 확립된 민감성 및 다제 내성의 인간 세포주의 뱅크를 사용한다. 이는 일반적으로 새로운 제제를 시험하기 위한, 5 ∼ 6개의 확립되고 잘 특징지어진 특정 하부유형의 인간 종양 세포, 예컨대 비소세포 또는 소세포 폐암을 포함한다. 콤페어(등록 상표)라고 일컬어지는 그래프 분석 시스템을 사용하여, 염료(설포로다민 B 또는 MTT 테트라졸륨 염료) 흡수에 의한 전체적 민감성을 사용한다. 상기 방법의 구체적 목표는 인감 암의 하나의 조직학적 하부 유형에서 유일하게 활성인 조합물을 식별하는 것이다. 또한, 다제에 대해 내성을 나타내고, 일부 경우에 있어서 다제 내성 펌프인 p-당단백질을 발현하는 것으로 공지된 인간 암의 일부 하위 부류가 존재한다. 상기 내성 세포를 사용하는 분석법은 현재 NCI 실험실뿐 아니라 대학 또는 사설 기관이 제시하는 화합물을 스크리닝하는 방법이다. NCI 분석법의 종료점은 설포로다민 B라고 일컬어지는 단백질 염료의 도입(부착성 종양 세포에 대하여) 및 활성 미토콘드리아 효소에 있어서 테트라졸륨(블루) 염료의 감소(비부착성의 자유롭게 부유하는 유형의 세포에 대하여)이다. 상기 후자의 방법은 특히 골수종, 백혈병 및 임파종을 비롯한 혈액암에 특히 유용하다.
일반적으로, 일단 조합물이 종양 세포 성장, 예컨대 콜로니 형성 또는 염료 흡수에 있어서 일정 정도의 시험관내 활성을 나타낸다는 것이 증명되면, 생체내 항암 효과 실험을 수행한다. 설치류 시스템은 항암 활성의 초기 분석에 거의 유일하게 사용되는 데, 이는 종양 성장율 및 생존 종료점이 잘 정의되어 있고, 상기 동물은 일반적으로 인간과 동일한 유형의 독성 및 약물 대사 패턴을 반영하기 때문이 다. 이러한 작업을 위하여, 일반적으로 상승 작용(동일한 유전자주)의 종양을 동물 공여자로부터 수집하고, 분해하며, 계수한 후 상승작용(동일한 균주)의 숙주 마우스에게 재주사한다. 그 후, 일반적으로 항암 조합물을 이후의 특정 시점(들)에 복맥내, 정맥내 주사하거나 경구 경로로 투여하고, 종양 성장율 및/또는 생존율을 측정하며, 미처리된 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 또는 제2 항종양제만을 갖는 미처리된 대조군과 비교한다. 이들 분석에서, 동물의 앞 옆구리에 주사한 종양의 성장율은 통상적으로 측정하고, 이때 종양 너비의 세로 직경에 의해 총 종양 질량 또는 부피를 추정한다. 그 후, 소정의 질량에 도달하는 시간을, 미처리된 대조군 동물에 있어서 종양의 동일한 성장에 요구되는 시간과 비교한다. 일부 구체예에서, 대조군과 비교시 처리된 동물에 있어서 소정의 질량에 도달하는 시간이 >25%인 경우 일반적으로 유의한 결과로 생각한다. 다른 구체예에서, 대조군과 비교시 처리된 동물에 있어서 소정의 질량에 도달하는 시간이 >42%인 경우 유의한 결과로 생각한다. 상기 유의한 결과는 종양 성장을 억제하는 것으로 일컫는다. 비-국소적 종양, 예컨대 백혈병의 경우, 생존을 종료점으로 사용할 수 있고, 처리된 동물을 미처리된 동물 또는 용매 처리된 동물과 비교한다. 일반적으로, 양성의 신규한 제제의 처리에 의해 수명이 >20 ∼ 42% 연장되는 경우 유의하게 증가한 것으로 생각한다. 미처리된 대조군보다 이전에 발생하는 초기 사망은 일반적으로 신규한 화합물이 독성이 있음을 나타내는 것이다.
모든 분석에 대하여, 항암 조합물은 일반적으로 치사용량 및 10%(LD10)에 매 우 근접한 투여량 및/또는 소정의 최대 내약 용량에서 시험하고, 상기 투여량은 유의한 독성을 생성하나 동일한 세포주의 동물에 있어서 치사를 야기하지 않으며, 동일한 투여 경로 및 투여 일정을 사용한다. 쥐 종양 모델에서도 동일한 시험을 수행할 수 있으나, 이들은 중량이 크고 취급이 어려우므로 생쥐 모델보다는 덜 선호한다.
더 최근에는, 인간 종양을 다양한 면역 결핍 생쥐 모델에 성공적으로 이식하였다. 초기 작업에서, nu/nu 또는 "누드" 생쥐라고 일컫는 생쥐를 사용하여 인간 종양 성장의 생체내 분석을 수행한다. 일반적으로 털이 없고 기능성 흉선이 부재하는 누드 생쥐에 있어서, 인간 종양(수백만개 세포)을 일반적으로 옆구리에 주사하고, 그 후 종양이 서서히 성장한다. 이러한 촉지가능한 종양 질량의 가시적인 성장을 "수용(take)"으로 일컫는다. 그 후, 항암 약물을 종양 주입 부위에서 떨어진 동일한 경로(IV, IM, SQ, PO)에 의해 주사하고, 상기 기재한 바와 같이 가장 넓은 종양 너비를 수직으로 측정하여 성장율을 계산한다. 비록 상기 동물은 면역 결핍으로 인하여 병발 감염되기가 더 쉽지만, 다수의 인간 종양은 누드 마우스 모델에게 성공적으로 "수용"되는 것으로 공지되어 있다. 상기 작업에 대한 대안적 마우스 모델은 중증 복합 면역결핍 질환(SCID)을 갖는 생쥐를 포함하고, 상기 생쥐는 림프구의 성숙이 결핍된다. 이로 인하여, SCID 생쥐는 기능성 B-림프구 및 T-림프구를 생성하지 않는다. 그러나, 이들 모델은 정상 세포 독성의 T-살해 세포 활성을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고, SCID 생쥐는 다수의 인간 종양을 "수용"할 것이다. SCID 표현형을 갖는 동물은, SCID 표현형이 유지되는 경우 최소한 검출가능해야 하는 것 인 혈청 면역글로불린 생성을 측정함으로써 "누수(leakiness)"를 스크리닝한다. 종양 측정 및 약물 투약은 일반적으로 상기와 같이 수행한다. 다수의 경우에 있어서, 일반적으로 SCID 마우스를 누드 마우스 대신 사용하였고, 이는 SCID 마우스는 다수의 인간 종양을 받아들이는 능력이 더 우수하고, 병발 감염에 대한 민감성 측면에서 더 강하기 때문이다. 다시 말해, SCID 생쥐 모델에 있어서 양성의 화합물은 미처리 대조군과 비교시 종양 성장율을 20 ∼ 42%로 억제하는 화합물이다.
약물 내성에 대한 시험은 일반적으로 시험관내 모델 및 생체내 모델 중 임의의 것을 포함하나, 시험관내 모델의 경우 더 잘 특징지을 수 있다. 이들 시험에 있어서, 세포 아계(subline)를 시험관내 또는 드물게는 생체내 항암 조합물의 증가하는 농도에 연속적으로 노출시킴에 의해 특정 제제에 대한 내성을 발생시킨다. 일단 특정 제제에 대하여 높은 정도의 내성이 발생하면(일반적으로 > 4 ∼ 5배), 세포주에 대하여 내성의 메커니즘, 예컨대 다제 내성 막 펌프, 예컨대 p-당단백질의 발현 등을 추가로 연구한다. 그 후, 이들 내성 세포주에 대하여, 특정 세포주에 대한 반응 패턴을 생성하기 위하여 전통적 항암제를 사용하여 교차 내성을 시험한다. 그 후, 상기 세포주를 사용하여 신규한 제제가 내성 세포에 활성을 보이는 지의 잠재성을 평가할 수 있다. 이는 약물 내성의 메커니즘의 증명, 뿐만 아니라 존재하는 화학요법제에 대하여 내성이 된 인간 암에 대하여 유용한 제제의 식별을 가능하게 한다. 더욱 최근에는, 인간 종양 내성 세포의 사용을 SCID 생쥐 모델에게 확장하여 다제 내성 인간 다발골수종의 시험관내 모델을 개발한다.
상기 모든 시험 시스템은 일반적으로 항암 화합물을 시험관내에서 생체내로 일련의 순서로 조합하여, 이의 항암 활성을 특징짓는다. 일반적으로, 어떠한 종양이 조합물에 만감하고 반대로 어떠한 종양 유형이 시험관내 조합물에 대하여 본질적으로 저항성인지를 발견하고자 한다. 상기 정보를 사용하여, 그 후 설치류 모델에 있어서 실험을 계획하여 시험관내 활성을 나타내는 조합물이 동물에 있어서 허용가능하고 활성인지를 평가한다. 동물의 초기 실험은 일반적으로 허용가능한 투약 일정을 평가하기 위한 독성 시험 및, 그 후 그 투약 일정을 사용한 상기 기재된 바와 같은 항암 효과의 평가를 포함한다. 그 후, 상기 2가지 유형의 분석으로부터의 활성 조합물을 SCID 또는 누드 마우스 중 성장하는 인간 종양에 시험하고, 활성이 확인되면, 이들 조합물은 임상 약물 개발에 대한 잠재적 후보가 된다.
IV . 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 특징을 평가하기 위한 분석법
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 암의 성장을 억제하거나 방지하고, 티올 부분에 결합할 수 있으며, 세포 미토콘드리아 막전위의 산화 스트레스 및 붕괴를 촉진하는 화합물이다. 일부 구체예에서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제의 활성을 억제하거나 감소시킨다. 화합물이 항종양성인 지의 여부를 측정하는 데 유용한 세포 독성 분석법은 상기 기재되어 있다(항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물의 항암 상승 활성을 시험하기 위한 분석법). 기타 특성을 측정하기 위한 분석법은 하기 기재되어 있다.
A. 티올 결합 분석법
시험 화합물이 티올 함유 분자에 결합하는 능력은, 수용액 중 상기 시험 화합물을 티올 함유 분자, 예컨대 시스테인 또는 글루타티온과 혼합시킴으로써 평가할 수 있다. 상기 용액을 충분한 시간 동안 항온배양하여 티올 부분이 시험 화합물과 결합하여 반응 산물을 형성하게 한다. 혼합물을 충분한 시간 동안 항온배양한 후, 임의의 적절한 분리법(예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC))을 용액에 수행하여 반응 산물을 분리할 수 있다. 분리 후, 반응 산물을 임의로 추가 정제하고(예를 들어, 여과), 임의의 적절한 기술, 예컨대 핵자기 공명 또는 질량 분광법을 사용하여 검출한다.
적절한 반응 시간, 반응 용매, 용리 용매의 선택은 화학 분야 및 생화학 분야의 당업자에게 잘 공재되어 있다. 티올 결합 분석법에 대한 더 자세한 기술은 문헌 [Iyengar et al ., J. Med . Chem . 47: 218-223(2004)]에서 제공된다.
B. 산화 스트레스 및 미토콘드리아 막전위 분석법
산화 스트레스의 존재 여부는 산화된 뉴클레오티드에 결합할 수 있는 항체, 예컨대 잘 특징지어져 있는 모노클로날 항체 8-OHdG를 사용하여 평가할 수 있다. 적절한 세포주, 예컨대 골수종 세포는 각종 시험 시기에 시험 화합물로 처리할 수 있다. 그 후, 세포를 포름알데히드로 고정하고, 이어서 에탄올로 투과화할 수 있다. 그 후, 세포를 적절한 항산화 뉴클레오티드 항체에 의해 면역염색하고 임의의 적절한 염색 기술, 예컨대 2차 항체 시스템(예를 들어, 비오티닐화 2차 항체 및 Cy5-결합된 스트렙타비딘의 잇따른 첨가)을 사용하여 시각화한다. 그 후, 적절한 핵 착색제, 예컨대 YOYO-1(등록 상표) 착색제(Molecular Probes)를 사용하여 핵 위 치 측정을 수행한다. 그 후, 레이저 공초점 현미경을 사용하여 미토콘드리아의 세포 구획 내의 산화 손상을 시각화한다.
미토콘드리아 막전위("MMP")의 상실은 양이온 하전된 염료가 손상되지 않은 미토콘드리아로 흡수되고 보유되는 것을 기초로 한 유세포 분석에 의해 측정할 수 있다. 유용한 염료의 예로서 CMX-Ros로도 공지된 MitoTracker Red(등록 상표), 및 JC-1(상기 모두 오리건주 유진 소재의 Molecular Probes로부터 구입가능함)을 들 수 있다. 상기 염료는 플라스마 막을 가로질러 수동 확산되고, 음전기의 내막 환경을 갖는 손장되지 않은 막을 갖는 미토콘드리아 내에 흡수되고 바람직하게는 보유된다. MMP가 감소함에 따라, 염료의 신호 강도는 대조군 세포 중 손상되지 않은 미토콘드리아와 비교시 감소된다. JC-1 시약은 MMP가 상실된 후 미토콘드리아 내부가 탈분극되었을 때 형광 방출이 적색에서 녹색으로 변화된다. MMP 분석법에 대한 더 자세한 설명은 문헌 [Decaudin et al., Cytometry 25:333-340 (1996); 및 Manzini et al., J Cell Biol 138: 449-469 (1997)]을 참고한다.
산화 스트레스 및 미토콘드리아 막전위를 측정하기 위한 분석법에 대한 더 자세한 내용은 문헌 [Dvorakova et al., Neoplasia 97: 3544-3551(2001), Dvorakova et al., Biochemical Pharmacology 60: 749-758 (2000), Dvorakova et al., Anti CartcerDrugs 13: 1031-1042 (2002), 및 Dvorakova et al., Molecular Career Therapeutics 1: 185-195 (2002)]에서 발견된다.
C. 리보뉴클레오티드 리덕타제 활성 분석법
리보뉴클레오티드 리덕타제("RNR") 활성은 먼저 세포 배양액을 적절한 시험 화합물과 접촉시킴으로써 측정할 수 있다. 그 후, 세포를 수집하고 세포 용해물을 적절한 기술에 의해 정제하여 인산화 이후 디옥시시티딘(RNR 활성의 특정 산물)과 시티딘을 분리한다(예컨대 Affigel 6 칼럼 또는 고해상도 HPLC C-18 칼럼). 디옥시시티딘 산물의 양을 측정하고 첨가된 시험 화합물의 존재 하에 세포에 의해 생성된 산물의 양과 비교하여 이에 따라 시험 화합물이 RNR 활성을 억제하거나 감소시키는 능력을 측정한다.
대안적 방법에서, 디옥시리보뉴클레오티드(RNR 활성 산물)을 DNA 폴리머라제 반응물에 대한 커플링을 통해 검출하고, 이때 내인성 RNA를 분해하는 RNAse를 사용하여 검출 능력이 향상된다.
RNR 활성 분석법에 대한 더 자세한 설명을 위하여 문헌 [Wright et al., Adv Enzyme Regu1 19:105-127 (1981); and Tong et al., J Biomed Sci 5:62- 68 (1998)]을 참고한다.
V. 투약
본 발명의 약학 조성물을 미분화하거나 분말화하여 이것이 체내에서 더 쉽게 분산되고 용해되게 할 수 있다. 예를 들어, 해머 밀 또는 유사한 제분 장치를 사용함에 의한 약물의 마쇄 또는 분쇄 방법은 종래 기술에서 잘 공지되어 있다.
내부 투여에 적절한 제형(조성물)은 단위당 약 1.0 ∼ 50 밀리그램의 활성 성분을 함유한다. 이들 약학 조성물에서, 활성 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 ∼ 95 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제형을 표시하는 또다른 방법은 신체 표면적(BSA)의 제곱 미터 당 ㎎(㎎/㎡)으로 표시하는 것이다. 전형적으로, 성 인은 대략 1.75 ㎡의 BSA를 가질 것이다. 환자의 체중을 기준으로, 투약은 1일당 또는 1주일당 1회 이상 여러 회로 실시할 수 있다. 치료적 유효량을 달성하기 위하여 복수의 투여 단위가 요구된다. 예를 들어, 제형이 1000 ㎎이고, 환자의 체중이 40 ㎏인 경우, 하나의 정제 또는 캡슐은 그 환자에 대하여 ㎏당 25 ㎎의 투여량을 제공할 것이다. 이는 80 ㎏의 환자에 대하여 12.5 ㎎/㎏의 투여량을 제공할 것이다.
일반적으로 설명하면, 인간에 대하여 체중 ㎏당 약 1 ㎎ ∼ 체중 ㎏당 약 10000 ㎎ 이하의 투여량이 치료적으로 유효한 투여량이다. 바람직하게는, 약 5 ∼ 2500 ㎎/체중(㎏)이 사용된다. 기타 바람직한 투여 범위는 25 ∼ 1000 ㎎/체중(㎏)이다. 그러나, 체중 ㎏당 약 2 ㎎ ∼ 체중 ㎏당 약 400 ㎎의 투여량도 일부 암의 치료에 적절하다.
정맥내 투여시 가장 바람직한 투여 속도는 일정 속도의 주입 동안 약 1 ∼ 1000 ㎎/㎏/분이다. 본 발명의 약학 조성물은 1일당 1회 투여하거나, 또는 1일 총 투여량을 1일당 2, 3, 또는 4회로 분할 투여할 수 있다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 일반적으로 1일 1회 이상 투여하거나 1주일에 1 ∼ 3회 투여한다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로서 또는 기타 치료제와 함께, 약제와 함께 사용가능한 통상의 수단에 의해 투여한다.
암 치료에 있어서 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 제2 항종양제의 양 및 종류는 각각 환자의 반응 및 생리 기능, 부작용의 종류 및 심각성, 치 료하는 질환, 바람직한 투약법, 환자 예후 또는 기타 인자에 따라 다를 수 있다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 대 제2 항종양제의 비율은 소정의 치료 효과, 조합물의 부작용, 또는 의약 분야에서 당업자에게 공지된 기타 고려 사항에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 대 제2 항종양제의 비율은 중량 기준으로 약 0.5%:99.5% ∼ 99.5%:0.5%의 범위일 수 있다. 대표적 구체예에서, 상기 비율은 약 20%:80% ∼ 80%:20%의 범위이다. 또다른 대표적 구체예에서, 상기 비율은 약 40%:60% ∼ 60%:40%의 범위이다. 또다른 대표적 구체예에서, 상기 비율은 약 45%:55% ∼ 55%:45%의 범위이다. 또다른 대표적 구체예에서, 상기 비율은 약 50%:50%이다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제를 제2 항종양제의 투여 이전 또는 이후에 투여하는 경우, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 제2 항종양제의 상대적 투여량 및 투약법은 다양할 수 있다. 보조 치료 또는 조합 치료는 순차적일 수 있고, 즉 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제를 투여하고 그 후 제2 항종양제를 투여하거나(또는 그 반대의 순서로 투여), 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제를 실질적으로 동시에 투여할 수 있다. 순차적 치료는 항종양제의 투여 이전 및 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 투여 이후의 적절한 시간 이내일 것이다. 상기 제제들의 동시 투여는 매일 동시에 투여하거나 또는 별개로 투여할 수 있다.
정확한 투약법은 치료할 질환, 질환의 심각성 및 치료에 대한 반응에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 완전한 투 약을 제2 항종양제의 완전한 투약 이전 또는 이후에 실행하거나, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제를 교번하여 투여할 수 있다. 추가의 실시예로서, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 제2 종양제와 동시에 투여할 수 있다.
제2 항종양제와 약학적 담체의 종류 및 투여하는 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 양은 포유동물의 종 및 체중, 및 치료하는 암 또는 바이러스 감염의 종류에 따라 광범위할 것이다. 투여량은 공지된 인자, 예컨대 특정 제2 항종양제의 약역학적 특성 및 이의 투여 방식과 경로; 수용자의 나이, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 및 체중; 증후의 특성 및 범위; 수반되는 치료의 종류, 투여 빈도; 및 소정의 치료 효과에 따라 다양할 수 있다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 제2 항종양제는 단일 제형으로 함께 투여하거나 2이상의 상이한 제형으로 별개로 투여할 수 있다. 이들은 동일한 경로에 의해 또는 사용하는 제형에 따라 2이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여할 수 있다.
적절한 약학적 조성물 및 제형은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 임의의 항암제 또는 항바이러스 화합물을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 대 항암제 또는 항바이러스 화합물의 비율은 중량 기준으로 약 1:0.01 ∼ 10:1, 및 바람직하게는 1:0.05 ∼ 1:1의 범위일 수 있다.
항암제 또는 항바이러스 화합물의 투여량 및 범위는 특정 제제 또는 화합물 및 치료하는 암 또는 바이러스 감염의 유형에 따라 다를 것이다. 당업자는 적절한 투여량을 확정할 수 있을 것이다.
VI . 제형
투약 단위는 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 1 이상의 제2의 항종양제의 단일 화합물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 경구 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽, 및 에멀션으로 투여할 수 있다. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 또는 제2의 항종양제는 또한 정맥내(볼루스 주사 또는 주입), 복막내, 피하, 또는 근육내 형태로도 투여할 수 있으며, 사용되는 모든 제형은 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 또는 제2 항종양제는 일반적으로 의도하는 제형 및 통상의 약학적 관행에 따라 적절하게 선택된 적절한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체(본원에서 통합적으로 약학적 허용 담체 또는 담체 물질로서 언급함)와 함께 투여한다. 투여 단위는 경구, 직장, 국소, 정맥내 주사 또는 비경구 투여에 적절한 형태일 것이다.
약학적 조성물은 단독으로 투여하거나 이는 약학적 허용 담체와 혼합할 수 있다. 상기 담체는 고체이거나 액체일 수 있고, 담체의 형태는 일반적으로 사용하는 제형에 기초하여 선택한다.
본 발명의 경구 제형을 제형화하기 위하여 사용할 수 있는 약학적 허용 담체 및 부형제의 구체예는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 3,903,297호가 참고되고, 이는 본원에서 그 전문을 모든 목적에 대하여 참고로 인용한다. 본 발명에 유용한 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Eds., 1979); Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2 nd Ed . (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers : Therapeutic Applications : Drugs and the Pharmaceutical Sciences , Vol. 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences , V그 전문을 모든 목적에 대하여 참고로 인용한다.
정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름 유도제, 및 용해제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 투여 단 위에서, 활성 약물 성분은 경구, 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 락토오스, 젤라틴, 아가, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있다. 적절한 결합제로서 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연검 및 합성검, 예컨대 아카시아, 트래거컨스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 상기 제형에서 사용하는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제의 비제한적인 예로서 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 들 수 있다.
약학 조성물은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소단층 소포, 대단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여할 수도 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
약학 조성물은 표적가능한 약물 담체 또는 프로드러그로서 가용성 중합체에 커플링할 수 있다. 적절한 가용성 중합체로서 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타-미데페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 들 수 있다. 또한, 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 약물의 제어 방출에 유용한 생분해성 중합체 종류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 양친매성인 공중합체로 커플링할 수 있다.
활성 성분은 고체 제형, 예컨대 캡슐, 정제, 및 분말, 또는 액체 제형, 예컨대 엘릭시르, 시럽, 및 현탁액으로 경구 투여할 수 있다. 이는 또한 무균의 액체 제형으로 비경구 투여할 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 즉각 방출형 제품으로서 또는 시간에 걸쳐 의약이 지속적으로 방출되게 하는 지속 방출형 제품으로서 제조할 수 있다. 압축 정제는 당 코팅하거나 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 정제를 대기로부터 보호하거나, 장 코팅하여 위장관 내에서 선택적으로 붕해되도록 한다.
경구 투여를 위한 액체 제형에서, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합한다. 적절한 액체 제형의 예로서 물 중 용액 또는 현탁액, 약학적으로 허용가능한 지방 및 오일, 알콜 또는 기타 유기 용매, 예컨대 에스테르, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 용액, 및/또는 비-비등성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제를 들 수 있다. 상기 액체 제형은 예를 들어, 적절한 용매, 보존제, 에멀션화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 농후제, 및 용해제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 착색제 및 향미제를 함유하여 환자의 수용성을 향 상시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 적절한 오일, 염수, 수용성 덱스트로스(글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 대한 적절한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제, 및 필요에 따라 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 단독 또는 조합된 항산화제, 예컨대 이황산나트륨, 황산나트륨, 또는 아스코르브산이 적절한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필- 파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적절한 약학적 담체는 이 분야의 표준 문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에서 기재되어 있다.
약학 조성물은 적절한 비강내 운반체를 통해 비강내 형태로, 또는 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 경피 피부 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 투여는 일반적으로 투여에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
비경구 및 정맥내 형태는 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적합하도록 하기 위하여 광물 및 기타 물질도 포함할 수 있다.
항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 투여에 유용한 약학적 제형은 하기에서 예시되어 있다:
A. 캡슐
표준 2알의 경질 젤라틴 캡슐 각각에 10 ∼ 500 밀리그램의 분말화된 활성 성분, 5 ∼ 150 밀리그램의 락토오스, 5 ∼ 50 밀리그램의 셀룰로오스, 및 6 밀리그램의 스테아르산마그네슘을 채움에 의해 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
B. 연질 젤라틴 캡슐
소화가능한 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하였고 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내로 주사하여 100 ∼ 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 이 캡슐을 세정 및 건조하였다.
C. 정제
다수의 정제를 통상의 방법에 의해 제조하였고, 이때 투여 단위가 100 ∼ 500 밀리그램의 활성 성분, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화규소, 5 밀리그램의 스테아르산마그네슘, 50 ∼ 275 밀리그램의 미정질 셀룰로오스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토오스가 되도록 하였다. 적절한 코팅제를 적용하여 감칠맛 또는 지연 흡수율을 높였다.
D. 주사가능한 용액
주사 투여에 적절한 비경구 조성물을, 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중 1.5 중량%의 활성 성분을 교반함으로써 제조하였다. 상기 용액을 염화 나트륨에 의해 등장성으로 만들었고 멸균하였다.
E. 현탁액
경구 투여용 수성 현탁액을 제조하였고, 이때 각 5 ㎖가 100 ㎎의 미세 분할된 활성 성분, 200 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 ㎎의 벤조산나트륨, 1.0 ｇ의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 ㎖의 바닐린을 함유하도록 하였다.
F. 키트
본 발명은 또한, 예를 들어 암 치료에 유용한 약학적 키트을 포함하고, 상기 키트는 치료적 유효량의 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 제2 항종양제를 각각 함유하는 1 이상의 용기를 포함한다. 상기 키트는, 필요에 따라 1 이상의 각종 통상의 약학적 키트 성분, 예컨대 1 이상의 약학적 허용 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있고, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 투여될 성분의 양, 투여에 대한 지침, 및/또는 성분 혼합에 대한 지침을 나타내는, 첨부물 또는 라벨로서의 인쇄된 설명서도 키트에 포함될 수 있다. 명시된 물질 및 조건도 본 발명의 수행에 있어서 중요한 반면, 명시되지 않은 물질 및 조건도 수행될 본 발명의 이점을 방해하지 않는 한 배제하지 않는다.
약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 이의 유형은 일반적으로 사용하는 제형에 따라 선택한다. 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포솜의 형태로, 응집된 분말로서, 또는 액체 형태로서 공동투여할 수 있다. 적절한 고체 담체의 예로서 락토오스, 슈크로스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고, 삼키거나 씹기 편하게 만들 수 있으며, 기타 고체 형태는 과립, 및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적절한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름 유도제, 및 용융제를 함유할 수 있다. 적절한 액체 제형의 예로서 물 중 용액 또는 현탁액, 약학적으로 허용가능한 지방 및 오일, 알콜 또는 기타 유기 용매, 예컨대 에스테르, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 용액, 및/또는 비-비 등성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 비등성 과립으로부터 재구성된 제제를 들 수 있다. 상기 액체 제형은, 예를 들어 적절한 용매, 보존제, 에멀션화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 농후제, 및 용해제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥내 투여 제형은 또한 광물 및, 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형에 적합하게 제조된 기타 물질을 포함할 수 있다.
VII . 투여 방법
투여 방법은 치료할 특정 암 또는 종양 유형의 치료에 유효한 임의의 적절한 방법일 수 있다. 치료는 경구, 직장, 국소, 비경구 또는 정맥내 투여이거나, 종양 또는 암으로의 주사일 수 있다. 유효량을 투여하는 방법은 치료할 장애 또는 질환에 따라서도 다양하다. 적절한 담체, 추가의 암 억제 화합물 또는 사용을 촉진시키는 화합물 또는 희석제와 함께 제형화된 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여는 온형 동물을 가온시키기 위한 화합물의 바람직한 투여 방법일 것이다.
A. 약학 제제에 대한 반응의 측정
종양 덩어리는 이를 치료하기 이전에 x-레이 방사선 사진, 전산화 단층 촬영술(CAT 스캔), 핵 자기 공명(NMR) 스캔과 같은 종양의 대상체 스캔에 의하여 또는 종양 덩어리의 직접적인 물리적 촉지에 의해 평가하였다. 대안으로, 종양은 마커 물질, 예컨대 결장암으로부터 알파펙토프로테인, 난소암으로부터 CA 125 항원, 또는 다발골수종으로부터 혈청 골수종 "M" 단백질을 방출할 것이다. 이들 방출된 생성물의 수준에 의해 종양 하중을 측정하여 계산할 수 있다. 종양 하중에 대한 상기 직간접적 측정은 치료 전에 수행하고, 그 후 약물의 투여 이후에 일정 간격으로 반복하여, 객관적 반응이 수득되었는 지의 여부를 조사한다. 암 치료에서 객관적 반응은 일반적으로 측정가능한 종양 질환의 >50%의 수축(부분적 반응) 또는 모든 측정가능한 질환의 완전한 소멸(완전한 반응)을 나타낸다. 일반적으로, 상기 반응은 특정 시기, 보통 1달 동안 지속되어야 진정한 부분적 반응 또는 완전한 반응으로 분류된다. 또한 미세 반응 또는 안정한 반응으로 일컬어지는, 종양의 급속한 성장의 안정화 또는 <50%의 종양 수축이 존재할 수 있다. 일반적으로, 생존율의 증가는 치료에 대한 완전한 반응으로 인한 것이거나, 일부 경우, 부분적 반응도 연장된 시간 동안 유지되는 경우 환자의 생존율 증가에 기여할 수 있다. 또한, 화학요법에 의해 치료하는 환자의 질환의 정도에 대하여 화학요법 치료 이전에 "단계를 설정하고(stage)" 화학요법 치료 이후에 단계를 재설정하여 질환의 정도가 변화하였는지 알아본다. 일부 경우에 있어서, 종양은 충분히 수축될 수 있고, 전이가 존재하지 않는 경우, 병이 너무 퍼져서 이전에는 불가능했던 외과적 절제가 화학요법 치료 이후에 가능해진다. 이러한 경우, 신규한 약학 조성물에 의한 화학요법 치료는 잠재적으로 수술에 대하여 보조 요법으로서 사용한다. 또한, 환자는 척추 또는 다른 부위에 통증과 같은 증후를 나타내는 병변을 가질 수 있고, 이에 대하여 국소적 방사선 치료를 수행할 필요가 있다. 상기 치료는 본 발명의 약학 조성물의 전신적 사용을 지속하는 것에 추가하여 수행할 수 있다.
B. 독성 평가 및 투약법 결정
각 화학요법 과정 중, 일반적으로 간 기능 효소 및 신장 기능 효소, 예컨대 크레아틴 또는 BUN에 대한 효과, 뿐만 아니라 골수에 대한 효과, 일반적으로는 감염에 저항하는 데 중요한 과립구의 억제 및/또는 지혈 또는 혈류를 막는 데 중요한 혈소판의 억제를 관찰함으로써 환자에 대한 독성을 평가하였다. 상기 골수억제 약물의 경우, 치료후 1 ∼ 3주 사이에 혈액 총수가 최하점에 도달하였고, 그 후 다음 1 ∼ 2주에 걸쳐 회복되었다. 정상 백혈구 총수가 회복되면 치료를 재개할 수 있다.
일반적으로, 완전한 반응 및 부분적 반응은 종양 세포 수에 있어서 적어도 1 ∼ 2 대수로 감소된다(90 ∼ 99%의 유효 치료). 진행되는 암을 갖는 환자는 진단시 일반적으로 >109개의 종양 세포를 가질 것이고, 종양 존재량을 매우 적은 상태로 감소시키고 잠재적으로 질환을 치료하기 위하여 복수회의 치료가 요구될 것이다.
C. 환자의 임상 관리
수 주간의 지속적 약물 투여를 포함하는, 신규한 약학 제제에 의한 처리 주기의 말기에, 환자에 대하여 치료 반응(완전한 완화 및 부분적 완화), 혈액 기능에 의해 측정된 독성 및 일반적인 복지로 분류하는 활동도 또는 삶의 질에 대하여 평가할 것이다. 후자는 환자의 일반적인 활동 수준 및 이들이 정상적인 일상 생활을 하는 능력을 포함한다. 일부 항암 약물은 종양을 유의하게 수축시키지 않고 활동도 및 일반적 의미의 복지를 실제로 개선시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
항대사물질인 겜시타빈은 췌장암에 있어서 전체적인 생존율을 변화시키거나 높은 객관적 반응율을 생성하지 않고 삶의 질을 높이는 것으로 인정된 상기 약물의 예이다. 따라서, 치료불가능한 일부 암에 있어서, 약학 제제는 질환을 실제로 완전하게 또는 부분적으로 해소하지 않고, 유의한 이점, 활동도 등을 유사하게 제공할 수 있다.
혈액 질환, 예컨대 다발 골수종, 림프종 및 백혈병에 있어서, 종양 직경을 측정하여 반응을 평가하는데, 이는 상기 질환이 신체의 임파 영역 및 혈행 영역을 통해 광범위하게 전이되기 때문이다. 따라서, 이들 확산 포진된 질환은 보통 골수 생검 결과에 의해 평가하고, 이때 비정상적 종양의 모세포 수를 정량하고 골수 생검 표본 중 임의의 종양 세포가 검출(현미경 검출)되지 않는 경우 완전하게 반응된 것이다. B-세포 종양 다발공수종에 있어서, 혈청 마커, M 단백질은 전기영동에 의해 평가할 수 있고, 만일 실질적으로 감소된 경우 이는 1차 종양의 반응을 증명하는 것이다. 다시 말해, 다발골수종에 있어서 골수 생검에 의해 표본 중 존재하는 비정상적 종양 혈장 세포를 정량할 수 있다. 이들 질병의 경우, 일반적으로 고 투여량의 치료에 의해 골수 및/또는 림프계의 반응에 영향을 미친다.
본 발명의 신규한 약학 제제를 사용하는 임상적 목표는 폐암, 유방암, 악성 흑색종, AIDS-관련 림프종, 다제 내성(MDR) 종양(흑색종, 백혈병, 유방 종양 및 결장 종양), 전립선암, 다발골수종, β-림프구 형질세포종, 진행 단계의 난소 상피 세포암, 전이성 흑색종, 림프구 및 비림프구 유래의 백혈병, 전이성 결장암, 유방암 및 전이성 폐암, 및 외분비 및 내분비 췌장의 종양을 치료하는 것이다.
본원에서 사용한 용어 및 표현은 단지 기술하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니고, 상기 용어 및 표현의 사용이 기재되고 보여진 특징, 또는 이의 부분 의 등가물을 배제하기 위한 것이 아니며, 청구된 본 발명의 범위 이내에서 각종 변형을 할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 본 발명의 임의의 구체예의 임의의 1 이상의 특징을 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 임의의 기타 구체예의 임의의 1 이상의 기타 특징과 조합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상승작용성 조합물은 질환 상태의 치료 방법 및/또는 본원에서 기재된 약학 조성물에 동일하게 적용된다. 본원에서 인용한 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 본원에서 그 전문이 모든 목적에 대하여 참고로 인용한다.
하기 실시예는 예시하기 위한 것이고 청구된 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
재료
이멕손은 국립 암 연구소로부터 기부된 것이고 세레스 러버로토리스 인코포레이티드(캘리포니아주 산타 로스)가 제조하였다. 시스플라틴은 베이어 코포레이션(워싱턴주 스포칸)으로부터 구매하였다. 시타라빈은 베드포드 러보로토리스(오하이오주 베드포드)로부터 구매하였고, 덱사메타손은 시그마(미주리주 세인트 루이스)로부터 구매하였으며, 독소루비신은 후지사와 USA(일리노이주 디어필드)로부터 구매하였고, 다카바진(DTIC)은 베이어 코포레이션(코네티컷주 웨스트 하븐)으로부터 구매하였다. 5-플루오로우라실은 알레간 인코포레이티드(캘리포니아주 이르빈)로부터 구매하였고, 겜시타빈은 엘리 릴리 앤드 코포레이션(인디애나주 인디애나)으로부터 구매하였고, 멜팔란 및 비노렐빈은 글락소 웰콤, 인코포레이티드(노스 캐 롤리나주 리서치 트라이앵글 파크)로부터 구매하였고, 메토트렉세이트는 브리스톨(뉴욕주 시라쿠스)로부터 구매하였다. 팔시탁셀은 비리스톨(뉴저지주 프린스톤)로부터 구매하였고, 탁소티어는 아벤티스(펜실베니아주 콜레게빌)로부터 구매하였다.
인간 악성 흑색종 A375 세포 및 인간 흑색종 8226/s 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(메릴랜드주 록빌)로부터 구매하였다. 급성 골수 백혈병(KG-1) 세포는 앨런 리스트 박사(아리조나주 투손 소재의 유니버시티 오브 아리조나)가 제공하였고, 췌장암 세포주인 MiaPaCa는 다니엘 반 호프 박사(아리조나주 투손 소재의 유니버시티 오브 아리조나)가 제공하였다. 모든 세포주는 RPMI 1640 배지(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 지브코-BRL 프로덕츠)에서 배양하였고, 37℃에서 5%의 CO2를 함유하는 가습 배양기에 10%(v/v)의 가열 불활성화된 소 비골 혈청(유타주 로간 소재의 히클론 러버로토리스), 2 mM의 L-글루타민, 페니실린(100 U/㎖) 및 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖)를 보충하였다.
5 ∼ 6주 된 암컷 SCID(c.B-17/IcrACC SCID) 생쥐를 아리조나 대학 동물 보호 시설(아리조나주 투손)로부터 구입하였고, 아리조나 대학 동물 보호를 위한 미국 협회의 지침에 따라, 아리조나 대학 동물 보호 및 사용 위원회가 승인한 프로토콜 하에 양육하였다. 생쥐를 나무 토막층 상의 표준 청정 소동물실에서 양육하였고 이소블록스(Isoblox)(위스콘신주 매디슨 소재의 Harlan/Teklad)를 제공하였다. 생쥐에게 표준의 무균 설치류 음식(위스콘신주 매디슨 조재의 Harlan/Teklad) 및 무균의 물을 임의로 제공하였고, 12시간/12시간의 명/암 일정으로 유지시켰다. 아리 조나 대학의 동물 보호 및 사용 위원회는 모든 프로토콜을 승인하였다. 상기 실험의 말기에, 생쥐를 미국 수의학 위원회에 의해 약술된 절차에 따라 안락사시켰다.
실시예 1
실시예 1은 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제가 시험관내에서 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 나타내는지의 여부를 측정하는 방법을 예시한다.
96 웰 플레이트(켄터키주 렉싱톤 소재의 BD 바이오사이언스)에 대하여 각 플레이트의 마지막 11개의 세로열에 웰당 160 ㎕의 성장 배지 중 대략 2500개의 세포로 채웠다. 각 플레이트의 제1 세로열에 세포를 함유하지 않는 160 ㎕의 성장 배지로 채웠고 대조군으로서 사용하였다. 24시간의 항온배양 시간 이후, 마지막 10개의 세로열 중의 세포에 40 ㎕의 이멕손(항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제), 40 ㎕의 제2 항종양제, 또는 20 ㎕의 이멕손과 20 ㎕의 제2 항종양제를 주입하였다. 하기 12개의 제2 항종양제를 시험하였다: 시플라틴, 시타라빈, 덱사메타손, 독소루비신, 다카바진(DTIC), 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 멜팔란, 메토트렉세이트, 팔시탁셀, 탁소티어, 및 비노렐빈. 조합물의 연구에서 사용된 약물 농도 및 비율은 단일 약물 실험의 IC50 값으로부터 측정하였다. 각 조합물 연구에 사용하는 약물 범위는 각 향종양제의 농도를 IC50 값의 상하로 약간 변화시킴에 의해 결정하였다. 각 제2 항종양제의 IC50을 이멕손에 대한 IC50과 비교하여 고정된 일정비를 확립하였고, 이를 이후 약물 조합물에 노출시키는 경우 사용하였다. 세포에 약물을 주입한 후 5일 째에, 8226/s 세포를 함유하는 96-웰 플레이트는 MTT 분석법(Rubinstein, L.V. et al., J Natl Cancer Inst 82:1113-111 (1990))을 사용하여 분석한 반면, A376 세포를 함유하는 플레이트는 SRB 분석법(Skehan, P. et al. J Natl Cancer Inst 82:1107- 1112 (1990))을 사용하여 분석하였다.
문헌[Chou et al ., Advances in Enzyme Regulation 22: 27-33 (1984)]의 방법에 따라 계산한 조합 지수로부터 상승 효과를 측정하였다. 도 1 ∼ 8에서, 각종 조합물에 대한 조합 지수가 이멕손 농도에 대한 함수로서 도시되어 있다.
하기 표 1은 이멕손과 조합된 제2 항종양제 중 어느 것이 상승 효과를 나타내는지 보여준다.
제2 항종양제 A375 세포주 8226/s 세포주
시스플라틴 상승적 상승적
시타라빈 상승적 상승적
덱사메타손 상가적 길항적
독소루비신 길항적 길항적
다카바진(DTIC) 상승적 상승적
5-플루오로우라실 상승적 상승적
겜시타빈 상승적 상승적
이리노테칸 N/A 길항적
멜팔란 상승적 상승적
메토트렉세이트 길항적 길항적
팔시탁셀 상가적 길항적
탁소티어 상승적 상승적
비노렐빈 상가적 상가적
실시예 2
실시예 2는 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제와 제2 항종양제의 조합물이 생체내에서 상승적 항암 효과를 나타내는지의 여부를 측정하는 방법을 예시한다.
실시예 2.1: SCID 생쥐의 췌장암
SCID 생쥐의 췌장암을 치료하기 위하여 겜시타빈과 이멕손의 조합하여 사용하였다. 16마리의 SCID 생쥐에서 0일 째 오른쪽 옆구리 뒤에 10x106 개의 생존하는 MiaPaCa 종양 세포를 피하 주사함에 이와 함께 항온배양하였다. 4마리의 생쥐를 대조군으로 사용하였고, 이에 대하여 어떠한 처리도 하지 않았다. 또다른 4마리의 생쥐에게는 이멕손을 1일째에 시작하여 9일간 100 ㎎/㎏/일의 일정으로 투여하였다. 4마리의 생쥐의 군에게는 겜시타빈을 1, 5, 및 9일째 180 ㎎/㎏/일로 투여하였다. 나머지 4마리의 생쥐에게는 이멕손을 9일간 100 ㎎/㎏/일로 투여하였고, 겜시타빈을 1, 5, 및 9일째 180 ㎎/㎏/일로 투여하였다.
종양 증식은 길이 및 너비를 측정하기 위하여 캘리퍼스를 사용하여 매주 밀리미터 단위로 측정하였다. 생쥐의 중량 및 생존을 매주 모니터링하였다. 종양 부피는 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
(길이 x 너비2)/2
도 9에서 보여지는 바와 같이, 겜시타빈 및 이멕손의 조합물로 처리한 SCID 생쥐는 대조군 생쥐, 이멕손 처리 생쥐, 및 겜시타빈 처리 생쥐와 비교시 종양 증식이 더 높은 정도로 억제된다는 것이 증명되었다.
실시예 2.2: SCID 생쥐의 골수 백혈병
SCID 생쥐의 인간 KG-1 급성 골수 백혈병을 치료하기 위하여 시타라빈과 이멕손을 조합하여 사용하였다. 20마리의 SCID 생쥐에게 0일 째 오른쪽 옆구리 뒤에 10x106 개의 생존하는 KG-1 백혈병 세포를 피하 주사함에 이와 함께 항온배양하였다. 4마리의 생쥐를 대조군으로 사용하였고, 이에 대하여 어떠한 처리도 하지 않았다. 4마리의 생쥐의 군에게는 이멕손을 1일째에 시작하여 9일간 100 ㎎/㎏/일의 일정으로 투여하였다. 또다른 4마리의 생쥐의 군에게는 이멕손을 1일째에 시작하여 5일간 150 ㎎/㎏/일의 일정으로 투여하였다. 4마리의 생쥐에게는 시타라빈을 1, 5, 및 9일째 800 ㎎/㎏/일로 투여하였다. 마지막 군에게는 2개의 약물을 조합하여 투여하였고, 즉 이멕손을 9일간 100 ㎎/㎏/군으로 투여하였고, 시타라빈을 1, 5, 및 9일째 800 ㎎/㎏/일로 투여하였다.
종양 증식은 길이 및 너비를 측정하기 위하여 캘리퍼스를 사용하여 매주 밀리미터 단위로 측정하였다. 생쥐의 중량 및 생존을 매주 모니터링하였다. 종양 부피는 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
(길이 x 너비2)/2
도 10에서 보여지는 바와 같이, 시타라빈 및 이멕손의 조합물로 처리한 SCID 생쥐는 이멕손 처리 생쥐, 및 시타라빈 처리 생쥐 또는 대조군 생쥐와 비교시 종양 증식이 더 높은 정도로 억제된다는 것이 증명되었다.
실시예 3
실시예 3은 이멕손과 제2 항종양제를 생쥐에게 투여하는 실험으로부터의 독물학 결과를 보여준다.
독물학 연구는 종양이 없는(즉, 정상) 생쥐에게 겜시타빈(1, 5 및 9일째 180 ㎎/㎏/일) 또는 시타라빈(1, 4 및 7일째 800 ㎎/㎏/일)과 함께 이멕손(9일간 100 ㎎/㎏/일)을 투여함으로써 수행하였다. 상기 시험을 수행하여 두 제제 중 하나와 함께 이멕손을 투여함에 의해 골수 독성이 증가하였는지 또는 신장 및 간 기능이 감소했는지를 평가하였다. 이멕손 및 시타라빈 또는 겜시타빈으로 투여한 생쥐에 대한 혈소판 계수 결과는 표 2에서 제시되어 있다.
제제 투여량 (㎎/㎏) 투여일 평균 혈소판 총수(SD) x 1000/㎕
8일 10일 12일
이멕손 100 1- 9 -- 880(180) 920(138)
시타라빈 800 1, 4 및 7 1039(97) 919(107)
겜시타빈 280 1, 5 및 9 -- 777 678(111)
이멕손 + 시타라빈 100 + 800 724(145) 605(236) 681(234)
이멕손 + 겜시타빈 100 + 180 454(184) 676(397)
상기 결과는 조합 사용이 신장 및 간에 대하여 어떠한 부작용도 발생시키지 않음을 보여준다. 각각의 조합 사용에 대하여 백혈구 총수가 감소하였으나, 그 수준은 WBC 값의 정상 범위에 대한 하한값에 미치지는 않는다. 림프구는 거의 모든 경우 감소하였다. 인간의 주요 표적 정상 골수 세포로 여겨지는 호중구에는 어떠한 영향도 없었다. 적혈구의 수는 이멕손으로 처리한 경우에 대하여 약간 증가하였다. 유사하게, 혈소판 총수는 각 조합 사용에 대하여 감소하였으나, 유의하게 낮은 수준은 아니었다. 이멕손과 시타라빈 또는 겜시타빈의 조합물의 총 투여에 대하여 전체적으로 유의한 골수 독성은 관측되지 않았다.

Claims (30)

  1. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 핵산 결합제를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 아지리딘 고리를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 치환되거나 비치환된 아지리딘-1-카르복사미드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112006048232706-PCT00014
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, R4 및 R5는 임의로 서로 결합하여 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 고리를 형성한다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 이멕손인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R4는 시아노인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 핵산 결합제는 항종양성 DNA 결합제인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 핵산 결합제는 질소 머스터드, 미토마이신 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소 우레아, 백금 착체, 알트레타민, 및 이미다졸 카르복사미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 핵산 결합제는 질소 머스터드, 이미다졸 카르복사미드, 및 백금 착체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 항종양성 핵산 결합제는 멜팔란, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 메클로레타민, 티오테파, 클로람부실, 로무스틴, 이포스파미드, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 다카바진으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 암은 다발골수종, β-림프구 형질세포종, 난소암, 흑색종, 백혈병, 결장암, 유방암, 폐암, 및 췌장암 중에서 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 췌장암은 췌장의 선암인 방법.
  13. 제5항에 있어서, 상기 항종양성 핵산 결합제는 시클로포스파미드가 아닌 것인 방법.
  14. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 항종양성 항대사물질 염기 유사체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 아지리 딘 고리를 포함하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112006048232706-PCT00015
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, R4 및 R5는 임의로 서로 결합하여 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 고리를 형성한다.
  17. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 이멕손인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R4는 시아노인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자티오프린, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루오로우라실, 시타라빈, 카페시타빈, 겜시타빈 및 플록수리딘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 5-플루오로우라실, 시타라빈, 및 겜시타빈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 항종양성 항대사물질 염기 유사체는 겜시타빈인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 암은 다발골수종, β-림프구 형질세포종, 난소암, 흑색종, 백혈병, 결장암, 유방암, 폐암, 및 췌장암 중에서 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 췌장암은 췌장의 선암인 방법.
  24. 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제 및 도세탁셀을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 양은 상승적 치료작용의 세포 독성 효과를 제공하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 아지리딘 고리를 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112006048232706-PCT00016
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, R4 및 R5는 임의로 서로 결합하여 치환되거나 비치환된 5 ∼ 7원 고리를 형성한다.
  27. 제26항에 있어서, R4는 시아노인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 항종양성 티올 결합성 미토콘드리아 산화제는 이멕손 인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 암은 다발골수종, β-림프구 형질세포종, 난소암, 흑색종, 백혈병, 결장암, 유방암, 폐암, 및 췌장암 중에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 췌장암은 췌장의 선암인 방법.
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