KR20060037446A - 금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체 - Google Patents

금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20060037446A
KR20060037446A KR1020067003187A KR20067003187A KR20060037446A KR 20060037446 A KR20060037446 A KR 20060037446A KR 1020067003187 A KR1020067003187 A KR 1020067003187A KR 20067003187 A KR20067003187 A KR 20067003187A KR 20060037446 A KR20060037446 A KR 20060037446A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
carbonyl
ethoxy
hexanoic acid
Prior art date
Application number
KR1020067003187A
Other languages
English (en)
Inventor
길레스 페인
스테펜 존 데이비스
애그니스 봄브룬
Original Assignee
베르날리스(옥스포드)엘티디
라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0319917A external-priority patent/GB0319917D0/en
Priority claimed from GB0328632A external-priority patent/GB0328632D0/en
Application filed by 베르날리스(옥스포드)엘티디, 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. filed Critical 베르날리스(옥스포드)엘티디
Publication of KR20060037446A publication Critical patent/KR20060037446A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Figure 112006011259446-PCT00082
Figure 112006011259446-PCT00083
상기식(I)의 화합물은 매트릭스 금속 단백질 분해효소의 저해제이고, 예를들어, 섬유증, 다발성 경화증, 기종, 기관지염과 천식을 치료하는데 사용하고; 상기 식(I)에서 Ar은 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, C1-C8 시클로알릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고; R은 수소 또는 C1-C6 알킬이나 C3-C6 시클로알킬을 나타내고; Alk는 2가 C1-C5 알킬렌 또는 C1-C5 알켄일렌기를 나타내고; R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 제이 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 환에 임의로 융합되는 제일 헤테로시클로알킬 환을 형성하고, 상기 제일과 제이 환은 식(II)의 최소한 하나의 기로 임의로 치환되며: 상기식(II)에서 m, p와 n는 각각 0 또는 1이고; Z는 수소 또는 5-7 환 원자의 다른 임의로 치환되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환에 임의로 융합되는 5-7 환원자의 임의로 치환되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 나타내며; Alk1과 Alk2는 각각 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기를 나타내며; X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(=O)-, -NH-, -NR3-, -S(O2)NH-, -S(O2)NR3-, -NHS(O2)- 또는 -NR3S(O2)-를 나타내며, 여기서 R3는 C1-C3 알킬이다.

Description

금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체 {DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 치료적으로 유효한 히드록삼산 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 의약에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 화합물은 매트릭스 금속 단백질 분해효소의 저해제이다.
매트릭스 금속 단백질 분해효소(MMP's)는 콜라겐, 프로테오글리칸과 젤라틴과 같은 거대 생체 분자를 분해할 수 있는 펩티드 내부 분해효소를 함유하는 아연계이다. 활성 MMPs와 내인성 저해제 사이의 불균형은 과대한 조직와해를 가져온다. MMPs의 세가지 주그룹은 콜라겐 분해효소, 젤라틴 분해효소와 스트롬리신이다. 콜라겐 분해효소에는 섬유아세포 콜라겐 분해효소(MMP-1), 중성 친화성 콜라겐 분해호소(MMP-8)와 콜라겐 분해효소 3(MMP-13)이 있다. 젤라틴 분해효소에는 72kDa 젤라틴 분해효소(젤라틴 분해효소 A; MMP-2)와 92kDa 젤라틴 분해효소(젤라틴 분해효소 B; MMP-9)가 있다. 스트롬리신에는 스트롬리신 1(MMP-3), 스트롬리신 2(MMP-10)와 마트리리신(MMP-7)이 있다. 그러나, 상기 그룹에 적절하게 조화하지 않는 MMPs로는 예를들어, 금속엘라스티아제(MMP-12), 막-형 MMP(MT-MMP 또는 MMP-14)와 스트롬리신 3(MMP-11)가 있다.
MMPs의 과다-발현과 활성화는 암; 류마티스성 관절염; 골관절염; 천식, 기관지염과 기종과 같은 염증성 장애; 죽상 경화증과 같은 심장혈관장애; 각막궤양; 치은염과 치주질환과 같은 치과질환; 다발성 경화증과 재협착증과 같은 신경제 장애와 같은 광범위한 질병과 연관된다. 예를들면, MMP-12는 생쥐에서 담배연기로 유발된 기종의 발생에 필요된다, Science, 277, 2002(1997). 그러므로, MMPs의 저해는 이와 같은 질병 상태를 치료하기 위한 전략이다. 그러나, 매트릭스 금속 단백질 분해효소 활성의 비-선택적 저해는 부작용 제한으로 투약을 유도하는 통상의 생리적 방법에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. MMP-12 와/또는 MMP-9의 선택적 저해는 염증성 증상에 개입하는 아주 적절한 전략인 것으로 생각된다.
몇몇 MMPs는 전-염증성 시토킨 종양 괴시 안자 α(TNF-α)의 막-결합 전구물질을 가수분해할 수 있다. 이러한 분해는 성숙용해성 TNF-α를 생성시키고, 생체 내와 생체 외에서 TNF-α의 생성을 차단할 수 있다. 이러한 약리학적 활성은 이러한 화합물 종류의 항-염증성 작용에 예상할 수 있는 기여자인 것이다.
특허문헌에 반영되는 MMP 저해에 관한 최근의 재검토에 있어서는 Doherty 등의 매트릭스 금속 단백질 분해효소 저해의 치료적 개발; 치료 특허에 관한 전문가 견해, 2002, 12, 665-707를 참조한다.
종래의 여러가지 MMP 저해제는 히드록삼산 금속 결합기(-CONHOH)를 갖는다.
본 발명은 일반적으로 콜라겐 분해효소와 스트롬리신에 관계되는 MMP-12의 선택적 저해제인 화합물류를 제공한다. 더불어 본 발명의 화합물은 MMP-9에 대하여 선택적 활성을 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 발명은 MMP-12 와/또는 MMP-9에 의하여 주로 매개되는 질병, 특히 다발성 경화증과 섬유증과 같은 염증 증상의 치료를 나타낸다.
본 발명에 따라서 다음식 (I)의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체나 부분 입체 이성질체 또는 이들의 염, 수화물이나 용매화물을 제공한다:
Figure 112006011259446-PCT00001
상기식에서,
Ar은 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기이고;
R은 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
Alk는 2가 C1-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알켄일렌기를 나타낸다.
R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 제이 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬환에 임의로 융합되는 제일 헤테로시클로알킬환을 형성하고, 이 제일 및 제이 환은 최소한 하나의 다음식 (II)의 기에 의하여 임의로 치환된다:
Figure 112006011259446-PCT00002
이 식에서,
m, p와 n는 각각 0 또는 1이다;
Z는 수소 또는 5-7개의 환 원자의 다른 임의의 치환 탄소고리 또는 헤테로고리 환에 임의로 융합되는 5-7개의 환 원자의 임의로 치환되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 나타내며;
AlK1과 AlK2는 각각 임의로 치환되는 2가 C1-C3 알킬렌기를 나타내며;
X는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(=O)-, -NH-, -NR3-, -S(O2)NH-, -S(O2)NR3-, -NHS(O2)- 또는 -NR3S(O2)-(여기서 R3는 C1-C3 알킬이다)를 나타낸다.
여기에 사용된 "(Ca-Cb)알킬"(여기서, a와 b는 정수이다)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 뜻하고, 이들의 예를들면, a와 b의 값에 따라 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 있다.
여기서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킬렌기"(여기서, a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와 두 불포화 원자가를 갖는 포화 탄소수소 쇄를 뜻한다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알켄일"(여기서, a와 b는 정수이다)이란 용어는 적절한 E 아니면 Z 입체 화학의 최소한 하나의 이중결합을 갖는 a 내지 b개의 탄화수소 쇄를 뜻한다.
여기서 사용된 "탄소 시클일" 또는 "탄소고리"란 무제한 용어는 모두가 탄소인 3-14개의 환 원자의 환 또는 환 시스템을 뜻하고, 이들은 하기에 언급한 바와 같이 "아릴", "시클로알킬"과 "시클로알켄일"이 있다.
여기서 사용된 "시클로알킬"이란 무제한 용어는 단일 환(예를들어, 시클로헥실) 또는 다수 응축된 환(예를들어, 노르보르닐)으로 이루어지는 3-8개의 탄소원자를 갖는 포화지환족 부분을 뜻한다. 바람직한 시클로알킬에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 있다.
여기에 사용된 "시클로알켄일"이란 무제한 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖는 불포화 지환족 부분을 뜻하고, 예를들면, 시클로프로펜일, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로헵텐일과 시클로옥텐일이 있다. 5-8개의 탄소원자를 갖는 시클로알켄일 환의 경우 환은 하나 이상의 이중결합을 갖는다.
여기에 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 단일 환 또는 다수의 응축된 환을 갖는 6-14개의 탄소원자의 방향족 탄소고리기와 두개의 공유결합된 단일고리의 탄소고리 방향족기를 뜻한다. 아릴의 예를들면, 페닐, 비페닐 등이 있다.
여기에 사용된 "헤테로시클일" 또는 "헤테로고리"란 무제한 용어는 이의 환 멤버가 O, S와 N에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 환 또는 환 시스템을 뜻하고, 이 용어에는 하기에 언급한 바와 같이 "헤테로아릴"과 "헤테로시클로알킬"을 포함한다.
여기에 사용된 "헤테로시클로알킬"이란 무제한 용어는 상술한 바와 같은 시클로알킬기를 뜻하고, 여기서 3개 이하의 환 탄소원자를 O, S와 N에서 선택한 헤테로원자로 대체할 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸 피페라진, 몰포린 등이 있다.
여기에 사용된 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 O, S와 N에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 또는 융합된 두고리 또는 세고리 방향족 환 또는 환 시스템과 하나 또는 그 이상의 이와 같은 헤테로원자를 함유하는 두개의 공유결합된 단일고리 방향족 환으로 이루어지는 기와; 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일고리 방향족 환에 공유결합된 단일고리의 탄소고리 방향족기를 이루어지는 기를 뜻한다. 헤테로방향족기의 특별한 예를들면, 임의로 치환되는 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 푸릴, 티엔일, 티오펜일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,4-트리아진일, 1,2,3-트리아진일, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티엔일, 벤조트리아졸일, 이소벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-c]피리딜, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴나졸일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 신놀일, 나프티리딘일, 피리도[3,4-c]피리딜, 피리도[3,2-c]피리딜, 피리도[3,4,3-c]피리딜, 퀴놀일, 이소퀴논일, 테트라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴논일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀일, 푸린일, 프테리딘일, 카르바졸일, 크산텐일 또는 벤조퀴놀일이 있다.
표시되는 문맥에서 다른 언급이 없는 한, 여기서 어떠한 부부네 사용되는 "치환"이란 용어는 예를들어 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로(플루오로와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, 페닐, -COOH-, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NHCONRARB 또는 -NRACONRARB(여기서, RA와 RB는 각각 (C1-C6)알킬 또는 페닐기를 나타낸다)에서 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
여기서 사용된 "염"이란 용어에는 염기부가, 산부가와 사차염을 포함한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를들어, 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를들어, 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를들어, N-메틸-D-글루카민, 콜린트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를들어, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 그리고, 유기산, 예를들어, 초산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.
적합한 염의 제조사에 있어서는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Stahl와 Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에 의한 성질, 선택과 용도를 참조한다.
"용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물을 함유하는 분자착체와 화학량론적 양의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 용매분자, 예를들어, 에탄올을 기술하는데 사용된다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
본 발명에 관련되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 그 이유는 비대칭 원자 또는 회전 제한이 존재하기 때문에 각 비대칭 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 여러가지 입체 이성질체로서 또는 각 비대칭 축에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 회전 장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에는 이러한 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 본 발명에는 다음 입체 화학 배열(IA)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112006011259446-PCT00003
본 발명의 화합물에는 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 포함하고, 이들의 모든 다형체와 결정벽, 후술한 바와 같은 이들의 프로드러그와 이성질체(광학적, 기하학적 및 호변 이성질체 포함)아 식(I)의 동위 원소 표지 화합물을 포함한다.
Ar 기
Ar은 예를들어, 5- 또는 6-원환 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 예를들어, 6-원환의 경우에는 4-위치에서 또는 5-원환의 경우에는 2- 와/또는 3-위치에서 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), -COON, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB 또는 -NRACONRARB(여기서, RA와 RB는 각각 C1-C3 알킬, 페닐 또는 5-이나 6-원환 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴이다)에서 선택한 최소한 하나의 치환기에 의하여 임의로 치환된다.
Ar은 예를들어, 식(I)에 관하여 상술한 바와 같이 임의로 치환되는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티엔일 또는 2-나 3-푸란일이다. 치환기를 예를들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 머캅토, 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고, 특히 Ar은 4-(C1-C3알콕시)페닐일 때가 바람직하고, 가장 바람직하기로는 에톡시페닐일 때이다.
R기
본 발명의 한 구성에 있어서 R은 수소이다.
본 발명의 다른 구성에 있어, R은 (C1-C6)알킬, 예를들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸이다. 바람직한 구성으로는 R이 메틸일 때이다.
또 다른 구성에 있어, R은 C3-C6 시클로알킬, 예를들어, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
AlK 기
AlK는 예를들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- 또는 -CH=CHCH=CH이다. AlK는 -CH2CH2CH2-일 때가 바람직하다.
- NR 1 R 2 기
이 기는 5-7원자의 포화 또는 불포화 탄소고리 또는 헤테로고리 제이 환에 임의로 융합되는 5-7원자의 포화 헤테로고리 제일 환이다(이 제일 과/또는 제이 환은 하술한 바와 같이 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환될 수 있다). 물론 -NR1R2기의 헤테로원자 중 하나는 질소로 표시되고, 이는 환 시스템에서 유일한 헤테로원자일 수 있고, 이는 다른 질소, 산소 또는 황 환원자일 수 있다.
-NR1R2기는 비치환되거나 최소한 하나의 다음기(II)에 의하여 치환될 수 있다:
Figure 112006011259446-PCT00004
AlK1 아니면 AlK2에서 임의의 치환기가 옥소일 수 있기 때문에 카르보닐기는 예를들어, 아미드, 역아미드와 카르복시 결합과 같은 조합물을 형성하는 X원소에 인접하여 위치할 수 있다.
본 발명의 한 구성에 있어, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 최소한 하나의 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환되는 몰폴일기를 형성한다.
본 발명의 다른 구성에 있어, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 최소한 하나의 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환되는 티오몰폴일기를 형성한다.
본 발명의 다른 구성에 있어, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 최소한 하나의 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환되는 피페리딘일기를 형성한다.
본 발명의 다른 구성에 있어, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 최소한 하나의 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환되는 피롤리딘일기를 형성한다.
본 발명의 다른 구성에 있어, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 최소한 하나의 식(II)의 기에 의하여 임의로 치환되는 피페라진일기를 형성한다.
본 발명의 제일 특별 구성에 있어, 기(II)에서 p는 0이고, Z는 수소이고, n와 m 중 최소한 하나는 1이다. 이러한 하위 분류에서 기(II)는 임의로 치환되는 C1-C6 알킬이고, 이는 환 탄소에 또는 -NR1R2기의 환 질소에 결합된다. 예를들면, -NR1R2가 피페리딘일 또는 피페라진일일 때, 4-C(전자)와 4-N(후자)는 메틸, 에틸 또는 n-나 이소-프로필에 의하여 치환될 수 있다.
본 발명의 제이 특별 구성에 있어, 기(II)에서 m, n와 p는 모두 0이고, Z는 환 탄소 또는 -NR1R2기의 환 질소에 직접 결합되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환이다. 이와 같은 직접 결합되는 환 Z의 예를들면, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 (바람직하기로는)페닐, 피리딜, 티엔일, 푸란일과 피리미딘일과 같은 아릴 또는 헤테로아릴이 있다. 이들 직접 결합되는 환은 그들 자신 임의의 치환기, 예를들어, 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, 트리플로오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸술폰일, 페닐술폰일 또는 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬아미노에 의하여 치환될 수 있다.
본 발명의 제삼 특별 구성에 있어, 기(II)에서 p는 0이고, m와 n 중 최소한 하나는 1이고, Z는 Z와 -NR1R2 환 사이의 C1-C3 알킬렌 링커를 경유하여 -NR1R2기의 환 질소 또는 환 탄소에 결합되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환이다. 이 경우에 환 Z는 기(II)의 제이 하위 분류의 경우에서 바람직하게 상술한 임의로 치환되는 Z 환 중 어느 것일 수 있으며, 그러나, 여기서 Z는 -CH2- 또는 -CH2CH2-기와 같은 임의로 치환되는 C1-C6 알킬렌 일커기를 경유하여 -NR1R2 환에 결합된다.
본 발명의 제사 특별 구성에 있어, 기(II)에서 p는 1이고, 기(II)는 X 헤테로 원자를 함유한다. 또한, m가 0일 때, X는 -NR1R2 환에 직접 결합하고; m와 n이 둘 다 1일 때 X는 Z와 -NR1R2 환 사이에서 C1-C6 알킬렌 링커를 차단하며, m와 n 중 하나가 1이고 다른 하나가 0일 때, 기(II)는 -NR1R2 환에 직접 결합되거나 아니면 C1-C3 알킬렌 링커를 경유하여 결합하는 여러가지 O, S- 또는 N- 함유 치환기를 나타낸다.
본 발명의 특별 구성은 다음식(IB) 또는 (IC)의 화합물과 이들의 염, 수화물과 용매화물, 특히 상기식(IA)에서 표시된 입체 배열을 갖는 화합물로 이루어진다:
Figure 112006011259446-PCT00005
상기식에서 R은 수소 또는 메틸이고, R3은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 R4는 (i)-SO2R5 또는 -COR5[여기서 R는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6 환 원자를 갖는 페닐 또는 단일고리 헤테로 아릴이다] 또는 (ii)(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6 환 원자를 갖는 페닐 또는 단일고리 헤테로아릴이다. 이 구성에서 R4의 헤테로아릴 환 형성부분의 예를들면, 피리딜, 피리미딘일, 트리아진일, 티엔일과 푸란일이 있다.
본 발명의 특수한 구성에 있어, 다음과 같은 그룹에서 선택한 화합물들이 있다:
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시, 헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2RS-메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2,6-RS-디메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(티오몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3-R-[4-(4-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-벤질-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-이소부틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-페닐-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-3RS-메틸-페페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(3S,4-디벤질-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-3RS-페닐-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2S,N-디히드록시-4-옥소-3-R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드.
3R-벤질-2S,N-디히드록시-4-몰포린-4-일-옥소-부티르아미드.
3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드.
2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-피페리딘-1-일-부티르아미드.
4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-부티르아미드.
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(2S-벤질-4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(톨루엔-4-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[4-(5-브로모-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[3-(5-벤젠술폰일-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[4-(4-부톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
3R-[4-(3,4-디메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
6-(4-플루오로-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
6-[4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
6-(4-에톡시-페닐)-2S-메톡시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
상술한 바와 같이 본 화합물은 이들이 MMPs의 저해제로서, 특히 MMP-1과 다른 콜라겐 분해효소 및 스트롬리신에 비하여 MMP-12(와/또는 MMP-9)의 선택적 저해제로서 유효하기 때문에 사람 또는 가축의 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 면에서는 다음과 같다:
(i) 포유류, 특히 사람에서 MMP-12 와/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질명 또는 증상의 관리(이는 치료 또는 예방을 뜻한다) 방법. 이 방법은 유효량의 상술한 식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포유류에 투여하여서 한다.
(ii) 사람 또는 가축의 약제로서, 특히 MMP-12 와/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질병 또는 증상의 관리(이는 치료 또는 예방을 뜻한다)에 사용하는 상술한 식(I)의 화합물 (MMP-12 와/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질병 또는 증상에는 골흡수증, 이차전이에 의한 종양 성장 또는 침해증; 류마티스성 관절염, 폐혈성 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막궤양, 심장비대증, 급성호흡곤란 증후군, 신경염증성 질병, 예를들어, 다발성 경화증; 재협착증; 기종; 섬유증, 예를들어, 방사선 요법 후의 섬유증, 각막수포증, 간섬유증과 방광섬유증; 만성폐쇄성 폐질병; 기관지염; 천식; 자가면역 질병; 이식거부반응(예를들어, 이식편대숙주병); 방광섬유증; 건선; 건선관절염; 퇴행성 연골손상; 염증성 위증상, 예를들어, 크론스질병, 염증성 장질병과 궤양성 대장염; 아토피성 피부염, 표피진균성 수포증; 상피궤양; 신경병증 또는 신장애, 예를들어, 간질성 신염, 사구체 신염 또는 신부전증; 눈염증; 간경변증; 쇼그렌 증후군; 도는 신경계의 염증성 증상이 있다);
(iii) 약제로서 사용하는 식(I)의 화합물;
(iv) MMP-12 과/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질병 또는 증상을 관리(이는 치료 또는 예방을 뜻한다)하기 위한 약제의 제조에 사용하는 상기식(I)의 화합물의 용도;
(v) 다발성 경화증, 기종, 기관지염, 천식을 포함하는 염증성 질병에서 선택한 질병과 MMP-12 와/또는 MMP-9에 관계되는 질병을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에 사용하는 식(I)의 화합물의 용도.
본 발명의 다른 면에서는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 부형제 또는 담체와 함께 상술한 식(I)의 화합물로 이루어지는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다.
어떠한 특정 환자에 대한 특별 투약량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투약 시간, 투약 방법, 배설률, 약제 조합과 치료를 받는 특정 질병의 정도를 포함한 여러가지 인자에 따른다. 최적의 투약 수준과 투약 도수는 임상 시험에 의하여 결정된다.
본 발명에 관련되는 화합물은 그들의 약동학적 성질과 일치하는 방식에 따라 투여할 수 있도록 제조할 수 있다. 경구 투여 조성물로는 정제, 캡슐, 분제, 입제, 구중정, 경구, 국소 또는 무균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제 형태가 았다. 경구투여용 정제 또는 캡슐은 단위투약량 제시 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를들어, 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를들어, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를들어, 감자전분 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용할 수 있는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반 제약 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구액제는 예를들어, 수성 도는 유성현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엘릭서 형태로 하거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 매체와 재구성할 수 있는 건성제품으로 나타낼 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방; 유화제, 예를들어, 레시틴, 모노올레산 솔비탄 또는 아비아고무; 비-수성 매체(이는 식용유도 포함한다), 예를들어, 아몬드유, 분류된 코코넛유, 글리세린, 프로필렌 글리콜과 같은 유성 에스테르 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔브산과 같은 일반적인 첨가제를 함유할 수 있으며, 필요하며, 향미료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부의 국소에 사용하기 위하여 약제를 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제에 사용될 수 있는 크림 또는 연고제형은 예를들어, 영국 약전과 같은 표준 약학 서적에 기술되어 있는 바와 같이 본 분야에 잘 알려져 있는 통상의 제형이다.
눈의 국소에 사용하기 위하여 약제를 적당한 무균 수성 또는 비-수성 매체에서의 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 또한 첨가제, 예를들어, 메타아황산 나트륨 또는 에데산 이나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염, 염화 벤즈알코늄 또는 클로르헥시딘과 같은 항박테리아제와 살균제를 포함한 방부제와 히드로멜로오스와 같은 농후제도 포함될 수 있다.
또한, 유효 성분은 무균 매개체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 매체와 농도에 따라서 약제를 매체에 현탁 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국부마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매체에 용해시키는 것이다.
식(I)의 화합물은 후술한 실시예들에 예시한 바와 같이 표준 문헌의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 일반적으로 R이 수소인 화합물은 다음식(III)의 디옥소란-보호 디-카르복실산을 원하는 고리형 아민 HNR1R2와 결합시켜서 다음식(IIIA)의 중간체를 형성시킨 다음 중간체(IIIA)를 히드록시아민과 반응시켜서 제조할 수 있다:
Figure 112006011259446-PCT00006
상기식들에서 R1, R2: Ar과 AlK는 식(I)에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006011259446-PCT00007
아민과 카르복실산을 결합시켜서 아미드를 형성시키는 방법은 예를들어, 펩티드 합성 분야에 매우 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명은
(vi) 식(IIIB)의 화합물(여기서, R1, R2, Ar과 AlK는 식(I)에서 정의한 바와 같다)
(vii) 상술한 식(IIIA)의 화합물(여기서, R1, R2, Ar과 AlK는 식(I)에서 정의한 바와 같다)을 탈보호 와/또는 변환시켜서 하는 상술한 식(I)의 화합물의 제조방법
(viii) 식(III)의 화합물을 고리형 아민 HNR1R2과 반응시키는 단계로 이루어지는 식(IIIA)의 화합물의 제조방법(여기서, R1, R2, Ar과 AlK는 식(I)에서 정의한 바와 같다)
다음 제조 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 유용하게 기술한 것이다.
다음 약제를 실시예들에서 사용했다:
AcOEt - 초산에틸
CH3CN - 아세토니트릴
DMF - N,N-디메틸포름아미드
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸
HOAT - 1-히드록시아조벤조트리아졸
MgSO4 - 황산마그네슘
Pfp - 펜타플루오로페놀
WSCDI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드
HCl - 염산
P-(O-Tol)3 - 트리-O-톨일포스핀
THF - 테트라하이드로푸란
TFA - 트리플루오로초산
Z - 벤질옥시카르보닐
실시예 1: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노 산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00008
시약과 조건. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78℃ to RT; B: ArBr, P9o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10%Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H2O; E: CuCl2, 디메톡시프로판, 아세톤; F: 펜타플루오로페놀, WSCDl, HOAt, CH2Cl2; G: 피롤리딘, NEt3, CH2Cl2, H: aqNH2OH, iPrOH
계통도 1
실시예 1에서는 후술한 공정을 사용하여 계통도 1에 요약된 바와 같이 제조한다.
단계 A: 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
THF(35㎖)에 용해한 2S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(19.70㎖, 95mmol)의 냉각된(-78℃)용액에 LiHMDS(200㎖, 0.2mmol, 2.1eq.)를 적가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 30분 동안 -30℃에서 교반한다. 반응혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음 브롬화 알릴(12.36㎖, 0.14mol, 1.5eq.)을 적가한다. 반응혼합물을 하룻밤 실온으로 가열한 다음 이를 NH4Cl/얼음(200㎖)의 포화용액에 붓는다. AcOEt(3×200㎖)로 추출한 다음 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척한 후 진공하에 용매를 제거하면 황색오일을 얻는다. 이를 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 무색오일 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(7.76g, de=80%, 40% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 5.77-5.88(1H, m), 4.98-5.21(4H, m), 4.22(1H, brs), 3.18(1H, brs), 2.87-2.94(1H, m), 2.59-2.65(1H, m), 2.40-2.48(1H, m), 1.29(6H, d, J=6.3Hz), 1.22(6H, d, J=6.3Hz).
LRMS: +ve ion 281 (M+Na).
단계 B: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
CH3CN(40㎖)에 용해한 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(4.79g, 18.5mmol), 4-브로모 페네톨(3.19㎖, 22.2mmol, 1.2eq.)과 NEt3(6.22㎖, 44.6mmol, 2.4eq.)의 용액에 CH3CN(5㎖)에 현탁시킨 p(O-Tol)3(0.57g, 2.22mmol, 0.1eq.)과 Pd(OAc)2(209㎎, 5%)의 음파 파쇄(2분 동안)된 현탁액을 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. CH3CN을 진공하에 제거하고, 조생성물 AcOEt(3×200㎖)로 추출하고, 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척한다. 이를 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(5.92g, 84% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.28(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(2H, d, J=8.8), 6.46(1H, d, J=15.7Hz), 6.02-6.12(1H, m), 4.98-5.13(2H, m), 4.26(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 3.23(1H, d, J=7.1Hz), 2.92-2.97(1H, m), 2.68-2.79(1H, m), 2.49-2.62(1H, m), 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.30(12H, m).
LRMS: +ve ion 401 (M+Na).
단계 C: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
비활성 분위기하에 MeOH(10㎖)에 용해한 2R-[3-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(129㎎, 0.34mmol)의 용액에 10% Pd/C(13㎎)를 가한다. H2를 30분 동안 생성된 현탁액에 통과시켜 기포가 일게 한다. 반응혼합물을 16시간 동안 1기압의 H2하에 교반한 다음 Pd/C를 여별하고 감압하에 용매를 제거하면 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(115 ㎎, 88% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(2h, d, J=8.6), 4.97-5.14(2H, m), 4.20(1H, dd, J=7.3, 3.5Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.18(1H, d, J=7.3Hz), 2.77-2.83(1H, m), 2.55-2.6292H, m), 1.45-1.94(4H, m), 1.40(3H, t, J=7.0hz), 1.12-1.30(12H, m).
LRMS: +ve ion xx (M+Na).
단계 D: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산.
THF/anf(3:1, 120㎖)에 용해한 2R-[3-(4-에톡시-페닐-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(4.78g, 12.6mmol)의 용액에 NaOH(1.66g, 41.5mmol, 5.5eq.)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 혼합물을 감압하에 농축하고 HCl 1N를 첨가하여 pH=3으로 산성화한다. 히드록시 이산을 AcOEt로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 용매를 제거하면 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산(3.66g, 85% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(MeOD): 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 6.79(2H, d, J=8.6), 4.23(1H, d, J=5.8Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 2.76-2.81(1H, m), 2.53-2.59(2H, m), 1.55-1.72(4H, m), 1.35(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 319 (M+Na); -ve ion 295 (M-H).
단계 E: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜 타노산.
비활성 분위기하에 아세톤(50㎖)에 용해한 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산(3.66g, 12.3mmol)의 용액에 디메톡시 프로판(2.58㎖, 21mmol, 1.7eq.)과 염화 동(165㎎, 1.2mmol, 0.1eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 용매를 진고하에 제거하면 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(4.03g, 97% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.5), 4.48(1H, d, J=4.8Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 2.91-2.98(1H, m), 2.54-2.64(3H, m), 1.23-2.20(4H, m), 1.58(3H, s), 1.53(3H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 359 (M+Na); -ve ion 335(M-H).
단계 F: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르.
CH2Cl2(50㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(4.03g, 12mmol)과 펜타플루오로 페놀(2.43g, 13.2mmol, 1.1eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 WSC(2.54g, 13.2mmol, 1.1eq.)를 가한다. 반응혼합물을 실온으로 하룻밤 가온하고, CH2Cl2를 진공하에 제거하고 생성된 조반응 혼합물을 AcOEt(200㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물(50㎖), NaHCO3 sat(20㎖)와 끝으로 염수(20㎖)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻고, 이를 플래시 크로마토 그래피하여 정제하면 기대되는 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(3.94g, 65% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 6.83(2H, d, J=8.4), 4.56(1H, d, J=6.0Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.20-3.28(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 1.98-2.08(2H, m), 1.70-1.86(2H, m), 1.62(3H, s), 1.57(3H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
단계 G: 5-(4-에톡시-페닐)-2R-[(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)]-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1-온.
CH2Cl2(10㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(150㎎, 0.30mmol)의 용액에 피롤리딘(30㎕, 0.36mmol, 1.2eq.)를 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 조생성물을 AcOEt(70㎖)에 용해시키고, 물(10㎖)로 세척한 다음 NaHCO3 sat(10㎖)와 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 용매를 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 제거하면 원하는 5-(4-에톡시-페닐)-2R-[(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)]-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1-온(116㎎, 정량).
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.05(2H, d, J=8.6Hz), 6.8(2H, d, J=8.6Hz), 4.55(1H, d, J=8.4Hz), 3.99(2H, m), 3.8-3.3(10H, m), 3.05(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.1-1.7(2H, m), 1.6(3H, s), 1.5(3H, s), 1.4(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 405 (M+H), 428 (M+Na).
단계 H: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
i-PrOH(5㎖)에 용해한 5-(4-에톡시-페닐)-2R-[(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)]-1-피롤리딘-1-일-페탄-1-온(116㎎, 0.30mmo)의 용액에 히드록실아민수용액(50%, 99㎕, 1.5mmol, 5eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 정제 역상 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.05(2H, d, J=86Hz), 6.8(2H, d, J=8.6Hz), 4.0(4H, m), 3.85(1H, m), 3.7(1H, m), 3.4(2H, m), 3.1(1H, m), 2.55(2H, m), 1.9-1.5(7H, m), 1.35(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 387 (M+Na); -ve ion 363 (M-H).
실시예 2-20의 화합물은 단계 G에서 적당한 아민을 사용하여 유사한 합성에 의한 실시예 1의 방법으로 제조한다. 생성물은 정제 HPLC로 정제한다.
실시예 2: 3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시, 헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00009
LRMS: +ve ion 487 (M+H), 509 (M+Na); -ve ion 485 (M-H).
실시예 3: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00010
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na); -ve ion 484 (M-H).
실시예 4: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00011
LRMS: +ve ion 486 (M+H), 508 (M+Na); -ve ion 484 (M-H).
실시예 5: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00012
1H-NMR; delta(CD3OD): 8.1(1H, d, J=1.4Hz), 7.55(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.7Hz), 6.9-6.6(4H, m), 3.95(1H, d, J=7.0Hz), 3.55(4H, m), 2.55(1H, m), 1.8-1.5(6H, m), 1.35(3H, m).
LRMS: +ve ion 457 (M+H); -ve ion 455 (M-H).
실시예 6: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00013
실시예 7: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00014
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.05(2H, d, J=8.6Hz), 6.8(2H, d, J=8.6Hz), 4.05-3.90(3H, m), 3.8-3.4(8H, m), 2.55(2H, t, J=6.7Hz), 1.75-1.4(4H, m), 1.35(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 403 (M+Na); -ve ion 379 (M-H).
실시예 8: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2RS-메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00015
LRMS: +ve ion 417 (M+Na), 395 (M+H); -ve ion 393 (M-H).
실시예 9: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2,6-RS-디메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00016
LRMS: +ve ion 431 (M+Na), 409 (M+H); -ve ion 407 (M-H).
실시예 10: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(티오몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00017
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.05(2H, d), 6.8(2H, d), 4.0(5H, m), 3.8-3.5(2H, m), 2.9-2.4(7H, m), 1.55(4H, m) and 1.3(3H, t).
LRMS: +ve ion 419 (M+Na), 397 (M+H); -ve ion 395 (M-H).
실시예 11: 3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00018
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.3-7.0(8H, m), 6.8(2H, m), 4.55(1H, d, J=12.4Hz), 4.05(2H, dd, J=2.0Hz), 3.9(2H, m), 2.9(1H, m), 2.6-2.4(5H, m), 1.84(1H, d, J=2.9Hz), 1.7-1.5(6H, m), 1.35(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 491 (M+Na); -ve ion 467 (M-H).
실시예 12: 3R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00019
LRMS: +ve ion 514 (M+H); -ve ion 512 (M-H).
실시예 13: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00020
LRMS: +ve ion 471 (M+H); -ve ion 469 (M-H).
실시예 14: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00021
LRMS: +ve ion 471 (M+H); -ve ion 469 (M-H).
실시예 15: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00022
LRMS: +ve ion 458 (M+H); -ve ion 456 (M-H).
실시예 16: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00023
LRMS: +ve ion 526 (M+H), 548 (M+Na); -ve ion 524 (M-H).
실시예 17: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3-R-[4-(4-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00024
LRMS: +ve ion 492 (M+H); -ve ion 490 (M-H).
실시예 18: 3R-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00025
LRMS: +ve ion 519 (M+H); -ve ion 517 (M-H).
실시예 19: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00026
LRMS: +ve ion 524 (M+H); -ve ion 522 (M-H).
실시예 20: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00027
LRMS: +ve ion 474 (M+H); -ve ion 472 (M-H).
실시예 21: 3R-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
실시예 21의 화합물은 하기 공정을 사용하여 계통도에 요약한 바와 같이 제조한다.
Figure 112006011259446-PCT00028
시약과 조건: A: H2, Pd/C, MeOH; B: AcCl, NEt3, CH2Cl2; C: TFA/CH2Cl2; D: PFP 에스테르, NEt3; E: NH2OH, iPrOH
계통도 2
단계 A: 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
MeOH(30㎖)에 용해한 4-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5g, 0.014mmol)의 용액에 비활성 분위기하에 10% Pd/C(500㎎)를 가한다. 생성된 현탁액에 2시간 동안 H2를 통과시켜 기포를 일게 한다. 반응혼합물을 H2의 1기압하에 교반한 다음 Pd/C를 여별하고 용매를 감압하에 제거하면 기대하는 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.08g, 정량)를 얻는다.
단계 B: 4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
CH2Cl2(25㎖)에 용해한 4-메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(616㎎, 2.9mmol)의 용액에 염화 아세틸(215㎕, 3.02mmol, 1.05eq.)을 적가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 조반응혼합물을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하고, 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하면 기대하는 4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(708㎎, 96% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 4.7-4.5(1H, m), 4.1(2H, br d, J=12.7Hz), 2.8(5H, m), 2.1(5H, m), 1.6(2H, m), 1.5(9H, s).
LRMS: +ve ion 215 (M+H).
단계 C: N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아미드.
AcOEt(5㎖)에 용해한 4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(525㎎, 2.05mmol)의 용액에 HCl 3N(4㎖)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하면 염화수소산염(395㎎, 정량)으로 기대하는 N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아미드를 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 4.6(1H, m), 3.5(2H, br d, J=12.8Hz), 3.2-3.1(2H, m), 3.0-2.85(3H, s), 2.2(3H, s), 2.1-1.8(4H, m).
LRMS: +ve ion 157 (M+H).
단계 D: N-{1-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노일]-피페리딘-4-일}-N-메틸-아세트 아미드.
CH2Cl2(5㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(230㎎, 0.46mmol)의 용액에 N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아미드(137㎎, 0.6mmol, 1.3eq.)를 가한 다음 NEt3(257㎕, 1.83mmol, 4eq.)를 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 CH2Cl2(2×20㎖)로 추출하고, 물(10㎖), NaHCO3 sat(5㎖)와 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하면 정량적 수율로 기대하는 N-{1-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노일]-피페리딘-4-일}-N-메틸-아세트 아미드를 얻는다. 이 화합물 을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.05(2H, d, J=7.2Hz), 6.7(2H, d, J=7.2Hz), 4.75(2H, m), 4.55(1H, d, J=7.9Hz), 4.0(3H, m), 3.05(1H, m), 2.8(1H, m), 2.7-2.5(4H, m), 2.1(3H, s), 1.85(3H, m), 1.75-1.5(4H, m), 1.65(3H, s), 1.55(3H, s), 1.4(3H, t, J=7.0Hz), 0.8(3H, t, J=7.2Hz).
LRMS: +ve ion 475 (M+H).
단계 E: 3R-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
i-PrOH(5㎖)에 용해한 N-{1-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노일]-피페리딘-4-일}-N-메틸-아세트아미드(135㎎, 0.28mmol)의 용액에 히드록시아민의 수용액(50%, 94㎕, 1.43mmol, 5eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻고, 이를 정제역상 크라마토그래피하여 정제하면 원하는 3R-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드를 얻는다.
LRMS: +ve ion.(M+Na); -ve ion (M-H).
실시예 22: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00029
실시예 22에서는 하기 공정을 사용하여 계통도 3에 요약된 바와 같이 제조한다.
Figure 112006011259446-PCT00030
시약과 조건: A: 메틸 프로필 아민; B: TFA/CH2Cl2; C: PFP 에스테르, NEt3; D: NH2OH, iPrOH
계통도 3
단계 A: 4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
MeOH(5㎖)에 용해안 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100㎎, 0.5mmol)의 용액에 NaBH3CN(32㎎, 0.5mmol, 1eq.)을 가한다. 5NHCl을 가하여 반응혼합물의 pH를 5.5로 조정하고 비활성 분위기하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 조생성물을 AcOEt(150㎖)에 용해시킨다. 유기층을 NaHCO3(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한다. 진공하에 용매를 제 거하면 기대하는 4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(106㎎, 82% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 4.14(1H, br d, J=12.2Hz), 3.8(1H, m), 3.0(1H, m), 2.8-2.35(5H, m), 2.2(3H, s), 1.9-1.7(3H, m), 1.5(11H, s), 0.9(3H, t, J=3.4Hz).
LRMS: +ve ion 257 (M+H).
단계 B: 메틸-피페리딘-4-일-프로필-아민.
AcOEt(10㎖)에 용해한 4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(106㎎, 0.41mmol)의 용액에 3NHCl(4㎖)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하면 원하는 메틸-피페리딘-4-일-프로필-아민(87㎎, 92% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 3.95(1H, m), 3.6(2H, d, J=13.9Hz), 2.3(2H, d, J=11.3Hz), 2.05(4H, m), 1.85(4H, m), 1.05(3H, t, J=7.3Hz).
LRMS: +ve ion 157 (M+H).
단계 C: 5S-{4-(4-에톡시-페닐)-1R-[4-메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온.
CH2Cl2(5㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(175㎎, 0.35mmol)의 용액에 메틸- 피페리딘-4-일-프로필-아민(87㎎, 0.45mmol, 1.3eq.)을 가한 다음 NEt3(197㎕, 1.39mmol, 4eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 조생성물을 AcOEt(70㎖)에 용해시키고 물(10㎖)로 세척한 다음 NaHCO3 sat(10㎖)와 끝으로염수(10㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 제거한다. 실리카겔에서 정제하면 원하는 5S-{4-(4-에톡시-페닐)-1R-[4-메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(82㎎, 50% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.0(2H, d, J=8.3Hz), 6.7(2H, d, J=8.3Hz), 4.65(1H, m), 4.5(1H, m), 3.9(2H, m), 3.05(1H, m), 2.9(1H, m), 2.5(4H, d, J=7.7Hz), 2.3(2H, m), 2.15(3H, dd, J=4.0, 13.8Hz), 1.7(4H, t, J=7.0hz), 1.55(3H, s), 1.5(3H, s), 1.45-1.3(7H, m), 1.3(3H, t, J=7.0Hz), 0.8(3H, t, J=7.2Hz).
LRMS: +ve ion 475 (M+H).
단계 D: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시 아미드.
i-PrOH(3㎖)에 용해한 5S-{4-(4-에톡시-페닐)-1R-[4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(82㎎, 0.17mmol)의 용액에 히드록시아민 수용액(50%, 57㎕, 0.87mmol, 5eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 감압하에 용해하여 오일을 얻고 이를 정제역상 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.1(2H, d), 6.8(2H, d), 4.6(1H, d), 4.1(1H, d), 4.0(2H, m), 3.35(1H, m), 2.9-2.35(8H, m), 2.3-2.2(3H, s), 2.0-1.4(10H, m), 1.35(3H, t) and 0.9(3H, t).
LRMS: +ve ion 450 (M+H); -ve ion 448 (M-H).
실시예 23: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-벤질-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00031
실시예 23-25의 화합물은 계통도 1에 따른 실시예 1의 방법으로 단계 A에서 적당한 아민(Tetrahedron, 36, 409-415, 1980과 Journal of Organic Chemistry, 61, 4990-4998, 1996에 기술되어 있는 공정에 따라 합성)을 사용하여 제조한다. 생성물 정제 HPLC에 의하여 정제한다.
LRMS: +ve ion 471 (M+H); -ve ion 469 (M-H).
실시예 24: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-이소부틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00032
LRMS: +ve ion 437 (M+H); -ve ion 435 (M-H).
실시예 25: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-페닐-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00033
LRMS: +ve ion 457 (M+H), 479 (M+Na); -ve ion 455 (M-H).
실시예 26: 3R-(4-벤질-3RS-메틸-페페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00034
실시예 26-28의 화합물은 계통도 1에 따른 실시예 1의 방법으로 단계 A에서 적당한 피페라진(Tetrahedorn: Asymmetry, 12, 3319-3324, 2001;과 Org. Prep. Proced. Int., 22, (6), 761-768, 1990에 기술되어 있는 공정에 따라 합성)을 사용하여 제조한다.
LRMS: +ve ion 484 (M+H).
실시예 27: 3R-(3S,4-디벤질-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00035
LRMS: +ve ion 560 (M+H).
실시예 28: 3R-(4-벤질-3RS-페닐-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00036
LRMS: +ve ion 546 (M+H).
실시예 29: 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2S,N-디히드록시-4-옥소-3-R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드.
실시예 29에서는 하기 공정을 사용하여 계통도 4에 요약된 바와 같이 제조한다.
Figure 112006011259446-PCT00037
시약과 조건. A: LiHMDS, 4-OCF3-C6H4-CH2Br, THF, -78 to RT; B: NaOH, TFH, H2O; C: CuCl2, 디메톡시아세톤, 아세톤; D: 펜타플루오로페놀, WSC, HOAt, CH2Cl2; E: RNH2, NEt3CH2Cl2; F: HONH2 aq., iPrOH
계통도 4
단계 A: 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산 디메틸 에스테르.
THF(100㎖)에 용해한 2S-히드록시-석신산 디메틸 에스테르(3.0g, 18.5mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 LiHMDS(40.7㎖, 40.7mmol, 2.2eq.)의 1N 용액을 가한다. 반응혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 1시간 동안 -30℃에서 교반한다. 온도를 -78℃로 내리고 1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠(3.11㎖, 19.4mmol, 1.05eq.)을 적가한다. 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 가온한 다음 NH4Clsat(50㎖)에 붓는다. 감압하에 THF를 제거하고 조생성물을 AcOEt(150㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물(2×20㎖)과 염수(20㎖)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 기대하는 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산 디메틸 에스테르를 24% 수율(1.50g)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 4.12(1H, d, J=6.5hz), 3.75(3H, s), 3.69(3H, s), 3.20(2H, m), 3.01(1H, m).
LRMS: +ve ion 358 (M+Na).
단계 B: 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산.
MeOH/물(3:1, 28㎖)에 용해한 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산 디메틸 에스테르(1.50g, 4.45mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수산화 리튬(617㎎, 14.7mmol, 3.3eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, HCl 1N(10㎖)을 가하여 반응을 중지시키고 감압하에 MeOH를 제거한다. AcOEt(10㎖)로 추출하고, 유기층을 HCl 1N(10㎖), 물(10㎖)과 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하면 투명오일로서 기대하는 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산(1.36g, 99% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 4.08(1H, d, J=6.5Hz), 3.25(2H, m), 3.05(1H, m).
LRMS: +ve ion 331 (M+Na); -ve ion 307 (M-H).
단계 C: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산.
비활성분위기하에 아세톤(10㎖)에 용해한 2S-히드록시-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-석신산(1.36g, 4.4mmol)의 용액에 디메톡시 프로판(923㎕, 75mmol, 1.7eq.)과 염화동(59㎎, 0.44mmol, 0.1eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 진공하에 용매를 제거하면 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산(1.08g, 70% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 4.30(1H, d, J=6.2Hz), 3.21(2H, m), 3.0(1H, m), 1.61(3H, s), 1.52(3H, s).
LRMS: +ve ion 371 (M+Na); -ve ion 347 (M-H).
단계 D: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 펜타플루오로페닐 에스테르.
CH2Cl2(10㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산(1.08g, 3.1mmol)과 펜타플루오로 페놀(685㎎, 3.7mmol, 1.2eq.)의 용액에 WSC(714㎎, 3.7mmol, 1.2eq.)를 가한다. 반응혼합 물을 하룻밤 실온으로 가온하고, CH2Cl2를 진공하에 제거하고 생성된 조반응혼합물을 AcOEt(80㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물(20㎖), NaHCO3 sat(10㎖)와 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 플래시 크로마토그래피하여 기대하는 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 펜타플루오로페닐 에스테르(254㎎, 16% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.29(2H, bd, J=9.3Hz), 7.21(2H, bd, J=8.7Hz), 4.45(1H, d, J=6.2Hz), 3.51(1H, m), 3.3(2H, m), 1.65(3H, s), 1.58(1H, s).
LRMS: +ve ion 537 (M+Na).
단계 E: 5S-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1R-(4-트리플루오로메톨시-벤질)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온.
CH2Cl2(10㎖)에 용해한 2-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-3R-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 펜타플루오로페닐 에스테르(59㎎, 0.11mmol)의 용액에 1-벤조[1,3]디옥소-5-일메틸-피페라진(28㎎, 0.13mmol, 1.1eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 조생성물을 AcOEt(50㎖)에 용해시키고 물(10㎖)로 세척한 다음 NaHCO3 sat(10㎖)와 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 용매를 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 제거하여 오일을 얻고 이를 정제역상 크로마토그래피하여 정제하면 기대하는 5S-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔- 5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1R-(4-트리플루오로메톨시-벤질)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온을 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.27-7.12(4H, m), 6.78-6.62(3H, m), 5.93(2H, s), 4.57(1H, d, J=6.6Hz), 3.85-2.9(10H, m), 2.44-2.21(2H, m), 2.05-1.91(1H, m), 1.69-1.42(6H, m).
LRMS: +ve ion 551 (M+H).
단계 F: 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2S,N-디히드록시-4-옥소-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드.
i-PrOH(2㎖)에 용해한 5S-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(26㎎, 0.047mmol)의 용액에 히드록실아민 수용액(50%, 16㎕, 0.24mmol, 5eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 정제역상 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2S,N-디히드록시-4-옥소-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드를 얻는다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.32-7.15(4H), 6.79-6.65(4H, m), 5.90(2H, s), 4.13(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.35(4H, m), 3.30(2H, s), 3.0-2.8(4H, m), 2.5-2.25(2H, m), 1.90(1H, m).
LRMS: +ve ion 526 (M+H); -ve ion 524 (M-H).
실시예 30: 3R-벤질-2S,N-디히드록시-4-몰포린-4-일-옥소-부티르아미드.
Figure 112006011259446-PCT00038
실시예 30의 화합물은 계통도 4에 따라 실시예 29의 방법으로 단계 A에서 브롬화벤질을, 단계 E에서 몰포린을 사용하여 제조한다.
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.32-7.18(5H, m), 4.1691H, d, J=6.7Hz), 3.59-2.67(11H, m).
LRMS: +ve ion 331 (M+Na); -ve ion 307 (M-H).
실시예 31: 3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드.
Figure 112006011259446-PCT00039
실시예 31의 화합물은 계통도 4에 따라 실시예 29의 방법으로 단계 A에서 1-벤질옥시-4-브로모메틸-벤젠을, 단계 E에서 피페리딘을 사용하여 제조한다.
1H-NMR; delta(MeOD): 7.41-7.26(5H, m), 7.10-6.87(4H, m), 5.05(2H, s), 4.11(1H, d, J=6.1Hz), 3.57-3.48(2H, m), 3.24-3.09(3H, m), 2.89-2.69(2H, m), 1.41-1.17(5H, m) and 0.72-0.67(1H, m).
LRMS: +ve ion 435 (M+Na); -ve ion 411 (M-H).
실시예 32: 2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-피페리딘-1-일-부티르아미드.
Figure 112006011259446-PCT00040
실시예 32에서는 하기 공정을 사용하여 계통도 5에 요약된 바와 같이 제조한다.
Figure 112006011259446-PCT00041
시약과 조건: A: H2, Pd/C, MeOH
계통도 5
단계 A: 2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드.
MeOH(5㎖)에 용해한 2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드(14㎎, 3.5·10-5mol)의 용액에 10% Pd/C(1㎎)를 가한다. 생성된 현탁액에 2시간 동안 H2를 통과시켜 기포를 일게한다. Pd/C를 여별하고 용매를 감압하에 제거하면 2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드(10㎎, 정량)를 얻는다.
1H-NMR; delta(MeOD):7.02-6.67(4H, 2d, J=8.4Hz and J=8.4Hz), 4.12(1H, d, J=6.0Hz), 3.65-3.48(2H, m), 3.27-3.12(3H, m), 2.87-2.68(2H, m), 1.47-1.26(5H, m) and 0.83-0.78(1H, m).
LRMS: +ve ion 345 (M+Na); -ve ion 321 (M-H).
실시예 33: 4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-부티르아미드.
Figure 112006011259446-PCT00042
실시예 33의 화합물은 계통도 4에 따라 실시예 29의 방법으로 단계 A에서 1-벤질옥시-4-브로모메틸-벤젠을 제조한다.
1H-NMR; delta(DMSO): 9.80(1H, s), 8.88(1H, s), 7.48-7.31(5H, m), 7.04-6.90(4H, m), 6.82-6.77(2H, m), 6.67-6.62(1H, m), 5.98(2H, s), 5.45(1H, d), 5.09(2H, s), 3.91(1H, m), 3.56-3.44(2H, m), 3.20-3.08(6H, m), 2.78-2.60(1H, m), 2.30-2.08(2H, m), 1.92-1.83(1H, m) and 1.42-1.30(1H, m).
LRMS: +ve ion 548 (M+H); -ve ion 546 (M-H).
실시예 34: 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4- 카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
실시예 34-38의 화합물은 계통도 1에 따라 실시예 1의 방법으로 제조하고, 여기서 단계 B의 ArBr은 유사한 합성에 의한 1-브로모메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠이고, 단계 G에서 적당한 아민을 사용한다. 생성물은 정제 HPLC에 의하여 정제한다.
Figure 112006011259446-PCT00043
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.79(2H, s), 7.77(1H, s), 4.07(1H, d, J=6.8Hz), 3.19-3.76(9H, m), 2.73-2.98(2H, m), 1.52-1.88(4H, m).
LRMS: +ve ion 473 (M+H), 495 (M+Na); -ve ion 471 (M-H).
실시예 35: 3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00044
LRMS: +ve ion 561 (M+H), 583 (M+Na); -ve ion 559 (M-H).
실시예 36: 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00045
LRMS: +ve ion 549 (M+H); -ve ion 547 (M-H).
실시예 37: 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00046
LRMS: +ve ion 601 (M+Na); -ve ion 577 (M-H).
실시예 38: 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00047
1H-NMR; delta(CD3OD): 7.84(2H, s), 7.79(1H, s), 4.06(1H, d, J=6.6Hz), 3.71-3.81(1H, m), 3.10-3.54(5H, m), 2.75-2.83(1H, m), 1.51-1.98(7H, m).
LRMS: +ve ion 479 (M+H); -ve ion 455 (M-H).
실시예 39: 3R-(2S-벤질-4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00048
실시예 39의 화합물은 계통도 1에 따라 실시예 1의 방법으로 단계 A에서 적당한 피페라진(J. Heterocyclic Chem, 28, 1219-1224, 1991)을 사용하여 제조한다. 생성물은 정제 HPLC에 의하여 정제한다.
LRMS: +ve ion 484 (M+H).
실시예 40: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00049
Figure 112006011259446-PCT00050
시약과 조건: A: RSO2Cl 1.2eq., NEt3 1.4eq., CH2Cl2, B: TFA/CH2Cl2; C: LHS, EDAC, HOAt, CH2Cl2; D: H2NOH aq., iPrOH
계통도 6
실시예 40은 하기 공정을 사용하여 계통도 6에 요약된 바와 같이 제조한다.
단계 A: 4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
DCM(6㎖)에 용해한 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(521㎎, 2.8mmol)의 용액에 NEt3(547㎕, 3.92mmol, 1.4eq.)와 4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일 클로라이드(880㎎, 3.36mmol, 1.2eq.)를 가한다. 반응혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 과량의 염화 술폰일은 트리아민 수지(150㎎)를 첨가하여 냉각시킨 다음 2시간 동안 교반한다. 수지를 여별한 다음 NaHCO3 sat(5㎖)를 가한다. 소수성 카트리지로 생성된 혼합물을 여과한 다음 감압하에 용매를 제거하면 정량적 수율로 원하는 4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 정량적 수율로 얻는다.
단계 B: 1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진.
DCM(3㎖)에 용해한 4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.15g, 2.8mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 TFA(2㎖)를 가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 제거한 다음, 조고체를 AcOEt(15㎖)에 용해시키고 NaHCO3 sat(2×5㎖), 물(5㎖)과 끝으로 염수(5㎖)로 세척한다. 유기층을 MgOS4 상에서 건조하고 진공하에 용매를 제거하면 백색고체로 원하는 1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진(753㎎, 87% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.80(2H, m), 7.38(2H, m), 3.01(8H, m).
LRMS: +ve ion 311 (M+H).
단계 C: 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온.
DCM(6㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(91㎎, 0.27mmol), 1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진(100㎎, 0.325mmol, 1.2eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 WSCDl(62㎎, 0.325mmol, 1.2eq.)와 HOAt(cat)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반하고 온도를 20℃까지 상승시킨다. 감압하에 DCM을 제거한 다음 생성된 조반응 혼합물을 AcOEt(30㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물(2×10㎖)과 염수(10㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 용매를 제거하면 원하는 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(170㎎, 정량)을 얻는다.
LRMS: +ve ion 629 (M+H), 651 (M+Na).
단계 D: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젤술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시 아미드.
iPrOH(5㎖)에 용해한 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(170㎎, 0.27mmol)의 용액에 H2NHOHaq(90㎕, 1.35mmol, 5eq.)를 가한다. 반응혼합물을 12시 간 동안 교반하고 진공하에 용매를 제거한다. 조반응 혼합물을 정제 HPLC로 정제하면 기대한 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젤술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시 아미드를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.79(2H, m), 7.38(2H, m), 7.01(2H, m), 6.80(2H, m), 4.06(2H, q), 3.90(1H, m), 3.64(1H, m), 3.43-3.20(3H, m), 3.19-3.00(2H, t), 2.91-2.70(2H, dt), 2.5(2H, t), 1.8-1.5(2H, m), 1.41(3H, t).
LRMS: +ve ion 604 (M+H), 651 (M+Na), -ve ion 602 (M-H).
실시예 41: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(톨루엔-4-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00051
실시예 41-46의 화합물은 계통도 6에 따라 실시예 40의 방법으로 단계 A에서 적당한 염화술폰일을 사용하여 제조한다.
LRMS: +ve ion 534 (M+H), -ve ion 532 (M-H).
실시예 42: 3R-[4-(5-브로모-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00052
LRMS: +ve ion 605 (M+H), -ve ion 603 (M-H).
실시예 43: 3R-[3-(5-벤젠술폰일-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00053
LRMS: +ve ion 666 (M+H), -ve ion 664 (M-H).
실시예 44: 3R-[4-(4-부톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00054
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H).
실시예 45: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00055
LRMS: +ve ion 592 (M+H), -ve ion 590 (M-H).
실시예 46: 3R-[4-(3,4-디메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에 톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00056
LRMS: +ve ion 580 (M+H), -ve ion 578 (M-H).
실시예 47-50의 화합물은 비슷한 합성에 의한 실시예 1의 방법으로 단계 B에서는 적당한 브롬화 아릴을, 단계 G에서는 적당한 아민을 사용하여 제조한다. 생성물은 정제 HPLC에 의하여 정제한다.
실시예 47: 6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00057
1H-NMR; delta(MeOD): 7.20-7.00(6H, m), 6.85(2H, m), 4.15-4.10(1H, m), 3.95-3.70(6H, m), 3.45-3.35(4H, m), 3.20-2.95(3H, m), 2.65-2.55(2H, m), 1.80-1.55(3H, m).
LRMS: +ve ion 460 (M+H); -ve ion 458 (M-H).
실시예 48: 6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00058
1H-NMR; delta(MeOD): 8.15-8.10(1H, m), 7.65-7.55(1H, m), 7.15-7.05(2H, m), 6.90-6.80(3H, m), 6.80-6.70(1H, m), 4.20-4.10(1H, m), 3.95-3.35(13H, m), 2.65-2.55(2H, m), 1.80-1.55(3H, m).
LRMS: +ve ion 443 (M+H).
실시예 49: 6-(4-플루오로-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00059
1H-NMR; delta(MeOD): 7.2-6.9(8H, m), 4.05(1H, d), 3.9-3.6(4H, m), 3.35(2H, m), 3.1-2.9(3H, m), 2.55(2H, t), 1.8-1.5(3H, m), 1.15(1H, t).
LRMS: +ve ion 448 (M+H).
실시예 50: 6-[4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00060
1H-NMR; delta(MeOD): 8.1(1H, d), 7.55(1H, t), 7.15(2H, m), 6.9(2H, m), 6.8(1H, d), 6.7(1H, m), 4.05(1H, d), 3.85(2H, m), 3.7-3.3(6H, m), 3.05(1H, t), 2.55(2H, t), 1.8(4H, m), 1.15(1H, t).
LRMS: +ve ion 431 (M+H).
실시예 51: 3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00061
실시예 51은 하기 공정을 사용하여 계통도 7에 요약된 바와 같이 제조한다. 계통도 7의 단계 A에 사용된 피페라진 중간체는 Journal of Organic Chemistry, 60, 4177-4183, 1995에 기술되어 있는 공정에 따라서 제조한다.
Figure 112006011259446-PCT00062
시약과 조건: 단계 A: 1-벤질-3S-메틸-피페라진, WSC, HOAt, CH2Cl2; 단계 B: H2NOHaq, iPrOH
계통도 7
단계 A: 5S-[1-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-4R-(4-에톡시-페닐)-부틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(80㎎, 2.38·10-4mol)과 1-벤질-3S-메틸-피페라진(54㎎, 2.84·10-4mol, 1.2eq.)의 냉각된(0℃) 혼합물에 WSC(55㎎, 2.84·10-4mol, 1.2eq.)와 HOAt(cat)를 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후 5㎖의 CH2Cl2를 첨가하여 희석한 다음 유기층을 물(3㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한다. 감압하에 용매를 제거하면 원하는 5S-[1-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-4R-(4-에톡시-페닐)-부틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온을 얻므여 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 B: 3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
iPrOH(4㎖)에 용해한 5S-[1-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-4R-(4-에톡시-페닐)-부틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(120㎎, 2.38·10-4mol)의 냉각된(0℃) 용액에 H2NOH(100㎖, 1.19·10-3mol, 5eq.)를 가한다. 반응혼합물을 5시간 동 안 실온에서 교반하고 감압하에 용매를 제거한다. 생오일을 정제 HPLC에 의하여 정제하면 백색고체로 원하는 3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드를 얻는다.
LRMS: +ve ion 484 (M+H).
실시예 52-61의 화합물을 계통도 7에 따라 실시예 51의 방법으로 적당한 피페라진을 사용하여 제조한다.
실시예 52: 3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00063
LRMS: +ve ion 470 (M+H).
실시예 53: 3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00064
LRMS: +ve ion 512 (M+H).
실시예 54: 3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)- 2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00065
LRMS: +ve ion 458 (M+H).
실시예 55: 3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00066
LRMS: +ve ion 500 (M+H).
실시예 56: 4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00067
LRMS: +ve ion 494 (M+H).
실시예 57: 4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00068
LRMS: +ve ion 536 (M+H).
실시예 58: 4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00069
LRMS: +ve ion 480 (M+H).
실시예 59: 4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00070
LRMS: +ve ion 522 (M+H).
실시예 60: 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00071
LRMS: +ve ion 468 (M+H).
실시예 61: 4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112006011259446-PCT00072
LRMS: +ve ion 510 (M+H).
실시예 62: 6-(4-에톡시-페닐)-2S-메톡시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
Figure 112006011259446-PCT00073
Figure 112006011259446-PCT00074
시약과 조건. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78C to RT; B: ArBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10%Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H2O; E: CuCl2, 디메톡시프로판, 아세톤; F: 펜타플루오로페닐, WSCDl, HOAt, CH2Cl2; G: 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진, NEt3, CH2Cl2; H: 염화티오일, 메탄올; I: NaH, 요오드화메틸, DMF; J: NaOH, MeOH, 물; K: BnONH2, WSC, HOBt, DMF; L: H2, Pd/C, 에탄올
계통도 1
이 실시예 62의 화합물은 하기 공정을 사용하여 계통도 1에 요약된 바와 같 이 제조한다.
단계 A: 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
TFH(35㎖)에 용해한 2S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(19.70㎖, 95mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 LiHMDS(200㎖, 0.2mol, 2.1eq.)를 적가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 30분 동안 -30℃에서 교반한다. 반응혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음 브롬화 알킬(12.36㎖, 0.14mol, 1.5eq.)을 적가한다. 반응혼합물을 하룻밤 실온으로 가온한 다음 이를 NH4Cl/얼음(200㎖)의 포화용액에 붓는다. AcOEt(3×200㎖)로 추출한 다음 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고, 진공하에 용매를 제거한 후 황색오일을 얻는다. 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 무색오일로서 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(7.76g, de=80%, 40% 수율).
1H-NMR; delta(CDCl3): 5.77-5.88(1H, m), 498-5.21(4H, m), 4.22(1H, brs), 3.18(1H, brs), 2.87-2.94(1H, m), 2.56-2.65(1H, m), 2.40-2.48(1H, m), 1.29(6H, d, J=6.3Hz), 1.22(6H, d, J=6.3Hz).
LRMS: +ve ion 281 (M+H).
단계 B: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
CH3CN(40㎖)에 용해한 2R-알릴-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르 (4.79g, 18.5mmol), 4-브로모 페네톨(3.19㎖, 22.2mmol, 1.2eq.)과 NET3(6.22㎖, 44.6mmol, 2.4eq.)의 용액에 CH3CN(5㎖)에 현탁시킨 P(O-Tol)3(0.57g, 2.2mmol, 0.1eq.)와 Pd(OAc)2(209㎎, 5%)의 음파 파쇄된(2분 동안) 현탁액을 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 진공하에 CH3CN을 제거한다. 조생성물을 AcOEt(3×200㎖)로 추출하고, 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척한다. 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(5.92g, 84% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.28(2H, d, J=8.8Hz), 6.8392H, d, J=8.8), 6.46(1H, d, J=15.7Hz), 6.02-6.12(1H, m), 4.98-5.13(2H, m), 4.26(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 3.23(1H, d, J=7.1Hz), 2.92-2.97(1H, m), 2.68-2.79(1H, m), 2.49-2.62(1H, m), 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.30(12H, m).
LRMS: +ve ion 401 (M+Na).
단계 C: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르.
비활성 분위기하에서 MeOH(10㎖)에 용해한 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(129㎎, 0.34mmol)의 용액에 10% Pd/C(13㎎)를 가한다. 30분 동안 H2를 생성된 현탁액에 통과시켜 기포가 일게 한다. 반응혼 합물을 16시간 동안 H2의 1기압 하에 교반한 다음 Pd/C를 여별하고 감압하에 용매를 제거하면 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(115㎎, 85% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(2H, d, J=8.6), 4.97-5.14(2H, m), 4.20(1H, dd, J=7.3, 3.5Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.18(1H, d, J=7.3Hz), 2.77-2.83(1H, m), 2.55-2.65(2H, m), 1.45-1.94(4H, m), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.12-1.30(12H, m).
LRMS: +ve ion xx (M+Na).
단계 D: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산.
THF/물(3:1, 120㎖)에 용해한 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산 디이소프로필 에스테르(4.78g, 12.6mmol)의 용액에 NaOH(1.66g, 41.5mmol, 5.5eq.)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 감압하에 혼합물을 농축하고 HCl 1N을 첨가하여 pH=3으로 산성화한다. 히드록시 이산을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 용매를 제거하면 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산(3.66g, 85% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(MeOD): 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 6.79(2H, d, J=8.6), 4.23(1H, d, J=5.8Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 2.76-2.81(1H, m), 2.53-2.59(2H, m), 1.55-1.72(4H, m), 1.35(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 319 (M+Na); -ve ion 295 (M-H).
단계 E: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산.
비활성 분위기하에서 아세톤(50㎖)에 용해한 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-히드록시-석신산(3.66g, 12.3mmol)의 용액에 디메톡시 프로판(2.58㎖, 21mmol, 1.7eq.)과 염화동(165㎎, 1.2mmol, 0.1eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하면 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(4.03g, 97% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.5), 4.48(1H, d, J=4.8Hz), 4.0192H, q, J=7.0Hz), 2.91-2.98(1H, m), 2.54-2.64(3H, m), 1.23-2.20(4H, m), 1.58(3H, s), 1.53(3H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 359 (M+Na); -ve ion 335 (M-H).
단계 F: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르.
CH2Cl2(50㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산(4.03g, 12mmol)과 펜타플루오로 페놀(2.43g, 13.2mmol, 1.1eq.)의 냉각된(0℃) 용액에 WSC(2.54g, 13.2mmol, 1.1eq.)를 가한다. 반응혼합물을 하룻밤 실온으로 가온하고, CH2Cl2를 진공하에 제거하고 생성된 조반응 혼합물 을 AcOEt(200㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물(50㎖), NaHCO3 sat(20㎖)와 끝으로 염수(20㎖)로 세척한다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 기대하는 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(3.94g, 65% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 4.56(1H, d, J=6.0Hz), 4.01(2H, q, J=7.0hz), 3.20-3.28(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 1.98-2.08(2H, m), 1.70-1.86(2H, m), 1.62(3H, s), 1.57(3H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
단계 G: 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온.
CH2Cl2(10㎖)에 용해한 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜타노산 펜타플루오로 에스테르(150㎎, 0.30mmol)의 용액에 1-(2-플로우로페닐)-4-피페라진(65㎎, 0.36mmol, 1.2eq.)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 제거한다. 조생성물을 AcOEt(70㎖)에 용해시키고 물(10㎖)로 세척한 다음, NaHCO3 sat(10㎖)과 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 용매를 MgSO4 상에 건조하고 감압하에 제거하면 원하는 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(97㎎, 65% 수율)를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3):
단계 H: 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 메틸 에스테르.
메탄올(5㎖)에 용해한 5-{4-(4-에톡시-페닐)-1-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-부틸}-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(482㎎, 0.95mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 염화 티오닐(0.078㎖, 1.06mmol, 1.1eq.)을 적가한다 반응혼합물을 실온에서 교반한 다음 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시킨다. 조반응물을 AcOEt(2×50㎖)로 추출하고 1M Na2CO3(50㎖)와 염수(50㎖)로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 무색오일로서 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 메틸 에스테르를 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.12(2H, d, J=6.5hz), 708(4H, m), 6.81(2H, d, J=6.3Hz), 5.00(1H, d, J=6.1Hz), 3.98(2H, q, 5.3, 8.9Hz), 3.75(3H, s), 3.40-3.65(4H, m), 3.21(1H, m), 2.99(4H, bm), 2.64(2H, m), 1.90-1.65(4H, m), 1.45(3H, m).
LRMS: +ve ion 473 (M+H).
단계 I: 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산 메틸 에스테르.
무수 DMF에 용해한 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 메틸 에스테르(200㎎, 0.44mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화 나트륨(200㎎, 0.48mmol, 1.1eq., 60% 분산)을 가한다. 반응혼합물을 30분 동안 교반한 후 요드화 메틸(0.04㎖, 0.60mmol, 1.2eq.)을 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 적가하고 16시간 동안 교반한다. 조반응물을 감압하에 증발시키고 AcOEt(2×50㎖)로 추출하고 물과 염수(50㎖)로 세척한다. 플래시 크로마토그래피항여 정제하면 원하는 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산 메틸 에스테르(125㎎, 61% 수율)을 무색오일로 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.12(2H, d, J=6.5hz), 7.08(4H, m), 6.81(2H, d, J=6.3hz), 5.00(1H, d, J=6.1hz), 3.98(2H, q, 5.3, 8.9hz), 3.75(3H, s), 3.40-3.65(4H, m), 3.30(3H, s), 3.21(1H, m), 3.05(4H, bm), 2.64(2H, m), 1.80-1.65(4H, m), 1.39(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 487 (M+H).
단계 J: 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산.
메탄올/물(3:1, 10㎖)에 용해한 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산 메틸 에스테르(125㎎, 0.26mmol)의 용액에 NaOH(11㎎, 0.28mmol, 1.1eq.)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 혼합물을 감압하에 농축하고 1N HCl를 가하여 pH=3으로 산성화한다. 메톡시 산을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하면 원하는 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산(101㎎, 83% 수율)을 얻는다.
1H-NMR; delta(CDCl3): 7.12(2H, d, J=6.5Hz), 7.08(4H, m), 6.81(2H, d, J=6.3Hz), 4.01(1H, d, J=6.5Hz), 3.98(2H, m), 3.45(3H, s), 3.30-2.85(8H, m), 2.64(2H, m), 1.80-1.6(4H, m), 1.39(3H, t, J=7.0Hz).
LRMS: +ve ion 473.2 (M+H).
단계 K: 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 벤질옥시-아미드.
DMF(2㎖)에 용해한 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산(101㎎, 0.21mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 벤질히드록시(39㎎, 0.32mmol), WSC(49㎎, 0.26mmol)와 끝으로 HOBt(2㎎, 0.043mmol)을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한 다음 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 조반응물을 AcOEt(30㎖)에 용해시키고 물(10㎖)로 세척한 다음, NaHCO3 sat(10㎖)과 끝으로 염수(10㎖)로 세척한다. 용매를 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 제거한 후 컬럼크로마토그래피하여 정제하면 원하는 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 벤질옥시-아미드(38 ㎎, 31% 수율)를 백색고체로 얻는다.
LRMS: +ve ion 578.2 (M+H).
단계 L: 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산 히드록시 아미드.
비활성 분위기하에 MeOH(10㎖)에 용해한 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 벤질옥시-아미드(38㎎, 0.007mmol)의 용액에 10% Pd/C(5㎎)을 가한다. H2를 30분 동안 생성된 현탁액에 통과시켜 기포를 일게한다. 반응혼합물을 3시간 동안 H2의 1기압 하에 교반한 다음, Pd/C를 여별하고 감압하에 용매를 제거한다. 정제 HPLC에 의하여 정제하면 백색고체로서 6-(4-에톡시-페닐)-3R-[4-(2-플루오로)-피페라진-1-카르보닐]-2S-메톡시-헥사노산 히드록시 아미드(5㎎, 40% 수율)를 얻는다.
생물학적 결과
A. 효소 저해 효력 검정
본 발명의 화합물을 시험하여 MM9, MMP12와 MMP-1의 저해제로서 그들의 활성을 평가한다.
MMP9 검정 프로토콜
쿠마린-표지 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피온일)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight 등, FEBS Lett. 1992; 263-266)을 사용하여 검정으로 본 발명의 화합물을 92KDa 젤라틴 분해효소(MMP9)에 대한 저해 활성에 대하여 시험한다.
모액을 다음과 같이 제조한다:
검정 완충제: 100mM NaCl, 10mM CaCl2과 0.05% Brij 35을 함유하는 100mM Tris-HCl pH 7.6
기질: 0.4mM McaPLGDpaAR(Bachem에서)(0.437㎎/㎖) 모액 100%
DMSO(-20℃에서 저장). 검정 완충제에서 8㎛으로 희석.
효소: 재조합 인체 92kDa 겔라틴 분해효소(MMP-9; 검정 완충제에서 적당히 희석된 APMA(4-아미노 페닐 수은 아세테이트)-필요하면 활성화한다).
먼저 100% DMSO에서 100mM 화합물 용액으로 시험화합물을 제조하고, 100% DMSO에서 1mM으로 희석한 다음 96-웰 마이크로타이터 플레이트 검정 농도 범위의 컬럼 1-10를 교차하여 100% DMSO에서 100㎛(컬럼 1) 내지 5.1nM(컬럼 10)으로 3-배 연속적으로 희석한다.
검정은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 웰 당 100㎕의 전체 체적으로 행한다. 활성화된 효소(20㎕)를 웰에 가한 다음 20㎕의 검정 완충제를 가한다. 10㎕의 DMSO에 용해된 적당한 농도의 시험화합물을 가한 다음 50㎕의 McaPLGLDpaAR를 가한다(8㎛, 검정 완충제에서 DMSO 모액을 희석하여 제조). 각 검정에 있어 10농도의 시험화합물은 중복하여 시험했다. 대조 웰에는 효소 아니면 시험화합물이 없다. 반응물을 2시간 동안 37℃에서 배양한다. 반응을 중지시키지 않고, 320㎚ 여기를 사용하여 SLT Fluostar 형광 측정기(오스트리아, 그뢰디그, SLT Labinstruments GmbH)로, 405㎚에서 플루오르형광을 즉시 측정한다.
시험화합물의 효과는 10배 농도의 저해제에 의하여 발생되는 투약량 반응곡선으로 측정한다. IC50(효소활성에서 50% 감소를 나타내는데 필요한 화합물의 농도)는 방정식 Y=a+((b-a)/(1+(c/Xd))으로 맞춤 자료에 의하여 얻는다(여기서, Y=특별한 투약량으로 성취되는 저해; X=nM의 투약량; a=최소 y 또는 0% 저해; b=최대 y 또는 100% 저해; c=IC50; d=기울기이다). 결과는 하나의 유효 숫자로 표시했다.
MMP12 검정 프로토콜
쿠마린-표지 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피온일)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight 등, FEBS Lett. 1992; 263-266)를 사용하여 검정에서 금속엘라스타아제(MMP12)에 대한 저해 활성에 대하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 이 검정 프로토콜은 상기 MMP9 검정에서 기술한 바와 같다.
MMP1 검정 프로토콜
쿠마린-표지 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피온일)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight 등, FEBS Lett. 1992; 263-266)를 사용하여 검정에서 콜라겐 분해효소(MMP1)에 대한 저해 활성에 대하여 본 발명의 화합물을 시험한다. 이 검정 프로토콜은 상기 MMP9 검정에서 기술한 바와 같다.
결과:
검정자료에 대한 키
범위 A <100nM
B 100-1000nM
C 1000-10,000nM
D >10,000nM
예를들어, MMP-12, MMP-9, MMP-2와 MMP-1에 대한 몇몇 실시예 화합물의 저해 활성을 다음 표에 열거했다:
실시예 번호 MMP -9 (nM) MMP -2 (nM) MMP -1 (nM) MMP -12 (nM)
4 A A D A
5 A A D A
6 B B D A
12 A A D A
13 A A D A
14 A A D A
20 62 A A A A D D A A
B: 생물학적 검정: 생쥐 림프구의 IL2-유도 복막 보강
프로토콜
C3H 생쥐(Elevage Janvier)(나이 8주 n=6)에 시험 분자 투여 15분 후 IL2(SPRI, 20㎍/㎏, 40㎖/㎏, iP)을 수여한다. 24시간 후, 동물은 희생되었고, 3×5㎖ PBS-1mM EDTA(+4℃)를 사용하여 복막강의 세척을 행한다. 원심분리(3000rpm으로 10분) 후, 펠릿을 1㎖ PBS에 재현탁시킨다. 벡크만/쿨터 계수기를 사용하여 복막 세포를 계산한다. IL2를 염수에 용해시킨다. 본 발명의 시험화합물을 0.5% 카르 복시메틸셀루로오스(CMC)/0.25% Tween-20에 용해시키거나 현탁시키고 경구투여한다. 텍사메타존(0.1㎎/㎏, po)을 기준 화합물로서 사용한다.
예를들면, 명시된 실시예들의 화합물을 사용했을 때 IL-2 유도 복막 보강의 저해는 다음 표에 열거한 바와 같다:
IL-2 유도 복막 보강
투약량(㎎/㎏) 루트 저해 %
실시예 4 3 po 34%
실시예 5 3 po 50%
실시예 6 3 po 33%
실시예 13 3 po 47%
실시예 14 3 po 30%
실시예 20 3 po 57%
덱사메타존 1 sc 76%

Claims (30)

  1. 다음 식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112006011259446-PCT00075
    상기 식에서
    Ar은 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고;
    R은 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고;
    AlK는 2가 C1-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알켄일렌기를 나타내며;
    R1과 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 제이 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬환에 임의로 융합되는 제일 헤테로시클로알킬환을 형성하고, 상기 제일과 제이 환은 다음 식(II)의 최소한 하나의 기에 의하여 임의로 치환된다:
    Figure 112006011259446-PCT00076
    여기서
    m, p와 n는 각각 0 또는 1이며;
    Z는 수소, 또는 5-7 환 원자의 다른 임의로 치환되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환에 임의로 융합되는 5-7 환 원자의 임의로 치환되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 나타내며;
    AlK1과 AlK2는 각각 임의로 치환되는 2가 C1-C3 알킬렌기를 나타내며;
    X는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(=O)-, -NH-, -NR3-, -S(O2)NH-, -S(O2)NR3-, -NHS(O2)- 또는 -NR3S(O2)-를 나타내며, 여기서, R3는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화합물.
  5. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), -COOH-, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB 또는 -NRACONRARB(여기서, RA와 RB는 각각 C1-C3 알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원환 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴이다)에서 선택한 최소한 하나의 치환기에 의하여 임의로 치환된 5- 또는 6-원환 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 임의의 치환기가 6-원환의 경우 4-위치에, 또는 5-원환의 경우 2- 와/또는 3- 위치에 있는 화합물.
  7. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 임의로 치환되는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐 또는 2- 또는 3-푸란일인 화합물.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar에서 임의의 치환기를 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 머캅토, 플루오로, 클로로와 브로모에서 선택하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, Ar이 4-(C1-C3 알콕시)페닐인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, Ar이 4-에톡시페닐인 화합물.
  11. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, AlK가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- 또는 -CH=CHCH=CH-인 화합물.
  12. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, -NR1R2가 피롤리딘일, 몰폴일 또는 티오몰폴일 환을 형성하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, -NR1R2가 피페리딘일 또는 피페라진일 환을 형성하는 화합물.
  14. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 기(II)에서 존재할 경우 p는 0이고, Z는 수소이고, n과 m 중 최소한 하나는 1인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 기(II)에서 존재할 경우 m, n과 p는 모두 0이고, Z는 환 탄소 또는 -NR1R2기의 환 질소에 직접 결합되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 기(II)에서 존재할 경우 p는 0이고, m과 n 중 최소한 하나는 1이고, Z는 Z와 -NR1R2 환 사이의 C1-C6 알킬렌 링커를 경유하여 환 탄소 또는 -NR1R2기의 환 질소에 결합되는 탄소고리 또는 헤테로고리 환인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 기(II)에서 존재할 경우 p가 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 다음 식 (IB) 또는 (IC)의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 염, 수화물 또는 용매화물.
    Figure 112006011259446-PCT00077
    상기 식에서 R은 수소 또는 메톡시이고, R3는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 할로이고; R4는 (i)-SO2R5 또는 -COR5 여기서 R5는 C1-C6 알킬, 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6 환 원자를 갖는 단일고리 헤테로 아릴 또는 페닐 또는 (ii)(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6 환 원자를 갖는 단일고리 헤테로 아릴 또는 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4의 부분을 형성하는 헤테로 아릴 환이 피리딜, 피리미딘일, 트리아진일, 티에닐 또는 푸란일인 화합물.
  20. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 식 (IA)으로 표시되는 입체 화학 배열을 갖는 화합물:
    Figure 112006011259446-PCT00078
  21. 제1항에 있어서, 다음 그룹에서 선택한 화합물:
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2RS-메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(2,6-RS-디메틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(티오몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-클로로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(메틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-벤질-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-이소부틸-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(3S-페닐-몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-3RS-메틸-페페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(3S,4-디벤질-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-3RS-페닐-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2S,N-디히드록시-4-옥소-3R-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-부티르아미드.
    3R-벤질-2S,N-디히드록시-4-몰포린-4-일-옥소-부티르아미드.
    3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-4-피페리딘-1-일-부티르아미드.
    2S,N-디히드록시-3R-(4-히드록시-벤질)-4-옥소-피페리딘-1-일-부티르아미드.
    4-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-3R-(4-벤질옥시-벤질)-2S,N-디히드록시-4-옥소-부티르아미드.
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(몰포린-4-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-피페리딘-1-카르보닐)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3R-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2S-히드록시-3R-(피롤리딘-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(2S-벤질-4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(톨루엔-4-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(5-브로모-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(5-벤젠술폰일-티오펜-2-술폰일)-피페라진-1-카르보닐]6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(4-부톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-[4-(3,4-디메톡시-벤젠술폰일)-피페라진-1-카르보닐]-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-플루오로-페닐)-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-3R-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-에톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-메톡시-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-2S-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    3R-(4-벤질-2S-i-부틸-피페라진-1-카르보닐)-6-(4-플루오로-페닐)-2S-히드록시-헥사노산 히드록시아미드.
    4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    4-[5-(4-에톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    4-[5-(4-메톡시-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    4-[5-(4-플루오로-페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜타노일]-2S-i-부틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
    6-(4-에톡시-페닐)-2S-메톡시-3R-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-헥사노산 히드록시아미드.
  22. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 전술한 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하는 화합물.
  24. 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유류에 투여하는 것으로 되며 포유류에서 MMP-12 와/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나에 따른 화합물을 MMP-12 와/또는 MMP-9의 저해에 반응하는 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하는 약제의 제조에 사용하는 화합물의 용도.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 질병 또는 증상이 골흡수증, 이차 전이에 의한 종양 성장 또는 침해증; 류마티스성 관절염, 폐혈성 관절염, 골관절염, 치 주염, 치은염, 각막궤양, 심장비대증, 급성호흡곤란 증후군, 신경염증성 질병, 예를 들어, 다발성 경화증; 재협착증; 기종; 섬유증, 예를 들어, 방사선요법 후의 섬유증, 각막 수포증, 간섬유증과 방광섬유증; 만성 폐쇄성 폐질병; 기관점염; 천식; 자가면역질병; 이식거부반응(예를 들어, 이식편대숙주병); 방광섬유증; 건선; 건선관절염; 퇴행성 연골손상; 염증성 위증상, 예를 들어, 크론스 질병, 염증성 장질병과 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 표피진균성 수포증, 상피궤양; 신경병증 또는 신장병, 예를 들어, 간질성 신염, 사구체 신염 또는 신부전증; 눈염증; 간경변증, 쇼그렌 증후군; 또는 신경계의 염증성 증상인 방법 또는 용도.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 질병 또는 증상이 섬유증, 다발성 경화증, 기종, 기관지염 또는 천식인 방법 또는 용도.
  28. 다음 탈보호 와/또는 변환 단계:
    Figure 112006011259446-PCT00079
    (상기식에서 Ar, Alk, R1과 R2는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
    로 이루어지는 R이 수소인 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 상기 식 (IA)의 금속 단백질 분해효소 저해제의 제조방법.
  29. 다음 식 (IIIB)의 화합물:
    Figure 112006011259446-PCT00080
    (상기식에서 Ar, Alk, R1과 R2는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
  30. 다음 식 (III)의 화합물을 고리형 아민 HNR1R2와 반응시키는 단계를 포함하여서 이루어지는 제29항에 따른 화합물의 제조방법:
    Figure 112006011259446-PCT00081
    (상기 식들에서 Ar, Alk, R1과 R2는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
KR1020067003187A 2003-08-23 2004-08-18 금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체 KR20060037446A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0319917A GB0319917D0 (en) 2003-08-23 2003-08-23 Metalloproteinase inhibitors
GB0319917.1 2003-08-23
GB0328632A GB0328632D0 (en) 2003-12-10 2003-12-10 Metalloproteinase inhibitors
GB0328632.5 2003-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060037446A true KR20060037446A (ko) 2006-05-03

Family

ID=34219629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067003187A KR20060037446A (ko) 2003-08-23 2004-08-18 금속 단백질 분해효소로서의 히드록삼산 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7786121B2 (ko)
EP (1) EP1660471B1 (ko)
JP (1) JP4921167B2 (ko)
KR (1) KR20060037446A (ko)
AT (1) ATE508121T1 (ko)
AU (1) AU2004266896B2 (ko)
CA (1) CA2536576C (ko)
DE (1) DE602004032548D1 (ko)
DK (1) DK1660471T3 (ko)
HK (1) HK1104925A1 (ko)
NO (1) NO20061302L (ko)
PL (2) PL379863A1 (ko)
PT (1) PT1660471E (ko)
WO (1) WO2005019194A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EA012584B1 (ru) 2004-07-26 2009-10-30 Лаборатуар Сероно Са Производные n-гидроксиамида и их применение
EP1957449A1 (en) 2005-12-01 2008-08-20 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
KR101709127B1 (ko) * 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
KR100385662B1 (ko) * 1998-01-09 2003-05-28 화이자 인코포레이티드 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
GB9804504D0 (en) * 1998-03-03 1998-04-29 Leo Pharm Prod Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US6238462B1 (en) * 1999-07-14 2001-05-29 Corning Incorporated Methods for the separation of compounds from acidic aqueous solutions
CA2393825A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Versicor, Inc. Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
DE60219630T2 (de) * 2001-06-15 2007-12-27 Vicuron Pharmaceuticals, Inc., Fremont Bicyclische pyrrolidinverbindungen
GB0204159D0 (en) * 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
EA012584B1 (ru) * 2004-07-26 2009-10-30 Лаборатуар Сероно Са Производные n-гидроксиамида и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
PL379863A1 (pl) 2006-11-27
US20100280018A1 (en) 2010-11-04
PL1660471T3 (pl) 2011-10-31
CA2536576C (en) 2012-12-18
AU2004266896B2 (en) 2010-08-19
DE602004032548D1 (de) 2011-06-16
EP1660471A1 (en) 2006-05-31
AU2004266896A1 (en) 2005-03-03
HK1104925A1 (en) 2008-01-25
DK1660471T3 (da) 2011-08-08
JP2007503422A (ja) 2007-02-22
US7786121B2 (en) 2010-08-31
US20060281920A1 (en) 2006-12-14
JP4921167B2 (ja) 2012-04-25
NO20061302L (no) 2006-05-19
WO2005019194A1 (en) 2005-03-03
EP1660471B1 (en) 2011-05-04
ATE508121T1 (de) 2011-05-15
PT1660471E (pt) 2011-08-03
CA2536576A1 (en) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60022508T2 (de) Inhibitoren von serin proteasen
JP3875264B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
KR100394761B1 (ko) 헤테로바이사이클릭유도체
ES2325140T3 (es) Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina.
US8288541B2 (en) Piperazine amide derivatives
AU771126B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
MXPA96006744A (en) Hydroxamic acids substituted by arilic sulfonamide as metaloproteinase mats inhibitors
WO2012119941A1 (en) Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
KR100266467B1 (ko) 설폰아미드 유도체
EP1157021A1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20100280018A1 (en) Derivatives Of Hydroxamic Acid As Metalloproteinase Inhibitors
WO2008045671A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP2009137997A (ja) Ｍｍｐ阻害剤として使用するためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
KR20060009933A (ko) 시아노플루오로피롤리딘 유도체
WO2005003115A1 (en) Thiophene amino acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH10316647A (ja) グアニジン誘導体およびその用途
JP2004523466A (ja) 環状アミノ酸誘導体
ES2365731T3 (es) Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de metaloproteinasa.
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant