CN113116895A

CN113116895A - 用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物

Info

Publication number: CN113116895A
Application number: CN202011629017.5A
Authority: CN
Inventors: 苏雨栋; 赵强; 李龙; 闫杰; 李敏; 陈鹏; 王阳阳; 尹洁; 郑鉴; 刘邓; 徐萍
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2020-12-31
Publication date: 2021-07-16
Anticipated expiration: 2040-12-31
Also published as: CN113116895B

Abstract

本发明涉及喹啉衍生物在治疗神经母细胞瘤中的用途，属于医药领域。具体而言，本发明涉及用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物。其优点表现为：安罗替尼可显著抑制NB细胞系的生长、迁移和侵袭，诱导其细胞周期阻滞，促进其凋亡。

Description

用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗神经母细胞瘤中的用途。

背景技术

神经母细胞瘤(neuroblastoma)是起源于原始神经嵴细胞的胚胎性肿瘤，是儿童最常见的颅外实体肿瘤。占所有儿童恶性肿瘤的8％-10％，年发病率为0.3-5.5/10万。神经母细胞瘤来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎***感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部交感神经节、胸部交感神经节、颈部交感神经节和盆腔交感神经节，约1％的病人未能发现原发肿瘤。神经母细胞瘤可转移至***、骨髓、骨骼、硬脑膜、眼眶、肝脏和皮肤，少数情况下也会转移至肺部和颅内。

神经母细胞瘤的预后与确诊年龄、临床分期、肿瘤病理类型、N-myc基因拷贝数及DNA 指数密切相关。美国儿童肿瘤组织(Children’s Oncology Group，COG)依据上述五项指标将神经母细胞瘤分为低、中、高危组。儿童神经母细胞瘤治疗难度大、单一的治疗预后差，目前神经母细胞瘤的治疗是以手术、放化疗及自体干细胞移植为主的多学科联合治疗。随着诊疗技术的逐步提高，我国儿童神经母细胞瘤的生存率也逐年提高，但OS仍低于欧美国家，临床上迫切需要新型的、高效的治疗方法。

发明概述

第一部分，本申请提供一种含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途。本申请还提供治疗神经母细胞瘤的方法，其包括向有需要的患者给予含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本申请还提供含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物用于治疗神经母细胞瘤的用途。

第二部分，本申请提供用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。

第三部分，本申请还提供联用药物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途。本申请还提供联用药物用于治疗神经母细胞瘤的用途。

第四部分，本申请还提供治疗神经母细胞瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本申请的联用药物。所述联用药物括(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。

发明内容

第一部分，本申请提供含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途。

本申请中，所述的神经母细胞瘤包括但不限于低危、中危、高危的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤，为高危的神经母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤，包括但不限于未分化、分化型、低分化型的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤，包括但不限于颅外神经母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤，包括但不限于以下的组织病理类型：NB型 (schwannian少基质型)、GNB混杂型(Ganglioneuroblastoma,intermixed)、GN成熟型(Ganglioneuroblastoma,maturing)、GNB结节型(Ganglioneuroblastoma,nodular)。

在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为局部晚期、晚期和/或转移性的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为转移性的神经母细胞瘤。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤为复发和/或难治的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为复发性神经母细胞瘤；在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为难治性神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤包括但不限于ALK基因突变、PHOX2B基因突变、在1p36或11q 14-23位点缺失、TP53-R337H突变、CDKN1C突变、HRAS突变、和/或MYCN 基因扩增的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为11q正常且分化的神经母细胞瘤，或者为11q异常或未分化的神经母细胞瘤。

本申请中，所述的神经母细胞瘤患者为21岁以下的患者；在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤患者为18岁以下的患者。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过造血干细胞移植。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过自体造血干细胞移植。

在本申请的一个具体实施方案中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过一线治疗。在本申请的一个具体实施方案中，所述的神经母细胞瘤为一线治疗失败的复发的和/或难治性的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过手术切除、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和/或造血干细胞移植。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为化疗药物、靶向药物和/或免疫治疗失败的神经母细胞瘤。在本申请的一个具体实施方案中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过化疗。在本申请的一个具体实施方案中，所述的神经母细胞瘤为化疗失败的神经母细胞瘤。

在一些具体的实施方案中，所述神经母细胞瘤为蒽环类化合物治疗失败的神经母细胞瘤；在一些具体的实施方案中，所述神经母细胞瘤为含蒽环类化合物的化疗方案治疗失败的神经母细胞瘤。在一些具体的实施方案中，所述神经母细胞瘤为铂类药物、依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、拓扑替康、替莫唑胺、伊立替康、多比柔星、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、迪妥昔单抗(dinutuximab)、dinutuximab beta、13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、ALK抑制剂、131 I-MIBG中的一种或多种治疗失败的神经母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述的含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物中，还进一步含有至少一种第二治疗药物。

所述的第二治疗药物包括但不限于化疗药物、靶向药物、免疫治疗、13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自化疗和免疫治疗。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自抗肿瘤抗体药物和免疫治疗药物。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物包括拓扑异构酶抑制剂、植物生物碱、抗生素类抗肿瘤药、烷化剂、ALK抑制剂、抗肿瘤抗体药物、免疫治疗药物中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自铂类药物、依托泊苷、蒽环类、长春碱类、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG、13-顺维甲酸、美司钠、环磷酰胺、异环磷酰胺、迪妥昔单抗、dinutuximab beta、白消安、美法仑、拓扑替康中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自以下所组成的组中的一种或者多种：

环磷酰胺、多柔比星、迪妥昔单抗、dinutuximab beta、长春新碱、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、依托泊苷、13-顺维甲酸、白介素2、GM-CSF、替莫唑胺中的一种或者多种；

铂类药物(例如卡铂、顺铂)和依托泊苷；

铂类药物(例如卡铂、顺铂)、依托泊苷和美法仑；

长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+美司钠；

长春新碱+环磷酰胺+美司钠；

拓扑替康；

拓扑替康+依托泊苷；

拓扑替康+长春新碱+多柔比星；

拓扑替康+替莫唑胺；

拓扑替康+环磷酰胺；

替莫唑胺；

替莫唑胺+伊立替康；

伊立替康；

卡铂+伊立替康和/或替莫唑胺；

白消安+美法仑；

替莫唑胺+伊立替康+迪妥昔单抗；

ALK抑制剂；

131I-MIBG；

抗GD-2(anti-神经节苷脂ganglioside 2)抗体；和

抗GD-2抗体+异维甲酸；

抗GD-2抗体+白介素2；

抗肿瘤抗体药物+异维甲酸；

抗肿瘤抗体药物+白介素2。

在一个优选的实施方案中，所述的第二治疗药物选自伊立替康和替莫唑胺。

在一个具体的实施方案中，所述的第二治疗药物选自伊立替康和替莫唑胺，每3个星期为一个治疗周期。

在一些实施方案中，其中式I化合物或其药学上可接受的盐以4-10mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以5-8mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以5-7mg/m²的日剂量给药；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗药物为伊立替康和替莫唑胺，其中式I化合物或其药学上可接受的盐以7mg/m²的日剂量，在第1-14天给药；伊立替康以50mg/m²的剂量，在第1-5天给药；替莫唑胺以100mg/m²的剂量，在第1-5天给药。

第二部分，本申请提供了用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)化疗药物、靶向药物、免疫治疗、13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者多种，以及任选地与放射治疗联合。

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)一种或者多种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种；在一些实施方案中，所述的化疗药物选自铂类药物、替莫唑胺、依托泊苷、蒽环类、长春碱类、喜树碱及其类似物、环磷酰胺、异环磷酰胺、多柔比星、拓扑替康、白消安、美法仑中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的化疗药物选自伊立替康和替莫唑胺；在一些实施方案中，每3个星期为一个治疗周期，其中式I化合物或其药学上可接受的盐以4-10mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I 化合物或其药学上可接受的盐以5-8mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以5-7mg/m²的日剂量给药；在一些具体的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以7mg/m²的日剂量，在第1-14天给药；伊立替康以50mg/m²的剂量，在第1-5天给药；替莫唑胺以100mg/m²的剂量，在第1-5天给药。

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合；在一些实施方案中，其还包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种；在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为ALK抑制剂。

在一些实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种抗肿瘤抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。在一些实施方案中，所述的抗肿瘤抗体药物选自抗GD-2抗体；抗在一些实施方案中，所述的抗肿瘤抗体药物选自迪妥昔单抗、dinutuximab beta。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种免疫治疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)抗肿瘤抗体药物和至少一种化疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)喜树碱及其类似物和/或替莫唑胺，以及任选地与放射治疗联合；在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)长春碱类和/或替莫唑胺，以及任选地与放射治疗联合；在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)铂类和/或依托泊苷，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)环磷酰胺、长春新碱、多比柔星、依托泊苷中的一种、或多种，以及任选地与放射治疗联合。在一些实施方案中，其还进一步包括(iii)13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者几种。

在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I 化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)来那度胺，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物，其包括：(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)吉西他滨、长春瑞滨的一种或两种，以及任选地与放射治疗联合。

铂类药物(例如卡铂、顺铂)和依托泊苷；

铂类药物(例如卡铂、顺铂)、依托泊苷和美法仑；

长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+美司钠；

长春新碱+环磷酰胺+美司钠；

拓扑替康；

拓扑替康+依托泊苷；

拓扑替康+长春新碱+多柔比星；

拓扑替康+替莫唑胺；

拓扑替康+环磷酰胺；

替莫唑胺；

替莫唑胺+伊立替康；

伊立替康；

卡铂+伊立替康和/或替莫唑胺；

白消安+美法仑；

替莫唑胺+伊立替康+迪妥昔单抗；

ALK抑制剂；

131I-MIBG；

抗GD-2(anti-神经节苷脂ganglioside 2)抗体；和

抗GD-2抗体+异维甲酸；

抗GD-2抗体+白介素2；

抗肿瘤抗体药物+异维甲酸；

抗肿瘤抗体药物+白介素2。

第三部分，本申请还提供联用药物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途。

第四部分，本申请还提供治疗神经母细胞瘤的方法，其包括向有需要的患者给予本申请的联用药物。所述联用药物包括(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物。

本申请提供了一种用于治疗患有神经母细胞瘤的患者的方法。在本申请的一些方案中，所述患者先前已接受化疗和/或靶向药物和/或免疫治疗药物和/或放射治疗。在一些具体实施方式中，所述患者经化疗和/或靶向药物和/或免疫治疗药物和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述患者经化疗和/或靶向药物和/或免疫治疗药物和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。

本申请提供了一种治疗神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗在先未接受过药物治疗的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者式 I化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本申请提供了一种在先接受过至少一种化疗药物治疗的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者式I化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一些实施方案中，本申请提供了一种一线治疗失败的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者式I化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。在一个实施方案中，本申请提供了一种治疗难治性复发的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者式I 化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种第二治疗药物。

在本申请的一些方案中，患者先前未接受过***治疗。

给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述第二治疗药物可以每天(qd)、隔日 (qod)、每3天(q3d)、每4天(q4d)、每5天(q5d)、每周(q1w)、每2周(q2w)、每3 周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次、两次、三次或者四次，例如每天施用两次(bid)、每周施用两次(biw)、每天施用三次(tid)、每天施用四次(qid)等。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，也可以以间隔给药的方式给予第二治疗药物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，例如在给药期内每天给予第二治疗药物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。

在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，包括但不限于所述式I化合物或其药学上可接受的盐可以8-12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药；和/或，以连续用药2周，停2周的给药方案给药。

在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐在每个周期的第1-14天给药，每 21天为一个给药周期。

在一些实施方案中，第二治疗药物和式I化合物或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和式I化合物或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗药物和式I化合物或其药学上可接受的盐均为每3周为一个治疗周期。

视需要，所述的第二治疗药物可配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(CF)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(CSFs)、环孢素。

另外，本申请提供用于治疗神经母细胞瘤的试剂盒，所述试剂盒包括各自独立包装的式 I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物，以及用于治疗神经母细胞瘤的说明书。

神经母细胞瘤

在本申请的一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤，其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如III/IV期)和/或转移性的神经母细胞瘤。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤为复发和/或难治的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为复发性的；在某些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为难治性的。

在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤包括但不限于ALK基因突变、PHOX2B基因突变、在1p36或11q 14-23位点缺失、TP53-R337H突变、CDKN1C突变、HRAS突变、和/ 或MYCN基因扩增的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为11q正常且分化的神经母细胞瘤，或者为11q异常或未分化的神经母细胞瘤。

本申请中，所述的神经母细胞瘤患者为21岁以下的患者；在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤患者为18岁以下的患者。

在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤为在先接受过手术切除的神经母细胞瘤。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤患者在先接受过造血干细胞移植。在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤为在先接受过自体造血干细胞移植的神经母细胞瘤。

在一些实施案例中，所述的神经母细胞瘤为放射治疗失败的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，神经母细胞瘤为一线治疗失败的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为化疗药物和/或靶向药物治疗失败神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述的神经母细胞瘤为在先至少接受过两种化疗方案的神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述神经母细胞瘤为手术和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的神经母细胞瘤。在一些具体的实施方案中，所述神经母细胞瘤为经铂类药物(例如卡铂、顺铂)、蒽环类抗肿瘤药物、依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、拓扑替康、替莫唑胺、伊立替康、多比柔星、米托蒽醌、甲氨喋呤、阿糖胞苷、丙卡巴肼、吉西他滨、来那度胺、迪妥昔单抗、13-顺维甲酸、粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、ALK抑制剂、131I-MIBG、伊布替尼中的一种或多种治疗失败的神经母细胞瘤。

第二治疗药物

本申请中，所述的第二治疗药物包括但不限于化疗药物、靶向药物、免疫治疗、13-顺维甲酸、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者多种。所述的靶向药物包括小分子靶向抗肿瘤药物和抗肿瘤抗体药物。

本申请所述的第二治疗药物包括但不限于化疗药物、小分子靶向抗肿瘤药物、免疫治疗药物、抗肿瘤抗体药物中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自化疗和免疫治疗。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自抗肿瘤抗体药物和免疫治疗药物。在一些实施方案中，所述的第二治疗药物包括拓扑异构酶抑制剂、ALK抑制剂、植物生物碱、抗生素类抗肿瘤药、烷化剂、抗肿瘤抗体药物、免疫治疗药物中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物选自铂类药物、依托泊苷、蒽环类、长春碱类、喜树碱及其类似物、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白介素2、131I-MIBG、13- 顺维甲酸、美司钠、环磷酰胺、异环磷酰胺、迪妥昔单抗、dinutuximab beta、白消安、美法仑、拓扑替康中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为蒽环类药物，所述的蒽环类药物包括但不限于表柔比星、多比柔星、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为铂类药物，所述的铂类化疗药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为氟嘧啶衍生物，所述的氟嘧啶衍生物包括但不限于吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为喜树碱类及其类似物；在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为喜树碱类及其类似物和抗肿瘤抗体药物；所述的喜树碱及其类似物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康的一种或多种。

铂类药物(例如卡铂、顺铂)和依托泊苷；

铂类药物(例如卡铂、顺铂)、依托泊苷和美法仑；

长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+美司钠；

长春新碱+环磷酰胺+美司钠；

拓扑替康；

拓扑替康+依托泊苷；

拓扑替康+长春新碱+多柔比星；

拓扑替康+替莫唑胺；

拓扑替康+环磷酰胺；

替莫唑胺；

替莫唑胺+伊立替康；

伊立替康；

卡铂+伊立替康和/或替莫唑胺；

白消安+美法仑；

替莫唑胺+伊立替康+地努图希单抗；

ALK抑制剂；

131I-MIBG；

抗GD-2(anti-神经节苷脂ganglioside 2)抗体；和

抗GD-2抗体+异维甲酸；

抗GD-2抗体+白介素2；

抗肿瘤抗体药物+异维甲酸；

抗肿瘤抗体药物+白介素2。

化疗药物

本申请中，所述的化疗药物，包括但不限于烷化剂(例如铂类药物、白消安、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、丙卡巴嗪、达卡巴嗪、替莫唑胺等)、植物生物碱(例如长春碱类、紫杉烷类、鬼臼毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)、喜树碱及其类似物)、抗生素抗肿瘤药(例如蒽环类、丝裂霉素、博来霉素等)、抗代谢类药物(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、奈拉滨等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、依托泊苷等)中的一种或者多种。

本申请所述的化疗药物，可以列举的实例包括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、米铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、乐铂(Lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂)、氟嘧啶衍生物(例如吉西他滨、卡培他滨、安西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷)、紫杉烷类(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、喜树碱及其类似物(例如喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、长春碱类(长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱)、蒽环类(表柔比星、多比柔星(阿霉素)、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素)、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、甲氨喋呤、苯达莫司汀、喷妥司汀、卡莫司汀、脂质体阿霉素、放线菌素D(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林(plinabulin)、Sapacitabine、曲奥舒凡(treosulfan)、 153Sm-EDTMP、替吉奥、左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、三尖杉酯碱、丙卡巴肼、ARC-100和 encequidar中的一种或多种。

在某些具体实施方案中，所述化疗药物是铂类中的一种或多种，所述铂类药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、乐铂、双环铂(dicycloplatin)等。

免疫治疗药物

本申请中，所述的免疫治疗药物，包括但不限于干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素 α-2b)、白介素、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司、来那度胺的一种或多种。

小分子靶向抗肿瘤药物

本申请中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于蛋白激酶调节剂。所述的小分子靶向抗肿瘤药物的作用靶点包括但不限于Fascin-1蛋白、HDAC(组蛋白去乙酰化酶)、 Proteasome、CD38、SLAMF7(CS1/CD319/CRACC)、Proteasome、RANKL、EGFR(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(ALK)、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、 BRAF基因、PI3K信号通路、DDR2(盘状死亡受体2)基因、FGFR1(成纤维生长因子受体 1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、KRAS基因；所述小分子靶向抗肿瘤药物的靶点还包括COX-2(环氧酶-2)、APE1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、CXCR-4(趋化因子受体-4)、MMP(基质金属蛋白酶)、IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)、Ezrin、PEDF(色素上皮衍生因子)、AS、ES、OPG(骨保护因子)、 Src、IFN、ALCAM(白细胞活化黏附因子)、HSP、JIP1、GSK-3化(糖原合成激酶3糖)、 CyclinD1(细胞周期调节蛋白)、CDK4/6(细胞周期素依赖性激酶)、TIMP1(组织金属蛋白酶抑制物)、THBS3、PTHR1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、TEM7(人肿瘤血管内皮标志物7)、COPS3、组织蛋白酶K、T细胞表面抗原(CD4)、Aurora A激酶、融合蛋白、PNP、环状缩酚肽、DHFR。

在一些实施方案中，小分子靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，聚ADP核糖聚合酶(PARP，poly ADP-ribose polymerase)抑制剂。

在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼(Nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、帕唑帕尼、曲贝替定(Trabectedin)、瑞格非尼、西地尼布(Cediranib)、硼替佐米、帕比司他(Panobinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、阿帕替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼 (Cabozantinib)、吉非替尼、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、来那度胺、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、 entrectinib、TAK-931、ALT-803、帕博西尼(palbociclib)、famitinib L-malate、LTT-462、 BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、 seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、 tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、 AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、 CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesedpegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、 defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、 antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、 CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、 veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、 ABTL-0812、bortezomib、、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001、贝利司他(belinostat)、普拉曲沙(Pralatrexate)、罗米地辛(Romidepsin)、西达本胺(Chidamide)、Alisertib、Duvelisib、 Denileukin-diftitox、Forodesine、Pitidepsin中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为ALK激酶抑制剂，可列举的实例包括但不限于克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼、阿来替尼(Alectinib)、布格替尼、恩沙替尼中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的小分子靶向抗肿瘤药物为玻玛西尼(abemaciclib)、venetoclax、 fenretinide、ABTL-0812、OTS-167、SF-1126、nifurtimox、eflornithine、ABTL-0812、CBL-0137、 ONC-201、fadraciclib、LY-3295668erbumine、玫瑰红钠盐(rosebengal sodium)、venetoclax、 copanlisib、tamibarotene、劳拉替尼、ensartinib、entrectinib中的一种或者多种。

抗肿瘤抗体药物

本申请中，所述的抗肿瘤抗体药物的靶点包括但不限于PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、神经节苷脂GD2、B细胞表面蛋白CD20、B细胞表面蛋白CD52、B 细胞表面蛋白CD38、B细胞表面蛋白CD319、B细胞表面蛋白CD30、B细胞表面蛋白CD19、 CD3、CD276中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，本申请所述的抗肿瘤抗体药物为CD20(ClusterofDifferentiation 20) 抗原的抑制剂；在一些实施方案中，本申请所述的抗肿瘤抗体药物为MDM2抑制剂；在一些实施方案中，本申请所述的抗肿瘤抗体药物为GD2抑制剂；在一些实施方案中，所述的抗体药物为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂；在一些实施方案中，所述的抗体药物为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyteantigen 4,CTLA-4)抑制剂。在一些实施方案中，所述的抗体药物为血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂。在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1抗体可以选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab，JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104 (康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或多种。

在一些方案中，所述抗PD-L1抗体可以选自Atezolizumab、Avelumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001、 SGN-35、Polatuzumab、Tafasitamab、Brentuximab中的任意一种或多种。

在一些方案中，所述抗CTLA-4抗体可以选自伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。

在一些方案中，所述血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂是抗-PDGFRα抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗-PDGFRα抗体是抗-PDGFRα单克隆抗体。在一些具体的实施方案中，所述抗-PDGFRα抗体为奥拉单抗(Olaratumab)。

在一些具体的实施方案中，所述的抗肿瘤抗体药物包括但不限于naxitamab、omburtamab、 OGD-201、APN-301、racotumomab、迪妥昔单抗、dinutuximab beta、enoblituzumab、CD3拮抗剂nivatrotamab中的任意一种或多种。

式I化合物或其药学上可接受的盐

式I化合物的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基] 甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指式I化合物。

式I化合物可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式I化合物盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以式I化合物二盐酸盐的晶体形式给药。

式I化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、***、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。

给予式I化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗药物的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。

在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在本申请中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的式I化合物”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的式I化合物。

在一些实施方案中，也可以根据患者的体表面积计算式I化合物或其药学上可接受的盐的给药量。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以4-10mg/m²的日剂量给药；本领域技术人员可以理解的是，如果患者的体表面积为1m²的话，则式I化合物或其药学上可接受的盐的给药量为4-10mg。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以5-8mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以5-7mg/m²的日剂量给药；在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以4、5、6、7、8mg/m²的日剂量给药。

式I化合物或其药学上可接受的盐、第二治疗药物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。

上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予式I化合物或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予式I化合物或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予式I化合物或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。

在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。

联用药物

本申请所述的联用药物中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本申请所述的联用药物可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述联用药物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本申请的联用药物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。

本申请的联用药物中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的联用药物中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的联用药物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的联用药物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的联用药物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部制备成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

在本申请的一些方案中，所述联用药物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。

本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗神经母细胞瘤的说明书。

本发明还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗神经母细胞瘤的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊和(b)以间隔给药的方式用于治疗神经母细胞瘤的说明书。在一些更为典型的实施方案中，所述神经母细胞瘤为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的神经母细胞瘤。所述的“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物。例如每片片剂或者胶囊。

在本申请的一些方案中，所述联用药物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的第二治疗药物和式I化合物或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。

在本申请的一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种第二治疗药物同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予式I化合物或其药学上可接受的盐之前已给予患者。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予式 I化合物或其药学上可接受的盐之后给予患者。在一些实施方案中，序贯给予患者式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种第二治疗药物。

在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物的试剂盒，其中含有：(a) 含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；和(b)含有化疗药物作为活性成分的药物组合物。在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物的试剂盒，其中含有：(a)含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；；和(b)含有小分子靶向抗肿瘤药物作为活性成分的药物组合物。在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有：(a)含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；和(b)含有免疫治疗药物作为活性成分的药物组合物。在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合的试剂盒，其中含有(a) 含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；和(b)含有抗体药物作为活性成分的药物组合物。

在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的联用药物的试剂盒，其中含有：(a) 第一药物组合物，其中含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；和(b)第二药物组合物，含有烷化剂和/或喜树碱及其类似物作为活性成分；在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，其中含有式I 化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；和(b)第二药物组合物，含有替莫唑胺和/或喜树碱及其类似物作为活性成分；在一些方案中，还提供一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，其中含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；和(b)第二药物组合物，含有替莫唑胺和/或伊立替康作为活性成分。

本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于式I化合物游离碱形式的分子量。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指式I化合物。

“患者”是指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

“治疗失败”是指毒副作用经剂量调整后仍不可耐受、治疗过程中短期出现疾病进展。其中不可耐受包括但不限于经剂量调整后血液学毒性仍达IV级(血小板下降III级及以上)、非血液学毒性仍达到III级或以上。

“CR”是指完全缓解。“PR”是指部分缓解。“PD”是指疾病进展。“SD”是指疾病稳定。

本申请中的“约”是指在所给定的具体数值范围±5％范围内波动，优选在±2％范围内波动，更优选在±1％范围内波动。

在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。

本申请所述的“一线治疗(First-line treatment)”或者“一线治疗方案”(First-line therapy) 可互换使用，是指推荐的治疗某种疾病的最初的、或者首个治疗方案；对于癌症而言，通常一线治疗具有多种可供选择的治疗方案。

本申请中，安罗替尼可显著抑制神经母细胞瘤细胞系9464D、975A2、IMR-32和 SK-N-BE(2)的生长、迁移和侵袭，诱导其细胞周期阻滞，促进其凋亡。显著抑制神经母细胞瘤小鼠模型肿瘤的生长，且其疗效呈剂量依赖性，高剂量安全性良好。亦能显著激活神经母细胞瘤免疫微环境，提高肿瘤和脾中CD4和CD8 T细胞浸润的百分比,并降低MDSC的数量，同时增强CD4和CD8 T细胞分泌INF-γ和TNF-α的能力并提高神经母细胞瘤肿瘤细胞 MHC-I的表达，即CD4和CD8 T细胞的杀伤能力，以及肿瘤细胞的抗原提呈功能均得到的增强。安罗替尼显著上调T细胞激活、抗原提呈等免疫激活相关基因，并显著下调血管生成相关基因。

为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

附图说明

图1安罗替尼对神经母细胞瘤细胞系增殖的抑制作用

图2安罗替尼对神经母细胞瘤细胞系克隆形成的抑制作用

图3安罗替尼对神经母细胞瘤细胞周期的抑制作用

图4安罗替尼对神经母细胞瘤细胞系凋亡的促进作用

图5安罗替尼对神经母细胞瘤细胞系迁移的抑制作用

图6安罗替尼对神经母细胞瘤细胞系侵袭的抑制作用

图7A安罗替尼对小鼠神经母细胞瘤的抑制作用

图7B安罗替尼对小鼠神经母细胞瘤的抑制作用

图8A安罗替尼对小鼠神经母细胞瘤免疫微环境的激活作用

图8B安罗替尼对小鼠神经母细胞瘤免疫微环境的激活作用

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。

实施例1

1.1材料细胞株9464D和975A2由Dr.Rimas Orentas(Seattle Children'sResearch Institute) 赠予，这两株细胞系均来自于N-myc扩增的C57BL/6小鼠在肾上腺自发生长的神经母细胞瘤，该小鼠肿瘤模型模拟了神经母细胞瘤的发病机制，且小鼠免疫功能正常，极大程度上模拟了患者的真实发病背景。人神经母细胞瘤细胞株IMR-32和SK-N-BE(2)购自美国模式培养物研究所(American Type Culture Collection，ATCC)。C57BL/6小鼠购自于北京斯贝福生物技术有限公司。

1.2试剂MEM(培养基)、DMEM(培养基)和R1640培养基购于美国Gibco公司。0.25％、0.05％胰蛋白酶购于美国Gibco公司。胎牛血清购于以色列BI公司。CCK8试剂盒、细胞周期试剂盒和细胞凋亡试剂盒均购于北京索莱宝生物科技有限公司。Transwell小室(24 孔板小室，孔径8μm)和Mtrigel基质胶购于美国Corning公司。荧光标记抗体购于美国BioLegend公司，荧光实验一抗购于英国Abcam公司，二抗购于美国CST公司。

1.3仪器恒温培养箱(美国Thermo公司)、流式细胞仪(美国BD公司)、倒置荧光显微镜(日本Olympus公司)、正置荧光显微镜(日本Nikon公司)、酶标仪(美国Thermo公司)、高速冷冻离心机(德国Eppendorf公司)、冰冻切片机(瑞士Leica公司)、冰箱(中国 Haier公司)、80℃低温冰箱(中国Haier公司)、液氮罐(美国Thermo公司)、超净工作台(新加坡ESCO公司)。

1.4实验方法

1.4.1细胞培养细胞株9464D和975A2培养在含有10％的胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基中。细胞株IMR-32和SK-N-BE(2)分别培养在含有 10％的胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基和R1640培养基中。均于37℃、5％CO2的恒温培养箱中培养。待细胞融合度约为80-90％时，9464D采用0.25％的胰酶进行消化2分钟，975A2采用0.05％的胰酶进行消化2分钟，IMR-32和SK-N-BE(2) 采用0.05％的胰酶进行消化30秒，然后收集细胞于15ml离心管中，4℃、1000r/min进行离心5min，传代培养。

1.4.2细胞增殖检测(CCK8实验)收集对数生长期的9464D、975A2、IMR-32和 SK-N-BE(2)细胞，进行计数，按3500个/100μL/孔加入96孔板中，培养24小时使细胞贴壁，然后加入不同浓度的安罗替尼(0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64μmol/L)进行处理24小时，之后向每孔加入10μL CCK8溶液，将培养板在培养箱内孵育1-4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度值，计算细胞抑制率。

1.4.3平板克隆实验用相应培养基将收集好的9464D、975A2、IMR-32和SK-N-BE(2)细胞沉淀重悬并计数，每种细胞以每孔50、100、200个细胞密度梯度接种于6孔板中。分别用不同浓度的安罗替尼(0、1、2μmol/L)对细胞进行处理，于恒温培养箱中培养2周左右。弃掉培养基，PBS磷酸缓冲生理盐水洗两遍，每孔加入1ml 4％多聚甲醛固定细胞15分钟。弃掉多聚甲醛，PBS洗两遍，每孔加入0.1％结晶紫染色液染色15分钟。弃掉染色液， PBS洗两遍，自然风干后拍照。肉眼计数克隆形成的数目，计算克隆形成率。

1.4.4细胞周期试验用不同浓度的安罗替尼(0、1、2、4μmol/L)分别对9464D、975A2、 IMR-32和SK-N-BE(2)细胞进行处理24小时，收集细胞后1000r/min离心5min，PBS洗两遍。采用70％的乙醇进行细胞固定2小时以上或过夜。之后将样品1400r/min离心5min，弃乙醇，PBS洗两遍，每管加10μL 2％的PBS-Triron X100和0.4μL的ki67-APC抗体4℃ 孵育30分钟。之后PBS洗一遍，加入250μLPI(碘化丙啶，含RNase)，37℃避光水浴30分钟。随后可以4℃避光存放。24小时内使用流式细胞仪进行检测。采用Flowjo软件进行分析，计算细胞周期时相占比。实验重复三次。

1.4.5细胞凋亡实验用不同浓度的安罗替尼(0、1、2、4μmol/L)分别对9464D、975A2、 IMR-32和SK-N-BE(2)细胞进行处理24小时，收集细胞后1000r/min离心5min，PBS洗两遍。弃上清，加入250μL 1XAnnexinV Binding Buffer工作液重悬细胞，细胞悬液中加入2.5 μL的Annexin V-APC和2.5μL的PI染色液，室温避光孵育15-20分钟。反应完成后立即使用流式细胞仪进行检测。采用Flowjo软件进行分析，计算凋亡细胞占比。实验重复三次。

1.4.6细胞划痕实验用相应培养基将收集好的9464D、975A2、IMR-32和SK-N-BE(2)细胞沉淀重悬并计数，6孔板每孔铺6×10⁵个细胞，于恒温培养箱中进行培养。待细胞融合率达到100％时，弃培基，垂直于6孔板用200μL的无菌枪头划痕，之后PBS洗两遍。弃PBS，加入无血清培养基，用1μmol/L的安罗替尼对细胞进行处理，置于培养箱中继续培养。分别于划痕后0、24、48小时于固定位置拍照。采用OLYMPUS cellSens Entry软件测量划痕的距离，计算细胞迁移率。实验重复三次。

1.4.7Transwell细胞侵袭实验采用厂家推荐稀释方法将Mtrigel基质胶原液进行稀释 (冰上操作)，取100μL稀释液加到Transwell小室的上室，于培养箱中放置1-4小时，之后弃去上层的液态培养基。用相应无血清培养基将收集好的9464D、975A2、IMR-32和 SK-N-BE(2)细胞沉淀重悬并计数，按1×10⁵个/100μL/孔加入上室中，下室中分别加入600 μL相应20％胎牛血清的培养基。Transwell小室和24孔板中均含有相同浓度的安罗替尼(4 μmol/L)。于培养箱中继续培养24小时。弃去上室及下室的培基，下室加入600μL4％多聚甲醛固定细胞15分钟。弃去多聚甲醛，PBS洗两遍。下室加入600μL 0.1％结晶紫染色液染色1分钟，PBS洗两遍，用棉棒将上室中的细胞擦拭掉，自然风干小室。显微镜下每个小室随机取5个视野进行拍照，采用ImageJ软件进行细胞计数，计算细胞侵袭数。实验重复三次。

1.4.8小鼠皮下成瘤动物实验选择5-6周龄的C57BL/6小鼠进行饲养，采用9464D和975A2两株鼠源N-myc扩增神经母细胞瘤细胞系进行皮下成瘤。首先制备肿瘤细胞悬液，按1×10⁶细胞/只，稀释成100μL接种于小鼠右侧后背部皮下。待种瘤后约3-4周，皮下肿瘤体积可测量后，按体积分4组，分别为对照组、安罗替尼治疗组、玻玛西尼治疗组、安罗替尼联合玻玛西尼治疗组，每组6只小鼠，然后进行灌胃治疗21天，每3天测量一次小鼠肿瘤体积及体重，绘制肿瘤生长曲线。治疗停止后将小鼠进行颈椎脱臼处死，手术器械取出皮下肿瘤和脾，称重、拍照记录肿瘤，并进行脾总细胞计数。采用GraphpadPrism8软件进行统计和绘图。

1.4.9流式细胞术分析肿瘤免疫微环境安罗替尼治疗21天结束后，将小鼠进行颈椎脱臼处死，采用无菌手术器械取出皮下肿瘤组织及脾脏，并将其处理为单细胞悬液，最后进行荧光标记抗体(CD3，CD4，CD8，CD11b，CD11c，CD19，CD25，CD40，CD45，Gr1，F4/80，NK1.1，NKp46，FoxP3，PD1，Ki67，TNFα，IFNγ，GzmB，H2，β2m，MULT1，PDL1) 染色。反应完成后使用流式细胞仪进行检测。采用Flowjo软件进行分析，计算各类免疫细胞占比。

2.实验结果

2.1安罗替尼显著抑制神经母细胞瘤细胞增殖

CCK8实验结果显示，随着安罗替尼浓度的升高，细胞抑制率越高。并且随着时间的延长，相同的浓度的安罗替尼对细胞的抑制率也增强。以上结果表明安罗替尼对9464D、975A2、 IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系的抑制呈浓度和时间依赖性。平板克隆实验结果显示，安罗替尼可显著抑制神经母细胞瘤细胞系的克隆形成(见图1、图2)。

IC<sub>50</sub>\细胞系	975A2	9464D	IMR-32	SK-N-BE(2)
					24h(微摩尔)	23.49	15.72	24.71	23.27
48h(微摩尔)	6.683	4.091	6.452	6.396
					72h(微摩尔)	2.770	2.051	2.514	2.320

2.2安罗替尼显著阻滞神经母细胞瘤细胞周期

安罗替尼对9464D、975A2、IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系细胞周期的影响的实验结果显示，安罗替尼可显著诱导神经母细胞瘤细胞系发生G2\M周期阻滞，且随着安罗替尼浓度的升高，细胞周期阻滞越强(图3)。

2.3安罗替尼显著促进神经母细胞瘤细胞凋亡

通过流式细胞仪检测安罗替尼对9464D、975A2、IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系的细胞凋亡的影响。结果显示，安罗替尼可显著促进神经母细胞瘤细胞系发生细胞凋亡，且随着安罗替尼浓度的升高，细胞凋亡率越高(图4)。

2.4安罗替尼显著抑制神经母细胞瘤细胞迁移

划痕实验结果显示，经安罗替尼处理后，9464D、975A2、IMR-32和SKN-BE(2)细胞系的迁移能力均显著降低，并且随着时间的延长，与对照组细胞迁移率差异越显著(图5)。

2.5安罗替尼显著抑制神经母细胞瘤细胞侵袭

Transwell细胞侵袭实验结果显示，经安罗替尼处理后，9464D、975A2、IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系的侵袭能力均显著降低(图6)。

2.6安罗替尼显著抑制小鼠皮下神经母细胞瘤的生长

小鼠皮下成瘤动物实验结果显示，安罗替尼显著抑制小鼠皮下神经母细胞瘤的生长，降低肿瘤负荷。靶向药物玻玛西尼能够增强安罗替尼对神经母细胞瘤的治疗效果(图7A、图7B)，图中NS是指对照组，Abe是指玻玛西尼，Anlo是指安罗替尼。

2.7安罗替尼显著激活神经母细胞瘤免疫微环境

流式细胞术分析结果显示，安罗替尼显著提高小鼠神经母细胞瘤和脾中CD4和CD8T 细胞浸润的百分比,并降低MDSC的数量。同时增强CD4和CD8 T细胞分泌INF-γ和TNF- α的能力，即CD4和CD8 T细胞的杀伤能力均得到增强，靶向药物玻玛西尼能够增强安罗替尼对神经母细胞瘤的免疫微环境的激活作用(图8A、图8B)。

实施例2临床研究既往接受过一线治疗的儿童难治或者复发神经母细胞瘤

入组标准：

远处转移或局部晚期且研究者判定不适合手术治疗的神经母细胞瘤受试者；依据RECIST v1.1进行肿瘤影像学评价，根据CT或者MRI判断至少有1个双径可测量病灶；至少使用过一个化疗方案(含蒽环类)进行治疗，按实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)评价为疾病进展或者不能耐受的患者；入组患者年龄：21岁以下，男女均可；PS评分：0～1(截肢受试者可放宽到2分)，预计生存期超过12周；既往接受过伊立替康或联合替莫唑胺未进展的患者。

具体的给药方案：盐酸安罗替尼7mg/m²，每日1次，口服，连续服药两周停药一周，即 d1-14给药，每3周(21天)为一个治疗周期；伊立替康50mg/m²,d 1-5,i.v.；替莫唑胺100mg/m², d 1-5,口服。每3个星期为一个治疗周期。

主要研究指标：盐酸安罗替尼、伊立替康联合替莫唑胺治疗儿童难治或复发神经母细胞瘤的无进展生存期(PFS)。

次要指标：观察和评价盐酸安罗替尼、伊立替康联合替莫唑胺治疗的客观缓解率(ORR ＝CR+PR)、疾病控制率(DCR＝CR+PR+SD)、总生存期(OS)、生活质量评分、安全性指标(不良事件AE)。

依据RECIST v1.1进行肿瘤影像学评价，受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶。疗效评定结果根据RECIST 1.1标准，包括：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，PFS，OS。

患儿女，5岁7月，确诊右腹膜后神经母细胞瘤1年余，既往5周期化疗后行全麻下右腹膜后肿物切除术+右肾切除术+双侧腹膜后***清扫术，术后行多周期辅助化疗及腹部瘤区放疗。放疗结束后1月余后患儿出现病情复发，血液NSE(神经元特异性烯醇化酶)

393.2ug/L，显著高于正常，骨髓抗GD2染色阳性细胞为55％，头颅触及多发包块。复查PET-CT 示：原手术区多发软组织增厚较前增多、增大，双侧锁区***转移，多发骨转移，头部皮下多发结节，可疑转移。患儿右腹膜后神经母细胞瘤术后复发4期，高危组诊断明确。继续予化疗5周期后，患儿腹部肿瘤未见继续缩小，NSE有升高趋势，根据既往研究判断难治或复发神经母细胞瘤患儿的中位PFS为3.3个月，考虑肿瘤复发风险较高，遂行化疗联合安罗替尼抗血管治疗5周期，定期复查NSE降低后保持稳定，最佳疗效PR(缩小37％)，截止专利申请日期PFS已达8月余。

Claims

1.含式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途，

2.权利要求1的用途，其中所述的药物组合物进一步含有至少一种第二治疗药物。

3.联用药物组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的用途，其中，所述的联用药物组合物包括：(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；

和(ii)至少一种第二治疗药物。

4.权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述的神经母细胞瘤为局部晚期、和/或晚期和/或转移性的神经母细胞瘤。

5.权利要求1-4任一项所述的用途，所述的神经母细胞瘤为复发的和/或难治的神经母细胞瘤。

6.权利要求1-5任一项所述的用途，所述的神经母细胞瘤为高危的神经母细胞瘤。

7.权利要求1-6任一项所述的用途，所述的神经母细胞瘤为ALK基因突变、PHOX2B基因突变、在1p36或11q 14-23位点缺失、TP53-R337H突变、CDKN1C突变、HRAS突变、和/或MYCN基因扩增的神经母细胞瘤；或者，所述的神经母细胞瘤为11q正常且分化的神经母细胞瘤，或者为11q异常或未分化的神经母细胞瘤。

8.权利要求1-7任一项所述的用途，其中神经母细胞瘤为一线治疗失败的神经母细胞瘤。

9.权利要求2-8任一项所述的用途，其中第二治疗药物选自化疗药物、靶向药物、免疫治疗、13-顺维甲酸、GM-CSF、白介素2、131I-MIBG中的一种或者多种。

10.权利要求9所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类、喜树碱及其类似物、长春碱类、蒽环类、阿糖胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、卡氮芥、美法仑、依托泊苷、替尼铂苷、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿扎胞苷、甲氨喋呤、苯达莫司汀、喷妥司汀、卡莫司汀、脂质体阿霉素、放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、替莫唑胺、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、普那布林、Sapacitabine、曲奥舒凡、153Sm-EDTMP、替吉奥、左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、三尖杉酯碱、丙卡巴肼、ARC-100和encequidar中的一种或多种。

11.权利要求10所述的用途，其中化疗药物选自伊立替康和替莫唑胺。

12.权利要求9所述的用途，其中靶向药物选自小分子靶向抗肿瘤药物和抗肿瘤抗体药物。

13.权利要求12所述的用途，其中小分子靶向抗肿瘤药物选自ALK抑制剂。

14.权利要求12所述的用途，其中小分子靶向抗肿瘤药物选自玻玛西尼、venetoclax、fenretinide、ABTL-0812、OTS-167、SF-1126、nifurtimox、eflornithine、ABTL-0812、CBL-0137、ONC-201、fadraciclib、LY-3295668erbumine、玫瑰红钠盐、venetoclax、copanlisib、tamibarotene、劳拉替尼、ensartinib、entrectinib中的一种或者多种。

15.权利要求14所述的用途，其中第二治疗药物选自玻玛西尼。

16.权利要求9所述的用途，其中第二治疗药物选自以下所组成的组中的一种或者多种：

环磷酰胺、多柔比星、迪妥昔单抗、dinutuximab beta、长春新碱、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、依托泊苷、13-顺维甲酸、IL-2、GM-CSF、替莫唑胺中的一种或者多种；

铂类药物和依托泊苷；

铂类药物、依托泊苷和美法仑；

长春新碱+阿霉素+环磷酰胺+美司钠；

长春新碱+环磷酰胺+美司钠；

拓扑替康；

拓扑替康+依托泊苷；

拓扑替康+长春新碱+多柔比星；

拓扑替康+替莫唑胺；

拓扑替康+环磷酰胺；

替莫唑胺；

替莫唑胺+伊立替康；

伊立替康；

卡铂+伊立替康和/或替莫唑胺；

白消安+美法仑；

替莫唑胺+伊立替康+迪妥昔单抗；

ALK抑制剂；

131 I-MIBG；

抗GD-2(anti-神经节苷脂ganglioside 2)抗体；和

抗GD-2抗体+异维甲酸；

抗GD-2抗体+IL-2；

抗肿瘤抗体药物+异维甲酸；

抗肿瘤抗体药物+IL-2。

17.一种治疗神经母细胞瘤的方法，其包括向有需要的患者给予含(i)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗药物的联用药物，