KR20060027822A - 디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060027822A
KR20060027822A KR1020057025133A KR20057025133A KR20060027822A KR 20060027822 A KR20060027822 A KR 20060027822A KR 1020057025133 A KR1020057025133 A KR 1020057025133A KR 20057025133 A KR20057025133 A KR 20057025133A KR 20060027822 A KR20060027822 A KR 20060027822A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
acid
general formula
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020057025133A
Other languages
English (en)
Inventor
배른트 갈렌캄프
루브베르투스 물더
Original Assignee
바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10331496A external-priority patent/DE10331496A1/de
Application filed by 바이엘 크롭사이언스 아게 filed Critical 바이엘 크롭사이언스 아게
Publication of KR20060027822A publication Critical patent/KR20060027822A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols

Abstract

본 발명은 제1단계에서 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트와 반응시켜 일반식(IV)의 알킬포스포네이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 일반식 (V)의 아민과 반응시켜 일반식 (VI)의 엔아민을 수득하고 제3단계에서 이를 산 존재하에서 가수분해하여 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 제조하는 3 단계 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005076898120-PCT00030
Figure 112005076898120-PCT00031
Figure 112005076898120-PCT00032
Figure 112005076898120-PCT00033
상기 식에서
R1은 C1 -4-알킬을 나타내고, 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4-알킬을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2를 나타낸다.

Description

디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법{Method for the producing difluoro-acetyl-acetic acid alkyl esters}
본 발명은 2-클로로디플루오로아세트산의 알킬 에스테르로부터 수득한 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르로부터 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르(4,4-디플루오로-3-옥소부탄산의 알킬 에스테르)을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 소듐 하이드라이드의 존재하에 에틸 디플루오로아세테이트와 에틸 아세테이트를 반응시켜 수득할 수 있다는 것이 공지되어 있다(Tetrahedron 2001, 57, 2689-2700). 그러나 이 반응의 수율은 25%로서 매우 만족스럽지 못하다. 또한 부산물로 생성되는 에틸 아세토아세테이트를 원하는 생성물로부터 분리하는 것이 용이하지 않다.
또한 에틸 4,4-디플루오로아세토아세트산은 아연의 존재하에 에틸 디플루오로아세트산과 에틸 브로모아세테이트를 반응시켜 수득할 수 있다는 것이 공지되어 있다(Tetrahedron 1996, 52, 119-130). 그러나 이 반응은 원하는 수율에 크게 미치지 못한다.
더욱이 상기 인용된 방법들의 결점은 사용되는 에틸 디플루오로아세테이트가 매우 고가이고 따라서 대규모 산업생산에서 추출물로서 흥미롭지 못하다는 것이다.
방향족의 치환체로서 클로로디플로오로아세틸 그룹은 소듐-포름알데히드 설폭시레이트 디하이드레이트로 환원될 수 있다는 것이 공지되어 있다(Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811-4814). 그러나 이 반응은 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트로 변환될 수 없다.
따라서 본 발명의 목적은 고수율 및 고순도로 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 얻을 수 있는 신규하고 경제적인 제조방법을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명은
제1단계에서, 일반식 (II)의 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트와 반응시키고,
제2단계에서, 상기 제1단계에서 수득한 일반식(IV)의 알킬 포스포네이트를 임의로 희석제의 존재하에서 일반식 (V)의 아민과 반응시키며,
제3단계에서, 상기 제2단계에서 수득한 일반식 (VI)의 엔아민을 산 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005076898120-PCT00001
Figure 112005076898120-PCT00002
Figure 112005076898120-PCT00003
Figure 112005076898120-PCT00004
Figure 112005076898120-PCT00005
Figure 112005076898120-PCT00006
상기 식에서
R은 알킬을 나타내고,
R1은 C1 -4-알킬을 나타내며, 각각 동일하거나 상이할 수 있으며,
R2 및 R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-를 나타내고,
R4는 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타낸다.
놀랍게도 이러한 조건 하에서 일반식(IV)의 알킬 포스포네이트는 산 가수분해에 의해서 원하는 최종 물질로 직접적으로 변환될 수 없고, 분해되는 것이 관찰된다. 동일할 만큼 놀랍게도 본 발명의 제2단계에서 원하는 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트 및 상응하는 포스폰아미드(phosphonamide)는 일반식(IV)의 알킬 포스포네이트 및 일반식 (V)의 아민으로부터 수득되지 않고, 일반식 (VI)의 엔아민 및 인산 디에스테르의 암모늄 염이 수득된다. 이러한 엔아민은 놀랍게도 산 가수분해에 의하여 일반식 (I)의 4,4-디플루오로아세토아세테이트로 용이하게 변환된다. 엔아민의 분리는 전혀 필요하지 않다.
따라서 본 발명의 방법은 상기 기술한 공지된 제조 공정의 단점을 극복하여 고수율 및 고순도의 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 제공한다. 본 발명은 또한 일반식 (II)의 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트의 알킬 에스테르내에 불순물로 존재하는 아세토아세트산의 에스테르를 반응 혼합물로부터 용이하게 제거할 수 있는 추가의 이점을 가진다. 전환 과정 동안 아세토아세트산의 에스테르는 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트와 반응하지 않고 증류에 의하여 일반식 (IV)의 알킬 포스포네이트로부터 제거될 수 있다.
에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트, 트리메틸 포스파이트 및 디이소프로필아민으로부터 시작하여 본 발명의 방법은 하기 반응식으로 도시될 수 있다.
Figure 112005076898120-PCT00007
본 발명에 방법에 의해 얻을 수 있는 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 하기 일반식 (I)에 도시한 엔올 형태 및 케토 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112005076898120-PCT00008
또한 본 발명의 방법에 따르면 하기의 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트에 추가로 상기 화합물의 수화물을 얻을 수 있다.
Figure 112005076898120-PCT00009
따라서 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트(케토 형 및 엔올 형)뿐만 아니라 각각의 수화물 또한 본 발명의 제조방법의 생산물이라는 것을 이해할 수 있다. 계속되는 화학반응에 따라 생성물의 세 가지 형태 모두가 추가적인 반응에 참여할 수도 있고, 각각 특정 형태만이 추가적인 반응에 참여할 수도 있다(하기의 내용 참조).
본 발명의 제1단계 (a)에서 출발물질로 사용되는 일반식 (II)의 알킬 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트는 공지되어 있다(Journal of Fluorine Chemistry 1992, 56, 271-284; Huaxue Xuebao 1983, 41, 729-729 및 Chemical Abstract 194, 100, Abstract No. 22308; EP-A 0 082 252). 상기 일반식 (II)의 화합물은 예를 들어
(b) 일반식 (VII)의 알킬 클로로디플루오로아세테이트를 염기의 존재하 및 희석제의 존재하에서 일반식 (VIII)의 알킬 아세테이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005076898120-PCT00010
Figure 112005076898120-PCT00011
상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(IV)의 알킬 포스포네이트 및 일반식 (VI)의 엔아민은 신규하다. 이들은 본 발명의 방법 (a)에 의하여 제조될 수 있다.
일반식 (III)의 트리알킬포스파이트, 일반식 (V)의 아민, 일반식 (VII)의 알킬 클로로디플루오로아세테이트(가능한 제법은 제조예를 참조) 및 일반식 (VIII)의 알킬 아세테이트는 합성 화합물로 공지되어 있다.
본 발명의 방법 (a)의 제1단계에서 일반식 (II)의 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트는 R이 바람직하게는 C1 -8-알킬, 보다 바람직하게는 C1 -6-알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸, 가장 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것을 사용한다.
본 발명의 방법 (a)의 제1단계에서 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트는 R1이 각각 동일하거나 상이한 것을 사용할 수 있다. R1은 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직한 알킬 포스포네이트는 R이 상기에 기재된 바와 같이 각각 바람직하거나, 보다 바람직하거나, 가장 바람직하거나 및 가장 특히 바람직한 정의를 갖고, R1은 상기에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이하고, 각각 바람직하거나, 보다 바람직한 정의를 갖는 일반식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 방법 (a)의 제2단계에서 일반식 (V)의 아민은 R2 및 R3 이 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-를 나타내고, 보다 바람직하게는 서로 각각 수소, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-를 나타내며, 가장 바람직하게는 각 경우에 이소-프로필, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-를 나타내며, 가장 특히 바람직하게는 이소-프로필을 나타내는 것을 사용한다. 일반식 (V)에 있어서, R4는 수소 또는 C1 -6-알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타낸다.
바람직한 엔아민은 R이 상기에 기재된 바와 같이 각각 바람직하거나, 보다 바람직하거나, 가장 바람직하거나 및 가장 특히 바람직한 정의를 갖고, R2 및 R3 이 상기에 기재된 바와 같이 각각 바람직하거나, 보다 바람직하거나, 가장 바람직한 정의를 갖는 일반식(VI)의 화합물이다.
본 발명의 방법 (a)의 제1단계
본 발명의 방법 (a)의 제1단계는 일반적으로 추가의 희석재의 부재하에 수행된다. 그러나 추가적인 희석제(예를 들어 메틸렌 클로라이드)를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 방법 (a)의 제1단계는 상대적으로 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 일반적인 온도는 10℃ 내지 50℃이고, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃이며, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 30℃이다. 가장 바람직게는 제1단계의 반응 성분의 반응은 25℃ 내지 30℃에서 시작하는 것이다. 추가의 반응은 40℃ 내지 45℃에서 수행되고 이어서 실온으로 냉각한다.
반응 시간은 임계적이지 않으며 배치(batch)의 크기에 따라 넓은 범위 내에서 선택할 수 있다. 일반적으로 반응물은 150분, 바람직하게는 120분, 보다 바람직하게는 90분까지dml 기간 동안 접촉할 수 있다. 추가의 반응은 일반적으로 3 시간이고 밤새 냉각시킨다(즉, 약 16시간).
후처리(work up)는 일반적인 방법에 의하여 수행된다. 본 발명의 방법 (a)의 제1단계에서 감압하에 증발이 수행되며 이 단계의 생성물은 증류에 의하여 분리된다.
본 발명의 방법 (a)의 제1단계를 수행함에 있어서, 1몰의 일반식 (II)의 알킬 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트에 대하여 일반적으로 0.5몰 내지 5몰 사이, 바람직하게는 0.5몰 내지 3몰 사이, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2몰 사이, 가장 바람직하게는 1.2몰 내지 1.7몰의 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트를 사용한다.
본 발명의 방법 (a)의 제2단계
본 발명의 방법 (a)의 제2단계는 임의로 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 이와 같은 반응에 불활성인 일반적인 모든 유기용매가 적합하다. 바람직하게는 임의로 할로겐화된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페트롤늄 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자이렌, 테칼린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 또는 디클롤로메탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 메틸-t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드; 또는 설폰, 예를 들어 설포란을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법 (a)의 제2단계는 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 일반적인 온도는 10℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 반응 성분이 20℃ 내지 30℃에서 혼합되고, 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 75℃에서 반응된다.
반응 시간은 임계적이지 않으며 배치의 크기에 따라 넓은 범위 내에서 선택할 수 있다. 일반적으로 반응물은 수 분에서 60분까지, 바람직하게는 10분 내지 30분의 기간 내에 혼합되고, 수 시간, 바람직하게는 24시간까지, 보다 바람직하게는 20시간까지 반응시킬 수 있다.
후처리는 일반적인 방법에 의하여 수행된다. 본 발명의 방법 (a)의 제2단계에서 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 소듐 클로라이드 용액 및 물로 세척하고 조생성물을 건조하고 감압하에 증발한다. 일반식 (VI)의 엔아민은 증류에 의하여 추가의 불순물이 제거된다.
본 발명의 방법 (a)의 제2단계를 수행함에 있어서, 1몰의 일반식 (IV)의 알킬 포스포네이트에 대하여 일반적으로 2.5몰 내지 5몰 사이, 바람직하게는 3몰 내지 5몰 사이, 보다 바람직하게는 2몰 내지 4몰 사이의 일반식 (V)의 아민을 사용한다.
본 발명의 방법 (a)의 제3단계
본 발명의 방법 (a)의 제3단계에서 가수분해는 산의 존재하에, 바람직하게는 임의로 물에 의해 희석된 황산, 인산 또는 염산, 보다 바람직하게는 염산, 가장 바람직하게는 염산 및 물의 혼합물의 존재하에 수행된다.
본 발명의 방법 (a)의 제3단계는 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 일반적인 온도는 10℃ 내지 50℃이고, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도가 사용된다.
반응 시간은 임계적이지 않으며 배치의 크기에 따라 넓은 범위 내에서 선택할 수 있다. 일반적으로 반응물은 수 분 내지 60분, 바람직하게는 10분 내지 30분의 기간 내에 혼합되고, 수 시간, 바람직하게는 24시간까지, 보다 바람직하게는 20시간까지 반응시킬 수 있다.
후처리(work up)는 일반적인 방법에 의하여 수행된다. 본 발명의 방법 (a)의 제3단계에서 반응 혼합물은 일반적으로 적절한 용매로 추출되고, 소듐 클로라이드 용액 및 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액으로 세척하고, 조생성물을 건조하고 감압하에 증발한다. 일반식 (I)의 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 증류에 의하여 추가의 불순물이 제거된다.
본 발명의 방법 (a)의 제3단계를 수행함에 있어서, 1몰의 일반식 (VI)의 엔아민에 대하여 일반적으로 0.5몰 내지 5몰, 바람직하게는 1몰 내지 5몰 사이, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2.5몰 사이의 산을 사용한다.
본 발명의 방법 (b)
본 발명의 방법 (b)에 있어서, 일반식 (VII)의 알킬 클로로디플루오로아세테이트 및 일반식 (VIII)의 알킬 아세테이트는 R이 바람직하게는 C1 -8-알킬, 보다 바람직하게는 C1 -6-알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸, 가장 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것을 사용한다.
본 발명의 방법 (b)는 적합한 염기의 존재하에서 수행된다. 일반적인 모든 무기 및 유기 염기가 적합하다. 바람직하게는 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 수화물, 아미드, 알코올레이트, 예를 들어, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아민(LDA), 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 포타슘 t-부틸레이트, 보다 바람직하게는 리튬 디이소프로필아민(LDA) 및 소듐 하이드라이드를 포함한다.
본 발명의 방법 (b)는 임의로 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 이와 같은 반응에 불활성인 일반적인 모든 유기용매가 적합하다. 바람직하게는 임의로 할로겐화된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페트롤늄 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자이렌, 테칼린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 또는 디클롤로메탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 메틸-t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드; 또는 설폰, 예를 들어 설포란을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법 (b)는 넓은 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 일반적인 온도는 -80℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 -70℃ 내지 0℃이다.
반응 시간은 임계적이지 않으며, 배치의 크기에 따라 넓은 범위 내에서 선택할 수 있다. 일반적으로 반응물은 수 분 내지 180분까지, 바람직하게는 10분 내지 90분의 기간 내에 혼합되고, 수 시간, 바람직하게는 24시간까지, 보다 바람직하게는 16시간까지 반응시킬 수 있다.
후처리(work up)는 일반적인 방법에 의하여 수행된다. 일반적으로 반응 혼합물은 중화되고, 상 분리되며, 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 조생성물을 건조하고 감압하에 증발한다. 일반식 (II)의 알킬 4-클로로-디플루오로아세토아세테이트는 증류에 의하여 추가의 불순물이 제거된다.
본 발명의 방법 (b)를 수행함에 있어서, 1몰의 일반식 (VII)의 알킬 클로로디플루오로아세테이트에 대하여 일반적으로 0.5몰 내지 5몰 사이, 바람직하게는 1몰 내지 5몰 사이, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2.5몰 사이의 일반식 (VIII)의 알킬 아세테이트를 사용한다.
본 발명의 방법 (a) 및 (b)의 모든 단계는 일반적으로 통상적인 압력에서 수행된다. 그러나 독립적으로 또는 모든 단계가 높은 또는 감소된 압력, 일반적으로 0.1 및 50 bar 사이, 바람직하게는 1 bar 및 10 bar 사이에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법 (a)에 의해 수득될 수 있는 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 항균 활성을 가지는 화합물(예를 들어, WP02/08197 및 DE-A 102 15 292)의 전구체인 디플루오로-치환된 피라졸일카르복실산 또는 티아졸일카르복실산 유도체의 제조에 사용되는 중간체이다.
예를 들어, 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 1단계에서 무수 아세트산 및 트리알킬 오소포메이트와 함께 고수율로(에틸 에스테르로 90% 이상, 제조예 참조) 알킬 2-(디플루오르아세틸)-3-알콕시 아크릴레이트로 전환된다. 메틸 히드라진으로 결정화하여 1-메틸-3-디플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산(에틸 에스테르의 경우 65% 이상의 수율)을 얻는다. 바람직하지 않은 이성체 (1-메틸-5-디플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산)은 결정화에 의하여 분리될 수 있다. 전환은 하기 반응식에 의하여 도시할 수 있다.
Figure 112005076898120-PCT00012
또한, 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 일- 또는 이염소화 화합물 (알킬 2,2-디클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 및 알킬 2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트)가 수득되는 경우 먼저 염소화될 수 있고, 상기 두 화합물은 거의 정량적으로 티오아세트아미드와 반응하여 알킬 3-메틸-4-디플루오로메틸티아졸-5-카르복실레이트를 형성할 수 있다(하기 반응식 참조).
Figure 112005076898120-PCT00013
본 발명에 따른 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트의 제조 및 그의 디플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조용 용도는 상기 기술을 추가적으로 설명하는 하기 실시예에 의하여 논의된다. 그러나 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 아니한다.
제조예
실시예 1
1 단계
에틸 3-[( 디메톡시포스포릴 ) 옥시 ]-4,4- 디플루오로부트 -3- 에노메이트(IV-1)의 제조
Figure 112005076898120-PCT00014
트리메틸포스파이트 (232.0 g, 1.87 몰)를 25℃ 내지 30℃에서 90분 동안 빙냉 및 기체 발생 조건하에서 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트 (305.1 g, 함량 77.0 %, 1.17 몰)에 적가하였다. 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 40℃ 내지 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고(약 16시간) 감압하에서 증발하였다. 조새성물을 증류하여 정제하였다.
302.0 g (97%, 이론치의 91 %)의 에틸 3-[(디메톡시포스포릴)옥시]-4,4-디플루오로부트-3-에노에이트 (비점 0.4 hPa에서 92-95℃)를 수득하였다.
2 단계
에틸 3-( 디이소프로필아미노 )-4,4- 디플루오로부트 -3- 에노에이트 (VI-1)의 제조
Figure 112005076898120-PCT00015
디이소프로필아민 (15.2 g, 0.15 몰)을 100 ml의 메틸-t-부틸-에테르 내의 에틸 3-[(디메톡시포스포릴)옥시]-4,4-디플루오로부트-3-에노에이트 (IV-1) (142 g, 97%, 0.05 몰)에 10분 동안 적가하였다. 환류하에서 19시간 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 매회 10 ml의 10% 소듐 클로라이드 용액으로 두 번 세척하여, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 여과 및 증발하였다. 다음 용도를 위하여 잔사를 증류하였다.
8.8 g (95%, 이론치의 67.4%)의 에틸 3-(디이소프로필아미노)-4,4-디플루오로부트-3-에노에이트 (비점 0.5 hPa에서 55-57℃)을 수득하였다.
2 및 3 단계
에틸 3-( 디이소프로필아미노 )-4,4- 디플루오로부트 -3- 에노에이트(VI-1)의 분리 없이 에틸 4,4- 디플루오로아세토아세테이트 (I)의 제조
Figure 112005076898120-PCT00016
디이소프로필아민 (2811.6 g, 27.8 몰)을 20℃의 메틸-t-부틸-에테르 (18.5 l) 내의 에틸 3-[(디메톡시포스포릴)옥시]-4,4-디플루오로부트-3-에노에이트 (IV-1) (2570 g, 98.8%, 9.26 몰)에 10분 동안 적가하였다. 환류 조건(57℃)하에서 교반을 계속하였다. 20℃ 내지 25℃로 냉각하고, 4080 ml 물 내의 2037 g의 염산을 적가하고 20시간 동안 교반을 계속하였다. 두개의 상이 형성된 후 이를 분리하였다. 수성상은 2.3 l의 메틸-t-부틸-에테르로 두 번 추출하였다. 결합된 유기상은 2.8 l의 10% 소듐 클로라이드 용액, 10% 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액으로 세척하고, 10% 소듐 클로라이드 용액으로 다시 세척하여, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 여과 및 증발하였다. 조생성물을 증류하여 정제하였다.
1179 g (92%, 이론치의 76.6 %) 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트를 수득하였다.
실시예 2
에틸 4- 클로로 -4,4- 디플루오로아세토아세테이트 (II)의 제조
Figure 112005076898120-PCT00017
312.6 g (3.09 몰)의 디이소프로필아민을 1.55 l의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -70℃로 냉각하였다. 이 용액에 -60℃에서 80분간 852.9 g (3.08 몰)의 n-부틸리튬 (n-헥산 내의 2.5 몰)을 적가하고, -70℃에서 45분간 교반하였다. 온도를 -20℃로 급격히 상승시키고, 즉시 -70℃로 다시 냉각시켰다. 그 후 -60℃에서 264.3 g (3.0 몰)의 에틸 아세테이트를 50분간 적가하였다. 동일한 온도에서 242.7 g의 에틸 클로로디플루오로아세테이트를 30분간 적가하고, -65℃ 내지 -70℃에서 3시간 동안 교반을 계속하고, 온도가 실온까지 상승하도록 하였다. 온도가 -5℃에 도달하였을 때, 1500 ml의 4 N HCl을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 방치하였다. 수성상 (pH 6-7)을 분리하고, 유기상을 750 ml의 2 N HCl 및 1200 ml의 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 여과 및 증발하였다. 조생성물을 정제를 위하여 증류하였다.
282.9 g (92%, 이론치의 86.3 %)의 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트를 수득하였다.
실시예 3
에틸 클로로디플루오로아세테이트(VII)의 제조
Figure 112005076898120-PCT00018
504.3 g (3.87 몰)의 클로로디플루오로아세트산 및 5.0 g의 p-톨루엔설폰산을 775 ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 실온에서 30분간 311.6 g (6.76 몰)의 에탄올로 처리하였다.(온도는 33℃까지 상승). 환류 조건하에서 38시간 동안 수도물(water trap)으로 교반을 계속하고 실온으로 냉각하였다. 후처리를 위하여 물(200 ml), 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(200 ml)으로 세척을 수행하고, 다시 물(200 ml)으로 세척하여, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 증류하였다. 분획 증류에 의해 최종적인 정제를 수행하였다.
488.9 g (98%, 이론치의 78.5 %)의 에틸 클로로디플루오로아세테이트 (비점 94-96℃).
실시예 4:
1- 메틸 -5- 디플루오로메틸 - 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
0.7 l의 에탄올 내의 527.8 g (11.45 몰)의 메틸히드라진 용액을 -15℃ 내지 -5℃에서 3.5시간 동안 5.4 l의 에탄올 내의 2394 g (10.35 몰)의 에틸-2-(디플루오로아세틸)-3-에톡시아크릴레이트에 적가하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후 560 g (14 몰)의 소듐 하이드록사이드 및 3.5 l의 물을 첨가하고 50℃에서 7시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에서 증발하였다. 6 l의 물 및 7 kg의 얼음 내에서 잔사를 취하고, 디클로로메탄 (3 l 한번, 2 l 한번)으로 세척하였다. 빙냉 수성상을 농축된 염산으로 pH 2로 조절하고, 침전물을 여과하고 건조 캐비넷에서 건조하였다. 조생성물을 환류하에서 8 l의 이소프로판올(고온) 내에 용해시키고, 냉각시키고, 0℃ 내지 5℃에서 30분간 교반하고, 여과하여, 1.4 l의 이소프로판올(5℃)로 세척하여, 40℃에서 건조 캐비넷에서 건조하였다.
1226.4 g의 (99.8%, 이론치의 67.1 %) 1-메틸-5-디플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 [Log P(pH 2.3) = 0.52]을 수득하였다.
실시예 5:
에틸 3- 메틸 -4- 디플루오로메틸 -티아졸-5- 카르복실산의 제조
28 g (0.27 몰)의 티오아세트아미드를 500 ml의 1,2-디클로로에탄 내의 에틸 -2-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (50.4 %) 및 에틸-2,2-디클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (68.2 g, 0.2 몰, 50.4 % 모노클로로 화합물, 19.2 % 디클로로 화합물)의 혼합물에 첨가하고, 환류 조건하에서 2시간 동안 가열하고, 16시간 동안 방치하였다. 300 ml의 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액을 교반하에 서서히 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압하에서 증발하였다. 잔류 용액을 여과하고 20 ml의 메틸렌클로라이드로 세척하고 감압하에서 증발하였다.
53.4 g (72%, 이론치의 86.7 %)의 에틸 3-메틸-4-디플루오로메틸-티아졸-5-카르복실레이트 [Log P(pH 2.3) = 2.18]을 수득하였다.
상기 표 및 제조예에서 보고된 log P 값은 역상 칼럼 (C 18), 온도 43℃에서 HPLC (High Performance Liquid Chromatography)로 EEC-Directive 79/831 Annex V.A8에 따라 결정하였다.
상기 값은 용리제로 0.1 %의 수성 인산 및 아세토니트릴(10 % 아세토니트릴 에서 90 % 아세토니트릴의 선형 구배)을 사용하여 pH 2.3 산성 영역에서 수행하였다.
log P 값이 알려진 비가지형 알칸-2-온(탄소수 3 내지 16)으로 보정(calibration)을 수행하였다. (두 개의 연속적인 알칸올 사이에서 선형 내삽법에 의해 체류시간에 기초하여 log P 값을 결정)
본 발명은 2-클로로디플루오로아세트산의 알킬 에스테르로부터 수득한 4-클 로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르로부터 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르(4,4-디플루오로-3-옥소부탄산의 알킬 에스테르)을 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 제조된 알킬 4,4-디플루오로아세토아세테이트는 디플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 제조에 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 제1단계에서, 일반식 (II)의 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르를 일반식 (III)의 트리알킬포스파이트와 반응시키고,
    제2단계에서, 상기 제1단계에서 수득한 일반식(IV)의 알킬 포스포네이트를 임의로 희석제의 존재하에서 일반식 (V)의 아민과 반응시키며,
    제3단계에서, 상기 제2단계에서 수득한 일반식 (VI)의 엔아민을 산 존재하에 가수분해하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르의 제조 방법:
    Figure 112005076898120-PCT00019
    Figure 112005076898120-PCT00020
    Figure 112005076898120-PCT00021
    Figure 112005076898120-PCT00022
    Figure 112005076898120-PCT00023
    Figure 112005076898120-PCT00024
    상기 식에서
    R은 알킬을 나타내고,
    R1은 C1 -4-알킬을 나타내며, R1은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며,
    R2 및 R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타내거나, 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-를 나타내고,
    R4는 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 제1단계에서 출발물질로 사용된 일반식 (II)의 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르는 일반식 (VII)의 알킬 클로로디플루오로아세테이트를 염기의 존재하 및 희석제의 존재하에서 일반식 (VIII)의 알킬 아세테이트와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005076898120-PCT00025
    Figure 112005076898120-PCT00026
    상기식에서 R은 제1항에 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 C1 -8-알킬을 나타내는 제1항에 정의된 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 C1 -6-알킬을 나타내는 제1항에 정의된 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타내는 제1항에 정의된 일반식 (II)의 화합물을 사용하고,
    R1이 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타내는 제1항에 정의된 일반식 (III)의 화합물을 사용하며,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 t-부틸을 나타내거나 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-을 나타내는 제1항에 정의된 일반식 (V)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1단계는 희석제의 부재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제3단계에서 가수분해는 각각 임의로 물에 의해 희석될 수 있는 황산, 인산 또는 염산의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 디플루오로메틸-치환된 피라졸일카르복실산 또는 티아졸일카르복실산 유도체를 제조하기 위한 일반식 (I)의 4,4-디플루오로아세토아세트산의 알킬 에스테르의 용도:
    Figure 112005076898120-PCT00027
    상기식에서 R은 알킬을 나타낸다.
  9. 일반식(IV)의 알킬포스포네이트:
    Figure 112005076898120-PCT00028
    상기 식에서
    R은 알킬을 나타내고,
    R1은 C1 -4-알킬을 나타내며, 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
  10. 일반식 (VI)의 엔아민:
    Figure 112005076898120-PCT00029
    상기 식에서
    R은 알킬을 나타내고,
    R2 및 R3 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타내거나 함께 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-를 나타내며,
    R4는 수소 또는 C1 -8-알킬을 나타낸다.
KR1020057025133A 2003-07-01 2004-06-18 디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법 KR20060027822A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10329450.3 2003-07-01
DE10329450 2003-07-01
DE10331496.2 2003-07-11
DE10331496A DE10331496A1 (de) 2003-07-01 2003-07-11 Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060027822A true KR20060027822A (ko) 2006-03-28

Family

ID=33566008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057025133A KR20060027822A (ko) 2003-07-01 2004-06-18 디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7585998B2 (ko)
EP (1) EP1644314B1 (ko)
KR (1) KR20060027822A (ko)
WO (1) WO2005003077A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7863460B2 (en) * 2005-02-25 2011-01-04 Sagami Chemical Research Center Process for producing 1-substituted-3-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylate
DE102007003554A1 (de) 2007-01-24 2008-07-31 Bayer Materialscience Ag Verfahren zur Leistungsverbesserung von Nickelelektroden
DE102007005296A1 (de) * 2007-02-02 2008-08-07 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Dihaloacetessigsäurealkylestern
EP1997808A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
CN101679281B (zh) 2007-05-31 2013-09-11 先正达参股股份有限公司 吡唑的制备方法
WO2009021987A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Solvay (Société Anonyme) Process for the preparation of esters of 4-fluorosubstituted 3-oxo-alcanoic acids
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
WO2009069012A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
ES2386940T3 (es) * 2008-05-02 2012-09-06 Basf Se Método para la preparación de ésteres halosustituidos de ácido 2-(aminometiliden)-3-oxobutírico
PL2300417T3 (pl) 2008-05-02 2015-12-31 Basf Se Sposób wytwarzania estrów kwasu 2-(aminometylideno)-4,4-difluoro-3-oksomasłowego
UA106470C2 (uk) 2008-05-05 2014-09-10 Басф Се Спосіб одержання 1,3,4-заміщених піразольних сполук
ATE555098T1 (de) * 2008-07-21 2012-05-15 Basf Se Verfahren zur herstellung 1,3-disubstituierter pyrazolcarbonsäureester
US8871947B2 (en) 2013-02-04 2014-10-28 KingChem LLC Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester
CN104379551B (zh) 2013-12-09 2017-03-08 金凯有限责任公司 3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸烷基酯及其类似物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4484993A (en) * 1981-09-10 1984-11-27 Daikin Kogyo Co., Ltd. Process for producing fluorine-containing organic compound
JP2509282B2 (ja) 1987-09-24 1996-06-19 鹿島石油株式会社 光学活性なジフルオロアルコ―ル誘導体
US5093347A (en) 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
US5223526A (en) 1991-12-06 1993-06-29 Monsanto Company Pyrazole carboxanilide fungicides and use
US5498624A (en) 1995-05-03 1996-03-12 Monsanto Company Selected pyrazolyl derivatives
JPH1163143A (ja) * 1997-08-26 1999-03-05 Smc Corp アクチュエータ
BRPI0112676B1 (pt) * 2000-07-24 2015-10-06 Bayer Cropscience Ag "bifenilcarboxamidas, seu processo de preparação, e composição e processo para combater microorganismos indesejados".
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644314A1 (de) 2006-04-12
US7585998B2 (en) 2009-09-08
WO2005003077A1 (de) 2005-01-13
EP1644314B1 (de) 2011-08-10
US20060149091A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4725977B2 (ja) ２−ジハロアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルおよび３−ジハロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
KR20060027822A (ko) 디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법
JP2020023533A (ja) ハロゲン化環式化合物の合成方法
KR20180108695A (ko) 할로겐 치환된 디케톤, 피라졸 화합물 및 피라졸 화합물의 제조 방법
US5349103A (en) Preparation of aromatic nitriles
JP4727576B2 (ja) ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを調製するための方法
JP2000212166A (ja) １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
US4596885A (en) Process for the preparation of phenylglyoxylic acid esters
HU175701B (hu) Sposob poluchenija proizvodnykh khlor-stiril-ciklopropan-karbonovoj kisloty
KR102233203B1 (ko) 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸 유도체의 제조방법
IL110067A (en) Beta-aminovinyl ketones, a process for their preparation and their use in the preparation of beta-dictons
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
EP0220025B1 (en) 3-perfluoroalkyl-5-hydroxyisoxazoles
KR20000006107A (ko) 피리딘-2,3-디카복실레이트화합물의제조를위한방법및중간체
EP1038861B1 (en) 4-fluoro-3-oxocarboxylic esters and process for producing the same
HU224131B1 (hu) Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása
JPS609490B2 (ja) シクロヘキサンジオン‐（１，３）の製法
JP3855686B2 (ja) ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法
JP2936741B2 (ja) ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法
JPH09183749A (ja) ３，３−ジオキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸誘導体
JPH04225990A (ja) １−アルコキシヘキサトリエン−２−カルボン酸エステルの製造法
CA2083653A1 (en) Preparation of alkenols
JP2018087142A (ja) ３−ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法
HU216093B (hu) Eljárás 2,4,6-trimetil-fenil-ecetsav előállítására
HU209847B (en) Process for preparation of 2-amino-methyl-pyridine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application