DE4202665A1

DE4202665A1 - Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von multipler sklerose

Info

Publication number: DE4202665A1
Application number: DE4202665A
Authority: DE
Inventors: Eveline Dr Blitstein-Willinger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1992-01-28
Publication date: 1993-07-29
Also published as: WO1993014761A1; US5506265A; EP0624091A1; CA2129028A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von multipler Sklerose, eine primär entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems mit herdförmiger Demyelinisierung.

Die Mittel enthalten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Träger stoffe. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderi vate zur Herstellung der genannten Mittel.

Aus EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 und EP 84 856 sind bereits pharmakologische Wirkungen der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardiovaskuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung zurückführen lassen. Es wurde gefunden, daß Prostacyclin- und Carbacyclinderivate enthaltende Mittel zur Behandlung der multiplen Sklerose, die mit unterschiedlicher neurologischer Symptomatologie mit primär schubförmigem Verlauf, partieller Rückbildung aber mit chronischer Progredienz einhergeht, geeignet sind.

Es können auch die Salze dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate mit physiologisch verträglichen Basen und deren β-Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheit eingesetzt werden.

Die multiple Sklerose hat stets einen chronischen, rezidivierenden Verlauf. Die Assoziierung mit immunologischem Defekt läßt sich sowohl auf die T-Zell Ebene (W.W. Tourtellotte et al., J. Neuroimmunol 1988; 20:217-27) als auch auf die B-Zell Ebene zurückführen (B.H. Waksman et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1984, 175:282-94). In den aktiven Herden im Hirn wurden histologisch, meist perivasculär angeordnete, dichte zelluläre Infiltrate bestehend aus Lymphozyten und Makrophagen und bei gleichzeitiger selektiver Demyelinisierung (später gliöse Narbenbildung) beschrieben (S.L. Hauser et al.; Ann Neurol 1968, 19:578-87).

Beide Zelltypen sezernieren Tumor Necrosis Factor (TNFα), ein Zytokin, das ein wichtiger Mediator bei primär entzündlichen Erkrankungen einschließlich der im ZNS-Bereich ist (M.M. Mustafa et al.; Pediatr. Infect Dis. J. 1989; 8:907-7; M.M. Mustafa et al.; J. Pediatr. 1989; 115:208-13; M. Mintz et al.; Am. J. Dis. Child 1989; 143:771-4).

KW. Selmaj et al.; Ann. Neurol. 1988; 23:339-46 berichten, das TNFα eine selektive Zytotoxizität gegenüber den Oligodendrozyten und der Myelinscheide "in vitro" induzieren kann. Eine klinische Studie an 32 Patienten (M.K. Sharif et al.; New Engl. J. of Med. Vol. 325, 7476-470) zeigt, daß eine erhöhte TNF-Synthese intrathekal bei Patienten mit M.S. stattfindet und, daß die TNFα-Spiegel des Cerebrospinal-Liquors mit dem Schweregrad und Progredienz der Erkrankung korreliert.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Prostacyclin- und Carbacy clinderivate die Synthese von TNF auf der Stufe der TNF-messenger-RNA dosisabhängig hemmen.

Prosta- und Carbacycline hemmen die TNF-Synthese auf mRNA-Ebene. Sie sind damit als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern vorzuziehen, die nur gegen bereits vorhandenes TNF gerichtet sind. Die monoklonalen Antikörper wirken nur auf das bereits sezernierte TNF. Die gebildeten TNF-αTNF-Immunkomplexe müssen wiederum abgebaut werden, was zu klinischen Komplikationen führen kann. Außerdem können die genannten Prosta- und Carbacycline prophylaktisch bei diesen Erkrankungen eingesetzt werden, was für die monoklonalen Antikörper nicht in Frage kommt.

Gegenüber PGE₂ liegt der Vorteil der neuen Mittel in der deutlichen Reduktion von Neben wirkungen. PGE₂ erzeugt z. B. selbst Fieber, führt zu erhöhter Konstriktion der glatten Mus kulatur und wirkt obendrein abortiv. Die neuen Mittel wirken dagegen Gefäß-protektiv und antiödematös.

Als besonders geeignete Prostacyclin- und Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglycamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-me thylamin usw. Die β-Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 2 59 468.

Die Herstellung der genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate wird detailliert in EP 11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 und 84 856 beschrieben.

In diesen Patentschriften werden für die Prostacyclin- und Carbacyclinderivate folgende pharmakologischen Eigenschaften beschrieben:

Senkung der peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotek tion; Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplas makonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.

Die für die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate neuen pharmakologischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP-Patentschriften beschriebenen Wirkungen.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg.

Die Dosierung einer i.v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungs mitteln, z. B. 0,9%iger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 µg/kg/min.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von cerebral wirkenden Mitteln dienen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei cerebralen Kompli kationen wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische Formulierung bringt.

Beispiel 1

In vitro Versuche zeigen, daß Iloprost die durch 50 µg/ml Lipopolysaccharid (LPS) induzierte TNF-Produktion der NMRI-Mäuse-Peritonealmakrophagen dosisabhängig hemmt (Abb. 1, 2).

Durch intraperitoneale Injektion von 2% Stärkelösung wird in NMRI-Mäusen eine lokale sterile Entzündung gesetzt. Nach 3-5 Tagen werden die Tiere getötet und die Makrophagen gewonnen. Die nicht adhärenten Zellen werden abgetrennt.

Zur Aktivierung der Makrophagen wird LPS in den Konzentrationen von 1,5 µg und 50 µg/ml benutzt.

Als TNF-Assay wird die TNF-sensitive Zellinie WEHI 164 (im Handel zu erhalten) verwen det. Das Ausmaß der Zellyse von WEHI 164 ist proportional zur vorhandenen Menge an TNF. In 96 Napfflachbodenmikrotiter-Platten werden die Kulturüberstände und Seren in einer Verdünnungsreihe austitriert. Eine Titrationsreihe mit TMU-TNF wird als Standard benutzt.

Die Zahl der überlebenden Zellen wird anhand des kolorimetrischen MTT-Testes bestimmt. Die Berechnung wird durch den Vergleich mit der Standardtitrationsreihe von TMU-TNF mittels der Probitanalyse durchgeführt.

Der Test erlaubt eine Bestimmung von bis zu 0,5 U/ml TNF. Durch Zugabe eines anti-TNF-An tiserums kann zwischen TNFα und TNFβ differenziert werden.

Beispiel 2

Die Serum-TNF-Spiegel der unbehandelten und der mit Iloprost behandelten Mäuse werden untersucht.

Iloprost hemmt signifikant die TNF-Spiegel im Serum auch noch 4 Tage nach der letzten Injektion.

Beispiel 3

Iloprost (1000-0,01 ng/ml) hemmt die durch LPS induzierte TNF-Produktion der humanen peripheren Makrophagen.

Diese Hemmung ist auch dann noch zu erzielen, wenn Iloprost 3 Stunden nach der LPS-Gabe zugegeben wird.

Claims

1. Verwendung von Prostacyclin- und Carbacyclinderivaten zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von multipler Sklerose.

2. Mittel zur Behandlung von Krankheiten gemäß Anspruch 1, enthaltend Prostacyclin- oder Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

3. Verwendung der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 1.