KR20060097000A

KR20060097000A - 화학요법제와 ｖｅｇｆ 수용체 저해제의 배합물

Info

Publication number: KR20060097000A
Application number: KR1020067005644A
Authority: KR
Inventors: 구이도 볼드; 조세프 버나드 브루겐; 제리 민-지안 후앙; 프레데릭 레이 주니어. 킨더; 헤이디 래인; 엘리자베쓰 지니 라투어; 파울 윌리암 만레이; 지네트 마르조리 우드
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2003-09-23
Filing date: 2004-09-23
Publication date: 2006-09-13
Also published as: EA200600495A1; BRPI0414698A; NO20061777L; AU2004273615B2; MXPA06003163A; WO2005027972A3; CO5680459A2; IL174214A0; WO2005027972A2; JP2007505938A; ECSP066437A; CA2537991A1; AU2004273615A1; CR8283A; US20080085902A1; CN1856327A; EP1682181A2

Abstract

본 발명은 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생과 관련된 질환으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 환자는 (a) VEGF 저해제 화합물; 및 (b) ⅰ. 아로마타제 저해제; ⅱ. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 작용제; ⅲ. 토포이소머라제 Ｉ 저해제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 저해제; ⅳ. 미세소관 활성제, 알킬화제, 항-신생 항-대사물 또는 백금 화합물; ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물, 추가 항-혈관신생 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; ⅵ. 브래디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제; ⅶ. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 저해제 (황산헤파란 분해 방지), 예를 들어, PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제 또는 항-고사 경로를 차단하는 저해제; ⅷ. Ras 발암유전자 이소폼의 저해제 또는 파네실 전이효소 저해제; ⅸ. 텔로머라제 저해제, 예를 들어, 텔로메스타틴; ⅹ. 프로테아제 저해제, 기질 금속단백분해효소 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어, 벵가미드 또는 그의 유도체; 또는 프로테아솜 저해제, 예를 들어, PS-341; ⅹⅰ. 혈액 악성물 치료에 사용되는 물질 또는 FMS-양 티로신 키나제 저해제; ⅹⅱ. HSP90 저해제; ⅹⅲ. HDAC 저해제; ⅹⅳ. mTOR 저해제; ⅹⅴ. 소마토스타틴 수용체 길항제; ⅹⅵ. 인테그린 길항제; ⅹⅶ. 항-백혈병 화합물; ⅹⅷ. 전리 방사선과 같은 종양 세포 손상 접근법; ⅹⅸ. EDG 결합제; ⅹⅹ. 안트라닐산 아미드 클래스의 키나제 저해제; ⅹⅹⅰ. 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제; ⅹⅹⅱ. S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제; ⅹⅹⅲ. VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체; ⅹⅹⅳ. 광역학적 요법; ⅹⅹⅴ. 혈관억제 스테로이드; ⅹⅹⅵ. 코르티코스테로이드 함유 임플란트; ⅹⅹⅶ. AT1 수용체 길항제; 및 ⅹⅹⅷ. ACE 저해제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제로 치료된다.

혈관 내피 성장 인자 수용체, 단백질 티로신 키나제 저해제, 화학요법제, 배합물, 증식성 질환, 지속성 혈관신생

Description

화학요법제와 ＶＥＧＦ 수용체 저해제의 배합물{COMBINATION OF A VEGF RECEPTOR INHIBITOR WITH A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT}

본 발명은

(a) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 단백질 티로신 키나제 저해제 (VEGF 저해제); 및 (b) 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 약제학적 물질의 배합물로 포유류, 특히 인간에서 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생과 관련되거나 그에 의해 촉발되는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 (a) VEGF 저해제; (b) 하나 이상의 화학요법제; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 (a) VEGF 저해제의 약제학적 제제; 및 (b) 동시, 병행, 분리 또는 순차 사용을 위한 화학요법제의 약제학적 제제를 포함하는 상업적 팩키지 또는 제품에 관한 것이다.

배합 상대 (a)와 (b)는 하나의 배합된 단위 제형으로 또는 두 개의 분리된 단위 제형으로 함께, 하나 다음에 다른 하나 또는 별도로 투여될 수 있다. 단위 제형은 또한 고정 배합물일 수 있다.

배아 발생 및 정상적 성장 동안 및 많은 병리적 이상 및 질환에 있어서, 혈 관 시스템 및 그의 구성원의 성장과 분화를 조절하는 네트워크의 중심에, 원래 혈관 투과성 인자 (VPF)로 명명되었으며; VEGF 또는 VGEF로 알려져 있는 혈관신생 인자가 그의 세포 수용체와 함께 있다. 문헌 [Breier et al., Trends Cell Biol, Vol. 6, pp. 454-456 (1996)] 및 그 안에 인용된 참조문헌을 참조하라.

VEGF는 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생산되는 이합체의, 이황화물-연결된 46-kDa 당단백질이다. 그것은 내피 세포-특이적 미토젠이고, 생체 내 시험 시스템, 예를 들어 토끼 각막에서 혈관신생 활성을 나타내며, 내피 세포와 단핵구에 대해 화학주성이고, 내피 세포에서, 다음에 모세관 형성 동안 세포외 기질의 단백분해적 분해에 관여하는 플라스미노겐 활성화제를 유도한다. 비교할만한 생물학적 활성을 나타내나 그들을 분비하는 세포 타입과 그들의 헤파린-결합 능력에서 상이한, 많은 이소폼의 VEGF가 알려져 있다. 부가적으로, 태반 성장 인자 및 VEGF-C와 같은, VEGF 패밀리의 다른 구성원이 있다.

VEGF 수용체는 막횡단 수용체 티로신 키나제이다. 그들은 7개의 면역글로불린-양 영역을 갖는 세포외 영역과 세포내 티로신 키나제 영역을 특징으로 한다. 다양한 타입의 VEGF 수용체, 예를 들어 VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3가 알려져 있다.

다수의 인간 종양, 특히 교종과 암종은 높은 수준의 VEGF와 그의 수용체를 발현한다. 이것은 종양 세포에 의해 방출된 VEGF가 이웃분비(paracrine) 방식으로 혈관 모세관의 성장과 종양 내막의 증식을 자극할 수 있으며, 따라서, 향상된 혈액 공급을 통해 종양 성장을 가속화할 수 있다는 가설에 이르게 하였다. 증가된 VEGF 발현은 교종 환자에서 뇌 부종의 발생을 설명할 수 있다. 생체 내에서 종양 혈관신생 인자로서 VEGF의 역할의 직접적 증거는 VEGF 발현이나 VEGF 활성이 저해된 연구로부터 얻어졌다. 이것은 VEGF 활성을 저해하는 항체, 신호 전달을 저해한 우성-음성 VEGFR-2 돌연변이체, 또는 안티센스-VEGF RNA 기술의 이용으로 달성되었다. 모든 접근은 저해된 종양 혈관신생의 결과로서 생체 내에서 교종 세포주나 다른 종양 세포주의 성장 감소에 이르게 하였다.

혈관신생은 약 1-2 ㎜의 최대 직경을 초과하여 성장하는 종양을 위한 절대적 예비조건으로 간주된다; 이 한계까지, 산소와 영양분은 확산에 의해 종양 세포로 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은 그의 기원과 원인에 무관하게, 그것이 특정 크기에 도달한 후에는 그의 성장을 위해 혈관신생에 의존적이다.

세 주요 기작이 종양에 대한 혈관신생 저해제의 활성에 중요한 역할을 담당한다: 1) 고사와 증식 간에 달성되는 균형으로 인해 순(net) 종양 성장이 없는 결과를 갖는, 무혈관 휴지 종양으로의 혈관, 특히 모세관의 성장 저해; 2) 종양으로 및 종양으로부터의 혈류의 부재로 인한 종양 세포의 이동 방지; 및 3) 내피 세포 증식의 저해로, 정상적으로 혈관 안에 있는 내피 세포에 의해 주변 조직에 가해지는 이웃분비 성장-자극 효과 방지.

축적되고 있는 증거가 VEGF 저해제가 다른 화학요법제와 병용될 때 훨씬 더 효과적임을 암시한다. 효능과 안전성 둘 다에 대해, 상승적 및 상가적 장점이 있다. VEGF 저해제와 화학요법제의 배합물의 치료 효과는 배합물 중 각 성분의 더 낮은 안전한 용량 범위로 귀결될 수 있다.

발명의 요약

본 발명은

(a) VEGF 저해제; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 약제학적 물질의 배합물로 포유류, 특히 인간에서 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생과 관련되거나 그에 의해 촉발되는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

화학요법제

용어 "화학요법제"는 상이한 작용 기작을 갖는 많은 화학요법제를 포함하는 광범위한 것이다. 이들 중 일부의 VEGF 저해제와의 배합물은 암 요법에서 개량을 낳을 수 있다. 일반적으로, 화학요법제는 작용 기작에 따라 분류된다. 많은 이용가능한 물질은 다양한 종양의 발달 경로의 항-대사물이거나, 종양 세포의 DNA와 반응한다. 토포이소머라제 Ｉ 및 토포이소머라제 Ⅱ와 같은 효소를 저해하거나, 항유사분열제인 물질도 있다.

용어 "화학요법제"는

ⅰ. 아로마타제 저해제;

ⅱ. 항에스트로겐, 항-안드로겐 (특히 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 작용제;

ⅲ. 토포이소머라제 Ｉ 저해제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 저해제;

ⅳ. 미세소관 활성제, 알킬화제, 항-신생 항-대사물 또는 백금 화합물;

ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물, 추가 항-혈관신생 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물;

ⅵ. 브래디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제;

ⅶ. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 저해제 (황산헤파란 분해 방지), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제 또는 항-고사 경로를 차단하는 저해제;

ⅷ. Ras 발암유전자 이소폼의 저해제 또는 파네실 전이효소 저해제;

ⅸ. 텔로머라제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

ⅹ. 프로테아제 저해제, 기질 금속단백분해효소 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체; 또는 프로테아솜 저해제, 예를 들어 PS-341 (보르테조밉/벨케이드(Velcade));

ⅹⅰ. 혈액암 치료에 사용되는 물질 또는 FMS-양 티로신 키나제 저해제;

ⅹⅱ. HSP90 저해제;

ⅹⅲ. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 저해제;

ⅹⅳ. mTOR 저해제;

ⅹⅴ. 소마토스타틴 수용체 길항제;

ⅹⅵ. 인테그린 길항제;

ⅹⅶ. 항-백혈병 화합물;

ⅹⅷ. 전리 방사선과 같은 종양 세포 손상 접근법;

ⅹⅸ. EDG 결합제;

ⅹⅹ. 안트라닐산 아미드 클래스의 키나제 저해제;

ⅹⅹⅰ. 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제;

ⅹⅹⅱ. S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제;

ⅹⅹⅲ. VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체;

ⅹⅹⅳ. 광역학적 요법;

ⅹⅹⅴ. 혈관억제 스테로이드;

ⅹⅹⅵ. 코르티코스테로이드 함유 임플란트;

ⅹⅹⅶ. AT1 수용체 길항제; 및

ⅹⅹⅷ. ACE 저해제:

를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된, 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생산, 즉, 각각 기질 안드로스테네디온과 테스토스테론의 에스트론과 에스트라디올로의 전환을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 아로마신(AROMASIN)으로; 포르메스탄은 렌타론(LENTARON)으로; 파드로졸은 아페마(AFEMA)로; 아나스트로졸은 아리미덱스(ARIMIDEX)로; 레트로졸은 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로; 아미노글루테티미드는 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판된다. 아로마타제 저해제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방암의 치료에 특히 유용하다.

여기에 사용된, 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 염산 랄록시펜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 타목시펜은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX)로; 염산 랄록시펜은 에비스타(EVISTA)로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국특허 제4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판된다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 배합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방암의 치료에 특히 유용하다.

여기에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 예를 들어 미국특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 아세트산 고세렐린을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 고세렐린은 미국특허 제 4,100,274호에 개시되어 있고, 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판된다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국특허 제5,843,901호에 개시되어 있는 바와 같이 제제화될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅰ 저해제"는 토포테칸, 이리노테칸, 기마테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 포접체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이리노테칸은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 투여될 수 있다. 토포테칸은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)로 투여될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅱ 저해제"는 리포좀 제제, 예를 들어 카에릭스(CAELYX)를 비롯한 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS)로; 테니포시드는 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로; 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로; 에피루비신은 파모루비신(FARMORUBICIN)으로; 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS)로; 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON)으로 시판된다.

용어 "미세소관 활성제"는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 황산 빈블라스틴; 빈크리스틴, 특히 황산 빈크리스틴 및 비노렐빈; 디스코더몰리드; 콜히친; 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않 는, 미세소관 안정화제, 미세소관 탈안정화제 및 미세소관 중합 저해제에 관한 것이다. 예를 들어, 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL)로; 도세탁셀은 탁소티어(TAXOTERE)로; 황산 빈블라스틴은 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로; 및 황산 빈크리스틴은 파미스틴(FARMISTIN)으로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는, 예를 들어 미국특허 제5,010,099호에 개시되어 있는 바와 같이 수득될 수 있다. 미국특허 제6,194,181호, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 에포틸론 A 및(또는) B가 특히 바람직하다.

여기에 사용된 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel)), 로무스틴 및 테모졸로미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로포스파미드는 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 사이클로스틴(CYCLOSTIN)으로; 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN)으로; 테모졸로미드는 테모달(TEMODAL)로 투여될 수 있다.

용어 "항-신생 항-대사물"은 5-플루오로우라실 (5-FU); 카페시타빈; 겜시타빈; 5-아자시티딘 및 데시타빈과 같은 DNA 탈-메틸화제; 메토트렉사트; 에다트렉사트; 및 페메트렉세드와 같은 폴산 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카페시타빈은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로; 겜시타빈은 겜자르(GEMZAR)로 투여될 수 있다. 그것이 시판되는 형태, 예를 들어, 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맵도 포함된다.

여기에 사용된 용어 "백금 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티 늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 카보플라틴은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 카보플라트(CARBOPLAT)로; 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN)으로 투여될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및(또는) 세린 및(또는) 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제, 예를 들어 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:

ⅰ) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 저해하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;

ⅱ) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물;

ⅲ) 인슐린-양 성장 인자 Ⅰ 수용체 (IGF-ⅠR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 WO 02/092599에 개시된 화합물과 같은, IGF-ⅠR을 저해하는 화합물, 특히 트랜스-5-(3-벤질옥시-페닐)-7-(3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 시스-7-(3-아제티딘-1-일메틸-사이클로부틸)-5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염;

ⅳ) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물;

ⅴ) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물;

ⅵ) RET 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물;

ⅶ) c-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 특히 c-kit 수용체를 저해하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;

ⅷ) 특히 c-Abl 패밀리 구성원 및 그들의 유전자 융합 산물의 활성을 저해하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 파크데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955와 같은, c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 산물, 예를 들어 Bcr-Abl 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물;

ⅸ) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 또는 P13 키나제 (P13K) 패밀리 구성원, 또는 P13-키나제-관련 키나제 패밀리의 구성원 및(또는) 사이클린-의존적 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물 및 특히 미국특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01; 사핑골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; WO 00/09495에 개시된 것들과 같은 이소콜히친 화합물; FTI들; PD184352 또는 QAN697 (P13K 저해제)를 포함한다;

ⅹ) 단백질 티로신 키나제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 아마티닙 메실레이트 (글리벡/글리벡(GLEEVEC/GLIVEC)) 또는 티르포스틴을 포함한다. 티르포스틴은 바람직하게는 저 분자량 (M_r < 1500) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 클래스 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 클래스의 화합물로부터 선택되는 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556 및 AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410) 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 화합물이다; 및

ⅹⅰ) 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물과 같은, 상피 성장 인자 패밀리의 수용체 티로신 키나제 (호모- 또는 헤테로다이머로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4을 저해하거나 EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, 미국특허 제5,747,498호, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347에 개시된 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 CP 358774로 알려진 화합물, WO 96/33980에 개시된 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 화합물 ZD 1839; 및 WO 95/03283에 개시된 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 화합물 ZM105180, 예를 들어 트라스투주맵 (헤르셉틴®), 세툭시맵, 제피티닙 (이레싸), 에를로티닙 (타세바(Tarceva)™), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체이다.

용어 "항체"는, 예를 들어 완전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 완전한 항체로부터 형성된 다중-특이성 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 저해제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.

추가 항-혈관신생 화합물은, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 저해와 관련되지 않은, 그들의 활성을 위한 다른 기작을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.

여기에 사용된 용어 "사이클로옥시게나제 저해제"는, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브(바이옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 (벡스트라(BEXTRA)) 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 (루미라콕시브, 프렉시즈(PREXIGE))과 같은 Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈, 클로드론, 틸루드론, 파미드론, 알렌드론, 이반드론, 리세드론 및 졸레드론산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 에트리돈산은 그것이 시판되는 형태, 예를 들어 디드로넬(DIDRONEL)로; 클로드론산은 보네포스(BONEFOS)로; 틸루드론산은 스켈리드(SKELID)로; 파미드론산은 아레디아(AREDIA)로; 알렌드론산은 포사맥스(FOSAMAX)로; 이반드론산은 본드라나트(BONDRANAT)로; 리세드론산은 악토넬(ACTONEL)로; 졸레드론산은 조메타(ZOMETA)로 투여될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "헤파라나제 저해제"는 황산헤파린 분해를 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 말한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "생물학적 반응 변형제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 말한다.

여기에 사용된 "Ras 발암유전자 이소폼, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 저해제"는 Ras의 발암유전자 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물, 예를 들어 파네실 전이효소 저해제 (FTIs), 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자네스트라(Zarnestra))을 말한다.

여기에 사용된 용어 "텔로머라제 저해제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 말한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 저해하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

여기에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 저해제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 말한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은, 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체이다.

여기에 사용된 용어 "프로테아솜 저해제"는 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 말한다. 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은, 예를 들어 PS-341 및 MLN 341을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "기질 금속단백분해효소 저해제" 또는 "MMP 저해제"는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 저해제; 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 하이드록사메이트 펩티도미메틱 저해제 바티마스타트; 및 그의 경구-생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "혈액암의 치료에 사용되는 물질"은 FMS-양 티로신 키나제 저해제, 예를 들어 Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물; 인터페론; 시토신 아라비노사이드 (Ara-C); 비설판; 및 ALK 저해제, 즉, 악성 림프종 키 나제 (ALK)를 표적화, 감소 또는 특히 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "FMS-양 티로신 키나제 저해제"는 특히 Flt-3를 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518와 같은, FMS-양 티로신 키나제 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "HSP90 저해제"는 HSP90의 본연의 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해; 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. HSP90의 본연의 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.

용어 "히스톤 데아세틸라제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)과 같은, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화, 감소 또는 특히 저해하는 화합물에 관한 것이다. 구체적인 HDAC 저해제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A 및 미국특허 제6,552,065호에 개시된 화합물, 특히 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-9H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메 틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.

용어 "mTOR 저해제"는 세린/트레오닌 mTOR 키나제 패밀리의 활성/기능을 표적화, 감소 또는 특히 저해하는 화합물에 관한 것이고, 특히 mTOR 키나제 패밀리의 구성원을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 CCI-779, ABT578, SAR543, 라파마이신 및 그의 유도체/유사체, 아리아드(Ariad)로부터의 AP23573 및 AP23841, 에버롤리무스 (세르티칸(CERTICAN), RAD001) 및 시롤리무스 (라파뮨(RAPAMUNE))이다.

여기에 사용된 용어 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 옥트레오티드 및 SOM230과 같은, 소마토스타틴 수용체를 표적화, 처리 또는 저해하는 물질을 말한다.

여기에 사용된 용어 "인테그린 길항제"는, 예를 들어 ανβ3 길항제 및 ανβ5 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

"종양 세포 손상 접근법"은 전리 방사선과 같은 접근법을 말한다. 상기 및 이하에 언급되는 용어 "전리 방사선"은 X-선 및 감마 선과 같은 전자기 선; 또는 알파 및 베타 입자와 같은, 입자로서 발생하는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법으로 제공되지만 이로 제한되지 않고, 당업계에 알려져 있다. 문헌 [Hellman, Cancer, 4^th Edition, Vol. 1, Devita et al., Eds., pp. 248-275 (1993)]를 참조하라.

용어 "항-백혈병 화합물"은, 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-α-하이드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포잔틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 인산 플루다라빈도 포함된다.

여기에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 FTY720과 같은, 림프구 재순환을 변조하는 면역억제제의 클래스를 말한다.

용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 저해제"는 플루다라빈 및(또는) Ara-C; 6-티오구아닌; 5-FU; 클라드리빈; 특히 ALL에 대해 Ara-C와 병용되는 6-머캅토퓨린; 및(또는) 펜토스타틴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 말한다. 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제는 특히 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8과 같은, 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다. 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]를 참조하라.

여기에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제"는 미국특허 제5,461,076호에 개시된 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체는 특히 VEGF 및(또는) VEGFR의 활성을 저해하는 항체, 특히 모노클로날 항체이고, 베바시주맵 (아바스틴(AVASTIN)), HuMV833, IMC-1C11 및 라니비주맵 (RhuFab)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여기에 사용된, "광역학적 요법"은 레이저에 의해 활성화된 광감작화제로 알려진 특정의 화학물질을 이용하는 요법을 말한다. 광역학적 요법의 예는, 예를 들어 베르테포르핀 (비수다인(VISUDYNE), BPD-MA) 및 나트륨 포르피머와 같은 물질로 의 처리를 포함한다.

여기에 사용된 "혈관억제 스테로이드"는, 예를 들어 아네코타브, 트리암시놀론, 하이드로코티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 에스트론 및 덱사메타손과 같은, 혈관신생을 차단하거나 저해하는 물질을 말한다.

코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는, 예를 들어 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 물질을 말한다.

AT1 수용체 길항제는 발사르탄 (디오반(DIOVAN))과 같은 물질을 포함한다.

ACE 저해제는 베나제프릴 (시바센(CIBACEN)), 에나제프릴 (로텐신(LOTENSIN)), 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 페린도프릴 및 트란돌라프릴을 포함한다.

기타 화학요법제는 식물 알칼로이드, 호르몬성 물질 및 길항제, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 잡다한 물질 또는 다른 또는 미지의 작용 기작을 갖는 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

유사하게, 여기에 개시된 배합물의 활성 성분의 상응하는 입체이성체 및 상응하는 결정 변형물, 예를 들어 용매화물 및 다형체가 포함된다. 여기에 개시된 배합물에서 활성 성분으로 사용된 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.

코드 번호, 속 또는 상표명에 의해 동정된 활성 물질의 구조는 표준 개론 "The Merck Index"의 실제 판이나, 데이터베이스, 예를 들어 Patents International, 예를 들어 IMS World Publications, 또는 위 및 아래에 언급된 간행물로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 이로써 참조에 의해 도입된다.

성분 (a) 및 (b)에 대한 언급은 활성 물질 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것임이 이해될 것이다. 성분 (a) 및(또는) (b)에 의해 포함되는 활성 물질이, 예를 들어 적어도 하나의 염기성 중심을 가지면, 그들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염도 형성될 수 있다. 산 그룹, 예를 들어 COOH를 갖는 활성 물질은 염기와 염을 형성할 수 있다. 성분 (a) 및(또는) (b)에 포함되는 활성 물질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있고, 결정화를 위해 사용된 기타 용매를 포함할 수 있다.

VEGF 저해제 화합물

VEGF 저해제는 특히 적어도 하나의 VEGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체이다.

본 발명에서 사용하기 위한 VEGF 저해제는 화학식 (Ⅰ)의 것들; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

이전 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는 바람직하게는, 다르게 표시되지 않는 한, 화학식 (Ⅰ)의 개시내용의 문맥 내에서 아래 의미를 갖는다.

접두어 "저급"은 최대 7개, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼로서, 해당 라디칼은 선형 또는 단일 또는 다중 분지로 분지된 것을 나타낸다.

복수 형태가 화합물, 염 등에 대해 사용되는 경우, 이것은 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 처리된다.

예를 들어, R 또는 R'가 저급 알킬인 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서, 어느 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성체의 혼합물 또는 순수한 이성체, 바람직하게는 에난티오머-순수 디아스테레오머로서 존재할 수 있다.

발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 가능한 토토머에 관한 것이다.

X는 바람직하게는 피리딜 또는 페닐이고, 가장 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜이다.

발명의 바람직한 태양에서, X는 저급 알콕시에 의해 치환된다.

발명의 추가의 매우 바람직한 태양에서, X는 구조 X'을 갖는다.

(상기 식에서 R_x는 수소 또는 저급 알킬이다.)

R₂는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알키닐, 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 및 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이치환된 페닐; 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 tert-부틸에 의해 치환된 사이클로헥실이다.

R₃는 바람직하게는 수소이다. W는 바람직하게는 O이다. 정수 n은 바람직하게는 1 또는 2, 매우 바람직하게는 1이다.

저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지되며; 바람직하게는, 저급 알킬은 n-펜틸과 같은 펜틸, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸과 같은 부틸, n-프로필 또는 이소프로필과 같은 프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는, 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.

저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 아세틸이다.

"아릴"은 라디칼의 방향족 환 탄소 원자에 위치된 결합을 통해 분자에 결합되는 방향족 라디칼이다. 바람직한 태양에서, 아릴은 6-14 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 특히 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 설포, 저급 알킬티오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 알킬페닐설피닐, 저급 알칸설포닐, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 알킬페닐설포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 특히 트리플루오로메탄 설포닐과 같은 할로겐-저급 알킬설포닐, 디하이드록시보라 (-B(OH)₂), 헤테로사이클릴, 및 메틸렌 디옥시와 같은, 환의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택되는, 하 나 이상, 바람직하게는 세개 이하, 특히 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된다. 아릴은 보다 바람직하게는 각 경우에 비치환되거나 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 하이드록시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸에 의해 에테르화된 하이드록시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 프로필; 1-프로피닐과 같은 저급 알키닐; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일치환된 카바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카바모일; 치환된 알킬, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 및 할로겐-저급 알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.

메틸렌디옥시와 같은, 두 개의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시에 의해 치환된 페닐 형태의 아릴은 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.

사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 비치환되거나 아릴을 위한 치환체로서 위에 정의된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 특히 하나 또는 두 개의 치환체, 가장 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시; 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.

치환된 알킬은 일차적으로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택되는 그룹으로부터의 하나 이상, 특히 세 개 이하의 치환체가 존재할 수 있는, 마지막으로 정의된 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

일- 또는 이-치환된 아미노는 특히, 메틸과 같은 저급 알킬; 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬; 페닐-저급 알킬; 아세틸과 같은 저급 알카노일; 벤조일; 페닐 라디칼이 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된, 치환된 벤조일; 및 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-메틸아미노와 같은 N-저급 알킬아미노, 2-하이드록시에틸아미노와 같은 하이드록시-저급 알킬아미노, 벤질아미노와 같은 페닐-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 또는 각 경우에 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환된 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.

할로겐은 특히, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.

에테르화된 하이드록시는 특히, n-데실옥시와 같은 C₈ _- ₂₀알킬옥시, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 n-펜틸옥시와 같은 저급 알콕시 (바람직함), 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시, 또는 페닐옥시, 또는 이전 그룹에 대한 대안으로 또는 부가하여, n-데실옥시와 같은 C₈ _- ₂₀알킬옥시, 트리플루오로메틸옥시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시와 같은 할로겐-저급 알콕시이다.

에스테르화된 하이드록시는 특히, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시, 또는 벤질옥시카르보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시이다.

에스테르화된 카르복시는 특히, tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알카노일은 일차적으로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.

N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일은 특히, 말단 질소 원자에서 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 하이드록시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된다.

알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다

알킬페닐설포닐은 특히 저급 알킬페닐설포닐이다.

알킬페닐설피닐은 특히 저급 알킬페닐설피닐이다.

기들이 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되는, 하나 이상의 환 질소 원자 및 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기는 화학식 (Ⅰ)에서 헤테로아릴 라디칼을 분자의 나머지에 결합시키는 환에서 불포화된 헤테로사이클릭 부분을 말하고, 바람직하게는 적어도 결합 환에서, 그러나 임의로는 임의의 어닐링된 환에서도 하나 이상, 바람직하게는 1-4, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고; 결합 환이 바람직하게는 5-12, 보다 바람직하게는 5-7 환 원자를 갖고; 비치환되거나 아릴을 위한 치환체로서 위에 정의된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 특히 하나 또는 두 개의 치환체, 가장 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시; 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 환이고; 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지 닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라자닐 및 벤조[d]피라졸로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 1-벤즈이미다졸릴과 같은 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴; 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜; 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐; 퀴놀리닐, 특히 4-퀴놀리닐; 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴 또는 벤조[d]피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 바람직한 태양에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 하이드록시에 의해 치환되고, 따라서, 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 토토머 형태로 존재한다.

헤테로사이클릴은 특히, 불포화되거나 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환된, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 시스템이고; 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일 및 1-메틸-피라졸-3-일로부터 선택되는 라디칼이 바람직하다.

염은 특히, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.

그러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터, 예를 들어, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 형성된다. 적당한 무기 산은, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐 산이다. 적당한 유기 산은, 예를 들어 카르복실, 포스폰, 설폰 또는 설팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산; 말레산; 하이드록실말레산; 메틸말레산; 사이클로헥산카르복실산; 아다만탄카르복실산; 벤조산; 살리실산; 4-아미노살리실산; 프탈산; 페닐아세트산; 만델산; 신남산; 메탄- 또는 에탄-설폰산; 2-하이드록시에탄설폰산; 에탄-1,2-이설폰산; 벤젠설폰산; 2-나프탈렌설폰산; 1,5-나프탈렌-이설폰산; 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠설폰산; 메틸황산; 에틸황산; 도데실황산; N-사이클로헥실설팜산; N-메틸-; N-에틸-; 또는 N-프로필-설팜산 또는 아스코르브산과 같은 기타 유기 프로톤산이다.

2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-피리 딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-사이클로헥산)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필-페닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-부틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-펜틸-페닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1-프로피닐)-페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-인다졸릴)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-6(1H)-온-3-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드; 및

그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물이 매우 바람직하다.

또한,

2-(페닐메틸아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드, 염산염;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(시스-tert-부틸-사이클로헥실)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[3-(N-메틸-카르복사미도)페닐]메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(1-메틸-피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸아미노]-N-(4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로피닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(3-하이드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시피리드-3-일)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(n-프로필)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(4-하이드록시페닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(3-이소퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(벤조[d]피라졸-5-일)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(시스-4-tert-부틸-사이클로헥실)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-(트랜스-4-tert-부틸-사이클로헥실)-3-피리딘카르복사미드;

2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸아미노]-N-[4-프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[4-에틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(피리딘-2(1H)-온-5-일)메틸]아미노-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복사미드;

2-[(1-메틸-피리딘-2-(1H)-온-5-일)메틸아미노]-N-[3,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐]-3-피리딘카르복사미드; 및

그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물이 매우 바람직하다.

가장 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 2-[(피리딘-6(1H)-온-3-일)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 (Ⅰ)의 VEGF 저해제 및 그들의 제조는 2001년 8월 2일 공개된 WO 01/55114에 개시되어 있고, 여기에 도입된다.

다른 VEGF 저해제는 화학식 (Ⅱ)의 화합물; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

이전 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는 바람직하게는, 다르게 표시되지 않는 한, 화학식 (Ⅱ)의 문맥 내에서 아래 의미를 갖는다.

접두어 "저급"은 최대 7개, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼로서, 해당 라디칼이 선형 또는 단일 또는 다중 분지로 분지된 것을 나타낸다.

예를 들어, R₉가 저급 알킬인 화학식 (Ⅱ)의 화합물에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성체의 혼합물 또는 순수한 이성체, 바람직하게는 에난티오머-순수 디아스테레오머로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 가능한 토토머에 관한 것이다.

저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지되며; 바람직하게는, 저급 알킬은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸과 같은 부틸, n-프로필 또는 이소프로필과 같은 프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.

인덱스 n은 바림직하게는 0 또는 1, 특히 0이다.

Y는 바람직하게는 메틸렌 (CH₂) 또는 에틸렌 (CH₂-CH₂), 가장 바람직하게는 메틸렌이다.

"아릴"은 라디칼의 방향족 환 탄소 원자에 위치된 결합을 통해 분자에 결합되는 방향족 라디칼이다. 바람직한 태양에서, 아릴은 6-14 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 특히 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 설포, 저급 알킬티 오, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 알킬페닐설피닐, 저급 알칸설포닐, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 알킬페닐설포닐, 저급 알케닐, 저급 알카노일, 할로겐-저급 알킬머캅토, 특히 트리플루오로메탄 설포닐과 같은, 할로겐-저급 알킬설포닐, 디하이드록시보라 (-B(OH)₂), 헤테로사이클릴 및 메틸렌 디옥시와 같은, 환의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 세개 이하, 특히 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되고; 아릴은 바람직하게는 각 경우에 비치환되거나 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 하이드록시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸에 의해 에테르화된 하이드록시; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일치환된 카바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카바모일; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필; 치환된 알킬, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 및 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 메틸설피닐과 같은 저급 알킬설피닐, 및 메탄 설포닐과 같은 저급 알칸설포닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 바람직하게는 3- 또는 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-페녹시페닐, 2,3- 또는 4-메틸페닐, 4-메톡시 페닐, 3- 또는 4-tert-부틸페닐, 4-n-프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸설피닐페닐, 4-메탄설포닐페닐, 4-비페닐, 나프틸, 2-나프틸; 테트라하이드로나프틸, 특히, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸; 하이드록시나프틸, 특히, 7-하이드록시나프틸, 8-하이드록시나프틸 또는 8-하이드록시-2-나프틸; 메톡시나프틸, 특히, 4-메톡시-2-나프틸; 할로나프틸, 특히,4-클로로나프틸 또는 3-브로모-2-나프틸이다.

일- 또는 이-치환된 아미노는 특히, 메틸과 같은 저급 알킬; 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬; 페닐-저급 알킬; 아세틸과 같은 저급 알카노일; 벤조일; 페닐 라디칼이 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된, 치환된 벤조일; 및 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-메틸아미노와 같은 N-저급 알킬아미노, 2-하이드록시에틸아미노와 같은 하이드록시-저급 알킬아미노, 벤질아미노와 같은 페닐-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 또는 각 경우에 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환된, 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.

바람직한 태양에서, 알킬은 최대 12개의 탄소 원자를 갖고, 특히 저급 알킬, 특히 메틸, 또는 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.

에테르화된 하이드록시는 특히, n-데실옥시와 같은 C₈ _- ₂₀알킬옥시, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 n-펜틸옥시와 같은 저급 알콕시 (바람직함); 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시; 또는 페닐옥시; 또는 이전 그룹에 대한 대안으로 또 는 부가하여, n-데실옥시와 같은 C₈ _- ₂₀알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시와 같은 할로겐-저급 알콕시이다.

에스테르화된 하이드록시는 특히, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시; 또는 벤질옥시카르보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시이다.

에스테르화된 카르복시는 특히, tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐; 페닐-저급 알콕시카르보닐; 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다

알킬페닐설포닐은 특히 저급 알킬페닐설포닐이다.

알킬페닐설피닐은 특히 저급 알킬페닐설피닐이다.

헤테로사이클릴은 특히, 불포화되거나 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환된, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6- 원 헤테로사이클릭 시스템이고; 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일 및 1-메틸-피라졸-3-일로부터 선택되는 라디칼이 바람직하다.

메틸렌디옥시와 같은, 두 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시에 의해 치환된 페닐 형태의 아릴은 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.

헤테로아릴은 화학식 (Ⅱ)에서 헤테로아릴 라디칼을 분자의 나머지에 결합시키는 환에서 불포화된 헤테로사이클릭 부분을 말하고, 바람직하게는 적어도 결합 환에서, 그러나 임의로는 임의의 어닐링된 환에서도 하나 이상, 바람직하게는 1-4, 가장 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고; 결합 환이 바람직하게는 5-12, 보다 바람직하게는 5-7 환 원자를 갖고; 비치환되거나 아릴을 위한 치환체로서 위에 정의된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 특히 하나 또는 두 개의 치환체, 가장 바람직하게는 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭이고; 바람직하게는 헤테로아릴기는 티에닐, 퓨릴, 피라닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조퓨라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 저급-알킬 치환된 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐 및 퓨라자닐로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴; 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜; 인돌릴, 특히 3-인돌릴; 저급-알킬티아졸릴, 특히 2-(4-메틸티아졸릴); 피롤릴, 특히 1-피롤릴; 저급 알킬이미다졸릴, 특히 4-(1-메틸이미다졸릴), 4-(2-메틸이미다졸릴) 또는 4-(5-메틸이미다졸릴); 1-벤즈이미다졸릴과 같은 벤즈이미다졸릴; 또는 5-(1,2,3,4-테트라졸릴)과 같은 테트라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기는, 바람직하게는 적어도 하나의 질소가 결합 환 (즉, 헤테로아릴 부분을 분자의 나머지에 결합시키는 결합이 시작되는 환)에서 환 헤테로원자로서 존재하고, R₂가 2-프탈이미딜일 수 없고, Y = SO₂R₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일일 수 없는 것을 제외하고, 헤테로아릴에 대해 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다. 이미다졸릴, 특히 이미다졸-4-일; 퀴놀릴, 특히 3-, 4-, 5-퀴놀릴; 나프티리디닐, 특히 3-(1,8-나프티리디닐) 또는 4-(1,8-나프티리디닐); 또는 특히 화학식 (Ⅱb) 또는 (Ⅱc)의 부분이 바람직하다.

(상기 식에서

r은 0-2이고;

A, B, D 및 E는 서로 독립적으로, 이들 라디칼 중 2개 이하가 N이라는 조건 하에, N 또는 CH이며; 바람직하게는, A, B, D 및 E의 각각은 CH이고;

Q는 저급 알킬, 특히 메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 저급 티오알킬, 특히 메틸티오, 또는 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.)

매우 바람직하게는 R₂는 3-피리딜, 4-피리딜, 4-퀴놀리닐 또는 5-퀴놀리닐이다. 가장 바람직하게는, R₂는 4-피리딜이다.

수소 이외의 치환체는 바람직하게는, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬설피닐, 페닐설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 알킬페닐설피닐, 저급 알칸설포닐, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 알킬페닐설포닐, 저급 알케닐, 저급 알카노일, 할로겐-저급 알킬머캅토, 특히 트리플루오로메탄 설포닐과 같은 할로겐-저급 알킬설포닐 및 헤테로사이클릴 로부터 선택된다. 환의 인접한 C-원자에 결합된 수소 이외의 두개의 치환체는 또한 메틸렌 디옥시, 에틸렌 디옥시와 같은 저급 알킬렌 디옥시를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 수소 이외의 치환체는 저급 알킬 또는 할로겐, 특히 메틸, 클로로 또는 플루오로이다.

바람직하게는, R₇ 및 R₈은 수소이고, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 클로로 또는 불소이다.

염은 특히, 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.

그러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터, 예를 들어, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 형성된다. 적당한 무기 산은, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐 산이다. 적당한 유기 산은, 예를 들어 카르복실, 포스폰, 설폰 또는 설팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은, 아미노산, 말레산, 하이드록실말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-이설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-이설폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠설폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산; 또는 아 스코르브산과 같은 기타 유기 프로톤산이다.

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메틸페닐)-6-메틸벤즈아미드; 및

2-[(4-퀴놀릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드; 또는

그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물이 매우 바람직하다.

또한,

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-(4-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-페닐벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3,4-비스-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-시아노페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸티오)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-아세틸아미노페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-[(아미노카르보닐)아미노]페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(디메틸아미노)페닐]벤즈아미드;

5-메톡시-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

3-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

4,5-디플루오로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N'-메틸-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸설포닐)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[(3-메틸설피닐)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-벤조일페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(아미노카르보닐)페닐]벤즈아미드;

2-[(3-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(5-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-(2-메틸)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-(1,2-디하이드로-2-옥소)피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드;

2-[(4-퀴놀리닐)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[(2-이미다졸릴)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[2-(4-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[1-메틸-2-(3-피리딜)에틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드; 및

2-[(4-피리딜)메틸]메틸아미노-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로나프틸)벤즈아미드;

6-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

6-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

3,4-메틸렌디옥시-6-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

4,5-디메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-n-프로필페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(7-하이드록시나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(8-하이드록시-2-나프틸)벤즈아미드;

4-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

5-메틸-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-비페닐)벤즈아미드;

5-클로로-2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-클로로페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-메톡시-2-나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-브로모-2-나프틸)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[4-(이소프로필카바모일)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(3-클로로-4-메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-(메톡시카르보닐메틸)페닐]벤즈아미드;

2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-(4-페녹시페닐)벤즈아미드; 또는

가장 바람직한 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 그들의 제조는 2000년 5월 18일 공개된 WO 00/27820 및 미국특허 제6,448,277호에 개시되어 있고, 여기에 도입된다.

본 발명의 배합물에서 사용하기 위한 추가의 VEGF 저해제는 화학식 (Ⅲ)의 것들; 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 정의된 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지 는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)

이전 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는 바람직하게는, 다르게 표시되지 않는 한, 화학식 (Ⅲ)의 개시내용의 문맥 내에서 아래 의미를 갖는다.

임의의 비대칭 탄소 원자 (예를 들어, n = 1 이고 R이 저급 알킬인 화학식 (Ⅲ)의 화합물 [또는 그의 N-옥사이드]에서)는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 환에 있는 치환체는 시스- (=Z-) 또는 트랜스 (=E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성체의 혼합물 또는 순수한 이성체, 바람직하게는 에난티오머-순수 디아스테레오머로서 존재할 수 있다.

R₁ 및 R₂가 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하면, 관련 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (ⅢA)를 갖는다 (이 화학식의 화합물은 이전 및 이하에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 언급될 때 특히 바람직하다).

(상기 식에서 라디칼들은 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다.)

R₁ 및 R₂가 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하면, 관련 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (ⅢB)를 갖는다.

환 부원 중 T₁, T₂, T₃ 및 T₄, 바람직하게는 단지 하나만이 질소이고, 나머지 세 개는 CH이다; 바람직하게는, T₃, 특히 T₄만이 질소이고, 다른 환 부원 T₁, T₂ 및 T₄, 또는 T₁, T₂ 및 T₃은 CH이다.

인덱스 r은 바람직하게는 0 또는 1이다.

인덱스 n은 바람직하게는 0 또는 1, 특히 0이다.

인덱스 m은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다.

화학식 (Ⅲ)에 있는 환 부원 A, B, D 및 E 중, 2개 이하가 N이고, 나머지 것들은 CH이다. 바람직하게는, 환 부원 A, B, D 및 E의 각각은 CH이다.

G가 2가의 기 -CH₂-O-, -CH₂-S- 또는 -CH₂-NH-이면, 메틸렌기는 각 경우에 환 부원 A, B, D 및 E를 갖는 환에 결합되고, 헤테로원자 (O, S, 또는 NH)는 화학식 (Ⅲ)에 있는 프탈라진 환에 결합된다.

저급 알킬렌 G는 분지되거나 바람직하게는 선형이고, 특히 분지되거나 바람직하게는 선형의 C₁-C₄알킬렌, 특히 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂-CH₂-), 트리메틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-) 또는 테트라메틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)이다. G는 바람직하게는 메틸렌이다.

아실옥시에 의해 치환된 저급 알킬렌에서의 아실은 바람직하게는, 아릴이 아래와 같이 정의되는, 아릴카르보닐옥시, 특히 벤조일옥시 또는 저급 알카노일옥시, 특히 벤조일옥시이다; 아실옥시에 의해 치환된 저급 알킬렌은 특히 벤조일옥시에 의해 치환된 메틸렌이다.

하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌은 바람직하게는 하이드록시메틸렌 (-CH(OH)-)이다.

아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌으로서의 G가 바람직하거나, 이전 및 이하에 다르게 정의된 G가 각 경우에 특히 바람직하다.

Q는 바람직하게는, A 또는 D (r = 1) 또는 둘 다 (r = 2)에 결합되고, 여기서 Q가 결합하는 경우, A 및(또는) D는 C(-Q)이다.

저급 알킬은 특히 C₁-C₄-알킬, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 특히 메틸 또는 에틸이다.

바람직한 태양에서, 아릴은 6-14 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 상기 정의된 라디칼은 비치환되거나 특히 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치 환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설피닐, 페닐-저급 알킬설피닐, 알킬페닐설피닐, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설포닐, 및 알킬페닐설포닐로부터 선택되거나, (이전 치환체 그룹에 대한 대안으로 또는 부가하여) 에테닐과 같은 저급 알케닐, 페닐, 메틸티오와 같은 저급 알킬티오, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 메틸머캅토 (-S-CH₃)와 같은 저급 알킬머캅토, 트리플루오로메틸머캅토 (-S-CF₃)와 같은 할로겐-저급 알킬머캅토, 트리플루오로메탄 설포닐과 같은 할로겐-저급 알킬설포닐, 디하이드록시보라 (-B(OH)₂), 헤테로사이클릴, 및 메틸렌 디옥시와 같은, 환의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 세 개 이하, 특히 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되고; 아릴은 바람직하게는 비치환되거나 아미노; 저급 알카노일아미노, 특히 아세틸아미노; 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 하이드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 또한 에톡시; 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시; 및 시아노를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, (이전 치환체 그룹에 대한 대안으로 또는 부가하여) C₈-C₁₂알콕시, 특히 n-데실옥시, 카바모일, n-메틸- 또는 n-tert-부틸카바모일과 같은 저급 알킬카바모일, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 페닐옥시, 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플 루오로에틸옥시와 같은 할로겐-저급 알킬옥시, 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 메틸머캅토와 같은 저급 알킬머캅토, 트리플루오로메틸머캅토와 같은 할로겐-저급 알킬머캅토, 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시메틸과 같은 하이드록시-저급 알킬, 메탄 설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 트리플루오로메탄 설포닐과 같은 할로겐-저급 알킬설포닐, 페닐설포닐, 디하이드록시보라 (B(OH)₂), 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일 및 메틸렌 디옥시와 같은, 두 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.

이전 및 이하에서 "이전 라디칼 또는 치환체 그룹"에 대한 대안으로 또는 부가하여"로서 라디칼이나 치환체가 언급되는 경우, 이들 라디칼이나 치환체 및 이전 그룹의 것들은 각각의 라디칼이 선택될 수 있는 하나의 치환체 그룹으로 함께, 또는 특히 분리된 그룹으로 간주되어야 한다. 상기 표현은 그 표현에 뒤따르는 라디칼 중 하나가 결합에 의해 이전 그룹의 구성원에 첨가될 수 있음을 의미하지 않는다. 이것은, 표현 "대안으로 또는 부가하여"가 다시 언급되지 않더라도, 아래 정의되는 바람직한 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서, 여기에 정의된 바와 같은 라디칼이나 치환체에 대해 적용된다.

일- 또는 이치환된 아미노는 특히, 메틸과 같은 저급 알킬; 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬; 페닐-저급 알킬; 아세틸과 같은 저급 알카노일; 벤조일; 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된, 치환된 벤조일; 및 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카바모일로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-메틸아미노와 같은 N-저급 알킬아미노, 2-하이드록시에틸아미노와 같은 하이드록시-저급 알킬아미노, 벤질아미노와 같은 페닐-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노 또는 각 경우에 페닐 라디칼이 비치환되거나 특히 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 또는 카바모일, 또는 이전 라디칼 그룹에 대한 대안으로 또는 부가하여, 아미노카르보닐아미노에 의해 치환된 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.

치환된 알킬은 일차적으로 할로겐, 특히 불소 및 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택되는 그룹으로부터의 하나 이상, 특히 세 개 이하의 치환체가 존재할 수 있는, 마지막으로 정의된 알킬, 특히 저급 알킬 바람직하게는 메틸이다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.

에스테르화된 하이드록시는 특히, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시, 또는 벤질옥시카르보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐이다.

에스테르화된 카르복시는 특히, tert-부톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알카노일은 일차적으로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세 틸이다.

N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일은 특히, 말단 질소 원자에서 하나 또는 두 개의 치환체, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된다.

알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다

알킬페닐설피닐은 특히 저급 알킬페닐설피닐이다.

피리딜 Y는 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜이다.

Z는 바람직하게는 아미노, 2-하이드록시에틸아미노와 같은 하이드록시-저급 알킬아미노, 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 3-니트로벤조일아미노와 같은 니트로벤조일아미노, 4-아미노벤조일아미노와 같은 아미노벤조일아미노, 벤질옥시카르보닐아미노와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노, 브롬과 같은 할로겐이고; 바람직하게는, 단지 하나의 치환체 (m = 1), 특히 마지막에 언급된 것 중 하나, 특히 할로겐만이 존재한다. Z가 존재하지 않는 (m = 0) 화학식 (Ⅲ)의 화합물 (또는 그의 N-옥사이드)이 매우 특히 바람직하다.

비치환되거나 치환된 사이클로알킬은 바람직하게는, 비치환되거나 아릴, 특히 페닐에 대해 정의된 것과 동일한 방식으로 치환된 C₃-C₈사이클로알킬이다. 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필이 바람직하다.

물결선을 특징으로 하는 화학식 (Ⅲ*) 및 (ⅢA)에 있는 결합은 단일 또는 이중 결합으로 존재한다. 바람직하게는, 양자는 동시에 단일 또는 이중 결합이다.

화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드는 바람직하게는, 프탈라진-환 질소 또는 환 부원 A, B, D 및 E를 갖는 환에 있는 질소가 산소 원자를 갖거나, 상기 질소 원자 중 몇 개가 산소 원자를 갖는 N-옥사이드이다.

염은 특히, 화학식 (Ⅲ)의 화합물 (또는 그의 N-옥사이드)의 약제학적으로 허용되는 염이다.

화학식 (Ⅲ)의 VEGF 저해제 및 그들의 제조는 1998년 8월 20일 공개된 WO 98/35958에 개시되어 있고, 여기에 도입된다.

WO 98/35958에 개시된 구체적인 실시예로부터 선택되는 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 VEGF 저해제는 화학명 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (다른 명칭: 바탈라닙, PTK787 또는 ZK 222584)을 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 석시네이트 염이다.

본 발명에서 사용하기에 적당한 다른 VEGF 저해제는 WO 03/040101, WO 03/040102, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 포괄적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 항체; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 의해 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 의해 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; SU11248; CEP-7055; CP-547,632; GW2286; PD 173074; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 베바시주맵(아바스틴), HuMV833, IMC-1C11 및 라니비주맵 (RhuFab); VEGF 앱타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); 및 앤지오자임 (RPI 4610)을 포함한다.

배합물

따라서, 일 측면에서, 본 발명은

(a) 바람직하게는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 VEGF 저해제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제의 약제학적 유효량의 배합물로 병행하여 또는 순차적으로 환자를 치료하는 것을 포함하는, 포유류, 바람직하게는 인간 환자에서 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생에 의해 촉발되는 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

또 하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 바람직하게는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 VEGF 저해제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 추가 측면에서, 본 발명은 (a) 바람직하게는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 VEGF 저해제 화합물; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

바람직한 태양에서,

(a) 바람직하게는 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 VEGF 저해제 화합물; 및

(b) HDAC 저해제, 미세소관 활성제, EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 저해제, mTOR 저해제, COX-2 저해제, 전리 방사선, IGF-IR 저해제, 아로마타제 저해제, 비스포스포네이트, Bcr-Abl 키나제 저해제, FLT-3 키나제 저해제, ALK 저해제, c-Kit 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 저해제, Raf 키나제 저해제, HSP-90 저해제, VEGF 및 VEGFR에 대한 항체, MMP 저해제, SRC 저해제, 파네실 전이효소 저해제 및 EDG 결합제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

를 포함하는 본 발명의 배합물에 관한 것이다.

또 하나의 바람직한 태양에서, 본 발명은

(b) N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페 닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에포틸론 및 그의 유도체, 탁산, 디스코더몰리드, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 제피티닙, IGF-IR 저해제, 트라스투주맵, RAD001, CCI-779, 라파마이신, AP23573, 루미라콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 5-FU, 백금 화합물, DNA 알킬화제, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 졸레드론산, 파미드론산, 특히 이마티닙 메실레이트와 같은 이마티닙, PD173955, PKC412, MLN518, 인터페론, Ara-C, 비설판, SU101, SU6668, GFB-111, BAY43-9006, PD184352, 17-AAG, 겔다나마이신-관련 화합물 및 라디시콜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

를 포함하는 발명의 배합물에 관한 것이다.

모두 언급되거나 정의된 바와 같은, 성분 (a) 및 (b)의 임의의 배합물, 이들 두 성분을 투여하는 것을 포함하는 온혈동물의 치료방법, 동시, 분리 또는 순차 사용을 위해 이들 두 성분을 포함하는 약제학적 조성물, 배합물의 증식성 질환의 진행 지연이나 치료를 위한 용도 또는 이들 목적을 위한 약제학적 제제/조성물의 제조를 위한 용도 또는 성분 (a) 및 (b)의 배합물을 포함하는 상업적 제품은 여기에서 또한 본 발명의 배합물로 언급된다 (이 용어는, 적절한 경우 이 용어를 대체할 수 있는 이들 각각의 태양을 가리킨다).

동시 투여는, 예를 들어, 두 개 이상의 활성 성분을 갖는 하나의 고정 배합물 형태로, 또는 독립적으로 제제화된 두 개 이상의 활성 성분을 동시에 투여함으 로써 발생할 수 있다. 순차적 사용 (투여)은 바람직하게는 배합물이 독립적으로 투여되는 단일 화합물들 보다 더 많은 효율성을 나타내도록 (특히 상승성을 나타내도록), 바람직하게는 한 시점에 배합물의 한 (또는 더 많은) 성분, 상이한 시점에 다른 성분의, 즉 시차를 둔 방식으로의 투여를 의미한다. 분리된 사용 (투여)은 바람직하게는 상이한 시점에 서로 독립적으로 배합물의 성분의 투여를 의미하고, 바람직하게는 성분 (a) 및 (b)가 측정가능한 혈액 수준의 양 화합물의 중첩이 중첩하는 방식으로 (동시에) 존재하지 않도록 투여되는 것을 의미한다.

바람직하게는, 배합물 성분-약물이, 배합물 성분-약물이 그들의 치료 효율성에 대한 상호 작용이 발견될 수 없을 만큼 큰 시간 간격으로 독립적으로 사용될 때 발견되는 효과를 능가하는 공동 치료 효과를 나타내도록, 순차적, 분리 및 동시 투여의 2 이상의 결합도 가능하고, 상승적 효과가 특히 바람직하다.

"공동으로 치료 활성인" 또는 "공동 치료 효과"는 화합물이 바람직하게는, 치료하고자 하는 온혈동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승적) 상호작용 (공동 치료 효과)를 나타내는 시간 간격으로 분리하여 (시차를 둔 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공될 수 있음을 의미한다. 이러한 경우인지 여부는 특히 양 화합물이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료하고자 하는 인간의 혈액에 존재함을 보여주는 혈액 수준에 따라 결정될 수 있다.

"약제학적으로 유효한"은 바람직하게는 증식성 질환의 진행에 대해 치료적으로 또는 보다 넓은 의미에서 예방적으로 유효한 양에 관한 것이다.

여기에 사용된, 용어 "상업적 팩키지" 또는 "제품"은 위 정의된 바와 같은 성분 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 구별되는 양의 성분 (a) 및 (b)를 갖는 상이한 고정 배합물의 사용에 의해, 즉 동시 또는 상이한 시점에 투약될 수 있다는 의미에서, 특히 "부품들의 키트"를 정의한다. 더욱이, 이들 용어는 활성 성분 (a) 및 (b)를, 증식성 질환의 진행 지연이나 치료에 있어서 그들의 동시, 순차 (시차를 두어, 바람직하게는 시간-특이적 순서로) 또는 (덜 바람직하게는) 분리 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 (특히 조합한) 상업적 팩키지를 포함한다. 그런 다음, 부품들의 키트의 부품들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두어, 즉 상이한 시점에 부품들의 키트의 어느 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 부품들의 병용에서 치료되는 질환에 대한 효과는 배합 상대 (a)와 (b)의 어느 하나만의 사용에 의해 얻어지는 효과 보다 더 크도록 시간 간격이 선택된다 (표준 방법에 의해 결정될 수 있음). 배합 제제에서 투여되는 배합 상대 (a) 대 배합 상대 (b)의 총 량의 비율은, 예를 들어, 상이한 필요가 환자의 특정 질환, 나이, 성별, 체중 등에 기인할 수 있는 치료되는 환자 아-집단의 필요 또는 단일 환자의 필요에 부합하기 위하여 변화될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 유익한 효과, 예를 들어 부가적인 우수한 효과, 예를 들어 덜한 부작용 또는 배합 상대 (성분) (a) 및 (b)의 하나 또는 양자의 비-효과적 용량에서 결합된 치료 효과를 나타내는, 따라서 각각, 배합 없이 개개 약물로만의 치료의 경우에 견뎌질 수 있는 것보다 배합된 약물의 각각의 더 낮은 용량으로 달성될 수 있는, 특히 상가적 효과를 넘는, 배합 상대 (a) 및 (b)의 효과의 상호적 증진, 매우 바람직하게는 배합 상대 (a) 및 (b)의 강력한 상승작용이 있다.

성분 (a) 및 (b)의 배합물 및 상업적 팩키지 사용의 경우 둘 다에 있어서, 성분 (a) 및 (b)가 동시에 한 시점에 투여된 후, 나중 시점에, 장기간에 걸쳐, 예를 들어 3-4 주를 넘는 일일 투약으로, 더 낮은 숙주 독성을 갖는 단지 한 성분의 투여와 이어서 더 나중 시점에 (최적 항-종양 효과를 위해 잇따른 약물 배합 치료 과정에) 나머지 성분 또는 양 성분의 배합물을 투여하는 것 등을 의미하는, 동시, 순차 및 분리 사용의 임의의 결합도 가능하다.

본 발명의 배합물은 또한 다른 치료, 예를 들어 수술적 요법, 온열 요법 및(또는) 방사선 요법과 결합하여 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있고, 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 특히 장내 또는 비경구 적용에 적당한 것들과 결합된, 치료 유효 량의 VEGF 저해제 및 적어도 하나의 화학요법제를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에 대한 경구 또는 직장과 같은, 장내 및 비경구 투여에 적당한 것들이다.

약제학적 조성물은 약 0.00002 내지 약 100%, 특히, 예를 들어 즉시 사용용 주입 희석물의 경우, 0.0001 내지 0.02%, 또는 예를 들어 주사 또는 주입 농축물 또는 특히 비경구 제제의 경우, 약 0.1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 90%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분을 포함한다 (각 경우에, 중량 대 중량).

발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어 앰퓰, 바이알, 드라제, 정제, 주입 백 또는 캡슐 형태와 같이, 단위 제형으로 존재할 수 있다.

본 발명의 제제에 사용되는 각각의 배합 상대의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여 양식, 치료되는 이상 및 치료되는 이상의 중증도에 따라 변화할 수 있다. 통상적인 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 이상의 진행을 방지, 치료 또는 저해하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효 량을 쉽게 결정할 수 있다.

화학요법제가 DNA 토포이소머라제 Ⅰ 저해제; DNA 토포이소머라제 Ⅱ 저해제; 미세소관 활성제; 및 티미딘 생산의 저해제인 물질을 포함하는 항-대사물, 혈관 내피 성장 인자의 저해제, DNA 탈메틸화제 또는 단백질 티로신 키나제 저해제, 예를 들어 아드리아마이신, 디스코더몰리드 및 에포틸론, 5-FU, 캄프토테신, 이마티닙 메실레이트 (글리벡/글리벡(GLEEVEC/GLIVEC)), 1-[4-클로로아닐리노]-4-[피리딜메틸]-프탈라진 석시네이트, 5-Aza dC (데시타빈(DECITABINE)) 및 5-아자시티딘; 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 치료되는 환자가 인간인 경우, 예를 들어, 아드리아마이신의 적절한 용량은 일일 100-1500 ㎎, 예를 들어 일일 1 또는 2 투약으로 투여되는 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일과 같은 200-1000 ㎎/일 범위에 있다. 5-FU는 일일 100-1500 ㎎, 예를 들어 일일 1 또는 2 투약으로 투여되는 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일과 같은 200-1000 ㎎/일 범위에 있는 적절한 용량으로 투여된다. 캄프토테신은 일일 100-1500 mg, 예를 들어 일일 1 또는 2 투약으로 투여되는 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일과 같은 200-1000 ㎎/일 범위에 있는 적절한 용량으로 투여된다. 5- 아자시티딘은 일일 100-1500 mg, 예를 들어 일일 1 또는 2 투약으로 투여되는 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일과 같은 200-1000 ㎎/일 범위에 있는 적절한 용량으로 투여된다. 토포이소머라제 Ⅱ 저해제 중, 독소루비신은 인간에게 약 10-100 ㎎/㎡/일, 예를 들어 25 또는 75 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로, 예를 들어 단일 투약으로 투여될 수 있고; 에피루비신은 인간에게 약 10-200 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 투여될 수 있고; 이다루비신은 인간에게 약 0.5-50 ㎎/㎡/일, 예를 들어 3 일 동안 8 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 투여될 수 있고; 미톡산트론은 인간에게 약 2.5-25 ㎎/㎡/일, 예를 들어 5-8 일 동안 10-14 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 투여될 수 있다.

파드로졸은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일, 바람직하게는 약 1 ㎎/일 내지 약 2.5 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 경구로 투여될 수 있다. 엑세메스탄은 약 5 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일, 바람직하게는 약 10 ㎎/일 내지 약 25 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 경구로, 또는 약 50 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 바람직하게는 약 100 ㎎/일 내지 약 250 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 비경구로 인간에게 투여될 수 있다. 포메스탄은 약 100-500 ㎎/일, 바람직하게는 약 250 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 비경구로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 약 0.25-20 ㎎/일, 바람직하게는 약 0.5 ㎎/일 내지 약 2.5 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 경구로 투여될 수 있다. 시트르산 타목시펜은 약 10-40 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 빈블라스틴 (이차 악성물이 발생할 수 있으므로 그다지 권장되지 않음)은 약 1.5-10 ㎎/㎡/일로 변화하 는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 황산 빈크리스틴은 약 0.025-0.05 ㎎/㎏·주로 변화하는 용량 범위로 인간에게 비경구로 투여될 수 있다. 비노렐빈은 약 10-50 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 파클리탁셀은 약 50-300 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 도세탁셀은 약 25-100 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 5-FU는 약 50-1000 ㎎/㎡/일, 예를 들어 500 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 카페시타빈은 약 10-1000 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 염산 겜시타빈 (이차 악성물이 발생할 수 있으므로 그다지 권장되지 않음)은 약 1000 ㎎/주로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 메토트렉사트는 약 5-500 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 이리노테칸은 약 50-350 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 카보플라틴은 4 주 마다 약 200-400 ㎎/㎡로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 시스플라틴은 3 주 마다 약 25-75 ㎎/㎡로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 2 주 마다 약 50-85 ㎎/㎡로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 알렌드론산은 약 5-10 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 클로드론산은, 예를 들어 약 750-1500 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 에트리돈산은 약 200-400 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 이반드론산은 3-4 주 마다 약 1-4 ㎎으로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 리세드론산은 약 20-30 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있 다. 파미드론산은 3-4 주 마다 약 15-90 ㎎으로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 틸루드론산은 약 200-400 ㎎/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 트라스투주맵은 약 1-14 ㎎/㎡/주로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 비칼루타미드는 약 25-50 ㎎/㎡/일로 변화하는 용량 범위로 인간에게 투여될 수 있다.

티르포스틴, 특히 아다포스틴은 바람직하게는 약 1-6000 ㎎/일, 보다 바람직하게는 25-5000 ㎎/일, 가장 바람직하게는 50-4000 ㎎/일의 범위에 있는 용량으로 온혈동물, 특히 인간에게 투여된다. 여기에서 다르게 진술되지 않으면, 화합물은 바람직하게는 일 당 1 내지 5회, 특히 1-4회 투여된다.

장내 또는 비경구 투여를 위한 병용 요법을 위한 약제학적 제제는, 예를 들어, 당의정, 캡슐 또는 좌제, 및 더욱이 앰퓰과 같은 단위 제형으로 존재하는 것들이다. 다르게 표시되지 않으면, 이들 제제는 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 조립, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 각 제형의 개개 복용형에 함유된 배합 상대의 단위 함량은, 필요한 유효량이 복수의 복용 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음이 이해될 것이다. 당업자는 배합 성분의 적절한 약제학적 유효 량을 결정하는 능력을 갖는다.

바람직하게는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 약제학적 제제로; 또는 적절한 경우 비경구 주사로 투여된다.

경구 투여용 조성물을 제조함에 있어서, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제와 같은 어느 약제학적으로 허용되는 매질이 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 전분, 당, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 조립제, 활택제, 결합제, 붕해제를 포함한다.

활성 성분의 용액, 또한 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액은 활성 성분의 비경구 투여를 위해 유용하고, 그것은, 예를 들어 단독 또는 사용하기 전에 제조되는 그러한 용액 및 현탁액을 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에 가능하다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및(또는) 완충제를 포함할 수 있고, 자체로 알려져 있는 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 용액 또는 현탁액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 점도-증가 물질을 포함할 수 있다. 오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 관용적인 식물, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다.

등장화제는 당업계에 알려져 있는 것들 중 어느 것, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 주입 제제는 수성 매질로 희석될 수 있다. 희석제로 사용되는 수성 매질의 양은 주입 용액에서 목적하는 활성 성분의 농도에 따라 선택된다. 주입 용액은 산화방지제와 같은 정맥내로 투여되는데 보편적으로 사용되는 다른 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명은 추가로, 여기에서 사용될 때, 위에 정의된 바와 같은 배합 상대 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 구별되는 양의 배합 상대 (a) 및 (b)를 갖는 상이한 고정 배합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투약될 수 있다는 의미에서, 특히 "부품들의 키트"를 정의하는 "배합 제제"에 관한 것이다. 부품들의 키트의 부품들은 그런 다음, 예를 들어, 동시에 또는 시차를 두어, 즉 상이한 시점에 부품들의 키트의 어느 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 배합 제제에서 투여되는 배합 상대 (a) 대 배합 상대 (b)의 총 량의 비율은, 예를 들어 환자가 경험하는 어느 부작용의 중증도에 기초하여 치료되는 환자 아-집단의 필요 또는 단일 환자의 필요에 부합하기 위하여 변화될 수 있다.

본 발명은 특히 (a) VEGF 저해제의 하나 이상의 단위 제형; 및 (b) 화학요법제의 하나 이상의 단위 제형을 포함하는 배합 제제에 관한 것이다.

치료되는 질환

본 발명의 배합물은 증식성 질환이나 지속성 혈관신생과 관련되거나 그에 의해 촉발되는 질환을 치료하는데 유용하다.

증식성 질환은 주로 종양, 특히 고형암, 질환 (또는 암) (및(또는) 임의의 전이물)이다. 본 발명의 배합물은 유방암, 비뇨생식기 암, 폐암, 위장암, 표피양 암종, 흑색종, 특히 교아종 및 특히 다형성 교아종과 같은 교종, 난소암, 췌장암, 신경아세포종, 두부 및(또는) 경부 암, 방광암, 또는 특히 신세포 암과 같은 신장암, 특히 (ⅰ) 유방암; 표피양 두부 및(또는) 경부 암 또는 구강 암과 같은 표피양 암종; 폐암, 예를 들어 소 세포 또는 특히 비-소 세포 폐암; 특히 결장직장암과 같 은 위장암; 또는 특히 전립선암 (특히 호르몬-불응성 전립선암)과 같은 비뇨생식기 암; 또는 (ⅱ) 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 증식성 질환; 또는 (ⅲ) 다중약물 내성으로 인해 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 종양을 치료하는데 특히 유용하다.

본 발명의 배합물은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 골수종, 특히 다발성 골수종; 골수이형성 증후군; 특히 결장직장 및 췌장 아데노카시노마와 같은 아데노카시노마; 특히 간세포암과 같은 간암; 섬유증 (특히 폐 뿐만 아니라, 신장 섬유증과 같은 다른 타입의 섬유증); 건선; 동맥경화증; 및 예를 들어 협착이나 혈관성형 후 재협착으로 인한 혈관에서 평활근 세포 증식과 같은, 기타 과증식성 이상 (증식증)의 치료에 유용하다.

본 발명의 배합물은 또한 백혈병, 특히 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 골수종, 특히 다발성 골수종과 같은, 다른 과증식성 이상 (증식증)의 치료에 유용하다.

본 발명의 배합물은 또한 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도된 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호치킨병; 류마티스성 관절염과 같은 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안 신생혈관형성, 당뇨성 망막증 및 관신생 녹내장과 같은 안 질환; 사구체신염과 같은 신장 질환; 당뇨성 신부전증; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병 증후군; 이식편 거부 및 사구체병증; 간 경화와 같은 섬유성 질환; 간질 세포-증식성 질환; 신경 조직 손상과 같은, 지속성 혈관신생에 의해 촉발되는 질환을 예방하거나 치료하고; 풍선 카테터 치료 후 혈관의 재-폐쇄를 저해하고; 혈관 예방학에서 또는 예를 들어, 스텐트와 같은, 혈관을 개방된 상태로 유지하기 위한 기계적 장치를 삽입한 후의 사용; 면역억제제로서; 흉터 없는 상처 치유에서 보조제로서; 노인성 반점 및 접촉 피부염을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 배합물은 추가로 또한 염증, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 기관지염, 동맥경화증 및 이식편 거부와 같은, 세포 증식 및 염증성 세포의 침윤을 특징으로 하는 질환의 치료, 예방 또는 저해에 유용하다.

본 발명의 배합물은 또한 VEGFR 주도된, 특히 VEGFR-3 주도된 림프혈관신생을 연루하는 질환의 치료에 유용하다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 기타 악성물은 림프종과 식도, 자궁 또는 자궁경부의 암과 같은 악성물을 포함한다.

종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 원래 기관 또는 조직 및(또는) 임의의 다른 위치에 있는 전이가 또한, 종양 및(또는) 전이의 위치가 무엇이든, 대체하거나 부가하여 내포된다.

본 발명의 배합물은 또한 위장 기질 종양 (GIST), 소 세포 폐암, 개 비만세포증 및 고양이 육종 바이러스와 같은 c-kit 징후를 치료, 저해 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Claims

(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) ⅰ. 아로마타제 저해제;

ⅱ. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 작용제;

ⅲ. 토포이소머라제 Ｉ 저해제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 저해제;

ⅳ. 미세소관 활성제, 알킬화제, 항-신생 항-대사물 또는 백금 화합물;

ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물, 추가 항-혈관신생 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물;

ⅵ. 브래디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제;

ⅶ. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 저해제 (황산헤파란 분해 방지), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제 또는 항-고사 경로를 차단하는 저해제;

ⅷ. Ras 발암유전자 이소폼의 저해제 또는 파네실 전이효소 저해제;

ⅸ. 텔로머라제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

ⅹ. 프로테아제 저해제, 기질 금속단백분해효소 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체; 또는 프로테아솜 저해제, 예를 들어 PS-341;

ⅹⅰ. 혈액암 치료에 사용되는 물질 또는 FMS-양 티로신 키나제 저해제;

ⅹⅱ. HSP90 저해제;

ⅹⅲ. HDAC 저해제;

ⅹⅳ. mTOR 저해제;

ⅹⅴ. 소마토스타틴 수용체 길항제;

ⅹⅵ. 인테그린 길항제;

ⅹⅶ. 항백혈병 화합물;

ⅹⅷ. 전리 방사선과 같은 종양 세포 손상 접근법;

ⅹⅸ. EDG 결합제;

ⅹⅹ. 안트라닐산 아미드 클래스의 키나제 저해제;

ⅹⅹⅰ. 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제;

ⅹⅹⅱ. S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제;

ⅹⅹⅲ. VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체;

ⅹⅹⅳ. 광역학적 요법;

ⅹⅹⅴ. 혈관억제 스테로이드;

ⅹⅹⅵ. 코르티코스테로이드 함유 임플란트;

ⅹⅹⅶ. AT1 수용체 길항제; 및

ⅹⅹⅷ. ACE 저해제

로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제의 약제학적 유효 량의 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료방법.
제1항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립 적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제1항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제1항에 있어서,

(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) HDAC 저해제, 미세소관 활성제, EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 저해제, mTOR 저해제, COX-2 저해제, 전리 방사선, IGF-IR 저해제, 아로마타제 저해제, 비스포스포네이트, Bcr-Abl 키나제 저해제, FLT-3 키나제 저해제, ALK 저해제, c-Kit 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 저해제, Raf 키나제 저해제, HSP-90 저해제, VEGF 및 VEGFR에 대한 항체, MMP 저해제, SRC 저해제, 파네실 전이효소 저해제 및 EDG 결합제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

의 약제학적 유효량의 배합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제4항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디 노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제4항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제1항에 있어서,

(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에포틸론 및 그의 유도체, 탁산, 디스코더몰리드, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 제피티닙, IGF-IR 저해제, 트라스투주맵, RAD001, CCI-779, 라파마이신, AP23573, 루미라콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 5-FU, 백금 화합물, DNA 알킬화제, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 졸레드론산, 파미드론산, 특히 이마티닙 메실레이트와 같은 이마티닙, PD173955, PKC412, MLN518, 인터페론, Ara-C, 비설판, SU101, SU6668, GFB-111, BAY43-9006, PD184352, 17-AAG, 겔다나마이신-관련 화합물 및 라디시콜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

의 약제학적 유효량의 배합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제7항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제7항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) ⅰ. 아로마타제 저해제;

ⅱ. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 작용제;

ⅲ. 토포이소머라제 Ｉ 저해제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 저해제;

ⅳ. 미세소관 활성제, 알킬화제, 항-신생 항-대사물 또는 백금 화합물;

ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물, 추가 항-혈관신생 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물;

ⅵ. 브래디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제;

ⅶ. 사이클로옥시게나제 저해제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 저해제 (황산헤파란 분해 방지), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ, 유비퀴틴화 저해제 또는 항-고사 경로를 차단하는 저해제;

ⅷ. Ras 발암유전자 이소폼의 저해제 또는 파네실 전이효소 저해제;

ⅸ. 텔로머라제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

ⅹ. 프로테아제 저해제, 기질 금속단백분해효소 저해제, 메티오닌 아미노펩티다제 저해제, 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체; 또는 프로테아솜 저해제, 예를 들어 PS-341;

ⅹⅰ. 혈액암 치료에 사용되는 물질 또는 FMS-양 티로신 키나제 저해제;

ⅹⅱ. HSP90 저해제;

ⅹⅲ. HDAC 저해제;

ⅹⅳ. mTOR 저해제;

ⅹⅴ. 소마토스타틴 수용체 길항제;

ⅹⅵ. 인테그린 길항제;

ⅹⅶ. 항-백혈병 화합물;

ⅹⅷ. 전리 방사선과 같은 종양 세포 손상 접근법;

ⅹⅸ. EDG 결합제;

ⅹⅹ. 안트라닐산 아미드 클래스의 키나제 저해제;

ⅹⅹⅰ. 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제;

ⅹⅹⅱ. S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 저해제;

ⅹⅹⅲ. VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체;

ⅹⅹⅳ. 광역학적 요법;

ⅹⅹⅴ. 혈관억제 스테로이드;

ⅹⅹⅵ. 코르티코스테로이드 함유 임플란트;

ⅹⅹⅶ. AT1 수용체 길항제; 및

ⅹⅹⅷ. ACE 저해제

로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지 는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제10항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜 메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,

(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) HDAC 저해제, 미세소관 활성제, EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 저해제, mTOR 저해제, COX-2 저해제, 전리 방사선, IGF-IR 저해제, 아로마타제 저해제, 비스포스포네이트, Bcr-Abl 키나제 저해제, FLT-3 키나제 저해제, ALK 저해제, c-Kit 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 저해제, Raf 키나제 저해제, HSP-90 저해제, VEGF 및 VEGFR에 대한 항체, MMP 저해제, SRC 저해제, 파네실 전이효소 저해제 및 EDG 결합제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

를 포함하는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지 는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제13항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜 메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,

(a) VEGF 저해제 화합물; 및

(b) N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에포틸론 및 그의 유도체, 탁산, 디스코더몰리드, 빈카 알칼로이드, 콜히친, 제피티닙, IGF-IR 저해제, 트라스투주맵, RAD001, CCI-779, 라파마이신, AP23573, 루미라콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 5-FU, 백금 화합물, DNA 알킬화제, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 졸레드론산, 파미드론산, 특히 이마티닙 메실레이트와 같은 이마티닙, PD173955, PKC412, MLN518, 인터페론, Ara-C, 비설판, SU101, SU6668, GFB-111, BAY43-9006, PD184352, 17-AAG, 겔다나마이신-관련 화합물 및 라디시콜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제

를 포함하는 약제학적 조성물.
제16항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이

(ⅰ) 화학식 (Ⅰ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드 또는 가능한 토토머; 또는 약제학적으로 허용되는 염;

(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 것; 또는 그의 N-옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는

(ⅲ) 화학식 (Ⅲ)의 것; 또는 1개 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 N-옥사이드; 또는 적어도 하나의 염-형성기를 갖는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.

<화학식 I>

(상기 식에서,

n은 1 내지 6이고;

W는 O 또는 S이며;

R₁ 및 R₃는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 아실을 나타내고;

R₂는 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환되며;

R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 아릴기, 또는 하나 이상의 환 질소 원자 및 서로 독립적으로 산소 및 황 으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 0, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기를 나타내며, 기들은 각 경우에 비치환되거나 일- 또는 다치환된다.)

<화학식 II>

(상기 식에서,

W는 O 또는 S이고;

X는 NR₈이며;

Y는 CR₉R₁₀-(CH₂)_n (여기서, R₉ 및 R₁₀은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수임)이거나;

Y는 SO₂이고;

R₁은 아릴이며;

R₂는 2-프탈이미딜이 아니고, Y = SO₂인 경우 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일이 아닌 것을 제외하고, R₂는 하나 이상의 환 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴기이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 임의의 것은 서로 독립적으로 H 또는 수소 이외의 치환 체이며;

R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.)

<화학식 III>

(상기 식에서,

r은 0 내지 2이고,

n은 0 내지 2이며,

m은 0 내지 4이고,

R₁ 및 R₂는 (ⅰ) 저급 알킬이거나,

(ⅱ) 함께 하위화학식 (Ⅲ*)의 브릿지를 형성하거나

<화학식 III*>

(결합은 두 말단 탄소 원자를 통해 이루어진다.),

(ⅲ) 함께 하위화학식 (Ⅲ**)의 브릿지를 형성하고

<화학식 III**>

(여기서, 환 부원 T₁, T₂, T₃ 및 T₄ 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 각 경우에 CH이며, 결합은 T₁ 및 T₄를 통해 이루어진다),

A, B, D 및 E는, 이들 라디칼의 2개 이하가 N이라는 조건 하에, 서로 독립적으로 N 또는 CH이며;

G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-), 또는 이미노 (-NH-)이고;

Q는 저급 알킬이며;

R은 H 또는 저급 알킬이고;

X는 이미노, 옥사, 또는 티아이며;

Y는 비치환되거나 치환된 아릴, 피리딜, 또는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬이고;

Z는 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 설포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐설포닐, 페닐-저급 알킬설피닐 또는 알킬페닐설피닐이며, 1개 초과의 라디칼 Z가 존재하면 치환체 Z는 서로 동일하거나 상이하고;

존재하는 경우, 물결선을 특징으로 하는 결합은 단일 또는 이중 결합이다.)
제16항에 있어서, VEGF 저해제 화합물이 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 증식성 질환이 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 두부 및(또는) 경부암, 및 식도, 위, 방광, 전립선, 자궁 및 자궁경부암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.